CZ284256B6

CZ284256B6 - Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin

Info

Publication number: CZ284256B6
Application number: CZ93442A
Authority: CZ
Inventors: Jan William Trofast; Edib Jakupovic; Lena Katarina Mansson
Original assignee: Aktiebolaget Astra
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1998-10-14
Also published as: EE02979B1; IS3756A7; CZ44293A3; LT3813B; HUT65912A; DE69117768D1; ATE134990T1; DE69117768T2; DK0550612T3; NO301709B1; PT99051A; IE74387B1; GR3020134T3; RU2079486C1; PL166434B1; CA2091343A1; HK52297A; ES2084831T3; BG61605B1; NO931058D0

Abstract

Tento vynález je zaměřen na způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin, jakož i jejich derivátů a jejich farmakologicky a farmaceuticky přijatelných fumarátových solí a/nebo solvátů. Vynález je také na určité sloučeniny příbuzné formeterolu jako takové.ŕ

Description

Nový způsob výroby formoterolu a jeho derivátů a tyto deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného a jednoduchého způsobu výroby formoterolu a jeho derivátů, jakož i jejich farmakologicky a farmaceuticky přijatelných fumarátových solí a/nebo solvátů. Vynález se také týká nových derivátů formoterolu a jejich farmaceuticky přijatelných fumarátů a/nebo solvátů, ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů. Formoterol je vysoce selektivní bronchodilatátor s dlouhým účinkem. Agonisty P2-adrenoceptoru, podávané inhalačně, jsou aplikací, která je zvolena v symptometrické terapii choroby, způsobené ucpáním vzduchové cesty.

Dosavadní stav techniky

Inhalační aplikace umožňuje, aby se dávka uvolňovala přímo do vzduchových cest. Touto cestou podání je možné poskytovat malou dávku a tím snížit na minimum nežádoucí vedlejší účinky. Nevýhodou v současné době dostupných bronchodilatátorů je relativně krátké trvání jejich účinku. Studie s formoterolem, podávaným inhalačně, ukazují na mnohem delší trvání než u libovolných jiných bronchodilatátorů, které jsou na trhu. Při použití sloučeniny s dlouhým účinkem by bylo možné se vyhnout nočnímu astmatu, které je často příčinou značné úzkosti a vyčerpání u pacientů. Formoterol způsobuje méně nočních probuzení. Formoterol je zapsán pro perorální podávání v Japonsku od roku 1986.

Formoterol má dva asymetrické atomy uhlíku v molekule a je používán jako fumarátová sůl jednoho ze dvou možných enantiomemích párů 3-formamido-4-hydroxy-a-[N-/l-methyl-2(p-methoxyfenyl)ethyl/aminomethyl]benzylalkoholu. Formoterol sestává z enantiomerů, které mají RR + SS konfiguraci.

Formoterol byl poprvé popsán v japonské patentové přihlášce (Yamanouchi Pharmaceutical, japonský spis č. 13 121, priorita ze dne 5. února 1972, uvádí se právo přednosti z japonských spisů č. 39 416 (19. duben 1972), 51 013 (23. květen 1972) a 52 925 (27. květen 1972)). Odpovídající patent ve Spolkové republice Německo je DE 23 05 092.

DE 23 66 625 popisuje určité α-aminomethylbenzylalkoholové deriváty, které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu konečných látek, jež jsou vhodné jako bronchodilatátory. Příklad 3 z tohoto spisu se týká způsobu výroby 3-formarnido—4-hydroxy-a-(N-benzyl-N-izopropylaminomethyl)benzylalkoholu.

Až dosud publikované způsoby syntézy formoterolu zahrnují nukleofilní substituci aminu na bromketon podle vztahu:

Redukce nitroskupiny se dosahuje buď působením železa v kyselině chlorovodíkové nebo působením cínu v kyselině chlorovodíkové a poté formylací směsí kyseliny mravenčí

- 1 CZ 284256 B6 a anhydridu kyseliny octové. Ukázalo se, že přítomnost anhydridu kyseliny octové poskytuje určité nežádoucí acetylované látky. Dělicí stupeň u obou párů enantiomerů je únavný a je zapotřebí několika rekrystalizací, aby se dosáhlo dostatečné čistoty produktu.

Japonská patentová přihláška 50 012-040 (priorita ze dne 31. května 1973) uvádí způsob, při kterém se keton podrobí reduktivní alkylaci vhodným aminem.

