CZ281853B6 - Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281853B6 CZ281853B6 CZ96331A CZ33196A CZ281853B6 CZ 281853 B6 CZ281853 B6 CZ 281853B6 CZ 96331 A CZ96331 A CZ 96331A CZ 33196 A CZ33196 A CZ 33196A CZ 281853 B6 CZ281853 B6 CZ 281853B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- group
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 103
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 23
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 1,2-dihydro-2-methyl-1-oxophthalazin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MOZBVDKKWDXRGH-GGAORHGYSA-N 6-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1O[C@H]1[C@@](O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=C(O)C=CC=3)C=C21 MOZBVDKKWDXRGH-GGAORHGYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims 2
- MOZBVDKKWDXRGH-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1C(O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=C(O)C=CC=3)C=C21 MOZBVDKKWDXRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFTSGMMDBFYNPV-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1OC1C(O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C21 OFTSGMMDBFYNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 14
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- ISERIGMKIUFHGH-AEFFLSMTSA-N (3s,4r)-4-amino-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-3-ol Chemical compound CC([C@@]([C@H](N)C1=C2)(C)O)(C)OC1=CC=C2S(=O)(=O)C1=CC=CC(O)=C1 ISERIGMKIUFHGH-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 5
- UAECOHJYXUJDOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridazine-3,6-dione Chemical compound CN1N=C(O)C=CC1=O UAECOHJYXUJDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 5
- MIVYVZVPWBICTB-URXFXBBRSA-N [4-[[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]sulfonyl]phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@]2(C)[C@H]3O2)C3=C1 MIVYVZVPWBICTB-URXFXBBRSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVJZWMLOOQJSNX-URXFXBBRSA-N [3-[[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]sulfonyl]phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3[C@@H]4O[C@]4(C)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 UVJZWMLOOQJSNX-URXFXBBRSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LHKKUPJBKLYFAC-MJGOQNOKSA-N (3s,4r)-4-amino-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3[C@@H](N)[C@](C)(O)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 LHKKUPJBKLYFAC-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDXLYRKTHTZXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O NDXLYRKTHTZXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMWWYOSVOGCARG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=CC=C1O RMWWYOSVOGCARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJPNEASSCSTJKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=CC(O)=C1 UJPNEASSCSTJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJLLKCGMJSAHLA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=C(O)C=C1 UJLLKCGMJSAHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIBSWEOXEMSHAN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(O)=C1C AIBSWEOXEMSHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQMGGKALQUJGKT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 FQMGGKALQUJGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBDDVGNARGQJPG-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfanyl-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SC1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 LBDDVGNARGQJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXVKNECAVLNKMW-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C=C3C=C(C)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 FXVKNECAVLNKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIADHUHIUHTHGA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 HIADHUHIUHTHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIDBPVDPZAQVNU-NOZRDPDXSA-N 6-[[(3s,4r)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2OC3=NN(C)C(=O)C=C3)C2=C1 SIDBPVDPZAQVNU-NOZRDPDXSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- OXBMYTBRLQCUMN-UHFFFAOYSA-K cyclohexane manganese(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCCCC1 OXBMYTBRLQCUMN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTKFHBKWPFSRNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenoxy]silane Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 GTKFHBKWPFSRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGILCJSRGMTUSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenoxy]silane Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 GGILCJSRGMTUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- WEVYLZHOOSAYGZ-FGZHOGPDSA-N (3S,4R)-4-amino-4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethylchromen-3-ol Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)O)N WEVYLZHOOSAYGZ-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- JPUYGYIPZTYGTI-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 JPUYGYIPZTYGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUICZXSAJJZDQS-VWNXMTODSA-N 2-ethyl-6-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)N=C1O[C@H]1[C@@](O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C21 HUICZXSAJJZDQS-VWNXMTODSA-N 0.000 description 2
- LZDSMWHCUQTYGW-IRLDBZIGSA-N 3-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@@]1(C)O)(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(=O)NN=1 LZDSMWHCUQTYGW-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPWGJOWCSPSJRG-KCWPFWIISA-N 4-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylphthalazin-1-one Chemical compound C1([C@H]([C@](C(C)(C)OC1=CC=1)(C)O)OC2=NN(C(C3=CC=CC=C32)=O)C)=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LPWGJOWCSPSJRG-KCWPFWIISA-N 0.000 description 2
- ISFRSMMUUQWJCU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC(O)=CC1=O ISFRSMMUUQWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMAYYJJPNOQPGJ-GGAORHGYSA-N 6-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1O[C@H]1[C@@](O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3)O)C=C21 GMAYYJJPNOQPGJ-GGAORHGYSA-N 0.000 description 2
- OFTSGMMDBFYNPV-GGAORHGYSA-N 6-[[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1O[C@H]1[C@@](O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C21 OFTSGMMDBFYNPV-GGAORHGYSA-N 0.000 description 2
- PBNFIBPKAIDNNJ-GGAORHGYSA-N 6-[[(3s,4r)-6-(3,4-dihydroxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]oxy]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1O[C@H]1[C@@](O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C=C21 PBNFIBPKAIDNNJ-GGAORHGYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YMVBRFUCBNTHSG-DNQXCXABSA-N O=C1C(=C(C1=O)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)O)N)OCC Chemical compound O=C1C(=C(C1=O)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)O)N)OCC YMVBRFUCBNTHSG-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJYFSSMDHILTRB-URXFXBBRSA-N [2-[[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]sulfonyl]phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@]2(C)[C@H]3O2)C3=C1 UJYFSSMDHILTRB-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDHATQKEXQTRTP-NQIIRXRSSA-N methyl n-cyano-n'-[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]carbamimidothioate Chemical compound C1([C@H]([C@](C(C)(C)OC1=CC=1)(C)O)NC(SC)=NC#N)=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC(O)=C1 SDHATQKEXQTRTP-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UZTLQCAKXWKAIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)sulfanylphenoxy]silane Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1SC1=CC=CC=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C UZTLQCAKXWKAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZTFOBTQVCCEQRD-ICSRJNTNSA-N (1as,7bs)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@]2(C)[C@H]3O2)C3=C1 ZTFOBTQVCCEQRD-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- IPTUNHPUKTTYPD-HKUYNNGSSA-N (1as,7bs)-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3[C@@H]4O[C@]4(C)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 IPTUNHPUKTTYPD-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- CQRVXGOOTRIDHU-DHIUTWEWSA-N (3S,4R)-4-amino-4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethylchromen-3-ol Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC)N CQRVXGOOTRIDHU-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- KTWUHGDUIDALLV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)propan-1-one;6-bromo-2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O.BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 KTWUHGDUIDALLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKODPQNSGLTFQF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC FKODPQNSGLTFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBNTHXRXSLOMS-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-4-sulfonyl-3h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=S(=O)=O)C2=C1 VNBNTHXRXSLOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKFGTPSKOWCRL-UHFFFAOYSA-N 2-(8ah-chromen-6-ylsulfonyl)phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=CC=COC2C=C1 FEKFGTPSKOWCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPOOTXDVGNJLP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-pyridazine-3,6-dione Chemical compound CCN1N=C(O)C=CC1=O ZCPOOTXDVGNJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1OC MTKAJLNGIVXZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCAHAKDCFSPVIT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-chromen-3-ol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)COC2=C1 RCAHAKDCFSPVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVEUPUIEKMRFDO-GGAORHGYSA-N 4-hydroxy-1-[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(3-hydroxyphenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@@]2(C)O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=C(O)C=CC=2)C=CC(O)=CC1=O HVEUPUIEKMRFDO-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- FADNXPYGPCOODY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethylpyran-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)C=C(O)C=1C FADNXPYGPCOODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000644 6-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWILISXYNBZHZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C2(C(=C3C(O1)C=CC=C3S(=O)(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC)O2)C)C Chemical compound CC1(C2(C(=C3C(O1)C=CC=C3S(=O)(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC)OC)O2)C)C FDWILISXYNBZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RZAADBJPDKNMCU-DHIUTWEWSA-N ClC1=NC(=NC=C1)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)OC)N Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1)[C@@]1(C2=C(OC([C@@]1(C)O)(C)C)C=CC(=C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)OC)N RZAADBJPDKNMCU-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Deriváty benzopyranu, zejména deriváty 6-(hydroxyfenyl)sulfonylbenzo|b|pyranu a jejich farmaceuticky vhodné soli, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby. Tyto deriváty benzopyranu mají obecný vzorec I, kde X je OS nebo NH; R a R.sup.1.n. je nezávisle vždy H nebo alkyl s 1 až 4 C nebo oba dohromady znamenají alkylen se 2 až 6 C; R.sup.2.n. je H nebo alkyl s 1 až 4 C; R.sup.3.n. je a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 dusíkové heteroatomy připojené k X přes kruhový atom uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě přikondenzován k benzoskupině a je popřípadě substituován, b) když X je NH, skupinu vzorce i, nebo c) když je NH, skupinu vzorce j; a R.sup.4.n. je fenyl substituovaný hydroxyskupinou a popřípadě dále substituovaný jedním nebo dvěma substituenty.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů benzopyranu, zejména derivátů 6-(hydroxyfenyl)sulfonylbenzo[b]pyranu, jako takových, pro použití jako léčivo a pro léčení, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Výše uvedené deriváty vykazují relaxační účinnost na hladké svalstvo prostřednictvím mechanismu otvírání draslíkového kanálu. Proto jsou užitečné při kurativní a profylaktické léčbě chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva, k nimž může dojít například v plicích, v močovém měchýři, střevech, uteru nebo kardiovaskulárním systému. Takové choroby zahrnují chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, asthma, urinární inkontinenci, syndrom podráždění střev, divertikulární chorobu, oesophageální achalasii a hypertensi. Deriváty podle vynálezu mohou být kromě toho užitečné při léčbě chorob periferních cév, kongestivního srdečního selhání, pulmonární hypertense, ischemické choroby myokardu a mozku, angíny, plešatosti mužského typu, srdeční arrhytmie, únavy a paralýzy kosterního svalstva (myotonická muskulární dystrofie), glaukomu, epilepsie, tinitu, vertiga a dysmenorey.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-0547523, EP-A-0351720, EP-A-0450415 a EP-A-0400430 jsou popsány farmakologicky účinné benzopyrany. EP-A-0552679 popisuje epoxidaci chromenů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty benzopyranu obecného vzorce I
kde
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu;
R a R1 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-1CZ 281853 B6
R3 představuje
a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, přičemž tento kruh je k X vázán přes kruhový atom uhlíku, je popřípadě přikondenzován k benzoskupině a popřípadě substituován, včetně přikondenzované benzoskupiny substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -0R5, atom halogenu, -S(o)mR5, oxoskupinu, aminoskupinu, -NHR5, -N(R5)2, kyanoskupinu, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 a -CON(R5)2, přičemž R3 nepředstavuje N-alkylpyridonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
b) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce
NR nebo
c) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce
R4 představuje fenylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je dále popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje zbytek vzorce -0R5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 nebo -NHR9;
R7 představuje kyanoskupinu;
R8 představuje zbytek vzorce -OR5, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NHR9;
R9 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinou a nitroskupinou; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2
-2CZ 281853 B6 a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod označením halogen se ve výše uvedených definicích rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové, skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
X přednostně představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu a s výhodou atom kyslíku.
