CZ2015347A3

CZ2015347A3 - Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava

Info

Publication number: CZ2015347A3
Application number: CZ2015-347A
Authority: CZ
Inventors: Violetta Kiss; Eszter Tieger; Hana Tožičková; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2016-11-30
Also published as: WO2016188506A1

Abstract

Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-chinazolin-4-onu vzorce I, vhodné pro perorální podávání, které splňují farmaceutické požadavky. Příprava a charakterizace krystalové formy 1 a krystalové formy 2.

Description

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-on, která je známa jako idelalisib (CAS no.: 870281-82-6) má inhibiční aktivitu na fosfoinositid 3-kinázu (PI3K), která se efektivně využívá pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL).

Enzymy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) jsou skupina enzymů, které se účastní buněčných funkcí, jako je buněčný růst, proliferace, diferenciace, motilita, přežití a intracelulámí transmigrace, které-souvisí s rakovinou.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejběžnější typ leukemie u dospělých a napadá B-lymfocyty, které vznikají v kostní dřeni, vyvíjejí se v mízních uzlinách a normálně bojují s infekcí tak, že produkují protilátky.

Idelalisib blokuje ΡΙΙΟδ, delta isoformu enzymu fosfoinositid 3-kinázy, a působí jako selektivní inhibitor adenosin 5'-trifosfátu (ATP) navázáním se na katalytickou doménu PI3K6, což vede kinhibici fosforylace klíčového druhého lipidového posla fosfatidylinositolu a zabránění fosforylaci Akt (protein kinázy B).

WO2005113556 popisuje selektivní inhibitory enzymů fosfoinositid 3-kináz (PI3K) s cenným farmakologickým efektem při léčbě souvisejících onemocnění. 5-Fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-on je jedním příkladem popisovaných sloučenin a je uvedena i příprava báze.

Různé krystalické formy idelalisibu jsou popsány ve WO2013134288 a W02015014315. Dále je popsán způsob přípravy bezvodých krystalických forem idelalisibu, označených jako forma I, forma II, solvatovaných forem označených jako forma III, forma IV, forma V, forma VI a forma VII, a rovněž krystalické formy II, IV a VI, polymorfu II a hydratovaných krystalických forem označených jako forma IX, resp. Vlil.

Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.

Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) idelalisibu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]-chinazolin-4-onu vzorce I, vhodné pro perorální podávání, které splňují farmaceutické požadavky.

V některých provedeních vynálezu jsou tyto pevné formy charakterizovány různými analytickými daty v pevném stavu, například rentgenovým práškovým difraktogramem (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC). Předmětem vynálezu je krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-chinazolin-4onu vzorce I, mající rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10 4; 11,9 a 15,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních krystalová modifikace 1 dále obsahuje charakteristické píky při asi 8,2; 9,1; 14,7; 18,8 a 23,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces s T_onSet,i = 67 °C odpovídajícím ztrátě vody; T_onSet,2= 141,3 °C; T_reCrystaiiization = 205 C a Tonset 3 = 245,5 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 4,3 % v rozmezí 20 °C až 150 °C. V jedné variantě krystalová modifikace 1 představuje v podstatě hydrát.

Je třeba zdůraznit, že relativní intenzity se mohou lišit v závislosti na různých faktorech, například přípravě a umístění vzorku, a na zařízení a analytickém postupu a nastavení použitých k naměření spektra.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalové modifikace 1, spočívající vtom, že idelalisib se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, vhodněji v tetrahydrofuranu, dichlormethanu, etylacetátu, acetonu, acetonitrilu nebo dimethyl sulfoxidu nebo jejich směsi, zejména v acetonitrilu, zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla.

V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 zahrnuje tyto stupně: a) rozpuštění idelalisibu v acetonitrilu při teplotě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla; b) ochlazení roztoku ze stupně a) na teplotu 0 - 5 °C za vzniku suspenze; c) udržování suspenze ze stupně b) po dobu asi 4 hodin na teplotě 0 — 5 °C a d) izolace volné báze idelalisibu v krystalové modifikaci 1. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále spočívá vtom, že se zahřátý roztok chladí na teplotu alespoň asi 0 °C. V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále spočívá vtom, že se zahřátý roztok udržuje chlazený po dobu asi 4 hodin. V některých provedeních vynález dále zahrnuje způsob přípravy krystalové modifikace 1, spočívající vtom, že idelalisib se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, vhodněji v tetrahydrofuranu, dichlormethanu, etylacetátu, acetonu, acetonitrilu nebo dimethyl sulfoxidu nebo jejich směsi, zejména v acetonitrilu, zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla.

