CZ201241A3

CZ201241A3 - Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy

Info

Publication number: CZ201241A3
Application number: CZ20120041A
Authority: CZ
Inventors: Cerna@Igor; Král@Vladimír; Hájícek@Josef; Dammer@Ondrej
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2013-07-31
Also published as: WO2013107434A3; WO2013107434A2

Abstract

Resení se týká nových polymorfních forem tiotropium jodidu vzorce I a zpusobu jejich prípravy, pricemz se nechá dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce V krystalovat z vody. Resení zahrnuje dve nové polymorfní formy tiotropium jodidu a amorfní formu tiotropium jodidu vcetne zpusobu jejich prípravy.

Description

Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a způsob jejich přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká nových polymorfních forem tiotropium jodidu struktury I a způsobu jejich přípravy. Vynález zahrnuje dvě nové polymorfní formy tiotropium jodidu a amorfní formu tiotropium jodidu včetně způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Tiotropium bromid struktury II je obchodní název pro 6-alpha,7-alpha-Epoxy-8methyl-8-azabicyclo(3.2.1 )oct-3-endo-yl-di-2-thienyl) glykolát methylbromidu. Tiotropium bromid, prvně popsán v patentu EP0418716, je selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením. Na rozdíl od strukturně blízkého ipratropia selektivně blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátce. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se zejména k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a k léčbě astmatu. Terapeutické dávkování účinné látky je malé (v mikrogramech), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky.

Tiotropiem se myslí volný amoniový kationt.

• · · · · 9 * · · ·

·..· .:. .:..:..

Tiotropium představuje z hlediska polymorfie velice zajímavou substanci s mnoha funkčními skupinami (esterová skupina, hydroxylová skupina, thienyl, kvartérní amoniová sůl) schopnými interakce (vodíkové vazby, Van der Waalsovy interakce, ππ skládaní), která ochotně tvoří solváty, hydráty, kokrystaly a různé polymorfní formy.

Proces přípravy tiotropium bromidu II byl prvně publikován v patentu EP0418716. Jedná se o reakci skopín di(2-thienyl) glykolátu (III) s methyl bromidem (50% roztok v bezvodém acetonitrilu) ve směsi rozpouštědel acetonitril a dichlormethan (Schéma 1). Následná rekrystalizace byla provedena v blíže nespecifikované směsi methanolu a acetonu a byl získán bílý krystalický produkt s bodem tání 217 až 218°C.

Schéma 1

ni ii

V patentu EP0418716 je uvedeno, že by kromě bromidu tiotropia dle zmíněného postupu kvarternizace působením reaktivního monoderivátu alkanu vzorce Z-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíka), kde Z je lehce odštěpitelná skupina, mělo byt možné připravit i jiné soli tiotropia (uveden je bromid II a methansulfonát).

V patentové literatuře (EP2067779, EP2336126) jsou popsány i další sole tiotropia (fluorid, chlorid, jodid, CrC₄-alkylsulfát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogen fosfát, dihydrogenfosfát, nitrát, maleát, acetát, trifluoroacetát, citrát, fumarát, tartrát, oxalát, sukcinát a benzoát, Ci-C₁₀-alkylsulfonát, který může být případně mono-, dinebo trisubstituován fluorem na alkylové skupině, nebo fenylsulfonát, který může být případně mono- nebo polysubstituován Ci-Cio-alkylem na fenylový skupině), jako i jejich nepřímý způsob přípravy z tiotropium bromidu (připadne methansulfonátu či methylsulfátu) a iontového páru (kde kationt je vybrán ze skupiny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, amoniový kationt připadne tetraalkylamoniový kationt, aniont zvolen podle toho jaká sůl se připravuje) způsobem výměny aniontu.

Využití bikarbonátu tiotropia v syntéze různých solí tiotropia postupem záměny iontu na iontoměniči je popsána v přihlášce EP 1896026.

Formy 10-kafrsulfonátu tiotropia jsou popsány v přihlášce WO2010133457.

Podstata vynálezu

Vynález se týká dvou nových krystalových forem a amorfní formy tiotropium jodidu vzorce (I)

Tyto formy vykazují vhodné fyzikálně- chemické vlastnosti pro další použití pro přípravu lékové formy vhodné pro plnění do inhalační pomůcky.

Hydrát tiotropium jodidu chemického vzorce VI připravený podle tohoto vynálezu vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 14,09; 16,56; 16,91; 18,47 a 23,25 +/- 0,2° 2Th.

Hydrát podle tohoto vynálezu dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 8.94; 15.54; 20,08; 24,06; 25,99; 28, 26 a 29,32 +/- 0,2° 2Th.

