[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20024105A3 - Glucagon antagonists/inversion agonists - Google Patents

Glucagon antagonists/inversion agonists Download PDF

Info

Publication number
CZ20024105A3
CZ20024105A3 CZ20024105A CZ20024105A CZ20024105A3 CZ 20024105 A3 CZ20024105 A3 CZ 20024105A3 CZ 20024105 A CZ20024105 A CZ 20024105A CZ 20024105 A CZ20024105 A CZ 20024105A CZ 20024105 A3 CZ20024105 A3 CZ 20024105A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
cycloalkyl
independently hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20024105A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Anker Steen Jorgensen
Inge Thoger Christensen
Janos Tibor Kodra
Peter Madsen
Carsten Behrens
Christian K. Sams
Jesper Lau
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ20024105A3 publication Critical patent/CZ20024105A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A novel class of compounds, which act to antagonize the action of the glucagon hormone on the glucagon receptor. Owing to their antagonizing effect of the glucagon receptor the compounds may be suitable for the treatment and/or prevention of any diseases and disorders, wherein a glucagon antagonistic action is beneficial, such as hyperglycemia, Type 1 diabetes, Type 2 diabetes, disorders of the lipid metabolism and obesity.

Description

Glukagonoví antagonisté/inverzní agonistéGlucagon antagonists / inverse agonists

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká činidel, která antagonizují působení glukagonového peptidového hormonu na glukanový receptor. Zejména se týká glukagonových ariíagurlistů a inverzních áyonistů.The present invention relates to agents that antagonize the action of the glucagon peptide hormone at the glucan receptor. In particular, it relates to glucagon ariagurists and inverse agonists.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Glukagon je klíčové hormonální činidlo, které ve spolupráci s inzulínem zprostředkovává homeostatickou regulaci množství glukózy v krvi. Glukagon primárně působí tak, že stimuluje určité buňky (většinou jaterní buňky), tak, že uvolňuje glukózu v případě, že množství glukózy v krvi poklesne. Působení glukagonu je opačné proti inzulínu, který naopak stimuluje buňky ke spotřebování a skladování glukózy kdykoliv se množství glukózy v krvi zvýší. Jak glukagon, tak insulin jsou peptidové hormony.Glucagon is a key hormonal agent that, in conjunction with insulin, mediates homeostatic regulation of blood glucose levels. Glucagon primarily acts by stimulating certain cells (mostly liver cells) by releasing glucose when the amount of glucose in the blood drops. The action of glucagon is opposite to insulin, which in turn stimulates cells to consume and store glucose whenever the amount of glucose in the blood increases. Both glucagon and insulin are peptide hormones.

Glukagon se produkuje v alfa ostrůvkových buňkách a inzulín v beta ostrůvkových buňkách pankreasu. Diabetes mellitus, běžná porucha metabolismu glukózy, je charakterizován hyperglykémií a je buď charakteru typu I, závislý na inzulínu, nebo typ II, což je forma nezávislá na inzulínu. Osoby s cukrovkou typu I jsou hyperglykemické a hypoinsulinemické a běžným léčením této formy nemoci je podávání inzulínu. Nicméně u některých pacientů s cukrovkou typu I nebo II byla prokázána zvýšená množství glukagonu, která přispívají k hyperglykemickému stavu. U zdravých zvířat, stejně jako u zvířecích modulů typu I nebo II vedlo odstranění oběhového glukagonu selektivními specifickými protilátkami ke snížení glykemického množství (Brand a kol., Diabetologia 37, 985 (1984); Diabetes 43 [dodatek 1], 172A (1994); Am. J. Physiol. 269, E469-E477 (1995), Diabetes 44 [dodatek 1 j, 134A, Diabetes 45, 1076 (1996). Tyto studie navrhují, že potlačení glukagonu nebo působení antagonisty glukagonu by bylo použitelné jako doplněk k běžnému protihyperglykemickému léčení cukrovky. Působení glukagonu lze potlačit podáním antagonisty nebo inverzního agonisty, látky, která inhibuje nebo preventivně brání reakci vyvolané glukagonem. Antagonista je peptidové nebo nepeptidové povahy.Glucagon is produced in alpha islet cells and insulin in beta islet cells of the pancreas. Diabetes mellitus, a common disorder of glucose metabolism, is characterized by hyperglycaemia and is either of type I insulin-dependent or type II, an insulin-independent form. People with type I diabetes are hyperglycaemic and hypoinsulinemic and the usual treatment for this form of disease is insulin administration. However, some patients with type I or type II diabetes have been shown to have increased levels of glucagon that contribute to the hyperglycaemic state. In healthy animals, as well as in animal modules of type I or II, removal of circulating glucagon by selective specific antibodies led to a reduction in glycemic levels (Brand et al., Diabetologia 37, 985 (1984); Diabetes 43 [Appendix 1], 172A (1994); Am J Physiol 269, E469-E477 (1995), Diabetes 44 [Appendix 1, 134A, Diabetes 45, 1076 (1996) .These studies suggest that glucagon suppression or glucagon antagonist action would be useful in addition to conventional therapy. The action of glucagon can be suppressed by the administration of an antagonist or inverse agonist, a substance that inhibits or prevents a glucagon-induced response, the peptide or non-peptide antagonist.

• · « * *»·· J v · ·· ·• «J J J v v v v

9······ i ·* ϊ9 ······ i · * ϊ

Λ··· «· ·· ·«*· ·· ·«Λ ··· «· ·· ·

Přírodní glukagon je 29 aminokyselin, obsahující peptid, který má sekvenci:Natural glucagon is 29 amino acids containing a peptide having the sequence:

His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-AlaGln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NhhGlukagon působí tak, že se váže na svůj receptor a tím jej aktivuje. Tento receptor je 05Sti yíukdyOu VyiuCujiCi νθΐνθ 74Γ3Γι5ΠΊΘΓΠυΓ3Πΰνθ 5 Ο’ΡΓθΐθιίΊΘΠΊ SpOjcnc Γθθθρΐθrové rodiny (Jelínek a kol., Science 259, 1614 (1993)). Receptor aktivuje adenylylcyklázový systém druhého přenášeče a výsledkem je zvýšení úrovní cAMP.His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phr-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-NhhGlucagon acts by binding to its receptor and thereby activating it. This receptor is of the 5'-class producing the 74-335-55-Ί-5Ί family of Jelly et al., Science 259, 1614 (1993). The receptor activates the second transducer adenylyl cyclase system resulting in an increase in cAMP levels.

Několik publikací popisuje peptidy, které působí jako glukagonové antagonisty. Pravděpodobně nejvíce charakterizovaný antagonista je DesHis1[Glu9]-glukagonamid (Unson a kol., Peptides 10, 1171 (1989); Post a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Další antagonisté jsou například DesHis1,Phe6[Glu9]-glukagonamid (Azizh a kol., Bioorganic& Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) a Nleu9, Ala11,16glukagonamid (Unson a kol., J. Biol. Chem. 269(17), 12548 (1994).Several publications disclose peptides that act as glucagon antagonists. Probably the most characterized antagonist is DesHis 1 [Glu 9 ] -glucagonamide (Unson et al., Peptides 10, 1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Other antagonists are, for example, DesHis 1 , Phe 6 [Glu 9 ] -glucagonamide (Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) and Nleu 9 , Ala 11,16 glucagonamide (Unson et al., J Biol Chem 269 (17), 12548 (1994).

Peptidoví antagonisté peptidových hormonů jsou často velmi účinné, nicméně jsou orálně nedostupné, protože dochází k jejich degradaci fyziologickými enzymy a jsou také špatně biodistribuovány in vivo. Proto jsou preferovány orálně dostupné nepeptidoví antagonisté peptidových hormonů. Mezi nepeptidovými glukagonovými antagonisty bylo zjištěno, že chinoxalinový derivát, (2-styryl-3-[3-(dimethylamino)propylmethylamino]-6,7-dichlorchinaxolin, vytěsňuje glukagon z receptoru krysích jater (Collins, J. L. a kol., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9); 915-918 (1992)), WO 94/14426 popisuje použití skyrinu, přírodního produktu, který obsahuje pár spojených 9,10-antracendionových skupin a jejich syntetických analogů, jako antagonistů glukagonu. US patent č. 4 359 474 popisuje glukagonové antagonistické vlastnosti 1-fenylpyrazolonových derivátů. US patent č. 4 374 130 popisuje substituované disilacyklohexany jako glukagonové antagonisty. WO 98/04528 (Bayer Corporation) popisuje substituované pyridiny a bifenyly jako glukagonové antagonisty. US patent č. 5 776 954 (Merck & Co., lne.) popisuje substituované pyridylpyrroly jako glukagonové antagonisty a WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 a US 5 880 139 (Merck & Co., lne.) popisuje 2,4-diaryl-5-pyridylimidazolyPeptide antagonists of peptide hormones are often very effective, but are orally unavailable because they are degraded by physiological enzymes and are also poorly biodistributed in vivo. Therefore, orally available non-peptide antagonists of peptide hormones are preferred. Among the non-peptide glucagon antagonists, the quinoxaline derivative, (2-styryl-3- [3- (dimethylamino) propylmethylamino] -6,7-dichloroquinaxoline), has been found to displace glucagon from the rat liver receptor (Collins, JL et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2 (9); 915-918 (1992)), WO 94/14426 discloses the use of skyrin, a natural product that contains a pair of linked 9,10-anthracenedione groups and synthetic analogs thereof, as glucagon antagonists. No. 359,474 discloses glucagon antagonistic properties of 1-phenylpyrazolone derivatives U.S. Patent No. 4,374,130 discloses substituted disilacyclohexanes as glucagon antagonists WO 98/04528 (Bayer Corporation) discloses substituted pyridines and biphenyls as glucagon antagonists U.S. Patent No. 5,776,954 (U.S. Pat. Merck & Co., Inc.) Discloses substituted pyridylpyrroles as glucagon antagonists and WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 and US 5,880,139 (Merck & Co., Inc.) Disclose 2,4-diaryl-5-pyridylimidazoles

3.3.

jako glukagonové antagonisty. Dále, WO 97/16442 a US patent č. 5 837 719 (Merck & Co., lne.) popisuje 2,5-substituované aryl pyrrol y jako glukagonové antagonisty.as glucagon antagonists. Further, WO 97/16442 and US Patent No. 5,837,719 (Merck & Co., Inc) disclose 2,5-substituted aryl pyrroles as glucagon antagonists.

WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 a WO 99/32448 (Amgen lne.) popisuje substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a substituované pyrimidinové sloučeniny, které vykazují glukagonovou antagonistickou účinnost. Madsen a kol. (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7) popisuje radu 2-(benzimidazol-2-ylthio)-1-(3,4-dihydroxyícny!)-1-ethanenu jako korripetitivní lidské giukagoiiove iecepiutuvé antagonisty.WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 and WO 99/32448 (Amgen Inc) disclose substituted pyrimidinone and pyridone compounds and substituted pyrimidine compounds that exhibit glucagon antagonist activity. Madsen et al. (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7) discloses a series of 2- (benzimidazol-2-ylthio) -1- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-ethanene as a corepetitive human glucagon antagonist antagonist.

WO 99/01423 a WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S) popisuje různé řady alkylidenhydrazidů jako antagonisty glukagonu/inverzní agonisty.WO 99/01423 and WO 00/39088 (Novo Nordisk A / S) disclose various series of alkylidene hydrazides as glucagon antagonists / inverse agonists.

Tyto známé antagonisty se strukturně liší od předkládaných sloučenin.These known antagonists differ structurally from the present compounds.

DefiniceDefinition

Dále jsou uváděny podrobné definice termínů použitých pro popis sloučenin podle předkládaného vynálezu.The following are definitions of terms used to describe the compounds of the present invention.

„Halogen“ označuje atom vybraný ze skupiny sestávající z F, Cl, Br a I."Halogen" refers to an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.

Termín „Ci_6-alkyl“ v předkládaném vynálezu označuje nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, π-hexyl, izohexyl a podobně.The term "C 1-6 -alkyl" in the present invention refers to a saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, π-hexyl, isohexyl and the like. .

Termín „C2-6-alkenyr v předkládaném vynálezu označuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl a podobně.The term "C2 -6 -alkenyl herein denotes a hydrocarbon group with straight or branched chain containing 2-6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1- pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl and the like.

4:..4: ..

Termín „C2-6-alkynyr* v předkládaném vynálezu označuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1 -butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl a podobně.The term "C 2-6 -alkyl n YR * in the present invention denotes a hydrocarbon group with straight or branched chain containing 2-6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.

Termín „Ci-6-alkoxy“ v předkládaném vynálezu označuje skupinu -O-Ci-6-alkyl, kde Ci-e-alkyl je jak je definováno shora. Reprezentativními příklady jsou methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentoxy, izopentoxy hexoxy, izohexoxy a podobně.The term "C 1-6 -alkoxy" in the present invention refers to the group -O-C 1-6 -alkyl, wherein C 1-6 -alkyl is as defined above. Representative examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy hexoxy, isohexoxy and the like.

Termín „Ci-e-alkanoyl“ v předkládaném vynálezu znamená skupinu -C(O)H nebo -C(O)-Ci-5-alkyl. Reprezentativní příklady jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl a podobně.The term "C 1-6 -alkanoyl" in the present invention means -C (O) H or -C (O) -C 1-5 -alkyl. Representative examples are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl and the like.

Termín „Cs-e-cykloalkyl“ v předkládaném vynálezu znamená nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.The term "C 5-6 -cycloalkyl" in the present invention means a saturated carbocyclic group containing 3 to 8 carbon atoms. Representative examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.

Termín „C^e-cykloalkenyl“ v předkládaném vynálezu znamená nearomatickou , karbocyklickou skupinu, obsahující od 4 do 8 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby. Reprezentativní příklady jsou 1-cykklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 2-cykloheptenyl, 3 -cykloheptenyl, 2-cyklooktenyl, 1,4-cyklooktadienyl a podobně.The term "C 1-6 -cycloalkenyl" in the present invention means a non-aromatic, carbocyclic group containing from 4 to 8 carbon atoms and containing one or two double bonds. Representative examples are 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2-cyclooctenyl, 1,4-cyclooctadienyl and the like.

Termín „heterocyklyl“ v předkládaném vynálezu znamená nearomatický 3 až 10 členný kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby. Reprezentativní příklady jsou pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomrfolinyl, aziridinyl, tetrahydrofurany! a podobně.The term "heterocyclyl" in the present invention means a non-aromatic 3 to 10 membered ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or two double bonds. Representative examples are pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridinyl, tetrahydrofuran; etc.

Termín „aryl“ v předkládaném vynálezu znamená karbocyklické aromatické kruhové systémy, jako jsou fenyl, bifenylyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, ·*·· pentalenyl, azulenyl a podobně. Aryl také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty karbocyklických systémů uvedených shora. Neomezující příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů jsou 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 1,4-dihydronaftyl a podobně.The term "aryl" in the present invention means carbocyclic aromatic ring systems such as phenyl, biphenylyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl and the like. Aryl also includes the partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems mentioned above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.

Termín „aryíen“ v předkládaném vynálezu znamená dvojmocný karbocyklický aromatický kruhový systém, jako je fenylen, bifenylylen, naftylen, antracenylen, íenantrenylcn, flucrcnyícn, índenylen, pentalenylsn, azulenylen a podobné. Ai yici t také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty karbocyklických systémů uvedených shora. Neomezující příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů jsou 1,2,3,4-tetrahydronaftylen, 1,4-dihydronaftylen a podobně.The term "arylene" in the present invention means a divalent carbocyclic aromatic ring system such as phenylene, biphenylylene, naphthylene, anthracenylene, phenanthrenyl, fluorene, indenylene, pentalenyls, azulenylene and the like. Aliquit also includes partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems mentioned above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene, 1,4-dihydronaphthylene and the like.

Termín „aryloxy“ v předkládaném vynálezu znamená skupinu -O-aryl, kde aryl má význam definovaný shora.The term "aryloxy" in the present invention means a -O-aryl group, wherein aryl is as defined above.

Termín „aroyl“ v předkládaném vynálezu znamená skupinu -C(O)-aryl, kde aryl má význam definovaný shora.The term "aroyl" in the present invention means a -C (O) -aryl group wherein aryl is as defined above.

Termín „heteroaryl“ v předkládaném vynálezu znamená heterocyklické aromatické kruhové systémy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,The term "heteroaryl" in the present invention means heterocyclic aromatic ring systems containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl , 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,

1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, izoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzizothiazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, purinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl, akridinyl a podobně. Heteroaryl také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty heterocyklických systémů uvedených shora. Neomezující příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů jsou 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl a podobně.1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolizinyl, quinolizinyl, quinolizinyl, quinolizinyl, quinolizinyl, quinolizinyl, quinolinyl quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl and the like. Heteroaryl also includes the partially hydrogenated derivatives of the heterocyclic systems mentioned above. Non-limiting examples of such partially hydrogenated derivatives are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl and the like.

**

„Aryl-Ci-e-alkyl“, „heteroaryl-C^-alkyl“, naryl-C2-e-alkenyl“ atd, znamená Ci^-alkyl, C2. -e-alkenyl, jak jsou definovány shora, substituované arylem nebo heteroarylem, jak je definováno shora, například:"Aryl-Ci-e-alkyl", "heteroaryl-C ^ alkyl", aryl-C 2 -e-alkenyl "etc., means a C ^ -alkyl, c 2. -e-alkenyl as defined above substituted with aryl or heteroaryl as defined above, for example:

skupina je buď nesubstituované nebo je substituována jedním nebo více specifikovanými substituenty. Jestliže jsou příslušné skupiny substituovány jedním nebo více substituentů, substituenty mohou být stejné nebo různé.the group is either unsubstituted or substituted with one or more specified substituents. When respective groups are substituted with one or more substituents, the substituents may be the same or different.

Určité ze shora uvedených termínů se mohou ve strukturním vzorci vyskytovat jednou nebo víckrát a v každém takovém výskytu je každý termín definován nezávazně na jiném.Certain of the above terms may occur in the structural formula one or more times, and in each such occurrence each term is defined without obligation to another.

Dále, jestliže se použijí termíny „jsou nezávisle“ a „nezávisle jsou vybrány z“, pak mohou být takové skupiny stejné nebo různé.Further, when the terms "are independently" and "independently selected from" are used, then such groups may be the same or different.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález je založen na neočekávaném zjištění, že sloučeniny obecného vzorce I popsané dále antagonizují působení glukagonu.The present invention is based on the unexpected discovery that the compounds of Formula I described further antagonize the action of glucagon.

Sloučeniny jsou výhodné, jelikož jsou selektivní vůči receptoru glukagonu a vykazují vyšší vazebnou afinitu vůči receptoru glukagonu, ve srovnání s vazebnou aktivitou pro strukturně příbuzného GIP (gastrický inhibiční peptid) receptoru a GLP-1 receptoru.The compounds are advantageous because they are selective for the glucagon receptor and exhibit higher binding affinity for the glucagon receptor, as compared to the binding activity for the structurally related GIP (gastric inhibitory peptide) receptor and the GLP-1 receptor.

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:The present invention relates to compounds of formula I:

R\X £ R \ X £

Ř4 Ř 4

FCFC

ArÁ (0 • · · ·ARA (0 • · · ·

kdewhere

R1, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl,

A je -C(O)-, -CH(OR6)- nebo -CHF-, kde R6 je vodík nebo Ci^-aikyi,A is -C (O) -, -CH (OR 6 ) - or -CHF-, wherein R 6 is hydrogen or C 1-6 -alkyl,

Z je arylen nebo dvojmocný radikál, odvozený od 5 nebo 6 členného heteroaromatického kruhu, obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami R7 a R8 vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, “NO2, -OR9, -NR9R10 a Cve alkylu, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl,Z is an arylene or bivalent radical derived from a 5 or 6 membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, which may optionally be substituted with one or more R 7 and R 8 groups selected from halogen, -CN , -CF 3, -OCF 3, NO 2, -OR 9 , -NR 9 R 10 and C 7 alkyl, wherein R 9 and R 10 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl,

Xje '(CH2),-(CR12R«)r-(CH2),— , X is - (CH 2 ), - (CR 12 R 8) r - (CH 2 ), -,

(CH2)rS=H“(CRl2Rl3)F(CH2>r <CH2)q—V-(CR12R”)-(CH2)- , (CHA ψ (CR R13), (CH,), O— , -X-(CHa)--^--JL_(CR«Riy(c^)_ (CH 2) r S = H " ( CR 12 R 13) F ( CH 2> r < CH 2) q —V- (CR 12 R") - (CH 2 ) -, ( CH A ψ (CR R 13 ), (CH ,), O-, -X- (C H a) - ^ - J L (C R a R y (c ) ) -

O (CH^-N-LN-ťCR^^-tCHJ—O (CH 3 -N-LN-CH 3 -) - tCH 3 -

R11 R 11

RR

Q o (CH2)q—n-JLo-ícrV3)-^)—Q o ( CH 2) q - n - ( CH 2) 3 - () -) -

R11 —y-^-ÍCRV^CHJR11 neboR 11 s - ^ - ^ ÍCRV CHJR 11 or

W-ÍCR^Vo-fCK,).— kde r je 0 nebo 1Wherein r is 0 or 1

q a s jsou nezávisle 0,1, 2 nebo 3,q and s are independently 0,1, 2 or 3,

R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl nebo Ce-e-cykloalkyl,R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or C 6-6 -cycloalkyl,

D jeD is

_.R” r” _.R ” r ” R’5 r R ' 5 r R1* NVR 1 * N V M- · R O M- · R O n« aX£· n « aX £ · áX>Rr ,áX> Rr , R15 R 15 1 K o kde R15, R16, R17 a R18jsou nezávisle1 K o where R 15, R 16, R 17 and R 18 are independently >> >> A/}'^ nebo 1 A /} '^ or 1

vodík, halogen, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21,hydrogen, halogen, -CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -S (O) 2 CF 3 , -SCF 3 , -NO 2 , -OR 21 , -NR 21 R 22 , -SR 21 , -NR 21 S (O) 2R 22 , -S (O) 2NR 21 R 22 , -S (O) NR 21 R 22 , -S (O) ) R 21 , -S (O) 2 R 21 , -C (O) NR 21 R 22 , -OC (O) NR 21 R 22 , -NR 21 C (O) R 22 , -CH 2 C (O) NR 21 R 22 , -OCH 2 C (O) NR 21 R 22 , -OC (O) R 21 , -C (O) R 21, or -C (O) OR 21 ,

Ci.6-alkyl, C2-e-alkenyl nebo C2-6-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a sí··Whose. 6 alkyl, -E-C 2 alkenyl or C 2 -6-alkynyl, which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 21, -NR 21 R 22 and net ··

Ci-e-alkylu,C 1-6 -alkyl,

C3-8-cykloalkyl, C^e-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3^-cykloalkyl-Ci-e-alkoxy, C^g-cykloalkyloxy, C3-8-cykloalkyl-Ci.6-alkylthio, C3-a-cykloalkylthio, C3-e-cykloalkyl-C2^-alkenyl, C3^-cykloalkyl-C2.8-alkynyl, C4-8-cykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkenyl, C+^-cykloalkenylC2-e-aikynyi, heterocykiyi-Ci^-aikyi, heíerocykiyi-C2-6-aikenyi, heterocykiyi-C2-6-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxykarbonyi, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-Ci-e-al kyl, aryl-C2.6-alkenyl, aryl-C2-6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci.6-alkyl, heteroaryl-C2.6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR21, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci-6-alkylu, kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, Ci.6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R21 a R22, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R15 až R21, pokud jsou umístěny ve stejných vazebných polohách mohou spolu tvořit můstek -C(R23R24)a-O-(CR25R26)c-O-, kde a je 0, 1 nebo 2, c je 1 nebo 2,C3-8 cycloalkyl, C ^ e-cycloalkenyl, heterocyclyl, C3-.8 cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-cycloalkyl-Ci-e-alkoxy, C ^ g-cycloalkyloxy, C3-8- cycloalkyl-C 1. 6 -alkylthio, C3-and-cycloalkylthio, C3-e-cycloalkyl-C2-alkenyl, C3 ^ -cycloalkyl-C 2nd 8 -alkynyl, C4-8 cycloalkenyl-Ci-6-alkyl, C4-8 cykloalkenylC 2 -6 -alkenyl, C ^ + - 2 -e-cykloalkenylC aikynyi, heterocykiyi-C ^ -aikyi, heíerocykiyi C-2 -6-aikenyi, heterocykiyi-C 2 -6-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxykarbonyi, aroyl, aryl-C ^ alkoxy, aryl-Ci-e-al alkyl, aryl-C2, 6-alkenyl, aryl-C 2 -6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-C. 6 -alkyl, heteroaryl-C 2nd 6 -alkenyl or heteroaryl-C2 -6 -alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -C (O) OR 21, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 21 , -NR 21 R 22, and C 1-6 -alkyl, wherein R 21 and R 22 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl; 6- alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or aryl, or R 21 and R 22 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of the groups R 15 to R 21 , when placed in the same bonding positions, may together form a bridge -C (R 23 R 24 ) and O- (CR 25 R) 26 ) cO-, wherein a is 0, 1 or 2, c is 1 or 2,

R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vodík, Ci-s-aJkyl nebo fluor,R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are independently hydrogen, C 1-8 -alkyl or fluoro,

4 4 44 4 4

R19 a R20 jsou nezávisle vodík, Ci-β-alkyl, Cs-e-cykloalkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci-e-atkyl,R 19 and R 20 are independently hydrogen, C 1-8 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 1-8 -cycloalkyl-C 1-8 -alkyl,

kdewhere

R27 a R28 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, Ci_e-alkyl, C^-cykloalkyl, C^e-cykloalkenyl nebo aryl, kde arylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 a Ci-6-alkylu, kde R32 a R33 jsou nezávisle vodík nebo Cve-alkyl nebo r32 a r33 pOkucj jS0u vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,R 27 and R 28 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -OR 32 , -NR 32 R 33 , C 1-6 -alkyl, C 1-6 -cycloalkyl, C 1-6 -cycloalkenyl or aryl, wherein the aryl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -NO 2, -OR 32 , -NR 32 R 33 and C 1-6 -alkyl, wherein R 32 and R 33 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl or R32 ar 33 p Okuc jj S0u bound to the same nitrogen atom can form together with the N atom 3-8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds,

Fl·Fl ·

R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3r -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR34, -NR34R35, -SR34, -S(O)R34 -S{O)2R34, -C(O)NR34R35, -OC(O)NR34R35, -NR34C(O)R35, -OCH2C(O)NR34R35, -C(O)R34 nebo -CjOJOR34,R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CHF 2, -CF 3 , -OCF 3r -OCHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -SCF 3 , -OR 34 , -NR 34 R 35 , -SR 34 , -S (O) R 34 -S (O) 2 R 34 , -C (O) NR 34 R 35 , -OC (O) NR 34 R 35 , -NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O) NR 34 R 35 , -C (O) R 34 or -CJOJOR 34 ,

Cve-alkyl, C2_6-alkenyl nebo C2-6-aikynyi, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-6-alkylu,CVE-alkyl, C2 _6 alkenyl or C 2 -6-aikynyi, which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34, - NR 34 R 35 and C 1-6 -alkyl,

C3-8-cykloalkyl, C4-8-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-e-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C3-8-cykloalkyl-C2.6alkynyl, Cve-cykloaíkenyl-Cve-alkyl, C48-cykloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-e-cykloalkenyl-C2-e-alkynyl, heterocyklyl-C^-alkyl, heterocyklyl-C2-6-alkenyl, heterocyklyl-C2-e-a1kynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-ealkoxy, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-C2-6alkenyl, aryl-C2.6alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci e-alkyl, heteroaryl-C2.6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-6-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R29, R30 a R31, pokud jsou vázány ke stejnému atomu uhlíku nebo různým atomům uhlíku kruhu mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH2)t-CR36R37(CH2),-O- -<CH2)t-CR36R37-(CH2),- nebo -S-(CH2),-CR36R37-(CH2)i-S**·· kde t a I nezávisle jsou 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, r36 a r37 jS0(J nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl, a rovněž jakéhokoli jejich geometrického izomeru nebo jejich tautomerní formy, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. C3 -8 -cycloalkyl, C 4-8 -cycloalkenyl, heterocyclyl, C 3 -8-cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C3 -e-cycloalkyl-C2, 6-alkenyl, C3 8-cycloalkyl- C 2 . 6 alkynyl, cycloalkenyl-CVE CVE-alkyl, C 4 -C 8 -cycloalkenyl-C 2 -6-alkenyl, C4-cycloalkenyl e 2 -e-C-alkynyl, heterocyclyl-C ^ -alkyl, heterocyclyl-C 2 -6 alkenyl, heterocyclyl-C 2 -e-a1kynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-C-alkoxy, aryl-C 6 -alkyl, aryl-C 2 -6alkenyl, aryl-second 6 -alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e alkyl, heteroaryl-C 2nd 6 -alkenyl or heteroaryl-C2 -6 -alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34, -NR 34 R 35 and C 1-6 -alkyl, where R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered member a heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of R 29 , R 30 and R 31 when attached to the same carbon atom or different carbon atoms ring may together form a group -O- (CH 2) t -CR 36 R 37 (CH 2) - O - <CH2) t -CR 36 R 37 - (CH 2) - or -S- (CH 2) - CR 36 R 37 - (CH 2) i ** ** wherein t and independently are 0, 1, 2, 3, 4 or 5, r 36 and r 37 are SO (J independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, as well as any their geometric isomers or tautomeric forms thereof, including mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce I'In another aspect, the present invention relates to compounds of formula I '

RR

E kdeE kde

R1, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl,

A je -C(O)-, -CH(OR6)- nebo -CHF-, kde R6 je vodík nebo Ci 6-alky1,A is -C (O) -, -CH (OR 6 ) - or -CHF-, wherein R 6 is hydrogen or C 1-6 -alkyl,

Z je arylen nebo dvojmocný radikál, odvozený od 5 nebo 6 členného heteroaromatického kruhu, obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami R7 a Re vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR9, -NR9R10 a Cve alkylu, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl, • ·* ·Z is an arylene or a divalent radical derived from a 5 or 6 membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, which may be optionally substituted with one or more R 7 and R e selected from halogen, -CN, , -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OR 9 , -NR 9 R 10 and C 6 alkyl, wherein R 9 and R 10 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl;

99 99 ·· · 4 * · · « • ·♦* » · ·99 99 ·· · 4 * · · • »

U» · · · ···· ·· «««»· ·* ··U · · · «« «« «« ««

XjeXje

-(CH^-ícr^rVích,).— ,- (CH 2 -) -, -,

-(CR12R13)-(CH2)- t - (CR 12 R 13 ) - (CH 2 ) - t

C-C (CR12R13)-(CH2)6- , JL(CH2)q_N^(cR^Ri3)r(cH2)_ ,CC (CR 12 R 13) - (CH2) 6-, JL (CH2) q_N ^ (CR iii R 3) r (CH2) _,

ŘŘ

OO

IIII

ÍGH2VN-(GR12R)-(CH2)—o oG GH 2 NH- (GR 12 R) - (CH 2 ) —oo

Jí <ch2>—I0-—(CRVY-ícHyrj? ° —U—/ru \— (CH2)q N-/-N (CR12R13)r (CH2)t— , -^{CHj)—N-U~O-(CR12R13)-(CH2)Her <CH2> -i0 Take - (CRVY-ícHyrj? -U- ° / ru \ - (CH2) q N - / - N (CR 12 R 13) r (CH2) t-, - {CH ^) —N- U ~ O- (CR 12 R 13 ) - (CH 2)

R RR R

N-2_(CR1ZR13)—(CH Λ— Jn £ * nebo (CH2)q— (CR12R13)—O-(CH2)s kde r je 0 nebo 1, q a s jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3,N 2_ (CR 13 R 1Z) - (CH Λ- Jn £ * or (CH 2) q - (CR 12 R 13) -O- (CH2) s wherein r is 0 or 1, the QAS are independently 0, 1, 2 or 3

R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, Ci^ alkyl nebo C3-C8-cykloalkyl,R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl,

D jeD is

nebo • ·or • ·

R15, R16, R17 a R18jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3i -SCF3j -N02i -OR21, -NR^R22, -SR21, -NR^SíObR22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OCíOJNR^R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CHzNR2^22, -OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21,R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CH 2 CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -S (O) 2 CF 3i -SCF 3j -NO 2i -OR 21 , -NR 6 R 22 , -SR 21 , -NR 6 SiO 2 R 22 , -S (O) 2NR 21 R 22 , -S ( O) NR 21 R 22 , -S (O) R 21 , -S (O) 2 R 21 , -C (O) NR 21 R 22 , -OC 1 R 21 R 22 , -NR 21 C (O) R 22 , - CH2C (O) NR 21 R 22, -OCH 2 C (O) NR 21 R 22, -CH 2 oR 21, -CHzNR 2 ^ 22, -OC (O) R 21, -C (O) R 21 or -C ( O) OR 21 ,

Ci-e-alkyl, C2^-alkenyl nebo C2-e-alkynylr který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci-g-alkylu,Ci-e-alkyl, C2 ^ alkenyl or C 2 -e-y alkynyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 21 , -NR 21 R 22 and C 1-8 -alkyl,

C3-e-cykloalkyl, C4-8-cykloalkenyl, heterocyklyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxy, Cs-e-cykloalkyloxy, Cs-s-cykloalkyl-Cve-alkylthio, C3.8-cykloalkylthio, C3-8-cykloalkyl-C2.6-alkenyl, Cs-e-cykloalkyl-C^-alkynyl, C4-e-cykloalkenyl-C 1 -6-al kyl, C^e-cykloal kenyI -C2^-a I kenyl, Cxj-a-cykl oal kenylC2-6-alkynyl, heterocyklyl-Ci-e-alkyl, heterocyklyl-C2-6-aikenyl, heterocyklyl-C2-6-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci^-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, ary1-C2-e-alkenyl, aryl-C2-6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci^-alkyl, heteroaryl-C2„6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-e-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR21, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci-6-alkylu, kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, C^-alkyl, aryl-Ci-β-al kyl nebo aryl, nebo R21 a R22, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R15 až R21, pokud jsou umístěny ve stejných vazebných polohách mohou spolu tvořit můstek -CfR^R^a-CHCR^R^c-Okde a je 0, 1 nebo 2, c je 1 nebo 2,C 3 -e-cycloalkyl, C4-8-cycloalkenyl, heterocyclyl, C ^ -cycloalkyl-Ci-e-alkyl, C3 8-cycloalkyl-Ci-6-alkoxy, Cs-e-cycloalkyloxy, Cs-s-cycloalkyl -Cve -alkylthio, C 3 .8-cycloalkylthio, C 3-8 -cycloalkyl-C 2, 6-alkenyl, Cs-e-cycloalkyl-C ^ alkynyl, C4- e -cycloalkenyl-C 1 -6 alkyl-al C ^ e-cycloalkyl Kenya -C 2 -alkenyl I-a, a-CXJ cycles OAL kenylC 2-6 -alkynyl, heterocyclyl-Ci-e-alkyl, heterocyclyl-C 2 -6-alkenyl, heterocyclyl-C2 -6 alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl-C ^ alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, C2-ary1 -e-alkenyl, aryl-C2 -6 -alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- C ^ -alkyl, heteroaryl-C 2 "6 -alkenyl or heteroaryl-C 2 -e-alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -C (O) oR 21, -CN, - CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OR 21 , -NR 21 R 22 and C 1-6 -alkyl, wherein R 21 and R 22 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or aryl, or R 21 and R 22 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3- to 8-membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of R 15 to R 21 when placed in the same bonding positions may together form a bridge -CfR ^ R ^ a-CHCR ^ R ^ c-Okde a is 0, 1 or 2, c is 1 or 2,

R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vodík, Ci_6-aikyl nebo fluor,R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or fluoro,

R19 a R20 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl, C^-cykloalkyl nebo C^-cykloalkyl-C^-alkyl,R 19 and R 20 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -cycloalkyl or C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl,

Eje (CH,),Eje (CH3),

CH.CH.

neboor

* · • 00 0 $¢.* · • 00 0 $ ¢.

kdewhere

R27 a R28 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, Ci.6-alkyl, C^-cykloalkyl, C«-cykloalkenyl nebo aryl, kde arylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -NO2t -OR32, -NR32R33 a Cve-alkylu, kde R32 a R33 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl nebo r32 a p33 p0^ucj jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,R 27 and R 28 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -OR 32 , -NR 32 R 33 , C 1-6. 6- alkyl, C 1-4 -cycloalkyl, C 6 -cycloalkenyl or aryl, wherein the aryl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -NO 2, -OR 32 , -NR 32 R 33 CVE-alkyl and wherein R 32 and R 33 are independently hydrogen or C ^ alkyl, or R32 and P33 0 p ^ jj uc azan SOU to the same nitrogen atom can form together with the N atom 3-8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds,

R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR34, -NR34R35, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -C(O)NR34R35, -OC(O)NR34R35 -NR34C(O)R35, -OCH2C(O)NR34R35, -C(O)R34 nebo -C(O)OR34 R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -SCF 3 , - OR 34 , -NR 34 R 35 , -SR 34 , -S (O) R 34 , -S (O) 2 R 34 , -C (O) NR 34 R 35 , -OC (O) NR 34 R 35 -NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O) NR 34 R 35 , -C (O) R 34 or -C (O) OR 34

C-i-e-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2.6-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Cve-alkylu,C 1-6 alkyl, C 2 . 6 -alkenyl or C 2nd 6- alkynyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -OR 34 , -NR 34 R 35, and C 1-6 alkyl,

C3.8-cykloalkyl, C^a-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkenyl, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkynyl, C4-8-cykloalkenyl-Ci-6-alkyl, C4. 8-cykloalkenyl-C2.6-alkenyl, C4-s-cykloalkenyl-C2^-alkynyl, heterocyklyl-Ci-6-alkyl, heterocyklyl-C2-6-alkenyl, heterocyklyl-C2-6~alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Cv6• · «· «* ♦· *· «· * · · « · · · ·««· * · · · · alkoxy, aryi-C^-alkyl, aryl-C2^-alkenyl, aryl-C2-6-alkynyl, heteroaryl, heteroarylCi-e-alkyl, heteroaryl-C2^-alkenyl nebo heteroaryl-C2^-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2) -OR34, -NR^R35 a Ci-e-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, C^-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R29, R30 a R31, pokud jsou vázány ke stejnému atomu uhlíku nebo různým atomům uhlíku kruhu mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH2)rCR36R37(CH2)i-O-, -(CH2)rCR3eR37-(CH2)i- nebo -S-(CH2)t-CR36R37-(CH2)rS-1 kde t a I nezávisle jsou 0, 1,2, 3, 4 nebo 5,.8 C 3 -cycloalkyl, C ^ a-cycloalkenyl, heterocyclyl, C 3 -8-cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C3 .8 cycloalkyl-C2 -6 -alkenyl, C 3rd 8 -cycloalkyl-C 2-6 -alkynyl, C 4-8 -cycloalkenyl-C 6 -alkyl, C4. 8 -cycloalkenyl-C 2, 6-alkenyl, C4-s-cycloalkenyl-C 2-alkynyl, heterocyclyl-Ci-6-alkyl, heterocyclyl-C2 -6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2 -6-alkynyl, aryl, , aryloxy, aroyl, aryl-CV 6 • · «·« * ♦ * · · «* · · ·« · · · · «« * · · · · · -alkoxy, aryl-C ^ -alkyl, aryl-C 2 ^ alkenyl, aryl-C2 -6 -alkynyl, heteroaryl, heteroaryl C-alkyl, heteroaryl-C 2-alkenyl, or heteroaryl-C 2-alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2) -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-4 alkyl or aryl, or R 34 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of R 29 , R 30 and R 31 , if j bonded to the same carbon atom or different carbon atoms of the ring may together form -O- (CH 2 ) r CR 36 R 37 (CH 2) 10 -, - (CH 2 ) r CR 3e R 37 - (CH 2) i - or -S - (CH 2) t -CR 36 R 37 - (CH 2) r S -1 wherein t and I independently are 0, 1, 2, 3, 4 or 5,

R36 a R37 jsou nezávisle vodík nebo Ci_6-alkyl, a rovněž jakéhokoli jejich geometrického izomeru nebo jejich tautomerní formy, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.R 36 and R 37 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, as well as any geometric isomer or tautomeric form thereof, including mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IIn another aspect, the present invention relates to compounds of formula I

kde (i)where (i)

4 ··· · ·« «4 ·* ·· ·· · · · · · · · • 444 · · 4 · 4 4 «···*· 4 4 « 44 444 444 4 4 4 4 4 4

18Γ’ ·· ·* ···· ·· ’*18 Γ ·· · * ···· ·· ’*

R1, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo C^-alkyl,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-4 -alkyl,

A je -C(O)-, -CH(OR6)- nebo -CHF-, kde R6 je vodík nebo Ci-e-alkyl nebo halogen,A is -C (O) -, -CH (OR 6 ) - or -CHF-, wherein R 6 is hydrogen or C 1-6 -alkyl or halogen,

Z je arylen nebo dvojmocný radikál, odvozený od 5 nebo 6 členného heteroaromatického kruhu, obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami R7 a R8 vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR9, -NR9R10 a C1-6 alkylu, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo Ci_s-alkyl,Z is an arylene or bivalent radical derived from a 5 or 6 membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, which may optionally be substituted with one or more R 7 and R 8 groups selected from halogen, -CN , -CF 3, -OCF 3, -NO 2 , -OR 9 , -NR 9 R 10 and C 1-6 alkyl, wherein R 9 and R 10 are independently hydrogen or C 1-8 -alkyl,

XjeXje

-(CH2)q-<CR1žR”)r-<cH2)r- (CH 2 ) q - <CR 1 to R ") r- < c H2) r

I-_/í-»u \_ ií !r (CH2)—fJJ-(CR12R13)-(CH2)s11 (CH2)—N-(CR1zR13)-(CHz)~o— (CH2)_ f}J—(CR12R13)—(CHj^— R11 I-i-u! r (CH2) -fJJ- (CR 12 R 13) - (CH 2) 11 (CH 2) -N- (CR 13 R 1z) - (CH z) ~ O- (CH2) f} _ J - (CR 12 R 13 ) - (CH 2 R 11)

