CZ281597B6 - Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené - Google Patents
Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281597B6 CZ281597B6 CS913965A CS396591A CZ281597B6 CZ 281597 B6 CZ281597 B6 CZ 281597B6 CS 913965 A CS913965 A CS 913965A CS 396591 A CS396591 A CS 396591A CZ 281597 B6 CZ281597 B6 CZ 281597B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- denotes
- methyl
- nitrophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Čisté enantiomery 1,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I, kde způsob výroby těchto látek, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jsou pro léčení nebo prevenci hypertenze, onemocnění koronárních cév, periferních a cerebrálních cirkulačních poruch, poruch, vyvolaných zvýšenou retencí vody a sodíku. Jde tedy zejména o antiarteriosklerotické prostředky pro použití u savců, zejména u člověka.
ŕ
Description
Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
Oblast vynálezu
Vynález se týká skupiny nových enantiomerů 1,4-dihydropyridinu, způsobu jejich přípravy a meziproduktů potřebných pro jejich výrobu i farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou použitelné jako účinná vasodilatační agens při léčbě koronárních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Čisté enantiomery dihydropyridinů podle obecného vzorce I
(I) jsou účinná vasodilatační agens použitelná pro léčbu koronárních onemocnění. Jsou zvláště výhodné vzhledem ku svému rozsahu a schopnostem snižovat krevní tlak a překvapivě nízkému (a při opakované aplikaci zanedbatelnému) zvýšení tepové frekvence, vynikající biologické dostupnosti, vysokému therapeutickému indexu, absenci vedlejších centrálních účinků, kinetických interakcí s ostatními sloučeninami i absenci vzniku rezistence, dobře vyváženým fyzikálním vlastnostem a vysoké stabilitě. Také jsou uvedeny nové postupy přípravy těchto sloučenin, tj. nových enantiomerů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Sloučeniny uvedené ve vynálezu jsou použitelné ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu léčivých přípravků.
Dosavadní známé patentové nároky
Je obecné známo, že deriváty 1,4-dihydropyridinu substituované v poloze 4 vykazují použitelné farmakologické vlastnosti. Je také známo, že tyto 1,4-deriváty dihydropyridinů, za předpokladu, že jsou různě (asymetricky) substituovány v poloze 2 a 6 a/nebo v polohách 3 a 5-, mají centra chirality v poloze 4. Je také známo, že farmakologické vlastnosti 1,4-dihydropyridinů mohou být ovlivněny absolutní konfigurací v poloze 4. Vzhledem k těmto odlišným farmakologickým vlastnostem byly již provedeny různé pokusy o přípravu čistých enantiomerů 1,4-dihydropyridinu /viz například německá DOS č. 2,935.451, německá DOS č. 3,320.616, EP-A2 0166296, Shibaruma se sp., Chem. Pharm. Bull. 28, 2809, (1980)/. Známé postupy nemohou být použity ale pro přípravu všech možných enantiomerů známých 1,4-dihydropyridinů nebo tyto postupy poskytují čisté enantiomery pouze v malých výtěžcích nebo v nedostatečné čistotě.
Podstata vynálezu
Je překvapující, že byl vypracován nový postup přípravy čistých opticky aktivních enantiomerů 1,4-dihydropyridinu, který poskytuje žádané enantiomery v dobrém výtěžku a vysoké čistotě. Uvedený postup může být použit pro přípravu nových enantiomerů známých 1,4-dihydropyridinů.
Vynález se v prvé řadě vztahuje k čistým enantiomerům podle vzorce (I)
kde Cy označuje cyklický radikál následujícího vzorce
ve kterém Y je kyslík (O), (-CH=CH-), azomethinová skupina ciho vzorce síra (S), vinylenová. skupina (-CH=N-) nebo skupina následují-
R^ a R2 jsou identické nebo odlišné a označují vodík, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
R-j označuje alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
R4 a R5 jsou identické nebo odlišné a označují vodík, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, nitro skupiny, kyanové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zcela nebo částečné s fluorem substituované alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku nebo současné označují methylendioxy skupiny nebo označuji aminoskupiny nebo mono- nebo di-alkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
E označuje rovné nebo rozvětvené řetězce alkylenových skupin se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány s alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami.
označuje R6 označuje skupinu -CH2“C(Rg)R7-CH2“ nebo -CH2-NR8-CH2vodík (H) nebo arylové skupiny a r7 označuje arylové nebo arylkarbonylové skupiny R8 označuje uhlíku, atomy uhlíku, uhlíku, arylové skupiny, aryl-alkylové skupiny s 1 až aryl-alkenylové skupiny se aryl-alkynylové skupiny se 2 diaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 skupiny, heteroaryl-alkylové skupiny s 1 heteroarylaryl-alkylové skupiny s 1 diheteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aryl-alkylkarbonylové skupiny s uhlíku nebo arylalkenylkarbonylové skupiny se uhlíku, arylové skupiny reprezentující vzorce až 4 atomy až 4 atomy atomy uhlíku, heteroarylové až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy až 4 atomy kruh následujícího
kde Rq a R10 jsou identické nebo odlišné a označují vodík (H), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, hydroxylové nebo trifluormethylové skupiny a heteroarylové skupiny reprezentující pétičlenné nebo šestičlenné heterocyklické radikály a mající bud jeden heteroatom, nebo 2 identické nebo odlišné heteroatomy ze skupin obsahujících kyslík (0), síru (S) nebo dusík (N), které jsou bučí nenasycené, nebo částečné nebo zcela nasycené a které mohou obsahovat v molekule 1 nebo 2 substituenty ze skupin zahrnujících alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, trifluormethylové nebo kyanové skupiny a sole těchto sloučenin, s výhradou (S)-enantiomeru sloučenin, u kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, Rlz R2 a R3 označují methylové skupiny a
E označuje propylenové skupiny
A označuje skupiny CH2-C(R6)R?-CH2 a
Rg a R7 označuji fenylové skupiny.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mají rovné nebo rozvětvené řetězce a označují například hexylové skupiny, neopentylové skupiny, isopentylové skupiny, butylové skupiny, isobutylové skupiny, sekundární butylové skupiny, terciální butylové skupiny, propylové skupiny, isopropylové skupiny nebo zvláště ethylové nebo methylové radikály.
Alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku označují například ethoxyethylové skupiny, propoxyethylové skupiny, isopropoxyethylové skupiny, butoxyethylové skupiny, methoxypropylové skupiny, 2-methoxy-l-methylethylové skupiny, 2-ethoxy-1-methylethylové skupiny nebo zvláště methoxyethylové radikály.
Podle vynálezu označení halogen znamená brom, fluor a zvláště chlor.
Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mají bud rovné, nebo rozvětvené řetězce a označují například butylové skupiny, isobutylové skupiny, sekundárně butylové skupiny, terciálně butylpropylové skupiny, isopropylové skupiny, ethylové skupiny nebo zvláště methylové radikály.
Alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku obsahují kromě kyslíkového atomu jeden ze shora zmíněných alkylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku. Upřednostňovány jsou methoxylové a ethoxylové radikály.
Alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou zcela nebo zčásti substituovány fluorem, například 1,1,2,2-tetrafluorethoxylové skupiny, trifluormethoxylové skupiny, 2,2,2-trifluorethoxylové skupiny, zvláště difluormethoxylové skupiny.
Alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku obsahují kromě karbonylových skupin jednoho ze shora zmíněných alkoxylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku. Upřednostňovány jsou methoxykarbonylové a ethoxykarbonylové radikály.
Acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku obsahují kromě karbonylových skupin jednoho ze shora zmíněných alkylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku. Upřednostňován je acetylový radikál.
Mono- nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku obsahují kromě dusíkového atomu, jednoho nebo dva shora zmíněné alkylové radikály s 1 až 4 atomy uhlíku. Upřednostňovány jsou dialkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště dimethylové, diethylové nebo diisopropylaminové radikály.
Z alkylenových skupin se 2 až 5 atomy uhlíku s rovným nebo rozvětveným řetězcem jsou to například tetramethylenové skupiny,
1,2-dimethylethylenové skupiny, 2,2-dimethylethylenové skupiny, isopropylidenové skupiny, 1-methylethylenové skupiny, 2-ethylpropylenové skupiny a zvláště ethylenové nebo propylenové skupiny.
Arylové skupiny reprezentují fenylové skupiny, které jsou substituovány s Rg a R10· Následující radikály mohou být zmíněny jako příklady upřednostněných arylových radikálů: fenylové radikály, 4-methoxyfenylové radikály, 4-chlorfenylové radikály, 4-methylfenylové radikály, 4-fluorfenylové radikály, 3-fluorfenylové radikály, 3-chlorfenylové radikály, 2-chlorfenylové radikály, 3-methoxyfenylové radikály, 2-methoxyfenylové radikály, 2-methylfenylové radikály, 3-chlor-4-methylfenylové radikály, 3,4-dichlor fenylové radikály, 3,6-dichlorfenylové radikály, 2,4-dimethylfenylové radikály, 2,6-dimethylfenylové radikály, 3,4-dimethylfenylové radikály, 3,4-methylendioxyfenylové radikály, 2-trifluorme
-4CZ 281597 B6 thylfenylové radikály a 3-trifluormethylfenylové radikály.
Aryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku představují jednu z alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány arylem. Následující radikály mohou být uvedeny jako příklady upřednostňovaných aryl-alkylových radikálů se 4 atomy uhlíku: 4-methylbenzylový radikál, 4-methoxybenzylový radikál,
4-chlorbenzylový radikál, 1-fenylethylový radikál, 2-fenylethylový radikál, 3-chlorbenzylový radikál, 2,5-dimethylbenzylový radikál, 4-fluorbenzylový radikál, 3-methylbenzylový radikál a zvláště benzylový radikál.
Aryl-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku a aryl-alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku reprezentují alkenylové a alkynylové radikály se 2 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány arylem. Jako příklady mohou být uvedeny 3-fenyl-2-propenylové radikály a 3-fenyl-2-propynylové radikály.
Arylkarbonylové skupiny reprezentují karbonylové skupiny, které jsou substituovány arylem. Jako příklady upřednostňovaných arylkarbonylových skupin mohou být uvedeny 4-chlorfenylkarbonylově skupiny, 2-hydroxyfenylkarbonylové skupiny (salicyloylové skupiny), 4-hydroxyfenylkarbonylové skupiny a zvláště 4-fluorfenylkarbonylové a benzoylové skupiny.
Následující radikály mohou být uvedeny jako příklady upřednostňovaných (substituovaných) heteroarylových radikálů: furylové radikály, zvláště 2-furylový radikál, thienylové radikály, zvláště 2-thienylový radikál, pyrimidilové radikály, zvláště
2-pyrimidilový radikál, 3-kyan-2-pyridylové radikály, thiazolylové radikály, zvláště 2-thiazolylový radikál a pyridilové radikály, zvláště 3-pyridylový radikál a přednostně 2-pyridylový radikál .
Heteroarylkarbonylové skupiny reprezentují skupiny karbonylové, které jsou substituovány heteroaryly. Nikotinoylové radikály a 2-furoylové radikály mohou být uvedeny jako příklady upřednostňovaných heteroarylkarbonylových radikálů.
Heteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány heteroaryly. Heteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou například 2-(2-pyridyl)ethylové skupiny.
Diaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány dvěma arylovými radikály. Diaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou zvláště difenylmethylové (benzhydrylové) nebo substituované benzhydrylové skupiny, jako například 4,4'-difluorbenzhydrylová skupina, 4,4'-dimethylbenzhydrylová skupina, 4,4'-dimethoxybenzhydrylová skupina nebo 4,4'-dichlorbenzhydrylová skupina.