Předmětem vynálezu je dále krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I, mající rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10,8; 11,8; 18,3; 20,0; 23,7 a 25,5± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces s hodnotami T_onset,i= 109 °C odpovídající ztrátě rozpouštědla a T_On_Set,2 = 249.4 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 14,3 % v rozmezí 20 °C až 180 °C. V jedné variantě krystalová modifikace 2 představuje v podstatě solvát.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalové modifikace 2, spočívající vtom, že idelalisib se suspenduje v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 zahrnuje tyto stupně: a) suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti; b) zahřívání suspenze ze stupně a) na 40 až 60 °C; c) míchání suspenze ze stupně b); d) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 zahrnuje tyto stupně: a) suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti; b) míchání suspenze ze stupně a); c) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně c) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá vtom, že se suspenze zahřívá na teplotu alespoň asi 40 až 60 °C, výhodně 50 °C. V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá vtom, že suspenze se míchá po dobu alespoň 48 hodin. V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá v tom, že suspenze se míchá po dobu alespoň 2 týdnů.

Vynález se dále týká použití krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutické kompozice.

V dalším provedení se vynález dále týká použití krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutické kompozice.

V ještě dalším provedení se vynález dále týká farmaceutických formulací, obsahujících jednu nebo více pevných forem 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu (kteroukoli jednu nebo více pevných modifikací krystalové formy 1, krystalové formy 2 a amorfní fáze) a farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití při léčbě rakoviny.

Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a/nebo výše uvedená krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu pro použití při léčbě rakoviny podáváním kompozice obsahující zde popsanou krystalovou modifikaci 1 a/nebo zde popsanou krystalovou modifikaci 2 a farmaceuticky přijatelné excipienty pacientovi.

V některých provedeních je rakovinou hematologická malignita. V dalších provedeních je hematologickou malignitou leukemie, kde leukémií je nehodgkinský lymfom (NHL) nebo chronická lymfocytární leukemie (CLL). V konkrétních provedeních je hematologickou malignitou leukemie nebo lymfom. Ve specifických provedeních je rakovinou akutní lymfocytární leukemie (ALL), akutní myeloidní leukemie (AML), chronická lymfocytární leukemie (CLL), malobuněčný lymfom (SLL), myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní onemocnění (MPD), chronická myeloidní leukemie (CML), mnohočetný myelom (MM), indolentní nehodgkinský lymfom (iNHL), refrakterní iNHL, nehodgkinský lymfom (NHL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom, Waldenstrómova makroglobulinemie (WM), T-lymfoblastický lymfom, B-lymfoblastický lymfom a difuzní velkobuněčný B-lymfocytární lymfom (DLBCL). V jednom provedení je rakovinou akutní Tlymfoblastická leukemie (T-ALL) nebo akutní B-lymfoblastická leukemie (B-ALL). Nehodgkinský lymfom zahrnuje indolentní B-lymfocytární onemocnění, mezi která patří například folikulární lymfom, lymfoplasmacytický lymfom, Waldenstrómova makroglobulinemie a lymfom marginální zóny, stejně jako agresivní lymfomy, mezi které patří například Burkittův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfocytární lymfom (DLBCL) a lymfom z plášťových buněk (MCL). V jednom provedení je rakovinou indolentní nehodgkinský lymfom (iNHL).

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina vzorce I může být připravena ve 2 různých krystalových modifikacích a rovněž v amorfní fázi. Tyto 3 pevné modifikace, označované zde jako krystalová modifikace 1, krystalová modifikace 2 a amorfní fáze, mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti. Každá pevná fáze byla identifikována charakteristickými rentgenovými práškovými difraktogramy a Ramanovými spektry a liší se rovněž jejich křivky diferenční skenovací kalorimetrie a tepelné gravimetrické analýzy.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky znázorňují následující spektra jednotlivých pevných forem připravených podle vynálezu:

Obrázek 1 je XRPD záznam krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purín-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 2 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 3 je DSC křivka krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 4 je TGA křivka krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 5 je XRPD záznam krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 6 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 7 je DSC křivka krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 8 je TGA křivka krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 9 je XRPD záznam amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 10 je Ramanovo spektrum amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 11 je DSC křivka amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;

Obrázek 12 je TGA křivka amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu.