-^(CH2)-N^N~(CR,2R13)-(CH2)—- ^ (CH 2 ) -N ^ N - (CR , 2 R 13 ) - (CH 2 ) -

R11 R14 R 11 R 14

O oO o

-“-(chi-nJ-o-ícrWto- ”- (chi-nJ-o-i-Wtto)

A”AND"

OO

-N-LíCR^rVíCHAR11 nebo (CHA— <CR12R13)—O-(CH2)s— kde r je 0 nebo 1, ♦« ··· ·♦ q je nezávisle 0,1, 2 nebo 3,N ^ LiCR rVíCHAR 11 or (Cha- <CR 12 R 13) -O- (CH 2) s - where r is 0 or 1, ♦ «♦ ··· · q is independently 0,1, 2 or 3 ,

R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl,R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl,

D jeD is

r'7 r ' 7 M· R1S RM · R 1S R ’ R« ’R« [ I ; A?’ [ AND ; AND?' H R15 HR 15 M? I K 0M? I K 0

kdewhere

R15, R16, R17a R10jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3| -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22 -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -Cri2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21 r22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21,R 15 , R 16 , R 17 and R 10 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CH 2 CN, -CHF 2 , -CF 3 , -OCF 3 | -OCHF 2, -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2, -OS (O) 2 CF 3 , -SCF 3 , -NO 2, -OR 21 , -NR 21 R 22 , -SR 21 , -NR 21 S (O) 2 R 22 -S (O) 2 NR 21 R 22 , -S (O) NR 21 R 22 , -S (O) R 21 , -S (O) 2 R 21 , -C (O) NR 21 R 22 , -OC ( O) NR 21 R 22, -NR 21 C (O) R 22, -Cri2C (O) NR 21 R 22, -OCH 2 C (O) NR 21 R 22, -CH 2 OR 21, -CH 2 NR 21 R 22, - OC (O) R 21 , -C (O) R 21, or -C (O) OR 21 ,

Ci-e-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2^-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 aC 1-6 -alkyl, C 2-6 . 6 -alkenyl or C 2-alkynyl, which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 21, -NR 21 R 22 and

C^-alkylu, • to • · · to * * • · toto • to to • •toto žb to to* ···* • ••to to* ··C 1-4 -alkyl, to to this to to this to to this to

C3.8-cykloalkyl1 Cxs-cykloatkenyl, heterocyklyl, Cs-e-cykloalkyl-Ci-e-alkyl, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxy, C3.8-cykloalkyloxy, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkylthio, C3-8-cykloalkylthio, C3-8-cykloa1kyl-C2.6-alkenyl, C^8-cykloalkyl-C2^-alkynyl, C^e-cykloalkenyl-C^-alkyl, C^e-cykloalkenyl-C^-alkenyl, C4-8-cykloalkenylC2.6-alkynyl, heterocyklyl-Ci-6-alkyl, heterocyklyl-C2-6-alkenyl, heterocyklyl-C2.6-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-6-alkoxy, aryl-Ci^-alkyl, aryl-C2-6-alkenyl, aryl-C2-6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Cve-alkyl, heteroaryl-C2-6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3l -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci.6-alkylu, kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R21 a R22, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R15 až R21, pokud jsou umístěny ve stejných vazebných polohách mohou spolu tvořit můstek -C(R23R24)a-O-(CR25R26)c-Oa je Q, 1 nebo 2, c je 1 nebo 2,C 3 . 1 8 -cycloalkyl CXS-cycloalkenyl, heterocyclyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-e-alkyl, C 3rd 8- cycloalkyl-C 1-6 -alkoxy, C 3 . 8 -cykloalkyloxy, C ^ -cycloalkyl-Ci-e-alkylthio, C3-8-cycloalkylthio, C 3 -8-cykloa1kyl-c 2. 6 -alkenyl, C ^ 8 -cycloalkyl-C 2-alkynyl, C ^ e-cykloalkenylC-alkyl, C ^ e-cykloalkenylC-alkenyl, C4-8-cykloalkenylC second 6 -alkynyl, heterocyclyl-C 6 -alkyl, heterocyclyl-C2 -6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2nd 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl-C 6 -alkoxy, aryl-C ^ -alkyl, aryl-C2 -6 -alkenyl, aryl-C 2 -6-alkynyl, heteroaryl, CVE -alkyl, heteroaryl-C2 -6 -alkenyl or heteroaryl-C2 -6 -alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3 liters -NO 2, -OR 21 , -NR 21 R 22 and C 1-6 alkyl; 6- alkyl, wherein R 21 and R 22 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or aryl, or R 21 and R 22 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or two double bonds, or two of R 15 to R 21 when placed in the same bonding positions may together form a bridge of -C (R 23 R 24 ) and O- (CR 25 R 26 ) c -O a is Q, 1 or 2, c is 1 or 2,

R23, R24, R25 a R26jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl nebo fluor,R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or fluoro,

R19 a R20 jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl, C3.e-cykloalkyl nebo C3.8-cykloalkyl-Cv6-alkyl,R 19 and R 20 are independently hydrogen, CVE-alkyl, C3 .e -cycloalkyl or C 3rd 8 -cycloalkyl-C 1-6 -alkyl,

4444 • 4 44444 • 4 4

4 44 4

4 4 4 *44 4 4 4

Ε je ·· * 4 «Ε is ·· * 4 «

44 444 4

4*4 44 4444* 44 4444

kdewhere

R27 a R28 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3l -OR32, -NR32R33, Ci.6-alkyl, C^-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl nebo aryl, kde arylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -NO2, -OR32, -NR^R33 a Ci-e-aikylu, kde R32 a R33 jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl neboR 27 and R 28 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 -OR 32 , -NR 32 R 33 , Cl. 6- alkyl, C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 cycloalkenyl or aryl, wherein the aryl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -NO 2, -OR 32 , -NR 6 R 33 and C 1-6 -alkyl wherein R 32 and R 33 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl or

R32 a R33, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklícký kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, r29 r3o a R3i jSQU nezávisle vodík, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2) -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3i -OR34, -NR^R35, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -C(O)NRmR35 -OCíOJNR^R35, -NR34C(O)R35, -OCH2C(O)NR34R35, -CtOjR34 nebo -CíOjOR34,R 32 and R 33 , when attached to the same nitrogen atom, may together with said nitrogen atom form a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, R29 R 3o, 3i and R j, independently, an SQU than hydrogen, -CHF 2, -CF 3, -OCF 3, -OCHF 2) -OCH 2 CF 2 CHF 3i -OCF 2 -SCF 3i -OR 34, -NR 35 R , -SR 34 , -S (O) R 34 , -S (O) 2 R 34 , -C (O) NR m R 35 -OC 1 H 2 R 35 , -NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O ) NR 34 R 35 , -C 10 O R 34 or -C 10 O R 34 ,

Ci-e-alkyl, C2-e-alkenyl nebo C2-e-alkynylCi-e-alkyl, C2-E-alkenyl or C2-alkynyl -e

999 · · 4« 99 99999 · · 4 99 99 99

4 9 9 9 « 4 «9 91 2 3 4 5 6 7 8 9

49« 9 4 9 9 9 949 «1 2 3 4 5 6 7 8 9

4 ·<9 99494 · <9 9948

22·· ·· ·· *··· ·· ·· který může být případné substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-e-alkylu,22 which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2 , -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-6 -alkyl,

C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3-e-cykloalkyl-C,.6-alkyl, C3-8-cykloalkyl-C2-6-alkenyl, C3-8-cykloalkyl-C2-6-alkynyl, C^cykloalkenyl-C^e-alkyl, C48-cykloalkenyl-C2.6-alkenyl, C^-cykloalkenyl-C^-alkynyl, heterocyklyl-Ci-e-alkyl, heterocyklyl-C2.6-alkenyl, heterocyklyl-C2^-alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-6alkoxy, aryl-C^e-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, aryl-C2.6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e-alkyl, heteroaryl-C2-6-alkenyl nebo heteroaryl-C2.6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR , -NR34R35 a Ci-e-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R29, R30 a R31, pokud jsou vázány ke stejnému atomu uhlíku nebo různým atomům uhlíku kruhu mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH2)t-CR36R37{CH2)i-O-, -(CH2)t-CR36R37-(CH2)i- nebo -S-{CH2),-CR36R37-(CH2),-S-, kde t a I jsou nezávisle 0, 1,2, 3, 4 nebo 5, r36 g r37 jS0(J nezgVjs,e vodík nebo Ci-6-alkyl »· ··*# a rovněž jakéhokoli jejich geometrického izomeru nebo jejich tautomemí formy, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.C 3-8 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkenyl, heterocyclyl, C 3-8 -cycloalkyl-C 1-8. 6 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl-C2 -6 -alkenyl, C3 -8 -cycloalkyl-C2 -6 -alkynyl, C ^ cycloalkenyl-C ^ e-alkyl, C48-cycloalkenyl c 2. 6- alkenyl, C 1-4 -cycloalkenyl-C 1-4 -alkynyl, heterocyclyl-C 1-6 -alkyl, heterocyclyl-C 2 . 6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-C 6 -alkoxy, aryl-C ^ e-alkyl, aryl-C 2nd 6 -alkenyl, aryl-C 2nd 6 -alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e-alkyl, heteroaryl-C2 -6 -alkenyl or heteroaryl-C 2, 6-alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2 , -OR, -NR 34 R 35 and C 1-6 -alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, they may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds or two of R 29 , R 30 and R 31 , when attached to the same carbon atom or different ring carbon atoms, may together form -O- (CH 2) t -CR 36 R 37 (CH 2) 10 -, - (CH 2 ) t -CR 36 R 37 - (CH 2) i - or -S- (CH 2) - CR 36 R 37 - (CH 2) i -S-, where t and I are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5, r36 g r37 S0 J (J than g V j s is hydrogen or Ci-6- alkyl, as well as any geometric isomer or tautomeric form thereof, including mixtures thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.

V jednom provedení jsou R1, R2, R3, R4 a R5 vodík.In one embodiment, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen.

V jednom provedení je A skupina -CHF-.In one embodiment, A is -CHF-.

V dalším provedení A je skupina -CH(OR6)-, kde R6 má význam definovaný v obecném vzorci I, jako je -CH(OH)-.In another embodiment, A is -CH (OR 6 ) -, wherein R 6 is as defined in Formula I, such as -CH (OH) -.

V jednom provedení Z jeIn one embodiment, Z is

kde R7 a R8 mají význam uvedený v obecném vzorci I, jako jewherein R 7 and R 8 are as defined in formula I, such as

V jednom provedení X jeIn one embodiment, X is

-(CH2)s— ,- (CH 2 ) s -,

-c=c—-c = c—

Η H (CH2)—N—(CH2)8— <CH2)—N-JJ—(CH2)s(CH2)q—N~(CH2)s—O— , (ch2), (CH2)—n—Lo—(CH2)soΗ H (CH 2 ) - N - (CH 2 ) 8 - <CH 2 ) - N - J - (CH 2 ) s (CH 2 ) q - N - (CH 2 ) s - O -, (ch 2 ) , (CH2) -N- L -O- (CH 2) s o

-N~JL(CH2)r (CR12H)r— O—(CHZ),JL ~ N (CH 2) t (CR 12 H) r - -O- (CH Z)

2's o-(ch2),2's o- (ch 2 )

2's nebo2's or

-n-<crV3v kde q je O nebo 1, r je 0 nebo 1, s je O, 1 nebo 2, a R12 a R13 jsou nezávisle vodík nebo Ci^alkyl.-N <CRV 3 wherein q is O or 1, r is 0 or 1, s is zero, 1 or 2 and R 12 and R 13 are independently hydrogen or C ^ alkyl.

V jiném provedení X je -C(O)NH- -C(0)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-,In another embodiment, X is -C (O) NH- -C (O) NHCH 2 -, -C (O) NHCH (CH 3) -,

-C(O)NHC{CH3)2-, -C{O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)8-, -C(O)- -C(O)O- nebo -NHC(O)-, kde s je 0 nebo 1.-C (O) NHC (CH 3 ) 2 -, -C (O) NHCH 2 CH 2 -, -C (O) CH 2 -, -C (O) CH 2 CH 2 -, -C (O) CH = CH-, - (CH 2 ) 8 -, -C (O) - -C (O) O- or -NHC (O) -, wherein s is 0 or 1.

Ještě v jiném provedení X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2- -C(O)CH2- -C(O)CH=CH-, -(CH2)s- -C(O)-, -C(O)O- nebo -NHC(O)-, kde s je 0 nebo 1,In yet another embodiment, X is -C (O) NH-, -C (O) NHCH 2 -, -C (O) NHCH (CH 3) -, -C (O) NHCH 2 CH 2 - -C (O) CH 2 - -C (O) CH = CH-, - (CH 2 ) s -C (O) -, -C (O) O- or -NHC (O) -, wherein s is 0 or 1,

Ještě v jiném provedení X je -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)CH2 , -(CH2)-, -C(O)- nebo -NHC(O)-, ještě v jiném provedení X je -C(O)NH- -C(O)NHCH2- -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)CH2 , nebo -C(O)- jako -C(O)NHV jednom provedení D jeIn yet another embodiment, X is -C (O) NH-, -C (O) NHCH 2 -, -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C (O) CH 2 , - (CH 2 ) -, -C (O) - or -NHC (O) -, in yet another embodiment X is -C (O) NH- -C (O) NHCH 2 - -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C ( O) CH 2 , or -C (O) - as -C (O) NH in one embodiment of D is

kde R15, R16, R17, R18, R19 a R20 mají význam definovaný v obecném vzorci I.wherein R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are as defined in formula (I).

V dalším provedení DjeIn another embodiment, D is

kde R15, R16 a R17 mají význam definovaný v obecném vzorci I.wherein R 15 , R 16 and R 17 are as defined in formula (I).

« » 9 · 9 >«» 9 · 9>

• ···• ···

V jednom provedení jsou R15, R1S a R17 nezávisle vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3i -SCF3, Ci^-alkyl, Ci-e-alkoxy, -S-Ci-e-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2OR21, -CtOiNR^R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3i -SÍO^NR^R22, Cw-cykloalkyl, C^cykloalkyl-Ci-e-alkoxy nebo C^-cykloalkyl-C^-thioalkyl nebo aryl, heteroaryl nebo aryloxy, který může být případně substituován s -CF3, -OCF3i Ci^-alkylem, halogenem nebo -C(O)OR21 nebo dvě ze skupin R15, R16 a R17, které se nacházejí v sousedních polohách spolu tvoří můstek -(CR23R24)a-O-(CR25R26)c-O-, kde R21 a R22 nezávisle znamenají vodík nebo Ci^-alkyl, přičemž a, c, R23, R24, R25 a R26 mají význam definovaný v obecném vzorci I.In one embodiment, R 15, R 1S and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2, -CF 3, -OCF 3, -SCF 3, C ^ -alkyl, Ci-e-alkoxy, -S-Ci-e-alkyl , -C (O) OR21, -C (O) R 21, -CH 2 OR 21, -CtOiNR ^ R22, -S (O) R 21, -S (O) 2 R 21, -S (O) 2 CF 3 R -SÍO ^ NR @ 22 R, Cw-cycloalkyl, C ^ cycloalkyl-Ci-e-alkoxy or C ^ C ^ -cycloalkyl--thioalkyl or aryl, heteroaryl or aryloxy group which may be optionally substituted with -CF 3, -OCF 3i C 1-6 -alkyl, halogen or -C (O) OR 21 or two of the groups R 15 , R 16 and R 17 , which are located in adjacent positions together form a bridge - (CR 23 R 24 ) and O- (CR 25 R) 26 ) cO-, wherein R 21 and R 22 independently represent hydrogen or C 1-6 -alkyl, wherein a, c, R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are as defined in formula I.

V jiném provedení jsou R15, R16 a R17 nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3i -nebo Ci-e-alkoxy, kde R15 a R16 spolu tvoří můstek -CF2-O-CF2-O- a R17 je vodík.In another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3 - or C 1-6 -alkoxy, wherein R 15 and R 16 together form a bridge of -CF 2 -O-CF 2 - O- and R 17 is hydrogen.

Ještě v jiném provedení jsou R15, R16 a R17 nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3 nebo Ci-e-alkoxyskupina.In yet another embodiment, R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -OCF 3, or C 1-6 -alkoxy.

V jiném provedení D je neboIn another embodiment, D is or

O kde R15, R16, R19 a R20 mají význam definovaný v obecném vzorci I.Wherein R 15 , R 16 , R 19 and R 20 are as defined in formula (I).

Ještě v jiném provedení D jeIn yet another embodiment, D is

o kde R1S a 16 jsou oba vodík a R19 je Ci-6-alkyl, C3^-cykloalkyl nebo C3^-cykloalkyl-Cie-alkyl.wherein the R 1S and 16 are both hydrogen and R 19 is C 6 -alkyl, C3-cycloalkyl or C3 ^ -cycloalkyl-Cie-alkyl.

·· ··« ·· ··· • · · · «4 φ • · · · 9 9 9 ·«· 4 • · ··· · · · * »··* ZO ·· ··· φ« »49 9 9 9 9 9 4 9 4 9 8 9 10 11 12 13 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 4

Ještě v dalším provedení D jeIn yet another embodiment, D is

kde R15 a R16 jsou oba vodík a R19 a R20 jsou vždy Ci-e-alkyl.wherein R 15 and R 16 are both hydrogen and R 19 and R 20 are each C 1-6 -alkyl.

V jednom provedení E jeIn one embodiment, E is

nebo (CH2 \ kde R27, R28, R29, R30 a R31 mají význam uvedený v obecném vzorci I.or (CH 2 \ where R 27, R 28, R 29, R 30 and R 31 are as defined in formula I.

V dalším provedení E jeIn another embodiment, E is

kde R27 a R28 mají význam uvedený v obecném vzorci I.wherein R 27 and R 28 are as defined in formula I.

Ještě v dalším provedení E jeIn yet another embodiment, E is

kde R27 a R28 mají význam uvedený v obecném vzorci I.wherein R 27 and R 28 are as defined in formula I.

• * · * • ··· a• * · * • ··· a

V jednom provedení jsou R27 a R28 nezávisle vodík, Ci_6-alkyl, C^e-cykloalkyl, C^-ecykloalkenyl nebo fenyl, kde fenylová skupina je případné substituována jak je definováno pro obecný vzorec I.In one embodiment, R 27 and R 28 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -cycloalkyl, C 1-6 -cycloalkenyl or phenyl, wherein the phenyl group is optionally substituted as defined for formula (I).

V jiném provedení jsou R27 a R28 nezávisle vodík, Ci .«-alkyl, C^e-cykloalkyl nebo C48-cykloaikenyl.In another embodiment, R 27 and R 28 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -cycloalkyl or C 48 -cycloalkenyl.

V jiném provedení R27 je vodík a R28 je Cve-alkyl nebo C3-e-cykloalky1, jako tero-butyl, cyklohexyl nebo cyklohexenyl.In another embodiment, R 27 is hydrogen and R 28 is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl such as tert-butyl, cyclohexyl or cyclohexenyl.

V jiném provedení E je kde R29, R30 a R31 mají význam uvedený v obecném vzorci 1.In another embodiment, E is wherein R 29 , R 30, and R 31 are as defined in Formula 1.

Ještě v jiném provedení E je kde R29, R30 a R31 mají význam uvedený v obecném vzorci I.In yet another embodiment, E is wherein R 29 , R 30, and R 31 are as defined in Formula I.

V jednom provedení R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, -CHF2, -CF3i -OCFg, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3i -OR34, -NR34R35, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -0(0)1^3^35. -OC(O)NR34R35, -NR34C(O)R35, -0CH2C(0)NR34R35, -CfOJR34 nebo -CfOJOR34,In one embodiment, R 29 , R 30, and R 31 are independently hydrogen, -CHF 2 , -CF 3i -OCFg, -OCHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -SCF 3i -OR 34 , -NR 34 R 35 , -SR 34 , -S (O) R 34 , -S (O) 2 R 34 , -O (0) 1, 3, 3, 35 . -OC (O) NR 34 R 35 , -NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O) NR 34 R 35 , -CfOJR 34 or -CfOJOR 34 ,

Ci-e-alkyl, C2-«-alkenyl nebo C2.6-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-e-alkylu,Ci-e-alkyl, C2 - «- alkenyl or C2 .6 alkynyl, which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34 , -NR 34 R 35, and C 1-6 -alkyl,

C3_8-cykloa[kyl nebo C^-cykloalkenyl který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3l -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Cb6-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby. C3 _8 -cycloalkyl [C ^ alkyl or cycloalkenyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 liters -OCF 3, -NO 2, -OR 34, -NR 34 R 35 and C b 6 -alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or two double bonds.

Ještě v jiném provedení jsou R29, R30 a R31 nezávisle vodík, Ci.6-alkoxy, halogen, -CF3, -OCF3 nebo -NR34R35, kde R34 a R35 mají význam uvedený v obecném vzorci I neboIn yet another embodiment, R 29 , R 30, and R 31 are independently hydrogen, C 1-6 -alkoxy, halogen, -CF 3 , -OCF 3, or -NR 34 R 35 , wherein R 34 and R 35 are as defined in the general formula I or

Ci-e-alkyl, C3.8-cykloalkyl nebo C4-8-cykloalkenyl, které jsou případně substituovány jak je definováno pro obecný vzorec I.Ci-e-alkyl, C3 .8 cycloalkyl or C4-8-cycloalkenyl, which is optionally substituted as defined for formula I.

Ještě v jiném provedení jsou R29, R30 a R31 nezávisle vodík neboIn yet another embodiment, R 29 , R 30, and R 31 are independently hydrogen or

Cb6-alkyl, C3_8-cykloalkyl nebo C^e-cykloalkenyl, které jsou případně substituovány jak je definováno pro obecný vzorec I. B6 C -alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl or C ^ e-cycloalkenyl which is optionally substituted as defined for formula I.

Ještě v jiném provedení R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík neboIn yet another embodiment, R 29 , R 30, and R 31 are independently hydrogen or

Ci.6-alkyl, C3.a-cykloalkyl nebo Cze-cykloalkenyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci_6-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci^-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případné obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.Whose. 6 -alkyl, C 3 -cycloalkyl or .a ENG-cycloalkenyl which may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34, -NR 34 R 35 and C 1-6 -alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered member a heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds.

V jiném provedení R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je odlišný od vodíku.In another embodiment, R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is different from hydrogen.

Ještě v jiném provedení R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je C3.8-cykloalkyl nebo C+^cykloalkenyl který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3l -OCF3l -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-e-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci.6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.In yet another embodiment, R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 3 . 8- cycloalkyl or C 4-6 cycloalkenyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 -OCF 3 -NO 2 , -OR 34 , -NR 34 R 35, and C 1-6 -alkyl, wherein: R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6. 6- alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or two double bonds.

Ještě v jiném provedení R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je C^s-cykloalkenyl.In yet another embodiment, R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 3-8 cycloalkenyl.

.... . ....... ..

který může být případné substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci-s-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2, -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-8 -alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds.

Ještě v jiném provedení R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je cyklohexenyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3l -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Ci.6-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.In yet another embodiment R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is cyclohexenyl which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 liters -OCF 3, -NO 2, -OR 34, - NR 34 R 35 and Ci. 6- alkyl wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 when attached to the same nitrogen atom may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds.

V jiném provedení R30 je substituován s jedním Ci.6-alkylovým substituentem, jako je terc-butyl nebo methyl.In another embodiment, R 30 is substituted with one C 1. A 6- alkyl substituent such as tert-butyl or methyl.

Ještě v jiném provedení R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo C^-s-cykloalkenyl.In yet another embodiment R 29, R 30 and R 31 are independently hydrogen, CVE-alkyl, C3 -8 cycloalkyl or C ^ -S-cycloalkenyl.

Ještě v jiném provedení R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je Ci.6-alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo C^e-cykloalkenyl, jako je terc-butyl, cyklohexyl nebo cyklohexenyl.In yet another embodiment, R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 1-6. 6 -alkyl, C 3 -8-cycloalkyl or C ^ e-cycloalkenyl such as tert-butyl, cyclohexyl or cyclohexenyl.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce {<In one embodiment, the invention relates to a compound of general formula {<

• · ·· « ·• · ·· «·

kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, D a E mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo v kterémkoli z předchozích provedení.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, D and E are as defined in formula I or any of the preceding embodiments.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce l2:In one embodiment, the invention relates to a compound of formula 12 :

(»2) kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, D a E mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo v kterémkoli z předchozích provedení.( 2 ) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , D and E are as defined in formula I or any of the preceding embodiments.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce l3:In one embodiment, the invention relates to a compound of formula 13 :

kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R15, R16, R17, R29, R30 a R31 mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo v kterémkoli z předchozích provedení.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 15 , R 16 , R 17 , R 29 , R 30 and R 31 are as defined in formula I, or in any of the preceding embodiments.

V jednom provedení sloučenin vzorců li, l2 a l3 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou vodík.In one embodiment of compounds of formulas li, L 2 R 1 3 Al, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are hydrogen.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce l4:In one embodiment, the invention relates to a compound of formula 14 :

F t* kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, X, D a E mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo v kterémkoli z předchozích provedení.Where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , X, D and E are as defined in formula I or any of the preceding embodiments.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I5:In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I5:

kde R1, R2, R3, R4, R5, R7 R8, D a E mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo v kterémkoli z předchozích provedení.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 R 8 , D and E are as defined in Formula I or any of the preceding embodiments.

V jednom provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce l4a l5, kde R1, R2, R3 R4, R5 R7aR8jsou vodík.In one embodiment, the invention relates to a compound of formula 14 and 15 , wherein R 1 , R 2 , R 3 R 4 , R 5 R 7 and R 8 are hydrogen.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických center a má se za to, že jakékoli optické izomery, jako jsou oddělené, čisté nebo částečně čisté optické izomery nebo jejich racemické směsi jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers and it is intended that any optical isomers, such as separated, pure or partially pure optical isomers, or racemic mixtures thereof are included within the scope of the present invention.

Dále, když jsou v molekule přítomny dvojná vazba nebo zcela či částečně nasycený kruhový systém, mohou se vytvářet optické izomery. Má se za to, že jakékoli geometrické izomery, jako jsou oddělené, čisté nebo částečně čištěné geometrické izomery nebo jejich směsi, jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Rovněž molekuly, které obsahují vazbu s omezenou rotací, mohou vytvářet geometrické izomery. Má se za to, že tyto jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.Further, when a double bond or a fully or partially saturated ring system is present in the molecule, optical isomers may be formed. Any geometric isomers, such as separated, pure or partially purified geometric isomers or mixtures thereof, are intended to be included within the scope of the present invention. Also, molecules that contain a constrained rotation linkage can form geometric isomers. These are intended to be included within the scope of the present invention.

Dále, některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých tautomerních formách a má se za to, že jakékoli tautomerní formy, které jsou tyto sloučeniny schopné vytvořit jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.Furthermore, some of the compounds of the present invention may exist in various tautomeric forms, and it is intended that any tautomeric forms that the compounds are capable of forming are included within the scope of the present invention.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Takovéto soli zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, farmaceuticky přijatelné soli kovů, amonné soli a alkylované amoniové soli. Adiční soli kyselin zahrnují soli anorganických kyselin a rovněž soli organických kyselin. Reprezentativní příklady vhodných anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a podobně. Reprezentativní příklady vhodných organických kyselin zahrnují kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu propíonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glykotovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu malonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu, šťavelovou, kyselinu pikrovou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamoovou, kyselinu bismethylensalicylovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu citrakonovou, kyselinu aspartovou, kyselinu kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, EDTA, kyselinu glykolovou, kyselinu p-amínobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou . Další příklady farmaceuticky přijatelných solí anorganických nebo organických kyselin zahrnují farmaceuticky přijatelné soli uvedené v J. Pharm. Sci. 1997, 66, 2, který je zde uveden jako odkaz. Příklady solí kovů zahrnují soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a podobně. Příklady amonných solí a alkylovaných amonných solí zahrnují amonné soli, methyl-, dimethyl-, trimethyl- ethyl-, hydroxyethyl-, diethyl-, η-butyl-, sek-butyl, terc-butyl-, tetramethylamoniové soli a podobně.The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium salts and alkylated ammonium salts. Acid addition salts include inorganic acid salts as well as organic acid salts. Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and the like. Representative examples of suitable organic acids include formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, glycotic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, , oxalic acid, picric acid, pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, pamoic acid, bismethylenesalicylic acid, ethanedisulfonic acid, aspartic acid, gluconic acid, , palmitic acid, EDTA, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. Other examples of pharmaceutically acceptable salts of inorganic or organic acids include the pharmaceutically acceptable salts listed in J. Pharm. Sci. 1997, 66, 2, which is incorporated herein by reference. Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts and the like. Examples of ammonium salts and alkylated ammonium salts include ammonium salts, methyl-, dimethyl-, trimethyl-ethyl-, hydroxyethyl-, diethyl-, η-butyl-, sec-butyl, tert-butyl-, tetramethylammonium salts and the like.

Za farmaceuticky přijatelné soli kyselin jsou také považovány hydráty, které jsou schopné předložené sloučeniny vytvářet.Hydrates which are capable of forming the present compounds are also considered to be pharmaceutically acceptable acid salts.

Dále farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli zásaditých aminokyselin, jako jsou lysin, arginin a ornitin.Further, pharmaceutically acceptable salts include salts of basic amino acids such as lysine, arginine and ornithine.

Adiční soli kyselin mohou být získány jako přímé produkty syntézy sloučeniny. Jako alternativní možnost existuje to, že volná zásada může být rozpuštěna ve vhodném • · · ·Acid addition salts may be obtained as the direct products of compound synthesis. As an alternative, the free base can be dissolved in a suitable • · · ·

rozpouštědle, které obsahuje volnou kyselinu a sůl může být izolována pomocí odpaření rozpouštědla nebo jiného oddělení soli a rozpouštědla.a solvent that contains the free acid and the salt can be isolated by evaporating the solvent or otherwise separating the salt and solvent.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tvořit solváty ve standardních rozpouštědlech s nízkou molekulovou hmotností za použití metod, které jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru. Takové roztoky jsou považovány za patřící do rozsahu předkládaného vynálezu.The compounds of the present invention can form solvates in standard low molecular weight solvents using methods well known to those skilled in the art. Such solutions are considered to be within the scope of the present invention.

Předkládaný vynález také zahrnuje prekurzory sloučenin podle vynálezu, u kterých po podání dojde metabolickými procesy k chemické přeměně, dříve než se stanou farmakologicky aktivními sloučeninami. Obecně takové prekurzory budou funkčními deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou snadno přeměnitelné in vivo na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I. Běžné postupy výběru a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs“, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.The present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which upon administration undergo chemical transformation by metabolic processes before they become pharmacologically active compounds. In general, such prodrugs will be functional derivatives of compounds of formula I that are readily convertible in vivo to the desired compound of formula I. Conventional procedures for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs", edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Vynález také zahrnuje aktivní metaboiity sloučenin podle vynálezu.The invention also includes the active metabolites of the compounds of the invention.

Vhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují působení glukagonu, jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci chorob a nemocí, u kterých je takový antagonismus prospěšný.Since the compounds of the invention antagonize the action of glucagon, they are useful for the treatment and / or prevention of diseases and diseases in which such antagonism is beneficial.

Na základě toho lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro léčbu a/nebo prevenci hyperglykemie, IGT (zhoršené tolerance ke glukóze), syndromů rezistence vůči inzulínu, syndromu X, cukrovky typu 1, cukrovky typu 2, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglyceridemie, hyperlipoproteinemie, hypercholesterolemie, ateriosklerózy, včetně aterosklerózy, glukagonomie, akutního zánětu slinivky, kardiovaskulárních nemocí, hypertenze, srdeční hypertrofie, trávicích obtíží, obezity, diabetů, který je následkem obezity, diabetické dyslipidemie, atd.Accordingly, the compounds of the present invention can be used for the treatment and / or prevention of hyperglycemia, IGT (impaired glucose tolerance), insulin resistance syndrome, syndrome X, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperlipidemia, dyslipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia atherosclerosis, including atherosclerosis, glucagonomia, acute pancreatitis, cardiovascular disease, hypertension, cardiac hypertrophy, digestive problems, obesity, diabetes resulting from obesity, diabetic dyslipidemia, etc.

Dále mohou být použitelné jako diagnostická činidla pro určování pacientů, majících poškození glukagonového receptoru, pro léčbu zaměřenou na zvýšení vylučování žaludeční kyseliny a na napravení snížené mobility střev, která je způsobena podáváním glukagonu.In addition, they may be useful as diagnostic agents for determining patients having glucagon receptor damage, for treatment aimed at increasing gastric acid secretion, and for correcting reduced bowel mobility caused by glucagon administration.

· * · ·· * · ·

Tedy z dalšího hlediska se vynález týká sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.Thus, in another aspect, the invention relates to a compound of the invention for use as a medicament.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising as active ingredient at least one compound of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

Farmaceutický prostředek je výhodně v jednotkové dávkové formě, která obsahuje od 0,05 g do 1000 mg, výhodněji od 0,1 mg do 500 mg a zvlášť výhodně od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.The pharmaceutical composition is preferably in unit dosage form containing from 0.05 g to 1000 mg, more preferably from 0.1 mg to 500 mg and particularly preferably from 0.5 mg to 200 mg of the compound of the present invention.

Dále se vynález týká použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci chorob nebo nemocí, kde je antagonistické působení proti glukagonu prospěšné.Furthermore, the invention relates to the use of a compound of the present invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of diseases or diseases where antagonistic action against glucagon is beneficial.

Vynález se také týká způsobů léčení a/nebo prevence nemocí nebo chorob, kde je antagonistické působení proti glukagonu prospěšné, přičemž metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu subjektu, který to vyžaduje.The invention also relates to methods of treating and / or preventing a disease or disease in which glucagon antagonist activity is beneficial, the method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of the invention.

Ve výhodném provedení vynálezu se předkládané sloučeniny použijí pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci jakýchkoli stavů a nemocí, které jsou zprostředkované glukagonem.In a preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of any glucagon mediated conditions and diseases.

Ve výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci hyperglykémie.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperglycemia.

V ještě jiném výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu léčiva pro snížení krevní glukózy u savců.In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the preparation of a medicament for lowering blood glucose in a mammal.

V ještě dalším výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci IGT.In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of IGT.

V ještě dalším výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci diabetů typu 2.In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes.

V ještě dalším výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro zpoždění nebo prevenci vývoje od IGT k diabetů typu 2.In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used to prepare a pharmaceutical composition for delaying or preventing the development of IGT to type 2 diabetes.

V ještě dalším výhodném provedení vynálezu se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro zpoždění nebo prevenci vývoje od diabetů 2 nevyžadujícího inzulín k diabetů typu 2, který inzulín vyžaduje.In yet another preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for delaying or preventing development from non-insulin-requiring diabetes to type 2 diabetes requiring insulin.

V ještě dalším výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci diabetů typu 1. Taková léčba a/nebo prevence je normálně spojena s inzulínovou terapií.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of type 1 diabetes. Such treatment and / or prevention is normally associated with insulin therapy.

V ještě dalším výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci obezity.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of obesity.

V ještě dalším výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci chorob metabolismu lipidů, jako je dyslipidemie.In yet another preferred embodiment, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of lipid metabolism diseases such as dyslipidemia.

V ještě dalším provedení se sloučeniny podle vynálezu použijí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci regulace chuti k jídlu nebo poruch výdeje energie.In yet another embodiment, the compounds of the invention are used for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of appetite regulation or energy expenditure disorders.

V dalším aspektu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu kombinovány s dietou a/nebo cvičením.In another aspect of the present invention, the compounds of the invention are combined with diet and / or exercise.

V ještě dalším aspektu mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky aktivními látkami v jakýchkoli vhodných poměrech. Taková další aktivní činidla mohou být vybrána z antidiabetíckých činidel, antihyperlipedimických činidel, činidel proti obezitě, antihypertenzivních činidel a činidel pro léčbu komplikací vyplývajících z diabetů nebo s ním spojených.In yet another aspect, the compounds of the invention may be administered in combination with one or more pharmaceutically active agents in any suitable proportions. Such additional active agents may be selected from antidiabetic agents, antihyperlipedimic agents, anti-obesity agents, antihypertensive agents, and agents for treating complications resulting from or associated with diabetes.

·· ♦··*·· ♦ ··

Vhodná antidiabetické činidla zahrnuji inzulín, deriváty GLP-1, jak jsou popsány v EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), například lidský insulin NsB29-tetradekanoyl des (B30), EP 214 826 a EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), například lidský insulin Asp628, US 5 504 188 (Eli Lilly), například lidský insulin LysB28ProB29, EP 368 187 (Aventis), například Lantus, které jsou zde uváděné jako odkaz, deriváty GLP-1, jako jsou ty, které jsou popsány ve WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), který je zde uváděn jako odkaz, a rovněž orálně aktivní hypoglykemická činidla.Suitable antidiabetic agents include insulin, GLP-1 derivatives as described in EP 792 290 (Novo Nordisk A / S), for example human insulin N with B29 -tetradecanoyl des (B30), EP 214 826 and EP 705 275 (Novo Nordisk A / S). S), for example human insulin Asp 628 , US 5 504 188 (Eli Lilly), for example human insulin Lys B28 Pro B29 , EP 368 187 (Aventis), for example Lantus, incorporated herein by reference, GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 (Novo Nordisk A / S), which is incorporated herein by reference, as well as orally active hypoglycemic agents.

Orálně aktivní hypoglykemická činidla s výhodou obsahují imidazoliny, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu, agonisty GLP-1, látky působící na draslíkový kanál závislý na ATP u β-buněk například otvírače draslíkového kanálu, jak jsou popsány ve WO 97/26265, WO 99/03861 a WO 00/37474 (Novo Nordisk), které jsou zde uváděné jako odkaz nebo nateglinid nebo blokátory draslíkového kanálu, jak BTS-67582, senzitizátory inzulínu, inhibitory DPP-IV (dipeptidylpeptidázy-IV), inhibitory PTPázy, inhibitory jaterních enzymů zahrnutých ve stimulaci gfukogenezy a/nebo glykogenolýzy, inhibitory GSK-3 (glykogensyntáz kinázy-3), sloučeniny modifikující metabolismus lipidů, jako jsou antihyperlipidemická činidla a antilipidemická činidla, činidla snižující příjem potravy, agonisté PPAR (receptor aktivující proliferaci peroxizómu) a RXR (receptor X retinoidu) jako ALRT-268, LG-1268 a LG1069.Orally active hypoglycaemic agents preferably include imidazolines, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, ATP-dependent potassium channel agents in β-cells, for example, potassium channel openers as described by the potassium channel opener. in WO 97/26265, WO 99/03861 and WO 00/37474 (Novo Nordisk), which are incorporated herein by reference or nateglinide or potassium channel blockers, such as BTS-67582, insulin sensitizers, DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) inhibitors , PTPase inhibitors, hepatic enzyme inhibitors involved in stimulating gfukogenesis and / or glycogenolysis, GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) inhibitors, lipid metabolism modifying compounds such as antihyperlipidemic and antilipidemic agents, food intake-reducing agents, PPAR (activating receptor) peroxisome proliferation) and RXR (X retinoid receptor u) as ALRT-268, LG-1268 and LG1069.

V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s insulinem nebo analogem insulinu nebo jeho derivát, jako je lidský insulin NeB29-tetradekanoyl des (B30), lidský insulin Asp628, lidský insulin LysB28ProB29, Lantus nebo směs jedné nebo více těchto látek.In one embodiment of the present invention, the compounds of the invention are administered in combination with an insulin or insulin analog or derivative thereof, such as human insulin N eB29 -tetradecanoyl des (B30), human insulin Asp 628 , human insulin Lys B28 Pro B29 , Lantus or a mixture of one. or more.

V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, jako je například tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, glibenclamid, glyburid, glipizid nebo giicazid.In another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with sulfonylurea derivatives such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glibenclamide, glyburide, glipizide or giicazide.

··

4*4« *4« 4444 44 44 * 4 «* 4« 4445 44 4

44*· · 4 4 4* 4 ···· ·· ·· ···» «· ·*44 * · · 4 4 4 * 4 ···········

V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s biguanidem, například metforminem.In another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a biguanide, for example metformin.

Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s meglitinidem, například repaglinidem nebo nateglinidem.In yet another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a meglitinide such as repaglinide or nateglinide.

Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci thiazolidindionovým inzulínovým senzitizérem, jako je například troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-011/CI-1037 nebo T174 nebo sloučeniny popsané ve WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 a WO 98/45292 (nadace Dr. Reddyho).In yet another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thiazolidinedione insulin sensitizer, such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, isaglitazone, darglitazone, englitazone, CS-011 / CI-1037 or T174 or compounds described in WO 97/41097 , WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 and WO 98/45292 (Dr. Reddy Foundation).

Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s insulinovým sensitizérem, jako je například Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, ARH049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 nebo sloučeniny popsané ve WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (nadace Dr. Reddyho) a WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 a WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).In yet another embodiment, the compounds of the invention are administered in combination with an insulin sensitizer such as Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, ARH049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 or the compounds disclosed in WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy Foundation), and WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 and WO 00/63189 to Novo Nordisk A / S.

Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s inhibitorem α-glukozidázy, jako jsou například voglibóza, emiglitát, miglitol nebo acarbóza.In yet another embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with an α-glucosidase inhibitor such as, for example, voglibose, emiglitate, miglitol or acarbose.

V jiném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s činidlem působícím na draslíkový kanál β-buněk, závislý na ATP, jako jsou například tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, glibenclamid, glyburid, glipizid, glicazid, BTS-67582, repaglinid nebo nateglinid.In another embodiment, the compounds of the invention are administered in combination with an ATP-dependent potassium channel β-cell channeling agent such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glibenclamide, glyburide, glipizide, glicazide, BTS-67582, repaglinide or nateglinide.

V ještě jiném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s antihyperlipidemickým nebo antilipidemickým činidlem, jako jsou například cholestyramin, colestipol, clofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol nebo dextrothyroxin.In yet another embodiment, the compounds of the invention are administered in combination with an antihyperlipidemic or antilipidemic agent such as cholestyramine, colestipol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol or dextrothyroxine.