Španělský patentový spis č. 2 005 492 (S. A. Lasa Laboratorios) popisuje způsob syntézy formoterolu, který spočívá v reakci mezi 3-formamido—4-benzyloxyfenyloxiranem a nechrá10 něným 2-(4—methoxyfenyl)-l-methylethylaminem a poté následují únavné a těžko zvládnutelné stupně (použití crown etherů, kyseliny fluorovodíkové a rozpouštědel, jako je benzen a methylenchlorid, což způsobuje problémy v životním prostředí a se zdravím, dále použití kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové atd.), které vedou ke konečné sloučenině.

Syntéza formoterolu a úzce příbuzných sloučenin je také uvedena v Chem. Pharm. Bull. 25(6), 1368- 1377/1977/, kde se jako klíčového meziproduktu používá 3-nitro-4-benzyloxy-a-N(substituovaný aminomethyl)benzylalkoholů. Použití Raneyova niklu pro redukci nitroskupiny se odmítá v důsledku obtíží při získávání čistých sloučenin bez zařazení chromatografického stupně. Avšak obecný způsob výroby 3-amino-4-benzyloxy-a-N-(substituovaný aminome20 thyl)benzylalkoholů, po psaný na str. 1373 této publikace, zahrnuje únavný a těžkopádný stupeň sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Tak trvá výrazný požadavek na syntézu fumarátu formoterolu (jako dihydrátu) jednoduchým 25 způsobem, který je příčinou malého narušení životního prostředí, například vyloučením rozpouštědel, podobných benzenu.

Podstata vynálezu

Tento vynález je zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

RO

NH tliO ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, znamená buď skupinu vzorce -N⁺ kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

-2CZ 284256 B6

R² znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R

I nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, nebo jejího farmaceuticky přijatelného fúmarátu a/nebo solvátu ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů tím, že

a) nechá se reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III

(ID ¢11) za vzniku sloučeniny vzorce IV

b) redukuje a formyluje se sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V

c) vyrobí se fumarát sloučeniny vzorce V a racemáty štěpí krystalizací,

d) extrahuje se báze požadovaného racemátu sloučeniny vzorce V,

e) hydrogenolýzují se chránící benzylové skupiny báze sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

H

I

A znamená skupinu vzorce -N- a R¹ představuje atom vodíku a popřípadě

f) vyrobí se fumarát a/nebo solvát sloučeniny obecného vzorce 1 a popřípadě

g) pokud

R

A znamená buď skupinu vzorce -N*

R² kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R² znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R nebo A znamená skupinu vzorce -N-, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R¹ má význam uvedený výše, alkyluje se sloučenina, získaná ve stupni e) nebo f).

Jiný znak tohoto vynálezu se vztahuje k nové sloučenině obecného vzorce I

NH tliO ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R

A znamená buď skupinu vzorce -N⁺-, |

R²

-4CZ 284256 B6 kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

R

I nebo znamená skupinu vzorce -N-, ío kde R má význam uvedený výše, nebo jejího farmaceuticky přijatelného fumarátu a/nebo solvátu ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů

Podrobný popis vynálezu

Výchozí sloučenina 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxid (4-benzyloxy-3-nitrofenyloxiran) vzorce Π se vyrábí způsobem, který popsal C. Kaiser a kol. v J. Med. Chem. 17, 49 /1974/.

Podle tohoto vynálezu se formoterol, to jest sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R a R¹5 znamenají atom vodíku, vyrábí tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III

-6CZ 284256 B6

(II) ¢11) v přítomnosti rozpouštědla, jako nižších alkoholů, za teploty zpětného toku nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za teplot výhodně od 80 do 120 °C, za vzniku sloučeniny vzorce IV

b) redukuje a formyluje sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V, buď v jednom stupni reakcí například s Raneyovým niklem v kyselině mravenčí nebo při dvoustupňové reakci (katalytická redukce nitroskupiny, například v přítomnosti kovové platiny v polárním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy a/nebo estery, výhodně v přítomnosti oxidu platičitého v methanolu nebo ještě výhodněji v přítomnosti platiny na uhlí v ethylacetátu, za vzniku sloučeniny vzorce IVa, s následující formylací například v šestinásobném až desetinásobném přebytku ky seliny mravenčí). Formy lační stupeň se s výhodou provádí za teploty od 20 do 90 °C po dobu 1 až 24 hodin. Směs dvou racemátů sloučeniny vzorce V (RR + SS nebo RS + SR) se potom dělí tím že se