Podrobný popis vynálezu

Následující popis je uveden, aby běžnému odborníkovi umožnil připravovat a používat jednotlivá provedení. Popis konkrétních zařízení, technik a aplikací je uveden pouze pro příklad. Běžný odborník si snadno představí různé modifikace zde uvedených příkladů, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na další příklady a aplikace bez překročení povahy a rozsahu jednotlivých provedení. Jednotlivá provedení proto nejsou zamýšlena jako omezená na zde uvedené a znázorněné příklady, ale jejich rozsah je třeba chápat v souladu s patentovými nároky.

Vynález poskytuje nové pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu (idelalisibu) vzorce I

H

O) s výhodnými vlastnostmi pro farmaceutické využití z hlediska fyzikálně chemických vlastností, které mohou být reprodukovatelně získávány i v průmyslovém měřítku.

Změny v krystalové struktuře idelalisibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivnit biodostupnost atd.), zpracovatelnost (například snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky o známé síle) a stabilitu (například tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) of a farmaceutického lékového produktu, zejména pokud je formulován v pevné lékové formě (například ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba idelalisibu zahrnuje vývoj nové pevné formy idelalisibu, která je lépe biodostupná a stabilnější.

Výraz „modifikace idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s termíny „forma pevného stavu, modifikace pevné fáze idelalisibu a zahrnuje krystalové modifikace, amorfní fáze, hydráty a solváty idelalisibu.

Výraz „krystalová modifikace idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s obvykle používanými výrazy „polymorfní forma nebo „krystalická forma idelalisibu.

Výraz „amorfní fáze idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s obvykle používaným výrazem „amorfní idelalisib.

Použití výrazu asi zahrnuje a popisuje samotnou hodnotu nebo parametr. Například asi x zahrnuje a popisuje x jako takové. V některých případech, je-li výraz asi použit v souvislosti s měřením nebo je-li použit pro modifikaci hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozmezí hodnot, vztahuje se na odchylky v rozsahu +/- 5 procent.

Výraz v podstatě nebo v podstatě prostý/čistý ve vztahu ke konkrétní pevné formě sloučeniny znamená, že polymorfní forma obsahuje asi méně než 30 procent, asi méně než 20 procent, asi méně než 15 procent, asi méně než 10 procent, asi méně než 5 procent nebo asi méně než 1 procento hmotnostní nečistot. V jiných provedeních se v podstatě nebo v podstatě prostý/čistý týká látky prosté nečistot. Nečistoty mohou zahrnovat například vedlejší produkty nebo nezreagované látky z chemických reakcí, kontaminující látky, degradační produkty, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.

S překvapením bylo zjištěno, že výše uvedené pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je možno připravit a že nebyly popsány v literatuře a nebyly uvedeny žádné analytické údaje pro pevnou formu (rentgenové práškové difraktogramy, data monokrystalové rentgenové difrakce atd.) sloužící k charakterizaci krystalických fází.

Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 1. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD

PANalytical). Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(ÍS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje následující difrakční píky vXRPD záznamu, viz tabulku 1 níže:

Pos. [°2Th.]	Vzdálenost d [Á]	Rel. Int. [%]
2,87	30,778	9,2
6,45	13,704	16,3
8,18	10,803	35,0
8,66	10,203	31,4
9,13	9,679	32,7
10,43	8,478	100,0
11,93	7,410	43,0
14,71	6,019	34,5
15,69	5,643	41,3
16,36	5,414	21,0
17,51	5,061	10,2
18,84	4,706	16,2
20,40	4,350	6,6
22,02	4,034	11,9
23,71	3,749	15,4
24,92	3,570	3,6
28,61	3,117	3,9

Tabulka 1

Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 2 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3067, 2933,1690,1612, 1568,1324,1002, 760, 268 a 235 cm¹.

Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod (diferenční skenovací kalorimetrie, DSC; tepelná gravimetrická analýza, TGA). Obrázek 3 představuje křivku DSC (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) a obrázek 4 křivku TGA (Perkin Elmer TGA 6), měřené v rozmezí 20 °C až 300 °C, resp. 20 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je hydrát a vykazuje hmotnostní ztrátu 4,3% v rozmezí 20 °C až 150 °C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami T_onSet,i=67 °C (odpovídající ztrátě vody); T_onSet,2=141,3°C; T_reCrystaiiization=205 °C a T_onSet,3=245.5 °C.

V jednom aspektu je předmětem vynálezu způsob přípravy krystalové modifikace 1. Při tomto způsobe se idelalisib rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla. Roztok se pak ochladí vložením na led. Po odfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován výše popsanými metodami a charakterizován jako krystalová modifikace 1 idelalisibu.

Vhodným organickým rozpouštědlem je acetonitril.

Způsob přípravy krystalové modifikace 1 idelalisibu tedy zahrnuje tyto stupně:

a/ rozpuštění idelalisibu v acetonitrilu při teploptě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla;

b/ ochlazení suspenze ze stupně a/ na teplotu 0-5°C;

c/ udržování supenze ze stupně b/ po dobu 4 hodin na teplotě 0-5°C;

d/ izolace volné báze idelalisibu v krystalové modifikaci 1;

e/ popřípadě sušení produktu ze stupně d/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 5. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 2 níže:

Pos. [°2Th.]	Vzdálenost d [A]	Rel. Int. [%]
8,15	10,840	13,4
10,85	8,151	26,2
11,26	7,849	34,5
11,80	7,492	55,8
12,27	7,206	18,5
14,22	6,223	9,7
14,57	6,077	5,4
14,94	5,926	3,1
16,44	5,388	6,8
16,76	5,285	5,6
17,62	5,030	25,2

18,30	4,843	100,0
18,86	4,703	18,1
19,14	4,632	7,3
19,70	4,503	18,8
20,04	4,427	45,7
20,49	4,331	9,6
21,45	4,139	27,1
22,72	3,911	12,4
23,74	3,745	30,3
24,59	3,618	5,2
25,47	3,495	23,2
26,11	3,411	8,0
27,54	3,236	7,4
27,73	3,214	8,1
28,51	3,128	15,2
28,79	3,098	17,4
29,03	3,073	8,6
29,32	3,044	8,5
29,93	2,983	10,1
34,16	2,623	4,1
37,19	2,416	4,1
38,09	2,360	6,1

Tabulka 2

Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 6 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3069, 2956, 2930, 2875,1684,1612, 1328,1290,1004 a 616 cm¹.

Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod. Obrázek 7 představuje křivku DSC (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) a obrázek 8 křivku TGA (TA Instruments DSC Discovery), měřené v rozmezí 20 °C až 300 °C, resp. 20°C až 300 °C. Krystalová modifikace 2 5-fluor-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je solvát, který vykazuje 14,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 20 °C až 180 °C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami T_onset,i=109 °C (odpovídající ztrátě rozpouštědla) a T_onset,2=249,4 °C.

Krystalová modifikace 2 idelalisibu může být připravena způsobem, který zahrnuje tyto stupně:

a/ suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti;

b/ zahřívání suspenze ze stupně a/ na 50 °C za nepřetržitého míchání;

c/ míchání suspenze ze stupně b/ po dobu 2 týdnů;

d/ izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu;

Jiný způsob přípravy krystalové modifikace 2 idelalisibu zahrnuje tyto stupně:

b/ míchání suspenze ze stupně a/ po dobu 48 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu;

d/ popřípadě sušení produktu ze stupně c/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 9. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).

Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 10 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3066, 2938, 2874,1695,1454,1326,1003, 618 a 269 cm A

Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod. Obrázek 11 představuje křivku DSC (TA Instruments DSC Discovery) a obrázek 12 křivku TGA (Perkin Elmer TGA 6), měřené v rozmezí 0°C až 300 °C, resp. 20 °C až 300 °C. Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje 3,5% hmotnostní ztrátu 20 °C až 200 C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami T_gi_ass=132,6 °C; T_reCrystaiiization=196,0 °C a Tonset,1=234,4 °C.