Každý ze symbolů R, R1 a R2 přednostně nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž s výhodou se jedná o methylskupiny.
R3 přednostně představuje (a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatorny, k němuž je popřípadě přikondenzována benzoskupina a který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo oxoskupinou, přičemž přednostně není úplně nasycený, (b) skupinu obecného vzorce
nebo (c) skupinu obecného vzorce
R3 s výhodou představuje l,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-yl,
1.2- dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH-pyridin-4-yl, 3-hydroxypyrida- zin-6-yl, 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3-dihydro-2 —ethyl-3-oxopyridazin-6-yl, 1,2-dihydro-l-oxo-2H-ftalazin-4-yl,
1.2- dihydro-2-methyl-l-oxoftalazin-4-yl, 2-chlorpyrimidin-4-yl,
3,4-dioxo-2-ethoxycyklobut-l-en-l-yl nebo 3-kyano-2-methylisothiureido.
Nejvýhodnéji R3 představuje 1,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4yl nebo 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl.
R4 přednostně představuje fenylskupinu substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, s výhodou 2-, 3- nebo
4-hydroxyfenylskupinu nebo 3,4-dihydroxyfenylskupinu.
R4 nejvýhodněji představuje 3-hydroxyfenylskupinu nebo 4-hydroxyfenylskupinu.
R6 představuje přednostně -SR5, nejvýhodněji methylthioskupinu.
R8 představuje přednostně -0R5, nejvýhodněji ethoxyskupinu.
-3CZ 281853 B6
Farmaceuticky vhodné adični soli sloučenin obecného vzorce I zahrnuje adični soli s kyselinami a soli s bázemi.
Vhodné adični soli s kyselinami se vyrábějí z kyselin, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
Vhodné soli s bázemi se vyrábějí z bází, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli hliníku, vápníku, hořčíku, zinku a diethanolaminu.
Přehled vhodných solí je uveden v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 až 19 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a proto se mohou vyskytovat v podobě dvou nebo většího počtu stereoisomerických forem. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak individuální stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jejich směsi, jakož i, pokud přicházejí v úvahu, všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Separace diastereoisomerů se může provádět konvenčními technologiemi, například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC (vysoce účinnou kapalinovou chromatografií) stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrábět z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo štěpením, jako například pomocí HPLC, odpovídajících racemátů za použiti vhodných chirálních nosičů nebo frakční krystalizací diastereoisomerických soli vzniklých reakcí odpovídajících racemátů s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IA
kde X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět následujícími způsoby.
1) Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět deprotekci sloučenin obecného vzorce II
-4CZ 281853 B6
kde R10 představuje fenylskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chráněnou hydroxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -0R5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu a X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.
Různé vhodné chránící skupiny hydroxyskupiny a metody jejich odštěpování jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru a jsou například uvedeny v publikaci T. w. Greene a P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, II. vydání Wiley-Interscience, 1991.
Určité alkylové skupiny, například methylskupinu a terc.butylskupinu, je možno považovat za chránící skupiny hydroxylové skupiny. Je proto třeba si uvědomit, že když fenylskupina ve zbytku R10 je substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou nebo terč.-butoxyskupinou, je možno ji za použití určitých deprotekčních podmínek převést na hydroxyfenylskupinu.
Při typickém postupu odštěpování methylové skupiny chránící hydroxyskupinu se na methoxyfenylsulfon obecného vzorce II působí bromidem bořítým ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny se také může použít trialkylsilylskupiny. Přednost se dává terc.-butyldimethylsilylskupině, a tuto skupinu lze odštěpit působením fluoridových iontů, například za použití tetrabutylamoniumfluoridu nebo kyseliny fluorovodíkové.
Pokud je připravovaná sloučenina obecného vzorce I 1,2-diolem, může se připravit ze sloučeniny obecného vzorce II, v níž jsou obé hydroxyskupiny chráněny společně, například vytvořením ketalu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 má význam uvedený v odstavci a) definice tohoto symbolu uvedené výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce VI podobným postupem, jako je postup popsaný v metodě (2) výroby sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 má význam^uvedený
-5CZ 281853 B6 v odstavci b) nebo c) definice tohoto symbolu uvedené výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce VI převede na odpovídající 4-amino-3-hydroxybenzopyranový derivát podobným způsobem, jako je způsob popsaný v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce VII ze sloučenin obecného vzorce III v postupu (4) a potom se získaná látka podrobí další reakci za účelem zavedení požadovaného 4-substituentu. Při posledně uvedené reakci se, podle toho, jak je to vhodné, používá některého z postupů, které jsou analogické postupům uvedeným v alespoň jednom z postupů (4), (5) a (7).
2) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 má význam uvedený pod a) v definici R3 u obecného vzorce I a X, R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I, se může použít postupu, při němž se sloučenina obecného vzorce III
(III) kde R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený u tohoto postupu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R3-XH nebo, je-li to vhodné, s jejím tautomerem, a za přítomnosti báze nebo se solí sloučeniny obecného vzorce R3-XH, kde X a R3 mají význam uvedený výše u tohoto způsobu, s bázi.
Přednostní soli sloučenin obecného vzorce R3-XH s bázemi zahrnují soli alkalických kovů, například sodné a draselné soli. Pokud se používá soli s bází, může se tato sůl vytvářet in sítu z odpovídající sloučeniny obecného vzorce R3-XH za použití vhodné báze, například natriumhydridu.
Pokud se soli sloučeniny obecného vzorce R3XH s bází nepoužívá, musí být vhodná báze, například pyridin nebo triethylamin, také přítomna, přestože obvykle postačuje jen přítomnost katalytického množství takové báze.
Reakce se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla. Posledně uvedené teploty se používá přednostně.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit postupem znázorněným v následujícím schématu
-6CZ 281853 B6
kde R10a představuje fenylskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chráněnou hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -0R5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu a R, R1, R2, R4 a R5 maj í význam uvedený výše u obecného vzorce I při postupu (2).
Při typickém postupu se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s thiolem obecného vzorce
R10aSH
-7CZ 281853 B6 kde R10a má význam uvedený výše u tohoto postupu, za přítomnosti terč, butoxidu sodného a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol a při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla.
Vyrobené sloučeniny obecného vzorce V je možno převést na oxirany obecného vzorce VI oxidací za použití chlornanu sodného za přítomnosti [(R,R)- nebo (S,S)-l,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidamino)Jcyklohexan mangan(III) chloridu (viz J. A. C. S. 1991, 113, 7063).
Ze sloučeniny obecného vzorce VI je potom možno konvenčními postupy odstranit chránící skupinu nebo skupiny hydroxylových skupin za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
Sloučeninu obecného vzorce V je možno vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce IV za použití methylskupiny, jako chránící skupiny hydroxylové skupiny, ve zbytku R10a. Získaná sloučenina se potom může dealkylovat za vzniku odpovídajícího fenolu, jehož hydroxyskupina se znovu chrání druhou chránící skupinou hydroxylové skupiny, například benzylskupinou, před provedením oxidační reakce .
Všechny sloučeniny obecného vzorce IV a R10aSH je možno vyrobit konvenčními postupy.
3) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 má význam uvedený v definičním odstavci a) uvedeném výše u významu symbolů v obecném vzorci I a X, R, R1, R2 a R4 mají výše uvedený význam u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIA
kde R10^ představuje fenylskupinu substituovanou trialkylsilyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (tj. hydroxyskupinou, která je chráněna příslušnou trialkylsilylskupinou), přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího trialkylsilyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR5, halogen, kyanoskupinu a nitroskupinu a R, R1, R2 a R5 maj í význam uvedený výše u obecného vzorce I, bud se sloučeninou obecného vzorce R3XH, nebo, pokud je to vhodné, s jejím tautomerem a za přítomnosti báze, nebo se solí sloučeniny obecného vzorce R3SH s bází, přičemž symboly X a R3 ve sloučenině R3XH nebo její soli mají význam uvedený výše u tohoto postupu.
-8CZ 281853 B6
Přednostní trialkylsilylovou skupinou, jakožto chránící skupinou hydroxyskupiny, je butyldimethylsilyloxyskupina.
Přednostní soli sloučenin obecného vzorce R3XH s bázemi zahrnují soli s alkalickými kovy, například sodné a draselné soli. Pokud se používá soli s bází, může se tato sůl vyrobit in sítu z odpovídající sloučeniny obecného vzorce R3XH působením vhodné báze, například natriumhydridu.
Pokud se soli sloučeniny obecného vzorce R3XH s bází nepoužívá, musí být vhodná báze, například pyridin nebo triethylamin, také přítomna v reakční směsi. Přitom obvykle postačuje jen přítomnost katalytického množství takové báze.
Při typickém provedení výše uvedené reakce v případě, že se nepoužívá soli sloučeniny obecného vzorce R3XH s bází, se reakce provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například
1,4-dioxan, ethanol, isopropylalkohol nebo diethylenglykol a pracuje se při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla nebo při teplotě blízké této hodnotě.
4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, R3 představuje skupinu obecného vzorce
a R, R1, R2, R4, R5 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
kde R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, se sloučeninou obecného vzorce (r5s)2c=nr7 kde R5 a R7 mají význam uvedený výše u tohoto postupu.
Při typickém provedení této reakce se reakční činidla spolu zahřívají za přítomnosti bázického katalyzátoru, jako je například pyridin a ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat ze sloučenin obecného vzorce III působením ethanolického roztoku vodného amo
-9CZ 281853 B6 niaku, obvykle při teplotě v rozmezí od 40 do 50 °C.
5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu a R3 představuje skupinu obecného vzorce
NR7
R6 představuje skupinu vzorce -OR5, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NHR9 a R, R1, R2, R4, R5, R7 a R9 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde X, R, R1, R2, R3, R4, R5 a R7 mají význam uvedený u postupu 4 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, s vhodnou solí sloučeniny obecného vzorce R50H s bází (tj. alkoxidovým derivátem) nebo se sloučeninou obecného vzorce R5NH2, (R5)2NH nebo R9NH2, kde R5 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, nebo, pokud je to vhodné, s její solí s vhodnou bází.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce R5OH, R5NH2, (R5)2NH nebo R9NH2 s bází zahrnují soli alkalických kovů, například sodné a draselné soli.