Heteroaryl-arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny substituované heteroaryly nebo aryly. Diheteroaryl-arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku je například 2-pyridylfenylmethylová skupina.
Diheteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkylové skupiny substituované dvěma heteroarylovými radikály. Z diheteroaryl-alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku je to například dipyrid-2-yl-methylová skupina.
Arylsulfonylové skupiny reprezentují sulfonylové skupiny, které jsou substituovány aryly. Jako příklady upřednostňovaných arylsulfonylových radikálů mohou být uvedeny 4-chlorfenylsulfonylový radikál a 4-methoxyfenylsulfonylový radikál.
Jako příklady aryl-alkylkarbonylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být uvedeny 2-fenylpropionylové radikály. Cinamoylový radikál může být uveden jako příklad aryl-alkenylkarbonylových radikálů se 2 až 4 atomy uhlíku.
Všechny vhodné sole jsou sole utvořené s kyselinami. Zvláště mohou být zmíněny z farmakologických hledisek použitelné sole anorganických nebo organických kyselin používaných běžně v rámci farmaceutického průmyslu. Z farmakologických hledisek nepoužitelné sole, které se mohou získat z počátku jako produkty výrobního procesu, například při přípravě sloučenin podle postupu popsaného ve vynálezu v průmyslovém měřítku, lze převést na vhodné, z farmakologických hledisek použitelné sole postupy, známými všem odborníkům z této oblasti. Jako příklady vhodných solí uvedeného typu jsou ve vodě rozpustné i nerozpustné aditivní sole kyselin, jako například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfát, nitrát, sulfát, acetát, citrát, glukonat, benzoat, dibenzoat, fendiozat, butyrat, sulfosalicylat maleat, laurat, maleat, fumarat, sukcinat, oxalat, tartarat, amsonat, metembonat, stearat, tosylát, 2-hydroxy-3-naftoat, 3-hydroxy-2-naftoat nebo mesylat, i sole s bumetanidem, furosemidem, azosemidem, galosemidem, besunidem, piretanidem, etkrynovou kyselinou, tienilovou kyselinou nebo s 4-chlorsulfamoylbenzoovou kyselinou.
Vynález se v prvé řadě vztahuje k novým čistým anantiomerům
1,4-dihydropyridinu podle vzorce I, které mohou být izolovány nebo byly izolovány vůbec poprvé.
Vynález se přednostně vztahuje k čistým enantiomerům sloučenin podle vzorce I, kde
Cy označuje 3-nitrofenylové nebo 2,3-dichlorfenylové skupiny a R2 jsou identické nebo odlišné a označují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku
R3 označuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
A označuje skupiny -CH2-C(R6)R7-CH2- nebo -CH2-NRg-CHRg označuje vodík (H) nebo fenylové skupiny
R7 označuje fenylové skupiny a
R8 označuje aryly nebo benzhydryly, aryly jsou reprezentovány cyklickým kruhem následujícího vzorce
kde R9 a R10 jsou identické nebo odlišné a označují vodík (H), alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenové skupiny a sole těchto sloučenin, kromě (S)-enantiomeru sloučenin, u kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny,
Rj, R2 a R3 označují methylové skupiny
E označuje propylenové skupiny
A označuje skupiny -CH2-C(R6)R7-CH2- a
Rg a R7 označují fenylové skupiny.
Vynález zahrnuje (začlenění a) čisté enantiomery sloučenin podle vzorce I, kde
Cy, Rj, R2, R3, R4, R5 a E mají významy zmíněné na počátku,
A označuje skupiny -CH2-C(Rg)R7-CHRg označuje vodík (H) a
R7 označuje arylové skupiny nebo arylkarbonyl-arylové skupiny mající význam zmíněný na začátku, včetně solí těchto sloučenin.
Nároky mohou být charakterizovány následujícím vzorcem Ia.
kde substituenty a symboly mají významy zahrnutými do patentových nároků podle a.
Zahrnuté sloučeniny podle a odpovídají vzorci Ia, kde
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny,
2,3-dichlorfenylové skupiny, 2-trifluormethylfenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methoxydioxyfenylové skupiny nebo benzoxydiazolylové skupiny.
Rj označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
R3 označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
R4 označuje vodík a
R7 označuje fenylové skupiny, benzoylové skupiny, 4-chlorbenzoylové skupiny nebo 4-fluorbenzoylové skupiny a jejich sole.
Zejména jsou upřednostňovány sloučeniny podle vzorce la, začleněné pod a, u kterých
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny
R-]_ označuje methylové skupiny
R2 označuje methylové skupiny
R3 označuje methylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje vodík a
R7 označuje fenylové skupiny a jejich sole.
Následující sloučeniny mohou být uvedeny jako zvláště pozoruhodné příklady začleněné pod a:
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propy1/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(4-fluorbenzoyl)-piperid-l-yl/ethyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(4-fluorbenzoyl)-piperid-l-yl/propyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(4-fluorbenzoyl)-piperid-l-yl/ethyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(4-fluorbenzoyl)-piperid-l-yl/propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat a jejich sole.
Další patentové nároky (začlenění podle b) zahrnují čisté sloučeniny enantiomerú podle vzorce I, kde významy Cy, Rx, R2, R3, R4, R5 a E jsou už uvedeny na počátku
A označuje skupiny -CH2-NRg-CH2Rg označuje arylové skupiny, arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, diarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, diheteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aryl-alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aryl-alkenylokarbonylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylové a heteroarylové skupiny mající významy označené na počátku a soli těchto sloučenin.
Nároky podle b mohou být charakterizovány následujícím vzorcem Ib
(Ib) kde substituenty a symboly mají významy vyjádřené patentovými nároky podle b.
Sloučeniny začleněné podle nároků b, které jsou označené na počátku, odpovídají vzorci Ib, ve kterém
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny,
2,3-dichlorfenylové skwpkní.2-trifluormethylfenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methylendioxyfenylové nebo benzoxdiazolylové skupiny.
R^ označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
R3 označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny a
Rg označuje fenylové skupiny, 2-methoxyfenylové skupiny,
2- ethoxyfenylové skupiny, 2-ethoxy-4-fluorfenylové skupiny,
3- fluormethylfenylové skupiny, 3-methoxyfenylové skupiny, 3,4-methylendioxyfenylové skupiny, 2-methylfenylové skupiny, 2,4-dimethylfenylové skupiny, 2,6-dimethylfenylové skupiny, 2-pyridilové nebo benzhydrylové skupiny a jejich sole.
Zvláště upřednostňované sloučeniny zahrnuté do patentových nároku podle b jsou sloučeniny podle vzorce Ib, ve kterém
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny
R-j- označuje methylové skupiny
R2 označuje methylové skupiny
R3 označuje methylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje fenylové skupiny, 2-methoxyfenylové skupiny,
2-ethoxyfenylové skupiny, 2-ethoxy-4-fluorfenylové skupiny nebo benzhydrylové skupiny a jejich sole.
Následující sloučeniny mohou být uvedeny jako zvláště pozoruhodné příklady začlenění patentových nároků podle b:
3-methyl 5-{2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-chlorfenyl-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
4- methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(+)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-/4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(+)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(+)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(+)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl)-l-piperazinyl/-ethyl(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl)-l-piperazinyl/-propyl(+)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(2-ethoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-ethoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl} (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(3-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl} (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl} (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-(2-/4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(+)-l,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-{3-/4-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(+)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-(2-/4-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(+)-l,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(-)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(-)-1,4-dihydro -2,6-dimethy1-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-propyl/(-)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-ethyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,4-dihydro -2,6-dimethy1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl/-propyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl)-l-piperazinyl/-ethyl(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl)-l-piperazinyl/-propyl(-)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(2-ethoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3-ethoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl} (-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(-) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(3-/4-(3-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-(2-/4-(3-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl} (-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl} (-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl/-propyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{2-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-(3-/4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl)(—)—1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofeny1)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-{2-/4-(2,4-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-{3-/4-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-propyl}(-)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-{2-/4-(2,6-dimethylfenyl)-l-piperazinyl/-ethyl)(-)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat a jejich sole.
Dále vynález zahrnuje (začlenění podle c) čisté enantiomery sloučenin podle vzorce I, ve kterém
Cy, Rj, R2, R3, R4, R5 a E mají významy zmíněné na počátku
A označuje skupinu -CH2-C(Rg)-R7-CHRg označuje arylové skupiny a
R7 označuje arylové skupiny, arylové skupiny mající významy uvedené na počátku a jejich sole, kromě (S) enantiomeru sloučenin, ve kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, R^, R2 a R3 označuji methylové skupiny, E označuje propylenové skupiny a Rg a R7 označují fenylové skupiny.
Patentové nároky začleněné podle c ny následujícím vzorcem Ic.
mohou být charakterizová-
de) kde substituenti a symboly mají významy vyjádřené patentovými nároky podle c.
Vyčleněné sloučeniny nárokované podle c jsou charakterizovány vzorcem Ic, ve kterém Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny, 2,3-dichlorfenylové skupiny, 2-trifluormethylfenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methylendioxyfenylové nebo benzoxdiazolylové skupiny.
Rx označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
R3 označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje fenylové nebo 4-methoxyfenylové skupiny a jejich sole, kromě (S) enantiomeru sloučenin, ve kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, R^, R2 a R3 označují methylové skupiny, E označuje propylenové skupiny a Rg a R7 označují fenylové skupiny.
Zvláště upřednostňované jsou sloučeniny podle nároku c, charakterizované vzorcem Ic, ve kterém Cy označuje 3-nitrofenylové nebo 2,3-dichlorfenylové skupiny.
R-j- označuje methylové skupiny
R2 označuje methylové skupiny
R3 označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje fenylové skupiny a
R7 označuje fenylové skupiny, a jejich sole, kromě (S) enantiomeru sloučenin, ve kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, Rx, R2 a R3 označují methylové skupiny, E označuje propylenové skupiny a Rg a R7 označují fenylové skupiny.
Následující sloučeniny mohou být uvedeny jako zvláště pozoruhodné příklady začleněné pod c:
3- methyl 5-{2-/4,4-di-(4-methoxyfenyl)-piperid-l-yl/-ethyl)(+)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4,4-di-(4-methoxyfenyl)-piperid-l-yl/-propyl} (+) -I,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-I,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2- (4,4-difenylpiperid-l-yl) -ethyl/(-+-)-1,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-l,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,
6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(+)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3- methyl 5-{2-/4,4-di-(4-methoxyfenyl)-piperid-l-yl/-ethyl)(-)-1,
4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-{3-/4,4-di-(4-methoxyfenyl)-piperid-l-yl/-propyl}(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/2-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-ethyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethy1-4-(2-chlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2,3-dichlorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dikarboxylat
3-methyl 5-/3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat a jejich sole.
Obzvláštní zájem vzbuzují a proto i upřednostňovaným předmětem vynálezu jsou enantiomery, které v poloze 4-dihydropyridinů mají stejnou konfiguraci jako cinchodiniová sůl kyseliny (-)-1-ethoxy methyl-1,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl)
4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové, která může být použita jako prekurzor a která otáčí lineárně polarizované světlo o vlnové délce 589 nm následovně:
/alfa/22 D = -63,4 ° (c = 1, chloroform).
Vynález se dále vztahuje k postupu přípravy sloučenin podle vzorce I.
kde Cy označuje cyklické radikály následujícího vzorce
ve kterém Y označuje kyslík (0), siru (S), vinylenovou skupinu (-CH=CH-), azomethinovou skupinu nebo skupinu následujícího vzorce
R1 a r2 3sou identické nebo odlišné a označují vodík, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, R3 označuje alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
R4 a Rg jsou identické nebo odlišné a označují vodík, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zcela nebo částečně fluorem substituované alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, spolu s methylendioxidovými skupinami, aminoskupinami nebo mono- nebo di-alkylaminovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.