·..· .:. .:..:..

Hydrát z tohoto vynálezu dále vyznačuje obsahem vody v rozmezí 1.5 až 4% hmotnostních.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je směsný dichlormethan/acetonitrilovový solvát chemického vzorce V,

který vykazuje tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 15,14; 19,50;21,15 a 29,79 +/- 0,2° 2Th.

Tento solvát dále vykazuje další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 17,77; 20,51; 23,16; 23,74 a 25,51; +/- 0,2° 2Th.

Solvát tiotropium jodidu připravený podle tohoto vynálezu obsahuje dichlormethan v rozmezí 5000 - 50000 ppm a acetonitril rozmezí 1500-30000 ppm. Obsahy zbytkových rozpouštědel byly stanoveny plynovou chromatografií.

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je amorfní tiotropium jodid chemického vzorce VII,

Amorfní forma VII který se vyznačuje RTG záznamem uvedeným v obrázku 4a.

·..* .:. .:..:..

Příprava nových forem a solí tiotropia představuje důležitou část vývoje z pohledu větší šance mít farmaceuticky akceptovatelnou substanci vyhovující formulačním nárokům. Použití tiotropia v inhalačních přístrojích předchází mletí (mikronizace) substance na požadovanou velikost částic (1-5 pm). Mikronizace tedy může představovat zásadní zásah do struktury dané krystalické formy farmaceutického produktu. Proto je nutné mít k dispozici co nejvíc forem a solí dané farmaceutické substance.

Předmětem podle tohoto vynálezu je také nový způsob výroby uvedených forem tiotropium jodidu.

Bezvodý tiotropium jodid IV byl podle EP2336126 připraven nepřímou cestou z tiotropium bromidu jeho reakci s nasyceným vodním roztokem amonium jodidu, rekrystalizace byla provedena z metanolu (Schéma 2).

Schéma 2

NH₄I (sat.aq) rekrystalizace z Methanolu

Bezvodá forma

IV

Tento způsob přípravy sebou nese veliké riziko kontaminace připraveného jodidu nedoreagovaným bromidem tiotropia II.

Náš způsob přípravy vychází z přímé syntézy tiotropium jodidu a to kvarternizací skopín di(2-thienyl)glykolátu III pomoci methyljodidu (Schéma 3).

····

Schéma 3

Mel (50% roztok v ACN) ACN/DCM směs 3:2

24h, laboratorní teplota

Skopín di(2-thienyl)glykolát III byl rozpuštěn ve směsi acetonitril a dichlormethan a přidá se methyljodid. Výhodně se přidá roztok methyljodidu (1 až 10 ekvivalentu) v acetonitrilu a reakční směs se ponechá reagovat po dobu 2-12 hodin při teplotě 20°C až teplotě místnosti. Vykrystalizovaný produkt z reakční směsi se oddělí filtraci a promyje dichlormethanem. Tímto způsobem byl připraven dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu V.

Rekrystalizace takto připraveného tiotropium jodidu z vodného roztoku vedla k tvorbě hydrátu vzorce VI s obsahem vody v rozmezí 1.5 až 4%. Krystalizace dichlormethan/acetonitril solvátu se výhodně provádí tak, že se solvát rozpustí ve vodě za teploty v rozmezí 60-100°C a pak se ochladí na teplotu v rozmezí -10°C až 0°C, kdy postupně vykrystaluje.

Amorfní tiotropium jodid vzorce VII se získá rozpuštěním dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu připraveného postupem uvedeneným výše ve vodě. Vodný roztok se pak vymrazí, výhodně ponořením do lázně aceton/suchý led a zmrzlý roztok se pak lyofilizuje. Modifikací podmínek lyofilizace byla dosažena i požadovaná velikost částic. Při lyofilizaci za tlaku v rozmezí 1 až 2 Pa byly získány částice s velikostí menší než 5 pm měřené metodou SEM.

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrakce, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomocí plynové chromatografie ······ · · · ·

·..· .:. .:..:..

(GC). Velikost částic amorfní formy tiotropium jodidu byla stanovena metodou SEM. Lyofilizace byla provedena na přístroji Christ, ALPHA 2-4 LSC.

Měřící parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: Ο,ΟΓ 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50°C a poté z ohřevu do 250°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla mezi 15-19 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20°C a poté z ohřevu do 250°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Plynová chromatografie (GC):

Sledují se tato rozpouštědla: acetonitril, dichlormethan.

Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s Fl detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40

Chromatografické podmínky:

Kapilární kolona: CP Sil 5 CB (30 m χ 0,32 mm χ 3,0 pm) nebo ekvivalentní

Teplotní program:	40 °C - 0 min, gradient 15 °C /min na 60 °C - 0 min, gradient 30 °C /min na 160 °C -1 min
Nosný plyn:	helium pro chromatografii R; 2,0 ml/min
Injektor:	splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C
Detektor:	FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -3

SEM velikost částic

K analýze byl použit skenovací elektronový mikroskop Mira/LMU. Obraz byl sejmut pomocí detektoru zpětně odražených elektronů (BSE) při urychlovacím napětí 7 kV. Velikost částic byla stanovena na základě měřítka uvedeného v obraze.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1a. RTG práškový záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu (š.TIO-IC-101)

Obrázek 1b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu

Obrázek 1c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu

Obrázek 2b. DSC záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu

Obrázek 2c. TGA záznam dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu

Obrázek 3a. RTG práškový záznam hydrátu tiotropium jodidu

Obrázek 3b. DSC záznam hydrátu tiotropium jodidu

Obrázek 3c. TGA záznam hydrátu tiotropium jodidu

Obrázek 4a. RTG práškový záznam amorfní formy tiotropium jodidu

Obrázek 4b. DSC záznam amorfní formy tiotropium jodidu

Obrázek 4c. Tg záznam amorfní formy tiotropium jodidu

Obrázek 4d. TGA záznam amorfní formy tiotropium jodidu

Obrázek 4e. SEM záznam amorfní formy tiotropium jodidu

...... · · ···· ·· ·· ··« ··· ··<·

Příklady provedení vynálezu

Příprava dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu (V) přímou syntézou

Příklad 1 g Skopin di(2-thienyl) glykolátu (13,26 mmol) bylo rozpuštěno za teploty 50°C v 50ml směsi dichlormethanu (20ml) a acetonitrilu (30ml), následně byl roztok vychlazen na 25°C a bylo přidáno 34,2 g 55% CH₃I v acetonitrilu (10 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán, zfiltrován přes křemelinu a ponechán krystalizovat při teplotě 20°C bez míchání po dobu 5h. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 60ml dichlormethanu a sušen 20h při 25°C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 6,59 g šedě bílých krystalků, HPLC čistota 99.1%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 47100ppm, acetonitril 3200ppm.

RTG prášková difrakce - Difrakční píky dichlormethan/acetonitril solvátu tiotropium jodidu

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A]=0,1nm	Rel. Int. [%]
6,64	13,302	11,2
10,83	8,166	12,6
13,33	6,639	13,6
15,14	5,848	100,0
17,77	4,986	63,1
19,50	4,550	64,9
20,05	4,425	14,2
20,51	4,327	27,0
21,15	4,197	47,9
23,16	3,838	24,7
23,74	3,745	27,4
24,33	3,655	23,4
24,78	3,590	18,9
25,51	3,490	32,8
26,63	3,344	14,1
27,60	3,229	15,9
29,08	3,068	20,9
29,44	3,032	22,4
29,79	2,997	38,1
30,27	2,950	13,7
31,51	2,837	18,7
32,74	2,733	6,1
36,72	2,446	7,8
38,97	2,309	12,0

......

Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje tři endotermy o Tpeak1 = 151,1⁰C a T_Onset2=153,9°C, Tpeak2=161,8°C a Tonset3=187,5°C, T_peak3= 197,1 °C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 10,6% rozpouštědel.

RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 1a, DSC záznam na obrázku 1b, a TGA na obrázku 1c.

Příklad 2

2.0 g Skopín di(2-thienyl) glykolátu (5,3 mmol) byli rozpuštěny za 50°C v 20ml směsi dichlormethanu (8ml) a acetonitrilu (12ml), následně byl roztok vychlazen na 25°C a přidáno 13,68 g 55% CH₃I v acetonitrilu (10 ekvivalentu). Roztok byl zamíchán a ponechán krystalizovat při teplotě -20°C po dobu 3h. Vzniklý krystalický produkt byl zfiltrován, promyt 50ml dichlormethanu a sušen 20h při 25°C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 2,74 g bílých krystalků, HPLC čistota 98,9%. Obsah rozpouštědel (stanoveno GC): dichlormethan 31900ppm, acetonitril 9000ppm.

RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.

Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje tři endotermy o Tpeak1 = 145,9⁰C a T_Onset2=152,8°C, T_peak2=158,3°C a T_Ons_et3=187,5°C, T_peak3=197,3°C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 12% rozpouštědel.

DSC záznam je uveden v příloze na obrázku 2b, a TGA na obrázku 2c.