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu a při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.
6) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu a R3 představuje šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který je popřípadě substituován způsobem uvedeným výše v definičním odstavci a) pro R3 u obecného vzorce I a R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce VII, s heterocyklickou sloučeninou se šestičlenným kruhem obsahujícím jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, který je substituován na kruhovém atomu uhlíku odstupující skupinou, například halogenem (přednostně chlorem nebo bromem) nebo skupinou obecného vzorce alkyl-S(O)n-, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 a alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a který je popřípadě dále substituován způsobem uvedeným výše v tomto postupu v souvislosti s definicí R3.
Při typickém provedení této reakce za použití halogenu, jako odstupující skupiny, se může reakce provádět za přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, jako je například diisopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, například 1,4-dioxanu a při teplotě, která se blíží teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.
-10CZ 281853 B6
7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, R3 představuje skupinu obecného vzorce η o 4 o ' V a R, R, R , Ra R mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u obecného vzorce VII, se
kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu, například ethoxyskupinu a R8 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Při typickém provedení této reakce se spolu výchozí sloučeniny zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, na teplotu, která se blíží teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno vyrábět konvenčními postupy.
Všechny výše uvedené reakce a preparativní stupně při výrobě nových výchozích látek používaných při výše uvedených postupech jsou obvyklé a reakční činidla a reakční podmínky pro jejich výrobu, jakož i způsoby izolace požadovaných produktů jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru z precedentů uvedených v literatuře, a kromě toho jsou také popsány v následujících příkladech a preparativních postupech.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno vyrobit tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s roztokem požadované kyseliny nebo báze, podle toho jaká sůl se má vyrobit. Soli se mohou vysrážet z roztoku a odfiltrovat nebo se izolují odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují relaxační účinnost na hladké svalstvo, poněvadž jsou schopny otevírat draslíkové kanály v jejich tkáni. Je možno je zkoušet na relaxační účinnost u hladkého svalstva způsobem, který zahrnuje měření relaxace elektricky stimulovaného tracheálního kroužku morčete in vitro, přičemž toto měření se provádí takto:
Samci morčete (Porcellus 500 až 900 g) se usmrtí úderem do hlavy a nechají se vykrvácet. Zvířatům se vyjme průdušnice, umístí se do Krebsova roztoku. Připojená pojivová tkáň se odřízne a průdušnice se otevře proříznutím chrupavky na straně protilehlé
-11CZ 281853 B6 pásu hladkého svalstva. Na jednom konci proužku průdušnice se k chrupavce upevní dlouhá bavlněná nit pro připojení k isometrickému převodníku a jiná nit se upevní ke druhému konci proužku pro připojení ke stimulační elektrodě. Celý preparát se upevní za klidového napětí 1 g do 15 ml lázně pro orgány udržované při teplotě 37 “Ca zaplyňované směsí 90 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáň se v 15 minutových intervalech oplachuje a nechá 1 hodinu ekvilibrovat.
Použitý Krebsův roztok má následující složení (v mmol): chlorid sodný (119), chlorid draselný (4,7), hydrogenuhličitan sodný (25), dihydrogenfosforečnan draselný (1,2), síran hořečnatý (1,2), chlorid vápenatý (2,5) a glukosa (11). K roztoku je přidán indomethacin (2,8 μΜ) pro eliminaci vlivu endogenních prostanoidů. Roztok se zaplyní směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a teplota se udržuje konstantní na hodnotě 37 °C.
Po skončení ekvilibrační periody se tkáň stimuluje elektrickými pulsy o frekvenci 1 Hz a trvání 0,1 ms při supramaximálním napětí 25 až 30 V po dobu 10 sekund se 100-sekundovými intervaly. Když se kontraktilní odpověd stabilizuje, přidá se do lázně v jediné koncentraci sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl a v stimulaci tkáně se pokračuje 2 hodiny.
Stanovuje se minimální dávka sloučeniny obecného vzorce I vyvolávající maximální inhibici cholinergické kontrakce vzhledem ke kontrolnímu měření.
Pro použití v humánním lékařství se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zamýšlenou cestu podávání podle standardní farmaceutické praxe.
Tak například se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě kapslí nebo ovulí, a to buď samotné, nebo ve směsi s excipienty. Také je možno použít elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochucovadla nebo barvicí činidla.
Může se také použít parenterálního podáváni, například intravenosního, intramuskulárního nebo subkutánního podávání. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí podoba sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi.
Pro orální a parenterální podáváni humánním pacientům bude přicházet v úvahu denní dávka sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek). Přednostně bude tato dávka ležet v rozmezí od 0,1 do 5 mg/kg.
Tablety nebo kapsle na bázi sloučenin podle vynálezu budou tedy obsahovat 1 mg až 0,5 g účinné látky, přičemž se podle potřeby bude podávat jedna, dvé nebo více takových forem najednou. Skutečné dávkování v každém konkrétním případě stanoví lékař,
-12CZ 281853 B6 který je může nejlépe určit s ohledem na vék, hmotnost a odpověď příslušného pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno pouze jako ilustrativní příklad a samozřejmě budou vždy existovat jednotlivé případy, v nichž bude vhodné použít vyššího nebo nižšího dávkování. Všechny tyto případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat inhalačně a v tomto případě se účelně podávají ve formě aerosolu vyrobeného za použití tlakového balení nebo rozprašovače. Přitom se může používat vhodných hnacích plynů (propelentů), jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkanů, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě použití tlakových aerosolových balení se může dávkovači jednotka určit ventilem, který při spuštění uvolňuje odměřené množství aerosolu. Tlakové balení nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Podávání inhalací se také může provádět za použití inhalačního zařízení pro podávání suchého prášku. Kapsle a patrony (vyrobené například ze želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být vyrobeny tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny obecného vzorce I a vhodného práškového základu, jakým je laktosa nebo škrob.
Aerosolové prostředky se přednostně vyrábějí tak, aby každá odměřená dávka (oblak) aerosolu podaná pacientovi obsahovala 20 až 1 000 μg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Celková denní dávka aerosolu bude ležet v rozmezí od 20 μg do 10 mg a je ji možno aplikovat najednou nebo, obvykleji, v podobě několika dílčích dávek v průběhu dne.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě čípků nebo pesarů, nebo je možno též aplikovat topicky v podobě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno zapracovat do krému tvořeného vodnou emulzí polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu nebo do masti skládající se z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu, jako základu. Takové prostředky mohou obsahovat účinné sloučeniny v koncentraci 1 až 10 % a dále mohou též obsahovat stabilizátory a konzervační činidla.
Vynález zahrnuje dále tyto aspekty.
i) farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo prostředků na jejich bázi pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva;
iv) použití derivátů benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo prostředků na jejich bázi
-13CZ 281853 B6 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophagegální achalasie nebo hypertense;
v) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi pro léčení nebo prevenci chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva;
vi) deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophageální achalasie nebo hypertense; a vii) meziprodukty obecných vzorců II, III, VIA a VII.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedeni. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (3S,4R)-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3S,4R)-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,23 g) (viz preparativní postup 19) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) (nádoba je vybavena sušicí rourkou obsahující chlorid vápenatý) a k roztoku se přidá bromid boritý (1 ml). Získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a vznikne sraženina. Dichlormethan se dekantuje, pevná látka se vyjme do IN vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí, čímž vznikne pryskyřice, která se oddělí a vysuší za sníženého tlaku při 70 ’C. Získá se (3S,4R)-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,123 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 280 ’C.
-14CZ 281853 B6
| LRMS | m/z = 475 | (m) + | ||||||
| 3H NMR (d6-DMSO): δ | 10,20 (1H, s), | 8,16 | (1H, | d), | 8,05 | (1H, d), | ||
| 7,65 | (1H, m), | 7,50 | (1H, d), 7,15 - | 7,40 | (3H, | m), | 7,00 | (2H, m), |
| 6,75 | (1H, d), | 5,50 | (1H, d), 1,40 | (3H, | s) , | 1,30 | (3H, | s), 1,10 |
(3H, s) ppm.
Příklad 2 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(3,4-dioxo-2-ethoxycyklobut-l-en-l-yl)amino- 3-hydroxy-6- (3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo [b]pyran
(3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,62 g) (viz preparativní postup 20) a 1,2-diethoxy-3,4-dioxocyklobut-l-en (0,15 g) se rozpustí v ethanolu (10 ml) (nádoba je vybavena sušicí rourkou obsahující chlorid vápenatý). Získaná směs se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(3,4-dioxo-2-ethoxycyklobut-l-en-l-yl)amino-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,3 g) ve formě žluté pevné látky.
3H NMR (d6-DMSO) (pozorovány dva rotamery): δ 10,20 (1H, široký), 9,25 (0,5H, široký, 9,00 (0,5H, široký), 7,75 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,00 (2H, m), 5,45 (0,5H, d), 5,38 (0,5H, s),
5,30 (0,5H, s), 4,95 (1H, d), 4,75 (1H, q), 4,60 (1H, široký),
1,45 (1,5H, t), 1,38 (3H, s), 1,29 (1,5H, široký), 1,22 (3H, s),
0,99 (3H, s) ppm.
Příklad 3 (3S,4R)-4-(3-kyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
-15CZ 281853 B6 (3S,4R)-4—Amino—3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,6 g) (viz preparativní postup 20) a dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonát (0,24 g) se rozpustí v pyridinu (10 ml) (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Získaná směs se 24 hodin zahřívá na 50 až 60 ’C a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Surový produkt se azeotropicky předestiluje s ethylacetátem a poté dichlormethanem a aby se odstranil zbytek pyridinu trituruje s diethyleterem. Získá se (3S,4R)-4-(3-kyano-2-methylisothioureido)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,276 g) ve formě pevné látky.
XH NMR (dg-DMSO): δ 10,25 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,70 (1H, d),
7,50 (1H, S), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,25 (1H, d), 6,98 - 7,05 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,40 (1H, s), 2,72 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,07 (3H, s) ppm.
Příklad 4 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-4-(3 -hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
(3S,4S)-6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,35 g) (viz preparativní postup 14) a 3,6-dihydroxypyridazin (0,273 g) se suspendují v absolutním ethanolu (3 ml). K suspenzi se přidá suchý pyridin (0,065 ml) a směs se 4 dny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu 1 : 99, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-4-(3-hydroxypyridazin-6-yl)oxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,155 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 20 ’C.
Analýza pro C22H22N2°7S‘0'22 ethylacetátu vypočteno: C 57,50, H 4,99, N 5,88 % nalezeno: C 57,54, H 5,35, N 5,57 %.