E označuje rovný nebo rozvětvený řetězec alkylenových skupin se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány s alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami.
A označuje skupiny -CH2-C(Rg)R7-CH2~ nebo -CH2~NRq-CH2
Rg označuje vodík (H) nebo arylové skupiny a
R·? označuje arylové nebo arylkarbonylové skupiny
Rg označuje arylové skupiny, aryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aryl-alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, diaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, diheteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aryl-alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkenylkarbonylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny reprezentované kruhem následujícího vzorce
kde Rg a R10 jsou identické nebo odlišné a označují vodík (Η), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, hydroxylové nebo trifluormethylové skupiny a heteroarylové skupiny reprezentující pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické radikály a mající bud jeden heteroatom, nebo 2 identické nebo odlišné heteroatomy ze skupin obsahujících kyslík (0), síru (S) nebo dusík (N), které jsou bud nenasycené, nebo částečné nebo zcela nasycené a které mohou obsahovat v molekule 1 nebo 2 substituenty ze skupin zahrnujících alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, trifluormethylové a kyanové skupiny a jejich sole.
Příprava je charakterizována tím, že čisté enantiometrické dihydropyridinkarboxylové kyseliny s chráněným dusíkovým atomem podle vzorce II
(II)
-18CZ 281597 B6 ve kterém R^, R2, R3 a Cy mají shora zmíněný význam a SG označuje ochrannou skupinu, se nechají reagovat s omega-dihalogenalkanovou skupinou Hal-E-Hal, kde Hal označuje halogen a E má shora zmíněný význam a po odstraněni ochranné skupiny SG, vznikne výsledný haloalkylový ester III,
(III) který se reaguje s aminem podle následujícího vzorce IV nebo jeho solí /Hn
Η—N A.
ch2-I (IV) a vznikne finální produkt I a nebo v případě potřeby sole sloučeniny I, které jsou potom převedeny na volné base ze sloučenin I jsou připraveny jejich sole. Reakce sloučenin II s omega-dihalogenalkany lze s výhodou provádět v zásaditém prostředí za přítomnosti katalyzátoru fázového přechodu.
1,2-Dihalogenethany a 1,3-dihalogenpropany a zejména
1,2-dibrommethan a 1,3-dibrompropan mohou být zmíněny jako upřednostňované omega-dihalogenalkany.
Kromě toho oniové sole, jako je například tetrabutylamoniumbromid nebo benzyltriethylamonium bromid a zvláště korunové ethery, jako například dibenzo/18/-koruna-6, dicyklohexyl-/18/-koruna -6 a zejména /18/-koruna-6, lze zmínit jako katalyzátory fázového přenosu.
Použité base, které jsou použity alespoň v molárním poměru, s výhodou v přebytku, jsou anorganické base, jako hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo zejména uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný nebo s výhodou uhličitan draselný). V případě, že se reakce provádí v bezvodém rozpouštědle, jsou hydroxidy nebo uhličitany používány s výhodou v jemné práškovité formě.
Reakce se provádí (v závislosti na použitých typech katalyzátorů fázového přenosu a basí) ve vodu obsahujících nebo bezvodých organických rozpouštědlech, nebo ve směsích vody a organických rozpouštědel, které jsou nemísitelné nebo velmi omezené mísitelné s vodou. Směsi vody s chloroformem, dichlormethanem nebo benzenem lze zmínit jako příklady směsi voda/rozpouštědlo.
Dichlormethan, acetonitril a aceton mohou být uvedeny jako příklady vodu obsahujících nebo bezvodých rozpouštědel.
Rozpouštědla, base a katalyzátory fázového přenosu publikované v části patentu Příklady představují jen ilustrativní výběr. Vzhledem ku svým technickým znalostem, je každý zručný odborný pracovník dobře obeznámený s dalšími vhodnými kombinacemi rozpouštědel, basí a katalyzátorů fázového přenosu.
Volba reakční teploty v reakci II s dihalogenalkany je závislá na ostatních podmínkách reakce, jako jsou předepsané teploty mezi 20 “Ca bodem varu použitých rozpouštědel, které jsou upřednostňovány.
Zejména vhodné jsou takové ochranné skupiny, které mohou být snadno a ve vysokých výtěžcích zavedeny do prekursorů, ze kterých je sloučenina II odvozena a u kterých neprobíhají vedlejší reakce během reakce sloučeniny II s dihaloalkany a které mohou být opět odstraněny ku konci reakce. Jako upřednostňované ochranné skupiny mohou být jmenovány alkoxymethylové skupiny nebo benzyloxymethylové skupiny, zejména ethoxymethylová skupina. Odstranění ochranné skupiny se provádí v kyselém prostředí, například v 1N kyselině chlorovodíkové nebo s výhodou v bezvodé kyselině mravenčí za reakčnich podmínek známých každému odbornému pracovníkovi. Pod vynálezu mohou být ochranné skupiny odstraněny také po reakci s aminem IV.
Reakce haloalkylových esterů III s aminy IV se provádí běžnými postupy pro reakce alkylhalidú a sekundárních aminů známými odborným pracovníkům. Je výhodné provádět reakce v inertních organických rozpouštědlech za přítomnosti vody nebo bez ni. Jako příklady mohou být zmíněny ethery, jako jsou dioxan diethylether, tetrahydrofuran, glykolmonoethyl ether nebo glykoldimethylether, ketony, jako jsou aceton nebo ethylmethylketony aromatických uhlovodíků, jako jsou například xylen nebo toluen, nebo chlorované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform,tetrachlorethylen nebo dichlorethan nebo polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylformamid nebo dimethylsulf oxid .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na reaktivitě látky vstupující do reakce. Obecně se reakce provádějí v rozmězí teplot mezi 20 Ca 150 C, s výhodou mezi 20 Ca 100 C, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se může provádět za atmosferického tlaku nebo zvýšeného tlaku, přičemž postup prováděný za atmosferického tlaku je obvyklejší. Reakce se provádí za přítomnosti base (například anorganický uhličitan, jako je uhličitan draselný) nebo za přebytku aminu IV.
Výsledná sloučenina I je podle popisu uvedeného ve vynálezu izolována a přečištěna známými postupy, například oddestilováni rozpouštědla za vakua a překrystalováním získaného zbytku z vhodného rozpouštědla nebo za použiti některé z konvenčních čisticích metod, jako je například sloupcová chromatografie za použiti vhodného nosiče. Adiční sole kyselin se získají rozpuštěním volné base ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaných uhlovodících, jako je například methylenchlorid nebo chloroform nebo v alifatických alkoholech o nízké molekulární hmotnosti (ethanol nebo isopropanol) nebo v etherech s otevřeným řetězcem nebo cyklických etherech, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran, které obsahují žádanou kyselinu nebo ku kterým je žádaná kyselina dodatečně přidána.
Sole se izolují filtrací, přesrážením, srážením s nerozpustnými agens na adišni sole nebo odpařením rozpouštědel.
Získané sole lze převést na volné base přidáním alkalií, například vodným roztokem amoniaku a tyto base mohou být převedeny na adiční sole kyselin. Tímto způsobem mohou být farmakologicky nepoužitelné adiční sole kyselin převedeny na farmakologicky použitelné sole kyselin.
Vynálezem chráněné postupy jsou takové, ve kterých substituenty a symboly se týkají sloučenin nárokovaných pod a, b a c. Vyčleněné a upřednostňované postupy a zvláště upřednostňované postupy jsou takové, u kterých substituenty a symboly označují sloučeniny, které jsou vyčleněny a upřednostňovány a zvláště upřednostňovány.
V tomto kontextu má obvzláštní důežitost ve vynálezu nárokované použití přípravy enantiomeru 3-methyl-5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin- 3 , 5-dikarboxy latu, který otáčí lineárně polarizované světlo o vlnové délce 589 nm v (+) směru, který se také vztahuje na přípravu 3-methyl 5-/3-(4,4-difenyliperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat a jeho solí a odpovídajícímu (-) enantiomeru a jeho solím.
Aniž se uvažuje absolutní konfigurace 1,4-dihydropyridinu v polze 4, sloučenina připravena podle vynálezu je popsána následujícím vzorcem Ix:
V tomto případě je postup charakterizován tím, že N- chráněná dihydropyridinkarboxylová kyselina dle vzorce IIX.
(IIX) se reaguje s 1,3-dibrompropanem a po odstranění ochranné skupiny SG, vznikne brompropylový ester IIIX,
| χΝΟ2 | |||
| J | |||
| ch3ooc^ | COO^CH^j-Br | ||
| CHý^ | II 1 | | ^ch3 | |
| 1 H |
který se reaguje s difenylpiperidinem nebo jeho solemi za vzniku finálního produktu Ix a v případě potřeby se výsledná sůl sloučeV Y mny ΙΛ převede na volnou basi nebo sloučenina ΙΛ se konvertuje na sůl.
Postup nárokovaný ve vynálezu může být podobné použit pro přípravu 3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu a jeho solí při použití optického antipodu sloučeniny IIX jako výchozího materiálu.
Některé z čistých anantiomerických sloučenin podle vzorce II nebo IIX jsou známé /Chem.Pharm.Bull.28(9), 2809 až 2812(1980)/ a některé jsou nové. Mohou být připraveny známými postupy / Chem.Pharm.Bull. 28, (9), 2809 až 2812(1980) nebo novými postupy.
Nové postupy přípravy jsou charakterizovány tím, že ochranná skupina SG je zavedena do haloethylového esteru sloučeniny podle vzorce V (Hal = chlor, zejména brom).
(V)
Hal je vyměněn za nukleofil působící jako akceptor (=Akz) ve výsledném N-chráněném haloethylesteru podle vzorce VI
v případě, že akceptorový ethylový aradikál je odstraněn z výsledného akceptorového ethylesteru podle následujícího vzorce VII
(VII) za zásaditých podmínek a výsledný racemát sloučeniny II je rozštěpen na anantiomery.
K zavedeni ochranné skupiny SG lze s výhodou použít postup, ve kterém je haloethylový ester V deprotonován v poloze 1 a potom se reaguje se sloučeninou SG-X, kde X označuje vhodnou zbytkovou skupinu.
Zejména vhodná jsou deprotonoční agens, pro které je acidita protonu na dusíku dostatečně vysoká k dosažení anionové formace. Navíc organokovové sloučeniny, jako je například butyllithium, kovové hydridy, zejména hydrid sodný, jsou uváděny jaké upřednostňované. Zbytková skupina X sloučeniny SG-X je skupina, kterou lze snadno odstranit při reakci SG-X s deprotonovanou sloučeninou V. V případě, že ochranná skupina SG je alkoxymethylová skupina, X je upřednostňovaný halogenový atom, zvláště atom chloru.
Deprotonace a následné zavedení ochranné skupiny se provádí v inertních bezvodých rozpouštědlech, protože jsou vhodná pro použiti se silnými deprotonazičnimi agens. Jako příklady mohou být uvedeny ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické ethery, jako jsou diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran. Reakci lze s výhodou provádět za mírných reakčních podmínek při teplotách nad nebo pod 0 °C.
Zejména vhodné akceptorové radikály jsou v dalších reakcích takové radikály, které mohou vykazovat mezomerický, elektrony přijímající efekt. Nitroskupiny nebo azido skupiny, s výhodou nitrilové skupiny nebo substituované sulfonylové skupiny, mohou být uvedeny jako příklady.