c) aminová báze převede na svůj fumarát k dělení frakční krystalizací v rozpouštédlovém systému, který zahrnuje ethylacetát, izopropylacetát a/nebo methylizobutylketon. Velmi účinný systém je založen na rozpouštědlovém systému, který také zahrnuje malá množství (výhodně méně než 15 %) rozpouštědel, která jsou polárnější než rozpouštědla pravě jmenovaná, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a/nebo methanol. Výhodný systém rozpouštědel obsahuje ethylacetát a malé množství dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo methanolu. Přítomnost rozpouštědla, jako je dimethylformamid, je velmi důležitá ke zvýšení rozpustnosti a tím zlepšení čistoty požadovaného diastereomeru.

Stupeň e) představuje běžnou hydrogenolýzu chránících benzylových skupin aminové báze vzorce V, která se provádí známým způsobem, působením katalyzátoru na bázi platiny, palladia nebo niklu v polárním rozpouštědle, jako je ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, nebo směsi takových rozpouštědel, za normální nebo zvýšené teploty a tlaku. Jednoduchá krystalizace formoterolové báze pomocí izopropanolu nebo s výhodou pomocí směsi izopropanolu a vody se může provádět v souvislosti s tímto stupněm jako zlepšený způsob. Tato krystalizace by se měla provádět za co nejnižší teploty (například nižší než 45 C).

Formoterol se může potom ve stupni f) převést na svůj fumarát a/nebo solvát a krystalovat v polárním rozpouštědle (izopropanolu, ethanolu a podobně), které obsahuje určité množství vody (2 až 25 %, s výhodou 20 %), aby se dosáhlo vhodných vlastností sloučeniny v pevném stavu (hydrátu) pro mikronizaci způsobu. Sloučeniny se obvykle vyskytují jako solváty (hydráty), které dávají možnost různého uspořádání krystalů (polymorfie).

Rozpouštědla se popřípadě mohou zcela odpařit v každém stupni způsobu. Z technických důvodů je výhodné, aby nedocházelo k takovému odpaření rozpouštědel.

V případě, že R ve sloučenině obecného vzorce I představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl, je nezbytné provést další stupeň g), ve kterém se sloučenina, získaná ve stupni e) nebo stupni f), obvyklým způsobem alkyluje, jako například nikleofilní substitucí alkylhalogenidy nebo reduktivní alkylací.

R při definování sloučeniny obecného vzorce I s výhodou znamená atom vodíku nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále ilustrován, avšak není omezen, následujícími příklady.

Testovací metody

Čistota syntetizovaných sloučenin se stanovuje systémem vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s ultrafialovou detekcí za použití sloupce LiChrosphere RP Select B 5 pm (125 x 4 mm) za těchto podmínek:

Systém A:

mobilní fáze:	směs acetonitrilu a fosfátového pufru o hodnotě pH 4,95, v poměru 55:45,
detekční vlnočet:	280 nm,
rychlost průtoku:	1,0 ml/min,
doba retence (min):	II 4,8, III 1,9, IV 15 (RR, SS), 17 (RS, SR), IVa 6,7, V 5,5.

Systém B:

mobilní fáze:	směs acetonitrilu, ethanolu a fosfátového pufru o hodnotě pH 4,95, v poměru 24:16:60,
detekční vlnočet:	280 (220) nm,
rychlost průtoku:	1,0 ml/min,
doba retence (min):	V 40 (RR, SS), 48 (RS, SR).

-8CZ 284256 B6

Systém C:

mobilní fáze:	směs acetonitrilu, ethanolu a 0,1-molámího octanu amonného v 0,1molámí kyselině octové v poměru 11:11:78,
5 detekční vlnočet:	280 nm,
rychlost průtoku:	0,8 ml/min,
doba retence (min):	18,7.

Reakce se nepřetržitě sledují vysokotlakou kapalinovou chromatografií a uvedené údaje o výtěžku a čistotě se dostávají přímo z chromatogramu, pokud není uvedeno jinak.

Příklad výroby

Syntéza sloučeniny vzorce IV (stupeň a)

135,8 g (0,5 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 140,5 g (0,55 mol) p-methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 90 °C po dobu 69 hodin (bez rozpouštědla). Vzniklý tmavý sirup o hmotnosti 267,0 g sestává z 94% sloučeniny vzorce IV s poměrem diastereomerů 43:57 20 (systém A).