XH NMR (dg-DMSO): δ 12,38 (1H, s), 7,16 (4H, m), 7,25 (1H, d), 6,80 - 7,00 (4H, m), 5,80 (1H, s), 5,38 (1H, s), 1,38 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,15 (3H, s) ppm.
-16CZ 281853 B6
Příklad 5 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl) oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
(3S,4S)-6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,618 g) (viz preparativní postup 14) a 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (1,33 g) (viz J. Org. Chem., 1971, 36, 3372) se suspenduje v suchém 1,4-dioxanu (15 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,275 ml) a získaná směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavená sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 99, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,352 g) ve formé bílé pevné látky.
Analýza pro C23H24N2O7S:
vypočteno: C 58,46, H 5,12, N 5,93 % nalezeno: C 58,13, H 5,00, N 5,70 %.
XH NMR (dg-DMSO): 8 7,65 - 7,75 (4H, m), 7,27 (1H, d), 6,82
- 7,05 (4H, m), 5,78 (1H, s), 5,36 (1H, s), 3,34 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,20 (3H, s) ppm.
Příklad 6 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
(3S,4S)-6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,664 g)
-17CZ 281853 B6 (viz preparativní postup 14) a 2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (1,52 g) (viz J. Org. Chem., 1971, 36, 3372) se suspenduje v suchém 1,4-dioxanu (15 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,282 ml) a získaná směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavená sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 99, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,340 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 186 až 188 °C.
Analýza pro C24H26N2°7S*0'10 ethylacetátu vypočteno: C 59,16, H 5,45, N 5,65 % nalezeno: C 59,16, H 5,27, N 5,10 %.
ΧΗ NMR (CDC13): 8 7,52 - 7,70 (4H, m), 7,16 (1H, d), 6,72 - 6,98 (4H, m), 5,72 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,97 (1H, m), 4,80 (1H, m),
1,28 (3H, s), 1,08 (3H, s) ppm.
Příklad 7 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
TBD1
HO (3S,4S)-6-(3-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)-sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) (viz preparativní postup 15) a 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (1,5 g) (viz J. Org. Chem., 1971, 36, 3372) se suspenduje v ethanolu (30 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,31 g) a směs se 100 hodin zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Po ochlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaná pevná látka se rozpustí v 0,5% methanolu v dichlormethanu a roztok se opět přefiltruje. Filtrát se znovu odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu methanol : dichlormethan 0,5 : 99,5 až 3,75 : 96,25, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,0 g) ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro C23H24N2°7S,°*75 CH2C12: vypočteno: C 53,00, H 4,79, N 5,10 %
-18CZ 281853 B6 nalezeno: C 53,20, H 4,79, N 5,22 %.
1H NMR (CDC13): 8 8,04 (1H, s), 7,75 - 7,85 (2H, m) , 7,30 - 7,45 (3H, m) , 6,90 - 7,10 (4H, m) , 5,91 (1H, s), 3,72 (3H, s), 3,32 (1H, s), 1,45 (3H, S), 1,40 (3H, s), 1,30 (3H, s) ppm.
Příklad 8 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
(3S,4S)-6-(2-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,5 g) (viz preparativní postup 16) a 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (0,41 g) (viz J. Org. Chem. 1971, 36, 3372) se suspenduje v suchém 1,4-dioxanu (8 ml). K získané suspenzi se přidá pyridin (0,085 g) a směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se míchá s dichlormethanem (30 ml) Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se směs požadovaného produktu a epoxidové výchozí látky. Tato směs se znovu rozpouští v suchém 1,4-dioxanu (7 ml) a k roztoku se přidá 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-6-hydroxypyridazin (0,2 g) a pyridin (0,08 g). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 5% methanolu v dichlormethanu a roztok se přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2,5 : 97,5, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,17 g) ve formě žluté pěny.
Analýza pro C23H24N2°7S·0'625 CH2C12: vypočteno: C 54,06, H 4,73, N 5,34 % nalezeno: C 54,19, H 4,85, N 5,21 %.
XH NMR (CDC13): 8 9,15 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,75 (1H, dd),
7,62 (1H, dd, 7,45 (1H, m), 6,94 - 7,10 (5H, m), 5,89 (1H, s), 3,69 (1H, s), 3,48 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,25 (3H, s) ppm.
-19CZ 281853 B6
Příklad 9 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-l-oxo-2H-ftalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
TDDMS-0
Směs (3S,4S)-6- (4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (0,81 g) (viz preparativní postup 14), ftalhydrazidu (0,88 g), pyridinu (0,5 ml) a diethylenglykolu (10 ml) se 210 minut zahřívá na 120 C. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Pryskyřičný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi dichlormethanu, methanolu a 35% vodného roztoku amoniaku v poměru 180 : 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-l-oxo-2H-ftalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,091 g) ve formě pevné látky.
XH NMR (dg-DMSO): 8 8,28 (1H, d), 7,80 - 7,95 (4H, m), 7,55 - 7,70 (3H, m), 6,95 (1H, d), 6,90 (1H, d) , 6,80 (1H, d), 5,41 (1H, s), 1,50 (3H, s), 1,38 (3H, s) , 1,28 (3H, s) ppm.
Příklad 10 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-methyl-l-oxoftalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
TBDMS
Směs (3S,4S)-6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyranu (0,71 g) (viz preparativní postup 14), 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxoftalazinu (0,846 g) (viz preparativní postup 21), pyridinu (0,4 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) se 4 dny zahřívá ke zpětnému toku.
-20CZ 281853 B6
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se promyje nejprve zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové a poté roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu dichlormethan : methanol : 35% vodný roztok amoniaku v poměru 100 : 1 : 0,15 až 180 : 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-methyl-l-oxoftalazin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,12 g) ve formě pevné látky.
1H NMR (CDC13): 8 8,40 (1H, d), 8,26 (1H, s), 7,78 - 7,95 (5H, m), 7,65 (2H, d), 6,95 (1H, d), 6,90 (2H, d), 6,09 (1H, s), 3,73 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,32 (3H, s) ppm.
Příklad 11 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b] pyran
TBDMS-O
(3S,4S)-6-(3-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,70 g) (viz preparativní postup 15) a 2,4-dihydroxypyridin (0,44 g) se suspenduje v ethanolu (15 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,15 g) a směs se 5 dní zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se míchá s 5% methanolem v dichlormethanu a směs se poté přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se nejprve (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,118 g) ve formě bílé pěny.
Analýza pro C23H23NO7S.0,30 diethylether: vypočteno: C 60,60, H 5,46, N 2,92 % nalezeno: C 60,58, H 5,04, N 2,67 %.
ΧΗ NMR (d6-DMSO): 8 10,20 (1H, široký), 7,71 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,25 (1H, dd), 7,15 (lh, d), 6,95 - 7,05 (2H, m), 6,20 (1H, s), 6,06 (1H, dd), 5,45 (1H, s), 5,40 (1H, s), 1,38 (3H, S), 1,34 (3H, s), 1,10 (3H, s) ppm.
Další elucí se získá (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxypyridin-l-yl)-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3—trimethyl—2H—benzo[b]pyran (0,142 g) ve formě pěny.
-21CZ 281853 B6 1H NMR (dg-DMSO): δ 10,50 (1H, široký), 7,96 (1H, d), 7,62
- 7,72 (2H, m), 7,35 (1H, m) , 7,20 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,94
- 7,00 (2H, m) , 6,65 (1H, dd), 6,20 (2H, m) , 5,50 (1H, s), 1,40 (3H, s), 1,15 (3H, s) ppm.
Příklad 12 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
(3S,4S)-6-(3-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,70 g) (viz preparativní postup 15) a 2,4-dihydroxy-5,6-dimethylpyridin (0,42 g) (viz preparativní postup 23) se suspenduje v ethanolu (15 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,12 g) a směs se 20 dní zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se míchá s 20% methanolem v dichlormethanu (50 ml), smés se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaný surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 1 až 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH-pyridin-4-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-
| -trimethyl-2H-benzo[b]pyran | (0,143 g) | ve | formě | pevné látky. | ||
| 1H NMR (dg-DMSO): | δ 10,30 | (1H, | s) , | 6 | ,96 - | 7,85 (8H, m), ž,18 |
| (1H, S), 5,45 (1H, | S), 5,36 | (1H, | s), | 2/ | 20 (3H | , s), 1,84 (3H, s), |
| 1,38 (3H, s), 1,33 | (3H, s), | 1,12 | (3H, | s) | ppm. | |
| Příklad 13 |
(3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dihydroxyfenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
-22CZ 281853 B6 (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfony1-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,50 g) (viz preparativní postup 26) se rozpustí v dichlormethanu (12 ml) (pod atmosférou dusíku) a k roztoku se přidá bromid boritý (4 ml 1M roztoku v dichlormethanu). Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vznikne sraženina. Ke smési se přidá voda (20 ml) a dichlormethan (15 ml), vznikne nerozpustná pryskyřice a rozpouštědlo se děkan tuje. Pryskyřice se poté chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:9, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dihydroxyfenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,33 g) ve formě bílé pěny, která se poté trituruje s diethyletherem a vysuší za vzniku bílé pevné látky.
XH NMR (d6-DMSO): 5 10,10 (1H, s), 9,75 (1H, s), 7,75 (1H, s),
7,65 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,15 (2 H, m), 7,05 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,85 (1H, d), 5,80 (1H, s), 5,72 (1H, s), 3,60 (3H, s),
1,40 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,15 (3H, s) ppm.
Následující preparativní postupy ilustrují výrobu některých výchozích látek, kterých bylo použito v předchozích příkladech.
Preparativní postup 1
4-bromfenylpropionát
4-bromfenol (259 g) a 4-dimethylaminopyridin (1,5 g) se rozpustí v dichlormethanu (1 000 ml). Získaný roztok se ochladí v ledové lázni a po částech se k němu přidá triethylamin (219 ml) tak, aby teplota reakční smési zůstala pod 20 ’C. Ke směsi se poté během 1 hodiny přidá propionylchlorid (137 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se 4-bromfenylpropionát (344 g) ve formé zeleného oleje.
1H NMR (CDC13): 8 7,43 (2H, d), 6,94 (2H, d), 2,52 (2H, q), 1,20 (3H, t) ppm.
Preparativní postup 2
1-(5-brom-2-hydroxyfenyl)propan-l-on
4-bromfenylpropionát (115 g) (viz preparativní postup 1) a chlorid hlinitý (150 g) se 15 minut spolu zahřívají na asi 90 eC. Roztok ztmavne a vyvíjí se plynný chlorovodík. Po ochlazení se černá hmota opatrně přidá k ledu a vznikne hnědá pevná látka. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se l-(5-brom-2-hydroxyfenyl)propan-l-on (110 g) ve formé žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 12,28 (1H, s), 7,55 (1H, dd), 6,89 (1H, d),
3,02 (2H, q), 1,27 (3H, t) ppm.