Záměna halogenu v N-chráněném haloethylovém esteru podle vzorce VI se s výhodou připraví reakcí se solemi, jejichž aniony jsou schopné reagovat jako kovalentné vázané akceptorové náhrady. Upřednostňované je rekace s anorganickými kyanidy, zejména s kyanidem draselným nebo kyanidem sodným, nebo reakce se sulfi naty alkalických kovů, zvláště se 4-toluensulfinatem sodným, v případě potřeby za přídavku katalytického množství kvarterních amoniových soli, například tetrabutylamonium kyanidu nebo benzyltriamonium chloridu v inertních, s výhodou v inertních aprotických polárních rozpouštědlech, jako je například aceton, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid při teplotách, které jsou upřednostňovány v rozmezí od 0 ’C do 50 °C.
Odstranění akceptorového ethylradikálu za zásaditých podmínek, které odborní pracovníci dobře ovládají a které jsou popsány například v německém DOS č. 2,847.237. Sloučenina II, kterou lze zpočátku získat ve formě racemátu, může být rozštěpena na enantiomery (+)-11 a (-)-II pomocí opticky aktivních basi běžnými postupy pomocí diastereomerických soli/viz například Chem. Pharm.Bull. 23, 2809 (1980)/1/.
Jako čisté enantiomerické base mohou být zejména uvedeny cinchodinin a cinchonin.
Haloestery V používané jako výchozí sloučeniny jsou uvedeny v německém DOS č. 2,847.237.
Dále uvedené příklady přípravy mají bez jakýchkoliv omezení ozřejmit vynález v podrobnostech. T označuje teplotu tání, h označuje hodiny, v. označuje t teplotu varu a rozkl. označuje rozklad. Pod pojmem ether se rozumí diethylether.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy finálních produktů
Příklad 1
Příprava 3-methyl 5-{3-/4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyl/-propyl} (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Ve směsi 35 ml toluenu a 10 ml vody se zahřívá za refluxu pod zpětných chladičem po dobu 9 hodin v atmosféře dusíku a za intenzivního míchání 3,7 g 3-methyl 5-(3-brompropyl) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-karboxylatu, 1,8 g l-(2-methoxyfenyl)piperazin semiuhličitanu a 3,4 g uhličitanu draselného. Po ochlazení se vzniklé fáze oddělí a organická fáze se promyje do neutrální reakce vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří za vakua. Zbytek se krystaluje ze směsi octan ethylnatý/diisopropylether. Po filtraci prováděné pomocí odsávání, promytí diisopropyletherem a vysušením za vakua se získá
3,4 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 139 · až 140 ’C a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +16,9 ’ (c = 1, methanol).
Příklad 2
Příprava 3-ethyl 5-/3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylatu hydrochloridu
-24CZ 281597 B6
Ve 25 ml acetonu se rozpustí 2 g (+)-5-ethoxykarbonyl-l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny a přidá se 1,5 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku, 7,5 ml 1,3-dibrompropanu a na špičku špachtle látky /18/-koruna-6. Tato smés se při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin intenzivně míchá, potom se roztok odfiltruje od pevných složek, filtrát se za vakua odpaří a přebytek
1,3-dibrompropanu se za vysokého vakua oddestiluje. Ku zbytku se přidá za stálého chlazení ledem 15 ml koncentrované kyseliny mravenči a reakční smés se míchá při laboratorní teplotě dokud nevznikne čirý roztok (cca 15 až 20 minut). Potom se kyselina mravenčí za vakua oddestiluje a zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a opět se odpaří. Krystalický zbytek se mechanicky rozmělní s diisopropyletherem, za odsávání se odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší.
Získá se 2,2 g látky, která se bez dalšího čištění zahřívá k varu ve směsi 20 ml toluenu a 4 ml vody po dobu 30 hodin s 1,32 g 4,4-difenylpiperidin hydrochloridu a 2 g uhličitanu draselného. Po ochlazeni se vzniklé fáze oddělí. Organická fáze se promyje 2x vodou a vysuší. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol 95 : 5 jako mobilní fáze.
Chromatografíčky čisté frakce se spojí a odpaří. Ku zbytku, rozpuštěnému v dichlormethanu, se přidají 2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru a vzniklá směs se bezprostředně za vakua odpaří. Potom se oddestilují 2 dávky po 20 ml dichlormethanu a získaný zbytek se mechanicky rozmělní s etherem a za odsávání se odfiltruje a vysuší.
Získá se 2,65 g v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá při 142 ‘C a její optická otáčivost je /alfa/D 22 = +18,9 · (c = 1, methanol).
Příklad 3
Příprava 3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(-)-4-(2, 3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylat hydrochloridu v 15 ml acetonu se rozpustí 1,3 g (+)-4-(2,3-dichlorfenyl)-l -ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxykarbonylpyridin-3 -karboxylové kyseliny a přidá se 1 g uhličitanu draselného ve formě jemného přášku, 5 ml dibrompropanu a na špičku špachtle látky /18/-koruna-6. Smés se intenzivně míchá po dobu 20 hodin a vzniklý roztok se za odsávání odfiltruje od pevných složek, filtrát se za vakua odpaří a přebytek 1,3-dibrompropanu se oddestiluje za vysokého vakua. Ku zbytku se za chlazeni ledem přidá 10 ml koncentrované kyseliny mravenči a reakční směs se míchá při laboratorní teplotě až vznikne čirý roztok (cca 15 až 20 minut). Potom se kyselina mravenčí za vakua oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a roztok se promyje s roztokem
-25CZ 281597 B6 hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se vysuší za vysokého vakua. Pevný zbytek ve formě pěny (1,2 g) se bez dalšího čištění po dobu 21 hodin zahřívá k varu s 0,68 g 3,4-difenylpiperidin hydrochloridu a 1 g uhličitanu draselného ve směsi 15 ml toluenu a 5 ml vody. Po ochlazení jsou fáze odděleny a organická fáze se promyje 2x vodou a odpaří.
Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použiti směsi chloroform/ethanol 95 : 5 jako mobilní fáze.
Chromatografíčky čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek látky ve formě olejovité kapaliny se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a ku vzniklému roztoku se přidá 2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru a směs se bezprostředně za vakua odpaří. Potom se oddestilují 2 dávky dichlormethanu po 20 ml a získaný zbytek se mechanicky rozmělní s etherem, za odsávání se odfiltruje, promyje etherem a vysuší.
Získá se 1,3 g v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá od 160 ’C výše a její optická otáčivost je /alfa/D 22= -41,4 ° (c = 1, methanol).
Příklad 4
Příprava 3-methyl 5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl/propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylát hydrochloridu
Ve směsi 120 ml toluenu a 25 ml vody se zaintenzivního míchání zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku směs 13 g 3-methyl 5(3-brompropyl) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- pyridin-3,5- dikarboxylatu, 7,85 g 4,4 difenylpiperidin hydrochloridu a 12 g uhličitanu draselného po dobu 14 hodin. Po ochlazení jsou fáze odděleny a organická fáze je promyta 2x vodou, vysušena síranem sodným a za vakua odpařena. Zbytek ve formě olejovité tekutiny se rozpustí ve 140 ml dioxanu a ku vzniklému roztoku se přidájí 2,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12,5M, h = 1,19). Potom se za vakua oddestiluje 20 až 25 ml rozpouštědel. Při laboratorní teplotě a ponecháni v klidu žádaný produkt spontánně vykrystaluje nebo je po 16 hodinách po mechanickém rozmělnění a odfiltrování za pomoci odsávání promyt dioxanem a diisopropyletherem a vysušen za vakua při 80 ’C.
Získá se 16 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 158 ’ až 160 ’C a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +14,4 ’(c = 1, methanol).
Příklad 5
Příprava 3-methyl 5-/3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)- propyl/(-)-
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-karboxylát hydrochloridu
Smés 86,6 g 3-dimethyl 5-(3-brompropyl) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu, 50 g 4,4-difenylpiperidin hydrochloridu a 69 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku se zahřívá po dobu 5 hodin při 100 °c v atmosféře dusíku za intenzivního míchání. Po ochlazení se postupné přidá 500 ml octanu ethylnatého a 1 litr vody a směs se promíchá. Po odděleni fází se organická fáze promyje 4x vodou, vysuší se síranem sodným a za vakua odpaří. Zbytek se rozpustí v 1 litru dioxanu a k vychlazenému roztoku se přidá 15,2 ml roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12,5 M,h = 1,19) a potom se za vakua oddestiluje cca 200 ml směsi rozpouštědel. Při laboratorní teplotě a ponechání v klidu žádaný produkt po 16 hodinách spontánně vykrystaluje nebo po naočkování a mechanickém rozmělnění je po 16 hodinách za odsávání odfiltrován, promyt dioxanem a diisopropyletherem a vysušen za vakua při 80 až 100 ’C.
Při čisticí operaci je produkt rozpuštěn v dichlormethanu. Po přidání 800 ml dioxanu je dichlormethan opět oddestilován.
Produkt, který vykrystaloval po naočkování a ponechání v klidu při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin se za odsávání odfiltruje, potom promyje dioxanem a diisopropyletherem a vysuší při 100 ’C. Získá se 97 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 158 ’ až 160 ’C a optické otáčivosti /alfa/436 22 = -39 ’ (c - 1, methanol) nebo /alfa/D 22 = -14,4 · (c = 1, methanol).
Příklad 6
Příprava 3-methyl 5-/2-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-ethyl/(+)-l,
4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenylpyridin-3, 5-dikarboxylatu hydrochloridu
V 15 ml bezvodého dimethylformamidu se po dobu 6 hodin míchá při 80 ’C smés 2,35 g 3-methyl 5(2-bromethyl) (+)-l,4-dihydro-2,6 -dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu, 146 g 4,4-difenylpiperidin hydrochloridu a 1,55 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku. Po ochlazeni reakční směsi se přidá 100 ml vody a smés se extrahuje s etherem. Oddělená etherová fáze se promyje 2x vodou, vysuší síranem sodným a potom se za vakua odpaří. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použiti směsi chloroform/ethanol 95 : 5 jako mobilní fáze. Chromatograficky čisté frakce se shromáždí a odpaří. Po rozpuštění zbytku v etheru a přidáni 2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v etheru nastane krystalizace.
Získaný krystalický produkt se za odsávání odfiltruje, promyje etherem a vysuší.
Získá se 1,4 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 155 až
158 ’C (rozkl.) a optické otáčivosti /alfa/D 22= +68,4 · (c = 1, methanol).
-27CZ 281597 B6
Přiklad 7
Příprava 3-methyl 5-/2-(4-fenyl-l-piperidinyl)-ethyl/ (+)-1,4dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Analogicky jako v Příkladu 6 získá se 2,9 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 129 · až 131 ’C (rozkl.) a optické otáčivosti /alfa/D 21= +40,8 * (c ~ 1, methanol) z 5 g 3-methyl-
5-(2-bromethyl) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu, 1,9 g 4-fenylpiperidinu a 4,4 g diisopropylethylaminu a po následné chromatografii a krystalizaci z 2 - propanolu.
Příklad 8
Příprava 3-methyl 5-/3-(4-fenyl-l-piperidinyl)propyl/ (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5- dikarboxylatu hydrochloridu.
Analogicky jako v Příkladu 6 získá se 3,4 g v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá při 100 ’C a vykazuje optickou otáčivost /alfa/D 21 = +41,7 ’(c « 1, methanol) ze 5 g 3-methyl 5-(3-brompropyl) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylatu, 1,9 g 4-fenylpiperidinu a 4,4 g diisopropylethylaminu.
Příklad 9
Příprava 3-methyl 5-{3-/4-(2-ethoxy-4-fluórfenyl)-1-piperazinyl/-propyl} (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3, 5-dikarboxylatu
Analogicky jako v Příkladu 6 získá se 2,1 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 150 ’ až 152 ’C a optické otáčivosti /alfa/D 22 =+14,4 ’ (c = 1, methanol) ze 3 g 3-methyl-5-brompropyl (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5- dikarboxylatu, 2 g l-(2-ethoxy-4-fluorfenyD-piperazin hydrochloridu a 3,7 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku ve 20 ml absolutního dimethylformamidu a po následné chromatografii a krystalizaci z 2-propanolu.