« 4«4

V dalším aspektu vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s více než jednou ze shora uvedených sloučenin, například v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou jako je glibenclamid a glyburid; sulfonylmočovinou a acarbózou; metforminem a meglitinidem jako je repaglinid; acarbózou a metforminem; sulfonylmočovinou, metforminem a troglitazonem; sulfonylmočovinou, metforminem a pioglitazonem; sulfonylmočovinou, metforminem a insulinovým senzitizérem, jak je popsáno v WO 00/63189 nebo WO 97/41097; meglitinidem jako je repaglinid, metforminem a troglitazonem; meglitinidem, jako je repaglinid, metformin a pioglitazon; meglitinidem jako je repaglinid, metformin a insulinový senzitizér, jak je popsáno ve WO 00/63189 nebo WO 97/41097; insulinem s sulfonylmočovinou; insulinem a meglinitidem, jako repaglinid; insulinem a metforminem; insulinem, metforminem a meglitinidem jako je repaglinid; insulinem, metforminem a sulfonylmočovinou; insulinem a troglitazonem; insulinem a pioglitazonem; insulinem a insulinovým sensitizérem, jak je popsán ve WO 00/63189 nebo WO 97/41097; insulinem a lovastatinem; analogem insulinu nebo jeho derivátem, metforminem a meglitinidem jako je repaglinid; analogem insulinu nebo jeho derivátem, metforminem a sulfonylmočovinou; analogem insulinu nebo jeho derivátem a troglitazonem; analogem insulinu nebo jeho derivátem a pioglitazonem; analogem insulinu nebo jeho derivátem a insulinovým sensitizérem, jak je popsán ve WO 00/63189 nebo WO 97/41097; analogem insulinu nebo jeho derivátem a lovastatinem atd.In another aspect of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with more than one of the above compounds, for example in combination with metformin and a sulfonylurea such as glibenclamide and glyburide; sulfonylurea and acarbose; metformin and meglitinide such as repaglinide; acarbose and metformin; sulfonylurea, metformin and troglitazone; sulfonylurea, metformin and pioglitazone; a sulfonylurea, metformin, and an insulin sensitizer as described in WO 00/63189 or WO 97/41097; meglitinide such as repaglinide, metformin and troglitazone; meglitinide such as repaglinide, metformin and pioglitazone; a meglitinide such as repaglinide, metformin and an insulin sensitizer as described in WO 00/63189 or WO 97/41097; sulfonylurea insulin; insulin and meglinitis such as repaglinide; insulin and metformin; insulin, metformin and meglitinide such as repaglinide; insulin, metformin and sulfonylurea; insulin and troglitazone; insulin and pioglitazone; an insulin and an insulin sensitizer as described in WO 00/63189 or WO 97/41097; insulin and lovastatin; an insulin analogue or derivative thereof, metformin and a meglitinide such as repaglinide; an insulin analogue or derivative thereof, metformin and a sulfonylurea; an insulin analog or derivative thereof and troglitazone; an insulin analogue or derivative thereof and pioglitazone; an insulin analog or derivative thereof and an insulin sensitizer as described in WO 00/63189 or WO 97/41097; an insulin analog or derivative thereof and lovastatin, etc.

Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jedním nebo více činidly, která působí proti obezitě nebo činidly, která regulují chuť k jídlu.Further, the compounds of the invention may be administered in combination with one or more anti-obesity or appetite control agents.

Taková činidla mohou být vybrána ze skupiny zahrnující agonisty CART (kokainový amfetaminový regulovaný přepis), antagonisty NPY (neuropeptid Y), agonisty MC4 (melanocortin 4), orexinové antagonisty, TNF (faktor nekrózy nádoru) modulátory, agonisty CRF (faktor uvolňující kortikotropin), antagonisty CRF BP (protein, vázající se k faktoru uvolňujícímu kortikotropin), agonisty urocortinu, β3 adrenergní agonisty, jako CL-316243, AJ-9677, GF-0604, LY 362884, LY 377267 nebo AZ-40140, • * • · ·· »··· ··* ·» ·»«> .· ·· agonisty MSH (hormon stimulující melanocyty), antagonisty MSH (hormon koncentrující melanocyty), agonisty CCK (cholecystokinin), inhibitory opětného příjmu serotoninu, jako je fluoxetin, seroxat nebo citalopram, inhibitory opětného příjmu serotoninu a noradrenalinu, agonisty 5HT (serotonin), agonisty bombestinu, antagonisty galaninu, růstový hormon, sloučeniny uvolňující růstový hormon, agonisty TRH (hormon uvolňující thyreotropin), modulátory UCP 2 nebo 3 (nekopulující protein 2 nebo 3), agonisty leptinu, agonisty dopaminu (bromcriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, modulátory PPAR, modulátory RXR nebo β agonisty TR.Such agents may be selected from the group consisting of CART (cocaine amphetamine regulated transcription) agonists, NPY (neuropeptide Y) antagonists, MC4 (melanocortin 4) agonists, orexin antagonists, TNF (tumor necrosis factor) modulators, CRF (corticotropin releasing factor) agonists, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) antagonists, urocortin agonists, β3 adrenergic agonists such as CL-316243, AJ-9677, GF-0604, LY 362884, LY 377267 or AZ-40140; MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, MSH (melanocyte-concentrating hormone) antagonists, CCK (cholecystokinin) agonists, serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, seroxat or citalopram, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, 5HT (serotonin) agonists, bombestin agonists, galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing compounds, TRH (release hormone) thyreotropin), modulators of UCP 2 or 3 (non-coupling protein 2 or 3), leptin agonists, dopamine agonists (bromcriptin, doprexine), lipase / amylase inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or β TR agonists.

V jednom provedení je činidlo působící proti obezitě leptin.In one embodiment, the anti-obesity agent is leptin.

V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě dexamfetamin nebo amfetamin.In another embodiment, the anti-obesity agent is dexamphetamine or amphetamine.

V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě fenfluramin nebo dexflenfuramin.In another embodiment, the anti-obesity agent is fenfluramine or dexflenfuramine.

V ještě jiném provedení je činidlo působící proti obezitě sibutramin.In yet another embodiment, the antiobesity agent is sibutramine.

V dalším provedení je činidlo působící proti obezitě orlistat.In another embodiment, the anti-obesity agent is orlistat.

V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě mazindol nebo fentermin.In another embodiment, the anti-obesity agent is mazindole or phentermine.

Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jedním nebo více činidly, která působí jako antihypertenzivní činidla. Příklady antihypertenzivních činidel jsou β-blokátory, jako je alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, inhibitory ACE (enzym přeměňující angiotensin), jako jsou benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril, blokátory vápníkového kanálu, jako jsou nifedipin, felodipin, nicardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem a verapamil, a α-blokátory, jako jsou doxazosin, urapidil, prazosin a terazosin. Dále je možno odkázat na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.Further, the compounds of the invention may be administered in combination with one or more agents that act as antihypertensive agents. Examples of antihypertensive agents are β-blockers, such as alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, ACE inhibitors (angiotensin converting enzyme), such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, raminopril, quinapril, quinapril and quinapril such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and α-blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin. Reference is also made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Je třeba vzít v úvahu, že jakákoli vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s dietou a/nebo cvičením, s jednou nebo více výše uvedených sloučenin a případně s jednou nebo více famnakologicky aktivními sloučeninami je považována za spadající do rozsahu předkládaného vynálezu.It is to be understood that any suitable combination of the compounds of the invention with diet and / or exercise, with one or more of the above compounds, and optionally with one or more famnakologically active compounds is considered to be within the scope of the present invention.

Farmaceutické prostředkyPharmaceutical preparations

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávané samotné nebo v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami v jedné nebo několika dávkách. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být formulovány spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly a rovněž s jakýmikoli adjuvanty a pomocnými látkami, v souladu s běžně používanými technikami, jak jsou popsány v Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.The compounds of the invention may be administered alone or in combination with pharmacologically acceptable carriers or excipients in single or multiple doses. The pharmaceutical compositions of the invention may be formulated together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, as well as any adjuvants and excipients, in accordance with commonly used techniques as described in Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, edited by Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Farmaceutické prostředky mohou být specificky připraveny pro podávání jakoukoli vhodnou cestou, jako je orální, rektální, nazální, plicní, místní (včetně podání sliznicí a podjazykového podání), kožní, intracisternální, intraperitoneální, vaginální a parenterální (včetně podkožního, nitrosvalového, intratekálního, intravenózního a intradermálního) cesta, přičemž přednost je dávána cestě orální. Je nutno vzít v úvahu, že výhodný způsob podání bude záviset na všeobecném stavu a věku pacienta, který bude léčen a na vybrané aktivní složce.The pharmaceutical compositions may be specifically formulated for administration by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, pulmonary, topical (including mucosal and sublingual), cutaneous, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous) and intradermal route, with the oral route being preferred. It will be appreciated that the preferred route of administration will depend upon the general condition and age of the patient being treated and the active ingredient selected.

Farmaceutické prostředky pro orální podání zahrnují pevné dávkové formy, jako jsou kapsle, tablety, dražé, pilulky, pastilky, prášky a granule. Pokud je to vhodné, mohou být připraveny s povlakem, jako jsou enterické povlaky nebo mohou být připraveny tak, že umožňují kontrolované uvolňování aktivní složky, jako je trvalé nebo prodloužené uvolňování pomocí metod, které jsou v oboru známé.Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. If appropriate, they may be prepared with a coating, such as enteric coatings, or may be prepared so as to allow controlled release of the active ingredient, such as sustained or sustained release, by methods known in the art.

Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují roztoky, emulze, suspenze, sirupy nebo tinktury.Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups or elixirs.

Farmaceutické prostředky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné injekční roztoky, disperze, emulze nebo suspenze, rovněž sterilní prášky, • 0 *- »·»· 00 «0 0000 «0 00 které budou před použitím rozpuštěny ve sterilních injekčních roztocích nebo disperzích. Depotní injekční přípravky jsou také považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous injectable solutions, dispersions, emulsions or suspensions, as well as sterile powders which will be dissolved in sterile injectable solutions or dispersions prior to use. Depot injectable formulations are also contemplated as being within the scope of the present invention.

Jiné vhodné formy pro podávání zahrnují čípky, spreje, masti, krémy, gely, inhalační prostředky, kožní náplasti, implantáty atd.Other suitable forms of administration include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, skin patches, implants, etc.

Typická dávka pro orální podávání je v rozsahu od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a ještě výhodněji od 0,05 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, podáváno v 1 až 3 dávkách, jako jsou 1 až 3 dávky. Přesné dávkování bude záviset na frekvenci a způsobu podání, pohlaví, stáří, váze a všeobecném stavu léčeného pacienta, na povaze a vážnosti léčeného stavu a jakýchkoli léčených průvodních nemocech a jiných faktorech, které jsou zřejmé osobám se zkušeností v oboru.A typical dose for oral administration is in the range of from 0.001 to 100 mg / kg body weight per day, preferably from 0.01 to 50 mg / kg body weight per day and even more preferably from 0.05 to 10 mg / kg body weight per day. day, administered in 1 to 3 doses, such as 1 to 3 doses. The exact dosage will depend on the frequency and route of administration, sex, age, weight and general condition of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated, and any concomitant illnesses and other factors treated that will be apparent to those skilled in the art.

Přípravky mohou být výhodně prezentovány v jednotkové dávkové formě pomocí metod, které jsou známy osobám se zkušeností v oboru. Typická jednotková dávková forma pro orální podávání jednou nebo dvakrát denně, jako je například 1 až 3x denně může obsahovat od 0,05 do 1000 mg, výhodně od 0,01 do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 do 200 mg.The formulations may conveniently be presented in unit dosage form using methods known to those skilled in the art. A typical unit dosage form for once or twice daily oral administration, such as 1 to 3 times per day, may contain from 0.05 to 1000 mg, preferably from 0.01 to 500 mg, and even more preferably from 0.5 to 200 mg.

Pro parenterální cesty podávání, jako je intravenózní, intratekální, nitrosvalové a podobné podání, typické dávky jsou řádově asi poloviční oproti dávkám používaným pro orální podání.For parenteral routes of administration, such as intravenous, intrathecal, intramuscular, and the like, typical dosages are of the order of about half of those used for oral administration.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně používány jako volné sloučeniny nebo jako jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Jedním příkladem je bazická adiční sůl u sloučeniny, která se běžně používá jako volná kyselina. Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje volnou kyselinu, takové soli se připraví běžným způsobem, zpracováním roztoku nebo suspenze volné kyseliny obecného vzorce I s chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze. Reprezentativní příklady jsou uvedeny shora.The compounds of the invention are generally used as the free compounds or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is a base addition salt of a compound that is commonly used as the free acid. When a compound of formula I contains a free acid, such salts are prepared in conventional manner by treating a solution or suspension of the free acid of formula I with a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable base. Representative examples are given above.

« ·· · ·« • * · ♦ · · * • ··· · · ♦ ♦ ·*··· · * * * * * * * * * * * *

Pro parenterální podávání mohou být použity roztoky nových sloučenin obecného vzorce I ve sterilním vodném roztoku, vodném roztoku propylenglykolu, vodném vitaminu E, nebo v sezamovém oleji či oleji z podzemnice olejné. Tyto vodné roztoky by měly být, pokud to je nezbytné, vhodně pufrovány a tekuté rozpouštědlo by mělo být předem upraveno na izotonické, pomocí dostatečného množství fyziologického roztoku nebo glukózy. Vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, nitrosvalové, podkožní a intraperitoneální podávání. Použitá sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná pomocí standardních technik, které jsou známé odborníkům.For parenteral administration, solutions of the novel compounds of formula I in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E, or in sesame or peanut oil may be used. These aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid solvent should be pretreated to isotonic, with sufficient saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous media employed are readily available using standard techniques known to those skilled in the art.

Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, sádrovec, sacharóza, cyklodextrin, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylové deriváty éterů celulózy. Příklady tekutých nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejné, olivový olej, fosfolipídy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda. Podobně, nosič nebo ředidlo může zahrnovat jakýkoli materiál známý v oboru, který je schopný zajistit trvalé uvolňování, jako je monostearát glycerolu nebo distearát glycerolu, ať již samotné nebo smíchané s voskem. Farmaceutické prostředky tvořené kombinováním nových sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelných nosičů je potom možné podávat snadno v řadě dávkových forem, které jsou vhodné pro popsané způsoby podávání. Přípravky mohou být vhodně podávány v jednotkových dávkových formách způsoby, které jsou v oboru farmacie známé.Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, gypsum, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid or lower alkyl derivatives of cellulose ethers. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene or water. Similarly, the carrier or diluent may include any material known in the art that is capable of providing sustained release, such as glycerol monostearate or glycerol distearate, alone or mixed with a wax. Pharmaceutical compositions comprising a combination of the novel compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable carriers can then be readily administered in a variety of dosage forms suitable for the routes of administration described. The formulations may conveniently be administered in unit dosage forms by methods known in the art of pharmacy.

Přípravky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vhodné pro orální podávání mohou být podávány jako diskrétní jednotky jako jsou kapsíe nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní složky, a která může obsahovat vhodnou pomocnou látku. Tyto přípravky mohou být ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině nebo jako tekuté emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.Formulations of the present invention suitable for oral administration may be administered as discrete units such as capsules or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient and which may contain a suitable excipient. These compositions may be in powder or granular form, as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion.

Pokud se pro orální podání použije pevný nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelety nebo může být ve formě pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může značně lišit, obvykle bude v rozmezí od 25 mg do 1 g. Pokud jsou použity tekuté nosiče, prostředek může ♦ · ·♦ • « · * · · · ♦ · 9 9 9 9 být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injekčně podávané tekutiny, jako jsou vodné nebo nevodné tekuté suspenze nebo roztoky.When a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or it may be in the form of a pill or lozenge. The amount of solid carrier may vary considerably, typically being in the range of 25 mg to 1 g. When liquid carriers are used, the composition may be in the form of a syrup, an emulsion. , soft gelatin capsules or sterile injectable fluids such as aqueous or non-aqueous liquid suspensions or solutions.

Typická tableta, která může být připravena běžnými tabletovacími technikami může obsahovat:A typical tablet that can be prepared by conventional tabletting techniques may include:

Jádro:Core:

Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 5,0 mgActive compound (as free compound or salt thereof) 5.0 mg

Lactosum Ph. Eur. 67,8 mgLactosum Ph. Eur. 67.8 mg

Mikrokrystalická celulóza (Avicel) 31,4 mgMicrocrystalline cellulose (Avicel) 31.4 mg

Amberlit® IRP88* 1,0 mgAmberlit® IRP88 * 1.0 mg

Stearát horečnatý Ph. Eur. q.s.Magnesium stearate Ph. Eur. q.s.

Povlak:Coating:

Hydroxypropylmethylcelulóza přibližně 9 mgHydroxypropylmethylcellulose approximately 9 mg

Mywacett 9-40 T“ přibližně 0,9 mg * Polacrilin draselný NF, tabletový dezintegrátor, Rohm and Haas.Mywacett 9-40 T “approximately 0.9 mg * Polacrilin potassium NF, tablet disintegrator, Rohm and Haas.

** Acylovaný monoglycerid použitý jako zvláčňovač při povlékání filmem.** Acylated monoglyceride used as a plasticizer in film coating.

Pokud to je žádoucí, farmaceutický prostředek, který je předmětem tohoto vynálezu může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, jako jsou ty, které byly popsány v předešlé části.If desired, the pharmaceutical composition of the present invention may comprise a compound of Formula I in combination with other pharmacologically active compounds, such as those described above.

Následující příklady a obecné postupy popisují meziprodukty a konečné sloučeniny určené v popise a ve schématech syntézy. Příprava sloučenin podle vynálezu je potom podrobně popsána za pomoci následujících příkladů, ale chemické reakce jsou popsány tak, že jsou obecně použitelné pro přípravu antagonistů glukagonu podle vynálezu. Občas nemusí být reakce, jak je popsána, použitelná pro každou sloučeninu, zahrnutou do rozsahu vynálezu. Sloučeniny, u kterých toto nastává budou odborníkem snadno poznány. V takových případech mohou být reakce snadno provedeny pomocí běžně používaných modifikací, které jsou odborníkům známé, tj vhodnou ochranou interferujících skupin, použitím jiných obvyklých reakčních složek nebo rutinní modifikací reakčních podmínek. Alternativně budou pro ·· • · · · · « • * · a · •v ···· přípravu odpovídajících sloučenin použité jiné, zde popsané reakce nebo jiné obvyklé reakce. Ve všech preparativních postupech jsou všechny výchozí látky známy nebo mohou být snadno připraveny ze známých látek. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta, týkající se výtěžku se vztahují k hmotnosti a pokud se týkají rozpouštěl a elučních činidel se vztahují k objemu.The following examples and general procedures describe the intermediates and final compounds identified in the description and synthesis schemes. The preparation of the compounds of the invention is then described in detail using the following examples, but the chemical reactions are described as being generally useful for preparing the glucagon antagonists of the invention. Occasionally, the reaction as described may not be applicable to each compound within the scope of the invention. Compounds in which this occurs will be readily appreciated by those skilled in the art. In such cases, the reactions can be readily carried out by means of commonly used modifications known to those skilled in the art, ie by appropriate protection of interfering groups, by the use of other conventional reagents or by routine modification of the reaction conditions. Alternatively, other reactions described herein or other conventional reactions will be used in the preparation of the corresponding compounds for the preparation of the corresponding compounds. In all preparative procedures, all starting materials are known or can be readily prepared from known materials. All temperatures are in degrees Celsius and, unless otherwise indicated, all parts and percentages related to yield are by weight and, when referring to solvents and eluents, are by volume.

Některé NMR údaje uvedené v následujících příkladech jsou pouze vybrané údaje.Some NMR data given in the following examples are only selected data.

V příkladech a farmakologických metodách mají následující termíny tyto významy:In the examples and pharmacological methods, the following terms have the following meanings:

DCM: dichlormethanDCM: dichloromethane

DMF: N,N-dimethylformamidDMF: N, N-dimethylformamide

DMSO: dimethylsulfoxidDMSO: dimethylsulfoxide

t.t.: teplota tánímp .: melting point

TFA: kyselina trifluoroctovéTFA: trifluoroacetic acid

THF: tetrahydrofuranTHF: tetrahydrofuran

EDAC: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridEDAC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride

HOBt: 1-hydroxybenzotriazolHOBt: 1-hydroxybenzotriazole

HOAt: 3-hydroxy-3H-[1,2,3]tnazol[4,5-b]pyridin, také uváděný jako 1 -hydroxyHOAt: 3-hydroxy-3H- [1,2,3] triazole [4,5-b] pyridine, also referred to as 1-hydroxy

-7-azabenzotriazol-7-azabenzotriazole

EGTA: ethylenglykolbis(p-aminoethylether),N,N,N',N'-tetraoctová kyselinaEGTA: ethylene glycol bis (p-aminoethyl ether), N, N, N ', N'-tetraacetic acid

BSA: N,O-bis(trimethylsilyl)acetimidátBSA: N, O-bis (trimethylsilyl) acetimidate

IBMX: izobutylmethylxantinIBMX: isobutylmethylxanthine

HPLC-MS (metoda A)HPLC-MS (method A)

Bylo použito následující přístrojové vybavení:The following instrumentation was used:

• čtyřpólový hmotový spektrometr Sciex API 100 Single • pumpa Perkin Elmer Series 200 Quard • zařízení pro automatické podávání vzorku Perkin Elmer Series 200 • UV detektor Applied Biosystems 785A • odpařovací detektor rozptýleného světla Sedex 55 • spínač kolony Valco s poháněcím zařízením Valco s časovou kontrolou z pumpy.• 4-pole Sciex API 100 Single Mass Spectrometer • Perkin Elmer Series 200 Quard Pump • Perkin Elmer Series 200 Automatic Sample Feeding Device • Applied Biosystems 785A UV Detector • Sedex 55 Evaporative Diffuse Light Detector • Valco Column Switch with Valco Time Control Z pump.

♦ ·♦ ·

Pro kontrolu přístroje a získávání údajů bylo použito programové vybavení Sciex Sample, které pracovalo na počítači Macintosh PowerPC 7200.Sciex Sample software, which was run on a Macintosh PowerPC 7200, was used to check the instrument and retrieve data.

Pumpa HPLC byla připojena ke čtyřem zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:The HPLC pump was connected to four reservoirs of elution solutions containing:

A: acetonitrilA: acetonitrile

B: voduB: water

C: 0,5% TFA ve voděC: 0.5% TFA in water

D: 0,02 M octan amonnýD: 0.02 M ammonium acetate

U vzorků bylo požadováno, aby obsahovaly přibližně 500 pg/ml analyzované sloučeniny v přijatelném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, acetonitril, THF, voda a jejich směsi. (Vysoké koncentrace silných elučních rozpouštědel budou interferovat s chromatografií při nízkých koncentracích acetonitrilu.)The samples were required to contain approximately 500 µg / ml of the analyte in an acceptable solvent such as methanol, ethanol, acetonitrile, THF, water and mixtures thereof. (High concentrations of strong eluting solvents will interfere with chromatography at low concentrations of acetonitrile.)

Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že bylo injektováno 20 μΙ roztoku vzorku na kolonu, která byla eluována pomocí gradientu acetonitrilu buď v 0,05%The analysis was performed at room temperature by injecting 20 μ vzorku of the sample solution onto the column, which was eluted using a gradient of acetonitrile in either 0.05%

TFA nebo v 0,002M octanu amonném. V závislosti na detekční metodě byly použity různé eluční podmínky.TFA or 0.002M ammonium acetate. Different elution conditions were used depending on the detection method.

Eluát z kolony byl propouštěn přes rozdělovači T-konektor, který propouštěl přibližně 20 μΙ/minutu přes přibližně 1 m 75 μ kapiláru z křemenného skia do API rozhraní spektrometru API 100.The column eluate was passed through a splitter T-connector that passed approximately 20 μ 20 / minute through approximately 1 m of a 75 μm silica capillary to the API interface of the API 100 spectrometer.

Zbývajících 1,48 ml/minutu procházelo přes detektor UV k detektoru ELS.The remaining 1.48 mL / minute was passed through a UV detector to an ELS detector.

V průběhu LC-analýzy byly detekované údaje získávány současně z hmotového spektrometru, UV detektoru a z ELS detektoru.During LC-analysis, the detected data were obtained simultaneously from the mass spectrometer, UV detector and ELS detector.

Podmínky LC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru, použité pro různé metody jsou uvedeny v následujících tabulkách.The LC conditions, detector settings and mass spectrometer settings used for the various methods are shown in the following tables.

• · »0 0000• · »0 0000

Kolona Column YMC ODS-A 120A s - 5 μ vnitřní průměr 3 mm x 50 mm YMC ODS-A 120A with - 5 μ ID 3 mm x 50 mm Gradient Gradient 5-90% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 7,5 min. při 1,5 ml/min. 5-90% acetonitrile in 0.05% TFA linearly over 7.5 min. at 1.5 ml / min. Detekce Detection UV:214nm ELS:40°C UV: 214 nm ELS: 40 ° C MS MS Pokus: Start: 100 amu Stop: 800 amu Krok: 0,2 amu Prodleva: 0,571 msec Metoda. skenováno 284x = 9,5 minuty Attempt: Start: 100 amu Stop: 800 amu Step: 0.2 amu Delay: 0.571 msec Method. scanned 284x = 9.5 minutes

HPLC-MS (metoda B)HPLC-MS (method B)

Použily se následující podmínky • pumpa Hewlett Packard série 1100 G 1312A Bin • kolona Hewlett Packard série 1100 • diodový mřížkový detektor Hewlett Packard série 1100 G13 15A DAD • Hewlett Packard série 1100 MSDThe following conditions were used: • Hewlett Packard 1100 G 1312A Bin series pump • Hewlett Packard 1100 Series column • Hewlett Packard 1100 G13 15A DAD diode array detector • Hewlett Packard 1100 MSD series

Podmínky byly regulovány software HP Chemstation.Conditions were regulated by HP Chemstation software.

HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:The HPLC pump was connected to two reservoirs of elution solutions containing:

A: 0,01 % TFA ve voděA: 0.01% TFA in water

B: 0,01 % TFA v acetonitriluB: 0.01% TFA in acetonitrile

Analýza se provedla při teplotě 40 °C tak, že byl injektován vzorek (výhodně 1 μΙ) do kolony, která byla eluována s gradientem acetonitrilu.The analysis was carried out at 40 ° C by injecting a sample (preferably 1 μΙ) into a column eluted with a gradient of acetonitrile.

Podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.HPLC conditions, detector settings, and mass spectrometer settings are shown in the following table.

Kolona Column Waters Xterra MS C-18x3 mm (vnitřní průměr) Waters Xterra MS C-18x3 mm (inner diameter) Gradient Gradient 10% až 100% acetonitril lineárně po dobu 7,5 minut při 1,0 ml/min. 10% to 100% acetonitrile linearly over 7.5 minutes at 1.0 mL / min. Detekce Detection UV: 210 nm (analogový výstup z DAD) UV: 210 nm (analog output from DAD) MS MS Ionizační mód: API-ES Ionization mode: API-ES

• ·· « · • ··· ·* · · • 4 ·« • 4 W « » · · 4 · «· ·*»· * · 4 · «· *··· 4*4 · 4 W 4 4 W 4 4 4 4

Sken 100-1000 amu Krok: 0,1 amu Scan 100-1000 amu Step: 0.1 amu

HPLC-MS (metoda C)HPLC-MS (method C)

Použily se následující podmínky • pumpa Hewlett Packard série 1100 G 1312A Bin • diodový mřížkový detektor Hewlett Packard série 1100 G13 15A DAD • trojitý čtyřpólový hmotový spektrometr Sciex 300 • mikroinjekční zařízení Gilson 215 • odpařovací detektor rozptýleného světla Sedex 55The following conditions were used: • Hewlett Packard 1100 G 1312A Bin series pump • Hewlett Packard 1100 G13 15A DAD diode array detector • Sciex 300 triple quadrupole mass spectrometer • Gilson 215 microinjection device • Sedex 55 evaporative scatter light detector

Pumpy a detektory byly kontrolovány programovým vybavením MassChrom 1.1.1, které pracovalo na počítači Macintosh G3. Automatické injekční zařízení bylo kontrolováno programovým vybavením Gilson Unipoint verze 1,90.Pumps and detectors were controlled by MassChrom 1.1.1 software running on the Macintosh G3. The automatic injection device was controlled by Gilson Unipoint software version 1.90.

HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:The HPLC pump was connected to two reservoirs of elution solutions containing:

A: 0,01% TFA ve voděA: 0.01% TFA in water

B: 0,01 % TFA v acetonitriluB: 0.01% TFA in acetonitrile

Analýza se provedla při teplotě místnosti tak, že byl injektován vzorek (výhodně 1 μΙ) do kolony, která byla eluována s gradientem acetonitrilu.The analysis was carried out at room temperature by injecting a sample (preferably 1 μΙ) into a column eluting with a gradient of acetonitrile.

Podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.HPLC conditions, detector settings, and mass spectrometer settings are shown in the following table.

Kolona Column YMC ODS-A 120A s - 5 μ vnitřní průměr 3 mm x 50 mm YMC ODS-A 120A with - 5 μ ID 3 mm x 50 mm Gradient Gradient 5% až 90% acetonitril lineárně po dobu 7,5 minut při 1,0 ml/min. 5% to 90% acetonitrile linearly over 7.5 minutes at 1.0 mL / min. Detekce Detection UV: 210 nm (analogový výstup z DAD) UV: 210 nm (analog output from DAD) MS MS Ionizační mód: API-ES Sken 100-1000 amu Krok: 0,1 amu Ionization mode: API-ES Scan 100-1000 amu Step: 0.1 amu

Příprava stavebních bloků, použitých v následujících příkladech:Preparation of building blocks used in the following examples:

« · · ···· *· ·· ··· · * · · » • · ·< · · · · * * · * · * · · · · * * ···· ·· ·* ··· ·· ··· · <<<<* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ·· ··

Stavební blok 1: Hydrochlorid (RS)-izoserinethylesteruBuilding block 1: (RS) -isoserine ethyl ester hydrochloride

Suchý ethanol (40 ml) se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá thionylchlorid {4 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidá (RS)-izoserin (2,5 g, 23,79 mmol) a míchání pokračuje, dokud se nezíská homogenn roztok. Ledová lázeň se odstraní a míchání pokračuje 17 hodin při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu a získá se 4,0 g (100 %) hydrochloridu (RS)izoserinethylesteru jako oleje.Dry ethanol (40 mL) was cooled in an ice bath and thionyl chloride (4 mL) was added dropwise maintaining the temperature below 5 ° C. To this cooled solution was added (RS) -isoserine (2.5 g, 23.79 mmol) and stirring was continued until a homogeneous solution was obtained. The ice bath was removed and stirring was continued at room temperature for 17 hours. The solution was concentrated in vacuo to give 4.0 g (100%) of isoserine ethyl ester hydrochloride (RS) as an oil.

1H NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (t, 3H), 3,00 (dm, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,40 (dd, 1H), 6,30 (Široký s, 1H), 8,32 (široký s, 2H). 13C-NMR (DMSO-de): δ 14,7 (q), 42,4 (t), 61,7 (t), 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.22 (t, 3H), 3.00 (dm, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.40 (dd, 1H), 6.30 ( Broad s, 1H), 8.32 (broad s, 2H). 13 C-NMR (DMSO-d 6): δ 14.7 (q), 42.4 (t), 61.7 (t),

67.7 (d), 171 (s).67.7 (d), 171 (s).

Stavební blok 2: Hydrochlorid (R)-izoserinethylesteruBuilding block 2: (R) -isoserine ethyl ester hydrochloride

Krok A: (R)-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)octová kyselinaStep A: (R) - (2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl) -acetic acid

K suspenzi D-(+)-jablečné kyseliny (15,0 g, 0,1119 mol) v suchém toluenu (150 ml) se přidá 2,2-dimethoxypropan (50 ml, 0,392 mmol). Směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku při teplotě 100 °C a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (150 ml) a podrobí se mžikové sloupcové chromatografií za použití diethyletheru jako elučního činidla (200 ml). Čisté frakční složky se spojí a odpaří ve vakuu a zbytek se míchá v n-hexanu. Sraženina se sebere, promyje se n-hexanem, suší se a získá se 15,7 g (81 %) (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)octové kyseliny jako pevné látky.To a suspension of D - (+) - Malic acid (15.0 g, 0.1119 mol) in dry toluene (150 mL) was added 2,2-dimethoxypropane (50 mL, 0.392 mmol). The mixture was refluxed at 100 ° C for 2 hours and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in diethyl ether (150 ml) and subjected to flash column chromatography using diethyl ether as the eluent (200 ml). The pure fractions were combined and evaporated in vacuo and the residue was stirred in n-hexane. The precipitate was collected, washed with n-hexane, dried to give 15.7 g (81%) of (R) - (2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl) acetic acid. acids as solids.

1H NMR (aceton-de): δ 1,57 (ds, 6H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (dd, 1H), 11,0 (široký s, 1H). 13C-NMR (aceton-d6): δ 25,9 (q), 26,8 (q), 36,2 (t), 71,5 (d), 111,2 (s), 170,7 (s), 1 H NMR (acetone-d 6): δ 1.57 (ds, 6H), 2.85 (m, 2H), 4.80 (dd, 1H), 11.0 (broad s, 1H). 13 C-NMR (acetone-d 6): δ 25.9 (q), 26.8 (q), 36.2 (t), 71.5 (d), 111.2 (s), 170.7 (with),

172.7 (s).172.7 (s).

Mikroanalýza: vypočteno pro C7H10O5:Microanalysis: calculated for C7H10O5:

C, 48,28 %; H, 5,79 %. Nalezeno:C, 48.28%; H, 5.79%. Found:

C, 48,31 %; H, 6,09 %.C, 48.31%; H, 6.09%.

·· 99 · 9«99 · 9 «

9 999« · · 99,999 «· · 9

99·· ·· 9 · · · ·· 999*99 ·· ··· 9 · · ··· 999 *

9 · · · 9 9 · 9 99 · · · 9 9 · 9 9

9··9 9· ·· ···· 9* ··9 ·· 9 9 · ·· ···· 9 * ··

Krok Β: Benzylester (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyselinyStep Β: (R) - (2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

Směs (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3Jdioxolan-4-yl)°ctové kyseliny (10,0 g, 57,41 mmol), triethylaminu (10 ml, 68,89 mmol) a difenylfosforylazidu (14 ml, 63,15 mmol) v suchém toluenu (100 ml) se zahřeje a míchá se při teplotě 85 °C. Když skončí vývoj plynu, míchání pokračuje další hodinu. Přidá se benzylalkohol (6,3 mt, 63,15 mmol) a zahřívání pokračuje 17 hodin. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozdělí mezi dichlormethan, vodu a solanku. Vodná fáze se dále dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Po sušení (síran hořečnatý), filtraci a koncentraci ve vakuu organické fáze se zbytek podrobí mžikové sloupcové chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Tak se získá 6,4 g (40 %) benzylesteru (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyseliny jako oleje.A mixture of (R) - (2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl) -acetic acid (10.0 g, 57.41 mmol), triethylamine (10 mL, 68.89 mmol) and diphenylphosphoryl azide (14 mL, 63.15 mmol) in dry toluene (100 mL) was heated and stirred at 85 ° C. When gas evolution ceased, stirring was continued for an additional hour. Benzyl alcohol (6.3 ml, 63.15 mmol) was added and heating continued for 17 hours. After evaporation in vacuo, the residue was partitioned between dichloromethane, water and brine. The aqueous phase was further extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed twice with saturated sodium bicarbonate. After drying (magnesium sulfate), filtration and concentration in vacuo of the organic phase, the residue was subjected to flash column chromatography using dichloromethane as eluent. There was thus obtained (R) - (2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) carbamic acid benzyl ester as an oil (6.4 g, 40%).

1H NMR (aceton-ds): δ 1,56 (s, 6H), 3,61 (m, 2H), 4,64 (dd, 1H), 5,08 (dd, 2H), 6,51 (široký s, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 5H). 1 H NMR (acetone-d 5): δ 1.56 (s, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H), 5.08 (dd, 2H), 6.51 ( broad s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).

Krok C: (R)-3-Benzyloxykarbonylamino-2-hydroxypropionová kyselinaStep C: (R) -3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionic acid

K roztoku benzylesteru (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyseliny (6,0 g, 25,08 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (1 N, 100 ml), Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 40 °C a koncentruje se ve vakuu na polovinu původního množství. Pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Surový produkt se míchá 5 minut v acetonu (100 ml) a filtruje se. K čirému a bezbarvému filtrátu se přidá toluen a celek se koncentruje ve vakuu, dokud se nezíská sraženina. Sraženina se sebere filtrací a suší se a získá se 4,45 g (87 %) (R)-3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxypropionové kyseliny.To a solution of (R) - (2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (6.0 g, 25.08 mmol) in acetonitrile (100 mL) was added hydrochloric acid (1 N, 100 mL). The mixture was stirred at 40 ° C for 3 h and concentrated in vacuo to half the original amount. The solid was collected by filtration and washed with water. The crude product was stirred in acetone (100 mL) for 5 minutes and filtered. Toluene was added to the clear and colorless filtrate and the whole was concentrated in vacuo until a precipitate was obtained. The precipitate was collected by filtration and dried to give 4.45 g (87%) of (R) -3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionic acid.

1H-NMR (aceton-de): δ 3,45 (ddd, 1H), 3,58 (ddd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,41 (široký s, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 5H). 13C-NMR (aceton-d6): δ 45,1 (t), 66,4 (t), 70,4 • 4 1 H-NMR (acetone-de): δ 3.45 (ddd, 1H), 3.58 (ddd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.41 (broad s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H). 13 C-NMR (acetone-d 6): δ 45.1 (t), 66.4 (t), 70.4 • 4

444«444 «

4 4 «44 • 44 4*4 · 4 4 4 •444 ·4 44 44·· 4· (d), 128,3 (d), 128,9 (d), 138,0 (d), 157,2 (s), 173,8 (s); HPLC-MS (metoda C): m/z = 262 (M+Na+); Rt = 2,20 min. T.t. 131 až 132 °C.4 4 «44 • 44 4 * 4 · 4 4 4 • 444 · 4 44 44 ·· 4 · (d), 128.3 (d), 128.9 (d), 138.0 (d), 157, 2 (s), 173.8 (s); HPLC-MS (method C): m / z = 262 (M + Na &lt; + &gt;); R t = 2.20 min. Mp 131-132 ° C.

Mikroanatýza: vypočteno pro CnH^NOg:Microanalysis: calculated for C 11 H 15 NO 3:

C, 55,23 %; H, 5,48 %; N, 5,85 %. Nalezeno: C, 55,35 %; H, 5,72 %; N, 5,82 %.C, 55.23%; H, 5.48%; N, 5.85%. Found: C, 55.35%; H, 5.72%; N, 5.82%.

Krok D: (R)-lzoserin (R)-3-Benzyloxykarbonylamino-2-hydroxypropionová kyselina (4,4 g, 18,39 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (150 ml). Pod dusíkovou atmosférou se přidá palladium na aktivním uhlí (10%, 0,5 g) a směs se hydrogenuje při 0,101 MPA 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje vodou. Spojený filtrát a promývací kapaliny se koncentrují odpařením ve vakuu na objem zhruba 20 ml. Přidáváním methanolu po kapkách (100 ml) se získá sraženina. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a suší se a získá se 1,78 g (92 %) (R)-izoserinu jako pevné látky.Step D: (R) -1zoserine (R) -3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionic acid (4.4 g, 18.39 mmol) was dissolved in absolute ethanol (150 mL). Palladium on charcoal (10%, 0.5 g) was added under nitrogen and the mixture was hydrogenated at 100 psi for 17 hours. The catalyst was filtered off and washed with water. The combined filtrate and washings were concentrated by evaporation in vacuo to a volume of about 20 mL. Add dropwise methanol (100 mL) to give a precipitate. The precipitate was filtered off, washed with methanol and dried to give 1.78 g (92%) of (R) -isoserine as a solid.

1H-NMR (D2O): δ 3,07 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H). 13C-NMR (D2O): δ 43,0 (t), 68,9 (d), 177,5 (s). T.t. 200 až 201 °C. 1 H-NMR (D 2 O): δ 3.07 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H). 13 C-NMR (D 2 O): δ 43.0 (t), 68.9 (d), 177.5 (s). Mp 200-201 ° C.

Krok E: Hydrochlrid (R)-izoserinethylesteruStep E: (R) -isoserine ethyl ester hydrochloride

Sloučenina se připraví analogickým způsobem k tomu, který byl použit pro výše uvedenou přípravu hydrochloridu (RS)-izoserinethylesteru.The compound was prepared in an analogous manner to that used for the above preparation of the (RS) -isoserine ethyl ester hydrochloride.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (t, 3H), 2,88 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 8,28 (široký s, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ 13,9 (q), 41,4 (t), 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.22 (t, 3H), 2.88 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 8.28 (br s, 2H). 13 C-NMR (DMSO-d 6): δ 13.9 (q), 41.4 (t),

60,7 (t), 66,9 (d), 170,9 (s).60.7 (t), 66.9 (d), 170.9 (s).

Stavební blok 3: Trifluoracetát (S)-2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4~ylmethylammoniaBuilding block 3: (S) -2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethylammonium trifluoroacetate

Krok A: (S)-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)octová kyselinaStep A: (S) - (2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl) acetic acid

K suspenzi L-jablečné kyseliny (3 g, 22,4 mmol) v toluenu (25 ml) se přidá 2,2 dimethoxypropan (8,5 g, 81 mmol). Suspenze se zahřívá při zpětném toku 20 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a získá se (S)-(2,2-dimethyl-5-oxo[1,3]-4-yl)octová kyselina.To a suspension of L-malic acid (3 g, 22.4 mmol) in toluene (25 mL) was added 2.2 dimethoxypropane (8.5 g, 81 mmol). The suspension was heated to reflux for 20 minutes. The solvent was removed by evaporation in vacuo to give (S) - (2,2-dimethyl-5-oxo [1,3] -4-yl) acetic acid.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52 (6H, d), 2,75 (2H, t), 4,78 (1H, t), 12,52 (1H, široký s). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.52 (6H, d), 2.75 (2H, t), 4.78 (1H, t), 12.52 (1H, broad s).