-23CZ 281853 B6
Preparativní postup 3
6-brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran l-(5-brom-2-hydroxyfenyl)propan-l-on (375 g) (viz preparativní postup 2) se rozpustí ve směsi suchého toluenu (1700 ml) a acetonu (2040 ml). K roztoku se přidá piperidin (748 ml) a získaný roztok se 7 dní zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Roztok se promyje postupně vodným roztokem kyseliny citrónové (4 x), 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného (4 x) a poté roztokem chloridu sodného (3 x). Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 6-brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (408 g) ve formě oranžového oleje.
Analýza pro ci2H13BrO2: vypočteno: C 53,55, H 4,87 % nalezeno: C 53,59, H 4,84 % XH NMR (CDC13): δ 7,90 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 6,79 (1H, d),
2,70 (1H, q), 1,50 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,17 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 4
6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (407 g) (viz preparativní postup 3) se rozpustí v ethanolu (1 500 ml). Roztok se ochladí v ledové lázni a během 20 minut se k němu po částech přidá natriumborhydrid (61,4 g). Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a získaná směs se promyje nejprve vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se surový alkohol, který se rozpustí v toluenu (1 000 ml) a k roztoku se přidá p-toluensulfonová kyselina (40 g). Získaná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem (za odstraňování vody). Objem rozpouštědla se sníží na asi 500 ml a roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se
6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (350 g) ve formě oranžového oleje.
XH NMR (CDC13): δ 7,10 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 5,96 (1H, s),
1,78 (3H, s), 1,35 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 5
6-(4-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (9,637 g) (viz preparativní postup 4) se rozpustí v absolutním ethanolu (200 ml). K roztoku se přidá terc.butoxid sodný (11,029 g), 4-methoxybenzenthiol ('4,9 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,454
-24CZ 281853 B6
g). Získaná směs se 48 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití smési hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6- (4-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,823 g) ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,28 (2H, d), 7,05 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,70 (1H, d), 6,00 (1H, s), 3,80 (3H, s) , 1,81 (3H, s), 1,40 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 6
6-(3-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (6,5 g) (viz preparativní postup 4) se rozpustí v absolutním ethanolu (135 ml). K roztoku se poté přidá terc.butoxid sodný (7,5 g), 3-methoxybenzenthiol (3,6 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,35 g). Získaná směs se pod atmosférou dusíku 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,3 g) a v zahřívání se pokračuje dalších 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6-(3-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,2 g) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,05 - 7,20 (3H, m), 6,63 - 6,78 (4H, m), 6,05 (1H, s), 3,72 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,45 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 7
6-(2-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (9,6 g) (viz preparativní postup 4) se rozpustí v absolutním ethanolu (200 ml). K roztoku se poté přidá terc.butoxid sodný (11,0 g), 2-methoxybenzenthiol (5,3 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,45 g). Získaná směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje nejprve na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1a poté na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 24 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6-(2-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (8,12 g) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,ml0 - 7,23 (3H, m), 6,76 - 6,8 5(4H, m),
-25CZ 281853 B6
6,05 (1H, s), 3,90 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,45 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 8
6-(4-hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(4-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,816 g) (viz preparativní postup 5) se rozpustí v suchém
2,4,6-kolidinu (30 ml). K roztoku se přidá bezvodý jodid lithný (10,04 g). Získaná směs se pod atmosférou dusíku 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka jodidu lithného (9,06 g) a v zahřívání se pokračuje dalších 72 hodin. Po ochlazení se směs vyjme do dichlormethanu a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x). Organická vrstva se oddělí, vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se
6-(4-hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (5,799 g) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13): δ 7,25 (2H, d), 7,05 (1H, dd), 6, 92 (1H, d),
6,70 - 6,80 (3H, m), 6,02 (1H, s), 4,92 (1H, s), 1,85 (3H, s),
1,40 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 9
6-(3-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(3-(Methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,5 g) (viz preparativní postup 6) se rozpustí v suchém
2,4,6-kolidinu (15 ml). K roztoku se přidá bezvodý jodid lithný (3 g) a smés se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Získaná směs se ochladí, vyjme do dichlormethanu a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x). Organická vrstva se vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi hexanu a dichlormethanu 1 : 1 až dichlormethan, jako elučního činidla. Získá se
6-(3-hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,25 g) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13): δ 7,05 - 7,21 (3H, m), 6,75 (2H, m), 6,60 (2H,
m), 6,04 (1H, s), 4,60 (1H, široký), 1,86 (3H, s), 1,45 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 10
6-(2-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(2-Methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,5 g) (viz preparativní postup 7) se rozpustí v suchém
2,4,6-kolidinu (15 ml). K roztoku se přidá bezvodý jodid lithný (9,0 g) a směs se zahřívá 40 hodin na 150 ’C. Po ochlazení se směs vyjme do dichlormethanu a promyje 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 x). Organická vrstva se vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu
-26CZ 281853 B6 a dichlormethanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6-(2-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,2 g) ve formě oleje.
XH NMR (CDC13): 8 7,50 (1H, d), 7,31 (1H, t, 7,05 (1H, d), 6,90 (2H, m), 6,75 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,55 (1H, s), 5,99 (1H, s), 1,80 (3H, S, 1,37 (6H, s) ppm.
Preparativní příklad 11
6-(4-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(4-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (5,799 g) (viz preparativní postup 8) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (12 ml) a imidazolu (2,768 g). K roztoku se přidá terc.butyldimethylsilylchlorid (2,923 g). Reakční nádoba se opatří sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého a směs se míchá 18 hodin při 40 ’C. Poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (6,681 g) ve formě oleje.
LRMS m/z = 413 (m+l)+ ΧΗ NMR (CDC13): 8 7,20 (2H, d), 7,05 (1H, dd), 6,95 (1H, d),
6,70 - 6,80 (3H, m) , 6,02 (1H, s), 1,85 (3H, s), 1,41 (9H, s), 0,21 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 12
6—(3-terč.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(3-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,2 g) (viz preparativní postup 9) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (4 ml) a ke směsi se přidá imidazol (1,1 g) a terc.butyldimethylsilylchlorid (1,2 g). Reakční nádoba se opatří sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého a směs se míchá 1 hodinu při 40 °C, načež se k ní přidá voda. Získaná směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6-(3-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,84 g) ve formě oleje.
1H NMR (CDC13): 8 7,00 - 7,18 (3H, m), 6,74 (2H, d), 6,58 (2H,
m) , 6,00 (1H, s), 1,80 (3H, s), 1,40 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,10 (6H, s) ppm.
-27CZ 281853 B6
Preparativní postup 13
6-(2-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzofbjpyran
6-(2-Hydroxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,1 g) (viz preparativní postup 10) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (2 ml). K roztoku se přidá imidazol (0,55 g) a terc.butyldimethylsilylchlorid (0,61 g). Reakční nádoba se opatří sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého a směs se míchá 90 minut při 40 °C, načež se k ní přidá voda. Získaná směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se
6-(2-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,43 g) ve formě oleje.
ΧΗ NMR (CDC13): S 7,20 (1H, dd), 7,00 (2H, m), 6,78 (4H, m), 6,05 (1H, S), 1,83 (3H, s), 1,45 (6H, s), 1,05 (9H, s), 0,28 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 14 (35.45) -6-(4-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(4-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,182 g) (viz preparativní postup 11) a [(S,S)-1,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidamino)]cyklohexanmangan(III)chlorid (viz J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,25 g) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). K roztoku se přidá 3M vodný roztok chlornanu sodného (50 ml, vyrobený ze 4M bělidla dostupného na trhu). Dvoufázový systém se 20 hodin intenzívně míchá, zředí dichlormethanem (30 ml) a oddělí se dvě vrstvy. Organická vrstva se vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se (35.45) -6-(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,907 g). Vysokotlaká kapalinová chromatografie potvrdí, že získaný produkt je tvořen jediným enantiomerem.
LRMS m/z = 478 (M+NH4)+ 1H NMR (CDC13): 5 7,90 (1H, d), 7,75 (3H, m), 6,90 (3H, m), 3,70 (1H, d), 1,56 (3H, S), 1,51 (3H, s), 1,26 (3H, s), 0,98 (9H, s), 0,25 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 15 (35.45) -6-(3-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(3-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (21,0 g) (viz preparativní postup 12),
-28CZ 281853 B6
4-fenylpyridin-N-oxid (2,2 g) a [(S,S)-1,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylideamino)]cyklohexanmangan(III)chlorid (viz J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063) (2,25 g) se rozpustí v dichlormethanu (120 ml). K roztoku se přidá 3M vodný roztok chlornanu sodného (500 ml, vyrobený ze 4M bělidla dostupného na trhu). Dvoufázový systém se 24 hodin intenzívně míchá a zředí dichlormethanem. Zředěná smés se přefiltruje přes vrstvu pomocné filtrační látky na bázi celulosy a oddělí se dvě vrstvy. Organická vrstva se poté promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se (3S,4S)-6-(3-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (23,6 g). Vysokotlaká kapalinová chromatografie potvrdí, že získaný produkt je tvořen jediným enentiomerem.
LRMS m/z = 461 (m+l)+
NMR (CDC13): δ 7,90 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,45 (1H, d),
7,35 (2H, m), 7,00 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 3,70 (1H, s), 1,55 (3H, s), 1,50 (3H, S), 1,30 (3H, s), 0,97 (9H, s), 0,21 (6H, s) ppm.
Preparativnípostupl6 (35.45) -6-(2-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(2-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,4 g) (viz preparativní postup 13) a [(S,S)-1,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylideamino)]cyklohexanmangan ( III ) chlorid (viz J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063) (0,15 g) se rozpustí v dichlormethanu (7 ml). K roztoku se přidá 3M vodný roztok chlornanu sodného (32 ml, vyrobený ze 4M bělidla dostupného na trhu). Dvoufázový systém se 24 hodin intenzívně míchá a zředí dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se (3S,4S)-6-(2-terc.butyldimethylsilyloxyf enyl )sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,2 g).