Přiklad 10
Příprava 3-methyl 5-/2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl) -ethyl/(+)-l,
4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu dihydrochloridu
Analogicky jako v Přikladu 6 získá se 3,2 g v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá od 210 ’C výše a její optická otáčivost je /alfa/D 21 = +52,1’ (c - 1,methanol), ze 4 g 3-methyl
-28CZ 281597 B6
5-(2-bromethyl) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3 , 5-dikarboxylatu a 6,5 g 1-benzhydropiperazinu a po následné chromatografii a převedení na dihydrochlorid.
Příklad 11
Příprava 3-methyl 5-/3-(4-benzhydryl-l-piperazinyl) -propyl/(+)~ -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu dihydrochloridu
Analogicky jako v Příkladu 6 získá se 6,4 g v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá od 170 ’C výše a její optická otáčivost je /alfa/D 22= +35,2 ’ (c = 1, methanol), ze 4,5 g
3-methyl-5-(3-brompropyl) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3nitrofenyl)- pyridin-3,5-dikarboxylatu, 2,6 g 1-benzhydrylpiperazinu a 2,8 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku a po následné chromatografii a převedení na dihydrochlorid.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy výchozích sloučenin
Příklad A
Příprava 3-methyl 5-(3-brompropyl) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4 -(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5- dikarboxylatu
Ve 250 ml chloroformu se rozpustí 36 g cinchonidinové sole (-)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl -4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny a potom se přidá 260 ml 0,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato směs se intenzivně zamíchá. Přidáním roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové se nastaví pH na 2 a potom se oddělí fáze. Organická fáze se promyje celkem 4x s roztokem kyseliny chlorovodíkové při nastaveném pH 2,0 a potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek ve formě olejovité tekutiny se rozpustí ve 200 ml acetonu. Potom se přidá 16 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku,80 ml
1.3- brompropanu a 0,5 g látky /18/-koruna-6. Vzniklá směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin a potom se za odsávání odfiltruje a filtrační koláč se promyje acetonem. Aceton se odstraní za mírného vakua v rotační odparce a přebytek
1.3- dibrompropanu se oddestiluje při 2 000 Pa. Na zbytek ve formě olejovité kapaliny se naleje při chlazení ledem 160 ml koncentrované kyseliny mravenči a za laboratorní teploty se míchá dokud nevznikne čirý roztok (cca 15 minut). Potom se kyselina za vakua oddestiluje a přidá se 2 x 50 ml toluenu, který se oddestiluje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se dokonale promíchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8,5). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří.
Zbytek ve formě olejovité kapaliny se potom při laboratorní teplotě krystaluje z methanolu.
Získá se 18,9 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 112 ’ až 114 °C a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +13,8 ’ (c =1, methanol ).
Příklad B
Příprava cinchonidinové sole (-)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5methoxykarbony1-2,6-dimethyl-4-(3nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ve 2,4 litrech ethanolu se za zvýšené teploty rozpustí
229,7 g (±)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxylové kyseliny a 173,2 g cinchonidinu. Za pomalého chlazení vykrystaluje v nadpise uvedená sloučenina, která po ponechání v klidu při laboratorní teplotě po dobu 2 dnů, je za odsávání odfiltrována a promyta ethanolem.
Po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu se získá 148 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 185 · až 185,5 ’C a optické otáčivosti /alfa/D 22= -63,4 · (c =1, chloroform). Po zpracování matečných louhů z prvé krystalizace lze získat odpovídající (+)-enantiomer.
Matečné louhy se za vakua odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 2 litrech chloroformu a potom se za intenzivního míchání přidá 1 litr vody a stabilní pH 2 až 3 se dosáhne nakapáním 2N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje vytřepáním s 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou tak dlouho, až nelze detegovat (tenkovrstvou chromatografií) cinchonidin a potom se promyje vodou a vysuší. Po oddestilování rozpouštědla za vakua se zbytek suší za vysokého vakua. Ze zbytku je 85,6 g rozpuštěno spolu s 54,5 g cinchoninu v cca 2,4 litrech vroucího ethanolu. Žádaná sloučenina, která vykrystaluje po třídenním stáni při laboratorní teplotě se za odsávání odfiltruje, promyje ethanolem a znovu se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 88,5 g cinchoninové sole (+)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3karboxylové kyseliny o t. t. 197 “ až 198 ’C a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +101,5 ’(c = 1, methanol).
Příklad C
Příprava (+)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny (a) V 900 ml dimethylformamidu se rozpustí 195,5 g 3-methyl 5-(2-bromethyl) (±)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu a přidá se 40,6 g kyanidu draselného ve formě jemného prášku a 0,5 g tetrabutylamonium kyanidu. Tato směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 26 hodin a po cca 4 hodinách se hustý precipitát oddělí. Po této době se přidá po kapkách 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného
-30CZ 281597 B6 a reakční směs se míchá po dobu dalších 4 hodin. Potom se reakční směs vmíchá do 4,5 litru vody a za intenzivního míchání a chlazení se přidá po kapkách 2N roztok kyseliny chlorovodíkové, dokud se nedosáhne pH 2,5. Během této operace se vysrážený produkt za pomoci odsávání rychle odfiltruje, promyje do neutrální reakce vodou, vysuší přes noc na vzduchu a potom se zahřeje na parní lázni se 400 ml ethanolu (nevznikne žádný roztok). Směs se ponechá stát v klidu při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin a potom se za odsávání sloučenina odfiltruje a vysuší.
Získá se 143 g v nadpise uvedené sloučeniny o t.t. 176 ’ až
176,5 ’C (rozkl.).
(b) Ve 35 ml dimethylformamídu se rozpustí 5 g 3-methyl 5-(2-bromethyl) (±)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3 ,5-dikarboxylatu a přidá se 3,55 g (20 mmolu)
4-toluensulfinatu sodného a 0,1 g benzyltriethylamonium chloridu a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při laboratorní teplotě. Potom se přidá 11 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při 20 “C a po dobu dalších 3 hodin při 80 “C. Potom je ochlazena a nalita do 120 ml ledové vody. Po přidáni kyseliny octové, kterou se pH upraví na 3,8, se reakční směs míchá po dobu 3 hodin v lázni chlazené ledem. Potom se od pevného precipitátu odfiltruje roztok a sraženina se promyje do neutrální reakce a vysuší. Surový produkt se v 10 ml ethanolu zahřeje k varu, ochladí, odfiltruje a vysuší.
Získá se 3,31 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 176 až
176,5 'C (rozkl.).
Příklad D
Příprava 3-methyl 5-(2-bromethyl) (±)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Do 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspenduje 10,65 g suspenze hydridu sodného v tekutém parafinu a za chlazení na minus 5 C až minus 7 ’C a míchání se pomalu přidá během 4 hodin po kapkách 120 g 3-methyl 5-(2-bromethyl) (±)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5- dikarboxylatu a 28,4 g chlormethylethyletheru ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potom se směs míchá další 1 hodinu při 0 ’C a postupně se přidá 600 ml toluenu a 210 ml vody. Vzniklé fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou, přes noc se vysuší síranem sodným a potom se za vakua odpaří.
Pevný zbytek se rozpustí ve 390 ml horkého ethanolu a roztok se míchá až do zchladnutí. Během této operace vykrystaluje žádaný produkt, který se postupné ochladí na 0 °C, odfiltruje, promyje ledovým ethanolem a vysuší.
Získá se 98,5 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 72,5 až 74 ’C.
-31CZ 281597 B6
Příklad E
Příprava 3-methyl 5-(2-bromethyl)-(±)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrofenyl)-pyridin-1,5-dikarboxylatu
V 1,750 ml isopropanolu se rozpustí v ochranné atmosféře dusíku při 75 ’ až 80 °C za stálého míchání 494 g 2-bromethyl 2-(3-nitrobenzyliden)-acetoctanu a 173,5 g methyl 3-aminokrotonatu. Získaná smés se potom velmi pomalu chladí na topné lázni a naočkuje se v nadpise uvedenou látkou. Potom se míchá po dobu 16 hodin za laboratorní teploty a ochladí. Produkt je postupné za odsávání odfiltrován, promyt ledem vychlazeným etherem a vysušen.
Získá se 481 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 139 až 141 ’C.
Příklad F
Příprava 2-bromethyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoctanu
V 1 500 ml isopropanolu se rozpustí 405 g 2-bromethylacetoctanu a za mícháni se přidá 293 g 3-nitrobenzaldehydu, 4,6 g kyseliny octové a 6,8 g piperidinu. Potom se rakční smés míchá při 40 C tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok, který se ponechá pomalu samovolné vychladnout, naočkuje se několika krystaly v nadpise uvedené látky a míchá se při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin. Potom se ochladí a vyloučený produkt se za odsávání odfiltru je, promyje vychlazeným isopropanolem a vysuší za vakua při 50 ’C.
Získá se 495 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 94,5 ’ až 95,5 ’C.
Příklad G
Příprava 2-bromethyl acetoctanu
V 1,3 litrech dichlormethanu se rozpustí 250 g 2-bromethanolu a přidá se 1,2 g 4-dimethylamoniumpyridinu. Potom se za intenzivního mícháni přidá po kapkách 400 ml 50 % roztoku diketenu v acetonu tak, až rozpouštědlo mírné vře. Po přidávání prováděném po kapkách, pokračuje míchání další 1 hodinu při teplotě varu. Potom se reakční smés ponechá stát v klidu přes noc. Po odpaření rozpouštědla v rotační odparce za vakua, je zbytek oddestilován.
Získá se 402 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 80 až 83 “C/4 000 Pal
Příklad H
Příprava (+)-4-(2,3-dichlorfenyl)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro2,6-dimethyl-5-methoxykarbonylpyridin-3-karboxylové kyseliny
V 50 ml methanolu se rozpustí za varu 9,5 g (±)-4-(2,3-dichlorf enyl )-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxykar bonylpyridin-3-karboxylové kyseliny a 6,75g cinchonidinu. Horký roztok se zfiltruje a potom ochladí. Po naočkování se ponechá směs stát po několik dní v klidu při 0 ° až 4 C. Po této době se produkt postupně odfiltruje, promyje vychlazeným methanolem a opět překrystaluje z methanolu.
Získá se 4,85 g cinchonidinové sole v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 176 až 178 ’C.
Zmíněná sůl se rozpustí v 60 ml chloroformu. Po přidání 30 ml vody se za intenzivního míchání upraví pH vodné fáze na 2,0 pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení fází se organická fáze promyje s 0,01N kyselinou chlorovodíkovou a Ix vodou, vysuší se síranem sodným a za vakua se odpaří. Zbývající krystalický zbytek se vysuší za vysokého vakua.
Získá se 3,1 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 129 až 131 *C a optické otáčivosti /alfa/D 2222 = +63,2 ’(c =1, chloroform) .
Příklad I
Příprava (±)-4-(2,3-dichlorfenyl)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6dimethyl-5-methoxykarbonylpyridin-3-karboxylové kyseliny
Analogicky jako v Příkladu C získá se 9,5 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 156 až 157 ’C (z ethanolu) ze 14,25 g 3-(2-bromethyl) 5-methyl (±)4-(2,3-dichlorfenyl)-1-ethoxymethyl-l,
4-dihydro-2,6-dimethylpiridin-3,5-dikarboxylatu, 2,8 g kyanidu sodného ve formě jemného prášku a na špičku špachtle tetrabutylamonium kyanidu v 60 ml dimethylformamidu za přidání 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a za identického zpracování.