Krok B: Benzylester (S)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyselinyStep B: (S) - (2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -carbamic acid benzyl ester

K (S)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)octové kyselině (1 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (0,66 g, 6,5 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá difenylester fosforazidové kyseliny (1,7 g, 6,2 mmol). Roztok se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Přidá se benzylalkohol (0,54 g, 5 mmol) a zahřívání při zpětném toku pokračuje dalších 6 hodin. Po ochlazení se roztok rozdělí mezi ethylacetát (2 x 50 ml) a vodný hydrogenuhličitan sodný (10%, 2 x 50 ml). Organické vrstvy se seberou, suší se (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a získá se 976 mg surového benzylesteru (S)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyseliny jako oleje.To (S) - (2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl) acetic acid (1 g, 5.7 mmol) and triethylamine (0.66 g, 6.5 mmol) ) in toluene (20 mL) was added phosphorazidic acid diphenyl ester (1.7 g, 6.2 mmol). The solution was heated at reflux for 1 hour. Benzyl alcohol (0.54 g, 5 mmol) was added and refluxing continued for an additional 6 hours. After cooling, the solution was partitioned between ethyl acetate (2 x 50 mL) and aqueous sodium bicarbonate (10%, 2 x 50 mL). The organic layers were collected, dried (sodium sulfate) and the solvent was removed by evaporation in vacuo to give 976 mg of crude (S) - (2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) benzyl ester ) carbamic acids as oils.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,53 (6H, d), 3,34 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,64 (1K, t), 5,03 (2H, d), 7,32 (5H, m). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.53 (6H, d), 3.34 (1H, m), 4.50 (1H, d), 4.64 (1K, t), 5.03 (2H, d), 7.32 (5H, m).

Krok C: Trifluoracetát (S)-2,2-dimethyl-5-oxo-1-[1,3]dioxolan-4-ylmethylammoniaStep C: (S) -2,2-Dimethyl-5-oxo-1- [1,3] dioxolan-4-ylmethylammonium trifluoroacetate

Surový benzylester (S)’(2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)karbamové kyseliny (976 mg, 3,5 mmol) se rozpustí v ethanolu (14 ml), a přidá se palladium (10% na aktivním uhlí, 300 mg) a 1,3-cyklohexadien (2,8 g, 35 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zahřívá se 10 minut při teplotě 40 °C. Po filtraci se přidá TFA (0,4 g, 3,5 mmol) a rozpouštědlo se odstraní odpařováním a získá se surový trifluoracetát (S)-2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethylammonia jako olej.The crude (S) '(2,2-Dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -carbamic acid benzyl ester (976 mg, 3.5 mmol) was dissolved in ethanol (14 mL), and added. Palladium (10% on charcoal, 300 mg) and 1,3-cyclohexadiene (2.8 g, 35 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and heated at 40 ° C for 10 minutes. After filtration, TFA (0.4 g, 3.5 mmol) was added and the solvent was removed by evaporation to give crude (S) -2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethylammonium trifluoroacetate. as oil.

• 4• 4

1H-NMR (CDCI3): δ 1,46 (6H, d), 3,40 - 3,70 (2H, m), 4,38 (1H, m), 7,25 (>4H, široký s); HPLC-MS (metoda B). m/z = 146 (M*); Rt = 0,38 min. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.46 (6H, d), 3.40-3.70 (2H, m), 4.38 (1H, m), 7.25 (> 4H, broad s) ); HPLC-MS (method B). m / z = 146 (M &lt; + &gt;); R t = 0.38 min.

Stavební blok 4: Methylester 3-amino-2-fluorpropionové kyselinyBuilding block 4: 3-Amino-2-fluoropropionic acid methyl ester

Suchý methanol (5,3 ml) se ochladí v ledové lázni na teplotu -15 °C a po kapkách se přidá thionylchlorid (2,5 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidá (RS)-3-amino-2-fluorpropionová kyselina (0,27 g, 2,52 mmol) a míchání pokračuje, dokud se nezíská homogenní roztok. Ledová lázeň se odstraní a míchání pokračuje 17 hodin při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu a dále se třikrát odpaří se suchým methanolem. Zbytek se odfiltruje, promyje se DCM a suší se a získá se 0,13 g (33 %) hydrochloridú methylesteru 3-amino-2fluorpropionové kyseliny jako pevné látky.Dry methanol (5.3 mL) was cooled in an ice bath to -15 ° C and thionyl chloride (2.5 mL) was added dropwise while keeping the temperature below 5 ° C. To this cooled solution was added (RS) -3-amino-2-fluoropropionic acid (0.27 g, 2.52 mmol) and stirring was continued until a homogeneous solution was obtained. The ice bath was removed and stirring was continued at room temperature for 17 hours. The solution was concentrated in vacuo and further evaporated three times with dry methanol. The residue was filtered, washed with DCM and dried to give 0.13 g (33%) of 3-amino-2-fluoropropionic acid methyl ester hydrochloride as a solid.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,51 (d, 2H), 8,59 (široký s, 3H). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.36 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.51 (d, 2H), 8.59 (broad s, 3H).

Stavební blok 5: Hydrochlorid methylesteru 3-amino-2(R)-methoxypropionové kyselinyBuilding block 5: 3-Amino-2 (R) -methoxypropionic acid methyl ester hydrochloride

Krok A: Dimethylester (R)-2-hydroxyjantarové kyselinyStep A: (R) -2-Hydroxysuccinic acid dimethyl ester

K ledově ochlazenému roztoku methanolu (250 ml) se přidá acetylchlorid (12,5 ml) a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Přidá se (R)-jablečná kyselina (20,0 g) a roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a získá se kvantitativní výtěžek dimethylesteru (R)-2-hydroxyjantarové kyseliny jako olej.To an ice-cooled methanol solution (250 mL) was added acetyl chloride (12.5 mL) and the solution was stirred at 0 ° C for 1 h. (R) -Malic acid (20.0 g) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed by evaporation in vacuo to give a quantitative yield of (R) -2-hydroxysuccinic acid dimethyl ester as an oil.

1H-NMR (CDCi3): δ 4,52 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (bs, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 4.52 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (bs, 1H), 2.88 ( dd, 1H), 2.80 (dd, 1H).

Krok B: Dimethylester (R)-2-methoxyjantarové kyselinyStep B: (R) -2-Methoxysuccinic acid dimethyl ester

4«4 «

Výše uvedený dimethytester (R)-2-hydroxyjantarové kyseliny se znovu rozpustí v methyljodidu (100 ml), přidá se čerstvě připravený oxid stříbrný (30,2 g) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí acetonitrilem (200 ml) a filtruje se přes celit, aby se odstranily stříbrné soli a přebytek hydroxidu stříbrného. Filtrát se vysuší do sucha a získá se dimethylester (R)-2-methoxyjantarové kyseliny jako olej (23,2 g, 88 %).The above (R) -2-hydroxysuccinic acid dimethyl ester was redissolved in methyl iodide (100 mL), freshly prepared silver oxide (30.2 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with acetonitrile (200 mL) and filtered through celite to remove silver salts and excess silver hydroxide. The filtrate was dried to dryness to give (R) -2-methoxysuccinic acid dimethyl ester as an oil (23.2 g, 88%).

1H-NMR (CDCb): δ 4,20 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,80 (dd, 2H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 4.20 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (dd) , 2H).

Krok C: 1-Methylester methoxyjantarové kyselinyStep C: Methoxysuccinic acid 1-methyl ester

Výše uvedený dimethylester (R)-2-methoxyjantarové kyseliny se suspenduje v 2N vodné kyselině chlorovodíkové a zahřívá se 30 minut při zpětném toku. Získá se čirý roztok. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá kvantitativní množství 2(R)methoxyjantarové kyseliny jako olej. Olej se znovu rozpustí v anhydridů kyseliny octové (120 ml) a zahřívá se 2 hodiny při teplotě 110 °C. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním a zůstane olej. Přidá se ledově ochlazený methanol a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C a následně dalších 16 hodin při teplotě místností. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 1-methylester (R)-2-methoxyjantarové kyseliny.The above (R) -2-methoxysuccinic acid dimethyl ester was suspended in 2N aqueous hydrochloric acid and heated at reflux for 30 minutes. A clear solution is obtained. Evaporation of the solvent in vacuo afforded a quantitative amount of 2 (R) methoxysuccinic acid as an oil. The oil was redissolved in acetic anhydride (120 mL) and heated at 110 ° C for 2 hours. The solvent was removed by rotary evaporation leaving an oil. Ice-cooled methanol was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours followed by room temperature for a further 16 hours. The solvent was removed to give (R) -2-methoxysuccinic acid 1-methyl ester.

1H-NMR (CDCb): δ 10,30 (bs, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,86 (dd 1H), 2,78 (dd, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 10.30 (bs, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.86 (dd) 1H), 2.78 (dd, 1H).

Krok D: Methylester 3-terc-butoxykarbonylamino-2(R)-methoxypropionové kyselinyStep D: 3-tert-Butoxycarbonylamino-2 (R) -methoxypropionic acid methyl ester

Bez dalšího čištění se výše uvedený 1-methylester (R)-2-methoxyjantarové kyseliny (5,0 g, 30,8 mmol) rozpustí v thionylchloridu (16 ml) a zahřívá se 2 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid a jeho stopy se odstraní rotačním odpařováním a následným opařováním s acetonitrilem.Without further purification, the above (R) -2-methoxy-succinic acid 1-methyl ester (5.0 g, 30.8 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL) and refluxed for 2 hours. Thionyl chloride and its traces were removed by rotary evaporation followed by evaporation with acetonitrile.

1H-NMR (CDCb): δ 3,27 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 3.27 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.22 (dd) , 1H).

Čistý chlorid kyseliny se rozpustí v toluenu (50 ml). Přidá se trimethylsílylazid (5,0 ml,Pure acid chloride was dissolved in toluene (50 mL). Trimethylsilyl azide (5.0 ml,

38.2 mmol) a směs se zahřívá přes noc při teplotě 100 °C. Poté se přidá terc-butanol (30 ml) a zahřívání pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se ochladí a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Organická fáze se promyje vodou (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), 10% roztokem kyseliny citrónové (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním. Zbytkový olej se dále čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 20% ethylacetát/heptan jako elučního činidla. Čisté frakční složky (TLC destičky byly zbarveny směsí molybdenan amoný/síran ceritý/kyselina sírové) se spojí a vysuší se. Výsledný výtěžek methylesteru 3-terc-butoxykarbonylamino-2(R)-methoxypropionové kyseliny je 600 mg (9 %).38.2 mmol) and the mixture was heated at 100 ° C overnight. Tert-butanol (30 ml) was then added and heating was continued for a further 16 hours. The reaction mixture was cooled and the insoluble material was removed by filtration. The organic phase was washed with water (100 ml), saturated sodium bicarbonate solution (100 ml), 10% citric acid solution (100 ml), water (100 ml) and saturated sodium chloride solution (100 ml). It was then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed by rotary evaporation. The residual oil was further purified by column chromatography using 20% ethyl acetate / heptane as eluent. The pure fractions (TLC plates were stained with ammonium molybdate / cerium sulfate / sulfuric acid) were combined and dried. The resulting yield of 3-tert-butoxycarbonylamino-2 (R) -methoxypropionic acid methyl ester is 600 mg (9%).

1H-NMR (CDCb): δ 6,93 (t, 1H), 3,83 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (dd, 2H), 1,36 (s, 9H). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 6.93 (t, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd) 2 H, 1.36 (s, 9H).

Krok E: Hydrochlorid methylesteru 3-amino-2(R)-methoxypropionové kyselinyStep E: 3-Amino-2 (R) -methoxypropionic acid methyl ester hydrochloride

Methylester 3-terc-butoxykarbonylamino-2-methoxypropionové kyseliny (500 mg, 2 mmol) se rozpustí v 10% TFA v DCM (20 ml), a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se dvakrát odpaří z 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové v etheru. Výtěžek: 320 mg (88 %).3-tert-Butoxycarbonylamino-2-methoxypropionic acid methyl ester (500 mg, 2 mmol) was dissolved in 10% TFA in DCM (20 mL), and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The solvent was removed and the residue was evaporated twice from 30 ml of 1N hydrochloric acid in ether. Yield: 320 mg (88%).

1H-NMR (CDCb): δ 8,25 (s, 3H), 4,21 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 8.25 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (m ,

1H), 2,98 (m, 1H).1H), 2.98 (m, IH).

Stavební blok 6: (R)-Fmoc-izoserin (R)-3-(9H-fluoren-9-ylmethylkarbonylamino)-2-hydroxypropionové kyselinyBuilding block 6: (R) -Fmoc-isoserine (R) -3- (9H-fluoren-9-ylmethylcarbonylamino) -2-hydroxypropionic acid

K (R)-(2,2-dimethyl-5-oxo[1,3]dioxolan-4-yl)octové kyselině (5,88 g, 33,8 mmol) se přidá toluen (100 ml), triethylamin (4,7 ml, 33,8 mmol) a difenoxyfosforylazid (8,0 ml,To (R) - (2,2-Dimethyl-5-oxo [1,3] dioxolan-4-yl) -acetic acid (5.88 g, 33.8 mmol) was added toluene (100 mL), triethylamine (4 mL). , 7 mL, 33.8 mmol) and diphenoxyphosphoryl azide (8.0 mL,

37.2 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C a míchá se při této teplotě37.2 mmol). The reaction mixture was heated to 100 ° C and stirred at this temperature

pod dusíkem 1,5 hodiny. Přidá se 9-fluorenmethanol (5,1 g, 26 mmol) a reakční směs se zahřívá 6 hodin při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přenese do dělící nálevky a promyje se vodou (2 x 50 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odpaří acetonitrilem (100 ml). Zbývající světle hnědý olej se rozpustí v DCM (20 ml) a čistí se na sloupci silikagelu za použití DCM jako elučního činidla. DCM se odstraní odpařením a získá se světle žlutý olej, který se znovu rozpustí v acetonitrilu (150 ml) a přidá se vodná kyselina chlorovodíková (1 N, 75 ml). Žlutá reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se toluen (100 ml) a suspenze se zahřívá při zpětném toku a nechá se ochladit na teplotu místnosti. (R)-Fmoc-izoserin (3,1 g, 28 %) se izoluje filtrací jako prášek. T.t.; 165 až 166 °C.under nitrogen for 1.5 hours. 9-Fluorenemethanol (5.1 g, 26 mmol) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the mixture was transferred to a separatory funnel and washed with water (2 x 50 mL). The solvent was removed in vacuo and evaporated with acetonitrile (100 mL). The remaining light brown oil was dissolved in DCM (20 mL) and purified on a silica gel column using DCM as eluent. DCM was removed by evaporation to give a pale yellow oil which was redissolved in acetonitrile (150 mL) and aqueous hydrochloric acid (1 N, 75 mL) was added. The yellow reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo, toluene (100 mL) was added and the suspension was heated to reflux and allowed to cool to room temperature. (R) -Fmoc-isoserine (3.1 g, 28%) was isolated by filtration as a powder. M.p. Mp 165-166 ° C.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,5 (široký s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 5,45 (široký s, 1H), 4,23 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 350 (M+Na); R, = 3,20 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.5 (broad s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 5.45 (broad s, 1H), 4.23 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.17 (m, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 350 (M + Na); R t = 3.20 min.

Stavební blok 7; 3-(terc-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenylaminBuilding block 7; 3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenylamine

Krok A: Methylester 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové kyselinyStep A: 5-Nitro-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester

V tříhrdlé zkumavce s kulatým dnem, vybavené teploměrem a dělící nálevkou se ochladí v ledové lázni HNO3 (5 ml, dýmavá, 100%). K ochlazené HNO3 se pomalu přidá během 0,5 hodiny methyl-2-(trifluormethoxy)benzoát (5 g, 22,7 mmol), přičemž teplota je udržována pod 15 °C. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se přidá do ledové vody a oddělí se olej. Olejový zbytek se přidá do vody (50 ml), neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje ethylacetátem (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (15 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným chloridem sodným (2x15 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu a získá se 5,69 g methylesteru 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny.Cool in an HNO 3 ice bath (5 ml, fuming, 100%) in a three-necked round bottom tube equipped with a thermometer and a separating funnel. Methyl 2- (trifluoromethoxy) benzoate (5 g, 22.7 mmol) was slowly added to the cooled HNO 3 over 0.5 h maintaining the temperature below 15 ° C. The reaction mixture was then stirred at 60 ° C for 1 hour and at room temperature for 2 hours. The mixture was added to ice water and the oil separated. The oily residue was added to water (50 mL), neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate (25 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (15 mL). The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride (2 x 15 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 5.69 g of 5-nitro-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester.

1H-NMR (DMSO-de): δ 3,93 (3H, s), 7,82 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.93 (3H, s), 7.82 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.67 (1H, s).

• · ·· •57··*57 ···

Krok B: Methylester 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové kyselinyStep B: 5-Amino-2-trifluoromethoxy-benzoic acid methyl ester

Methylester 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny (5,69 g, 21,5 mmol) se rozpustí v 99,9% ethanolu (80 ml) a přidá se dihydrát chloridu cínatého (24,2 g, 107 mmol). Suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C a poté se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml) a pH se okyselí na 8 4N hydroxidem sodným (50 ml). Tekutina se dekantuje z jemné sraženiny, která se utvořila, a sraženina se promyje roztokem vody a nasyceného chloridu sodného (1:1)(2 x 100 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (120 g oxidu křemičitého) za použití směsi ethylacetát/heptan (1:1) jako elučního činidla a získá se 3,8 g methylesteru 5-amino2-trifluormethoxybenzoové kyseliny.5-Nitro-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (5.69 g, 21.5 mmol) was dissolved in 99.9% ethanol (80 mL) and stannous chloride dihydrate (24.2 g, 107 mmol) was added. The suspension was stirred at 75 ° C for 2 hours and then concentrated in vacuo. Ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added to the residue and the pH was acidified to 8 with 4N sodium hydroxide (50 mL). Decant the liquid from the fine precipitate that formed, and wash the precipitate with a 1: 1 solution of water and saturated sodium chloride (2 x 100 mL), dry (magnesium sulfate), and concentrate in vacuo. The residue was purified by column chromatography (120 g silica) eluting with ethyl acetate / heptane (1: 1) to give 3.8 g of 5-amino-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester.

1H-NMR (DMSO-de): δ 3,82 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,11 (1H, d). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 3.82 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.11 (1 H, d).

Krok C: (5-Amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanolStep C: (5-Amino-2-trifluoromethoxyphenyl) methanol

Methylester 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny (3,0 g, 12,8 mmol) se rozpustí pod dusíkem v THF (20 ml) v tříhrdlé zkumavce vybavené teploměrem a dělící nálevkou. Během míchání a ochlazování se po kapkách během 10 minut přidá lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 15 ml). Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje v DCM (150 ml) a ve vodě (50 ml) a filtruje se přes celit. Filtrát se rozdělí mezi DCM a vodu. Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 20 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu a získá se 2,47 g (5-amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanolu.5-Amino-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (3.0 g, 12.8 mmol) was dissolved under nitrogen in THF (20 mL) in a three necked tube equipped with a thermometer and a separatory funnel. While stirring and cooling, lithium aluminum hydride (1 M in THF, 15 mL) was added dropwise over 10 minutes. Stirring was continued for 1 hour at room temperature and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was suspended in DCM (150 mL) and water (50 mL) and filtered through celite. The filtrate was partitioned between DCM and water. The combined organic phases were washed with water (2 x 20 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 2.47 g of (5-amino-2-trifluoromethoxyphenyl) methanol.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,92 (2H, d), 5,18 (1H, t), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,91 (1H, d) 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.92 (2H, d), 5.18 (1H, t), 5.28 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6, 91 (1 H, d)

Krok D: 3-(terc-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenylanilin • 58 {5-Amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanol (1,2 g, 5,8 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se imidazol (0,48 g, 7,1 mmol) a terc-butyldimethylsilylchlorid (0,99 g, 6,6 mmol) a směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a vodou (20 ml). Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem (20 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (10 ml), vodnou kyselinou citrónovou (10 ml, 10%) a vodou (2x10 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (110 g, silikagel) za použití ethylacetátu a heptanu (1:3) jako elučního činidla a získá se 1,2 g 3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenylanilinu.Step D: 3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenylaniline • 58 (5-Amino-2-trifluoromethoxyphenyl) methanol (1.2 g, 5.8 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and imidazole ( 0.48 g, 7.1 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (0.99 g, 6.6 mmol) and stirred for 16 h. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL) and water (20 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (20 mL). The combined organic phases were washed with water (10 mL), aqueous citric acid (10 mL, 10%) and water (2 x 10 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (110 g, silica gel) using ethyl acetate and heptane (1: 3) as eluent to give 1.2 g of 3- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenylaniline.

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (9H, s), 3,25 (6H, s), 4,52 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H, d). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (9H, s), 3.25 (6H, s), 4.52 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.86 (1H, d).

Stavební blok 8: 4-Cyklohex-1-enylanilinBuilding block 8: 4-Cyclohex-1-enylaniline

Tato sloučenina se připraví postupem podobným k tomu, který popsal v J. V. Braun et al., J. Liebigs Ann. Chem., 472 (1929), 1-89, z při zpětném toku zahřívaném anilinu (2 ekvivalenty), cyklohexanonu (1 ekvivalent) v ethanolu a 37% kyselině chlorovodíkové po dobu 4-5 dnů a následným přidáním ethylacetátu, vody, a hydroxidu sodného. Směs se poté neutralizuje 85% kyselinou fosforečnou, fázově se separuje a organická fáze se destiluje. Ke zbytku se přidá katalytické množství kyseliny sírové a zbytek se destiluje (180 °C, 0,505-0,707 kPa), Destilát se znovu destiluje (120 °C, 0,303 kPa) a získá se (ve zbytku) žádaný 4-cyklohex-1-enylanilin.This compound was prepared by a procedure similar to that described in J. V. Braun et al., J. Liebigs Ann. Chem., 472 (1929), 1-89, z reflux heated aniline (2 equivalents), cyclohexanone (1 equivalent) in ethanol and 37% hydrochloric acid for 4-5 days followed by addition of ethyl acetate, water, and hydroxide sodium. The mixture is then neutralized with 85% phosphoric acid, phase separated and the organic phase distilled. A catalytic amount of sulfuric acid is added to the residue, and the residue is distilled (180 ° C, 0,505-0,707 kPa), the distillate is distilled again (120 ° C, 0,303 kPa) to give (in residue) the desired 4-cyclohex-1-enylaniline. .

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,50-1,60 (m, 2H), 1,60- 1,70 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (brd s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.50-1.60 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (brd s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.90 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).

Stavební blok 9: 4-CyklohexylanilinBuilding block 9: 4-Cyclohexylaniline

Tato sloučenina je obchodně dostupná (např. Lancaster nebo Avocado).This compound is commercially available (e.g., Lancaster or Avocado).

Stavební blok 10: 4-Cyklohexylcyklohexylamin ·Building block 10: 4-Cyclohexylcyclohexylamine ·

0 0 00 0 0

Příprava této sloučeniny je popsána v literatuře, viz H. Booth et al., J. Chem. Soc. (B>, 1971, 1047-1050.The preparation of this compound is described in the literature, see H. Booth et al., J. Chem. Soc. (B &apos;, 1971, 1047-1050.

Stavební blok 11: 4-(2-Methy1cyklohex-1-enyl)anilin a (R,S)-4-(6-methylcyklohex-1-enyl)anilinBuilding block 11: 4- (2-Methylcyclohex-1-enyl) aniline and (R, S) -4- (6-methylcyclohex-1-enyl) aniline

Směs 2-methylcyklohexanonu (112 g, 1,0 mol), anilinu (186 g, 8 mol) a ethanolu (26 ml) se míchá při teplotě místnosti a během 30 minut se přidá 12 M kyselina chlorovodíková (167 ml). Tmavý žlutý roztok se zahřívá při zpětném toku 7 dní při teplotě 85 °C. Roztok se ochladí a zředí se ethylacetátem. Směs se míchá v ledové lázni a alkalizuje se (pH=9) 27% roztokem hydroxidu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 30 °C. Organická vrstva se oddělí a promyje solankou (3 x), suší se nad síranem hořečnatým, a koncentruje se a získá se hnědý olej (131 g). Přebytek anilinu se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se katalytické množství 12 M kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a zbytek se frakcionuje ve vysokém vakuu. Frakce destilující při teplotě 145 -175 °C (0,2 mmHg) sebere a podrobí se sloupcové chromatografií (silikagel) a eluuje 30% směsí ethylacetát/toluen a získá se směs (8,7 g) 4-(2methylcyklohex-1-enyl)anilinu a (R,S)-4-(6-methoxycyklohex-1-enyl)anilinu 9:1.A mixture of 2-methylcyclohexanone (112 g, 1.0 mol), aniline (186 g, 8 mol) and ethanol (26 mL) was stirred at room temperature and 12 M hydrochloric acid (167 mL) was added over 30 minutes. The dark yellow solution was heated at 85 ° C for 7 days. The solution was cooled and diluted with ethyl acetate. The mixture was stirred in an ice bath and basified (pH = 9) with 27% sodium hydroxide solution, keeping the temperature below 30 ° C. The organic layer was separated and washed with brine (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a brown oil (131 g). Excess aniline was removed under reduced pressure. A catalytic amount of 12 M hydrochloric acid (1 ml) was added and the residue was fractionated under high vacuum. The fraction distilling at 145-175 ° C (0.2 mmHg) was collected and subjected to column chromatography (silica gel) and eluted with 30% ethyl acetate / toluene to give a mixture (8.7 g) of 4- (2-methylcyclohex-1-enyl). of aniline and (R, S) -4- (6-methoxycyclohex-1-enyl) aniline 9: 1.

4-(2-Methylcyklohex-1-enyl)anilin:4- (2-Methylcyclohex-1-enyl) aniline:

'H NMR (DMSO-d6): δ 1,53 (s, 3H), 1,61 (m, 4H), 2,00 (bs, 2H), 2,13 (bs, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 188 (M+); R, = 2,96 min.1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.53 (s, 3H), 1.61 (m, 4H), 2.00 (bs, 2H), 2.13 (bs, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.79 (d, 2H); HPLC-MS (method B): m / z = 188 (M &lt; + &gt;); R t = 2.96 min.

(R, S)-4-(6-Methylcyklohex-1 -enyl)anilin.(R, S) -4- (6-Methylcyclohex-1-phenyl) aniline.

1H NMR (DMSO-d6)5 0,88 (d, 3H), 1,61 (m, 4H), 2,00 (bs, 2H), 2,13 (bs, 2H), 2,74 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,68 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,79 (d, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.88 (d, 3H), 1.61 (m, 4H), 2.00 (bs, 2H), 2.13 (bs, 2H), 2.74 ( m, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.68 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.79 (d, 2H).

Stavební blok 12: 4-(4-terc-Butylcyklohex-1-enyl)anilinBuilding block 12: 4- (4-tert-Butylcyclohex-1-enyl) aniline

NHjNHj

4-(4-terc-Butylcyklohex-1-enyl)anilin se připraví analogickým způsobem k tomu, který je použit pro přípravu stavebního bloku 11, za použití 4-terc-butylcyklohexanonu (0,59 mol) a anilinu.4- (4-tert-Butylcyclohex-1-enyl) aniline was prepared in an analogous manner to that used for the preparation of building block 11 using 4-tert-butylcyclohexanone (0.59 mol) and aniline.

’H NMR (DMSO-de): δ 0,88 (s, 9H), 1,21 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,10 - 2,50 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,90 (m, 1H), 6,50 (d, 2H), 7,06 (d, 2H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 230 (M*); Rt = 4,07 min.1 H NMR (DMSO-d 6): δ 0.88 (s, 9H), 1.21 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.10-2.50 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.06 (d, 2H); HPLC-MS (method B): m / z = 230 (M &lt; + &gt;); R t = 4.07 min.

Stavební blok 13: (R,S)-4-(5-Methylcyklohex-1-enyl)anilin a (R,S)-4-(3-methylcyklohex-1-enyl)anilinBuilding block 13: (R, S) -4- (5-Methylcyclohex-1-enyl) aniline and (R, S) -4- (3-methylcyclohex-1-enyl) aniline

H,C, (RS,H, C, (RS,

(Rs,(Rs,

Směs (R,S)-3-methylcyklohexanonu (123 ml, 1,0 mol), anilinu (182 ml, 2,0 mol), 12 M kyseliny chlorovodíkové (167 ml, 2,0 mol), a ethanolu (26 ml) se zahřívá při zpětném toku při teplotě 90 °C 10 dní. Roztok se ochladí a zředí se ethylacetátem. Vodná vrstva se alkalizuje (pH = 10) 6 M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se solankou (3 x), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se a získá se hnědý olej. Přebytek anilinu se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se katalytické množství 12 M kyseliny chlorovodíkové (1 ml), a zbytek se frakcionuje ve vysokém vakuu. Frakce destilující ph teplotě 123 -128 °C se sebere (0,15 - 0,20 mmHg) a získá se 21,0 g oleje. 1H-NMR vykazuje přítomnost směsi (R,S)-4-(5methylcyklohex-1-enyl)anilinu a (R,S)-4-(3-methylcyklohex-1-enyl)anilinu 3:2.A mixture of (R, S) -3-methylcyclohexanone (123 mL, 1.0 mol), aniline (182 mL, 2.0 mol), 12 M hydrochloric acid (167 mL, 2.0 mol), and ethanol (26 mL) ) was heated to reflux at 90 ° C for 10 days. The solution was cooled and diluted with ethyl acetate. The aqueous layer was basified (pH = 10) with 6M sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and washed with brine (3x), dried over magnesium sulfate and concentrated to give a brown oil. Excess aniline was removed under reduced pressure. A catalytic amount of 12 M hydrochloric acid (1 ml) was added, and the residue was fractionated under high vacuum. The fraction distilling at a temperature of 123-128 ° C was collected (0.15-0.20 mmHg) to give 21.0 g of an oil. 1 H-NMR shows the presence of a 3: 2 mixture of (R, S) -4- (5-methylcyclohex-1-enyl) aniline and (R, S) -4- (3-methylcyclohex-1-enyl) aniline.

(R,S)-4-(5-Methylcyklohex-1-enyl)anilin:(R, S) -4- (5-Methylcyclohex-1-enyl) aniline:

1H NMR (DMSO-de): δ 1,00 (d, 3H), 1,45-1,95 (m, 3H), 2,10 - 2,45 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,86 (t, 1H), 6,48 (d, 2H), 7,06 (d, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.00 (d, 3H), 1.45-1.95 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 3H), 5.04 (s 2 H, 5.86 (t, 1 H), 6.48 (d, 2 H), 7.06 (d, 2 H).

(R,S)-4-(3-Methylcyklohex-1-enyl)anilin:(R, S) -4- (3-Methylcyclohex-1-enyl) aniline:

1H NMR (DMSO-de): δ 1,00 (d, 3H), 1,45-1,95 (m, 3H), 2,10 - 2,45 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 7,06 (d, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.00 (d, 3H), 1.45-1.95 (m, 3H), 2.10-2.45 (m, 3H), 5.04 (s 2 H, 5.75 (d, 1 H), 6.48 (d, 2 H), 7.06 (d, 2 H).

Obecný postup A pro syntézu sloučenin obecného vzorce la a lb v roztokové fáziGeneral Procedure A for the solution phase synthesis of compounds of formulas Ia and 1b

kde R2, R3, R7, R8, A, E a D mají význam uvedený v obecném vzorci I.wherein R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , A, E and D are as defined in formula (I).

Sloučeniny připravené podle obecného postupu A se mohou připravit buď přes ester nebo přes karboxylovou kyselinu. Rozdíl mezi těmito dvěma cestami je v ochraně benzoové kyseliny jako esteru. Odstraněním chránící skupiny esteru (stupeň 2a) se získají meziprodukty, které jsou shodné s těmi, které se získají cestou přes karboxylovou kyselinu.Compounds prepared according to general procedure A can be prepared either via an ester or via a carboxylic acid. The difference between the two pathways is in the protection of benzoic acid as an ester. Removal of the ester protecting group (step 2a) yields intermediates which are identical to those obtained via the carboxylic acid route.

Postup přes esterovou cestu je ilustrován v příkladech 1 a 2 a postup přes karboxylovou kyselinu je ilustrován v příkladu 3.The ester route is illustrated in Examples 1 and 2 and the carboxylic acid route is illustrated in Example 3.

Příklad 1 (obecný postup (A)) “Ó2 ' (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoyl ami no} -2-hydroxy propionová kysel inaEXAMPLE 1 (General Procedure (A)) - (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoyl amino} -2- hydroxy propionic acid

Krok 1: Methylester 4-((4-cyklohexylfenylamino)methyl)benzoové kyselinyStep 1: 4 - ((4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl) -benzoic acid methyl ester

Methylester 4-formylbenzoové kyseliny (6,65 g, 40,5 mmol) se rozpustí v horkém methanolu (175 ml). Ktéto směsi se přidá 4-cyklohexylanilin (7,1 g, 40,5 mmol).4-Formylbenzoic acid methyl ester (6.65 g, 40.5 mmol) was dissolved in hot methanol (175 mL). To this mixture was added 4-cyclohexylaniline (7.1 g, 40.5 mmol).

K výsledné suspenzi se přidá větší množství methanolu (75 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu 0 °C se směs filtruje a pevná látka se promyje ledovým methanolem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C 16 hodin a získá se 10,95 g methylesteru 4-[(4-cyklohexylfenylimino)methyl]benzoové kyseliny. Tato sloučenina (10,93 g, 34 mmol) se suspenduje v methanolu (200 ml) a přidá se ledová kyselina octová (27 ml) a následně kyanborhydrid sodný (1,9 g, 30 mmol) v malých dávkách. Smés se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v DCM (200 ml) a promyje se 5% vodným uhličitanem sodným (5 x 80 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 ml) a n-heptan (200 ml) a koncentruje se ve vakuu na polovinu původního množství. Pevná látka se filtruje, promyje se n-heptanem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C 16 hodin a získá se 9,52 g (87 %) methylesteru 4-((4-cyklohexylfenylamino)methyl)benzoové kyseliny.To the resulting suspension was added more methanol (75 mL) and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to 0 ° C, the mixture was filtered and the solid was washed with ice-cold methanol and dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours to give 10.95 g of 4 - [(4-cyclohexylphenylimino) methyl] benzoic acid methyl ester. This compound (10.93 g, 34 mmol) was suspended in methanol (200 mL) and glacial acetic acid (27 mL) was added followed by sodium cyanoborohydride (1.9 g, 30 mmol) in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in DCM (200 mL) and wash with 5% aqueous sodium carbonate (5 x 80 mL), dry (magnesium sulfate) and concentrate in vacuo. Ethyl acetate (100 mL) and n-heptane (200 mL) were added to the residue and concentrated in vacuo to half the original amount. The solid was filtered, washed with n-heptane and dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours to give 9.52 g (87%) of 4 - ((4-cyclohexylphenylamino) methyl) benzoic acid methyl ester.

'H-NMR (DMSO-de): δ 1,2 -1,4 (5H, m), 1,65 (5H, m), 2,30 (1H, t), 3,84 (3H, s), 4,30 (2H, d), 6,18 (1H, t), 6,50 (2H, d), 6,87 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,92 (2H, d); HPLC-MS (metoda B): m/z = 324 (M+1); R( = 7,18 min.1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.2 -1.4 (5H, m), 1.65 (5H, m), 2.30 (1H, t), 3.84 (3H, s) 4.30 (2H, d), 6.18 (1H, t), 6.50 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.92 ( 2H, d); HPLC-MS (method B): m / z = 324 (M + 1); R (= 7.18 min.

Krok 2: Methylester 4-[1 -(cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyljbenzoové kyselinyStep 2: 4- [1- (Cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester

5-Methoxy-3-(trifluormethyl)anilin (2,0 g, 10,5 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a přidá se suchá HCI v ethylacetátu (15 ml) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevná látka se odpaří toluenem (3 x 15 ml). Přidá se toluen (75 ml) a difosgen (13 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod atmosférou dusíku 2,5 hodiny. Přebytek difosgenu se odstraní ve vakuu a čirý olej se odpaří s toluenem. Získaný izokyanát se použije bez dalšího čištění.5-Methoxy-3- (trifluoromethyl) aniline (2.0 g, 10.5 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and dry HCl in ethyl acetate (15 mL) was added and the solvent was removed in vacuo. Evaporate the solid with toluene (3 x 15 mL). Toluene (75 mL) and diphosgene (13 mL) were added and the reaction mixture was refluxed under nitrogen for 2.5 hours. Excess diphosgene was removed in vacuo and the clear oil was evaporated with toluene. The isocyanate obtained is used without further purification.

Výše uvedený izokyanát se rozpustí v DCM (75 ml) a přidá se methylester 4-((4-cyklohexylfenylamino)methyl)benzoové kyseliny (2,3 g, 7,1 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytkový olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí heptanu a ethylacetátu (7:3). Tak se získají 3 g methylesteru 4-[1-(cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny jako oleje.The above isocyanate was dissolved in DCM (75 mL) and 4 - ((4-cyclohexylphenylamino) methyl) benzoic acid methyl ester (2.3 g, 7.1 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residual oil was purified by silica gel column chromatography, eluting with heptane / ethyl acetate (7: 3). 3 g of 4- [1- (cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester are obtained as an oil.

1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,22 (široký, 1H), 1,37 (široký, 4H), 1,7 (široký, 1H), 1,79 (široký, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H); HPLCMS (metoda A); m/z = 541 (M+1); Rt = 8,98 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.22 (broad, 1H), 1.37 (broad, 4H), 1.7 (broad, 1H), 1.79 (broad, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H) 7.42 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); HPLCMS (Method A); m / z = 541 (M + 1); R t = 8.98 min.

Krok 2a: 4-[1 -(Cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 2a: 4- [1- (Cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester 4-[1-(cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (3,0 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml), přidá se hydroxid sodný (4 N, 15 ml) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se další voda (50 ml), pH se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové (4 N) ke kyselé reakční směsi a poté se přidá ethylacetát (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (5 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se znovu krystalizuje z acetonitrilu (25 ml) a získá se 4-[1-(cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (1,83 g) jako krystalky.4- [1- (Cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester (3.0 g) was dissolved in absolute ethanol (50 mL), sodium hydroxide (4 N, 15 mL) was added. ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The organic solvent was removed in vacuo and additional water (50 mL) was added, the pH was acidified by the addition of hydrochloric acid (4 N) to the acidic reaction mixture, and then ethyl acetate (200 mL) was added. The organic phase was washed with water (5 x 50 mL), dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from acetonitrile (25 mL) to give 4- [1- (cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (1.83 g) as crystals.

• . . . ·* ·· ···· • · ···· · · * • ··· · · a · · a ·;···· a. a a a ••-Θ4·· ·..··..· 1H-NMR (DMSO-De): 6 1,22 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,79 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,42 (s,•. . . · * ·· ···· · · ···· · · * · ··· · · a · a · a · a · aaa •• -Θ4 ·· · .. ·· .. · 1 H-NMR (DMSO-D 6): δ 1.22 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) , 7.42 (s,

1H), 7,51 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 12,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda a): m/z = 527 (M+1); R, = 8,23 min; t.t. 148 až 150 °C.1H), 7.51 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.90 (s, 1H); HPLC-MS (method a): m / z = 527 (M + 1); R t = 8.23 min; m.p. M.p. 148-150 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C29H29N2F3O4:Microanalysis: Calculated for C29H29N2F3O4:

C, 66,15 %; H, 5,55 %; N, 5,32 %. Nalezeno:C, 66.15%; H, 5.55%; N, 5.32%. Found:

C, 66,65 %, H, 5,70 %; N, 5,33 %.C, 66.65%, H, 5.70%; N, 5.33%.

Krok 3: Ethylester (R)-3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 3: (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexyl-phenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester

4-[1-(Cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifIuormethyifenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (420 mg, 0,8 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a poté se přidá HOBt (160 mg, 1,2 mmol) a EDAC (230 mg, 1,2 mmol). Reakční směs se nechá stát 30 minut a poté přidá se ethylester (R)-izoserinu (260 mg, 1,2 mmol) a diizopropylethylamin (210 ml, 1,2 mmol), rozpuštěný v DMF (5 ml), a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml) a organická fáze se promyje vodou (5 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý), filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním směsí heptanu a ethylacetátu (1:3) a získá se 510 mg ethylesteru (R)-3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny jako amorfní pevná látka.4- [1- (Cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (420 mg, 0.8 mmol) was dissolved in DMF (10 mL) and then HOBt (160 mg, 1.2 mmol) and EDAC (230 mg, 1.2 mmol). The reaction mixture was allowed to stand for 30 minutes and then (R) -isoserine ethyl ester (260 mg, 1.2 mmol) and diisopropylethylamine (210 mL, 1.2 mmol) dissolved in DMF (5 mL) were added, and the reaction mixture was stirred for 30 min. Stir 16 hours at room temperature. Water (50 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added and the organic phase was washed with water (5 x 50 mL), dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with heptane / ethyl acetate (1: 3) to give 510 mg of (R) -3- {4- [1- (4-cyclohexylphenyl) -3- (3-methoxy-5) ethyl ester. (trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid as an amorphous solid.

1H-NMR (DMSO-de): 5 1,12 (t, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,79 (široký, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,21 (q, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,42 (s, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.12 (t, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.79 (broad, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.21 (q, 1H) 4.95 (s, 2H), 5.68 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (s) d, 2H), 7.42 (s,

1H), 7,51 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 8,53 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 658 (M+1), Rt = 8,17 min.1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.53 (s, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 658 (M + 1), R t = 8.17 min.