Amorfní idelalisib může být připraven způsobem, který zahrnuje tyto stupně:

a/ rozpuštění idelalisibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, butylacetátu, 2-butanonu, chloroformu, dioxanu, dichlormethanu, ethylacetátu, ethanolu, 2-propanolu, methanolu, 4-methyl-2-pentanonu nebo jejich směsi, voda-dioxan v objemovém poměru 1:1 a voda-ethanol v objemovém poměru 25:75 při teplotě místnosti;

b/ izolace amorfního idelalisibu odpařením rozpouštědla ve vakuové sušárně při 60 °C za použití tlaku vakua 500 mbar.

Další způsob přípravy amorfního idelalisibu zahrnuje tyto stupně:

b/ izolace amorfního idelalisibu odpařením rozpouštědla ve vakuové sušárně za laboratorních podmínek.

Ještě další způsob přípravy amorfního idelalisibu zahrnuje tyto stupně:

a/ rozpuštění idelalisibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z chloroformu, dichlormethanu, tetrahydrofuránu a xylenů nebo jejich směsi při teplotě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla nebo při teplotě místnosti;

b/ ochlazení roztoku ze stupně a/ na teplotu místnosti;

c/ izolace amorfního idelalisibu;

d/ popřípadě sušení produktu stupně c/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

Termín „teplota místnosti je pro účely tohoto dokumentu definován jako teplota mezi 15 °C a 29 °C; výhodně je mezi 20-23 °C.

Termín „sušení za laboratorních podmínek, jak se používá v této patentové přihlášce, znamená sušení při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 20-60 %.

Výraz „zahřívání k varu nebo „zahřívání na teplotu varu nebo „zahřívání na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla znamená zahřívání na teplotu, která leží mezi teplotou varu a teplotou o 5 °C nižší než teplota varu příslušného rozpouštědla, včetně hraničních hodnot.

Analýza-XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)

Difraktogramy byly získány na laboratorním difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1.542 Á).

Nastavení generátoru:

- excitační napětí 45 kV

- anodický proud 40 mA.

Popis snímání:

- typ snímání-gonio rozsah měření 2 - 40° 2Θ velikost kroku 0,01° 20

- trvání kroku: 0,5 s.

Vzorky byly měřeny tak, jak byly přijaty, na Si destičce (podložce s nulovým pozadím).

Optika dopadajícího paprsku: programovatelné divergenční clonky (ozářená délka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° proti rozptylová pevná clonka, 0,02 rad Sollerovy clonky.

Optika difraktovaného paprsku: detektor X'Celerator, snímací režim, aktivní délka 2,122°. Sollerovy clonky 0,02 rad, protirozptylová clonka 5,0 mm. Filtr Ni.

Analýza - Romanova spektroskopie

FTIR spektra byla měřena pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S.

Obecné nastavení:

Zdroj budícího záření: laser Nd-YAG (1064 nm)

Použitá oblast spektra: 4000-200 cm

Použitý výkon laseru: 250 mW

Detektor: detektor na bázi Ge diody chlazený kapalným dusíkem (D418-T)

Rozlišeni: 4 cm

Počet akumulací: 128

Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)

Apertura: 3,5 mm

Analýza - DSC (diferenční skenovací kalorimetrie)

Krystalové modifikace:

Měření DSC byla prováděna na zařízení Perkin Elmer Pyris 1 DSC.

Vzorky byly naváženy v hliníkových miskách svíčky (20 μΙ_) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání se provádělo v teplotním rozsahu 20 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min. Teploty uváděné ve spojení s analýzami DSC jsou maximální teploty píku (T_peak) a počáteční teploty (T_onset) píku u krystalické formy a teplota skleného přechodu (Tg) u amorfní formy. Entalpie se udává v J/g.

Hmotnost vzorku byla cca 2,5-3 mg.

Amorfní fáze:

Měření DSC byla prováděna na zařízení TA Instruments DSC Discovery.

Vzorky byly naváženy v hliníkových miskách s víčky (40 μι) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání se provádělo v teplotním rozsahu 0 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Teploty uváděné ve spojení s analýzami DSC jsou maximální teploty píků (T_peak) a počáteční teploty (T_onset) píků u krystalické formy a teplota skleného přechodu (Tg) u amorfní formy. Entalpie se udává v J/g.

Hmotnost vzorku byla cca 3,5-5 mg.

Analýza - TGA (termogravimetrická analýza)

Měření TGA byla prováděna na zařízení Perkin Elmer TGA 6.

Vzorky byly naváženy v keramických miskách a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání TGA se provádělo v teplotním rozsahu 20 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.