Příklad J
Příprava 3-(2-bromethyl) 5-ethyl-(+-)-4-(2,3-dichlorfenyl)-1-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylatu
Analogicky jako v Příkladu D připraví se v nadpise uvedená sloučenina o t. t. 104 až 106 ’C (z methanolu) z 19,1 g 3-(2-bromethyl)-5-methyl(±)-4(2,3-dichlorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin3,5-dikarboxylatu, 1,64 hydridu sodného (80 % v tekutém parafinu), 4,75 g chlormethylethyletheru a 2x 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Příklad K
Příprava 3-(2-bromethyl) 5-methyl(±)-4-(2,3 -dichlorfenyl)-1,4dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Ve 400 ml dichlormethanu se rozpustí 50 g 2,2-dichlorbenzaledehydu a 60 g 2-bromethylacetoctanu a k tomuto roztoku se přidá 0,83 g ledové kyseliny octové, 1,4 ml piperidinu a 30 g bezvodého
-33CZ 281597 B6 síranu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 4 dní při laboratorní teplotě a po 2 dnech se přidá dal- ších 20 g bezvodého síranu sodného. Po odfiltrování pomocí odsávání se roztok promyje vodou, 0,IN kyselinou chlorovodíkovou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou a vysuší se síranem sodným.
Po oddestilováni rozpouštědla za vakua rozpustí se zbytek, který je ve formě olejovité kapaliny, v 600 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá 33 g methyl-3-aminokrotonatu. Potom se reakční směs zahřívá v ochranné atmosféře dusíku k varu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje s 0,01N kyselinou chlorovodíkovou a vodou.
Po vysušení síranem sodným se roztok opět odpaří. K částečně krystalickému zbytku se přidá 150 ml 2-propanolu, směs se ochladí a produkt se za odsáváni odfiltruje.
Překrystalizaci z 2-propanolu se získá 79 g v nadpise uvedené sloučeniny t. t. 180 až 182 ’C.
Příklad L
Příprava (+)-5-ethoxykarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ve 150 ml ethanolu se za varu rozpustí 37,5 g (±)-5-ethoxykarbonyl-l-ethoxymethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl) -pyridin-3-karboxylové kyseliny a 27,3 g cinchonidinu. Vzniklý roztok se za stálého mícháni pomalu ochladí. Potom, co je reakční směs míchána po dobu 5 dní, je za odsávání zfiltrována a zbytek promyt ethanolem a 4x překrystalován z ethanolu.
Získaná sůl (18,3 g) se vysuší a potom rozpustí ve 300 ml chloroformu. Po přidání 150 ml vody se za intenzivního mícháni upraví pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové pH na 2,0. Po oddělení fázi se organická fáze 4x vytřepe s roztokem 0,01N kyseliny chlorovodíkové tak, až cinchonidin není už detegován tenkovrtsvou chromatografii. Po promytí do neutrální reakce, vysušení síranem sodným a odpaření se krystalický zbytek vysuší za vysokého vakua.
Získá se 1,6 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 133 *C (rozkl.) a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +82,5 ’(c = 1, chloroform) .
Příklad M
Příprava (±)-5-ethoxykarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny
Ve 190 ml dimethylformamidu se rozpustí 53,9 g 3-ethyl 5-(2-bromethyl) (+)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
4-(3-n-trofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu a přidá se 10,85 g kyanidu sodného ve formě jemného prášku a na špičku špachtle
-34CZ 281597 B6 tatrabutylamonium kyanid. Po míchání směsi po dobu 60 hodin při laboratorní teplotě se přidá po kapkách 110 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom se reakční směs míchá další 3 hodiny a potom se během 2 hodin vmíchá do 2 litrů vody. Roztokem 2N kyseliny chlorovodíkové přidávané po kapkách se za stálého chlazení ledem upraví pH na 3,0. Sraženina, která se během této operace vyloučí se za odsávání odfiltruje, promyje do neutrální reakce vodou a vysuší.
V případě čištění se sloučenina rozpustí ve vroucím ethanolu, ochladí, za odsávání se odfiltruje a promyje vychlazeným ethanolem.
Po následném vysušení získá se 37,5 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t.181 až 182 ’C (rozkl.).
Příklad N
Příprava 3-ethyl 5-(2-bromethyl) (±)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Analogicky jako v Příkladu D připraví se 53,9 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 102 až 104 ’C (v ethanolu) ze
64,9 g 3-ethyl 5-(2-bromethyl) (+-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu, 5,2 g hydridu sodného (80 % v tekutém parafinu), 14,9 g chlormethylethyletheru a 2 x 130 ml tetrahydrofuranu.
Přiklad 0
Příprava 3-ethyl 5-(2-bromethyl) (+-)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Ve 250 ml tetrahydrofuranu se zahřívá po 3 hodiny k varu směs 58,8 g 2-bromethyl 2-(3-nitrobenzyliden)-acetoctanu a 22,5 g ethyl-3-aminokrotonatu. Potom se rekační směs míchá po dobu 8 hodin při laboratorní teplotě, po které se rozpouštědlo za vakua oddestiluje a pevný zbytek se rozpustí v horkém 2-propanolu.
V nadpise uvedená sloučenina se za chlazeni krystaluje, promyje vychlazeným 2-propanolem a vysuší.
Získá se 65 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 158 až 159 ’C.
Přiklad P
Příprava 3-methyl 5-(3-brompropyl) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
V 1,5 litru dichlormethanu se rozpustí 168,5 g cinchoninové sole (+) -l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylově kyseliny </alfa/D 22=
-35CZ 281597 B6 +101,5 · (c = 1, chloroform)} (připravené z (±)-l-ethoxymethyl-l,
4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin -3-karboxylové kyseliny a cinchoninu analogicky jako je uvedeno v Příkladu B). Potom se za intenzivního míchání a chlazení přidá
1,2 1 0,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidáním roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové se získá stabilní pH 2,0 vodné fáze. Po oddělení obou fází se organická fáze promyje 4x roztokem kyseliny chlorovodíkové o pH 2,0 a potom vodou. Po vysušení síranem sodným se organická fáze odpaří a zbytek ve formě olejovité kapaliny se rozpustí v 1,1 litru acetonu a přidá se 375 g jemné mletého uhličitanu sodného. 375 ml 1,3-dibrompropanu a 1,2 g látky /18/-koruna 6. Potom se rekační směs intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin, za odsávání se zfiltruje a filtrační koláč se promyje acetonem. Filtrát se za mírného vakua zahustí na rotační odparce, přičemž se oddestiluje přebytek
1,3-dibrompropanu při 2 000 Pa (teplota lázně je vyšší jak 45 ’C). Potom se ku ledem vychlazenému zbytku, který je ve formě olejovité kapaliny, nalije 690 ml koncentrované kyseliny mravenší a tato směs se míchá pri laboratorní teplotě dokud nevznikne čirý roztok (cca 15 minut). Kyselina mravenčí se za vakua oddestiluje. Po přidání 2 dávek toluenu (po 200 ml) a dvojnásobném oddestilování se zbytek rozpustí v 900 ml dichlormethanu. Získaný roztok se důkladné promíchá s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Produkt, který po přidáni diisopropyletheru spontáné krystaluje, se za odsávání odfiltruje, promyje diisopropyletherem a za vakua se vysuší.
Získá se 102 g v nadpise uvedené slouěeniny o t. t. 112 až 114 °C a optické otáčovosto /alfa/D 22 = -13,8 “ (c =1, methanol ) .
Příklad Q
Příprava 3-methyl 5-(2-bromethyl) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylatu
Analogicky jako výchozí sloučenina A uvolní se 8,8 g cinchonidinové sole (-)-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3- karboxylové, která se potom reaguje se s měsí 36 g 1,2-dibromethanu, 3,9 g uhličitanu draselného ve formě jemného prášku a 0,1 g látky /18/-koruna-6, rozpuštěné v 60 ml acetonu.
Po odstranění ochranné skupiny v 50 ml koncentrované kyseliny mravenčí a krystalizaci z diisopropyletheru, získá se 4,75 g v nadpise uvedené sloučeniny o t. t. 142 až 144 ’C (rozkl.) a optické otáčivosti /alfa/D 22 = +31,5 ’ (c = 1, chloroform).
Průmyslová aplikace vynálezu
Čisté enantiomerické sloučeniny podle vzorce I, připravené postupem uvedeným ve vynálezu, i jejich sole, vykazují cenné vlastnosti, které je činí použitelnými i z průmyslových hledisek. Fungují například jako účinná vasodilatancia vykazující therapeutické vlastnosti u koronárních onemocnění. Farmakologická aktivi ta sloučenin uvedených ve vynálezu, spolu s nízkou toxicitou, se projevuje například při pomalém, výrazném a dlouhodobém snižování krevního tlaku. Navíc sloučeniny uvedené ve vynálezu vykazují inhibiční efekt na vtoku vápníku a stimulují vyplavování draslíku z buněk, uvolňují hladké svalstvo, rozšiřuji koronární, cerebrální a renální cévy a vykazují salidiuretické, antithrombotické, antiarteriosklerotické a příznivé hemorheologické vlastnosti.
Svoji vynikající účinností, spojenou s nízkou toxicitou a absenci signifikantních vedlejších účinků, liší se enantiomery popsané ve vynálezu překvapivými a příznivými parametry od svých racemátů. Zvláště překvapující je skutečnost, že enatiomery popsané ve vynálezu, které mají v poloze 4 dihydropyridinu stejnou konfiguraci jako cinchonidinová sůl (-)-1-ethoxymethyl-l,4dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3 -karboxylové kyseliny, která může být použita jako prekurzor a v lineárně polarizovaném světle o vlnové délce 589 nm je její otáčivost /alfa/D 22= -63,4 ‘ (c = 1, chloroform) a vykazuje podstatné mnohem příznivější antihypertenzivní účinnost než enantiomery mající zrcadlovou konfiguraci.
Při přípravě enantiomerú, které jsou zvláště účinné v hlavních indikacích, se na jedné straně zdůrazňují jejich méně účinné isostereoisomery, z nichž některé vykazují opačné účinky a mnohem výraznější vedlejší efekty, na druhé straně méně účinné enantiomery ve shora zmíněných hlavních indikacích (antihypertenzivní účinnost) mohou být použity pro jiné therapeutické účely, které nebyly dříve u této skupiny sloučenin přístupné vzhledem k jejich hlavnímu působeni převažujícímu u racemátů.
V následujících příkladech mohou být zmíněny příznivé vlastnosti sloučeniny I, tj. rozsah hypotenzivní aktivity, dobrá kontrola při snižování krevního tlaku, překvapivě malé a při opakované aplikaci vyskytující se zvýšení tepové frekvence, vynikající biologická dostupnost, vysoký therapeutický index, absence vedlejších účinků a kinetických interakcí s ostatními léčivy, žádný vývoj rezistence a dobře vyvážené fyzikální vlastnosti a vysoká stabilita.
Vynikající účinnost sloučenin podle vzorce I uvedených ve vynálezu a jejich solí umožňuje jejich použití v humánní medicíně, přičemž příklady jejich primární (esenciální) a sekundární indikace jsou arteriální a plicní hypertenze všech stupňů závažnosti, koronární srdeční onemocnění (srdeční nedostatečnost, angína pectoris, infarkt myokardu atd.), periferní a cerebrálni cirkulační poruchy (mrtvice, přechodné poruchy prokrvení mozku, migréna, závratě, zúžení renálnich arterii atd.), hypertrofická kardiomyopathie, srdeční nedostatečnost, poruchy vzniklé v důsledku zvýšeného přísunu vápníku, jako jsou například spasmy orgánů obsahujících hladké svalstvo (respirační trakt, gastrointestinálni trakt, urogenitálni trakt atd.) a arythmie, arteriosklerosa a poškozeni buněk různé etiologie (například hypoxie).