Krok 4 •»'65 * * IStep 4 • »65 * * I

Ethylester (R)-3-{ 4-[1 -(4-cyklohexylfenyl)-3-(3-methoxy-5-trifIuormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny se rozpustí v ethanolu (15 ml) a přidá se hydroxid sodný (2 N, 2 ml). Reakční směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Poté se odstraní ve vakuu ethanol, přidá se voda (50 ml) a pH se upraví přidáním 4 N kyseliny chlorovodíkové na kyselou reakci. Filtrací a promytím vodou (5 x 5 ml) a sušením ve vakuu se získá 460 mg sloučeniny uvedené v názvu jako krystalické pevné látky.(R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexyl-phenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester was dissolved in ethanol (15 mL) and added sodium hydroxide (2 N, 2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. Ethanol was then removed in vacuo, water (50 ml) was added, and the pH was adjusted to acid by adding 4 N hydrochloric acid. Filtration and washing with water (5 x 5 mL) and drying in vacuo afforded 460 mg of the title compound as a crystalline solid.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,22 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,79 (široký, 4H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,09 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,47 (t, z 1H), 8,53 (s. 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 614 (M+1); Rt = 7,67 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.22 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.79 (broad, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.80 (s, 1H) 7.18 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 ( d, 2H), 8.47 (T, 1H), 8.53 (s. 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 614 (M + 1); R t = 7.67 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C32H34N3F3O6 (+ 1,25 H2O):Microanalysis Calcd for C32H34N3F3O6 (+ 1.25 H 2 O):

C, 60,42 %; H, 5,78 %; N, 6,61 %. Nalezeno:C, 60.42%; H, 5.78%; N, 6.61%. Found:

C, 60,25 %; H, 5,55 %; N, 6,50 %.C, 60.25%; H, 5.55%; N, 6.50%.

Příklad 2 (obecný postup (Aj) (R)-3-{4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 2 (General Procedure (Aj) (R) -3- {4- [3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 2: Methylester 4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyljbenzoové kyselinyStep 2: 4- [3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester

Methylester 4-((4-cyklohexylfenylamino)methyi)benzoové kyseliny (2,38 g, 7,36 mmol) se rozpustí v DCM (150 ml) a přidá se 3,5-bis(trifluormethyl)fenyiizokyanát (1,36 ml, 8,10 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs4 - ((4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl) -benzoic acid methyl ester (2.38 g, 7.36 mmol) was dissolved in DCM (150 mL) and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (1.36 mL, 8.10 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Reaction mixture

se promyje vodou (3x15 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu a získá se 4,3 g methylesteru 4-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyljbenzoové kyseliny.was washed with water (3 x 15 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 4.3 g of 4- (3- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) methyl ester ureidomethyl] benzoic acid.

1H-NMR (DMSO-d6): 1,17 -1,44 (m, 5H), 1,66 -1,82 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 4,98 (s, 2H, 7,20 - 7,28 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,24 (s, 2H), 8,94 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 579 (M+1); Rt = 9,50 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 1.17 -1.44 (m, 5H), 1.66 -1.82 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 4.98 (s, 2H, 7.20-7.28 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.24 (s, 2H) HPLC 8.96 (s, 1H) HPLC-MS (method A): m / z = 579 (M + 1) R t = 9.50 min.

Krok 2a: 4-(3-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 2a: 4- (3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester 4-(3-(3,5 -b is (trifl uo rmethy I )feny l)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (4,2 g, 7,36 mmol) se suspenduje v ethanolu (80 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 11 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu do sucha a ke zbytku se přidá voda (50 ml) a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (4N, 12 ml). Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem (75 ml a 25 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (3x15 ml) suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-(3-(3,5bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina.4- (3- (3,5-Is (Trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester (4.2 g, 7.36 mmol) was suspended in ethanol ( Sodium hydroxide (4 N, 11 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 h, concentrated in vacuo to dryness, and water (50 mL) was added to the residue and acidified with hydrochloric acid (4N). The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (75 ml and 25 ml) and the combined organic phases were washed with water (3x15 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 4- (3- (3 5bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 -1,43 (m, 5H), 1,7 (m, 1H), 1,75 - 1,85 (5K), 4,98 (s, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.32 -1.43 (m, 5H), 1.7 (m, 1H), 1.75-1.85 (5K), 4.98 (s,

2H), 7,20 - 7,28 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,25 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 12,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 565 (M+1); R, = 8,65 min; T.t. 148,5 až 149,5 °C.2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.25 (s, 2H) ), 8.93 (s, 1H), 12.90 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 565 (M + 1); R t = 8.65 min; M.p. 148.5-149.5 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C29H26F6N2O3:Microanalysis: Calculated for C29H26F6N2O3:

C, 61,70 %; H, 4,64 %; N, 4,96 %. Nalezeno:C, 61.70%; H, 4.64%; N, 4.96%. Found:

C, 61,54 %; H, 4,71 %; N, 4,92 %.C, 61.54%; H, 4.71%; N, 4.92%.

Krok 3: Ethylester (R)-3-{4-[3-(3,5-bis(trif1uormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny ·* ···»Step 3: (R) -3- {4- [3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid ethyl ester · * ··· »

4-(3-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (0,22 g, 0,39 mmol) se rozpustí v DMF (3 ml) a přidá se 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,06 g, 0,47 mmol) a EDAC (0,09 g, 1,2 mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny a přidá se ethylester (R)-izoserinu (0,10 g, 0,59 mmol) a diizopropylethylamin (0,10 ml, 0,59 mmol) v DMF (2 ml). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (0,2 N, 3 x 10 ml) a směsí vody a nasyceného chloridu sodného (1:1), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (35 g silikagel) za použití ethylacetátu a n-heptanu (6:4) jako elučního činidla a získá se 0,27 g ethylesteru (R)-3-{4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.4- (3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (0.22 g, 0.39 mmol) was dissolved in DMF (3 mL) and added 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole (0.06 g, 0.47 mmol) and EDAC (0.09 g, 1.2 mmol) The mixture was stirred for 1.5 h and (R) -isoserine ethyl ester (0) was added. , 10 g, 0.59 mmol) and diisopropylethylamine (0.10 mL, 0.59 mmol) in DMF (2 mL) The mixture was stirred at room temperature for 16 h, diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic phases were washed with hydrochloric acid (0.2 N, 3 x 10 mL) and a mixture of water and saturated sodium chloride (1: 1), dried (sulfate). The residue was purified by column chromatography (35 g silica gel) using ethyl acetate and n-heptane (6: 4) as eluent to give 0.27 g of (R) -3- {4- (ethyl) ester. [3- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2 -hydroxypropionic acids.

1H NMR (DMSO-de): δ 1,14 (t, 3H), 1,19 -1,42 (m, 5H), 1,67 -1,85 (m, 5H), 3,38 3,48 (m, 1H), 3,49 - 3,57 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,24 (s, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 680 (M+1); Rt = 8,42 min. 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.14 (t, 3H), 1.19 -1.42 (m, 5H), 1.67 -1.85 (m, 5H), 3.38 3, 48 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.24 ( s, 2H), 8.48 (t, 1 H), 8.90 (s, 1 H); HPLC-MS (method A): m / z = 680 (M + 1); R t = 8.42 min.

Krok 4:Step 4:

Ethylester (R)-{4-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,26 g, 0,38 mmol) se rozpustí v ethanolu (96%, 15 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 0,57 ml, 2,3 mmol). Po 1hodinovém míchání při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá voda (30 ml) a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 0,62 ml). Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem (25 ml a 10 ml) a spojené organické fáze se promyjí nasyceným chloridem sodným/vodou (1:1), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu a získá se 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu.(R) - {4- (3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid ethyl ester (0.26 g, 0.38 mmol) Dissolve in ethanol (96%, 15 mL) and add sodium hydroxide (4 N, 0.57 mL, 2.3 mmol) After stirring at 25 ° C for 1 h, evaporate in vacuo and add water to the residue. (30 mL) and acidified with hydrochloric acid (4 N, 0.62 mL), the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (25 mL and 10 mL), and the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride / water (1: 1), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 0.21 g of the title compound.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21 - 1,45 (m, 5H), 1,66 -1,86 (m, 5H), 3,37 - 3,44 (m, 1H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.21 - 1.45 (m, 5H), 1.66 -1.86 (m, 5H), 3.37 - 3.44 (m, 1H) ,

3,53-3,60 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,24 (s, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B):3.53-3.60 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.90 (s, 1H); HPLC-MS (method B):

m/z = 652 (M+1); Rt = 7,93 min.m / z = 652 (M + 1); R t = 7.93 min.

• 4 44 ·· ··• 4 44 ·· ··

4 4 ·4 4 ·

4*44 • · · βδ» * • · · · 4 · 4 ··«« 44 444 * 44 · β * * 4 44 44 4 44

Příklad 3 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Bromfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 3 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 1: 4-[(4-Cyklohexyífenylamino)methyl]benzoová kyselinaStep 1: 4 - [(4-Cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid

4-Cyklohexylanilin (8,0 g, 53 mmol) se rozpustí v methanolu (200 ml) a po částech se přidá suspenze 4-formylbenzoové kyseliny (9,4 g, 53 mmol) v ledové kyselině octové (12 ml) a výsledná reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se po částech přidá směs kyanborhydridu sodného (5,0 g, 80 mmol) v methanolu (100 ml) a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje a důkladně se promyje vodou a suší se ve vakuu 3 hodiny při teplotě 50 °C a získá se 12,8 g (78 %) 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny.4-Cyclohexylaniline (8.0 g, 53 mmol) was dissolved in methanol (200 mL) and a suspension of 4-formylbenzoic acid (9.4 g, 53 mmol) in glacial acetic acid (12 mL) was added portionwise and the resulting reaction the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, a mixture of sodium cyanoborohydride (5.0 g, 80 mmol) in methanol (100 mL) was added portionwise and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and washed thoroughly with water and dried under vacuum at 50 ° C for 3 hours to give 12.8 g (78%) of 4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid.

’Η-NMR (DMSO-de): δ 1,1 - 1,35 (5H, m), 1,65 - 1,75 (5H, m), 2,29 (1H, m), 4,31 (2H, s), 6,15 (1H, bs), 6,45 (2H, d), 6,89 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,88 (2H, d).1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.1-1.35 (5H, m), 1.65-1.75 (5H, m), 2.29 (1H, m), 4.31 ( 2H, s), 6.15 (1H, bs), 6.45 (2H, d), 6.89 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.88 (2H, d).

Krok 2; 4-[3-(3-Bromfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 2; 4- [3- (3-Bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

3-Bromanilin (1,4 g, 8,1 mmol) se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a přidá se 3,5 M suché HCI v ethylacetátu (2,3 ml). Směs se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá toluen (100 ml) a koncentruje se ve vakuu. Ke zbytku se přidá toluen (100 ml) a difosgen (8,1 g, 41 mmol) a výsledná směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu (100 ml) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v DMF (30 ml) a přidá se 4-[(4 4 ··* *« 9« • · 9 * 4 4 4 · · · *··· »9 4 99 4 • _ · · · · 4 * 4 9 4 4 ••^09·· ·· ···· ·· ··3-Bromaniline (1.4 g, 8.1 mmol) was dissolved in diethyl ether (50 mL) and 3.5 M dry HCl in ethyl acetate (2.3 mL) was added. The mixture was concentrated in vacuo. Toluene (100 mL) was added to the residue and concentrated in vacuo. Toluene (100 mL) and diphosgene (8.1 g, 41 mmol) were added to the residue and the resulting mixture was heated to reflux for 1.5 h. After cooling, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene (100 mL) and concentrated in vacuo. Dissolve the residue in DMF (30 mL) and add 4 - [(4 4 9 9 9 9 9 99 99 99 99). 4 * 4 9 4 4 •• ^ 09 ·· ·· ···· ·· ··

-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoová kyselina (1,3 g, 4,1 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá ethylacetát a promyje se vodou:solankou (1:1) (2 x 100 ml). Organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním nejprve směsí ethylacetát/n-heptan/triethylamin (7:2:1), poté ethylacetátem a nakonec methanolem a získá se 1,95 g (94 %) 4-[3-(3-bromfenyl)-1 -(4-cyk1ohexylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.(cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid (1.3 g, 4.1 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ethyl acetate was added to the mixture and washed with water: brine (1: 1) (2 x 100 mL). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting first with ethyl acetate / n-heptane / triethylamine (7: 2: 1), then ethyl acetate and finally methanol, to give 1.95 g (94%) of 4- [3- (3-bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid.

1H-NMR (CDCla): δ 1,2 -1,4 (5H, m), 1,7-1,8 (5H, m), 4,94 (2H, s), 7,1 - 7,25 (6H, m), 7,30 (2H, d), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,83 (2H, d), 8,38 (1H, s); HPLC-MS (metoda B); m/z = 507 (M+1); Rt = 5,52 min. 1 H-NMR (CDCl 3): δ 1.2 -1.4 (5H, m), 1.7-1.8 (5H, m), 4.94 (2H, s), 7.1-7, 25 (6H, m), 7.30 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.38 (1H, s) ); HPLC-MS (method B); m / z = 507 (M + 1); R t = 5.52 min.

Krok 3: Ethylester (R)-3-{4-[3-(3-bromfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 3: (R) -3- {4- [3- (3-Bromo-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester

4-[3-(3-Bromfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (0,20 g, 0,39 mmol) se rozpustí v DMF (2,5 ml) a přidá se EDAC (0,12 g, 0,6 mmol) a HOBt (0,089 mg, 0,6 mmol) a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se ethylesterhydrochlorid (R)-izoserinu (0,10 g, 0,6 mmol) a N,N-diizopropylethylamin (130 μί), rozpuštěný v DMF (2,5 ml), a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá ethylacetát (70 ml) a promyje se vodou (2 x 100 ml), organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetátn-heptanu (1:2), která obsahuje 10% kyselinu octovou. Tak se získá 100 mg ethylesteru (R)-3-{4-[3-{3-bromfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.4- [3- (3-Bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (0.20 g, 0.39 mmol) was dissolved in DMF (2.5 mL) and EDAC (0, 12 g, 0.6 mmol) and HOBt (0.089 mg, 0.6 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. Add (R) -isoserine ethyl ester hydrochloride (0.10 g, 0.6 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (130 μί), dissolved in DMF (2.5 mL), and stir the resulting mixture for 16 hours at room temperature. . Ethyl acetate (70 mL) was added to the mixture and washed with water (2 x 100 mL), the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate-heptane (1: 2) containing 10% acetic acid. In this way, 100 mg of (R) -3- {4- [3- (3-bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid ethyl ester was obtained.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 624 (M+1); Rt = 5,33 min.HPLC-MS (method B): m / z = 624 (M + 1); R t = 5.33 min.

Krok 4: (R)-3-{4-[3-(3-Bromfenyl)-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina «VStep 4: (R) -3- {4- [3- (3-Bromophenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

4· ··«* ····4 · ·· «* ····

Ethylester (R)-3-(4-[3-(3-bromfeny!)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureÍdomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (100 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml), přidá se 1 N hydroxid sodný (480 μΙ) a výsledná směs se míchá 1 hodinu pň teplotě místnosti. Přidá se 1 N kyselina chlorovodíková (480 μΙ) a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě (50 ml) a filtruje a získá se 38 mg sloučeniny uvedené v názvu.(R) -3- (4- [3- (3-Bromo-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -uromethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester (100 mg) was dissolved in ethanol (10 mL), added with 1 N sodium hydroxide (480 μΙ) and the resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature, 1 N hydrochloric acid (480 μΙ) was added and the mixture was concentrated in vacuo, the residue was suspended in water (50 mL) and filtered to give with 38 mg of the title compound.

'H-NMR (CDCb): δ 1,2 - 1,4 (5H, m), 1,7 -1,85 (5H, m), 2,45 (1H, s), 3,7 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,95 - 7,3 (8H, m), 7,42 (1H, s), 7,60 (2H, d); HPLC-MS (metoda A): m/z = 595 (M+1); R, = 7,48 min.1 H-NMR (CDCl 3): δ 1.2-1.4 (5H, m), 1.7-1.85 (5H, m), 2.45 (1H, s), 3.7 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.95-7.3 (8H, m), 7.42 (1H, s) 1.60 (2H, d); HPLC-MS (method A): m / z = 595 (M + 1); R t = 7.48 min.

Příklad 4 (obecný postup (A)) (R)-3-{ 4-[ 1 -(4-Cyklohexy Ifenyl )-3-(4-trifluormethoxyfenyl) ureido methyl] benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 4 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexy Ifenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureido methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,2 -1,4 (5H, m), 1,7-1,8 (5H, m), 3,40 (1H, m), 3,56 (1H, dt), 4,18 (1H, t), 4,97 (2H, s), 5,5 (1H, široký d), 7,14 - 7,25 (6H, m), 7,34 (2H, d), 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.2 -1.4 (5H, m), 1.7-1.8 (5H, m), 3.40 (1H, m), 3.56 ( 1H, dt), 4.18 (1H, t), 4.97 (2H, s), 5.5 (1H, broad d), 7.14-7.25 (6H, m), 7.34 ( 2H, d)

7,55 (2H, d), 7,79 (2H, d), 8,38 (1H, s), 8,44 (1H, t); HPLC-MS (metoda A: m/z = 600 (M+1); Rt = 7,38 min.7.55 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.44 (1H, t); HPLC-MS (method A: m / z = 600 (M + 1)) R t = 7.38 min.

Příklad 5 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyt)-3-(3-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}— 2-hydroxypropionová kyselina • *Example 5 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1,15 -1,45 (m, 5H), 1,60 - 1,90 (m, 5H), 4,95 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (široký s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 584 (M+1); Rt = 4,99 min. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d): δ 1.15 -1.45 (m, 5H), 1.60 to 1.90 (m, 5H), 4.95 (s, 2H); 7.12 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.75 (broad) s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.58 (broad s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 584 (M + 1); R t = 4.99 min.

Příklad 6 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3-fluor-5-trífluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoyl am ino} -2-hydroxypropionová kysel i naExample 6 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoyl amino} -2-hydroxypropionic acid on

1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ 1,15 -1,45 (m, 5H), 1,60 - 1,85 (m, 5H), 3,25 - 3,65 (m, 3H), 4,13 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,10 - 7,22 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,75 (m, 3H), 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-D 6 ): δ 1.15 -1.45 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 5H), 3.25-3.65 (m 3H), 4.13 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 7.75 (m, 3H),

8,45 (t, 1H), 8,78 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 602 (M+1); R, = 7,83 min.8.45 (t, 1H); 8.78 (s, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 602 (M + 1); R t = 7.83 min.

Příklad 7 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Kyan-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexy-1-enylfenyl)ureidomethyl]benzoylamÍno}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 7 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Cyano-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-cyclohexy-1-enylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid acid

1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 1,15 -1,70 (m, 4H), 2,12 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 6H), 7,78 (m, 3H), 8,20 (d. 2H), 8,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 607 (M+1); Rt = 7,42 min. 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15 -1.70 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 5.00 (s 2H, 6.15 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 6H), 7.78 (m, 3H), 8.20 (d, 2H), 8.90 (s, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 607 (M + 1); R t = 7.42 min.

Příklad 8 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Kyan-5-trifluormethylfenyl)-1-cyklohexylfenyl)ureÍdomethyl]benzoylamino} -2-hydroxypropionová kyselinaExample 8 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Cyano-5-trifluoromethylphenyl) -1-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1,15 -1,45 (m, 5H), 1,60 -1,85 (m, 5H), 3,45 - 3,60 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,88 (s, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15 -1.45 (m, 5H), 1.60 -1.85 (m, 5H), 3.45-3.60 (m, 3H), 4.15 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7, 88 (s,

1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,95 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 690 (M+1 );Rt = 7,58 min.1H), 8.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.95 (s, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 690 (M + 1), R t = 7.58 min.

Příklad 9 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 9 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Bromo-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid acid

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,50 -1,76 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,17 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 <s, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,66 (s, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.50 -1.76 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.37 (m, 2H) 3.54 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.95 (s, 2H); 6.17 (t, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.33 ( d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (t, 1 H), 8.66 (s,

1H).1H).

Příklad 10 (obecný postup (A)) {R)-3-{4-[1-{4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-{3-methoxy-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyt]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 10 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid acid

1H-NMR (DMSO-de): S 1,51 -1,76 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,34 {m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,16 (t, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,51 (s, 1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.51 -1.76 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.37 (m, 2H) 3.54 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.16 (t, 3H), 6.78 ( s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 8.44 (t, 1H); 8.51 (s, 1H).

Příklad 11 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Bromfenyl)-1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-Example 11 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Bromophenyl) -1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v souladu s obecným postupem (A), modifikací kroku 2 následovně:The title compound is prepared according to general procedure (A), by modification of step 2 as follows:

Krok 2: Methylester 4-[3-(3-bromfenyl)-1-(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny • ·Step 2: 4- [3- (3-Bromo-phenyl) -1- (4-cyclohex-1-phenyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoic acid methyl ester

Ke kyselině 3-brombenzoové (1,2 g, 5,7 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá triethylamin (0,91 ml, 6,5 mmol) a difenoxyfosforylazid (1,3 ml, 6,2 mmol) a směs se za míchání zahřeje na teplotu 100 °C. Po 1 hodině se přidá methylester 4-[(4-cyklohex-1-enylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny (připravený podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1, krok 1) (1,6 g, 5 mmol) a zahřívání pokračuje další 1,5 hodiny. Po ochlazeni na teplotu místnosti se směs přenese ethylacetátem do dělící nálevky. Organická směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a znovu se promyje ethylacetátem (50 ml). Organické fáze se seberou, suší se (síran sodný) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olej, který se čistí na sloupci oxidu křemičitého eluováním DCM a získá se 700 mg methylesteru 4-[3-(3-bromfenyl)-1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.To 3-bromobenzoic acid (1.2 g, 5.7 mmol) in toluene (20 mL) was added triethylamine (0.91 mL, 6.5 mmol) and diphenoxyphosphoryl azide (1.3 mL, 6.2 mmol) and the mixture is heated to 100 ° C with stirring. After 1 hour, add 4 - [(4-cyclohex-1-enylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester (prepared in a similar manner to that described in Example 1, Step 1) (1.6 g, 5 mmol) and heating. continues for another 1.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was transferred with ethyl acetate to a separatory funnel. The organic mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 50 mL) and washed again with ethyl acetate (50 mL). The organic phases were collected, dried (sodium sulfate) and the solvent removed in vacuo to give a brown oil which was purified on a silica column eluting with DCM to give 700 mg of 4- [3- (3-bromophenyl) -1-methyl ester. - (4-cyclohex-1-phenylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 521 (M+1); Rt = 6,1 min.HPLC-MS (method B): m / z = 521 (M + 1); R t = 6.1 min.

Data pro sloučeninu uvedenou v názvu:Data for the title compound:

'H-NMR (CDCI3): δ 1,54 (s, 2H), 1,65 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 3,56 (široký s, 2H), 4,19 (široký s, 1H), 4,71 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,90 - 7,18 (m,1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.54 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 3.56 (s, 2H) broad s, 2H), 4.19 (broad s, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.90 - 7.18 (m,

6H), 7,30 - 7,70 (m, 6H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 592,5 (M+1); Rt = 4,73 min.6H), 7.30-7.70 (m, 6H); HPLC-MS (method B): m / z = 592.5 (M + 1); R t = 4.73 min.

Příklad 12 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyllbenzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 12 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Bromo-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethylbenzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,14 -1,43 (m, 5H), 1,64 -1,83 (m, 5H), 3,40 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,53 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,13 - 7,27 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,92 (s, 1H),· 8,07 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,71 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 662 (M+1); Rt = 8,17 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.14 -1.43 (m, 5H), 1.64 -1.83 (m, 5H), 3.40-3.45 (m, 1H) 3.45-3.53 (m, 1H); 4.00 (t, 1H); 4.95 (s, 2H); 7.13-7.27 (m, 4H); 7.33 (d) 2H, 7.48 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.71 (s, 1 H); HPLC-MS (method A): m / z = 662 (M + 1); R t = 8.17 min.

Příklad 13 (obecný postup (A)) (S)-Trans-3-{ 4-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureic(omethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 13 (General Procedure (A)) (S) -Trans-3- {4- (3- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-tert-butylcyclohexyl) ureic (omethyl) benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 1: Methylester trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyI]benzoové kyseliny ; MeOOCStep 1: Trans-4 - [(4-tert-butylcyclohexylamino) methyl] benzoic acid methyl ester; MeOOC

H,N 'CHO íCH’ CH, ds/trans (17:83)H, N ' CHO Ch 'CH ds / trans (17:83)

MeOH čistý íranj 7S% výtííekMeOH pure, 7% yield

H CH, ’ f 3.54 ppm <CDCIí)H, CH = 3.54 ppm ( CDCl3 )

3.17 ppm tCDCIj,3.17 ppm tCDCl 3,

MeOOCMeOOC

MeOOCMeOOC

22% cis se stopami frawj iz ometu22% cis with traces frawj iz ometu

Methylester 4-formylbenzoové kyseliny (10,6 g, 64,4 mmol) se rozpustí v methanolu (200 ml). Přidá se 17:83 směs 4-terc-butylcyklohexylaminu cis/trans v poměru 17:83 (1,0 g, 64,4 mmol, Aldrich), což vede k okamžitému sražení bílých krystalků. Směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut, čímž dojde k dokončení tvorby iminu, a poté se směs v ledové lázni ochladí na 0 °C. Krystalicky čistý methylester trans-4-[(4-terc~ butylcyklohexylimino)methyl]benzoové kyseliny se poté sebere filtrací a suší se přes noc ve vakuu. Výtěžek: 15,3 g (78 %).4-Formyl-benzoic acid methyl ester (10.6 g, 64.4 mmol) was dissolved in methanol (200 mL). A 17:83 mixture of 4-tert-butylcyclohexylamine cis / trans in a ratio of 17:83 (1.0 g, 64.4 mmol, Aldrich) was added resulting in the immediate precipitation of white crystals. The mixture was heated to reflux for 30 minutes to complete imine formation, and then the mixture was cooled to 0 ° C in an ice bath. The crystalline pure trans-4 - [(4-tert-butylcyclohexylimino) methyl] benzoic acid methyl ester was then collected by filtration and dried in vacuo overnight. Yield: 15.3 g (78%).

* · ?6* · 6 6

Ή-NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 8,37 (s, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 1,83 (m, 4H); 1,60 (m, 2H), 1,09 (m, 3H); 0,87 (s, 9H).Δ-NMR (CDCl 3 ), 300 MHz: δ 8.37 (s, 1H); 8.06 (d, 2 H); 7.77 (d, 2 H); 3.92 (s, 3H); 3.17 (m, IH); 1.83 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 1.09 (m, 3H); 0.87 (s, 9H).

Mikroanalýza: Vypočteno pro C19H27NO2Microanalysis: Calculated for C19H27NO2

C, 75,71 %· H, 9,03 %; N, 4,65 %. Nalezeno:C, 75.71%; H, 9.03%; N, 4.65%. Found:

C, 75,60 %; H, 9,37 %; N, 4,68 %.C, 75.60%; H, 9.37%; N, 4.68%.

Matečný louh se vysuší do sucha a získá se 4,2 g (22 %) bílé pevné látky, která se skládá podle NMR zejména z imino cisizomeru.The mother liquor was dried to dryness to give 4.2 g (22%) of a white solid consisting mainly of imino cis isomer according to NMR.

Ή NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 8,36 (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 1,55 -1,92 (m, 8H); 1,14 (m, 1H); 0,90 (s, 9H).Ή NMR (CDCl 3), 300 MHz: δ 8.36 (s, 1H); 8.07 (d, 2 H); 7.81 (d, 2 H); 3.92 (s, 3H); 3.54 (m, IH); 1.55 - 1.92 (m, 8H); 1.14 (m, IH); 0.90 (s, 9H).

MeOOCMeOOC

CH, NaBHjCN MeOOC ch, zul—*“CH, NaBHjCN MeOOC ch, zul— * “

HOAc/MeOHHOAc / MeOH

CH HOAc/MeOHCH HOAc / MeOH

Methylester trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylimino)methyl]benzoové kyseliny (21,0 g, 69,2 mmol) se suspenduje v methanolu (300 ml) a přidá se kyselina octová (50 ml). K výslednému čirému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (3,5 g, 55,5 mmol), a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční objem se poté rotačním odpařováním redukuje na jednu třetinu a přidá se ethylacetát (500 ml). Organická fáze se promyje roztokem uhličitanu sodného (5%, 500 ml), a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním a získá se materiál uvedený v názvu jako bílá krystalická pevná látka, dostatečně čistá k použití v dalších reakcích. Výtěžek. 21,1 g (100 %).Trans-4 - [(4-tert-butylcyclohexylimino) methyl] benzoic acid methyl ester (21.0 g, 69.2 mmol) was suspended in methanol (300 mL) and acetic acid (50 mL) was added. To the resulting clear solution was added sodium cyanoborohydride (3.5 g, 55.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction volume was then reduced to one third by rotary evaporation and ethyl acetate (500 mL) was added. The organic phase was washed with sodium carbonate solution (5%, 500 mL), and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by rotary evaporation to give the title material as a white crystalline solid, sufficiently pure to be used in subsequent reactions. Yield. 21.1 g (100%).

Ή NMR (CDCI3), 300 MHz: δ 7,98 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 2,39 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,51 (bs, 1H); 0,93 -1,18 (m, 5H); 0,82 (s, 9H); HPLC-MS (metoda B): Rt = 4,87 m/z = 304 (M+1).Ή NMR (CDCl 3 ), 300 MHz: δ 7.98 (d, 2H); 7.38 (d, 2 H); 3.90 (s, 3H); 3.86 (s, 2 H); 2.39 (m, IH); 2.01 (m, 2 H); 1.77 (m, 2 H); 1.51 (bs, 1 H); 0.93-1.18 (m, 5H); 0.82 (s, 9H); HPLC-MS (method B): R t = 4.87 m / z = 304 (M + 1).

Krok 2: Methylester trans-4-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl) ureidomethyljbenzoové kyselinyStep 2: Trans-4- [1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester

Methylester trans-4-[(4-terc-butylcyklohexylamino)methyl]benzoové kyseliny (1,0 g, 3,3 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (40 ml), přidá se 3,5-bis(trifluormethyl)fenylizokyanát (0,9 g, 3,6 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu na 5 -10 ml a krystalky se izolují filtrací a získá se 1,45 g (81 %) methylesteru trans-4-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.Trans-4 - [(4-tert-butylcyclohexylamino) methyl] benzoic acid methyl ester (1.0 g, 3.3 mmol) was dissolved in acetonitrile (40 mL), and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0) was added. (9 g, 3.6 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was concentrated in vacuo to 5-10 ml and the crystals were collected by filtration to give 1.45 g (81%) of trans -4- [1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-methyl-4-methyl-methyl) ester. tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H); 8,25 (s, 2H); 7,91 (d, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,07 (široký, 1H); 3,83 (s, 3H); 1,71 (široký, 4H); 1,42 (široký, 2H); 1,11 (široký, 2H); 0,93 (široký, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 559 (M+1); Rt = 9,40 min; T.t. 188 až 190 °C (CH3CN). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.08 (s, 1H); 8.25 (s, 2 H); 7.91 (d, 2 H); 7.60 (s, 1 H); 7.40 (d, 2 H); 4.65 (s, 2 H); 4.07 (broad, 1H); 3.83 (s, 3H); 1.71 (broad, 4H); 1.42 (broad, 2H); 1.11 (broad, 2H); 0.93 (broad, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 559 (M + 1); R t = 9.40 min; Mp 188-190 ° C (CH 3 CN).

Mikroanalýza: Vypočteno pro C28H32N2F6O3:Microanalysis: Calculated for C 8 H 3 2 2 F 2 N 6 O 3:

C, 60,21 %; H, 5,77 %; N, 5,02 %. Nalezeno:C, 60.21%; H, 5.77%; N, 5.02%. Found:

C, 60,46 %; H, 5,94 %; N, 5,00 %.C, 60.46%; H, 5.94%; N, 5.00%.

Krok 2a: Trans-4-[1 -(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyljbenzoová kyselinaStep 2a: Trans-4- [1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester trans-4-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (1,4 g) se suspenduje v absolutním methanolu (20 ml), přidá se hydroxid sodný (2N, 11 ml) a reakční směs se opatrně zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Ethanol se odstraní ve vakuu, přidá se další voda (40 ml), pH se okyselí přidáním hydrochloridu (4 N) ke kyselé reakční směsi a poté se přidá ethylacetát (200 ml). Organická fáze se izoluje, promyje se vodou (4 x 50 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří ve vakuu a získá se 1,1 g (85 %) trans-4-[1-{3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoová kyselina jako pevná látka.Trans-4- [1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester (1.4 g) was suspended in absolute methanol (20 mL), added Sodium hydroxide (2N, 11 mL) was added and the reaction mixture was gently heated to reflux for 2 hours. The ethanol was removed in vacuo, additional water (40 mL) was added, the pH was acidified by the addition of hydrochloride (4 N) to the acidic reaction mixture, and then ethyl acetate (200 mL) was added. The organic phase was isolated, washed with water (4 x 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give 1.1 g (85%) of trans-4- [1- {3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid as a solid.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,25 (s, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,61 (s, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.85 (s, 1H); 9.08 (s, 1 H); 8.25 (s, 2 H); 7.89 (d, 2 H); 7.61 (s,

1H); 7,38 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,07 (m, 1H); 1,73 (m, 4H); 1,43 (m, 2H); 1,11 (m,1H); 7.38 (d, 2 H); 4.65 (s, 2 H); 4.07 (m, IH); 1.73 (m, 4H); 1.43 (m, 2 H); 1.11 (m,

2H); 0,93 (m, 1H); 0,82 (s, 9H); T.t. 239 až 241 °C (MeCN).2H); 0.93 (m, IH); 0.82 (s, 9H); M.p. 239-241 ° C (MeCN).

• 0• 0

0*·· «« 0 0«0 * ··

000 «000 ·4000 «000 · 4

00000000

Mikroanalýza: Vypočteno pro C27H3oN2Fe03:Microanalysis: Calculated for C 27 H 30 N 2 FeO 3:

C, 59,55 %; H, 5,55 %; N, 5,14 %. Nalezeno:C, 59.55%; H, 5.55%; N, 5.14%. Found:

C, 59,58 %; H, 5,65 %; N, 5,11 %.C, 59.58%; H, 5.65%; N, 5.11%.

Následujícími kroky 3 a 4 se získá sloučenina uvedená v názvu.Subsequent steps 3 and 4 yield the title compound.

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,83 (s, 9H), 0,90 - 0,99 (m, 1H), 1,06 -1,15 (m, 2H), 1,371,50 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 4,01 -4,11 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 8,27 (s, 2H), 8,43 (t, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,46 (široký, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 632 (M+1); Rt = 8,00 min; T.t. 185 až 187 °C. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.83 (s, 9H), 0.90-0.99 (m, 1H), 1.06 -1.15 (m, 2H), 1,371.50 ( m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.01 -4, 11 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.81 (d, 2H) ), 8.27 (s, 2H), 8.43 (t, 1H), 9.07 (s, 1H), 12.46 (broad, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 632 (M + 1); R t = 8.00 min; Mp 185-187 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C30H35F6N3O5:Microanalysis: Calculated for C30H35F6N3O5:

C, 57,05 %; H, 5,59 %; N, 6,65 %. Nalezeno:C, 57.05%; H, 5.59%; N, 6.65%. Found:

C, 57,32 %; H, 5,70 %; N, 6,27 %.C, 57.32%; H, 5.70%; N, 6.27%.

Příklad 14 (obecný postup (A)) (R)-Trans-3-{4-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-1-(4-terc-butyfcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 14 (General Procedure (A)) (R) -Trans-3- {4- [3- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4-tert-butyphcyclohexyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2 -hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,26 (s, 2H), 8,43 (t, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 632 (M+1); Rt = 8,17 min; T.t. 184 až 187 °C. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 4.63 (s, 2H) 7.33 (d, 2H); 7.61 (s, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.26 (s, 2H); 8.43 (t, 1H); HPLC-MS (method A): m / z = 632 (M + 1); R t = 8.17 min; Mp 184-187 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C30H35N3F6O5 (+ 0,5 ethylacetát):Microanalysis: Calculated for C30H35N3F6O5 (+ 0.5 ethyl acetate):

··*♦ «·· ···· * ♦ «·· ··

C, 56,88 %; Η, 5,82 %; Ν, 6,22 %. Nalezeno: C, 56,63 %; Η, 5,66 %; Ν, 6,47 %.C, 56.88%; Η, 5.82%; ,2, 6.22%. Found: C, 56.63%; Η, 5.66%; Ν, 6.47%.

Příklad 15 (obecný postup (A))Example 15 (general procedure (A))

Trans-(R)-3-{4-[3-(3-methyl-5-trifluormethylfenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl}benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaTrans- (R) -3- {4- [3- (3-methyl-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl} benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,63 (s 2H), 7,10 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,43 (t, 1H), 8,62 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 578 (M+1); Rt = 7,45 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (t, 1H) 4.63 (s 2H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.43 (t 1 H, 8.62 (s, 1 H); HPLC-MS (method A): m / z = 578 (M + 1); R t = 7.45 min.

Příklad 16 (obecný postup (A)) (RS)-3-{4-[1-(4-terc-Butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 16 (General Procedure (A)) (RS) -3- {4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 1: 4-[1 -(4-tercButylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 1: 4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester 4-formylbenzoové kyseliny (10,6 g, 64 mmol) se rozpustí v methanolu (200 ml). Přidá se 4-terc-butylanilin (9,61 g, 64 mmol) a výsledná suspenze se · ··«· zahřívá při zpětném toku 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá TFA (5,18 ml, 68 mmol) a následně po částech kyanborhydrid sodný (3,26 g, 52 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a 1N vodný hydroxid sodný (150 a 100 ml). Organická fáze se suší (síran hořečnatý) a odpaří se ve vakuu a získá se 19,0 g (99 %) methylesteru 4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny jako pevné látky.4-Formyl-benzoic acid methyl ester (10.6 g, 64 mmol) was dissolved in methanol (200 mL). 4-tert-Butylaniline (9.61 g, 64 mmol) was added and the resulting suspension was heated to reflux for 15 minutes. After cooling to room temperature, TFA (5.18 mL, 68 mmol) was added followed by portionwise addition of sodium cyanoborohydride (3.26 g, 52 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (200 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide (150 and 100 mL). The organic phase was dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to give 19.0 g (99%) of 4 - [(4-tert-butylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester as a solid.

1H-NMR (CDCb): δ 1,28 (9H, s), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,57 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,00 (2H, d). 1 H-NMR (CDCl 3): δ 1.28 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.57 (2H, d), 7.20 (2H d), 7.44 (2H, d), 8.00 (2H, d).

Krok 2:Step 2:

Výše uvedený methylester benzoové kyseliny (0,73 g, 2,44 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (7 ml) a přidá se 4-trifluormethoxyfenylizokyanát (405 pl, 2,68 mmol). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Po ochlazení a koncentraci ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluováním nejprve směsí ethylacetátu a heptanu (1:6), a poté směsí ethylacetátu a heptanu (1:3) a získá se 1,14 g (94 %) methylesteru 4-[1 - (4-terc-butylfenyl)-3-(4-trífluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny jako olej.The above benzoic acid methyl ester (0.73 g, 2.44 mmol) was dissolved in acetonitrile (7 mL) and 4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate (405 µL, 2.68 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then heated at reflux for 1.5 hours. After cooling and concentration in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting first with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 6) and then with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 3) to give 1.14 g (94%) of methyl ester 4. - [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoic acid as an oil.

1H NMR (CDCb): δ 1,35 (9H, s), 3,91 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,32 - 7,43 (6H, m), 7,96 (2H, d). TLC: Rf = 0,11 (SiO2; ethylacetát/heptan (1:6)); HPLC-MS (metoda B): m/z = 501 (M+1); Rt = 9,05 min. 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.35 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.1 (4H, s), m), 7.32-7.43 (6H, m), 7.96 (2H, d). TLC: R f = 0.11 (SiO 2 ; ethyl acetate / heptane (1: 6)); HPLC-MS (method B): m / z = 501 (M + 1); R t = 9.05 min.

Krok 2aStep 2a

Výše uvedený methylester ureidomethylbenzoové kyseliny (1,14 g, 2,28 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (25 ml) a přidá se 1 N vodný hydroxid sodný (5 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se ethanol (15 ml) a 1N vodný hydroxid sodný (5 ml) a výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou (100 mi) a ethylacetát (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý) a ••'31 koncentrují ve vakuu a získá se 847 mg (76 %) 4-[1-{4-terc-butylfenyí)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny jako pevné látky.The above ureidomethylbenzoic acid methyl ester (1.14 g, 2.28 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (25 mL) and 1 N aqueous sodium hydroxide (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethanol (15 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide (5 mL) were added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo and partitioned between 1 N hydrochloric acid (100 mL) and ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 847 mg (76%) of 4- [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoic acid. as solids.

1H-NMR (CDCI3: δ 1,33 (9H, s), 3,91 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,33 (2H, d), 7,43 (4H, m), 8,03 (2H, d). 1 H-NMR (CDCl 3 : δ 1.33 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.1 (4H) m), 7.33 (2H, d), 7.43 (4H, m), 8.03 (2H, d).

Krok 3: Ethylester (RS)-3-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.Step 3: (RS) -3- {4- [1- (4-tert-Butyl-phenyl) -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester.

K roztoku [1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (1,0 g, 2,06 mmol) v DMF (1 ml) a DCM (10 ml) se přidá 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,33 g, 2,47 mmol). Po hodinovém míchání pří teplotě místnosti se postupně přidá EDAC (0,47 g, 2,47 mmol), ethylesterhydrochlorid (RS)-izoserinu (0,52 g, 3,09 mmol) a diizopropylethylamin (1,1 ml, 6,18 mmol). Po 17-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu, solanku a ethylacetát. Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou. Po sušení (síran hořečnatý) a filtraci se organická fáze odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí toluenu a ethylacetátu (6:4). Tak se získá 1,2 g (97 %) ethylesteru (RS)-3-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)“3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydro xypropionové kyseliny jako olej.To a solution of [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (1.0 g, 2.06 mmol) in DMF (1 mL) and DCM (10 mL) was added 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole (0.33 g, 2.47 mmol). After stirring at room temperature for one hour, EDAC (0.47 g, 2.47 mmol), (RS) -isoserine ethyl ester hydrochloride (0.52 g, 3.09 mmol) and diisopropylethylamine (1.1 mL, 6.18) were added sequentially. mmol). After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction mixture was partitioned between water, brine and ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and brine. After drying (magnesium sulfate) and filtration, the organic phase is evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a 6: 4 mixture of toluene and ethyl acetate. There was thus obtained 1.2 g (97%) of (RS) -3- {4- [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid ethyl ester as oil.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,12 (t, 3H), 1,27 (s, 9H), 3,45 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,21 (dd 1H), 4,98 (s, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,20 (dd, 4H), 7,35 (dd, 4H), 7,55 (d, 2H), 5,77 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,48 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 602 (M+1); Rt = 3,38 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.12 (t, 3H), 1.27 (s, 9H), 3.45 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4, 21 (dd 1H), 4.98 (s, 2H), 5.67 (d, 1H), 7.20 (dd, 4H), 7.35 (dd, 4H), 7.55 (d, 2H) 5.77 (d, 2H); 8.42 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 602 (M + 1); R t = 3.38 min.