LRMS m/z = 461 (m+l)+ 1H NMR (CDC13): δ 8,10 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,72 (1H, dd),
7,45 (1H, t), 7,10 (1H, t), 6,82 (2H, m), 3,68 (1H, s), 1,57 (3H, S), 1,50 (3H, S), 1,28 (3H, s), 0,95 (9H, s), 0,30 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 17 (35.45) -3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethy1-2H-benzo[b]pyran
6-(3-methoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyI-2H-benzo[b]pyran (4,2 g) (viz preparativní postup 6) a [(S,S)-l,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylideamino)]cyklohexanmangan(III)chlorid (viz J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063) (0,60 g) se rozpustí v dichlor-29CZ 281853 B6 (30 ml). (130 ml, methanu sodného
Dvoufázový systém methanem. Zředěná rační látky na bázi celulosy vrstva se vysuší (bezvodým síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se (3S,4S)-3,4-dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) ve formě světle žluté pěny.
K roztoku se přidá 3M vyrobený ze 4M bělidla se 24 hodin intenzívně směs se přefiltruje přes a oddělí se vodný roztok chlornanu dostupného na trhu).
míchá a zředí dichlorvrstvu pomocné filtdvé vrstvy. Organická
LRMS m/z = 361 (m+l)+ ΤΗ NMR (CDC13): 8 7,90 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,40 - 7,50 (3H,
m), 7,08 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,72 (1H, s),
1,55 (3H, S), 1,50 (3H, s), 1,27 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 18 (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3S,4S)-3,4-Dihydro-3,4-epoxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,0 g) (viz preparativní postup 17) se rozpustí v ethanolu (15 ml). K roztoku se přidá 35% vodný roztoku amoniaku (10 ml), získaná směs se zahřívá 48 hodin na 50 ’C, načež se přidá další roztoku amoniaku (5 ml) a v zahřívání se pokračuje dalších 8 hodin. Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi méthanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,9
g) ve formě pěny.
Analýza pro C 19H23NO5S.0,22 CH2C12: vypočteno: C 58,28, H 5,96, N 3,53 % nalezeno: C 58,65, H 5,77, N 3,29 %.
XH NMR (CDC13): 8 8,00 (1H, s), 7,70 (1H, dd) , 7,38 - 7,52 (3H,
m), 7,08 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 3,90 (1H, s), 3,85 (3H, s), 2,60 (1H, široký), 1,55 (2H, široký), 1,49 (3H, s) 1,30 (3H, s), 1,01 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 19 (3S,4R)-4-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a (3S,4R)-4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,95 g) (viz preparativní postup 18) se rozpustí v suchém 1,4-dioxanu (10 ml). K roztoku se přidá 2,4-dichlorpyrimidin (0,45 g) a diisopropylethylamin
-30CZ 281853 B6 (0,39 g). Získaná směs se zahřívá 25 hodin ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s dichlormethanem a poté chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Nejprve se získá (3S,4R)-4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,25 g) ve formě pěny.
LRMS m/z 490 (m)+ XH NMR (CDC13): 8 8,01 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,38 - 7,50 (4H,
m), 7,05 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,80 (1H, široký), 5,75 (1H, široký), 5,47 (1H, d), 4,95 (1H, Široký), 3,80 (1H, s), 1,50 (3H, s), 1,45 (3H, S), 1,13 (3H, s) ppm.
Další eluci za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá (3S,4R)-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (0,64 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 228 až 230 'C.
LRMS m/z 490 (m)+ XH NMR (CDC13): 8 8,07 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,70 (1H, dd),
7,35 - 7,45 (3H, m), 7,08 (1H, dd), 6,90 (1H, dd), 6,61 (1H, dd), 5,79 (1H, d), 5,50 (1H, široký), 4,65 (1H, široký), 3,85 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,15 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 20 (3S,4R)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfony1-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3S,4S)-6-(3-terc.Butyldimethylsilyloxyfenyl)sulfonyl-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (2,2 g) (viz preparativní postup 15) se rozpustí v ethanolu (25 ml). K roztoku se přidá 35% vodný roztok amoniaku (25 ml) a směs se zahřívá 24 hodin na 40 až 50 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 7,5 : 92,5, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,42 g) ve formě pěny.
Analýza pro C18H21NO5S.0,50 CH2C12: vypočteno: C 54,75, H 5,46, N 3,45 % nalezeno: C 54,39, H 5,22, N 3,19 %.
ΧΗ NMR (CDC13): 8 8,07 (1H, s), 7,70 (1H, dd), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 3,99 (1H, S), 3,50 (2H, Široký), 1,48 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,00 (3H, s) ppm.
-31CZ 281853 B6
Preparativní postup 21
1.2- Dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxoftalazin
Anhydrid kyseliny ftalové (7,4 g) se rozpustí v horké kyselině octové (50 ml). K roztoku se přidá roztok methylhydrazinu (2,7 ml) ve vodě (50 ml). Získaná směs se zahřívá 15 minut ke zpětnému toku a přes noc nechá ochladit. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 65 °C. Získá se 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-l-oxoftalazin (7,6 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 243 až 244 °C.
XH NMR (CD-jOD): δ 8,28 (1H, m) , 8,05 (1H, m) , 7,85 (2H, m) , 4,87 (1H, s), 3,66 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 22
1.2- Dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxopyridin
2,4-Dihydroxypyridin (3,0 g) se rozpustí ve 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml). K získanému roztoku se během 90 minut přikape dimethylsulfát (3,7 g). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se míchá v 5% methanolu v dichlormethanu a směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu 7 : 93, jako elučního činidla. Získá se 1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxopyridin (0,77 g) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 165 až 169 ’C.
Analýza pro C6H7NO2:
vypočteno: C 57,59, H 5,64, N 11,19 % nalezeno: C 57,28, H 5,47, N 10,89 %.
XH NMR (dg-DMSO): δ 10,50 (1H, d), 7,50 (1H, d), 5,82 (1H, dd), 5,55 (1H, d), 3,30 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 23
2.4- Dihydroxy-5,6-dimethylpyridin
5,6-Dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran (11,92 g) (viz J. C. S. Perkin Trans. 1, 1980, 2272) se rozpustí v 1,4-dioxanu (80 ml). K roztoku se přidá 35% vodný roztok amoniaku (40 ml). Získaná směs se 90 minut vaří pod zpětným chladičem. Získaný roztok se přes noc nechá chladit, vzniklá sraženina se odfiltruje a 24 hodin suší za sníženého tlaku při 90 °C. Získá se
2.4- dihydroxy-5,6-dimethylpyridin (3,47 g) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (dg-DMSO): δ 10,75 (1H, Široký), 5,42 (1H, s), 2,09 (3H,
s), 1,78 (3H, s) ppm.
-32CZ 281853 B6
Preparativní postup 24
6-( 3,4-Dimethoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-Brom-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,4 g) (viz preparativní postup 4) se rozpustí v absolutním ethanolu (150 ml). K roztoku se přidá terc.butoxid sodný (8,5 g) 3,4-dimethoxybenzenthiol (5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,5 g). Získaná směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (0,5 g) a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (7,4 g) ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13): 5 7,20 (1H, dd), 6,85 - 7,00 (3H, m), 6,80 (1H,
d), 6,72 (1H, d), 6,03 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3 H, s),
1,85 (3H, S), 1,41 (6H, s) ppm.
Preparativní postup 25 (3S,4S)-3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
6-(3,4-Dimethoxyfenyl)thio-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,1 g) (viz preparativní postup 24), 4-fenylpyridin-N-oxid (0,4 g) a [(S,S)-l,2-bis(3,5-diterc.butylsalicylidamino)]cyklohexanmangan(III)chlorid (viz J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063 (0,4 g) se rozpustí v dichlormethanu (35 ml). Ke směsi se přidá 3M vodný roztok chlornanu sodného (100 ml, vyrobený ze 4M bělidla dostupného na trhu). Dvoufázový systém se 24 hodin intenzivně míchá, poté zředí dichlormethanem a oddělí se dvě vrstvy. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se (3S,4S)-3,4-dihydro-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[bjpyran (3,0 g) ve formě žluté pěny.
LRMS rn/ζ = 408 (m+NH4)+ XH NMR (CDC13): δ 7,89 (1H, d), 7,875 (1H, dd), 7,53 (1H, dd),
7,35 (1H, d), 6,80 - 7,00 (2H, m), 3,92 (6H, s), 3,71 (1H, s),
1,59 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,29 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 26 (3S,4R)-3,4-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3S,4S)-3,4-Dihydro-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl-3,4-epoxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (3,0 g) (viz preparativní
-33CZ 281853 B6 postup 25) a 2,3-dihydro—2-methyl-3-oxo—6-hydroxypyridazin (2,0 g) (viz J. Org. Chem. 1971, 36, 3372) se suspenduje v suchém
1,4-dioxanu (30 ml). K suspenzi se přidá pyridin (0,61 g) a získaná směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku (nádoba je vybavena sušicí rourkou s obsahem chloridu vápenatého). Ze směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, zbytek se míchá s 5% methanolem v dichlormethanu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2,5 : 97,5, jako elučního činidla. Získá se (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-6-(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (1,7 g) ve formě žluté pěny.
XH NMR (CDC13): 8 7,90 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,52 (1H, dd),
7,35 (1H, s), 7,10 (2H, m), 6,90 (2H, m), 5,90 (1H, s), 3,92 (3H, S), 3,70 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,25 (3H, s) ppm.
Preparativní postup 27
6-brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran (Alternativní způsob výroby sloučeniny z preparativního postupu 3)
a) 1-(5-Brom-2-hydroxyfenyl)propan-l-on
K míchané směsi chloridu hlinitého (2,5 kg) v dichlormethanu (5 000 ml) se při teplotě místnosti během 5 minut přidá propanoylchlorid (864 g). Získaná směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, načež se k ni během 15 minut přidá roztok 4-bromanisolu (875 g) v dichlormethanu (1 000 ml). Získaná reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a míchá přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se rozloží tak, že se během 40 minut nalije na led (11 kg). Získaná směs se 30 minut míchá a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 1 000 ml) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 2 000 ml). Dvě třetiny rozpouštědla se z organické vrstvy odstraní destilací za atmosférického tlaku. Během destilace se ke zbytku se pomalu přidá methanol (3 750 ml). V destilaci se pokračuje, dokud teplota ve vařáku nedosáhne 64 °C a teplota v hlavě 62 C. Poté se k roztoku při této teplotě přidá voda (270 ml) a reakční směs se ochladí za vyloučení špinavě bílé pevné látky. Když se reakční směs ochladí na 20 ’C, přidá se pomalu další voda (270 ml) a směs se granuluje 2 hodiny při asi 10 °C.
Získaná pevná látka se odfiltruje na vrstvě pomocné filtrační látky a mírně promyje směsí methanolu a vody (6:1 objemově) a poté vysuší za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se titulní sloučenina (960 g).
b) 6-Brom-3,4-dihydro-4-oxo-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran
K míchanému roztoku produktu z odstavce (a) (1,46 kg) v acetonu (7 300 ml) a xylenu (6 570 ml) se přidá piperidin (3,04 kg).