Vynález se také vztahuje na postupy léčby savců, zvláště lidi, trpících jednou nebo více zmíněnými potížemi. Léčebné postupy jsou charakterizované tím, že postiženým jedincům se
-37CZ 281597 B6 aplikuje therapeuticky účinné a farmakologicky akceptovatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vzorce I.
Vynález se dále vztahuje ku sloučeninám podle vzorce I použitelných pro léčbu popsaných zdravotních poruch.
Vynález se také vztahuje na použiti sloučenin podle vzorce I pro přípravu léčiv, která jsou použitelná pro léčbu popsaných zdravotních poruch.
Vynález se dále vztahuje na léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I.
Léčiva jsou připravována postupy dobře známými odborným pracovníkům. Farmakologicky účinné sloučeniny (= účinné složky) jsou podle vynálezu použitelné jako takové nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými složkami ve formé tablet, potahovaných tablet, kapsli, čípků, náplastí (například TTS), emulzí, suspenzí, aerosolů, sprayů, masti, krémů, gelů nebo roztoků, přičemž upřednostňovaný obsah účinné složky je mezi 0,1 % až 95 %.
Na základě svých technických znalostí každý odborný pracovník ví, které pomocné složky jsou vhodné pro přípravu žádané lékové formy. Kromě rozpouštědel, složek pro tvorbu gelů, čípkových základů, pomocných tabletovacích složek a ostatních pomocných látek, je možné použít například antioxidanty,disperzní agens, emulgátory, protipěnivé složky, vonné látky, konzervační činidla, solubilizátory, barviva nebo, a to zvláště, stimulátory rozpustnosti a komplexotvorné sloučeniny (například cyklodextriny).
Účinné složky mohou být aplikovány orálně, rektálně, inhalačné nebo parenterálné (zvláště perligválně, intravenózně a perkutáné).
Obecné byla v humánní medicíně prokázána jako výhodná aplikace aktivní složky nebo složek v denní dávce cca 0,01 až cca 10 mg, s výhodou 0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti v případě orální aplikace, v případě potřeby několika, s výhodou 1 až 4 individuálních dávek tak, aby se dosáhly žádané výsledky. V případě parenterální therapie, podobné, nebo (zvláště v případě intravenózní aplikace účinné složky) mohou zpravidla aplikovány nižší dávky. V případě zvýšených dávek, je nižší dávka aplikována při zahájení léčby, po které jsou teprve pomalu aplikovány vyšší dávky. Po dosaženi požadovaného therapeutického efektu může být dávka opět snížena na nižší úroveň.
Zvláště žádoucí je optimální dávka a způsob aplikace aktivních složek, které mohou být snadno stanoveny odbornými pracovníky na základě jejich technických znalostí.
V případě, že sloučeniny uvedené ve vynálezu a/nebo jejich sole jsou používáhy pro léčbu popsaných stavů, mohou lékové aplikační formy také obsahovat jednu nebo více dalších farmakologicky účinných složek léčiv z jiných therapeutických skupin, jako jsou další vasodilatancia, antihypertensivni agens, blokátory alfa-1 receptorú, stimulátory alfa2-receptorů, blokátory betal-receptorů a stimulátory beta2-receptorů, inhibitory ACE, nitrosloučeniny, kardiotonika, diuretika, saluretika, alkaloidy, analgetika, hypolipidemika, antikoagulanciaa anticholinergika, methylxanthiny, antiarythmika, antihistaminika, stimulátory dopaminu, blokátory serotoninových receptorů atd. jako například nifedipin, dihydralazin, prazosin, clonidin, atenolol, labetalol, fenoterol, captopril, isosorbid dinitrát, digoxin, spironolakton, chlorthalidon, furosemid, polythiazid, hydrochlorothiazireserpin, dihydroergocristin, rescinnamin, všechny alkaloidy rauwolfie, kyselina acetylsalicylová, bezafibrat, warfarin, atropin, theofyllin, lidocain, astemizoi, bromocryptin, ketanserin, milrinon, mefrusid,clopamid atd.
Farmakologie
Antihypertensivní aktivitu sloučenin uvedených ve vynálezu lze demonstrovat na modelu spontáně hypertenzních potkanů.
Pro stanovení antihypertenzivní aktivity níže zmíněných sloučenin, byly tyto podány v uvedených dávkách 4 dny po sobě 6 samcům potkana (kmen SHR/N/Ibm/Bm.250 až 350 g) s geneticky vysokým krevním tlakem (výše systoliského krevního tlaku 180 mm Hg). Testované sloučeniny byly podávány Ix denně pomoci žaludeční sondy. Krevní tlak byl měřen v každém případě po 6 hodinách, v případě potřeby také po 2 hodinách a 24 hodinách po podáni sloučeniny.
Aby se dosáhlo lepšího průtoku krve ocasní tepnou, provádí se měřeni krevního tlaku ve vyhřívané komůrce na 36 °C. Z tohoto důvodu jsou zvířata umístěna v perforovaných kovových klecích a měření se provádí 20 až 40 minut od zahájení vyhříváni. Pro měření arteriálního krevního tlaku přiloží se na ocas prstencová manžeta s nafukovátelnou pryžovou membránou, která slouží k zastaveni průtoku krve a piezoelektrický krystal pro snímáni tepových vln. Potom co se zastaví krevní průtok ocasní arterií tlak v manžetě se postupně snižuje. Návrat tepových vln v průběhu poklesu tlaku se automaticky zaznamenává jako systolický tlak krve a je vytištěn (Bůhler R. se sp., Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th internátional symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher R. se sp. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, strany 410 až 413). Záznamy tepových vln a tlakové křivky jsou graficky znázorněny pro vyhodnocení.
Aby zvířata na tento proces přivykla, jsou trénována 14 dní před testováním zvolené sloučeniny. Ve druhém týdnu tréninku jsou měřeny předběžné hodnoty krevního tlaku. Skupiny zvířat, které obdrží testovanou sloučeninu, jsou testovány ve srovnání s kontrolní skupinou.
V tabulce č. 1, publikované na další straně, jsou zkoumané sloučeniny označeny řadovými číslovkami, které odpovídají číslům určitého vzorku.
Tabulka č. 1 ukazuje pokles krevního tlaku v % po orálním podáni, kterého je u potkanů dosaženo typickými sloučeninami uvedenými ve vynálezu.
Tabulka č. 1
Procenta změn krevního tlaku u geneticky hypertenzních potkanů po 4 dnech podávání jedné dávky denně
| Krevní tlak (% změny u testované skupiny ve srovnání s kontrolami) Průměrná hodnota intervalu měření: hodiny po podání (dny) | ||||
| Příklad | Dávka | 2 hodiny | 6 hodin | 24 hodin |
| číslo | (μ,ιηοΐ/kg) | (1 až 4 den) | (1 až 4 den) | (1 až 3 den) |
| 1 | 25 | - 36 | - 26 | 0 |
| 3 | 3 | - 13 | - 13 | - 2 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Čistý dihydropyridinový enantiomer podle vzorce I (I) kde Cy je cyklický radikál následujícího vzorce ve kterém Y je kyslík (O), síra (S), vinylenová skupina (—CH=CH-), azomethinová skupina (-CH=N-) nebo skupina následujícího vzorce
Rx a R2 jsou identické nebo odlišné a označuji vodík, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
R3 označuje alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku.
r4 a r5 jsou identické nebo odlišné a označují vodík, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, nitro skupiny, kyanové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zcela nebo částečně s fluorem substituované alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku nebo současné označují methylendioxy skupiny nebo označují aminoskupiny nebo mono- nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
E označuje rovné nebo rozvětvené řetězce alkylenových skupin se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány s alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami.
A označuje skupiny -CH2-C(R6)R7-CH2- nebo -CH2-NRg-CH2R6 označuje vodík (H) nebo arylové skupiny a
R7 označuje arylové nebo arylkarbonylové skupiny
Rg označuje arylové skupiny, ary1-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, aryl-alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, diaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, diheteroaryl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aryl-alkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkenylkarbonylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny reprezentující kruh následujícího vzorce kde Rg a R10 jsou identické nebo odlišné a označují vodík (Η), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, hydroxylové nebo trifluormethylové skupiny a heteroarylové skupiny reprezentující pétičlenné nebo šestičlenné heterocyklické radikály a mající bud jeden heteroatom, nebo 2 identické nebo odlišné heteroatomy ze skupin obsahujících kyslík (O), síru (S) nebo dusík (N), které jsou bud nenasycené, nebo částečně nebo zcela nasycené a které mohou obsahovat v molekule 1 nebo 2 substituenty ze skupin zahrnujících alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, trifluormethylové nebo kyanové skupiny a sole těchto sloučenin s výhradou (S) enantiomerů sloučenin u kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny,
Rlř R2 a R-j označuji methylové skupiny
E označuje propylenové skupiny
A označuje skupiny CH2-C(R6)R7-CH2 a
Rg a R7 označují fenylové skupiny.
2. Čisté enantiomery sloučenin podle vzorce I, podle patentového nároku 1, u kterých
Cy označuje 3-nitrofenylové nebo 2,3-dichlorfenylové skupiny R1 a r2 3sou identické nebo odlišné a označují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku
R3 označuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
A označuje skupiny -CH2-C(Rg)R7-CH2- nebo -CH2-NRg-CH2Rg označuje vodík (H) nebo fenylové skupiny
R7 označuje fenylové skupiny a
R8 označuje arylové skupiny nebo benzhydrylové skupiny, přičemž aryl reprezentuje následující kruh ve kterém Rg a R-^θ jsou identické nebo odlišné a označuji vodík (Η), alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenové skupiny a sole těchto sloučenin, vyjma (S) enantiomeru sloučenin, ve kterých
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny,
Rlr R2 a R3 označují methylové skupiny
E označuje propylenové skupiny
A označuje skupiny CH2-C(R6)R7-CH2 a
Rg a R7 označují fenylové skupiny
3.
Čisté enantiomery sloučenin podle nároku 1 následujícího vzorce la (la) ve kterém
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny,
2,3-dichlorfenylové skupiny, 2-trifluomethyl fenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methylendioxyfenylové skupiny nebo benzoxdiazolylové skupiny.
R-^ označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
R3 označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje vodík
R7 označuje fenylové skupiny, benzoylové skupiny, 4-chlorbenzoylové skupiny nebo 4-fluorbenzoylové skupiny a jejich sole.
4. Čisté enantiomery sloučenin podle nároku 1 následujícího vzorce Ib (Ib) ve kterém
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny,
2,3-dichlorfenylové skupiny, 2-trifluormethylfenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methylendioxyfenylové nebo benzoxdiazylové skupiny
Rj označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
43 CZ 281597 B6
R-j označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje fenylové skupiny, 2-methoxyfenylové skupiny,
2- ethoxyfenylové skupiny, 2-ethoxy-4-fluorfenylové skupiny,
3- trifluormethylfenylové skupiny, 3-methoxyfenylové skupiny, 3,4-methylendioxyfenylové skupiny, 2-methylfenylové skupiny, 2,4-dimethylfenylové skupiny, 2,6-dimethylfenylové skupiny, 2-pyridylové skupiny nebo benzhydrylové skupiny a jejich sole.
5. Čisté enantiomery sloučenin podle nároku 1 následujícího vzorce Ic (Ic) ve kterém
Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, 2-chlorfenylové skupiny,
2,3-dichlorfenylové skupiny, 2-trifluorfenylové skupiny, 2-difluormethoxyfenylové skupiny, 2,3-methoxylendioxyfenylové skupiny nebo benzoxdiazolylové skupiny
R-[_ označuje methylové nebo ethylové skupiny
R2 označuje methylové nebo ethylové skupiny
R-j označuje methylové nebo ethylové skupiny
E označuje ethylenové nebo propylenové skupiny
Rg označuje fenylové nebo 4-methoxyfenylové skupiny a
R7 označuje fenylové nebo 4-methoxyfenylové skupiny, a jejich sole, kromé (S)-enantiomeru sloučenin, ve kterých Cy označuje 3-nitrofenylové skupiny, R^, R2 a R3 označuji methylové skupiny, E označuje propylenové skupiny a Rg a R7 označují fenylové skupiny.