Krok 4Step 4

Roztok ethylesteru 3-{4-[1-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-triffuormethoxyfenyl)ureidomethyl] benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny se míchá v absolutním ethanolu (20 ml) a přidá se 1 M hydroxid sodný (6 ml). Míchání pokračuje 17 hodin a roztok se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se dekantuje a zbývající • β olej se zahřátím rozpustí v acetonitrilu (20 ml) Za prudkého míchání se po kapkách přidá voda (20 ml) a směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se a získá se 0,51 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky.A solution of 3- {4- [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid ethyl ester was stirred in absolute ethanol (20 mL) and 1 M sodium hydroxide was added. (6 mL). Stirring was continued for 17 hours and the solution was acidified with aqueous hydrochloric acid. The solvent was decanted and the remaining β oil was dissolved in acetonitrile (20 mL) by heating. Water (20 mL) was added dropwise with vigorous stirring and the mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 0.51 g (43%) of the title compound as a solid.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,25 (s, 9H), 3,50 (ddd, 2H), 4,18 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H), 7,39 (dd, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,46 (t, 1H); HPLCMS (metoda B): m/z = 574 (M+1); Rt = 3,07 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.25 (s, 9H), 3.50 (ddd, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.20 (dd, 4H), 7.39 (dd, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (t, 1H) ; HPLCMS (Method B): m / z = 574 (M + 1); R t = 3.07 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C29H30F3N3O6'Microanalysis: Calculated for C29H30F3N3O6 '

C, 60,73 %; H, 5,27 %; N, 7,33 %. Nalezeno:C, 60.73%; H, 5.27%; N, 7.33%. Found:

C, 60,77 %; H, 5,37 %; N, 7,26 %.C, 60.77%; H, 5.37%; N, 7.26%.

Příklad 17 (obecný postup (A)) (RS)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová ' ηΛ (RS)Example 17 (General procedure (A)) of (RS) -3- {4- [1- (4-cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic 'η RS (RS)

Krok 3: Ethylester (RS)-3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyi]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 3: (RS) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester

Výtěžek: 0,33 g (89 %).Yield: 0.33 g (89%).

1H-NMR (CDCI3): δ 1,30 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,41 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,37 (dd, 1H), 4,92 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 1 H-NMR (CDCl 3): δ 1.30 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.38 (m (2H), 3.41 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 6 20 (m, 1H); 6.27 (s, 1H); 6.51 (t, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.18 (d, 1H); 2H), 7.33 (d, 2H),

7,42 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).7.42 (d, 2H); 7.68 (d, 2H).

Krok 4: (RS)-3-{4-[1 -(4-Cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethylIbenzoylami no} -2-hydroxypropionová kysel inaStep 4: (RS) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-phenylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethylbenzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Roztok ethylesteru (RS)-3-{4-[1 -(4-cyklohex-1 -enylfenyl)-3-{3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,99 g, 1,61 mmol) v ethanolu (15 ml) a THF (15 ml) se míchá a přidá se 1 M hydroxid sodný (6 ml). Směs se míchá 4 hodiny pň teplotě 40 °C a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po odpaření ve vakuu se zbytek čistí semipreparativní HPLC (Gilson systém). Čisté frakční složky se spojí a odpaří ve vakuu a získá se 0,74 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.(RS) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-phenyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester solution (0.99 g, 1, 61 mmol) in ethanol (15 mL) and THF (15 mL) was stirred and 1 M sodium hydroxide (6 mL) was added. The mixture was stirred at 40 ° C for 4 hours and acidified with 1 N hydrochloric acid. After evaporation in vacuo, the residue was purified by semi-preparative HPLC (Gilson system). The pure fractions were combined and evaporated in vacuo to give 0.74 g (79%) of the title compound as a solid.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,43 (t, 1H), 8,55 (s, 1H); HPLCMS (metoda B): m/z = 582 (M+1); Rt = 5,13 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) 7.18 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.62 (s, 2H); 7.76 (d, 2H); 8.43 (d, 2H); t, 1H), 8.55 (s, 1 H); HPLCMS (Method B): m / z = 582 (M + 1); R t = 5.13 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C29H30CI2N3O5:Microanalysis: Calculated for C29H30Cl2N3O5:

C, 61,86 %; H, 5,02 %; N, 7,21 %. Nalezeno:C, 61.86%; H, 5.02%; N, 7.21%. Found:

C, 61,10 %; H, 5,05 %; N, 7,03 %.C, 61.10%; H, 5.05%; N, 7.03%.

Příklad 18 (S)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}2-hydroxypropionová kyselinaExample 18 (S) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} 2-hydroxypropionic acid

4-[1 -(4-Cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (130 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v DMF (2 ml), a poté se přidá EDAC (50 mg, 0,26 mmol) a HOBt (43 mg, 0,32 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě4- [1- (4-Cyclohex-1-phenylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoic acid (130 mg, 0.26 mmol) was dissolved in DMF (2 mL) and then added EDAC (50 mg, 0.26 mmol) and HOBt (43 mg, 0.32 mmol) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h

......................

místnosti. Výše uvedený surový (S)-2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethylammoniumtriftuoracetát se rozpustí v DMF (1 ml) a přidá se k reakční směsi společně s diizopropylethylaminem (450 mg, 3,5 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přenese na sloupec silikagelu a eluováním DCM se získá surový (S)-4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]-N (2,2-dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)benzamid jako olej po odpaření. Tento olej se znovu rozpustí v acetonitrilu (5 ml), přidá se kyselina chlorovodíková (1 N, 5 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a surový produkt se čistí semipreparativní HPLC (gradient acetonitril/voda) a získá se sloučenina uvedená v názvu.rooms. The above crude (S) -2,2-dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethylammonium trifluoroacetate was dissolved in DMF (1 mL) and added to the reaction mixture along with diisopropylethylamine (450 mg, 3, 5 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was transferred to a silica gel column and eluted with DCM to give crude (S) -4- [1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] -N (2,2- dimethyl-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) benzamide as an oil after evaporation. This oil was redissolved in acetonitrile (5 mL), hydrochloric acid (1 N, 5 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 h. The solvent was removed by evaporation and the crude product was purified by semi-preparative HPLC (acetonitrile / water gradient) to give the title compound.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 582 (M+1); Rt = 5,10 min.HPLC-MS (method B): m / z = 582 (M + 1); R t = 5.10 min.

Příklad 19 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino) 2-hydroxypropionová kyselinaExample 19 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino) 2-hydroxypropionic acid

ClCl

Krok 3: Ethylester (R)-3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyseliny 1H-NMR (aceton-d6): δ 1,20 (t, 3H), 1,70 (dm, 4H), 2,31 (dm, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,35 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,22 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (ddStep 3: (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino) -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester 1 H-NMR (acetone) -d 6 ): δ 1.20 (t, 3H), 1.70 (dm, 4H), 2.31 (dm, 4H), 3.70 (m, 2H), 4.15 (q, 2H) 4.35 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (s) dd

4H), 7,61 (ds, 2H), 7,80 (d, 3H), 7,89 (s, 1H).4H), 7.61 (ds, 2H), 7.80 (d, 3H), 7.89 (s, 1H).

Krok 4 ”•*85Step 4 ”• * 85

Roztok ethylesteru (R)-3-{4-[1 -(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,60 g, 0,98 mmol) v ethanolu (5 ml) a THF (5 ml) se míchá a přidá se 4 N hydroxid sodný (0,76 ml, 2,94 mmol). Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Odpařením ve vakuu se získá olej, který se rozdělí mezi ethylacetát, vodu a solanku. Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou. Sušením (síran hořečnatý), filtrací, a odpařením ve vakuu se získá 0,43 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.(R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester solution (0.60 g, 0, 98 mmol) in ethanol (5 mL) and THF (5 mL) was stirred and 4 N sodium hydroxide (0.76 mL, 2.94 mmol) was added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours and then acidified with 1 N hydrochloric acid. Evaporation in vacuo afforded an oil which was partitioned between ethyl acetate, water and brine. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with water and brine. Drying (magnesium sulfate), filtration, and evaporation in vacuo gave 0.43 g (73%) of the title compound as a solid.

1H-NMR (DMSO-de) 1,50-1,80 (4H, m), 2,08 - 2,38 (4H, m), 3,36 - 3,65 (2H, m), 1 H-NMR (DMSO-d 6) 1.50-1.80 (4H, m), 2.08-2.38 (4H, m), 3.36-3.65 (2H, m),

4,14-4,24 (1H, m), 4,96 (2H, m), 6,17 (1H, t), 7,14 (1H, t). 7,18 (2H, d), 7,35 (2H, d),4.14-4.24 (1 H, m), 4.96 (2 H, m), 6.17 (1 H, t), 7.14 (1 H, t). 7.18 (2H, d); 7.35 (2H, d);

7,42 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,48 (1H, t), 8,55 (1H, s); HPLC-MS (metoda B): m/z = 582 (M+1); Rt = 5,11 min.7.42 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.48 (1H, t), 8.55 (1H, s); HPLC-MS (method B): m / z = 582 (M + 1); R t = 5.11 min.

Příklad 20 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-(3-Chlorfenyf)-1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 20 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [3- (3-Chlorophenyl) -1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 -1,71 (m, 4H), 2,15-2,33 (m, 4H), 3,37 - 3,51 (m, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.56 -1.71 (m, 4H), 2.15-2.33 (m, 4H), 3.37-3.51 (m, 2H) ,

4,14-4,17 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,17 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,27-7,41 (m, 8H), 7,62 (t, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,38 - 8,43 (m, 3H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 548 (M+1); R, = 4,69 min.4.14-4.17 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 6.17 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.27-7.41 (m, 8H), 7.62 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.38-8.43 (m, 3H); HPLC-MS (method B): m / z = 548 (M + 1); R t = 4.69 min.

Příklad 21 (obecný postup (A)) «* 00 ·« ·· 0· ♦··· * * * · · · · · · *Example 21 (general procedure (A)) * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 · · 0 00 · ·«···* ···· · ·’” *86 ’·’ *··· “ ” (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-fenylureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina0 0 0 · · 0 00 · «· 86 86 86 · 86 86 86 86 86 86 86 86 86 R 86 R R R (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex- 1-enylphenyl) -3-phenylureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 -1,71 (m, 4H), 2,15 - 2,40 (m, 4H), 3,30 - 3,51 {m, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.56 -1.71 (m, 4H), 2.15-2.40 (m, 4H), 3.30-3.51 (m, 2H) ,

4,14-4,19 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12-7,48 (m, 10H), 7,79 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,43 (t, 1H).4.14-4.19 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.12-7.48 (m, 10H), 7.79 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.43 (t, 1H).

Příklad 22 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[3-Benzyl-1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 22 (general procedure (A)) (R) -3- {4- [3-Benzyl-1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50 -1,75 (m, 4H), 1,86 (s, 2H), 2,08 (s, 2H), 3,30 - 3,60 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,18 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,087,42 (m, 11H), 7,77 (d, 2H), 8,48 (t, 1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.50 -1.75 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 3.30 - 3.60 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.55 ( t, 1H), 7.087.42 (m, 11H), 7.77 (d, 2H), 8.48 (t, 1H).

Příklad 23 (obecný postup (A)) (RS)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-fluorpropionová kyselinaExample 23 (General Procedure (A)) (RS) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-fluoropropionic acid

44444444

Kroky 1 a 2: 4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfeny1)ureidomethyl]benzoová kyselina 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52 -1,77 (m, 4H), 2,10 - 2,23 (m, 2H), 2,26 - 2,38 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,18 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,55 (s, 1H).Steps 1 and 2: 4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoic acid 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.52 -1 77 (m, 4H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.18 (t, 1H 7.14 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.55 (s, 1 H).

Mikroanaiýza: Vypočteno pro C27H24N2O3CI2:Microanalysis: Calculated for C27H24N2O3Cl2:

C, 65,46 %; H, 4,88 %; N, 5,65 %. Nalezeno:C, 65.46%; H, 4.88%; N, 5.65%. Found:

C, 65,43 %; H, 5,10 %; N, 5,66 %.C, 65.43%; H, 5.10%; N, 5.66%.

Krok 3: Methylester (RS)-3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-fluorpropionové kyseliny 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52 -1,75 (m, 4H), 2,10 - 2,40 (m, 4H), 3,60 - 3,81 (m, 5H), 4,95 (s, 2H), 5,04-5,35 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,10-7,80 (m, 11H), 8,55 (s, 1H),Step 3: (RS) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-fluoro-propionic acid methyl ester 1 H-NMR (DMSO) -d 6 ): δ 1.52 -1.75 (m, 4H), 2.10 - 2.40 (m, 4H), 3.60 - 3.81 (m, 5H), 4.95 (s 2H, 5.04-5.35 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.10-7.80 (m, 11H), 8.55 (s, 1H),

8,75 (t, 1H), 13,45 (široký s, 1H).8.75 (t, 1H), 13.45 (broad s, 1H).

Krok 4Step 4

Hydrolýzou methylesteru (RS)-3-{4-[1-(4-cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-fluorpropionové kyseliny ve směsi THF a methanolu se získá sloučenina uvedená v názvu, 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,59 -1,72 (m, 4H), 2,15 - 2,33 (m, 4H), 3,58 - 3,81 (m, 2H),Hydrolysis of (RS) -3- {4- [1- (4-cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-fluoropropionic acid methyl ester in a mixture of THF and methanol affords the title compound: title, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.59 -1.72 (m, 4H), 2.15-2.33 (m, 4H), 3.58-3.81 (m , 2H),

4,96 (s, 2H), 5,17-5,23 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,13-7,80 (m, 11H), 8,54 (s, 1H),4.96 (s, 2H), 5.17-5.23 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.13-7.80 (m, 11H), 8.54 (s, 1H),

8,73 (t,1H), 13,45 (široký s, 1H).8.73 (t, 1H), 13.45 (broad s, 1H).

• · ♦·»·• · ♦ ·

Příklad 24 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 24 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Methylester 4-{(4-cyklohexylfenylamino)methyl)benzoové kyseliny (0,32 g, 1 mmol) se suspenduje v acetonitrilu (5 ml) a přidá se 4-(trifluormethylthio)fenylÍzokyanát (0,24 g, 1,1 mmol). Po prvním dni se přidá další množství izokyanátu (0,05 g), stejně tak po druhém dnu (0,05 g). Reakce se třetí den zastaví a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 g) za použití směsi ethylacetát/n-heptan (400 ml 1:4 a 100 ml 1:1) jako elučního činidla a získá se 0,53 g methylesteru 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.4 - {(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl) -benzoic acid methyl ester (0.32 g, 1 mmol) was suspended in acetonitrile (5 mL) and 4- (trifluoromethylthio) phenyl isocyanate (0.24 g, 1.1 mmol) was added. . After the first day, an additional amount of isocyanate (0.05 g) was added, as well as after the second day (0.05 g). The reaction was stopped on day 3 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (30 g) eluting with ethyl acetate / n-heptane (400 mL 1: 4 and 100 mL 1: 1) to give 0.53 g of 4- [1- (4-methyl-4-methyl ester). -cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid.

1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,16 -1,43 (m, 5H), 1,65 - 1,82 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 8,62 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 543 (M+1); Rt = 9,35 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.16 -1.43 (m, 5H), 1.65-1.82 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 4.99 (s, 2H); 8.62 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 543 (M + 1); R t = 9.35 min.

Krok 2a: 4-[ 1 -(4-Cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 2a: 4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester 4-[1-{4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (0,53 g, 0,98 mmol) se rozpustí v ethanolu (96%, 11 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 1,47 ml). Směs se míchá přes noc. Reakční směs se koncentruje do sucha a přidá se voda (15 ml) a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 1,6 ml) na pH 2-3 a extrahuje se ethylacetátem (25 ml). Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem (15 ml) a spojené organické fáze se třikrát promyjí vodou (10 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/n-heptan se získá 0,34 g 4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester (0.53 g, 0.98 mmol) was dissolved in ethanol (96%, 11 mL) and sodium hydroxide was added. (4 N, 1.47 mL). The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness and water (15 mL) was added and acidified with hydrochloric acid (4 N, 1.6 mL) to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate (25 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (15 mL) and the combined organic phases were washed three times with water (10 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Crystallization from ethyl acetate / n-heptane gave 0.34 g of 4- [1- (4-cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid.

* « · 1Η NMR (DMSO-de): δ 1,5-1,42 (m, 5Η), 1,67-1,83 (m, 5Η), 2,45 (m, 1H), 5,00 (s, 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 1.5-1.42 (m, 5Η), 1.67-1.83 (m, 5Η), 2.45 (m, 1H), δ, 00 (s,

2H), 7,15 - 7,25 (dd, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,54 - 7,63 (dd, 4H), 7,88 (d, 2H), 7,62 (s, 1H),2H), 7.15-7.25 (dd, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.54-7.63 (dd, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (s, 1 H),

12,90 (široký, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 529 (M+1); Rt = 8,55 min; T.t. 162,0 až 164,0 °C.12.90 (broad, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 529 (M + 1); R t = 8.55 min; Mp 162.0-164.0 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C28H27F3N2O3S:Microanalysis: Calculated for C28H27F3N2O3S:

C, 63,62 %; H, 5,15 %; N, 5,30 %. Nalezeno:C, 63.62%; H, 5.15%; N, 5.30%. Found:

C, 63,97 %; H, 5,28 %, N; 5,26 %.C, 63.97%; H, 5.28%, N; 5.26%.

Krok 3: Methylester (R)-3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsu1fanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyseliny.Step 3: (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexyl-phenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester.

4-[1-(4-Cyklohexylfenyi)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (0,32 g, 0,606 mmol) se rozpustí v DMF (7 ml) a přidá se HOAt (0,10 g, 0,727 mmol) a EDAC (0,14 g, 0,727 mmol). Směs se míchá 30 minut. Poté se přidá hydrochlorid methylesteru (R)-3-amino-2-hydroxypropionové kyseliny (0,14 g) a diizopropylethylamin (0,16 ml, 0,909 mmol). Reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se přenese do dělící nálevky s ethylacetátem (30 ml) a vodou (15 ml) a extrahuje se. Vodná fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (15 ml) a spojené organické fáze se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (0,2 N, 3 x 10 ml) a vodným roztokem nasyceného chloridu sodného (3x10 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí na sloupci (silikagel, 30 g) za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (200 ml, 40:60 a 450 ml 1:1) jako elučního činidla a získá se 0,33 g methylesteru (R)-3-{4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethyisulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (0.32 g, 0.606 mmol) was dissolved in DMF (7 mL) and HOAt (0.10 g, 0.727) was added mmol) and EDAC (0.14 g, 0.727 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes. (R) -3-Amino-2-hydroxypropionic acid methyl ester hydrochloride (0.14 g) and diisopropylethylamine (0.16 mL, 0.909 mmol) were then added. The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel with ethyl acetate (30 mL) and water (15 mL) and extracted. The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (15 mL) and the combined organic phases were washed with hydrochloric acid (0.2 N, 3 x 10 mL) and brine (3 x 10 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrate in vacuo. The residue was purified on a column (silica gel, 30 g) eluting with ethyl acetate: n-heptane (200 mL, 40:60 and 450 mL 1: 1) to give 0.33 g of (R) -3- methyl ester. {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylisulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid.

1H-NMR (DMSO-de) δ 1,16 -1,43 (m, 5H), 1,66 -1,81 (m, 5H), 2,47 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,22 (q, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 7,2 (dd, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,60 (dd, 4H), 7,76 (d, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,60 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z - 630 (M+1); Rt = 8,07 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1.16 -1.43 (m, 5H), 1.66 -1.81 (m, 5H), 2.47 (m, 1H), 3.4 (m (1H), 3.51 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.22 (q, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.73 (d, 1H), 7 2 (dd, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.60 (dd, 4H), 7.76 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.60 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z - 630 (M + 1); R t = 8.07 min.

Krok 4 ·· ·©· • · ·· « · « ·©· ♦ · · ·· + © • * « · β « • · · • © ·© · © ·Step 4 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Methylester (R)-3-(4-[1-(4-cyklohexylfenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,32 g, 0,508 mmol) se rozpustí v ethanolu (15 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 0,76 ml, 3,05 mmol). Reakční smés se míchá 1,5 hodiny. Reakční smés se odpaří a přidá se voda (15 ml) a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 0,8 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (15 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 10 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,3 g).(R) -3- (4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-trifluoromethylsulfanylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester (0.32 g, 0.508 mmol) was dissolved in ethanol (15 mL). ml) and sodium hydroxide (4 N, 0.76 ml, 3.05 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1.5 h. The reaction mixture was evaporated and water (15 ml) was added and acidified with hydrochloric acid (4 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL), the aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (15 mL), and the combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (0.3 g).

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,12 -1,42 (m, 5H), 1,66 -1,82 (m, 5H), 2,45 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,17 (q, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,45 (široký, 1H), 7,20 (dd, 4H), 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.12 -1.42 (m, 5H), 1.66 -1.82 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 3.38 ( m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.17 (q, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.45 (broad, 1H), 7.20 (dd, 4H),

7,34 (d, 2H), 7,60 (dd, 4H), 7,78 (d, 2K), 8,45 (t, 1H), 8,60 (s, 1H), 12,53 (široký, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 616 (M+1); Rt = 7,68 min.7.34 (d, 2H), 7.60 (dd, 4H), 7.78 (d, 2K), 8.45 (t, 1H), 8.60 (s, 1H), 12.53 (broad) (1H); HPLC-MS (method B): m / z = 616 (M + 1); R t = 7.68 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C31H32F3N3O5S:Microanalysis: Calculated for C31H32F3N3O5S:

C, 60,48 %; H, 5,24 %; N, 6,83 %. Nalezeno:C, 60.48%; H, 5.24%; N, 6.83%. Found:

C, 60,25 %; H, 5,52 %; N, 6,53 %.C, 60.25%; H, 5.52%; N, 6.53%.

Příklad 25 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexan-1-ylfenyl)-3-(3-methansulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropíonová kyselinaExample 25 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexan-1-ylphenyl) -3- (3-methanesulfonyl-4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid acid

Příprava 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyfenylizokyanátu, meziprodukt D-N=C=O použitý v kroku 2.Preparation of 3-methylsulfonyl-4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate, intermediate D-N = C = O used in step 2.

K roztoku methyljodidu (59,0 g, 0,41 mol) v DMF (150 ml) se přidá uhličitan draselný (23,0 g, 0,16 mol). Během 30 minut se po částech přidá 2-(trifluormethoxy)thiofenol (16,0 g, 0,08 mol). Reakční směs se poté prudce míchá přes noc. Přidá se voda (250 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí 50% nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml), suší se (síran hořečnatý), a koncentrují se ve vakuu a získá se 15,0 g 1-methylsulfanyl-2trifluormethoxybenzenu.To a solution of methyl iodide (59.0 g, 0.41 mol) in DMF (150 mL) was added potassium carbonate (23.0 g, 0.16 mol). 2- (Trifluoromethoxy) thiophenol (16.0 g, 0.08 mol) was added portionwise over 30 minutes. The reaction mixture was then vigorously stirred overnight. Water (250 mL) was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). The combined organic phases were washed with 50% saturated aqueous sodium chloride solution (4 x 100 mL), dried (magnesium sulfate), and concentrated in vacuo to give 15.0 g of 1-methylsulfanyl-2-trifluoromethoxybenzene.

1-Methylsulfanyl-2-trifluormethoxybenzen (15,0 g, 72 mmol) se rozpustí v DCM (200 ml) a během 30 minut se po malých částech přidá m-chlorperoxybenzoová kyselina (39,0 g, 216 mmol). Reakční směs se poté nechá stát přes noc. Přidá se DCM (200 ml) a poté se pomalu přidá hydroxid sodný (2 N, 200 ml). Organická fáze se oddělí a promyje vodou s hydroxidem sodným (2 N, 3 x 150 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje ve vakuu a získá se 15,8 g 1-methylsulfonyl-2-trifluormethoxybenzenu.1-Methylsulfanyl-2-trifluoromethoxybenzene (15.0 g, 72 mmol) was dissolved in DCM (200 mL) and m-chloroperoxybenzoic acid (39.0 g, 216 mmol) was added in small portions over 30 minutes. The reaction mixture was then allowed to stand overnight. DCM (200 mL) was added followed by the slow addition of sodium hydroxide (2 N, 200 mL). The organic phase was separated and washed with water with sodium hydroxide (2 N, 3 x 150 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 15.8 g of 1-methylsulfonyl-2-trifluoromethoxybenzene.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 3,23 (s, 1H); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.11 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.23 (s, 1H);

T.t. 44 až 46 °C.M.p. Mp 44-46 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C8H7F3O3S:Microanalysis: Calculated for C 8 H 7 F 3 O 3 S:

C, 40,00 %; H, 2,94 %. Nalezeno:C, 40.00%; H, 2.94%. Found:

C, 40,22 %; H, 2,92 %.C, 40.22%; H, 2.92%.

1-Methylsuífonyl-2-trifluormethoxybenzen (15,7 g, 65 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (27 ml) a roztok se zahřeje na teplotu 40 °C. Během 45 minut se po kapkách přidá kyselina dusičná (100%, 27 ml). Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 60 °C, ochladí se, a poté se nalije do drceného ledu (300 ml). Sražený produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou (10 x 50 ml) a suší se (síran horečnatý). Získá se 17,5 g 3-methylsuifonyl-4-trifluormethoxynitrobenzenu.1-Methylsulfonyl-2-trifluoromethoxybenzene (15.7 g, 65 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (27 mL) and the solution was heated to 40 ° C. Nitric acid (100%, 27 mL) was added dropwise over 45 minutes. The reaction mixture was allowed to stand overnight at 60 ° C, cooled, and then poured into crushed ice (300 mL). The precipitated product was isolated by filtration, washed with water (10 x 50 mL) and dried (magnesium sulfate). 17.5 g of 3-methylsulfonyl-4-trifluoromethoxynitrobenzene are obtained.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 3,45 (s, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 3.45 (s,

3H); T.t. 102 až 104 °C.3H); M.p. 102-104 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C8H6F3NO5S:Microanalysis: Calculated for C 8 H 6 F 3 NO 5 S:

• · ··• · ··

-θ2·-θ2 ·

C, 33,69 %; Η, 2,12 %; Ν, 4,91 %. Nalezeno. C, 33,91 %; Η, 2,08 %; Ν, 4,92 %.C, 33.69%; Η, 2.12%; 4, 4.91%. Found. C, 33.91%; 2,0, 2.08%; Ν, 4.92%.

3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxynitrobenzen (17,5 g) se rozpustí v methanolu (400 ml), a následně se přidá palladium na uhlíku (10%, 50 % vody, 3,2 g). Reakční směs se hydrogenuje 17 hodin pod 0,101 MPa vodíku, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se 14,3 g 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyaninilu.3-Methylsulfonyl-4-trifluoromethoxynitrobenzene (17.5 g) was dissolved in methanol (400 mL) followed by palladium on carbon (10%, 50% water, 3.2 g). The reaction mixture was hydrogenated under 100 psi hydrogen for 17 hours, filtered and concentrated in vacuo to give 14.3 g of 3-methylsulfonyl-4-trifluoromethoxyaninil.

1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,26 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,21 (s, 3H); T.t. 106 až 109 °C. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.26 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.89 (s, 2H) 3.21 (s, 3H); Mp 106-109 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro CeHgFaNChS:Microanalysis: Calculated for CeHgFaNCHS:

37,65 %; C, 3,16 %; H, 5,49 %; N. Nalezeno.37.65%; C, 3.16%; H, 5.49%; N. Found.

37,65 %; C, 3,14 %; H, 5,45 %; N.37.65%; C, 3.14%; H, 5.45%; N.

K 3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyanilinu (2,0 mmol, 500 mg), rozpuštěném v ethylacetátu (6 ml), se přidá 3 N kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (5 ml), a následuje koncentrace ve vakuu. Zbytek se zpracuje toluenem (3x5 ml) a vždy se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se pod atmosférou dusíku přidá toluen (10 ml) a difosgen (6 mmol, 0,73 ml) a suspenze se opatrně zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Přidá se další difosgen (6 mmol, 0,73 ml) a míchání při zpětném toku pokračuje přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se 3-methylsulfonyl-4trifluormethoxyfenylizokyanát.To 3-methylsulfonyl-4-trifluoromethoxyaniline (2.0 mmol, 500 mg) dissolved in ethyl acetate (6 mL) was added 3 N hydrochloric acid in ethyl acetate (5 mL), followed by concentration in vacuo. The residue was treated with toluene (3 x 5 mL) and concentrated in vacuo each time. Toluene (10 mL) and diphosgene (6 mmol, 0.73 mL) were added to the residue under a nitrogen atmosphere and the suspension was gently heated to reflux for 2 hours. Additional diphosgene (6 mmol, 0.73 mL) was added and stirring was continued at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give 3-methylsulfonyl-4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate.

Krok 3: Methylester (R)-3-{4-[1-(4-cyklohexen-1-ylfenyl)-3-(3-methansulfonyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 3: (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexen-1-yl-phenyl) -3- (3-methanesulfonyl-4-trifluoromethoxy-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

Tento meziprodukt se připraví za použití obecného postupu (A) (kroky 1, 2, 2a, a 3), 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,23 (q, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,70 (d, IH), 6,18 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,75 (d, 2H),This intermediate was prepared using general procedure (A) (steps 1, 2, 2a, and 3). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3, 61 (s, 3H), 4.23 (q, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.70 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.19 (d, 2H) 7.33 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.75 (d, 2H),

8,00 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,50 <t, 1H), 8,85 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 690 (M+1); Rt = 6,92 min.8.00 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.85 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 690 (M + 1); R t = 6.92 min.

Krok 4:Step 4:

Hydrolýzou methylesteru (R)-3-{4-[1 -(4-cyklohexen-1 -ylfenyl)-3-(3-methansulfonyl-4-trifluomnethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu.Hydrolysis of (R) -3- {4- [1- (4-cyclohexen-1-ylphenyl) -3- (3-methanesulfonyl-4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester yields the title compound .

1H-NMR (DMSO-De): δ 1,60 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,50 (široký, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,55 (široký, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 676 (M+1); Rt = 6,50 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.50 (broad, 1H) 6.18 (m, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.55 (broad, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 676 (M + 1); R t = 6.50 min.

Příklad 26 (obecný postup (A))Example 26 (general procedure (A))

Trans-(R)-3-{4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaTrans- (R) -3- {4- [3- (3,5-bis (methyl) phenyl) -1- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Kroky 1 a 2: Methylester trans-4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1 -(terc-butylcyklohexyl)ureidomethyljbenzoové kyseliny 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,08 (s,Steps 1 and 2: Trans-4- [3- (3,5-bis (methyl) phenyl) -1- (tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid methyl ester 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.82 ( s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s,

2H), 7,38 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 451 (M+1);2H), 7.38 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.20 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 451 (M + 1);

Rt = 8,93 min.R t = 8.93 min.

Krok 2a. Trans-4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1 -(terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoová kyselinaStep 2a. Trans-4- [3- (3,5-bis (methyl) phenyl) -1- (tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoic acid

Sloučenina se připraví hydrolýzou methylesteru trans-4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny.The compound is prepared by hydrolyzing trans-4- [3- (3,5-bis (methyl) phenyl) -1-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoate.

Ή NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 4,09 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 12,82 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 437 (M+1), Rt = 8,00 min.Ή NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.71 (m (4H), 2.23 (s, 6H), 4.09 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7 38 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 12.82 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 437 (M + 1), R t = 8.00 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C27H36N2O3:Microanalysis: Calculated for C27H36N2O3:

C, 74,28 %; H, 8,31 %; N, 6,42 %. Nalezeno:C, 74.28%; H, 8.31%; N, 6.42%. Found:

C, 74,31 %; H, 8,40 %; N, 6,35 %.C, 74.31%; H, 8.40%; N, 6.35%.

Krok 3: Methylester trans-(R)-3-{4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1-(4-terc-butylcyklohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 3: Trans- (R) -3- {4- [3- (3,5-Bis (methyl) phenyl) -1- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester

Ή-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,23 (q, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 538 (M+1); R, = 7,43 min; T.t. 159 až 160 °C.Δ-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.71 ( m, 4H), 2.23 (s, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.23 (q, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 5.70 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.30 (d) 2H, 7.30 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 538 (M + 1); R t = 7.43 min; M.p. Mp 159-160 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C31H43N3O5:Microanalysis: Calculated for C31H43N3O5:

C, 69,25 %; H, 8,06 %; N, 7,81 %. Nalezeno:C, 69.25%; H, 8.06%; N, 7.81%. Found:

C, 69,03 %; H, 8,15 %; N, 7,79 %.C, 69.03%; H, 8.15%; N, 7.79%.

Krok 4Step 4

Hydrolýzou methylesteru trans-(R)-3-{4-[3-(3,5-bis(methyl)fenyl)-1-(4-terc-buty!cyklo hexyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu.Hydrolysis of trans- (R) -3- {4- [3- (3,5-bis (methyl) phenyl) -1- (4-tert-butylcyclohexyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester to give the title compound.

··

1 H-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (s, 9H), 0,93 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 3,40 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (s, 1H). 7,08 (s, 2H), 7,30 (d, 2H). 7,78 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 524 (M+1); Rt = 7,08 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (t, 1H) 4.59 (s, 2H); 6.58 (s, 1H). 7.08 (s, 2H); 7.30 (d, 2H). 7.78 (d, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.47 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 524 (M + 1); R t = 7.08 min.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C3oH4iN3Oe, 1½ H2O:Microanalysis: Calculated for C 30 H 41 N 3 O 6 , 1 H 2 O:

C, 65,43 %; H, 8,05 %; N, 7,63 %. Nalezeno:C, 65.43%; H, 8.05%; N, 7.63%. Found:

C, 65,54 %; H, 7,93 %; N, 7,44 %.C, 65.54%; H, 7.93%; N, 7.44%.

Příklad 27 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 27 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

^-NMR (CDCb): δ 7,64 (d, 2H), 7,49 (široký s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 6H), 7,03 (d, 2H) 6,90 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,30 (široký s, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,90 -1,65 (m, 5H), 1,45 -1,25 (m, 5H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 584 (M+1); Rt - 5,28 min.1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.64 (d, 2H), 7.49 (broad s, 1H), 7.25-7.15 (m, 6H), 7.03 (d, 2H) 6, 90 (m, 1H); 6.40 (s, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.30 (broad s, 1H); 3.80-3.60 (m, 2H); 49 (m, 1H); 1.90-1.65 (m, 5H); 1.45-1.25 (m, 5H); HPLC-MS (method B): m / z = 584 (M + 1); Rt = 5.28 min.

Příklad 28 (obecný postup (A)) (R)-(3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 28 (General Procedure (A)) (R) - (3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enylphenyl) -3- (3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2- hydroxypropionic acid

CF, • 4 4 · • · · · · 4 «4 * · • · * · 4 4 « 4 · ·CF, 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

1H-NMR (DMSO-de): δ 8,75 (s, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,75 (d, 4H), 7,45 - 7,30 (m, 4H), 7,20 (d, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,35 (široký s, 2H), 2,15 (široký s, 2H), 1,75 -1,55 (m, 4H); HPLC-MS (metoda B): m/z -600 (M+1); Rt = 5,01 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 8.75 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.75 (d, 4H), 7.45-7.30 (m, 4H) 7.20 (d, 3H); 6.20 (s, 1H); 4.96 (s, 2H); 4.15 (dd, 1H); 3.55 (m, 1H); m, 1H), 2.35 (broad s, 2H), 2.15 (broad s, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H); HPLC-MS (method B): m / z -600 (M + 1); R t = 5.01 min.

Příklad 29 (obecný postup (A))Example 29 (general procedure (A))

(R)-3-{4-[1 -(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3-methylsulfanylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina(R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexyl-phenyl) -3- (3-methylsulfanyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid

1H-NMR (DMSO-de): δ 12,2 (široký s, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,25 -7,10 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,15 (dd, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 12.2 (broad s, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7, 40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.84 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.15 (dd,

1H), 3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85 -1,65 (m, 5H), 1,40 -1,15 (m, 5H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 562 (M+1); Rt = 4,77 min.1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.85 -1.65 (m, 5H), 1.40 -1.15 (m, 5H); HPLC-MS (method B): m / z = 562 (M + 1); R t = 4.77 min.

Příklad 30 (obecný postup (A)) (R)-3-{4-[1 -(4-Cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureidomethyI]benzoylamtno}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 30 (General Procedure (A)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-phenyl-phenyl) -3- (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo [1,2-b] 3] dioxin-6-yl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

1H-NMR (CDCb): δ 7,70 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,30 (m, 4H), 7,25 - 6,85 (m, 6H), 6,12 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,40 - 2,00 (m, 4H), 1,70 -1,55 (m, 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 6.85 (m, 6H), 6, 12 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 4H), 1.70 -1.55 (m,

4H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 644 (M+1); Rt = 5,13 min.4H); HPLC-MS (method B): m / z = 644 (M + 1); R t = 5.13 min.

• * •97 ·97

Příklad 31 (obecný postup (A))Example 31 (general procedure (A))

3-{4-[1-(4-Cykiohex-1-enytfenyl )-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-methoxypropionová kyselina3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,5-dichloro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2 (R) -methoxy-propionic acid

aand

Krok 3Step 3

4-[1 -(4-Cyklohex-1 -enylfenyl)-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (500 mg, 1,0 mmol), HOBt (184 mg, 1,2 mmol) a EDAC (232 mg, 1,2 mmol) se rozpustí ve směsi DCM (4,0 mol) a DMF (1,0 ml). Čirý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se nejprve roztok hydrochloridu methylesteru 3-amino-2(R)methoxypropionové kyseliny (257 mg, 1,5 mmol) v DCM (2,0 ml) a DMF (0,2 ml) a poté diizopropylethylamin (515 pl). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zředí DCM (40 ml) a jednou se promyje směsí nasycený chlorid sodný/voda (1:2). Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a ve vakuu se vysuší.4- [1- (4-Cyclohex-1-phenylphenyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoic acid (500 mg, 1.0 mmol), HOBt (184 mg, 1.2 mmol) and EDAC (232 mg, 1.2 mmol) was dissolved in a mixture of DCM (4.0 mol) and DMF (1.0 mL). The clear solution was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 3-amino-2 (R) methoxypropionic acid methyl ester hydrochloride (257 mg, 1.5 mmol) in DCM (2.0 mL) and DMF (0.2 mL) was added first, followed by diisopropylethylamine (515 µL). The mixture was stirred overnight at room temperature and then diluted with DCM (40 mL) and washed once with saturated sodium chloride / water (1: 2). The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and dried in vacuo.

Krok 4:Step 4:

Olej se rozpustí ve směsi THF (4,0 ml) a methanolu (4,0 ml). Přidá se 4 N vodný hydroxid sodný (625 μΙ, 2,5 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pH se upraví na 3,0 1 N kyselinou chlorovodíkovou, a poté se odstraní rozpouštědlo. Produkt se znovu rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promyje se jednou vodou (20 ml). Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem (10 ml) a spojené organické extrakty se promyjí chloridem sodným (2 x 20 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá 230 mg (67 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu.The oil was dissolved in a mixture of THF (4.0 mL) and methanol (4.0 mL). Add 4 N aqueous sodium hydroxide (625 μΙ, 2.5 mmol) and stir the mixture at room temperature for 2 hours, adjust the pH to 3.0 with 1 N hydrochloric acid, then remove the solvent. The product was redissolved in ethyl acetate (20 mL) and washed once with water (20 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (10 mL) and the combined organic extracts were washed with sodium chloride (2 x 20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Removal of the solvent gave 230 mg (67%) of the pure title compound.

• 4 · · * « »« · · • * « ·• 4 · · »» ·

1H-NMR (DMSO-de): δ 12,90 (široký s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,54 (t, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 596,2 (M+1); Rt = 5,93 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 12.90 (broad s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7, 63 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.18 (s, 1H) ), 4.95 (s, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); HPLC-MS (method B): m / z = 596.2 (M + 1); R t = 5.93 min.

Příklad 32 (obecný postup (A))Example 32 (general procedure (A))

3-(4-{3-(3,5-Dichlorfenyl)-1-[4-(2-methylcyklohex-1-enyl)fenyl]ureidomethyl}benzoylamino)-2-(R)-hydroxypropionová kyselina a (R,S)-3-(4-(3-(3,5-dichlorfenyl)-1-[4-(6-methylcyklohex-1-enyl)fenyl]ureidomethyt}benzoylamino)-(R)-hydroxypropionová kyselina3- (4- {3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- [4- (2-methylcyclohex-1-enyl) phenyl] ureidomethyl} benzoylamino) -2- (R) -hydroxypropionic acid and (R, S) ) -3- (4- (3- (3,5-dichlorophenyl) -1- [4- (6-methylcyclohex-1-enyl) phenyl] ureidomethyl} benzoylamino) - (R) -hydroxypropionic acid

Za použití směsi 4-(2-methylcykohex-1-enyl)anilinu a (R,SH-(6-methylcyklohex-1-enyljanilínu (stavební blok 11) a methylesteru (R)-3-amino-2-hydroxypropionové kyseliny (stavební blok 5), v souladu s obecným postupem (A), se získají sloučeniny uvedené v názvu.Using a mixture of 4- (2-methylcycohex-1-enyl) aniline and (R, SH- (6-methylcyclohex-1-enyljaniline) (building block 11) and (R) -3-amino-2-hydroxypropionic acid methyl ester (building block 5), according to general procedure (A), the title compounds are obtained.