Jiný způsob syntézy sloučeniny vzorce IV (stupeň a)

271,0 g (1,0 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 255,4 g (1,0 mol) p25 methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se rozpustí v 500 ml n-butanolu a míchá pod dusíkovou atmosférou. Teplota se udržuje na 90 °C po dobu 20 hodin. Poté se rozpouštědlo odpaří při teplotě 90 °C za sníženého tlaku. Dostane se tmavý sirup o hmotnosti 512 g, tvořený z 89,5 % sloučeninou vzorce IV s poměrem diastereomerů 44,6:55,4. Sirup se použije jako takový v následujícím stupni.

Syntéza sloučeniny vzorce V (stupeň b)

Metoda A (dva stupně)

133,5 g tmavého sirupu sloučeniny vzorce IV v 1,5 litru methanolu se hydrogenuje na 1,5 g hydratovaného oxidu platičitého (PtO₂ x H₂O) za tlaku 200 až 400 kPa po dobu 3 hodin. Získá se sloučenina vzorce IVa, která má čistotu 91 % (systém A).

Filtrací a odpařením rozpouštědla a potom přídavkem sedminásobného přebytku kyseliny 40 mravenčí se dostane, po stání během 24 hodin za teploty 20 °C, sloučenina vzorce V, která má po odpaření čistotu 87 % (systém A). Reakční směs se použije bez dalšího čištění.

Jiný způsob syntézy sloučeniny vzorce IV a vzorce V

44,5 kg (164 mol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu (sloučeniny vzorce II) a 45,8 kg (179 mol) p-methoxyfenyl-2-benzylaminopropanu (sloučeniny vzorce III) se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 90 °C po dobu 65 hodin (bez rozpouštědla). Vzniklý tmavý sirup se rozpustí v 350 litrech ethylacetátu a přidá se 5,6 kg platiny na uhlí. Hydrogenace plynným vodíkem poskytne po odpaření rozpouštědla tuhou sloučeninu vzorce V olejovitého charakteru 50 o čistotě 91,3 %. Tato látka se použije bez dalšího čistění.

-9CZ 284256 B6

Metoda B (jeden stupeň)

5,0 g tmavého sirupu sloučeniny vzorce IV, 5 g Raneyova niklu a 50 ml objemově 75 % vodné kyseliny mravenčí se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se filtruje a filtrát a promývací kapalina se zředí vodou a extrahují chloroformem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se (síranem sodným). Olejovitý odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi petroletheru o teplotě varu 40 a 60 °C a ethylacetátu v poměru 7,5:6 jako elučního činidla. Tak se dostane 1,8 g čisté sloučeniny vzorce V.

Dělení diastereomerů (stupeň c)

K 72,5 g (0,62 mol) kyseliny fumarové, rozpuštěné ve 2 litrech methanolu, se přidá reakční směs, sestávající z přibližně 1,25 mol sloučeniny vzorce V v kyselině mravenčí Po odpaření rozpouštědla za teploty 50 °C se dostane hnědý sirup, který se za zahřívání rozpustí v 7,5 litru ethylacetátu. Světle hnědé krystaly fumarátu sloučeniny vzorce V, vzniklé během chlazení, se odfiltrují, promyjí 1 litrem ethylacetátu a suší za sníženého tlaku za teploty 40°C po dobu 20 hodin. 654,7 g (1,12 mol) vyrobené sloučeniny má poměr diastereomerů 84:16 (systém B). 644,7 g (1,10 mol) fumarátu sloučeniny vzorce V v 7,5 litrech ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem, přidá se 750 ml dimethylformamidu a čirý- roztok se nechá stát po dobu 4 dnů za teploty místnosti. Vytvoří se světle hnědé krystaly, které se promyjí 1,5 litru ethylacetátu a suší za teploty 40 °C po dobu 4 hodin při sníženém tlaku. Látka má poměr diastereomerů 98,5:1,5. Opakováním rekrystalizačního postupu se dosáhne v dobrém výtěžku racemické čistoty sloučeniny vzorce V takřka 100 % (systém B).

Syntéza sloučeniny obecného vzorce I (stupeň d)

Chráněná (Ν,Ο-dibenzylovaná) formoterolová báze vzorce V se dostane extrakčním způsobem (za použití směsi 2 litrů ethylacetátu a 1,5 litru 2-molámího amoniaku) z 164,1 g (0,28 mol) fumarátu sloučeniny vzorce V.

Jiný způsob dělení diastereomerů (stupeň c-d) g (0,5 mol) kyseliny fumarové, rozpuštěné ve směsi 630 ml methanolu a 1,75 litru ethylacetátu, se za teploty 50 °C přidá k roztoku o objemu 2,7 litru, který obsahuje 9, 9 mol sloučeniny vzorce V. Vzniklý roztok se udržuje za teploty 20 °C při míchání po dobu 3 dnů. Krystalická látka se izoluje filtrací a třikrát promyje vždy 400 ml ethylacetátu. Chromatografická čistota činí 97 až 99 %, s poměrem diastereomerů přibližně 93:7.

Sůl kyseliny fumarové se potom extrahuje směsí 2,9 litrů ethylacetátu, 1,9 litru vody a 400 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Organická fáze se odpaří na objem 400 ml a k odparku se přidá 2,4 litrů ethanolu. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C na dobu 3 hodin a krystalická látka se odfiltruje a dvakrát promyje vždy 100 ml ethanolu. Chromatografická čistota činí 98 až 99 %, s poměrem diastereomerů přibližně 99:1.

Vyrobená látka (báze sloučeniny vzorce V) se rozpustí ve směsi 750 ml ethanolu a 180 ml ethylacetátu za teploty 60 °C. Roztok se poté udržuje při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin, krystalická látka se odfiltruje a promyje 200 ml ethanolu. Chromatografická čistota je vyšší než 99,0 %, s poměrem diastereomerů přibližně 99,8:0,2.

^lH-NMR analýza (Varian VXR 300, deuterovaný chloroform, chemické posuny v ppm): -CH₂5,07 - 5,09 (2H), -CH₂- 3,47 - 3,93 (2H), -CHOH- 4,47 - 4,58 (1), -CH₃ 0,99 - 1,05 (3 H, dva dublety), -OCH₃ 3,79 a 3,80 (3 H, dva singlety).

- 10CZ 284256 B6

Stupeň e)

Hydrogenolýza 0,28 mol sloučeniny vzorce V ve 2,5 litrech ethanolu za použití 16,0 g 5% palladia na uhlí za tlaku 309 kPa přes noc poskytne po filtraci a odpaření rozpouštědla 78 g (0,23 mol) formoterolové báze o čistotě 99,2 %. Výtěžek činí 82 % teorie. Rekrystalizací z 1,1 litru izopropanolu se zvýší čistota na 99,8%. Alternativní způsob rekrystalizace, poskytující ještě lepší čistotu (vyšší než 99,9%), zahrnuje použití směsi izopropanolu a vody (například v poměru 85:15) při udržování co nejnižší teploty (například nižší než 45 °C).

Stupeň f)

K 60,6 g (0,176 mol) formoterolové báze v 960 ml izopropanolu a 200 ml vody se přidá 10,21 g (0,088 mol) kyseliny fumarové. Po zahřátí se dostane čirý roztok. Krystaly, získané stáním za teploty místnosti, se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 50 ml izopropanolu a suší za teploty 45 °C po dobu 2 dnů při sníženém tlaku. 69,7 g (0,17 mol) vzniklého dihydrátu fumarátu formoterolu má čistotu 99,2 % a diastereomemí čistotu 99,8 % (systém C).

'H-NMR analýza (Varian VXR 300, deuterovaný dimethylsulfoxid, chemické posuny v ppm): -CH(CH₃)~ 0,99 (3H, dublet), -CH(CH₃)- 3,0 - 3,1 (1H, multiplet), -CH(OH}- 4,60 - 4,65 (1H, multiplet), -CH₂-NH- 2.75 - 2,9 (2H, multiplet), -CH(CH₃)-CH₂- 2,44 - 2,5, 2,75 - 2,9 (2 H, dva multiplety), -OCH₃ 3,73 (3H, singlet), -CHO 9,61 (1H, dublet), -NH-CHO- 8,29 (1H, dublet), -CH=CH- 6,49 (1H, singlet). V hmotnostním spektru s termorozstřikovací technikou jsou stanovené fragmenty m/z345 (MET, 100 %), 327 (MET - H2O, 27 %), 166 (Ci₀Hi₅N₃O\ 7,2 %), což potvrzuje navrženou strukturu.