Hmotnost vzorku byla cca 6-22 mg.

Příklady provedení

Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.

Příklad 1

Příprava krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu

300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonitrilu při teplotě varu. Horký roztok byl přefiltrován pro odstranění veškerých nerozpustných částic.

Čirý roztok byl umístěn do chladničky (5 °C) pro rychlé zchlazení. Suspenze byla 4 hodiny ponechána v chladničce.

Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta několika kapkami předem vychlazeného acetonitrilu a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 172 mg (0,414 mmol) bílé krystalické látky

Výtěžek: 57 %

HPLC: 99,67 %

Chirální HPLC: 100 %

Byl získán XRPD záznam (obrázek 1) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 1.

Příklad 2

Příprava krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu

150 mg (0,361 mmol) idelalisibu bylo suspendováno při teplotě místnosti v 0,1 ml dimethylformamidu.

Suspenze byla zahřáta na 50 °C a na této teplotě udržována za stálého míchání po dobu 2 týdnů.

Získaná pevná látka byla odfiltrována a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 150 mg (0,361 mmol) bílé krystalické látky

Výtěžek: 100 %

HPLC: 99,60 %

ChirálníHPLC: 99,56 %

Byl získán XRPD záznam (obrázek 2) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 2.

Příklad 3

300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo suspendováno při teplotě místnosti v 0,2 ml dimethylformamidu.

Suspenze byla 48 hodin udržována za stálého míchání na teplotě místnosti.

Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta několika kapkami předem vychlazeného dimethylformamidu a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 238 mg (0,573 mmol) bílé krystalické látky

Výtěžek: 79 %

Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 2.

Příklad 4

Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu

300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v 6,75 ml dichlormethanu.

Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno za použití rotadestu, stálé rychlosti míchání a vodní lázně o teplotě 40 °C a vakua 50 mbar.

Produkt: 267 mg (0,643 mmol) našedlé krystalické látky

Výtěžek: 89 %

HPLC: 99,21 %

ChirálníHPLC: 99,59 %

Byl získán XRPD záznam (obrázek 3) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.

Příklad 5

300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v 8,25 ml tetrahydrofuranu.

Produkt: 259 mg (0,623 mmol) našedlé krystalické látky

Výtěžek: 86 %

HPLC: 99,25 %

ChirálníHPLC: 99,59 %

Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.

Příklad 6

Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,144 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno v chloroformu zahříváním kvaru rozpouštědla.

Roztok byl při této teplotě míchán 10-15 minut, pak byl opět ochlazen na teplotu místnosti a ponechán míchat přes noc. Pevný podíl byl odfiltrován a vysušen za laboratorních podmínek. Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.

Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím kteréhokoli z rozpouštědel uvedených v tabulce 3.

Příklad 7

Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,144 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno vdichlormethanu zahříváním kvaru rozpouštědla.

Roztok byl při této teplotě míchán 10-15 minut, pak byl pro ochlazení nalit na led. Získaná pevná látka byla přes noc uložena do chladničky, pak byla zfiltrována a vysušena za laboratorních podmínek.

Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím xylenů.

Příklad 8

Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,072 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v chloroformu.

Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno ve vakuové sušárně při 60 °C s použitím tlaku vakua 500 mbar.

Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím kteréhokoli z rozpouštědel uvedených v tabulce 4.

Příklad 9

Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno za laboratorních podmínek.

Rozpouštědlo
aceton	ethanol - voda [75-25 % obj.]
acetonitril	2-propanol
butylacetát	methanol
ethylacetát	2-butanon
dioxan	4-methyl-2-pentanon
dioxane - voda [50-50 % obj.]

Tabulka 5

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-

4-onu vzorce I

(O, vykazující rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10,4;

11,9 a 15,7 ± 0.2° 2-theta, měřeno s použitím záření CuKa.
2. Krystalová modifikace 1 podle nároku 1, kde rentgenový práškový difraktogram dále obsahuje charakteristické píky při asi 8,2; 9,1; 14,7; 18,8 a 23,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno s použitím záření CuKa.
3. Krystalová modifikace 1 podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces sT_onSet,i ⁼ 67 °C odpovídajícím ztrátě VOdy; TOnset,2 ⁼ 141,3 C; Trecrystallization ~ 205 C 3 TonSet,3 245,5 C.
4. Krystalová modifikace 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, charakterizovaná tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 4,3 % v rozmezí od 20 °C do 150 C
5. Krystalová modifikace 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde krystalová modifikace je v podstatě hydrát.
6. Kompozice, obsahující krystalovou modifikaci 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že kompozice je v podstatě prostá pevných forem jiných než krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-