(R,S)-3-(4-{3-(3,5-Dichlorfenyl)-1-[4-(6-methylcyklohex-1-enyl)fenyl]ureidomethyl}benzoylamino)-2(R)-hydroxypropionová kyselina 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,55 (s, 3H), 1,63 (bs, 4H), 2,03 (bs, 2H), 2,19 (bs, 2H), 3,47 (dm, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,49 (bs, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,53 (bs, 1H); T.t.: 105 až 107 °C; HPLC-MS (metoda B): m/z = 596 (M+); Rt = 5,34 min.(R, S) -3- (4- {3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- [4- (6-methylcyclohex-1-enyl) phenyl] ureidomethyl} benzoylamino) -2 (R) -hydroxypropionic acid 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.55 (s, 3H), 1.63 (bs, 4H), 2.03 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 3.47 (dm, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.49 (bs, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.33 (d, 2H) 7.61 (s, 2H); 7.78 (d, 2H); 8.45 (t, 1H); 8.65 (s, 1H); 12.53 (bs, 1H); Mp: 105-107 ° C; HPLC-MS (method B): m / z = 596 (M &lt; + &gt;); R t = 5.34 min.

3-(4-{3-(3,5-Dichlorfenyl)-1-[4-(6-methylcyklohex-1-enyl)fenyl]ureidomethyl}benzoylamino)-2(R)-bydroxypropionová kyselina:3- (4- {3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- [4- (6-methylcyclohex-1-enyl) phenyl] ureidomethyl} benzoylamino) -2 (R) -broxypropionic acid:

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,90 (ds, 3H), 1,63 (bs, 4H), 2,03 (bs, 2H), 2,19 (bs, 2H), 3,47 (dm, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,49 (bs, 1H), 5,93 (t, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,53 (bs, 1H). 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.90 (ds, 3H), 1.63 (bs, 4H), 2.03 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 3.47 (dm, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.49 (bs, 1H), 5.93 (t, 1H), 7.15 (m, 5H) 7.33 (d, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.45 (t, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.53 ( bs, 1H).

Příklad 33 (obecný postup (A))Example 33 (general procedure (A))

3-{4-[1-[4-{4-terc-Butylcyklohex-1-enyl)fenylI-3-(3,5-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-(R)-hydroxypropionová kyselina3- {4- [1- [4- {4-tert-Butylcyclohex-1-enyl] phenyl] -3- (3,5-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2- (R) -hydroxypropionic acid

Za použití 4-(4-terc-butylcyklohex-1-enyl)anilinu (stavební blok 12) a methylesteru (R)-3-amino-2-hydroxypropionové kyseliny (stavební blok 5), v souladu s obecným postupem (A), se získá sloučenina uvedená v názvu.Using 4- (4-tert-butylcyclohex-1-enyl) aniline (building block 12) and (R) -3-amino-2-hydroxypropionic acid methyl ester (building block 5), according to general procedure (A), to give the title compound.

1H-NMR (DMSO-de): δ 0,88 (s, 9H), 1,23 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,27 (m, 3H), 3,47 (dm, 2H), 4,16 (dd, 1H). 4,95 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,53 (bs, 1H); T.t.: 151 až 155 °C; HPLC-MS (metoda B): m/z = 638 (M+); Rt = 6,04 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.88 (s, 9H), 1.23 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 3.47 (dm, 2H), 4.16 (dd, 1H). 4.95 (s, 2H); 6.19 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.39 (d) 2H), 7.62 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.53 (bs, 1H); Mp: 151-155 ° C; HPLC-MS (method B): m / z = 638 (M &lt; + &gt;); R t = 6.04 min.

Příklad 34 (obecný postup (A)) (R,8)-3-(4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)-1-(4-(5-methylcyklohex-1-enyl )fenyl)ureidomethyl)benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina a (R,S)-3-(4-(3-(3,5-dichlorfenyl)-1-(4-(3-methylcyklohex-1-enyl)fenyl)ureidomethyl)benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 34 (General Procedure (A)) (R, 8) -3- (4- (3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- (4- (5-methylcyclohex-1-enyl) phenyl) ureidomethyl) benzoylamino) ) -2-hydroxypropionic acid and (R, S) -3- (4- (3- (3,5-dichlorophenyl) -1- (4- (3-methylcyclohex-1-enyl) phenyl) ureidomethyl) benzoylamino) - 2-hydroxypropionic acid

100100 ALIGN!

Za použití směsi (R,S)-4-(5-methylcyklohex-1-enyl)anilinu a (R,S)-4-(3-methylcyklohex-1-enyl)anilinu (stavební blok 13), v souladu s obecným postupem (A), se získá směs (6:4) sloučenin uvedených v názvu.Using a mixture of (R, S) -4- (5-methylcyclohex-1-enyl) aniline and (R, S) -4- (3-methylcyclohex-1-enyl) aniline (building block 13), according to the general procedure Method (A) yields a mixture (6: 4) of the title compounds.

(R,S)-3-(4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)-1 -(4-( 5-methylcyklohex-1-enyl)fenyl)ureidomethyl)benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina:(R, S) -3- (4- (3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- (4- (5-methylcyclohex-1-enyl) phenyl) ureidomethyl) benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid:

1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,02 (d, 3H), 1,15 -1,24 (m, 1H), 1,61 - 1,96 (m, 3H), 2,14-2,44 (m, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,47-3,62 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,16 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,61 (d, 2H) 7,76 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,08 (s široký, 1H). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.02 (d, 3H), 1.15-1.24 (m, 1H), 1.61-1.96 (m, 3H), 2.14-2.44 (m, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.47-3.62 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4, 95 (s, 2H), 6.16 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (d, 2H) 7.61 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.08 (s broad, 1H).

(RS)-3-(4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)-1-(4-(3-methylcyklohex-1-enyl)fenyl)ureidomethyl)benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina:(RS) -3- (4- (3- (3,5-Dichlorophenyl) -1- (4- (3-methylcyclohex-1-enyl) phenyl) ureidomethyl) benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid:

1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 1,02 (d, 3H), 1,15 -1,24 (m, 1H), 1,61 -1,96 (m, 3H), 2,14-2,44 (m, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,47-3,62 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,04 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,08 (s široký, 1H). 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.02 (d, 3H), 1.15 -1.24 (m, 1H), 1.61 -1.96 (m, 3H), 2.14-2.44 (m, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.47-3.62 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4, 95 (s, 2H), 6.04 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H) ), 7.61 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.08 (s broad, 1H).

Příklad 35Example 35

3-{4-[3-[1(S)-(4-Chlorfenyl)ethyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-hydroxypropionová kyselina3- {4- [3- [1 (S) - (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2 (R) -hydroxy-propionic acid

O CH.O CH.

•tel“• tel "

Methylester 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny4 - [(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoic acid methyl ester

Methyl-4-formylbenzoát (47 g, 285 mmol) se rozpustí v methanolu (400 ml) a za mechanického míchání se pomalu přidá roztok 4-cyklohexylanilinu (50 g, 0,285 mmol) v methanolu (200 ml). Přidá se další methanol (1 I) a suspenze se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Filtrací, promytím a sušením ve vakuu se získá 90,7 g (99 %) methylesteru 4-[(4-cyklohexylfenylamíno)methyl]benzoové kyseliny. Ten se rozpustí v N-methyipyrrolidonu (855 ml) a methanolu (45 ml). Za mechanického míchání se po částech přidají pelety borhydridu sodného (42,4 g, 1,12 mol), přičemž teplota se udržuje pod 40 °C. Směs se poté míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a 16 hodin při teplotě 40 °C. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a pomalu se přidá voda (2 I). Poté se přidá aceton (350 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Filtrací, promytím vodou (2 x 500 ml) a sušením ve vakuu se získá 78 g (86 %) methylesteru 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny ve formě pevné látky.Methyl 4-formylbenzoate (47 g, 285 mmol) was dissolved in methanol (400 mL) and a solution of 4-cyclohexylaniline (50 g, 0.285 mmol) in methanol (200 mL) was added slowly with mechanical stirring. Additional methanol (1 L) was added and the suspension was stirred at room temperature for 3 days. Filtration, washing and drying in vacuo afforded 90.7 g (99%) of 4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester. This was dissolved in N-methylpyrrolidone (855 mL) and methanol (45 mL). Under mechanical stirring, sodium borohydride pellets (42.4 g, 1.12 mol) were added portionwise while maintaining the temperature below 40 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C for 16 hours. The mixture was cooled to 5 ° C and water (2 L) was added slowly. Acetone (350 mL) was then added and the mixture was stirred at 5 ° C for 1 h. Filtration, washing with water (2 x 500 mL) and drying in vacuo gave 78 g (86%) of 4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester as a solid.

1H-NMR (CDCI3): δ 1,2 -1,4 (5H, m), 1,7 - 1,85 (5H, m), 2,39 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,04 (1H, bs), 4,39 (2H, s), 6,55 (2H, d), 7,01 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,00 (2H, d). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.2 -1.4 (5H, m), 1.7-1.85 (5H, m), 2.39 (1H, m), 3.97 (3H) s, 4.04 (1H, bs), 4.39 (2H, s), 6.55 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.44 (2H, d), 8 .00 (2H, d).

Methylester N-chlorkarbamoyl-4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyselinyN-Chlorocarbamoyl-4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester

Methylester 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny (75 g, 0,23 mol) se rozpustí v THF (750 ml). Přidá se diizopropylethylamin (56,0 ml, 0,32 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,0 g, 8,1 mmol). Roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Po malých dávkách se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (28,0 g, 0,093 mol), přičemž interní teplota reakce je udržována pod 10 °C. Směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 10 °C a poté se přenese do dělící nálevky. Přidá se ethylacetát (800 ml) a voda (1000 ml). Po smíchání se organická vrstva oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se do sucha rotačním odpařením ve vakuu. Produkt se získá kvantitativně jako stabilní tvrdý krystalický materiál.4 - [(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoic acid methyl ester (75 g, 0.23 mol) was dissolved in THF (750 mL). Add diisopropylethylamine (56.0 mL, 0.32 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.0 g, 8.1 mmol). The solution was cooled to 5 ° C. Bis (trichloromethyl) carbonate (28.0 g, 0.093 mol) was added in small portions while maintaining the internal reaction temperature below 10 ° C. The mixture was stirred for an additional 2 hours at 10 ° C and then transferred to a separatory funnel. Ethyl acetate (800 mL) and water (1000 mL) were added. After mixing, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness by rotary evaporation in vacuo. The product is obtained quantitatively as a stable hard crystalline material.

1H-NMR (CDCb): δ 7,92 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 4,98 (s, 2H); 1 H-NMR (CDCl 3): δ 7.92 (d, 2H); 7.40 (d, 2 H); 7.25 (d, 2 H); 7.17 (d, 2 H); 4.98 (s, 2 H);

3,83 (s, 3H); 2,5 (m, 1H); 1,65 -1,80 (m, 5H); 1,15-1,40 (m, 5H).3.83 (s, 3H); 2.5 (m, 1 H); 1.65 - 1.80 (m, 5H); 1.15-1.40 (m, 5H).

• ·• ·

’T02*’T02 *

Methylester N-chlorkarbamoyí-4-[(4-cyklohexyífenylamino)methyl]benzoové kyselinyN-Chlorocarbamoyl-4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester

Methylester 4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny (75 g, 0,23 mol) se rozpustí v THF (750 ml). Přidá se diizopropylethylamin (56,0 ml, 0,32 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,0 g, 8,1 mmol). Roztok se ochladí na teplotu 5 °C. V malých dávkách se přidá bis(trichlormethyl)karbonát (28,0 g, 0,093 mol), přičemž interní teplota reakce je udržována pod 10 °C. Směs se míchá další 2 hodiny při teplotě 10 °C a poté se přenese do dělící nálevky. Přidá se ethylacetát (800 ml) a voda (1000 ml). Po míchání se organická vrstva oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se do sucha rotačním odpařením ve vakuu. Produkt se získá kvantitativně jako stabilní tvrdý krystalický materiál.4 - [(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoic acid methyl ester (75 g, 0.23 mol) was dissolved in THF (750 mL). Add diisopropylethylamine (56.0 mL, 0.32 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.0 g, 8.1 mmol). The solution was cooled to 5 ° C. Bis (trichloromethyl) carbonate (28.0 g, 0.093 mol) was added in small portions while maintaining the internal reaction temperature below 10 ° C. The mixture was stirred at 10 ° C for a further 2 hours and then transferred to a separatory funnel. Ethyl acetate (800 mL) and water (1000 mL) were added. After stirring, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness by rotary evaporation in vacuo. The product is obtained quantitatively as a stable hard crystalline material.

1H-NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 5H), 1,15-1,40 (m, 5H). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.98 ( s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 5H), 1.15-1.40 (m, 5H).

Methylester 4-[3-[ 1 (S )-(4-ch lorfeny I )ethy I]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny4- [3- [1 (S) - (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoic acid methyl ester

Dvoulitrová reakční baňka, vybavená mechanickým míchačem, se naplní methylesterem N-chlorkarbamoyl-4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny (94 g, 0,244 mol), N-methyl-2-pyrrolidinonem (1,0 I) a triethylaminem (68 ml, 0,487 mol).A 2 liter reaction flask equipped with a mechanical stirrer was charged with N-chlorocarbamoyl-4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoic acid methyl ester (94 g, 0.244 mol), N-methyl-2-pyrrolidinone (1.0 L) and triethylamine (68 mL, 0.487 mol).

K tomuto čirému roztoku se po kapkách přidá (S)-1-(4-chlorfenyl)ethylamin (38,0 g, 0,244 mol), přičemž interní teplota reakce je udržována pod 30 °C. Míchání pokračuje 2 hodiny, poté se reakční směs rozdělí mezi vodu (1,0 I) a ethylacetát (1,0 i). Po extenzivním míchání se organická vrstva oddělí a promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (500 ml) a nasyceným chloridem amonným (500 ml).To this clear solution was added dropwise (S) -1- (4-chlorophenyl) ethylamine (38.0 g, 0.244 mol), maintaining the internal reaction temperature below 30 ° C. Stirring was continued for 2 hours, then the reaction mixture was partitioned between water (1.0 L) and ethyl acetate (1.0 L). After extensive stirring, the organic layer was separated and washed with 5% aqueous citric acid (500 mL) and saturated ammonium chloride (500 mL).

Poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytkový olej se jednou odpaří z acetonitrilu. Tento produkt je dostatečně čistý pro další syntézu. Výtěžek: 103 g (84 %).It was then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed and the residual oil was evaporated once from acetonitrile. This product is pure enough for further synthesis. Yield: 103 g (84%).

»* ····»* ····

1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,88 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,30 (d, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 4,88 (dd, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,65 -1,80 (m, 5H), 1,15 -1,40 (m, 5H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 505 (M+1); Rt = 6,17 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.88 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 4H), 7.19 (d, 2H), 7, Δ (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 4.88 (dd, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.44 (m, 1H) 1.65-1.80 (m, 5H), 1.15-1.40 (m, 5H); HPLC-MS (method B): m / z = 505 (M + 1); R t = 6.17 min.

4-[3-[ 1 (S)-(4-Chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina4- [3- [1 (S) - (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid

Methylester 4-[3-[1 (S)-(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoové kyseliny (35,0 g, 69,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (400 ml). Přidá se 4N vodný hydroxid sodný (100 ml) a čirý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje 4 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), a umístí se do ledové lázně, aby začala krystalizace. Krystaly se seberou, důkladně se promyjí vodou a suší se přes noc ve vakuu. Výtěžek: 34,25 g (100 %).4- [3- [1 (S) - (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoic acid methyl ester (35.0 g, 69.3 mmol) was dissolved in ethanol (400 mL) . 4N Aqueous sodium hydroxide (100 mL) was added and the clear solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was neutralized with 4 N hydrochloric acid (100 mL), and placed in an ice bath to begin crystallization. The crystals were collected, washed thoroughly with water and dried overnight in vacuo. Yield: 34.25 g (100%).

'H-NMR (DMSO-de): δ 12,85 (bs, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,30 (d, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 4,85 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,65 -1,80 (m, 5H), 1,15-1,40 (m, 5H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 491 (M+1); Rt = 5,50 min.1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 12.85 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.85 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.65-1.80 ( m, 5H), 1.15-1.40 (m, 5H); HPLC-MS (method B): m / z = 491 (M + 1); R t = 5.50 min.

Methylester 3-{4-[3-[1 (S)-(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cyklohexylfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}-2(R)-hydroxypropionové kyseliny3- {4- [3- [1 (S) - (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2 (R) -hydroxy-propionic acid methyl ester

4-[3-[1(S)-(4-chlorfenyl)ethyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoová kyselina (200 mg, 0,4 mmol), HOBt (75 mg, 0,5 mmol) a EDAC (94 mg, 0,5 mmol) se rozpustí ve směsi DMF (200 μΙ) a DCM (2 ml). Čirý roztok se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok hydrochloridu methylesteru R-izoserínu (95 mg, 0,6 mmol) ve směsi DCM (1,0 ml) a DMF (0,4 ml) a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi DCM (20 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se oddělí a promyje směsí solanky a vody (1:2), suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbytek se následně odpaří z acetonitrilu a získá se kvantitativní výtěžek materiálu uvedeného v názvu.4- [3- [1 (S) - (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoic acid (200 mg, 0.4 mmol), HOBt (75 mg, 0.5 mmol) and EDAC (94 mg, 0.5 mmol) was dissolved in a mixture of DMF (200 μΙ) and DCM (2 mL). The clear solution was stirred at room temperature for 90 minutes. A solution of R-isoserine methyl ester hydrochloride (95 mg, 0.6 mmol) in a mixture of DCM (1.0 mL) and DMF (0.4 mL) was added and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between DCM (20 mL) and water (20 mL). The organic phase was separated and washed with brine / water (1: 2), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was then evaporated from acetonitrile to give a quantitative yield of the title material.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,48 (t, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.48 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7, 24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.34 (m, 1H) 4.32 (d, 2H).

00

4,22 (q, 1 Η), 3,62 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,65 - 1,80 (m, 5H), 1,10 - 1,40 (m, 9H).4.22 (q, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 5H), 1.10 - 1.40 (m, 9H).

3-{4-[3-[1(S)-(4-Chlorfenyl)ethyl]-1-(4-cyklohexy lfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-hydroxypropionová kyselina3- {4- [3- [1 (S) - (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2 (R) -hydroxypropionic acid

Methylester 3-{4-[3-[1 (S)-(4-chlorfenyl)ethyl]-1 -(4-cykiohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-hydroxypropionové kyseliny (280 mg, 0,473 mmol) se rozpustí ve směsi THF (2,5 ml) a methánolu (2,5 ml) a přidá se 4 N vodný hydroxid sodný (0,355 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pH směsi se upraví na 3,0 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (10 ml). Organická fáze se dvakrát promyje vodou a jednou solankou a poté se koncentruje ve vakuu do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu jako prášek. Výtěžek: 168 mg (89 %).3- {4- [3- [1 (S) - (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2 (R) -hydroxy-propionic acid methyl ester (280 mg, 0.473 mmol) Dissolve in a mixture of THF (2.5 mL) and methanol (2.5 mL) and add 4 N aqueous sodium hydroxide (0.355 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the pH of the mixture was adjusted to 3.0 by addition of 1 N hydrochloric acid. The solvent was removed by rotary evaporation in vacuo and the residue was redissolved in ethyl acetate (10 mL). The organic phase was washed twice with water and once with brine and then concentrated in vacuo to dryness to give the title compound as a powder. Yield: 168 mg (89%).

1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,28 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,65 -1,80 (m, 5H), 1,10 -1,40 (m, 9H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 579 (M+1); Rt = 5,27 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.46 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7, 25 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.28 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.80 (d, 2H) 4.15 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 1.65 - 1.80 (m, 5H); 1.10 - 1.40 (m. 1H); m, 9H); HPLC-MS (method B): m / z = 579 (M + 1); R t = 5.27 min.

Příklad 36Example 36

3-{4-[3-Bifenyl-2-ylmethyl·1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-hydroxypropionová kyselina3- {4- [3-Biphenyl-2-ylmethyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2 (R) -hydroxypropionic acid

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán v příkladě 35 z methylesteru N-chlorkarbamoyl-4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoové kyseliny a methylesteru bifenyl-2-ylmethylaminu, a následnou hydrolýzou methylesteru benzoové kyseliny a kondenzací s ethylesterhydrochloridem (R)-izoserinu. Hydrolýzou se získá sloučenina uvedená v názvu, 1H-NMR (DMSO-de): δ 12,6 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 - 7,20 (m, 14H), 7,05 (d, 2H), 6,10 (t, 1H), 5,50 (bs, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,2 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 5H), 1,40 -1,20 (m, 6H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 606 (M+1); Rt = 5,08 min.This compound was prepared in a similar manner to that described in Example 35 from N-chlorocarbamoyl-4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoate and biphenyl-2-ylmethylamine methyl ester followed by hydrolysis of the benzoic acid methyl ester and condensation with (R) -isoserine ethyl ester hydrochloride. Hydrolysis gave the title compound, 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 12.6 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45- 7.20 (m, 14H), 7.05 (d, 2H), 6.10 (t, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.2 (m 3H), 3.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 6H); HPLC-MS (method B): m / z = 606 (M + 1); R t = 5.08 min.

Obecný postup B pro přípravu sloučenin obecného vzorce la a lb v roztokové fáziGeneral Procedure B for the preparation of compounds of formulas Ia and 1b in solution phase

Ci-í^O·Ci-1 ^ O ·

1) E-NH,(1) E-NH,

2) NaCNBH, p2) NaCNBH, p

-»- CM-alkyk- »- C M -alkyl

CHOCHO

Stupeň 1Stage 1

EE

NHNH

Stupeň 2Stage 2

Βοο,Ο/NaOH,Οο, Ο / NaOH

EDACEDAC

HOBtorHOW aq. NaOHHOBtorHOW aq. NaOH

Stupeň}Degree}

CH,CH,

TG1·TG 1 ·

O CH,O CH,

Stupeň 4Stage 4

O „i r3 O C,^kyl.oAAXN HO-ir 3 OC, alkyl. o A A X N H

? 9H, Νγ°γα „CH, O CH,? 9H, Ν γ γ α ° "CH O CH

HCVEtOAcHCVEtOAc

B RVR’ c„-»im.0XaX-h B R V R 'c' - »im. 0 X and X- h

1) BSA1) BSA

2) D-N=C=O2) D-N = C = O

Stupeň 5Stage 5

NH Stupeň 6NH Stage 6

C„4.W--OAa>^C > 4.W-- O A &gt;

ΎΝ'°Ύ Ν '°

O aq. NaOHO aq. NaOH

O „i □’ O „rAbout "i"

D R v 11 -R D R at 11 - R

HO^A^N'HO ^ A ^ N '

R (lb) (la)R (1b) (1a)

Stupeň 7Stage 7

'A o'And o

kde R2, R3, R7, R8, A, E a D mají význam definovaný pro obecný vzorec Iwherein R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , A, E and D are as defined for formula (I)

Když A je -CHOH- stupeň 6 se provede za použití 1) BSA a 2) D-N=C=O. Jinak se stupeň 6 provede za použití pouze D-N=C=O,When A is -CHOH- step 6 is performed using 1) BSA and 2) D-N = C = O. Otherwise, step 6 is performed using only D-N = C = O,

Postup je ilustrován dále uvedenými příklady.The procedure is illustrated by the examples below.

·· ··· ··· ··· ·

106106

Příklad 37 (obecný postup (B)) (R)-3-{4-[3-(4-Kyan-3-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 37 (General Procedure (B)) (R) -3- {4- [3- (4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid

Krok 1 je proveden za použití stejné metody jako v obecném postupu (A).Step 1 is carried out using the same method as in General Procedure (A).

Krok 2: Methylester 4-{[terc-butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoové kyselinyStep 2: 4 - {[tert-Butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoic acid methyl ester

Methylester 4-{(4-cyklohexylfenylamino)methyl)benzoové kyseliny (2,0 g, 6,18 mmol) se suspenduje v hydroxidu sodném (1 N, 6,18 ml) a po kapkách se přidá roztok diterc-butyldikarbonátu (1,67 g, 7,42 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc a koncentruje se ve vakuu a zůstane pevná látka, která se znovu rozpustí v diethyletheru (50 ml) a promyje se vodou (25 ml) a přidá se hydroxid sodný (1,3 ml, 1 N). Vodná fáze se znovu extrahuje diethyletherem (25 ml) na pH 11-12. Spojené organické fáze se promyjí hydrogensíranem sodným (30 ml, 10%) a vodou (3 x 20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu, Krystalizaci z ethylacetátu a n-heptanu se získá 1,98 g methylesteru 4-{ [terc-butoxykarbonyl-(4- cyklohexylfenyl)amino]methyl} benzoové kyseliny.4 - {(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl) -benzoic acid methyl ester (2.0 g, 6.18 mmol) is suspended in sodium hydroxide (1 N, 6.18 mL) and a solution of di-tert-butyl dicarbonate (1, 67 g, 7.42 mmol) in THF (10 mL). The reaction mixture was stirred overnight and concentrated in vacuo to leave a solid which was redissolved in diethyl ether (50 mL) and washed with water (25 mL) and sodium hydroxide (1.3 mL, 1 N) was added. The aqueous phase was re-extracted with diethyl ether (25 mL) to pH 11-12. The combined organic phases were washed with sodium hydrogen sulfate (30 mL, 10%) and water (3 x 20 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Crystallization from ethyl acetate and n-heptane gave 1.98 g of 4- methyl ester {[tert-butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoic acid.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,13 -1,44 (m, 14H), 1,63 -1,81 (m, 5H), 2,46 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 424 (M+1); R, = 9,10 min; T.t. 99,5 až 101,0 °C. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.13 -1.44 (m, 14H), 1.63 -1.81 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 3.83 ( s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); HPLC-MS (method B): m / z = 424 (M + 1); R t = 9.10 min; Mp 99.5-101.0 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C26H33NO4:Microanalysis: Calculated for C26H33NO4:

C, 73,73 %; H, 7,85 %; N, 3,31 %. Nalezeno: C, 73,30 %; H, 8,07 %; N, 3,26 %.C, 73.73%; H, 7.85%; N, 3.31%. Found: C, 73.30%; H, 8.07%; N, 3.26%.

*· ···· * * · • * «··»* · ·····

Krok 3. 4-{[terc-Butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl)benzoová kyselinaStep 3. 4 - {[tert-Butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl] benzoic acid

Methylester 4-{[terc-butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl} benzoové kyseliny se suspenduje v ethanolu (30 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 8,1 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Směs se koncentruje do sucha, suspenduje ve vodě (100 ml), okyselí kyselinou chlorovodíkovou (8,5 ml, 4 N) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem (30 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 50 ml), suší nad síranem hořečnatým a koncentrují ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a n-heptanu a získá se 1,75 g 4-{[terc-butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl)benzoová kyselina.4 - {[tert-Butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoic acid methyl ester was suspended in ethanol (30 mL) and sodium hydroxide (4 N, 8.1 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated to dryness, suspended in water (100 mL), acidified with hydrochloric acid (8.5 mL, 4 N) and extracted with ethyl acetate (100 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (30 mL) and the combined organic phases were washed with water (3 x 50 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and n-heptane to give 1.75 g of 4 - {[tert-butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl) benzoic acid.

1H-NMR (CDCI3-d6): δ 1,18 -1,42 (m, 14H), 1,68 -1,87 (m, 5H), 2,46 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 8,07 (d, 2H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 410 (M+1); Rt = 8,15 min; T.t. 192,5 až 194,5 °C. 1 H-NMR (CDCl 3 -d 6 ): δ 1.18 -1.42 (m, 14H), 1.68 -1.87 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 4, 88 (s, 2H); 7.10 (m, 4H); 7.47 (d, 2H); 8.07 (d, 2H); HPLC-MS (method B): m / z = 410 (M + 1); R t = 8.15 min; Mp 192.5-194.5 ° C.

Mikroanalýza: Vypočteno pro C25H31NO4:Microanalysis: Calculated for C25H31NO4:

C, 73,32 %; H, 7,63 %; N, 3,42 %. Nalezeno:C, 73.32%; H, 7.63%; N, 3.42%. Found:

C, 73,03 %; H, 7,86 %; N, 3,36 %.C, 73.03%; H, 7.86%; N, 3.36%.

Krok 4: Methylester (R)-3-(4-{[terc-butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl)benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyselinyStep 4: (R) -3- (4 - {[tert-Butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl) benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester

4-{[terc-Butoxykarbonyl-4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoová kyselina se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se HOBt (0,40 g, 2,93 mmol) a EDAC (0,52 g, 2,73 mmol). Reakční směs se míchá 45 minut. Poté se přidá roztok methylesteru (R)-3- amino-2-hydroxypropionové kyseliny v DMF (8 ml) a diizopropylethylamin (0,46 ml). Směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a extrahuje ethylacetátem (75 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (0,2 N, 3 x 30 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (3 x 30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) «« ♦·· · za použití směsí ethylacetátu a n-heptanu (1 I (1:1) a 0,5 I (7:3)) jako elučních činidel a získá se 0,77 g methylesteru (R)-3-(4-{[terc-butoxykarbonyl-(4*cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyseliny.4 - {[tert-Butoxycarbonyl-4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoic acid was dissolved in DMF (10 mL) and HOBt (0.40 g, 2.93 mmol) and EDAC (0.52 g, 2) were added. , 73 mmol). The reaction mixture was stirred for 45 minutes. A solution of (R) -3-amino-2-hydroxypropionic acid methyl ester in DMF (8 mL) and diisopropylethylamine (0.46 mL) were then added. The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (75 mL). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL). The combined organic phases were washed with hydrochloric acid (0.2 N, 3 x 30 mL), saturated aqueous sodium chloride (3 x 30 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (100 g) eluting with mixtures of ethyl acetate and n-heptane (1 L (1: 1) and 0.5 L (7: 3)) to give 0.77 g of (R) -3- (4 - {[tert-butoxycarbonyl- (4 * cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,16 -1,41 (m, 14H), 1,63 -1,81 (m, 5H), 2,46 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,28 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,51 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 511 (M+1); Rt = 7,63 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.16 -1.41 (m, 14H), 1.63 -1.81 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.70 (d, 1H) 7.12 (m, 4H), 7.28 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.51 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 511 (M + 1); R t = 7.63 min.

Krok 5: Methylester (R)-3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 5: (R) -3- {4 - [(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

Methylester (R)-3-(4-{[terc-butoxykarbonyl-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionové kyseliny se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a přidá se suchý chlorovodík v ethylacetátu (3 M, 10 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (15) a koncentruje. Toto se opakuje dvakrát. Zbytek se poté suspenduje v ethylacetátu (10 ml) a nechá se přes noc při teplotě 5 °C. Sraženina se filtruje a promyje se ledovým ethylacetátem a suší se ve vakuu a získá se 0,62 g methylesteru (R)-3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.(R) -3- (4 - {[tert-Butoxycarbonyl- (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and dry hydrogen chloride in ethyl acetate (3 M) was added. , 10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated in vacuo. The residue was suspended in ethyl acetate (15) and concentrated. This is repeated twice. The residue was then suspended in ethyl acetate (10 mL) and left at 5 ° C overnight. The precipitate was filtered and washed with iced ethyl acetate and dried in vacuo to give 0.62 g of (R) -3- {4 - [(4-cyclohexylphenylamino) methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,12 -1,43 (m, 5H), 1,63 -1,82 (m, 5H), 2,45 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,25 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,58 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 411 (M+1); Rt = 4,93 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.12 -1.43 (m, 5H), 1.63 -1.82 (m, 5H), 2.45 (m, 1H), 3.42 ( m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.25 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.58 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 411 (M + 1); R t = 4.93 min.

Krok 6: Methylester (R)-3-{4-[3-(4-kyan-3-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 6: (R) -3- {4- [3- (4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

5-Amino-2-kyanbenzotrifluorid (0,07 g, 0,36 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) a přidá se suchý chlorovodík v ethylacetátu (3,5 M, 5,5 ml). Po 15 minutách se roztok koncentruje do sucha a třikrát se odpařuje z toluenu (3x5 ml). Ke zbytku se přidá toluen (2,5 ml) a 10 minut se proplachuje dusíkem, a poté se přidá difosgen (0,43 ·· 00*0 ml). Poté se směs opatrně zahřívá při zpětném toku 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí a koncentruje do sucha ve vakuu a poté se dvakrát odpaří z toluenu, aby se odstranil přebytek difosgenu. Tak se získá 4-kyan-3-trifiuormethylfenylizokyanát.5-Amino-2-cyanobenzotrifluoride (0.07 g, 0.36 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and dry hydrogen chloride in ethyl acetate (3.5 M, 5.5 mL) was added. After 15 minutes, the solution was concentrated to dryness and evaporated three times from toluene (3 x 5 mL). Toluene (2.5 ml) was added to the residue and purged with nitrogen for 10 minutes, followed by diphosgene (0.43 · 00 * 0 ml). The mixture was then heated gently under reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled and concentrated to dryness in vacuo and then evaporated twice from toluene to remove excess diphosgene. There was thus obtained 4-cyano-3-trifluoromethylphenyl isocyanate.

Hydrochlorid methylesteru (R)-3-{4-[(4-cyklohexylfenylanimo)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,13 g, 0,3 mmol) se rozpustí v DCM (5 ml) a přidá se BSA (0,22 ml, 0,9 mmol). Směs se míchá 0,5 hodiny a přidá se diizopropylethylamin (0,052 ml, 0,3 mmol). Reakční směs se přidá k výše uvedenému izokyanátu a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se přenese do dělící nálevky a dvakrát se promyje vodou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (30 g) za použití směsi ethylacetát/n-heptan (4:6) (400 ml) a poté ethylacetátu (200 ml) jako elučních činidel a získá se 0,085 g methylesteru (R)-3-{4-[3-(4-kyan-3-trifluormethyífenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.(R) -3- {4 - [(4-Cyclohexyl-phenylanimo) -methyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester hydrochloride (0.13 g, 0.3 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and BSA ( 0.22 mL, 0.9 mmol). The mixture was stirred for 0.5 h and diisopropylethylamine (0.052 mL, 0.3 mmol) was added. The reaction mixture was added to the above isocyanate and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed twice with water (10 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (30 g) using ethyl acetate / n-heptane (4: 6) (400 mL) followed by ethyl acetate (200 mL) as eluents to give 0.085 g of (R) -3- {4-methyl-4-methyl ester. - [3- (4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,12-1,44 (m, 6H), 1,66-1,82 (m, 5H), 3,41 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,69 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,98 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 623 (M+1); Rt = 6,02 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.12-1.44 (m, 6H), 1.66-1.82 (m, 5H), 3.41 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.21 (m, 4H) 7.33 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.98 (s, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 9.1 ( s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 623 (M + 1); R t = 6.02 min.

Krok 7:Step 7:

Methyiester (R)-3-{4-[3-(4-kyan-3-trifíuormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,07 g, 0,124 mmol) se suspenduje v ethanolu (3 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 0,19 ml, 0,742 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny a koncentruje se, aby se odstranil ethanol. Zbytek se zředí vodou (10 ml) a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 0,21 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (3x10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,68 g).(R) -3- {4- [3- (4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester (0.07 g, 0.124 mmol) was suspended in ethanol (3 mL) and sodium hydroxide (4 N, 0.19 mL, 0.742 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and concentrated to remove ethanol. The residue was diluted with water (10 mL) and acidified with hydrochloric acid (4 N, 0.21 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL) and the combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound (0.68 g).

©« ©·© · :mo.© «© · · ·: mo.

• · ** ·*©·• ** **

Ή-NMR (DMSO-de); δ 1,16 - 1,42 (m, 6H), 1,66 - 1,82 (m, 5H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,20 )m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 9,1 (s, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 609 (M+1); Rt = 7,27 min.1 H-NMR (DMSO-d 6); δ 1.16 - 1.42 (m, 6H), 1.66 - 1.82 (m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.16 (m (1H), 4.48 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (s, 2H), 8 16 (s, 1H); 8.44 (t, 1H); 9.1 (s, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = 609 (M + 1); R t = 7.27 min.

Příklad 38 (obecný postup (B)) (R)-3-{4-[3-(3-terc-Butylfenyl)-1’(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 38 (General Procedure (B)) (R) -3- {4- [3- (3-tert-Butylphenyl) -1 '(4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 6; Methylester (R)-3-{4-[3-(3-terc-butylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 6; (R) -3- {4- [3- (3-tert-Butyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

3-(terc-Butyl)anilin (0,054 g, 0,36 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) a dvakrát se přidá suchý hydrogenchlorid v ethylacetátu (3,5 M, 3 ml + 2,5 ml). Po 15 minutách se směs koncentruje do sucha a třikrát se odpařuje z toluenu (3x5 ml). Ke zbytku se přidá toluen (2,5 ml) a 10 minut se proplachuje dusíkem, a poté se přidá difosgen (0,43 ml). Poté se směs opatrně zahřívá 1 hodinu při zpětném toku pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí a koncentruje ve vakuu. Toto se opakuje dvakrát, aby došlo k odstranění přebytku difosgenu. Směs se koncentruje do sucha a třikrát se odpařuje z toluenu (pokaždé 5 ml). Zbytek se koncentruje do sucha a dvakrát se odpařuje z toluenu. Poté se znovu rozpustí v toluenu (2,5 ml) a zhruba 10 minut se proplachuje dusíkem, a poté se přidá difosgen (0,43 ml). Směs se opatrně zahřívá při zpětném toku 1 hodinu pod dusíkem. Po ochlazení se směs koncentruje a dvakrát se odpaří z toluenu, aby došlo k odstranění nadbytku difosgenu a získá se 3—tercbutylfenylizokyanát.3- (tert-Butyl) aniline (0.054 g, 0.36 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and dry hydrogen chloride in ethyl acetate (3.5 M, 3 mL + 2.5 mL) was added twice. After 15 minutes, the mixture was concentrated to dryness and evaporated three times from toluene (3 x 5 mL). Toluene (2.5 ml) was added to the residue and purged with nitrogen for 10 minutes, followed by diphosgene (0.43 ml). The mixture was then heated gently under reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled and concentrated in vacuo. This is repeated twice to remove excess diphosgene. The mixture was concentrated to dryness and evaporated three times from toluene (5 ml each). The residue was concentrated to dryness and evaporated twice from toluene. It was then redissolved in toluene (2.5 mL) and purged with nitrogen for about 10 minutes, followed by addition of diphosgene (0.43 mL). The mixture was gently heated under reflux for 1 hour under nitrogen. After cooling, the mixture was concentrated and evaporated twice from toluene to remove excess diphosgene to give 3-tert-butylphenyl isocyanate.

· · * 4 • · · « ··« ·· * · • · ·· ·· ·· • · I » · 4 •fir*· · 4 · · · * · «fir fir I fir fir fir fir

Hydrochlorid methylesteru (R)-3-{4-((4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,13 g, 0,3 mmol) se rozpustí v DCM (5 ml) a přidá se BSA (0,22 ml, 0,9 mmol). Směs se míchá 0,5 hodiny a přidá se diizopropylethylamin (0,052 ml, 0,3 mmol). Reakční směs se přidá k výše uvedenému izokyanátu a míchá se přes noc. Reakční směs se přenese do dělící nálevky a dvakrát se promyje vodou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (30 g) za použití ethylacetátu a n-heptanu (6.4) (400 ml) a poté ethylacetátu (100 ml) jako elučního činidla a získá se 0,12 g methylesteru (R)-3-{4-[3-(3-terc-butylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.(R) -3- {4 - ((4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester hydrochloride (0.13 g, 0.3 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and BSA ( 0.22 mL, 0.9 mmol) The mixture was stirred for 0.5 h and diisopropylethylamine (0.052 mL, 0.3 mmol) was added and the reaction mixture was added to the above isocyanate and stirred overnight. The residue was purified by silica gel column chromatography (30 g) using ethyl acetate and n-heptane (6.4) (400 ml), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. ethyl acetate (100 mL) as eluent to give 0.12 g of (R) -3- {4- [3- (3-tert-butylphenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester .

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,23 (s, 11H), 1,28 - 1,42 (m, 3H), 1,65 -1,80 (m, 5H), 2,47 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,71 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,12-7,24 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = (585+1); Rt - 8,30 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.23 (s, 11H), 1.28-1.42 (m, 3H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.47 ( m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.71 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7 77 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); HPLC-MS (method B): m / z = (585 + 1); Rt = 8.30 min.

Krok 7:Step 7:

Methylester (R)-3-{4-[3-(3-terc-butylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,11 g, 0,188 mmol) se rozpustí v ethanolu (4 ml) a přidá se hydroxid sodný (4 N, 0,28 ml, 1,128 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny a koncentruje se ve vakuu, aby došlo k odstranění ethanolu. Zbytek se zředí vodou (10 ml), okyselí kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 0,3 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x10 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 10 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,10 g).(R) -3- {4- [3- (3-tert-Butyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester (0.11 g, 0.188 mmol) was dissolved in ethanol (4 mL) and sodium hydroxide (4 N, 0.28 mL, 1.128 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and concentrated in vacuo to remove ethanol. The residue was diluted with water (10 mL), acidified with hydrochloric acid (4 N, 0.3 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL) and dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound (0.10 g).

1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (s, 9H), 1,28 -1,42 (m, 4H), 1,65 -1,82 (m, 5H), 2,47 (m, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.23 (s, 9H), 1.28 -1.42 (m, 4H), 1.65 -1.82 (m, 5H), 2.47 (m,

1H), 3,38 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,11 -7,24 (m, 6H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (t,1H), 3.38 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7, 11-7.24 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H). 8.46 (t,

1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 572 (M+1); Rt = 7,78 min.1H); HPLC-MS (method B): m / z = 572 (M + 1); R t = 7.78 min.