Syntéza N-/2-(3-formamido-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl/-N,N-dimethyl-N-(p-methoxy-a-methylfenylethyl)amoniumfumarátu

Směs 500 mg fumarátu formoterolu, 200 mg uhličitanu sodného, 5 ml methyljodidu a 50 ml acetonitrilu se míchá přes noc za teploty místnosti. Filtrací a odpařením filtrátu se dostane tuhá látka olejovitého charakteru, která se promyje chloroformem. Získá se 341 g surového 2-(3formamido-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl/-N,N-dimethyl-N-(p-methoxy-a-methylfenylethyl)amoniumfumarátu. Výtěžek odpovídá 66 % teorie. Rekrystalizací z 95 % ethanolu se dosáhne čistoty 98,6 % [podle stanovení v systému vysokoúčinné kapalinové chromatografie, za použití Licrosphere RP Select B, 5 μιη (129x4 mm), 214 nm, eluce s proměnným složením elučního činidla, od směsi acetonitrilu a fosfátového pufru (50 mmol, hodnota pH 3) v poměru 16:84 do směsi acetonitrilu a fosfátového pufru v poměru 70:30 (1 ml/min)].

'H-NMR analýza: -CH(CH₃)- 1,17 (3 H, dublet), N-CH₃ 3,2 (3H, singlet), N-CH₃ 3,3 (3 H, singlet), -CH(CH₃) 4,0 (1H, multiplet), -CH(OH) 5,1 - 5,2, (1H, široký dublet), -CH(OH) 6,1 (široký singlet), -OCH₃ 3.76 (3H, singlet), CHO 8,31 (1H, singlet), -NHCHO 9,6 (1H, singlet), -CH=CH- 6,9 (1H, singlet). Hmotnostní spektrum s elektrorozstřikovací technikou vykazuje molámí pík m/z 373, což je v souladu s navrženou strukturou.

Nový způsob podle tohoto vynálezu se liší od známých způsobů výroby fumarátu formoterolu a jeho derivátů dále uvedenými hlavními znaky:

1. Použitím epoxidu jako výchozí sloučeniny.

2. Redukcí a formylací nitroskupiny.

3. Případným použitím pomocného rozpouštědla při dělení racemátů.

- 11 CZ 284256 B6

Nový způsob se snadněji používá a poskytuje konečnou sloučeninu, která má vyšší čistotu, než stejné sloučeniny, vyrobené podle dřívějších známých způsobů.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby formoterolu a jeho derivátů obecného vzorce I ve kterém

R

A znamená buď skupinu vzorce -N⁺-,

I

R² kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a

R nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, a jejich farmaceuticky přijatelných fumarátů a/nebo solvátů ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů, vyznačující se tím, že

a) nechá se reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III

- 12CZ 284256 B6 (ιι) £ιι) za vzniku sloučeniny vzorce IV

b) redukuje a formyluje se sloučenina vzorce IV na sloučeninu vzorce V

c) vyrobí se fumarát sloučeniny vzorce V a racemáty se štěpí krystalizaci,

d) extrahuje se báze požadovaného racemátu sloučeniny vzorce V,

e) hydrogenolyzují se chránící benzylové skupiny báze sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

H

A znamená skupinu vzorce -N- a R¹ představuje atom vodíku, a popřípadě

f) vyrobí se fumarát a/nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě

- 13CZ 284256 B6

g)pokud

R

I

A znamená buď skupinu vzorce -bT

R² kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R* znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako nižších alkoholů, za teplot zpětného toku nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za teplot výhodně v rozmezí od 80 do 120 °C.

3. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že stupeň b) je jednostupňovou reakcí za použití Raneyova niklu a kyseliny mravenčí nebo dvoustupňovou reakcí, zahrnující katalytickou redukci nitroskupiny s následující formylací v přebytku kyseliny mravenčí.

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že štěpení racemátů krystalizací ve stupni c) se provádí v rozpouštědlovém systému, zahrnujícím ethylacetát, izopropylacetát a/nebo methylizobutylketon.

5. Způsob podle nároku4, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém dále zahrnuje malá množství rozpouštědel, polárnějších než jsou rozpouštědla, definovaná v nároku 4, jako je dimethylformamid. dimethylsulfoxid a/nebo methanol.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství polárnějšího rozpouštědla je s výhodou menší než 15 %.

7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, žeR znamená atom vodíku a R¹ znamená atom vodíku.

8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že R a/nebo R²znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

9. Deriváty formoterolu obecného vzorce I

- 14CZ 284256 B6

NH

Lho ve kterém

R

I

A znamená buď skupinu vzorce -N*-,

R² kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a

R nebo znamená skupinu vzorce -N-, kde R má význam uvedený výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné fumaráty a/nebo solváty ve formě čistých racemátů nebo směsi čtyř izomerů.