4-onu.
7. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že idelalisib se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je tetrahydrofuran, dichlormethan, etylacetát, aceton, acetonitril nebo dimethyl sulfoxid nebo jejich směsi, s výhodou acetonitril.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

a) rozpuštění idelalisibu v acetonitrilu při teplotě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla;

b) ochlazení roztoku ze stupně a) na teplotu 0 - 5 °C za vzniku suspenze;

c) udržování suspenze ze stupně b) po dobu asi 4 hodin na teplotě 0 - 5 °C;

d) izolace volné báze idelalisibu v krystalové modifikaci 1.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň sušení produktu ze stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že se zahřátý roztok ochladí na teplotu 5 °C nebo nižší.
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 7 až 11, vyznačující se tím, že se zahřátý roztok udržuje chlazený po dobu asi 4 hodin.
13. Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-

4-onu vzorce I

HI vykazující rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10,8; 11,8; 18,3; 20,0; 23,7 a 25,5 ± 0.2° 2-theta, měřeno s použitím záření CuKa.
14. Krystalová modifikace 2 podle nároku 13, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces sT_On_Set,i= 109 °C odpovídajícím ztrátě rozpouštědla a T_onSet,2 = 249,4 °C.
15. Krystalová modifikace 2 podle nároku 13 nebo 14, charakterizovaná tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 14,3% v rozmezí od 20 °C do 180 °C.
16. Krystalová modifikace 2 podle kteréhokoli z nároků 13 až 15, kde krystalová modifikace je v podstatě solvát.
17. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 podle nároku 13 až 16, vyznačující se tím, že idelalisib se suspenduje v /V,A/-dimethylformamidu při teplotě místnosti.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

a) suspendování idelalisibu v /V,A/-dimethylformamidu při teplotě místnosti;

b) zahřívání suspenze ze stupně a) na 40 až 60 °C;

c) míchání suspenze ze stupně b);

d) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

a) suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethylformamidu při teplotě místnosti;

b) míchání suspenze ze stupně a);

c) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně c) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že suspenze se zahřívá na teplotu alespoň 40 až 60 °C.
23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že suspenze se míchá po dobu alespoň 48 hodin.
24. Způsob podle kteréhokoli z nároků 18 až 23, vyznačující se tím, že suspenze se míchá po dobu alespoň 2 týdnů.
25. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalovou modifikaci 2 podle kteréhokoli z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že kompozice je v podstatě prostá pevné formy jiné než krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu.
26. Použití krystalové modifikace 1 idelalisibu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro přípravu farmaceutické kompozice.
27. Použití krystalové modifikace 2 idelalisibu podle kteréhokoli z nároků 13 až 16 pro přípravu farmaceutické kompozice.
28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-on v krystalové modifikaci 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a/nebo krystalové modifikaci 2 podle kteréhokoli z nároků 13 až 16.
29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.
30. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že farmaceutickou kompozicí je tableta.
31. Krystalová modifikace 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a/nebo 13 až 16 pro použití při léčbě rakoviny.
32. Krystalová modifikace podle nároku 31, kde rakovina je hematologická malignita.
33. Krystalová modifikace podle nároku 31, kde rakovina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří akutní lymfocytární leukemie (ALL), akutní myeloidní leukemie (AML), chronická lymfocytární leukemie (CLL), malobuněčný lymfom (SLL), myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní onemocnění (MPD), chronická myeloidní leukemie (CML), mnohočetný myelom (MM), nehodgkinský lymfom (iNHL), refrakterní iNHL, nehodgkinský lymfom (NHL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom, Waldenstrómova makroglobulinemie (WM), T-lymfoblastický lymfom, B-lymfoblastický lymfom a difuzní velkobuněčný B-lymfocytární lymfom (DLBCL).
34. Krystalová modifikace podle nároku 31, kde rakovina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří chronická lymfocytární leukemie (CLL), nehodgkinský lymfom (iNHL) a refrakterní iNH.