Příprava hydrátu tiotropium jodidu (VI)

Příklad 3

1g Tiotropium jodidu (dichlormethan/acetonitril solvát) bylo rozpuštěno při 75°C v 9ml H₂O. Během 40min byl roztok ochlazen na -5°C a při této teplotě dále míchán po dobu 2h. Překrystalovaný produkt zfiltrován a sušen 17h při teplotě a tlaku místnosti. Bylo získáno 0.77g bílý prášek, výtěžek 77%, HPLC čistota 99,4%. Obsah vody 1,7%.

íi ·..· .:.

RTG prášková difrakce - Difrakční píky hydrátu tiotropium jodidu

Pos. [°2Th ]	Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm	Rel. Int. [%]
8,94	9,883	31,7
11,90	7,432	30,9
13,38	6,610	25,9
14,09	6,280	55,9
14,70	6,020	28,9
15,54	5,698	36,0
16,56	5,350	92,5
16,81	5,269	90,4
17,43	5,083	51,7
18,47	4,799	80,1
19,10	4,643	36,1
20,08	4,419	57,6
21,48	4,134	36,2
22,20	4,001	32,1
23,25	3,823	100,0
24,06	3,696	40,3
24,99	3,560	85,1
26,43	3,369	34,4
27,82	3,204	25,1
28,56	3,123	33,0
29,32	3,043	42,7
29,99	2,978	26,3
30,88	2,894	22,0
31,72	2,819	14,9
36,35	2,470	22,5

Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje dvě endotermy o Tonseti⁼149,2 C, Tpeaki⁼155,1 C a Tonset2⁼186,5 C, Tpeak2⁼197,1 C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 2%.hmotnostní vody.

RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a TGA na obrázku 3c.

Příprava amorfní formy tiotropium jodidu (VII)

Příklad 4

1g Tiotropium jodidu (dichlormethan/acetonitril solvát) byl rozpuštěn při 55°C v 25ml H₂O. Po ochlazení na teplotu místnosti byl čirý roztok vymražen (lázeň se směsí suchý led a ethanol, -70°C) a podroben lyofilizaci (vakuum: 1,8 Pa po dobu 72h). Byl

·..· .:.

získán 1g bíle amorfní hmoty, HPLC čistota 99.2%. Byly získány částice kulovitého tvaru s velikosti menší než 5pm s obsahem vody 1.0% hmotnostní.

RTG prášková difrakce - amorfní forma

Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) obsahuje skelný přechod o Tg=104,4°C a endotermu o T_Onseti⁼181,2°C, T_peaki=196,4°C a záznam termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje 0% vody nebo rozpouštědla.

RTG práškový záznam je uveden v příloze na obrázku 4a, DSC záznam na obrázku 4b, Tg na obrázku 4c, TGA na obrázku 4d a SEM na obrázku 4e.

Claims

Patentové nároky

1. Hydrát tiotropium jodidu vzorce VI

vykazující tyto charakteristické píky v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa: 14,09; 16,56; 16,91; 18,47 a 23,25 +/-0,2° 2Th.
2. Hydrát tiotropium jodidu podle nároku 1 vykazující tyto další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 8.94; 15.54; 20,08; 24,06; 25,99; 28, 26 a 29,32 +/- 0,2° 2Th.
3. Hydrát tiotropium jodidu podle nároku 1 obsahující vodu v rozmezí 1,5 až 4 % hmotnostních.
4. Způsob výroby hydrátu tiotropium jodidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že se dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce V

krystaluje z vody.
5. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu vzorce V vykazující tyto charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu měřeném za použití záření CuKa, 15,14;19,50;21,15 a 29,79 +/- 0,2° 2Th.

14 ·..· .:. .:..:..
6. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu podle nároku 5 vykazující tyto další charakteristické reflexe v práškovém RTG záznamu 17,77, 23,16, 23,74, 25,51 a 29,44 +/- 0,2° 2Th.
7. Dichlormethan/acetonitril solvát tiotropium jodidu podle nároku 5 vyznačující se tím, že obsahuje obsahuje dichlormethan v rozmezí 5000 - 50000 ppm a acetonitril rozmezí 1500-30000 ppm.
8. Způsob přípravy amorfního tiotropium jodidu vyznačující se tím, že solvát podle nároku 5 se rozpustí ve vodě a lyofilizuje.
9. Amorfní tiotropium solvát připravený postupem podle nároku 9, vyznačující se tím, že má velikost částic menší než 5pm, jak bylo změřeno metodou SEM.
10. Tiotropium jodid v amorfní formě