-34CZ 281853 B6
Reakční smés se 5 dní zahřívá ke zpětnému toku.
Reakční směs se ochladí a promyje postupně vodou (2x3 000 ml), poté 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 5 000 ml) (za chlazení ledem), 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (3 000 ml) a vodou (2x3 000 ml).
Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje (1,46 kg).
Farmakologická data
Reprezentativní výběr sloučenin z předchozích příkladů se zkouší na relaxační účinnost u hladkého svalstva způsobem, který zahrnuje in vitro měření relaxace elektricky stimulovaného tracheálního kroužku morčete in vitro, jak je to popsáno výše.
Stanovuje se minimální dávka sloučeniny, která způsobí maximální inhibici cholinergické kontrakce vzhledem ke kontrolnímu měření. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Příklad číslo
Minimální dávka (μΜ)
0,1
0,3
0,1
0,03
0,01
0,3
0,1
Claims (28)
1,2-dihydro-l-oxo-2H-ftalazin-4-yl, 1,2-dihydro-2-methyl-l-oxoftalazin-4-yl, 2-chlorpyrimidin-4-yl, 3,4-dioxo-2-ethoxycyklobut-l-en-l-yl nebo 3-kyano-2-methylisothiureido a R4
-46CZ 281853 B6
1. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I kde
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu;
R a R* 1 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylsku
-35CZ 281853 B6 pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje
a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 du- síkové heteroatomy, přičemž tento kruh je k X vázán přes kruhový atom uhlíku, je popřípadě přikondenzován k benzoskupině a popřípadě substituován, včetně přikondenzované benzoskupiny substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -0R5, atom halogenu, -S(O)mR5, oxoskupinu, aminoskupinu, -NHR5, -N(R5)2, kyanoskupinu, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 a
-CON(R5)2, přičemž R3 nepředstavuje N-alkylpyridonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
b) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce nebo
c) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce
R·
R4 představuje fenylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je dále popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -0R5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje zbytek vzorce -0R5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 nebo -NHR9;
R7 představuje kyanoskupinu;
R8 představuje zbytek vzorce -0R5, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NHR9;
-36CZ 281853 B6
R9 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -0R5, atom halogenu, kyanoskupinou a nitroskupinou; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli.
2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl nebo 3,4-dihydroxyfenyl.
2. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
R, R1 a R2 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje (a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, k němuž je popřípadě přikondenzována benzoskupina a který je popřípadě substituován, včetně přikondenzované benzoskupiny, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo oxoskupinou, (b) skupinu obecného vzorce pokud X představuje iminoskupinu, nebo (c) skupinu obecného vzorce pokud X představuje iminoskupinu;
R4 představuje fenylskupinu, která je substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami;
R6 představuje skupinu vzorce SR5;
R8 představuje skupinu vzorce OR5; a
R5 a R7 mají význam uvedený v nároku 1;
a jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli.
-37CZ 281853 B6
3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethy1-2H-benzo[b]pyran a jejich farmaceuticky vhodné soli a (3S,4R)-stereoisomerické formy.
3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a
3 má význam významu symtomto nároku u sloučeniny sloučeniny obecného kde I v nebo, iii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R uvedený v definičním odstavci a) uvedeném výše u bolu R3 ve sloučenině obecného vzorce I v mají výše uvedený význam tomto nároku, se ve sloučenině obecného vzorce I a X, R, R1, R2 a R4 obecného vzorce I v vzorce VIA (VIA) kde R10b představuje s 1 pinu, alkylskupinu s 1 až gen, kyanoskupinu a nitroskupinu a R, Rx, R uvedený nechají fenylskupinu substituovanou trialkylsilyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí (tj. hydroxyskupinou, která je chráněna příslušnou trialkylsilylskupinou), přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího trialkylsilyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxysku6 atomy uhlíku, skupinu OR5, halo1, R2 a R5 maj í význam výše u sloučenin obecného vzorce I v tomto nároku, reagovat buď se sloučeninou obecného vzorce
R3-XH kde X a má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I v tomto nároku a R3 má význam uvedený v tomto postupu iii) nebo, je-li to vhodné, s jejím tautomerem, a za přítomnosti báze nebo se solí sloučeniny obecného vzorce R3-XH, kde R3 a X mají význam uvedený výše v tomto postupu, s bází;
iv) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje
-43CZ 281853 B6 iminoskupinu, R3 představuje skupinu obecného vzorce a R, R1, R2, R4, obecného vzorce vzorce VII
R5 a R7 mají význam uvedený výše u sloučenin I v tomto nároku, se sloučeniny obecného
kde R, R1, R2 a ného vzorce I v obecného vzorce
R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obectomto nároku, nechají reagovat se sloučeninou (r5s)2c=nr7 kde R5 a R7 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I v tomto nároku;
v) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu a R3 představuje skupinu obecného vzorce
R6 představuje skupinu vzorce -NHR9 a R, R1, R2, R4, R5, R7 a u sloučenin obecného vzorce I v
-0R5, -NHR5, -N(R5)2 nebo R9 mají význam uvedený výše tomto nároku, se sloučeniny obecného vzorce I, kde X, R, R1, R2, R3, R4, R5 a R7 mají význam uvedený výše u postupu iv) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I v tomto nároku, se solí sloučeniny obecného vzorce R5OH s bází nebo se sloučeninou obecného vzorce
R5NH2, (R5)2NH nebo R9NH2 nebo její solí s bází, kde R5 a R9 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce I v tomto nároku;
vi) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu a R3 představuje šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který je popřípadě substituován způsobem uvedeným výše v definičním odstavci a) pro R3 u sloučenin obecného vzorce I v tomto nároku a R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce
-44CZ 281853 B6
I v tomto nároku, se sloučeniny obecného vzorce VII, kde R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u sloučenin obecného vzorce VII v tomto nároku, nechají reagovat s heterocyklickou sloučeninou se šestičlenným kruhem obsahujícím jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, který je substituován na kruhovém atomu uhlíku odstupující skupinou a který je popřípadě dále substituován způsobem uvedeným výše v tomto postupu vi) v souvislosti s definicí R3; nebo vii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je iminoskupinu, R3 představuje skupinu obecného
X představuvzorce a R, R1, obecného
R2, R4 vzorce a I mají význam uvedený výše u sloučenin tomto nároku, se sloučeniny obecného vzorce VII, kde R, R1, R2 a R4 mají u sloučenin obecného vzorce VII v tomto vat se sloučeninou obecného vzorce VIII význam uvedený výše nároku, nechá reago- kde Z představuje vhodnou odstupující skupinu a R8 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I v tomto nároku;
přičemž po kterémkoliv z postupů i) až vii) se popřípadě provede konverze sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky vhodnou sůl.
3-hydroxypyridazin-6-yl, 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl, 1,2-dihydro-l-oxo-2H-ftalazin-4-yl, 1,2-dihydro-2-methyl-l-oxoftalazin-4-yl, 2-chlorpyrimidin-4-yl, 3,4-dioxo-2-ethoxycyklobut-l-en-l-yl nebo 3-kyano-2-methyl-isothiureido a R4 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl nebo 3,4-dihydroxyfenyl a jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty benzopyranu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
X představuje atom kyslíku; každý ze symbolů R, R1 a R2 představuje methylskupinu; R3 představuje 1,2-dihydro-2-oxo-lHpyridin-4-yl, 1,2-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH-pyridin-4-yl,
-4-yl, 3-hydroxypyridazin-6-yl, 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl, 2,3-dihydro-2-ethyl-3-oxopyridazin-6-yl,
4. Deriváty benzopyranu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3 představuje 1,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-ylskupinu nebo 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl- skupinu a R4 představuje 3-hydroxyfenylskupinu nebo 4-hydroxyfenylskupinu a jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty benzopyranu obecného vzorce IA podle některého z předchozích nároků (IA) kde X, R, R1, R2, R3 a R4 z předchozích nároků a jejich mají význam uvedený v některém farmaceuticky vhodné soli.
6. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnuj ícího 3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-
-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a 3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfony1-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a jejich farmaceuticky vhodné soli a (3S,4R)-stereoisomerické formy.
7. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a jeho farmaceuticky vhodné soli.
8. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnuj ícího (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a jeho farmaceuticky vhodné soli.
9. Farmaceutický prostředek pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophageální achalasie, hypertense, periferní vaskulární choroby,, městnavého srdečního selhání, pulmonární
-38CZ 281853 B6 hypertense, ischemické choroby myokardu a mozku, angíny, plešatosti mužského typu, srdeční arrhytmie, únavy nebo paralýzy kosterního svalstva, tj. myotonické muskulámí dystrofie, glaukomu, epilepsie, tinitu, vertiga nebo dysmenorea vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzopyranu obecného vzorce I nebo jeho steroisomerickou formu a/nebo farmaceuticky vhodnou sůl podle některého z předchozích nároků, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
10. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro použití jako léčivo.
11. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chorob spojených se změněným tonem a/nebo motilitou hladkého svalstva.
12. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma, urinární inkontinence, syndromu podráždění střev, divertikulární choroby, oesophageální achalasie nebo hypertense.
13. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu periferní vaskulární choroby, méstnavého srdečního selhání, pulmonární hypertense, ischemické choroby myokardu a mozku, angíny, plešatosti mužského typu, srdeční arrhytmie, únavy nebo paralýzy kosterního svalstva, tj. myotonické muskulární dystrofie, glaukomu, epilepsie, tinitu, vertiga nebo dysmenorea.
14. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I nebo jejich stereoisomerické formy a/nebo farmaceuticky vhodné soli nebo prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 1 až 8 a 9 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, asthma a ischemie myokardu .
15. Sloučeniny obecného vzorce II, III, VIA nebo VII
-39CZ 281853 B6
R4SO2
R (in);
.0
R (VIA) ;
nh2 r4so2
R (VH);
RiU představuje fenylskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chráněnou hydroxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
RlOb představuje fenylskupinu substituovanou trialkylsilyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího trialkylsilyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku skupinu OR5, halogen, kyanoskupinu a nitroskupinu; a
X, R, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, jako meziprodukty pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce VIA, kde trialkylsilyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí v definici symbolu R10b je terc.butyldimethylsilyloxyskupina, nebo sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce II, kde chráněnou hydroxyskupinou v definici symbolu R10 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trialkylsilyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a přednostně methoxyskupina nebo terc.butyldimethylsilyloxyskupina.