6. Postup přípravy čistých enantiomerů sloučenin podle následujícího vzorce I
-44CZ 281597 B6 kde Cy je cyklický radikál následujícího vzorce
Ve kterém Y označuje kyslík (O), síru (S), vinylenovou skupinu (-CH=CH-), azomethinovou skupinu (-CH=N=) nebo skupiny následujícího vzorce R1 a r2 3SOU identické nebo odlišné a označují vodík, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny se
3 až 7 atomy uhlíku.
R3 označuje alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku
R4 a R5 jsou identické nebo odlišné a označují vodík, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až
4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zcela nebo částečné fluorem substituované alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku nebo společné označují methylendioxy skupiny nebo označují aminoskupiny nebo mono- nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
E označuje rovné nebo rozvětvené řetězce alkylenových skupin se 2 až 5 atomy uhlíku, které mohou být substituovány s alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovými skupinami.
A označuje skupiny -CH2-C(R6)R7-CH2 - nebo -CH2-NRg-CH2Rg označuje vodík (H) nebo arylové skupiny
R7 označuje arylové nebo arylkarbonylové skupiny
Rg označuje arylové skupiny, arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylalkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, diarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, heteroarylarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, diheteroaryl alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkenylkarbonylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny reprezentující kruh následujícího vzorce ve kterém Rg a Rlo jsou identické nebo odlišné a označují vodík (H), alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, hydroxylové nebo trifluormethylové skupiny a heteroarylové skupiny reprezentované pétičlennými nebo šestičlennými heterocyklickými radikály, které mají jeden heteroatom nebo 2 heteroatorny identické nebo odlišné od skupin obsahujících kyslík (0), síru (S) nebo dusík (N), které jsou nenasycené nebo částečné nebo zcela nasycené a které mohou obsahovat v molekule 1 nebo 2 substituenty ze skupin obsahujících alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenové skupiny, trifluormethylové nebo kyanové skupiny a sole těchto sloučenin, charakterizovaných tím, že enantiomerické N-chráněné dihydropyridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce II, (II) kde Rj, R2, R3 a Cy mají shora zmíněný význam a SG označuje ochrannou skupinu, se reaguji s omega-dihalogenalkany Hal-E-Hal, kde Hal označuje halogeny a E má shora zmíněný význam a po odstranění ochranné skupiny SG se získaný haloalkylether III, následujícího vzorce III (III) reaguje s aminy vzorce IV nebo jejich solemi /Hn Η—N A .
CH2—1 (IV) ve kterých A má shora zmíněný význam a v případě potřeby jsou připravené sole sloučeniny I rozloženy na volné base nebo ze sloučenin I jsou připraveny jejich sole.
7. Postup přípravy podle nároku 6, týkající se přípravy 3-methyl
5-/3-(4,4-difenylpiperid-l-yl)-propyl/(+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-karboxylátu dle vzorce I a jeho soli (IX) charakterizovaných tím, že N-chráněná dihydropyridinkarboxylová kyselina podle vzorce IIX (IIX) se reaguje s 1,3-dibrompropanem a po odstranění ochranné skupiny SG se výsledný brompropylový ester IIIX (IIIX)
-47CZ 281597 B6 reaguje s difenylpiperidinem nebo jeho solemi a v případě potřeby jsou získané sole sloučeniny Ix převedeny na volně base nebo ze sloučeniny Ix jsou připraveny sole.
8. Postup podle nároku 6 je charakterizován tím, že ochranné skupiny SG jsou alkoxymethylové skupiny nebo benzyloxymethylové skupiny.
9. Farmaceutické přípravky použitelné pro léčbu a/nebo prevenci hypertenze, koronárních srdečních onemocnění, periferních a cerebrálních poruch cirkulace, poruch vyvolaných zvýšenou retencí vody a poruch vyvolaných zvýšenou retencí sodíku a ty, které obsahují účinná aplikovatelná množství enantiomerů podle nároku 1 nebo jejich farmakologicky použitelné sole v kombinaci s vhodnými pomocnými složkami nebo vehikuly.
10. Farmaceutické přípravky použitelné pro léčbu a/nebo prevenci hypertenze, koronárních srdečních onemocnění, periferních a cerebrálních poruch cirkulace, poruch vyvolaných zvýšenou retencí vody a poruch vyvolaných zvýšenou retencí sodíku a ty, které obsahují aplikovatelná množství sloučenin podle nároku
2 nebo jejich farmakologicky použitelné sole v kombinaci s vhodnými pomocnými složkami nebo vehikuly.
11. Farmaceutické přípravky použitelné pro léčbu a/nebo prevenci hypertenze, koronárních srdečních onemocnění, periferních a cerebrálních poruch cirkulace, poruch vyvolaných zvýšenou retencí vody a poruch vyvolaných zvýšenou retencí sodíku a ty, které obsahují aplikovatelná množství sloučenin podle nároku
3 nebo jejich farmakologicky použitelné sole v kombinaci s vhodnými pomocnými složkami nebo vehikuly.
12. Farmaceutické přípravky použitelné pro léčbu a/nebo prevenci hypertenze, koronárních srdečních onemocnění, periferních a cerebrálních poruch cirkulace, poruch vyvolaných zvýšenou retencí vody a poruch vyvolaných zvýšnou retencí sodíku a ty, které obsahují účinná aplikovatelná množství sloučenin podle nároku 4 nebo jejich farmakologicky použitelné sole v kombinaci s vhodnými pomocnými složkami nebo vehikuly.
13. Farmaceutické přípravky použitelné pro léčbu a/nebo prevenci hypertenze, koronárních srdečních onemocnění, periferních nebo cerebrálních poruch cirkulace, poruch vyvolaných zvýšenou retencí vody a poruch vyvolaných zvýšnou retencí sodíku a ty, které obsahují účinná aplikovatelná množství sloučenin podle nároku 5 nebo jejich farmakologicky použitelné sole v kombinaci s vhodnými pomocnými složkami nebo vehikuly.
14. Čisté enantiomery sloučenin podle nároku 1, které mají v poloze 4 dihydropyridinu stejnou konfiguraci jako cinchoninová sůl (+)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboxylové kyseliny, která může být použita jako prekurzor a která otáčí rovinu lineárně póla- o o rizovaného světla o vlnové délce 589 nm = /alfa/^ Λ = +101,5 · (c = 1, methanol), nebo její sole.
-48CZ 281597 B6
15.Čistý enantiomer sloučenin podle nároku 19, který je (-)-3-methyl-5-/3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-propyl/-l,4-dihydro-2,6-diiuethyl-4-(3-nitrof enyl) -pyridin-3,5-dikarboxylát nebo jeho farmakologicky použitelné sole.
16.Antiarteriosklerotické přípravky obsahující účinná množství sloučenin podle nároku 19 nebo jejich farmakologicky použitelné sole a farmakologicky použitelný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH118487 | 1987-03-27 | ||
| CH119087 | 1987-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ396591A3 CZ396591A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ281597B6 true CZ281597B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=25686924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913965A CZ281597B6 (cs) | 1987-03-27 | 1991-12-20 | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994461A (cs) |
| EP (2) | EP0343193A1 (cs) |
| JP (1) | JP2625190B2 (cs) |
| AU (1) | AU1626488A (cs) |
| CZ (1) | CZ281597B6 (cs) |
| DE (1) | DE3883627D1 (cs) |
| ES (1) | ES2059416T3 (cs) |
| WO (1) | WO1988007525A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5326772A (en) * | 1984-09-28 | 1994-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Diaryl compounds for their use |
| IT1230752B (it) * | 1989-02-17 | 1991-10-29 | Boehringer Biochemia Srl | Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura. |
| JPH03141257A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5100892A (en) * | 1990-11-13 | 1992-03-31 | Glaxo Inc. | Dihydropyridine vasodilator agents |
| DE4041814A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-07-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren |
| AU3084992A (en) * | 1991-12-13 | 1993-07-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridines for use in the treatment of dermatosis |
| US5578611A (en) * | 1992-11-13 | 1996-11-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
| US6015819A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of alpha-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
| US5403847A (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
| US5767131A (en) * | 1993-04-05 | 1998-06-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| US6211198B1 (en) | 1993-04-05 | 2001-04-03 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| US7923467B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-04-12 | Ranbaxy Laboratories, Inc. | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| CL2007000667A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-03-14 | Ranbaxi Lab Ltd | Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e |
| US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
| CN101215258A (zh) * | 2008-01-21 | 2008-07-09 | 中国药科大学 | 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途 |
| EP2470505A2 (en) | 2009-08-27 | 2012-07-04 | Cilpa Limited | Polymorphic forms of manidipine |
| CN106083698B (zh) * | 2016-06-20 | 2018-08-03 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | S-马尼地平盐酸盐多晶型及其制备方法 |
| CN105924382B (zh) * | 2016-06-20 | 2018-08-03 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | S-马尼地平盐酸盐i晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
| DE3247118A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4505920A (en) * | 1983-03-03 | 1985-03-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use |
| US4491582A (en) * | 1983-03-03 | 1985-01-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid |
| CH663616A5 (de) * | 1983-06-21 | 1987-12-31 | Sandoz Ag | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0174653A3 (de) * | 1984-09-14 | 1987-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Phenylalkylverbindungen |
| ATE107284T1 (de) * | 1984-09-28 | 1994-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue diarylverbindungen. |
| AU5312086A (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New piperazine derivatives |
| DE3627742A1 (de) * | 1985-08-20 | 1987-02-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurederivate |
| DK114587A (da) * | 1986-03-12 | 1987-09-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Monocycliske esterderivater |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-03-24 ES ES88104691T patent/ES2059416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 WO PCT/EP1988/000239 patent/WO1988007525A1/de not_active Application Discontinuation
- 1988-03-24 JP JP63503484A patent/JP2625190B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 US US07/401,453 patent/US4994461A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 AU AU16264/88A patent/AU1626488A/en not_active Abandoned
- 1988-03-24 DE DE88104691T patent/DE3883627D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 EP EP88903212A patent/EP0343193A1/de active Pending
- 1988-03-24 EP EP88104691A patent/EP0296316B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-20 CZ CS913965A patent/CZ281597B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3883627D1 (de) | 1993-10-07 |
| EP0296316B1 (de) | 1993-09-01 |
| JP2625190B2 (ja) | 1997-07-02 |
| ES2059416T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0296316A1 (de) | 1988-12-28 |
| US4994461A (en) | 1991-02-19 |
| EP0343193A1 (de) | 1989-11-29 |
| CZ396591A3 (en) | 1996-06-12 |
| JPH02502823A (ja) | 1990-09-06 |
| AU1626488A (en) | 1988-11-02 |
| WO1988007525A1 (en) | 1988-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| JPH0542431B2 (cs) | ||
| EP0060897B1 (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivatives | |
| JPS6339588B2 (cs) | ||
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US5036059A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3-carboxylate derivatives | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| EP0244595A2 (de) | Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0184841A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO1988007531A1 (en) | New optically active compounds | |
| DE3816361A1 (de) | 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83957B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| EP0205511A1 (de) | Neue piperazinderivate | |
| JP2003502374A (ja) | Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 | |
| NZ226717A (en) | Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments | |
| US4302591A (en) | Antihypertensive amines | |
| WO1988002750A1 (en) | 1,4-dihydropyridine | |
| JPH02225467A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその用途 | |
| DE3816360A1 (de) | 2-amino-1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |