[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ289773B6 - Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci Download PDF

Info

Publication number
CZ289773B6
CZ289773B6 CZ19971232A CZ123297A CZ289773B6 CZ 289773 B6 CZ289773 B6 CZ 289773B6 CZ 19971232 A CZ19971232 A CZ 19971232A CZ 123297 A CZ123297 A CZ 123297A CZ 289773 B6 CZ289773 B6 CZ 289773B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alcohol
emulsion
class
water
Prior art date
Application number
CZ19971232A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ123297A3 (en
Inventor
Martin Dr. Jackman
Xue-Ping Dr. Popp
Friedrich Dr. Richter
Fritz Dr. Schmook
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9421612A external-priority patent/GB9421612D0/en
Priority claimed from GB9422306A external-priority patent/GB9422306D0/en
Priority claimed from GBGB9503553.1A external-priority patent/GB9503553D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ123297A3 publication Critical patent/CZ123297A3/cs
Priority to CZ200066A priority Critical patent/CZ290219B6/cs
Publication of CZ289773B6 publication Critical patent/CZ289773B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Popisuje se farmaceutick² prost°edek pro m stn aplikaci, ve form emulze, kter² obsahuje slou eninu t° dy FK506, fyziologicky p°ijateln² alkandiol, etherdiol nebo dietheralkohol obsahuj c a do 8 atom uhl ku, nenasycen² mastn² alkohol a vodu.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických směsí pro místní aplikaci, které obsahují makrolid, konkrétně sloučeninu třídy FK506.
Dosavadní stav techniky
FK506 je známé makrolidové antibiotikum, které je produkováno kmenem Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Je také účinným imunosupresantem. Struktura FK506 je uvedena v rejstříku Měrek Index, 11. vydání jako A5. Způsoby přípravy FK506 jsou popsány vEP 184 162.
Nyní je znám velký počet derivátů, antagonistů, agonistů a analogů FK.506, které si zachovávají základní strukturu a alespoň jednu z biologických vlastností FK.506 (například imunologické vlastnosti). Tyto sloučeniny jsou popsány ve velkém množství publikací, například v EP 184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13 889, WO 91/19 495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, EP 569 337, EP 626 385, WO 93/5 059 apod. Tyto sloučeniny jsou společně nazývány jako sloučeniny třídy FK506.
Je také známo (například zEP 315 978 a EP 474 126), že sloučeniny třídy FK506 jsou velmi užitečné při místním ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění.
Masti obsahující sloučeninu třídy FK506 a solubilizační činidla a adsorpci podporující činidla k rozpuštění této sloučeniny jsou popsány v EP 474 126. Jako solubilizační a adsorpci podporující činidla jsou navržena různá organická rozpouštědla. Avšak prostředky podle EP 474 126 jsou na olejové bázi a neobsahují vodu.
Prostředky, které obsahují vodu, jsou již v literatuře popsány a sloučeniny KF506 jsou také formulovány jako jemné suspense EP 484 936.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny třídy FK506 lze formulovat do stabilních emulzí. Protože emulze obsahují vodnou fázi, jsou mnohem méně okluzivní než prostředky na olejové fázi a proto jsou v mnoha situacích lépe snášeny.
Podstatou vynálezu je tedy prostředek pro místní aplikaci ve formě emulze, který obsahuje sloučeninu třídy FK506, fyziologicky přijatelný alkandiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku nebo dietheralkohol obsahující až do 8 atomů uhlíku jako rozpouštědlo pro sloučeninu třídy FK506, nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku a vodu.
Tento prostředek pro místní aplikaci je účinný, dobře snášený kůží a je poměrně až výjimečně stabilní.
V tomto popisu výraz „sloučenina třídy FK506“ znamená sloučeninu, která má stejnou základní strukturu jako FK506 a která má alespoň jednu z biologických vlastností FK506 (například imunosupresivní vlastnosti). Tato sloučenina může být ve formě volné báze nebo ve formě
-1 CZ 289773 B6 farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou. Jako příklady sloučenin třídy FK506 lze uvést sloučeniny obecného vzorce I
(i) ve kterém každý sousední pár Ri aR2, R3 a R4, a R5 a Ré jsou nezávisle (a) dvojice atomů vodíku, ale R2 může být také alkylová skupina nebo (b) tvoří druhou vazbu mezi atomy uhlíku, ve kterým jsou připojeny,
R7 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, formyloxyskupina nebo alkoxyskupina, nebo R7 spolu s Ri tvoří oxoskupinu,
Rg a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Rio je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, nebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou,
Xi je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
X2 je atom vodíku, nebo
Xi a X2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu nebo skupinu -CH2O-,
Y1 je atom vodíku nebo hydroxyskupina,
Y2 je atom vodíku, nebo
Yi a Y2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu, skupinu N-NRnR12 nebo N-OR13,
Rn a R12 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo tosylová skupina,
R13, R14, Rn, Rie, Rj7, Rig, R19, R22 a R23 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina,
R24 je popřípadě substituovaný kruhový systém, který může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, n je 1,2 nebo 3,
-2CZ 289773 B6 nebo Yi, Y2, Rio a R23 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, síru a/nebo kyslík, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, benzylovou skupinu, skupinu -CH2Se(C6H5) a alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami, ve formě volné báze nebo ve formě soli s kyselinou.
Výhodně je R24 vybráno ze skupiny zahrnující (a) 3,4-di-oxo-cyklohexylovou skupinu, (b) 3-R20-4-R21-cykloxexylovou skupinu, kde R20 je hydroxyskupina, alkoxyskupina, nebo skupina -OCH2OCH2CH2OCH3 a R2j je hydroxyskupina, skupina -OCN, alkoxyskupina, skupina -OCH2OCH2CH2OCH3, chráněná hydroxyskupina, atom chloru, bromu, jodu, methylthiomethoxyskupina, isobutanoyloxyskupina, aminooxalyloxyskupina, azidoskupina, p-tolyloxythiokarbonyloxyskupina nebo skupina R^RmCHCOO-, ke R25 je popřípadě chráněná hydroxyskupina nebo popřípadě chráněná aminoskupina a R26 je atom vodíku nebo methylová skupina nebo R20 a R2i spolu dohromady tvoří atom kyslíku v epoxidovém kruhu, nebo (c) pětičlenná nebo šestičlenná cykloalkylová skupina, která může být popřípadě substituovaná. Například R24 může být cyklopentylová skupina substituovaná methoxymethylovou skupinou, popřípadě chráněnou hydroxymethylovou skupinou, acyloxymethylovou skupinou (ve které acylová část popřípadě obsahuje buď dimethylaminoskupinu, která může být kvartemizována, nebo karboxyskupinu, která může být esterifikována) nebo jednou nebo více aminoskupinami a/nebo hydroxyskupinami, které mohou být chráněny, nebo aminooxalyloxymethylovou skupinou. Výhodným příkladem je 2-formylcyklopentylová skupina.
Vhodné alkylové skupiny, alkenylové skupiny, arylové skupiny, chránící skupiny a acylové skupiny jsou definovány v EP 484 936.
Makrolid používaný v prostředcích podle předloženého vynálezu má s výhodou imunosupresivní vlastnosti. Makrolidem může být rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém hydroxyskupina v poloze 40 vzorce A uvedeného na str. 1 WO 95/16 691, uváděného zde jako odkaz, může být nahrazena skupinou -ORb kde R] je hydroxyalkylová skupina, hydroalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina, například 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Tyto O-substituované deriváty lze připravit reakcí rapamycinu (nebo dihydro- nebo deoxorapamycinu) s organickým zbytkem připojeným k odštěpitelné skupině (například RX, kde R je organický zbytek, který má být O-substituentem, jako je alkylová skupina, allylová skupina nebo benzylová skupina, a X je odstupující skupina, jako je CC13C(NH)O nebo CF3SO3) za vhodných reakčních podmínek. Těmito podmínkami mohou být kyselé nebo neutrální podmínky, například v přítomnosti kyseliny, jako je trifluormethansulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina nebo jejich případné pyridiniové soli nebo substituované pyridiniové soli, když X je CC13C(NH)O nebo v přítomnosti báze, jako je pyridin, substituovaný pyridin, diisopropylethylamin nebo pentamethylpiperidin, když X je CF3SO3.
Výhodnou sloučeninou je 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin (zde označovaný jako sloučenina A), jak je popsána ve WO 94/09 010.
Výhodná sloučenina třídy FK506 je popsána v EP 427 680, například v příkladu 66a (je také nazývána 33-epichlor-33-desoxyaskomycin), zde označovaná jako sloučenina B. Další výhodné sloučeniny třídy FK.506 jsou popsány v EP 465 426, EP 569 337 a EP 626 385, například sloučenina podle příkladu 6d v EP 569 337, zde označovaná jako sloučenina C, nebo sloučenina podle příkladu 8 v EP 626 385, zde označovaná jako sloučenina D.
Jako příklady alkandiolových rozpouštědel, která jsou schopna rozpouštět sloučeniny třídy FK506, lze uvést propylenglykol (1,2-propandiol), butylenglykol, 2-ethyl-l,3-hexandiol,
-3CZ 289773 B6 hexylenglykol (2-methyl-2,4-pentandiol) apod. Jako příklady etherdiolových rozpouštědel lze uvést dipropylenglykol, diethylenglykol apod. Jako příklady dietheralkoholových rozpouštědel lze uvést diethylenglykolmonoethylether apod. Výhodným rozpouštědlem je hexylenglykol. Rozpouštědlo je výhodně přítomno v množství od asi 5 do asi 50 % hmotn./hmotn., výhodněji 5 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 5 až 10 % hmotn./hmotn. emulze.
Olejová fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 25 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % hmotnosti prostředku. Emulze může být typu olej ve vodě nebo voda voleji. Emulze typu olej ve vodě může být ve formě emulzního gelu (v tomto případě kontinuální vodná fáze může být zahuštěna použitím polymemího zahušťovadla) nebo ve formě krému.
Část olejové fáze emulze tvoří nenasycený mastný alkohol a je to s výhodou lanolinalkohol nebo mastný alkohol se 16 až 18 atomy uhlíku, výhodněji oleylalkohol nebo elaidalkohol, i když oleylalkohol je obzvláště výhodný. Prostředek s výhodou obsahuje dostatečné množství nenasyceného mastného alkoholu, aby podporoval absorpci sloučeniny třídy FK506 kůží, výhodněji asi 2 až asi 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 5 až 10 % hmotn./hmotn.
Olejová fáze může také obsahovat další kapalné oleje, zahušťovadla a základy pro masti, které se běžně používají v prostředcích pro místní aplikaci.
Vhodné kapalné oleje zahrnují triglyceridy se středním řetězcem získané z frakcionovaných rostlinných olejů, jako jsou triglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny. Jedním příkladem takového triglyceridu je komerčně dostupný triglycerid s obchodním názvem Miglyol 812 (který má molekulovou hmotnost asi 520, nD 2° asi 1,448 až 1,450 a viskozitu od 0,28 do 0,32 Pa.s). Kapalný olej může tvořit asi 5 až asi 60% hmotn./hmotn. emulze a s výhodou 5 až 15% hmotn./hmotn.
Vhodná zahušťovadla zahrnují běžná ztužovadla, jako je cetylalkohol, cetostearylalkohol, stearylalkohol, hydrogenovaný ricinový olej (Cutina HR), žlutý vosk, bílý vosk, vosk s cetylesterem, emulgační vosk, mikrokiystalický vosk apod. Výhodně tvoří zahušťovadlo asi 2 až asi 30 % hmotn./hmotn. emulze a výhodněji 2 až 10 % hmotn./hmotn.
Vhodnými základy pro masti jsou látky jako přírodní vosk, vazelína (vazelína také komerčně dostupná jako Petrolatum), hustý parafín, alkoholy z vosků ovčí vlny (jako jsou látky prodávané pod obchodními názvy Eucerinum nebo Eucerin), deriváty vosků z ovčí vlny, triglyceridové vosky (jako je látka dostupná pod obchodním názvem Softisan 378) apod.
Prostředky mohou také obsahovat vhodné emulgátory, jak je obvyklé v prostředcích ve formě emulze. Vhodné emulgátory jsou popsány například vH. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, vydavatel Cantor, D-7960 Aulendorf, Německo a Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the Američan Pharmaceutical Association, Washington DC, USA a the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK, 1986. Jako příklady vhodných emulgátorů lze uvést:
(a) mono- a diestery mastných kyselin s propylenglykolem, jako je propylenglykoldikaprylát (který je komerčně dostupný pod obchodní známkou Miglyol 840), propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát a propylenglykolstearát, (b) estery mastných kyselin s polyoxyethylenovaným sorbitanem, jako jsou mono- a tri-Iauryl, palmityl, stearyl a oleylestery. Jako příklady komerčně dostupných esterů lze uvést látky s obchodním názvem Tween (viz Fielder, str. 1300 až 1304) a zejména Tween 60 (monostearát polyoxyethylenovaného(20) sorbitanu) a Tween 80 (monooleát polyoxyethylenovaného(20) sorbitanu),
-4CZ 289773 B6 (c) estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například estery polyoxyethylenované stearové kyseliny typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj (viz Fiedler, str. 834 a 835) a zejména Myrj 52 (který má D25 asi 1,1, teplotu tání asi 40 až 44 °C a HLB hodnotu asi 16,9), (d) ko-polymery a blokové ko-polymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, jako jsou látky známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Pluronic, Emkalyx a Poloxamer (viz Fiedler, str. 959) a zejména Pluronic F68 (který má teplotu tání asi 52 °C a molekulovou hmotnost asi 6800 až 8975) a Poloxamer 188, (e) dioktylsulfosukcinát nebo di-[2-ethylhexyl]sukcinát, (f) fosfolipidy a zejména lecithiny (viz Fiedler str. 943 a 944), (g) soli sulfatovaných mastných alkoholů, jako jsou laurylsulfát sodný a cetylstearylsulfát sodný, (h) estery mastných kyselin se sorbitanem, jako jsou sorbitanmonostearát a sorbitanmonooleát, které jsou komerčně dostupné pod obchodními známkami Arlacel 60 (který má HLB asi 4,7 a teplotu tání asi 53 °C) a Spán 80 (který má D25 asi 1, HLB asi 4,3 a viskozitu asi 0,95 až 1,10 Pa.s), (i) glycerinmonostearát, který je dostupný pod obchodním názvem Imwitor (viz Fiedler, str. 645) a zejména Imwitor 960, (j) estery polyethylenglykolglyceroletherů, které mají alespoň jednu volnou hydroxyskupinu, a alifatických karboxylových kyselin se 6 až 22 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést PEG-20 glycerinmonostearát, (k) reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, které jsou například dostupné pod obchodním názvem Cremophor, jako je Cremophor RH 40 (který má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti < 1, nD 6° asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 14 až 16), Cremophor RH 60 (který má číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselosti < 1, no25 asi 1,453 až 1,457 a HLB hodnotu asi 15 až 17) a Cremophor EL (který má číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, nD 25 asi 1,471 a molekulovou hmotnost asi 1630). Vhodné jsou také různé tensidy dostupné pod obchodními názvy Nikkol, Emulgin, Mapeg a Incrocas (viz Fiedler), (l) stearovou kyselinu, (m) emulgátory na bázi oleje a vosku, jako jsou cetylalkohol a emulgační vosk, (n) polyoxyethylenované glyceridy, jako jsou látky dostupné pod obchodním názvem Labrafil M2130 CS (viz Fiedler, str. 707), (o) polyoxyethylenované alkylethery, jako jsou polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenoleylether a polyoxyethylencetylether, které jsou dostupné pod obchodními názvy Brij a Cetomacrogol (víz Fiedler, str. 222 až 224 a 284), (p) estery mastných kyselin s glycerinsorbitanem,které jsou dostupné pod obchodním názvem Arlacel 481 (který má molekulovou hmotnost asi 630 a HLB hodnotu asi 4,5) a (q) jejich směsi.
-5CZ 289773 B6
Výhodnými emulgátory jsou polyethylenglykol(20)glycerinmonostearát, sorbitanmonostearát (Arlacel 60), sorbitanmonooleát (Spán 60), Tween 60, Tween 80, glycerinmonostearát (Imwitor 960), kyselina stearová, cetylalkohol, deriváty vosků z ovčí vlny a alkoholy a Labrafil M2130 CS a jejich směsi. Je-li emulze emulzí typu voda v oleji, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 10 až 15. Je-li emulze emulzí typu olej ve vodě, pak se emulgátor volí tak, aby měl výhodně HLB hodnotu 4 až 8. Výhodně jsou emulgátory přítomny v množství asi 1 až asi 30 % hmotn./hmotn. a výhodně 10 až 25 % hmotn./hmotn.
Pro přípravu gelovitých emulzí lze přidat gelotvomá činidla. Vhodnými gelotvomými činidly jsou karbomery (deriváty polyakrylové kyseliny), které jsou například dostupné pod obchodním názvem Carbopol (viz Fiedler, str. 254 až 256), Carbopol 974 a Carbopol 1342 jsou výhodné. Gelotvomá činidla jsou výhodně přítomna v množství od 0,2 do 2 % hmotn./hmotn., výhodněji méně než asi 1 % hmotn./hmotn.
Emulze může také obsahovat konzervační prostředky a antioxidanty, jako jsou benzylalkohol, butylhydroxytoluen, askorbylpalmitát, disiřičitan sodný, butylhydroxyanisol, propyl-p-hydroxybenzoát (komerčně dostupný například pod obchodním názvem Paraben), methyl-p-hydroxybenzoát (dostupný komerčně například jako Paraben), kyselina sorbová a tokoferol. Konzervační činidla a antioxidanty slouží k revenci bakteriálního růstu a jsou výhodně přítomny v množství asi 0,01 až asi 2,5 % hmotn./hmotn. Mohou být přítomna též činidla modifikující pH, aby bylo pH emulze udržováno mezi 4 a 6 nebo se mohou přidat farmaceuticky přijatelné pufrovací systémy. Aby se zabránilo dráždění kůže, je žádoucí pH mezi 4 a 6.
Vodná fáze emulze může tvořit asi 20 až asi 80 % hmotn./hmotn., výhodněji 25 až 75 % a nejvýhodněji 35 až 65 % emulze. Vodnou fázi tvoří výhodně sterilní voda.
Sloučenina třídy FK506 je v emulzi výhodně přítomna v množství asi 0,01 až asi 10% hmotn./hmotn. a výhodněji v množství 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.
Výhodně jsou sloučenina třídy FK506 a nenasycený mastný alkohol přítomny v hmotnostním poměru 1:1000 až 5:1, s výhodou 1:100 až 1:5.
Prostředek pro místní aplikaci ve formě emulzního gelu typu olej ve vodě podle vynálezu může obsahovat například (a) makrolid v množství až do 5 % hmotnostních, (b) zahušťovadlo v množství až do 20 % hmotnostních, (c) hydrofilní složku v množství až do 40 % hmotnostních, (d) jednu nebo více organických kyselin v celkovém množství až do 5 % hmotnostních, (e) jeden nebo více stabilizátorů v celkovém množství až do 5 % hmotnostních, (f) vodu v množství až do 90 % hmotnostních.
Vhodnými zahušťovadly mohou být, jak již bylo uvedeno výše, parafín, vosky a vazelína z ropy.
Příslušnými hydrofilními komponentami jsou propylenglykol, alkoholy, jako cetylalkohol, stearylalkohol a oleylalkohol.
Vhodným příkladem organických kyselin pro prostředek podle vynálezu je kyselina sorbová. Tato kyselina působí jako konzervační prostředek a v podstatě zabraňuje růstu bakterií.
-6CZ 289773 B6
Emulzní prostředky lze získat rozpouštěním sloučeniny třídy FK506 v rozpouštědle a přidáním nenasyceného mastného alkoholu za vzniku olejové fáze. V případě potřeby lze do této olejové fáze přimísit kapalné oleje, masťové základy a zahušťovadla. Olejová fáze se potom emulguje do vodné fáze a popřípadě s vhodnými emulgátory. V příslušném čase lze přidat k příslušné fázi další pomocné látky, jak je běžně známo.
Nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku může mít jednu, dvě nebo tři dvojné vazby. Může být použita rovněž směs alkoholů. Vhodný nenasycený mastný alkohol má jednu dvojnou vazbu a cis konfiguraci. Výhodný je oleylalkohol.
Nenasycený mastný alkohol, například oleylalkohol, slouží ve farmaceutickém prostředku pro místní aplikaci ke stabilizaci makrolidu. Jsou zde popsány příklady těchto prostředků.
Prostředky pro místní aplikaci podle vynálezu lze použít při ošetřování zánětlivých a hyperproliferačních onemocnění kůže a kožních projevů imunologicky vyvolaných onemocnění. Jako příklady těchto onemocnění lze uvést psoriasu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu a dále ekzematosní dermatitidu, sebarhoidní dermatitidu, lišej plochý, pemfigus, bulosní pemfigoid, bulosní epidermolysu, kopřivku, angioedém, vaskulitidu, erytém, kožní eosinofilii, erythematosní lupus a holohlavost.
Funkčnost prostředků pro místní aplikaci byla pozorována při standardních klinických testech, jako je test prováděný podle příkladu 12 níže za použití koncentrace 0,01 až 10 % hmotn./hmotn. (s výhodou 0,1 až 1 % hmotn./hmotn.) sloučeniny třídy FK506. Funkčnost byla také pozorována za použití standardních zvířecích modelů, jak je popsáno v EP 315 978.
Přesné množství sloučeniny třídy FK506 a prostředku, který se má podávat, závisí na několika faktorech, například na požadovaném trvání ošetření a na stupni uvolňování sloučeniny třídy FK.506. Dostatečných výsledků se u větších savců, například lidí, dosáhne s místní aplikací na ošetřovanou plochu s koncentrací sloučeniny třídy FK506 0,01 až 10% hmotn./hmotn., s výhodou s koncentrací 0,1 až 3 %, a to jednou nebo několikrát za den (například dvakrát až pětkrát denně). Obecně se prostředek může aplikovat na plochy kůže o velikosti 1 cm2 až 1 m2. Vhodné dávkování sloučeniny třídy FK506 na kůži se pohybuje v rozmezí 0,1 mg/cm2 až 1 mg/cm2.
Prostředky podle vynálezu jsou kůží dobře snášeny. Použitím prostředků podle vynálezu se dosáhne dobré penetrace a prostoupení do kůže.
Prostředky popsané níže v příkladech 13, 14 a 19 jsou výhodnými emulzními prostředky pro aplikaci u savců, například u lidí.
Pro sloučeniny (1) [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4— hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-
8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2, l-c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)tetron, (2) [3S-[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-
8-ethyl-l 5,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 —c][ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)-tetron, a (3) [3S-[SR*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]J5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3
-7CZ 289773 B6 hydroxymethylcyklopentyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8ethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1 —c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,29,21 (4H,23H)-tetron je místní aplikace koncentrací od 0,01 do 1 % hmotn./hmotn. jednou denně účinná při ošetřování chronické strupovité psoriasy u lidí. Při těchto aplikacích jsou prostředky stejně účinné jako obzvláště silně účinný prostředek Clobetasol (0,05 %).
Následující příklady ilustrují prostředky podle vynálezu. Všemi % uváděnými v příkladech, stejně jako jinde v tomto textu, jsou % hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
V těchto příkladech „sloučenina 1“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l -methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl8-(2-propenyl)-l 5,19-epoxy-3H-pyrido-[2,1-c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)tetron. Tato sloučenina je spíše známá jako FK506.
„Sloučenina 2“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-(3-hydroxymethylcyklopentyl)-l-methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy—4,10,12,18,-tetramethyl-8-ethyl15,19-epoxy-3H-pyrido[2,l-c][l,4]oxaazacyklotrikosin-l,7,20,21(4H,23H)-tetron. Tato sloučenina a způsob její přípravy jsou popsány v EP 465 426.
„Sloučenina 3“ je sloučenina [3S-[3R*[E(lS*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,19S*,26aR*]]5,6,8,ll,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1 -methylethenyl)]-l 4,16-dimethoxy-4,10,12,18,-tetramethyl8-ethyl-l 5,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [ 1,4]oxaazacyklotrikosin-l ,7,20,21 (4H,23H)-tetron. Tato sloučenina je známá jako askomycin.
Sloučenina A, sloučenina B, sloučenina C a sloučenina D mají významy uvedené výše.
Výrazem „stabilní“, který je v následujících příkladech užíván, se rozumí, že v prostředku nebylo pozorováno žádné oddělování složek, jestliže byl prostředek skladován při teplotě místnosti po dobu čtyř měsíců nebo po dobu delší.
Chemická analýza účinné látky byla prováděna pomocí HPLC s reverzními fázemi s UV detekcí, λ = 210 nm. Kvantifikační limit je 0,1 % hmotnostní.
Snášitelnost prostředků byla prováděna in vivo na kůži prasat a na kůži lidí. Vizuální hodnocení bylo prováděno za 0,5,1,2 a 4 hodiny po aplikaci.
-8CZ 289773 B6
Příklad 1
Připraví se emulze typu olej ve vodě, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
sloučenina 2 0,10
oleylalkohol 10,00
Miglyol 812 10,00
hexylenglykol 10,00
cetylalkohol 5,00
stearylalkohol 5,00
benzylalkohol 1,00
sorbitanmonostearát 2,00
Tween 80 4,00
glycerinmonostearát 3,00
voda 49,90
Prostředek se připraví smísením sloučeniny 2, oleylalkoholu, Miglyolu 812, hexylenglykolu, cetylalkoholu a stearylalkoholu a zahříváním směsi na 65 °C, až se všechny komponenty rozpustí. Potom se k této olejové fázi přidá Arlacel 60, Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát) a glycerinmonostearát a míchá se až do rozpuštění všech komponent. V nádobě s míchadlem a homogenizérem se potom zahřívá voda. Potom se přidá benzylalkohol. Pak se pomalu za míchání a homogenizování přidává olejová fáze, až se získá homogenní emulze s velikostí části menší než 20 pm. Emulze se potom ochladí na teplotu místnosti. Tato emulze je stabilní.
Příklad 2
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
sloučenina 1 0,10
oleylalkohol 10,00
Miglyol 812 10,00
hexylenglykol 10,00
cetylalkohol 5,00
stearylalkohol 5,00
benzylalkohol 1,00
sorbitanmonostearát 2,00
Tween 80 4,00
glycerinmonostearát 3,00
voda 49,90
Emulze je stabilní. Nebylo pozorováno žádné oddělování komponent.
Příklad 3
Připraví se emulze typu voda v oleji analogicky podle příkladu 1, s výjimkou toho, že se voda přidává pomalu k olejové fázi. Prostředek obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
sloučenina 2 0,10
oleylalkohol 5,00
hexylenglykol 5,00
žlutý vosk 3,00
-9CZ 289773 B6
benzylalkohol 1,00
Arlacel 481 7,00
bílá vazelína z ropy 15,00
hustý parafín 5,00
voda 58,4
MgSO4.7H2O 0,5
Emulze je stabilní.
Příklad 4
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, která obsahuje následující složky (v dílech hmotnostních):
sloučenina 2 0,10
oleylalkohol 7,50
PEG-glycerinmonostearát 7,00
propylenglykol 10,00
cetylalkohol 6,00
glycerinmonostearát 4,00
parafín (hustý) 10,00
bílá vazelína z ropy 15,50
kyselina sorbová 0,01
voda 39,89
Příklady 5, 6 a 7
Připraví se emulze typu olej ve vodě analogicky podle příkladu 1, které obsahují následující složky (v dílech hmotnostních):
příklad 5 6 7
sloučenina 2 1
sloučenina 1 0,1 1
oleylalkohol 7,5 7,5 7,5
PEG-glycerinmonostearát 7 7 7
propylenglykol 10 10 10
cetylalkohol 6 6 6
glycerinmonostearát 4 4 4
parafín (hustý) 10 10 10
bílá vazelína z ropy 15,5 15,5 15,5
kyselina sorbová 0,01 0,01 0,01
voda 38,99 39,89 38,99
-10CZ 289773 B6
Příklady 8 až 11
Analogicky podle příkladu 1 se připraví následující emulze
příklad 8 9 10 11
sloučenina 3 0,1 0,1 0,1 0,1
hexylenglykol 5 10 10 5
cetylpalmitát 2 - -
oleylalkohol - 10 10 -
lanolinové alkoholy - - 1,5
MC* triglyceridy - 10 10 5
isopropylmyristát 8 - - -
cetylalkohol 4 5 5 2
stearylalkohol 4 5 - 2
benzylalkohol 1 1 1 1
sorbitanmonostearát 1,9 2 - 3
sorbitanmonooleát - 4 - -
glycerinmonostearát 3 10 -
Tween 80 6,1 - - -
bílá vazelína z ropy - - - 23,5
voda 67,9 49,9 53,9 56,4
síran hořečnatý heptahydrát - - - 0,5
*MC = střední řetězec, například Miglyol 812
Prostředky 4 až 11 jsou stabilní.
Příklad 12
Pro stanovení účinnosti prostředků podle příkladů 4 až 7 na chronickou strupovitou psoriasu se provede v jednom místě dvojnásobně slepý test kontrolovaný placebem. Vybere se 10 pacientů starších 18 let, kteří mají chronickou strupovitou psoriasu a kteří nebyli systemicky nebo místně léčeni na chronickou strupovitou psoriasu po dobu 1 měsíce, popřípadě 1 týdne. Ve dni -1 se odstraní šupinky prostředkem pro místní aplikaci obsahujícím 10% salycilové kyseliny ve vazelíně. Ve dni 0 se na olupující se strupy aplikují prostředky podle příkladů 4 až 7, 0,05% prostředek Clobetason dostupný pod obchodní známkou Dermovate a placebo, a to za polookluzních podmínek a nechají se působit 24 hodin.
Pacientovi je dovoleno se vykoupat a poškození se jemně osuší. Poškození se vyhodnocuje vizuálně (zarudnutí kůže) a pohmatem (infiltrace) se stupnicí od 0 (žádné) do 3 (těžké). Tato procedura se opakuje denně až do dne 10/11.
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
-11 CZ 289773 B6
Tabulka 1: Výsledky zarudnutí kůže
den 0 2 4 6 8 10 11
příkl. 3 30 20,5 15 11,5 9 6 7,5
příkl. 4 30 21,5 17 12 9,5 6 6,5
příkl. 5 30 22 17 11 8 5,5 5
příkl. 6 30 20 15,5 10 8,5 4,5 4,5
placebo 30 28 25,5 25 23 23 22,5
Dermovate 30 20 13,5 10,5 8,5 8 8
Tabulka 2: Výsledek infiltrace
den 0 2 4 6 8 10 11
příkl. 3 30 21 15,5 12 5,5 2 3
příkl. 4 30 24 16,5 12 6,5 3 2,5
příkl. 5 30 21,5 17 12 5 2 2
příkl. 6 30 21,5 14,5 10 5,5 2,5 1,5
placebo 30 28,5 24,5 23 21 19 18,5
Dermovate 30 19 14 8 3,5 2 2,5
U prostředků podle příkladů 4 až 7 nebyl pozorován žádný nepříznivý efekt, ale byla pozorována atrofíe kůže u 2 pacientů, kteří obdrželi Dermovate. Avšak prostředky podle příkladů 4 až 7 jsou 10 alespoň tak účinné jako Dermovate.
Účinná látka použitá v prostředcích podle příkladů 1 až 11 může být nahrazena sloučeninami A, B, C nebo D.
Příklady 13 až 16
Analogicky podle příkladu 1 se připraví emulze typu olej ve vodě, které mají následující složení.
příklad 13 14 15 16
oleylalkohol 10 10 10 10
Miglyol 812 15 15 15 15
cetylalkohol 4 4
sterylalkohol 4 4
glycerolmonostearát 2 2
sorbitanmonostearát 3
polysorbát 20 5
polysorbát 60 5
cetylsteaiylsulfát sodný 1
methylparaben 0,07 0,07 0,07 0,07
propylparaben 0,03 0,03 0,03 0,03
carbopol 974 p 1 0,3
carbopol 1382 0,7
sloučenina B 0,3 0,3 0,3 0,3
citrátový pufr pH 5,5 0,05 0,05
propylenglykol 5 5 10 10
vodný NaOH 5 % hm./obj. 2,5 2,5
voda do 100 do 100 do 100 do 100
- 12CZ 289773 B6
Prostředky podle příkladů 13 až 16 jsou dobře snášeny kůží prasat a kůží lidí. Obsah hlavního degradačního produktu je 0,1 % (kvantifikační limit) pro prostředky 15 a 16 po 72 hodinách při teplotě 70 °C. Nahradí-li se oleylalkohol Miglyolem 812, vzroste obsah hlavního degradačního produktu na 0,5 %. Při skladování při teplotě místnosti po dobu 4 měsíců nebylo pozorováno žádné oddělování složek.
Příklady 17 až 19
Připraví se emulze typu olej ve vodě, které obsahují 1 % hmot, účinné látky.
příklad 17 18 19
oleylalkohol 2,5 5 10
Mygliol 812 22,5 20 15
cetylalkohol 4 4 4
stearylalkohol 4 4 4
glycerolmonostearát 2 2 2
sorbitanmonostearát 3 3 3
polysorbát 60 5 5 5
methylparaben 0,07 0,07 0,07
propylparaben 0,03 0,03 0,03
kyselina citrónová 0,05 0,05 0,05
NaOH 1M abs. hmot./100 g 0,02 0,02 0,02
propylenglykol 5 5 5
sloučenina B 1 1 1
demineralizovaná voda do 100 do 100 do 100
Emulze podle příkladů 17, 18 a 19 jsou stabilní a nebylo pozorováno žádné oddělování složek. Prostředky jsou dobře snášeny lidskou kůží. Prostředky byly skladovány při teplotě 40 °C po dobu 8 týdnů a pak byla provedena chemická analýza za použití HPLC. Obsah hlavního degradačního produktu v prostředcích 17, 18 a 19 byl 1,1 %, 0,8 % a 0,4 %.
V prostředcích podle příkladů 13 až 19 může být účinná sloučenina B nahrazena sloučeninou A, sloučeninou C, sloučeninou D, sloučeninou 1, sloučeninou 2 nebo sloučeninou 3.
Příklad 20
Připraví se emulze typu olej ve vodě ve formě krému za použití sloučeniny C jako účinné látky.
komponenta množství %
sloučenina C 0,3
hexylenglykol 10
oleylalkohol 10
Miglyol 812 10
methylparaben 0,07
propylparaben 0,03
cetylalkohol 5
glycerolmonostearát 10
voda do 100
Krém je stabilní a nedochází k žádnému oddělování složek.

Claims (8)

1. Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci, ve formě emulze, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu třídy FK.506, fyziologicky přijatelný alkandiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, etherdiol obsahující až do 8 atomů uhlíku, nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku a vodu.
2. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu třídy FK506 obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin.
3. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako fyziologicky přijatelný alkandiol obsahuje hexylenglykol nebo propylenglykol.
4. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků laž3,vyznačující se tím, že jako nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku obsahuje oleylalkohol.
5. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina třídy FK506 a nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku jsou v prostředku obsaženy v hmotnostním poměru 1:1000 až 5:1.
6. Prostředek pro místní aplikaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu třídy FK506 obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin, jako fyziologicky přijatelný alkandiol obsahuje propylenglykol a jako nenasycený mastný alkohol s 8 až 22 atomy uhlíku obsahuje oleylalkohol.
7. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje cetylalkohol nebo/a stearylalkohol.
8. Prostředek pro místní aplikaci podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 80 % hmotn. vody, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
CZ19971232A 1994-10-26 1995-10-26 Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci CZ289773B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ200066A CZ290219B6 (cs) 1994-10-26 2000-01-07 Stabilizovaný farmaceutický prostředek

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9421612A GB9421612D0 (en) 1994-10-26 1994-10-26 Organic compounds
GB9422306A GB9422306D0 (en) 1994-11-04 1994-11-04 Organic compounds
GBGB9503553.1A GB9503553D0 (en) 1995-02-22 1995-02-22 Organic compounds
PCT/EP1995/004208 WO1996013249A1 (en) 1994-10-26 1995-10-26 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ123297A3 CZ123297A3 (en) 1997-08-13
CZ289773B6 true CZ289773B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=27267447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971232A CZ289773B6 (cs) 1994-10-26 1995-10-26 Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6352998B2 (cs)
EP (2) EP0786986B1 (cs)
JP (3) JP4155593B2 (cs)
KR (1) KR100434682B1 (cs)
CN (2) CN1089233C (cs)
AT (2) ATE214593T1 (cs)
AU (1) AU714254B2 (cs)
BR (1) BR9509530A (cs)
CA (1) CA2200966C (cs)
CY (1) CY2211B1 (cs)
CZ (1) CZ289773B6 (cs)
DE (3) DE69525957T2 (cs)
DK (2) DK0786986T3 (cs)
ES (2) ES2173978T3 (cs)
FI (2) FI119754B (cs)
GB (1) GB2308546B (cs)
HK (1) HK1053611A1 (cs)
HU (1) HU223840B1 (cs)
MX (1) MX9702699A (cs)
NO (2) NO316963B1 (cs)
NZ (2) NZ331824A (cs)
PL (1) PL184750B1 (cs)
PT (2) PT1147766E (cs)
SI (1) SI0786986T1 (cs)
SK (1) SK284591B6 (cs)
WO (1) WO1996013249A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
CZ283516B6 (cs) 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
TW450810B (en) * 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
DE19744621A1 (de) * 1997-10-09 1999-04-15 Muehlbauer Ernst Kg Mischung zur Verwendung als Wundverband
GB9723669D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
DE19802205A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend erhöhte Elektrolytkonzentrationen
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
KR100406823B1 (ko) 1998-04-27 2003-11-21 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 의약 조성물
GB9814640D0 (en) * 1998-07-06 1998-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
BR0207321A (pt) * 2001-02-16 2004-02-10 Jomed Gmbh Implantes com fk506
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
AR035293A1 (es) * 2001-08-23 2004-05-05 Novartis Ag Composicion oftalmica.
AR038628A1 (es) * 2002-03-04 2005-01-19 Novartis Ag Composicion oftalmica
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
GB0307869D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
AU2004258745A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
GB0408070D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CA2556993C (en) * 2004-04-08 2013-05-21 Novartis Ag Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
GB0508827D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Novartis Ag Cosmeceutical composition
US9205080B2 (en) 2006-11-16 2015-12-08 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mTOR inhibitors
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
GB0917816D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
GB0917817D0 (en) 2009-10-12 2009-11-25 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
CN102552253A (zh) * 2012-01-17 2012-07-11 唯美度科技(北京)有限公司 一种祛痘用皮肤外用剂
WO2013111817A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
CA2899206C (en) * 2013-01-24 2019-07-09 Transderm, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
MX367121B (es) * 2013-08-02 2019-08-06 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Composición sólida estable de inmunosupresores.
DE102013222164A1 (de) * 2013-10-31 2015-04-30 Deb Ip Limited Stabilisierte multiple Emulsionen als Hautschutzprodukt
US10765665B2 (en) * 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
CN105663027B (zh) * 2016-04-01 2018-12-18 中国人民解放军广州军区武汉总医院 西罗莫司外用制剂、其制备方法及用途
AU2017247963B2 (en) * 2016-04-04 2022-10-20 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition comprising tacrolimus
EP3565520A4 (en) 2017-01-06 2020-08-19 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use
KR101973065B1 (ko) 2017-09-13 2019-04-26 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 블레이드 팁
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
KR101995905B1 (ko) 2018-03-27 2019-07-04 (주)썬테크 풍력 발전기 및 풍력 발전기의 발전모터
WO2019233722A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク. mTOR阻害剤の無水組成物および使用方法
WO2024213629A1 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Bausch Health Ireland Limited Topical compositions

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB2212061B (en) 1987-11-09 1991-08-28 Sandoz Ltd Topical compositions comprising 11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0(4,9)] octacos-18-ene derivatives
JP2799208B2 (ja) 1987-12-09 1998-09-17 フアイソンズ・ピーエルシー マクロ環状化合物
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ATE126803T1 (de) * 1989-11-09 1995-09-15 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische verbindungen.
US5061700A (en) 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
WO1991013899A1 (en) 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
DK0474126T3 (cs) * 1990-09-04 1997-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06183970A (ja) * 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
EP0724452B1 (de) 1993-10-22 2000-05-24 Hexal Ag Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator

Also Published As

Publication number Publication date
NZ295170A (en) 1999-02-25
HUT77140A (hu) 1998-03-02
NO971951L (no) 1997-04-25
FI119755B (fi) 2009-03-13
FI119754B (fi) 2009-03-13
BR9509530A (pt) 1997-10-14
CY2211B1 (en) 2002-11-08
CZ123297A3 (en) 1997-08-13
KR100434682B1 (ko) 2004-08-18
WO1996013249A1 (en) 1996-05-09
FI20071025A (fi) 2007-12-28
CA2200966C (en) 2006-12-19
DE69525957D1 (de) 2002-04-25
GB2308546A (en) 1997-07-02
SK52097A3 (en) 1997-09-10
FI971018A (fi) 1997-04-18
EP1147766A2 (en) 2001-10-24
DE69534306T2 (de) 2006-04-27
EP0786986B1 (en) 2002-03-20
NO316963B1 (no) 2004-07-12
JP2012131827A (ja) 2012-07-12
CN1089233C (zh) 2002-08-21
NO2004005I2 (no) 2007-06-11
DK0786986T3 (da) 2002-04-29
GB2308546B (en) 1999-06-02
SK284591B6 (sk) 2005-07-01
US20010031769A1 (en) 2001-10-18
HU223840B1 (hu) 2005-02-28
EP1147766A3 (en) 2001-10-31
ES2243369T3 (es) 2005-12-01
KR970706796A (ko) 1997-12-01
ATE299017T1 (de) 2005-07-15
FI971018A0 (fi) 1997-03-11
JP4155593B2 (ja) 2008-09-24
NO971951D0 (no) 1997-04-25
ATE214593T1 (de) 2002-04-15
GB9707484D0 (en) 1997-05-28
PL319599A1 (en) 1997-08-18
JP5599422B2 (ja) 2014-10-01
CA2200966A1 (en) 1996-05-09
MX9702699A (es) 1997-06-28
US6352998B2 (en) 2002-03-05
CN1401325A (zh) 2003-03-12
CN1162259A (zh) 1997-10-15
DE69534306D1 (de) 2005-08-11
NO2004005I1 (no) 2004-09-20
NZ331824A (en) 2000-01-28
PL184750B1 (pl) 2002-12-31
AU714254B2 (en) 1999-12-23
JPH10508588A (ja) 1998-08-25
JP2007145860A (ja) 2007-06-14
DE69525957T2 (de) 2002-11-14
DE19581804T1 (de) 1998-01-22
HK1053611A1 (en) 2003-10-31
PT786986E (pt) 2002-07-31
ES2173978T3 (es) 2002-11-01
SI0786986T1 (en) 2002-06-30
EP1147766B1 (en) 2005-07-06
DK1147766T3 (da) 2005-08-29
PT1147766E (pt) 2005-11-30
EP0786986A1 (en) 1997-08-06
AU3845195A (en) 1996-05-23
CN100335063C (zh) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289773B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro místní aplikaci
MXPA97002699A (en) Pharmaceutical compositions that comprise a unsaturated fatty alcohol and use of a fatty alcohol unsaturated in the mis
KR100624583B1 (ko) 국소 무수 및 에탄올-없는 아스코마이신 조성물
US20110224246A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ascomycin
KR100514027B1 (ko) 아스코마이신을 포함하는 국소 조성물
RU2181592C2 (ru) Состав для местного применения
CZ290219B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek
AU735106B2 (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111026