-40CZ 281853 B6
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu;
R a R1 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje
a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, přičemž tento kruh je k X vázán přes kruhový atom uhlíku, je popřípadě přikondenzován k benzoskupině a popřípadě substituován, včetně přikondenzované benzoskupiny substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -OR5, atom halogenu, -S(O)mR5, oxoskupinu, aminoskupinu, -NHR5, -N(R5)2, kyanoskupinu, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5 a -CON(R5)2, přičemž R3 nepředstavuje N-alkylpyridonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
b) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce nebo
c) pokud X představuje iminoskupinu, skupinu vzorce
R
-41CZ 281853 B6
R4 představuje fenylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je dále popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu;
R5 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R6 představuje zbytek vzorce -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 nebo -NHR9;
R7 představuje kyanoskupinu;
R8 představuje zbytek vzorce -OR5, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NHR9;
R9 představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinou a nitroskupinou; a m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a jejich stereoisomerických forem a/nebo farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se
i) sloučeniny obecného vzorce II i m, ze se (II) kde R10 představuje fenylskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou, přičemž tato fenylskupina je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chráněnou hydroxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -OR5, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu a X, R, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I v tomto nároku, podrobí deprotekci;
ii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 má význam uvedený pod a) v definici R3 u obecného vzorce I v tomto nároku a X, R, R1, R2 a R4 mají význam uvedený výše u popisu obecného vzorce I v tomto nároku, se sloučenina obecného vzorce III
-42CZ 281853 B6 kde obecného vzorce I v tomto nároku, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce r3-xh
X a má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce tomto nároku a R3 má význam uvedený v tomto postupu ii), je-li to vhodné, s jejím tautomerem, a za přítomnosti báze nebo se solí sloučeniny obecného vzorce R3-XH, kde R3 a X mají význam uvedený výše v tomto postupu, s bází;
18. Způsob podle nároku 17 i), vyznačující se tím, že chráněnou hydroxyskupinou v definici symbolu R10 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trialkylsilyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně methoxyskupina nebo terc.butyldimethylsilyloxyskupina.
19. Způsob podle nároku 17 iii), vyznačující se tím, že trialkylsilyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí v definici R10b je terč.butyldimethylsilyloxyskupina.
20. Způsob podle nároku 17 ii) nebo 17 iii), vyznačuj í c í se tím, že se reakce provádí za použití sloučeni
-45CZ 281853 B6 ny obecného vzorce R3XH nebo jejího tautomeru a za přítomnosti báze.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jako báze použije pyridinu nebo triethylaminu.
22. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že
X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu;
R, R1 a R2 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje (a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, k němuž je popřípadě přikondenzována benzoskupina a který je popřípadě substituován, včetně přikondenzované benzoskupiny, alkylskupinoú s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo oxoskupinou, (b) skupinu obecného vzorce nebo (c) skupinu obecného vzorce
R4 představuje fenylskupinu, která je substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami;
R6 představuje skupinu vzorce SR5;
R8 představuje skupinu vzorce OR5; a
R5 a R7 mají význam uvedený v nároku 15.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že X představuje atom kyslíku; každý ze symbolů R, R1 a R2 představuje methylskupinu, R3 představuje l,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-yl, 1,2-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-lH-pyridin-
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že R3 představuje 1,2-dihydro-2-oxo-lH-pyridin-4-ylskupinu nebo 2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-ylskupinu a R4 představuje 3-hydroxyfenylskupinu nebo 4-hydroxyfenylskupinu.
25. Způsob podle některého z nároků 17 až 24, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 17 až 24 za vzniku sloučenin obecného vzorce IA (IA) i
kde X, R, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v některém z nároků 15 až 22.
26. Způsob podle některého z nároků 17 až 21, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 17 až 21 za vzniku sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího
27. Způsob podle některého z nároků 17 až 21, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 17 až 21 za vzniku sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl ) sulf onyl-2 , 2 , 3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a jeho farmaceuticky vhodné soli.
-47CZ 281853 B6
28. Způsob podle některého z nároků 17 až 21, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nárocích 17 až 21 za vzniku sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího (3S,4R)-3,4-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxopyridazin-6-yl)oxy-3-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)sulfonyl-2,2,3-trimethyl-2H-benzo[b]pyran a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939316111A GB9316111D0 (en) | 1993-08-04 | 1993-08-04 | Benzopyrans |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33196A3 CZ33196A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ281853B6 true CZ281853B6 (cs) | 1997-02-12 |
Family
ID=10739921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96331A CZ281853B6 (cs) | 1993-08-04 | 1994-07-18 | Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5912244A (cs) |
| EP (1) | EP0712398B1 (cs) |
| JP (1) | JP2871098B2 (cs) |
| KR (1) | KR0175532B1 (cs) |
| CN (1) | CN1128536A (cs) |
| AT (1) | ATE152716T1 (cs) |
| AU (1) | AU684817B2 (cs) |
| CA (1) | CA2168563C (cs) |
| CO (1) | CO4230234A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281853B6 (cs) |
| DE (1) | DE69403084T2 (cs) |
| DK (1) | DK0712398T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP941140A (cs) |
| EG (1) | EG20525A (cs) |
| ES (1) | ES2102870T3 (cs) |
| FI (1) | FI960487A0 (cs) |
| GB (1) | GB9316111D0 (cs) |
| GR (1) | GR3023521T3 (cs) |
| HU (1) | HUT75120A (cs) |
| IL (1) | IL110488A (cs) |
| NO (1) | NO960441D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ271344A (cs) |
| PE (1) | PE56894A1 (cs) |
| PL (1) | PL312788A1 (cs) |
| SG (1) | SG42817A1 (cs) |
| TW (1) | TW333532B (cs) |
| WO (1) | WO1995004730A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA945774B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5573758A (en) * | 1995-04-28 | 1996-11-12 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of potassium channel blockers |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| PL330408A1 (en) * | 1996-06-07 | 1999-05-10 | Procter & Gamble | Dihydrobenzopyrane and affinite compounds useful as antiinflammatory agents |
| US6333352B1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-12-25 | Mimicking Man Manually, Inc. | Method of treating benign positional vertigo |
| DE60235507D1 (de) * | 2001-04-16 | 2010-04-08 | Pharmacopeia Llc | 3,4-DI-substituierte Cyclobuten-1,2-Dione als CXC-Chemokin-Rezeptorliganden |
| CN1561338A (zh) * | 2001-10-04 | 2005-01-05 | 惠氏公司 | 作为5－羟基色胺－6配体的苯并二氢吡喃衍生物 |
| DE60323533D1 (de) * | 2002-11-12 | 2008-10-23 | Warner Lambert Co | Methode zur stimulierung von haarwuchs auf der basis von benzopyranen |
| RU2006129320A (ru) * | 2004-02-12 | 2008-02-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс (Us) | Способ стимулирования роста волос |
| US20090110892A1 (en) * | 2004-06-30 | 2009-04-30 | General Electric Company | System and method for making a graded barrier coating |
| CA2573718A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Warner-Lambert Company Llc | Hair growth promoting agents |
| CA2573412A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Formulation for stimulating hair growth |
| CN101119989B (zh) * | 2004-12-21 | 2010-06-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 色满衍生物及其在治疗cns疾病中的用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| EP0277611B1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-06-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Alkylsubstituierte N-Benzopyranyllactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
| DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5061813A (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
| GB2242628A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-09 | Sandoz Ltd | Asthma prophylactic use of K+ channel activators |
| TW244350B (cs) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| FI930148A (fi) * | 1992-01-18 | 1993-07-19 | Hoechst Ag | Foerfarande foer enantioselektiv epoxidation av i 6-staellning substituerade kromener |
-
1993
- 1993-08-04 GB GB939316111A patent/GB9316111D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-08 TW TW083106236A patent/TW333532B/zh active
- 1994-07-18 JP JP7506179A patent/JP2871098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 US US08/591,500 patent/US5912244A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 CA CA002168563A patent/CA2168563C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 AT AT94924788T patent/ATE152716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 CZ CZ96331A patent/CZ281853B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 EP EP94924788A patent/EP0712398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 DK DK94924788.6T patent/DK0712398T3/da active
- 1994-07-18 DE DE69403084T patent/DE69403084T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-18 NZ NZ271344A patent/NZ271344A/en unknown
- 1994-07-18 KR KR1019960700566A patent/KR0175532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-18 ES ES94924788T patent/ES2102870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-18 PL PL94312788A patent/PL312788A1/xx unknown
- 1994-07-18 HU HU9600238A patent/HUT75120A/hu unknown
- 1994-07-18 AU AU74948/94A patent/AU684817B2/en not_active Ceased
- 1994-07-18 WO PCT/EP1994/002387 patent/WO1995004730A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-18 CN CN94192981A patent/CN1128536A/zh active Pending
- 1994-07-18 SG SG1995002213A patent/SG42817A1/en unknown
- 1994-07-25 PE PE1994247480A patent/PE56894A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-07-28 IL IL11048894A patent/IL110488A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-03 ZA ZA945774A patent/ZA945774B/xx unknown
- 1994-08-03 EG EG46794A patent/EG20525A/xx active
- 1994-08-04 EC EC1994001140A patent/ECSP941140A/es unknown
- 1994-08-04 CO CO94034292A patent/CO4230234A1/es unknown
-
1996
- 1996-02-02 NO NO960441A patent/NO960441D0/no not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 FI FI960487A patent/FI960487A0/fi unknown
-
1997
- 1997-05-23 GR GR970401169T patent/GR3023521T3/el unknown
-
1999
- 1999-04-09 US US09/288,975 patent/US6071938A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6013326B2 (ja) | キラルトリアゾロンの調製のための方法 | |
| US6114338A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| US20020128290A1 (en) | Derivatives of benzofuran or benzodioxole | |
| EP1724262A1 (en) | 1-(2h)-isoquinolone derivative | |
| HUT71558A (en) | Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives for treating hiv- and other retrovirus infections | |
| SE467924B (sv) | Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| JP2011231015A (ja) | 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩 | |
| EP1400244A1 (en) | New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| CZ281853B6 (cs) | Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| US4751230A (en) | 2,3-dihydrobenzofuran compounds, composition and their method of use | |
| US9416143B2 (en) | Griseofulvin derivatives | |
| JP4705575B2 (ja) | ｉＮＯＳ阻害剤としてのクマリン類 | |
| CA2553345C (en) | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| US5189043A (en) | Isoquinolone derivatives, their production and use | |
| HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| RU2122000C1 (ru) | Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| EP0690855B1 (en) | Benzopyranes as potassium channel openers | |
| JP5711669B2 (ja) | スピロケタール誘導体の製造方法 | |
| HUT76471A (en) | Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5177207A (en) | 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin | |
| KR0165626B1 (ko) | 칼륨 채널 개방제로서의 벤조피란 | |
| WO1992012973A1 (fr) | Derive de chromane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000718 |