Příklad 39 (obecný postup (B)) ·« ·· • · · • ·«» ·· ·« • » · · · · · • · 9 « · · •112· *· ···· » · · 4 ·* ·* (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3-hydroxymethyl-4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 39 (general procedure (B)) 4 9 112 112 112 4 (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3-hydroxymethyl-4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Příprava 3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyanilinu, který bude použit v kroku 6:Preparation of 3- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyaniline to be used in step 6:

Dýmavá kyselina dusičná (5 ml) se ochladí v ledové lázni. Během 30 minut se pomalu přidá methyl 2-(trifluormethoxy)benzoát (5 g, 22,7 mmol), přičemž teplota je udržována pod 15 °C. Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vlije do ledové vody, přičemž se oddělí olej. Vodný supematant nad sedlinou se dekantuje a k oleji se přidá další voda (50 ml). Po neutralizaci hydrogenuhfičitanem sodným se směs extrahuje ethylacetátem (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem (15 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným chloridem sodným (2x15 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují ve vakuu a získá se 5,69 g methylesteru 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny.Fuming nitric acid (5 mL) was cooled in an ice bath. Methyl 2- (trifluoromethoxy) benzoate (5 g, 22.7 mmol) was added slowly over 30 minutes while maintaining the temperature below 15 ° C. The reaction mixture was then stirred at 60 ° C for 1 hour and at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into ice water to separate the oil. The aqueous supernatant above the sediment was decanted and additional water (50 mL) was added to the oil. After neutralization with sodium bicarbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL). The aqueous phase was extracted once more with ethyl acetate (15 mL). The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride (2 x 15 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 5.69 g of 5-nitro-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester.

1H NMR (DMSO-de): δ 3,93 (3H, s), 7,82 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s); HPLCMS (metoda B): m/z: 266; Rt = 6,0 min. 1 H NMR (DMSO-d 6): δ 3.93 (3H, s), 7.82 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.67 (1H, s); HPLCMS (Method B): m / z: 266; R t = 6.0 min.

Methylester 5-nitro-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny (5,69 g, 21,5 mmol) se rozpustí v ethanolu 99,9% (80 ml) a přidá se dihydrát chloridu cínatého (24,2 g, 107 mmol). Suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C v olejové lázni a koncentruje se ve vakuu. Přidá se ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml) a pH se upraví na pH 8 4N hydroxidem sodným (50 ml). Kapalina se dekantuje ze sraženiny. Sraženina se dvakrát promyje ethylacetátem. Vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem (60 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x • · · ·ΐΦ3 .5-Nitro-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (5.69 g, 21.5 mmol) was dissolved in ethanol 99.9% (80 mL) and stannous chloride dihydrate (24.2 g, 107 mmol) was added. The suspension was stirred at 75 ° C in an oil bath for 2 hours and concentrated in vacuo. Ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added and the pH was adjusted to pH 8 with 4N sodium hydroxide (50 mL). Decant the liquid from the precipitate. The precipitate was washed twice with ethyl acetate. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (60 mL). The combined organic phases are washed with a saturated sodium chloride solution (2 *).

100 ml), suší se (síran horečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií (120 g oxidu křemičitého) za použití ethylacetátu a heptanu (1:1) jako elučního činidla se získá 3,8 g methylesteru 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny.100 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (120 g silica) using ethyl acetate and heptane (1: 1) as eluent gave 3.8 g of 5-amino-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,82 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,11 (1H, d); HPLC-MS (metoda B): m/z: 236, Rt = 4,6 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.82 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7, 11 (1 H, d); HPLC-MS (method B): m / z: 236, R t = 4.6 min.

Methylester 5-amino-2-trifluormethoxybenzoové kyseliny (3,0 g, 12,8 mmol) se pod dusíkem rozpustí v THF (20 ml) v tříhrdlé baňce vybavené teploměrem a adiční nálevkou. Za míchání a ledového chlazení se během 10 minut přidá po kapkách lithiumaluminiumhydrid (1 M v THF, 15 ml). Míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje v DCM (150 ml) a vodě (50 ml), poté se filtruje přes celit, promyje se DCM a vodou. Filtrát se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje DCM (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 20 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují ve vakuu a získá se 2,47 g (5-amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanol.5-Amino-2-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (3.0 g, 12.8 mmol) was dissolved in THF (20 mL) under nitrogen in a three-necked flask equipped with a thermometer and addition funnel. While stirring and ice-cooling, lithium aluminum hydride (1 M in THF, 15 mL) was added dropwise over 10 minutes. Stirring was continued for 1 hour at room temperature and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was suspended in DCM (150 mL) and water (50 mL), then filtered through celite, washed with DCM and water. The filtrate was separated and the aqueous phase was extracted once more with DCM (30 mL). The combined organic phases were washed with water (2 x 20 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give 2.47 g of (5-amino-2-trifluoromethoxyphenyl) methanol.

1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,92 (2H, d), 5,18 (1H, t), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,91 (1H, d); HPLC-MS (metoda B): m/z: 208, Rt = 7,2 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.92 (2H, d), 5.18 (1H, t), 5.28 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6, 91 (1 H, d); HPLC-MS (method B): m / z: 208, R t = 7.2 min.

5-Amino-2-trifluormethoxyfenyl)methanol (1,2 g, 5,8 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se imidazol (0,48 g, 7,1 mmol) a terc-butyldimethylsilylchlorid (0,99 g, 6,6 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin a přidá se voda (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze se promyjí vodou (10 ml), kyselinou citrónovou (10 ml, 10%) a vodou (2x10 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se dští sloupcovou chromatografií (110 g, oxid křemičitý) za použití ethylacetátu a heptanu (1:3) jako elučního činidla a získá se 1,2 g 3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyanilinu.Dissolve 5-amino-2-trifluoromethoxyphenyl) methanol (1.2 g, 5.8 mmol) in DMF (5 mL) and add imidazole (0.48 g, 7.1 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (0, 99 g, 6.6 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours and water (20 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL) and the combined organic phases were washed with water (10 mL), citric acid (10 mL, 10%) and water (2 x 10 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (110 g, silica) eluting with ethyl acetate and heptane (1: 3) to give 1.2 g of 3- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyaniline.

’H-NMR (DMSO-dg): δ 0,82 (9H, s), 3,25 (6H, s), 4,52 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,41 (1H, d), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H, d); HPLC-MS (metoda B): m/z: 322; Rt = 7,17 min.1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 0.82 (9H, s), 3.25 (6H, s), 4.52 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.41 (1H, d), 6.61 (1H, s), 6.86 (1H, d); HPLC-MS (method B): m / z: 322; R t = 7.17 min.

Λ 9 »«Λ 8 »«

Krok 6: Methylester (R)-3-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselinyStep 6: (R) -3- {4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester

Bis(trichlormethyl)karbonát {trifosgen)(0,09 g, 0,31 mmol) se rozpustí v DCM (2 ml) a pod dusíkem se ochladí v ledové lázni. 3-(terc-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyanilin (0,3 g, 0,93 mmol) se dvakrát odpaří z toluenu, aby došlo k odstranění vlhkosti, a poté se rozpustí v DCM (2 ml) a přidá se diizopropylethylamin (0,32 ml). Tento roztok se přidá k ochlazenému roztoku trifosgenu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 20 °C. Hydrochlorid methylesteru (R)-3-{4-[(4-cyklohexylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (0,37 g, 0,83 mmol) se dvakrát odpaří z toluenu a rozpustí se v DMF (3 ml) a přidá se diizopropylethylamin (0,141 ml, 0,83 mmol). Roztok se přidá k výše uvedenému izokyanátu a za míchání se pod dusíkem zahřívá 2 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje DCM (80 ml), a vodnou kyselinou citrónovou (10%, 25 ml). Vodná fáze se extrahuje DCM (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodnou kyselinou citrónovou (10%, 3 x 25 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (58 g) za použití ethylacetátu a n-heptanu (940 ml, 1:1 a 300 ml ethylacetátu) jako elučního činidla a získá se 0,03 g methylesteru (R)-3-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoyíamino} -2-hydroxypropionové kyseliny.Bis (trichloromethyl) carbonate (triphosgene) (0.09 g, 0.31 mmol) was dissolved in DCM (2 mL) and cooled in an ice bath under nitrogen. 3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyaniline (0.3 g, 0.93 mmol) was evaporated twice from toluene to remove moisture, then dissolved in DCM (2 mL) and diisopropylethylamine (0) was added. , 32 mL). This solution was added to the cooled triphosgene solution and the mixture was stirred at 20 ° C for 2.5 hours. (R) -3- {4 - [(4-Cyclohexyl-phenylamino) -methyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid methyl ester hydrochloride (0.37 g, 0.83 mmol) was evaporated twice from toluene and dissolved in DMF (3 mL) ) and diisopropylethylamine (0.141 mL, 0.83 mmol) was added. The solution was added to the above isocyanate and heated to 80 ° C under nitrogen for 2 hours with stirring. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was extracted with DCM (80 mL), and aqueous citric acid (10%, 25 mL). The aqueous phase was extracted with DCM (30 mL). The combined organic phases were washed with aqueous citric acid (10%, 3 x 25 mL), dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (58 g) using ethyl acetate and n-heptane (940 mL, 1: 1 and 300 mL ethyl acetate) as eluent to give 0.03 g of (R) -3- {4- (4-methyl) ester. [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid.

HPLC-MS (metoda B); m/z = 758 (M+1); R, = 9,57 min.HPLC-MS (method B); m / z = 758 (M + 1); R t = 9.57 min.

Krok 7Step 7

Methylester (R)-3-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny (24 mg, 0,032 mmol) s rozpustí v ethanolu (1 ml) a přidá se hydroxid sodný (0,05 ml, 0,19 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a koncentruje se, aby došlo k odstranění ethanolu. Zbytek se zředí vodou (10 ml), okyselí kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 0,3 ml) a extrahuje ethylacetátem (2x10 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 10 ml) a suší se nad síranem horečnatým a koncentrují se ve vakuu a získá se 17 mg (R)-3-{4-[3-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluor methoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}-2-hydroxypropionové kyseliny.(R) -3- {4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid methyl ester (24 mg, 0.032 mmol) Dissolve in ethanol (1 mL) and add sodium hydroxide (0.05 mL, 0.19 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated to remove ethanol. The residue was diluted with water (10 mL), acidified with hydrochloric acid (4 N, 0.3 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL) and dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 17 mg of (R) -3- {4- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -4] trifluoromethoxyphenyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethylbenzoylamino} -2-hydroxypropionic acid.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 744 (M+1); Rt = 9,35 min.HPLC-MS (method B): m / z = 744 (M + 1); R t = 9.35 min.

(R)-3-{4-[3-[3-(terc-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyfenyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina (17 mg, 0,023 mmol) se rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody (9:1) (2 ml) a přidá se fluorid česný (35 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 80 °C a přidá se další množství fluoridu česného (35 mg). Směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C, koncentruje se ve vakuu a zředí se ethylacetátem (10 ml) a vodou (5 ml). Organická fáze se promyje vodou (3x5 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu.(R) -3- {4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl) -4-trifluoromethoxyphenyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid (17 mg, 0.023 mmol) was added with Dissolve in acetonitrile: water (9: 1) (2 mL) and add cesium fluoride (35 mg, 0.35 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 6 hours and an additional amount of cesium fluoride (35 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ° C overnight, concentrated in vacuo and diluted with ethyl acetate (10 mL) and water (5 mL). The organic phase was washed with water (3 x 5 mL) and dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.

1H-NMR (DMSO-de): δ 1,35 (m, 5H), 1,79 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,29 (s 1H), 7,12 - 7,26 (m, 6H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,42 (t, 1H); HPLC-MS (metoda B): m/z = 630 (M+1); Rt = 6,62 min. 1 H-NMR (DMSO-d 6): δ 1.35 (m, 5H), 1.79 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.29 (s 1H), 7.12-7.26 (m, 6H), 7.34 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.77 (d) 2 H, 8.42 (t, 1 H); HPLC-MS (method B): m / z = 630 (M + 1); R t = 6.62 min.

’Ť16'16

Obecný postup C pro syntézu sloučenin obecného vzorce Ic v pevné fáziGeneral Procedure C for solid phase synthesis of compounds of Formula Ic

Piyrtyfioe% vPiyrtyphioe % v

HO-^A^N-FmocHO-N, N-Fmoc

A*AND*

Stupeň iStage i

AX_,AX_,

HO^-Z^OHO ^ -Z ^ O

R5 R 5

PryskyřicResins

AXAA, r4 pn^s«<» ^N-FmocAXAA, r 4 pn < - &gt; N - Fmoc

R4 R 4

Stupeň 2 HiN-e Λ RyRl 1 f * PryskyčiceGrade 2 HiN-e Λ R y Rl 1 f * Resin

Stupeň 3Stage 3

R4 R 4

1) BSA1) BSA

2) D-N=C=O nebo O-CHR13-N=c=o Stupeň 42) DN = C = O or O-CHR 13 -N = c = o Step 4

ÍV? XÍV? X

Pryskyfice -O ^'a'^X’N'^X'Z'^^'N''X'-0Resin -O ^ 'and' ^ X 'N' ^ X 'Z' ^^ 'N'' X ' -0

J4 ÉJ 4 É

Stupeň í (Ic) kdeStage i (Ic) where

R2, R3, R4, R5, A, Z, D a E mají význam uvedený v obecném vzorci I,R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, Z, D and E are as defined in formula I,

X je -C(O)NH- nebo -C(O)NHCR12R13- kde R12 a R13 mají význam uvedený pro obecný vzorec I aX is -C (O) NH- or -C (O) NHCR 12 R 13 - wherein R 12 and R 13 are as defined for formula I and

Resin je polystyrénová pryskyřice plněná 2-chlortritylovým linkerem.Resin is a polystyrene resin filled with a 2-chlorotrityl linker.

Když A je -CHOH- stupeň 4 se provede za použití 1) BSA a 2) D-N=C=O nebo DWhen A is -CHOH- step 4 is performed using 1) BSA and 2) D-N = C = O or D

CHR13-N=C=O. Jinak se stupeň 4 provede za použití pouze D-N=C=O nebo DCHR13-N=C=O.CHR 13 -N = C = O. Otherwise, step 4 is performed using only DN = C = O or DCHR 13 -N = C = O.

Postup je ilustrován v následujících příkladech.The procedure is illustrated in the following examples.

* · 4* · 4

T17’ »4 4 4T17 4 »4 4 4

Příklad 40 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylf enyl )-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoyiamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 40 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Krok 1: (R)-Fmoc-lzoserin vázaný na pryskyřici mg polystyrénové pryskyřice, funkcionalizovaná 2-chlortritylchloridovým linkerem, se víří 1 hodinu s N-methyl-2-pyrrolidinonem (500 μΙ) a 1,2-dichlorpropanem (500 μΙ). Pryskyřice se filtruje a promyje se směsí N-methyl-2-pyrrolidinonu a 1,2-dichlorpropanu (1:1, 2 x 1 ml). Přidá se N-methyl-2-pyrrolidinon (500 μΙ) a 1,2-dichlorpropan (500 μ|) a poté 150 μιτιοΙ (R)-fmoc-izoserinu a 100 μΙ diizopropylethylaminu. Po třepání suspenzí 4 hodiny při teplotě 25 °C se pryskyřice izoluje filtrací a promyje se směsí DCM, methanolu a diizopropylethylaminu v poměru 17:2:1 (2x1 ml) a Nmethyl-2-pyrrolidinonem (2x1 ml).Step 1: Resin-bound (R) -Fmoc-lzoserine mg polystyrene resin, functionalized with 2-chlorotrityl chloride linker, is vortexed for 1 hour with N-methyl-2-pyrrolidinone (500 μΙ) and 1,2-dichloropropane (500 μΙ). The resin was filtered and washed with a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone and 1,2-dichloropropane (1: 1, 2 x 1 mL). Add N-methyl-2-pyrrolidinone (500 μΙ) and 1,2-dichloropropane (500 μ |) followed by 150 μιτιοΙ (R) -fmoc-isoserine and 100 μΙ diisopropylethylamine. After shaking the suspension at 25 ° C for 4 h, the resin was isolated by filtration and washed with DCM: methanol: diisopropylethylamine (17: 2: 1 (2 x 1 mL)) and N-methyl-2-pyrrolidinone (2 x 1 mL).

Krok 2: (R)-3-(4-Formyfbenzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 2: Resin-bound (R) -3- (4-Formyfbenzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

K výše uvedenému (R)-Fmoc-izoserinu vázanému na pryskyřici se přidá 500 μΙ 20% roztoku piperidinu v DMF. Po 30-minutovém třepání se pryskyřice nechá okapat a promyje N-methyl-2-pyrrolidinonem (6 x 1 ml). Poté se rozpustí 200 pmol 4-formylbenzoové kyseliny (30 mg) a 200 μιτιοΙ HOBt (31 mg) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (500 μΙ) a přidá se k pryskyřici, a poté se přidá 200 pmol diizopropylkarbodiimidu (25,2 mg), rozpuštěným v acetonitrilu (500 μΙ). Směs se třepe 4 hodiny při teplotě 25 °C a poté se filtruje a pryskyřice se promyje N-methyl-2-pyrrolidinonem (3x1 ml).To the above resin-bound (R) -Fmoc-isoserine, add 500 μΙ of a 20% piperidine solution in DMF. After shaking for 30 minutes, the resin was allowed to drip and washed with N-methyl-2-pyrrolidinone (6 x 1 mL). Dissolve 200 pmol of 4-formylbenzoic acid (30 mg) and 200 μl of HOBt (31 mg) in N-methyl-2-pyrrolidinone (500 μΙ) and add to the resin, then add 200 pmol of diisopropylcarbodiimide (25.2 mg) dissolved in acetonitrile (500 μΙ). The mixture was shaken for 4 hours at 25 ° C and then filtered and the resin was washed with N-methyl-2-pyrrolidinone (3 x 1 mL).

Krok 3: (R)-3-{4-[(4-terc-Butylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 3: Resin-bound (R) -3- {4 - [(4-tert-Butylphenylamino) methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Výše uvedená (R)-3-(4-formylbenzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřici se zpracuje s 0,5 M roztokem 4-terc-butylanilinu (0,25 mmol) ve směsi N-methyl-2-pyrrolidinonu (1:1, 0,5 ml) a ledové kyseliny octové (50 μΙ) 1 hodinu při teplotě 25 °C. Přidá se kyanborhydrid sodný (250 μΙ, 16 mg), rozpuštěný ve směsi N methyk2-pyrrotidinonu a methanolu (1:1, 0,25 ml) a směs se víří 4 hodiny při teplotě 25 °C. Poté se směs filtruje a promyje směsí N-methyl-2-pyrrolidinonu a methanolu (1:1, 2 x 1 ml) 3 x 1 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu a směsí 1,2-dichlorpropanu a diizopropylethylaminu (7:1,2 x 0,75 ml).The above resin-bound (R) -3- (4-formylbenzoylamino) -2-hydroxypropionic acid was treated with a 0.5 M solution of 4-tert-butylaniline (0.25 mmol) in a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone ( 1: 1, 0.5 ml) and glacial acetic acid (50 μΙ) for 1 hour at 25 ° C. Sodium cyanoborohydride (250 μΙ, 16 mg), dissolved in a mixture of N-methyl-2-pyrrotidinone and methanol (1: 1, 0.25 ml) was added and the mixture was vortexed at 25 ° C for 4 hours. Then the mixture was filtered and washed with a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone and methanol (1: 1, 2 x 1 ml) 3 x 1 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone and a mixture of 1,2-dichloropropane and diisopropylethylamine (7: 1). , 2 x 0.75 mL).

Krok 4: (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 4: Resin-bound (R) -3- {4- [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

K výše uvedené (R)-3-(4-[(4-terc-butylfenylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselině vázané na pryskyřici se přidá 1,2-dichlorpropan (500 μΙ) a BSA (100 μΙ) a směs se víří 1 hodinu při teplotě 25 °C. Přidá se 200 μιτιοΙ 3,4-dichlorfenylizokyanátu a následuje třepání směsi 5 hodin při teplotě 25 °C a filtrace a promytí pryskyřice 2 x 1 ml DCM, 4 x 1 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu, 2 x 1 ml H2O, 3 x 1 ml THF a 5 x 1 ml DCM. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu vázaná na pryskyřici.To the above resin-bound (R) -3- (4 - [(4-tert-butylphenylamino) methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid, add 1,2-dichloropropane (500 μΙ) and BSA (100 μΙ), and the mixture is vortexed at 25 ° C for 1 hour, 200 µL of 3,4-dichlorophenyl isocyanate is added, followed by shaking at 25 ° C for 5 hours and filtration and washing of the resin with 2 x 1 mL DCM, 4 x 1 mL N-methyl- Of 2-pyrrolidinone, 2 x 1 mL H 2 O, 3 x 1 mL THF, and 5 x 1 mL DCM to give the title compound bound to a resin.

Krok 5: (R)-3-{4-[ 1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaStep 5: (R) -3- {4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

Výše uvedená (R)-3-{4-[1 -(4-terc-butylfenyl)-3-(3,4-dÍchlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřici se zpracuje 1 hodinu při teplotě 25 °C s 1 ml 20% TFA v DCM. Produkt se odfiltruje a pryskyřice se promyje 1 ml DCM. Spojené extrakty se koncentruji ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.The above resin-bound (R) -3- {4- [1- (4-tert-butylphenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid is treated for 1 hour at 25 ° C. ° C with 1 mL of 20% TFA in DCM. The product was filtered off and the resin was washed with 1 mL of DCM. The combined extracts were concentrated in vacuo to give the title compound.

1H-NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 4H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 7,10 - 7,00 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); HPLCMS (metoda B): m/z = 558 (M+1); Rt = 4,71 min. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.65 (d, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10-7 .00 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); HPLCMS (Method B): m / z = 558 (M + 1); R t = 4.71 min.

► ·· • « • ···► ···

Ύ19’'19 '

Následující příklady se provedou tak, jak je popsáno výše.The following examples are carried out as described above.

Příklad 41 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylcyklohexyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino} 2-hydroxypropionová kyselinaExample 41 (general procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-tert-Butylcyclohexyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} 2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 564 (M+1); Rt = 4,92 min/5,02 min.HPLC-MS (method B): m / z = 564 (M + 1); R t = 4.92 min / 5.02 min.

Příklad 42 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-Example 42 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-

a.“and."

HPLC-MS (metoda B); m/z = 584 (M+1); R, = 5,12 min.HPLC-MS (method B); m / z = 584 (M + 1); R t = 5.12 min.

Příklad 43 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(2,2,4,4-tetraf1uor-4H-benzo[1l3]dioxin-6-yl)ureido methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 43 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo [ 1,3 ] dioxine- 6-yl) ureido methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HO • *·· “120'HO • * ·· “120 '

HPLC-MS (metoda B): m/z = 646 (M+1); Rt = 5,24 min.HPLC-MS (method B): m / z = 646 (M + 1); R t = 5.24 min.

Příklad 44 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureido methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 44 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-6-yl) ureido methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 620 (M+1); Rt = 4,88 min.HPLC-MS (method B): m / z = 620 (M + 1); R t = 4.88 min.

Příklad 45 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylcyklohexy))-3-(2,2,4l4-tetrafluor-4H-benzo[1l3]dioxin-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaEXAMPLE 45 (general procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-tert-butyl-cyclohex)) - 3- (l, 2,2,4-tetrafluoro-4-4H-benzo [1 l 3 [dioxin-6-yl] ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 606 (M+1); Rt = 5,11 min/5,20 min.HPLC-MS (method B): m / z = 606 (M + 1); R t = 5.11 min / 5.20 min.

Příklad 46 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-terc-Butylfenyl)-3-(3,4-difluorfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}-2-hy droxypropionová kyselinaExample 46 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-tert-Butylphenyl) -3- (3,4-difluorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 526 (M+1); Rt = 4,24 min.HPLC-MS (method B): m / z = 526 (M + 1); R t = 4.24 min.

Příklad 47 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-{4-Cyklohexylfenyl)-3-(3,4-difluorfenyl)ureidomethylJbenzoylamino}-2-hy droxypropionová kyselinaExample 47 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3,4-difluorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 552 (M+1); Rt = 4,65 min.HPLC-MS (method B): m / z = 552 (M + 1); R t = 4.65 min.

Příklad 48 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohex-1-enylfenyl )-3-(3,4-difIuorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino} -2-hydroxypropionová kyselinaExample 48 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3,4-difluoro-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 550 (M+1); Rt = 6,77 min.HPLC-MS (method A): m / z = 550 (M + 1); R t = 6.77 min.

Příklad 49 (obecný postup (C)) • · · ·Example 49 (general procedure (C))

(R)-3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselina(R) -3- {4- [3- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-cyclohexyl-phenyl) -ureidomethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 618 (M+1); Rt = 7,58 min.HPLC-MS (method A): m / z = 618 (M + 1); R t = 7.58 min.

Příklad 50 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(4-fluor-3-nitrofeny!)ureidomethyl]benzoylamino} -2-hydroxypropionová kyselinaExample 50 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (4-fluoro-3-nitrophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 579 (M+1); Rt = 6,85 min.HPLC-MS (method A): m / z = 579 (M + 1); R t = 6.85 min.

Příklad 51 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(4-izopropylfenyl)ureřdomethylJbenzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 51 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexyl-phenyl) -3- (4-isopropyl-phenyl) -uromethyl] -benzoylamino} -2-hydroxy-propionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 558 (M+1); Rt = 7,73 min.HPLC-MS (method A): m / z = 558 (M + 1); R t = 7.73 min.

• ·* ·• · * ·

Příklad 52 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-{4-Cyklohex-1-enylfenyl)-3-(3I4-dichlorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino} 2-hydroxypropionová kyselinaEXAMPLE 52 (general procedure (C)) (R) -3- {4- [1- {4-cyclohex-1-enyl-phenyl) -3- (3 I 4-dichlorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 582 (M+1); Rt = 4,99 min.HPLC-MS (method B): m / z = 582 (M + 1); R t = 4.99 min.

Příklad 53 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[3-(4-Acetylfenyl)-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 53 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [3- (4-Acetylphenyl) -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 558 (M+1); R, = 6,42 min.HPLC-MS (method A): m / z = 558 (M + 1); R t = 6.42 min.

Příklad 54 (obecný postup (C))Example 54 (general procedure (C))

3-{4-[3-[1(RS)-(4-Bromfenyl)ethyl]-1-(4-cyklohexylfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2(R)-hydroxypropionová kyselina3- {4- [3- [1 (RS) - (4-Bromophenyl) ethyl] -1- (4-cyclohexylphenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2 (R) -hydroxypropionic acid

O CH, (RS)About CH, (RS)

T24 • · » ·T24 •

HPLC-MS (metoda A): m/z = 624 (M+1); Rt = 7,45 min.HPLC-MS (method A): m / z = 624 (M + 1); R t = 7.45 min.

Příklad 55 (obecný postup (C)) (R)-3-{4-[1-(4-Cyklohexylfenyl)-3-(3,5-difluorfenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionová kyselinaExample 55 (General Procedure (C)) (R) -3- {4- [1- (4-Cyclohexylphenyl) -3- (3,5-difluorophenyl) ureidomethyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

IAND

HPLC-MS (metoda B): m/z = 552 (M+1); Rt = 4,76 min.HPLC-MS (method B): m / z = 552 (M + 1); R t = 4.76 min.

Obecný postup D pro syntézu sloučenin obecného vzorce 1d v pevné fázi:General procedure D for solid phase synthesis of compounds of formula 1d:

HO^Z Cl PryskyřiceHO ^ Z Cl Resin

Stupeň 1 faGrade 1 fa

R*R *

Stupeň 2Stage 2

Pryskyřice H'N'e j? R*VR’ j? fResin H ' N ' e j? R * In R 'j? F

Stupeň 3Stage 3

A' TjT Σ' NH R* EA 'TjT' NH R * E

1) BSA1) BSA

2) DC(O)OH nebo D-CHR13-C(0)OH, Py^roP Stupeň 42) DC (O) OH or D-CHR 13 -C (O) OH, PyPROP Step 4

WAWA

R4 R 4

Stupeň 5Stage 5

Á<Á <

(Id) kde R2, R3, R4, R5, A, Z, D a E jsou jak je definováno pro obecný vzorec I(Id) wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, Z, D and E are as defined for formula I

125125

X je -C(O)-(CR12R13HCH2)s-, kde γ, s, R12 a R13jsou jak je definováno pro obecný vzorec I, a pryskyřice je polystyrénová pryskyřice plněná 2-chlortritylovým linkerem.X is -C (O) - (CR 12 R 13 HCH 2 ) s-, where γ, s, R 12 and R 13 are as defined for formula I, and the resin is a polystyrene resin filled with a 2-chlorotrityl linker.

Když A je -CHOH- krok 4 je proveden za použití 1) BSA a 2) D-C(O)OH nebo D-CHR13-C(O)OH. Jinak je krok 4 proveden pouze za použití D-C(O)OH nebo D-CHR13-C(O)OH.When A is -CHOH- step 4 is performed using 1) BSA and 2) DC (O) OH or D-CHR 13 -C (O) OH. Otherwise, step 4 is only performed using DC (O) OH or D-CHR 13 -C (O) OH.

Příklad 56 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-terc-Butylcyklohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselinaExample 56 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-tert-Butylcyclohexyl) - [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

Krok 1: (R)-Fmoc-izoserin vázaný na pryskyřici mg polystyrénové pryskyřice, funkcionalizované 2-chlortrityIchloridovým linkerem se víří 1 hodinu s N-methyl-2-pyrrolidinonem (500 μΙ) a 1,2-dichlorpropanem (500 μΙ). Pryskyřice se filtruje a promyje směsí N-methyl-2-pyrrolidinonu a 1,2-dichlorpropanu (1:1, 2 x 1 ml). Přidá se N-methyl-2-pyrrolidinon (500 μ!) a 1,2-dichlorpropan (500 μΙ) a poté 150 pmol (R)-fmoc-izoserinu a 100 μΙ diizopropylethylaminu. Po třepání suspenze 4 hodiny při teplotě 25 °C se pryskyřice izoluje filtrací a promyje se směsí DCM, methanolu a diizopropylethylaminu (17:2:1)(2 x 1 ml) a N-methyl-2-pyrrolidinonem (2x1 mi).Step 1: Resin-bound (R) -Fmoc-isoserine mg of polystyrene resin functionalized with 2-chlorotrityl chloride linker is vortexed for 1 hour with N-methyl-2-pyrrolidinone (500 μΙ) and 1,2-dichloropropane (500 μΙ). The resin was filtered and washed with a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone and 1,2-dichloropropane (1: 1, 2 x 1 mL). Add N-methyl-2-pyrrolidinone (500 µL) and 1,2-dichloropropane (500 µL) followed by 150 pmol of (R) -fmoc-isoserine and 100 µL of diisopropylethylamine. After shaking the suspension at 25 ° C for 4 hours, the resin was isolated by filtration and washed with a mixture of DCM, methanol and diisopropylethylamine (17: 2: 1) (2 x 1 mL) and N-methyl-2-pyrrolidinone (2 x 1 mL).

Krok 2: (R)-3-(4-Formylbenzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 2: Resin-bound (R) -3- (4-Formylbenzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

K výše uvedenému (R)-fmoc-izoserinu, vázaném na pryskyřici, se přidá 500 μΙ 20% roztoku piperidinu v DMF. Po 30-minutovém třepání se pryskyřice nechá odkapat a promyje N-methyl-2-pyrrolidinonem (6x1 ml). Poté se rozpustí 200 pmol 4-formyl« ·To the above resin-bound (R) -fmoc-isoserine, add 500 μΙ of a 20% piperidine solution in DMF. After shaking for 30 minutes, the resin was drained and washed with N-methyl-2-pyrrolidinone (6 x 1 mL). Then 200 pmol of 4-formyl is dissolved.

Ί26 benzoové kyseliny (30 mg) a 200 μίτιοΙ HOBt (31 mg) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (500 μΙ) a přidá se k pryskyřici a poté se přidá 200 μωο! diizopropylkarbodiimidu (25,2 mg), rozpuštěného v acetonitrilu (500 μΙ). Směs se třepe 4 hodiny při teplotě 25 °C a poté se pryskyřice filtruje a promyje N-methyl-2-pyrrolidinonem (3x1 ml).Ί26 benzoic acid (30 mg) and 200 μίτιοΙ HOBt (31 mg) in N-methyl-2-pyrrolidinone (500 μΙ) and add to the resin and then add 200 μωο! diisopropylcarbodiimide (25.2 mg) dissolved in acetonitrile (500 μΙ). The mixture was shaken for 4 hours at 25 ° C and then the resin was filtered and washed with N-methyl-2-pyrrolidinone (3 x 1 mL).

Krok 3; (R)-3-{4-[(4-terc-Butylcyklohexylamino)methyl]benzoylamíno}-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 3; (R) -3- {4 - [(4-tert-Butylcyclohexylamino) methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid

Výše uvedená (R)-3-(4-formylbenzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina, vázaná na pryskyřici, se zpracuje 1 hodinu při teplotě 25 °C 0,5 M roztokem 4-terc-butylcyklohexylaminu (0,25 mmol) ve směsi N-methyl-2-pyrrolidinonu a trimethylorthoformátu (1:1, 0,5 ml) a ledové kyseliny octové (50 μΙ). Přidá se kyanborhydrid sodný (250 μηηοΙ, 16 mg), rozpuštěný ve směsi N-methyl-2-pyrrolidinonu a methanolu (1:1, 16 mg) a směs se víří 4 hodiny při teplotě 25 °C. Následuje filtrace a promytí směsí N-methyl-2-pyrrolidinonu a methanolu (1:1,2 x 1 ml), 3 x 1 ml N-methyl-2-pyrrolidinonu a směsí 1,2-dichlorpropanu a diizopropylethylaminu (7:1,2 x 0,75 ml).The above resin-bound (R) -3- (4-formylbenzoylamino) -2-hydroxypropionic acid was treated for 1 hour at 25 ° C with a 0.5 M solution of 4-tert-butylcyclohexylamine (0.25 mmol) in a mixture N-methyl-2-pyrrolidinone and trimethyl orthoformate (1: 1, 0.5 ml) and glacial acetic acid (50 μΙ). Sodium cyanoborohydride (250 μηηοΙ, 16 mg), dissolved in a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone and methanol (1: 1, 16 mg) was added and vortexed at 25 ° C for 4 hours. This is followed by filtration and washing with a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone and methanol (1: 1.2 x 1 ml), 3 x 1 ml of N-methyl-2-pyrrolidinone and a mixture of 1,2-dichloropropane and diisopropylethylamine (7: 1, 2 x 0.75 ml).

Krok 4: (R)-3-[4-([(4-terc-butylcyklohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselina vázaná na pryskyřiciStep 4: Resin-bound (R) -3- [4 - ([(4-tert-butylcyclohexyl) - [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

K výše uvedené (R)-3-{4-({(4-terc-butylcyk1ohexylamino)methyl]benzoylamino}-2-hydroxypropionové kyselině, vázané na pryskyřici, se přidá 1,2-dichlorpropan (500 μΙ) a BSA (100 μΙ) a směs se víří 1 hodinu při teplotě 25 °C. Následuje filtrace.To the above resin-bound (R) -3- {4 - ({(4-tert-butylcyclohexylamino) methyl] benzoylamino} -2-hydroxypropionic acid, add 1,2-dichloropropane (500 μΙ) and BSA (100 μΙ) and vortex at 25 ° C for 1 hour.

K pryskyřici se přidá roztok 4-(trifluormethoxy)fenyloctové kyseliny (400 μπιοΙ) ve směsi N-methyl-2-pyrrolidinonu, 1,2-dichlorpropanu a diizopropylethylaminu (4,5:4,5:1, 1 ml) a poté roztok brom-tris(pyrrolidin)fosfoniumhexafluorfosfátu (400 ml) v 1,2-dichlorpropanu (500 μΙ). Směs se nechá reagovat 3 hodiny při teplotě 50 °C a pryskyřice se nechá ochladit na teplotu 25 °C, přičemž se promyje N-methyl-2-pyrrolidinonem (4 x 1 ml) a DCM (10x1 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu.A solution of 4- (trifluoromethoxy) phenylacetic acid (400 μπιοΙ) in a mixture of N-methyl-2-pyrrolidinone, 1,2-dichloropropane and diisopropylethylamine (4.5: 4.5: 1, 1 ml) was added to the resin, followed by a solution of bromo-tris (pyrrolidine) phosphonium hexafluorophosphate (400 ml) in 1,2-dichloropropane (500 μΙ). The mixture was allowed to react at 50 ° C for 3 hours and the resin was allowed to cool to 25 ° C, washing with N-methyl-2-pyrrolidinone (4 x 1 mL) and DCM (10 x 1 mL) to give the title compound. title.

Krok 5: (R)-[4-({(4-terc-Butylcyklohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselina *· ·· ·»»·Step 5: (R) - [4 - ({(4-tert-Butylcyclohexyl) - [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

Ϊ57Ϊ57

Výše uvedená (R )-3-(4-[ 1 -(4-terc-butylcyklohexyl)-3-(4-trifluormethoxyfenyl)ureidomethyl]benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina, vázaná na pryskyřici, se zpracuje pň teplotě 25 °C 1 hodinu s 1 ml 20% TFA v DCM. Produkt se odfiltruje a pryskyřice se promyje 1 ml DCM. Spojené extrakty se koncentrují ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.The above resin-bound (R) -3- (4- [1- (4-tert-butylcyclohexyl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) ureidomethyl] benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid is treated at 25 ° C. 1 hour with 1 mL of 20% TFA in DCM. The product was filtered off and the resin was washed with 1 mL of DCM. The combined extracts were concentrated in vacuo to give the title compound.

HPLC-MS (metoda A): m/z = 579 (M+1); Rt = 7,20 min.HPLC-MS (method A): m / z = 579 (M + 1); R t = 7.20 min.

Následující příklady se provedou tak, jak je popsáno výše.The following examples are carried out as described above.

Příklad 57 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-terc-Butylcyklohexyl)-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}methyl )benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 57 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-tert-Butylcyclohexyl) - [2- (3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino) -2 -hydroxypropionic acid

CH.CH.

HOHIM

HPLC-MS (metoda A): m/z = 581 (M+1); Rt = 7,22 min.HPLC-MS (method A): m / z = 581 (M + 1); R t = 7.22 min.

Příklad 58 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(2,2-Difenylethyl)-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}methyi)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselinaExample 58 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(2,2-Diphenylethyl) - [2- (3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2 -hydroxypropionic acid

HOHIM

FF

HPLC-MS (metoda A): m/z = 623 (M+1); R, = 6,87 min.HPLC-MS (method A): m / z = 623 (M + 1); R t = 6.87 min.

9· ··<9 · ·· <

·· · · • 444 »* 4444444 4444

Příklad 59 (obecný postup (D)) {R)-3-(4-{[(5-Chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)-(2,2-difenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 59 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[(5-Chlorobenzo [b] thiophene-3-carbonyl) - (2,2-diphenylethyl) amino] methyl} benzoylamino) -2- hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 613 (M+1); Rí = 6,50 min.HPLC-MS (method A): m / z = 613 (M + 1); R t = 6.50 min.

Příklad 60 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(2,2-Difenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoyl amino]-2-hydroxypropionová kyselinaExample 60 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(2,2-Diphenylethyl) - [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoyl amino] -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda A): m/z = 621 (M+1); Rt = 6,90 min.HPLC-MS (method A): m / z = 621 (M + 1); R t = 6.90 min.

Příklad 61 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{[(4-terc-Butylcyklohexyl)-(5-chlorbenzo[b]thiofen-3-karbonyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 61 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[(4-tert-Butylcyclohexyl) - (5-chlorobenzo [b] thiophene-3-carbonyl) amino] methyl} benzoylamino) -2- hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda A); m/z = 571 (M+1); R, = 7,15 min.HPLC-MS (method A); m / z = 571 (M + 1); R t = 7.15 min.

• « · ·· «·««• «· ··

Příklad 62 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{[{2,2-Difenylethyl)-{5-trifluormethoxy-1H-indol-2-karbonyl)amino]methyl} benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 62 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[{2,2-Diphenylethyl) - (5-trifluoromethoxy-1H-indole-2-carbonyl) amino] methyl} benzoylamino) -2- hydroxypropionic acid

Ϊη H ύΧ-ΝγγΟ'00'·Hη H ύΧ-ΝγγΟ ' 00 ' ·

HPLC-MS (metoda A): m/z = 646 (M+1); Rt = 6,93 min.HPLC-MS (method A): m / z = 646 (M + 1); R t = 6.93 min.

Příklad 63 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[(4-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselinaExample 63 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [(4-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

HOHIM

OCF,OCF,

HPLC-MS (metoda B): m/z = 599 (M+1); R, = 5,19 min.HPLC-MS (method B): m / z = 599 (M + 1); R t = 5.19 min.

Příklad 64 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[(3-trifluormethoxyfenyl)acetyl]amino} methyl)benzoyl amino] -2-hydroxy propi onová kysel inaExample 64 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [(3-trifluoromethoxyphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoyl amino] -2-hydroxypropionic acid

HOHIM

•0 0*00• 0 0 * 00

0« • «0 · • 0 ·0 «•« 0 ·

HPLC-MS (metoda B): m/z = 599 (M+1); Rt = 5,17 min.HPLC-MS (method B): m / z = 599 (M + 1); R t = 5.17 min.

Příklad 65 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[(3-fliior-5-trifluormethytfenyl)acetyl]amino}methyl) benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselinaExample 65 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [(3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 601 (M+1); Rt = 5,19 min.HPLC-MS (method B): m / z = 601 (M + 1); R t = 5.19 min.

Příklad 66 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{([(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)acetyl]-(4-cyklohexylfenyl)amino)methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 66 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {([(3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) acetyl] - (4-cyclohexylphenyl) amino) methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 651 (M+1); Rt = 5,50 min.HPLC-MS (method B): m / z = 651 (M + 1); R t = 5.50 min.

Příklad 67 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[(3-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoyl am i no]-2-hydroxy propionová kysel inaExample 67 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [(3-trifluoromethylphenyl) acetyl] amino} methyl) benzoyl amino] -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 583 (M+1); Rt = 5,08 min.HPLC-MS (method B): m / z = 583 (M + 1); R t = 5.08 min.

Příklad 68 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[(3,4-dichlorfenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino] -2-hydroxypropionová kyselinaExample 68 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [(3,4-dichlorophenyl) acetyl] amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B). m/z = 583 (M+1); Rt = 5,26 min.HPLC-MS (method B). m / z = 583 (M + 1); R t = 5.26 min.

Příklad 69 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-([[(3-Bromfenyl)acetyl]-(4-cyklohexylfeny[)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 69 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - ([[(3-Bromophenyl) acetyl] - (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 595 (M+1); Rt = 5,01 min.HPLC-MS (method B): m / z = 595 (M + 1); R t = 5.01 min.

Příklad 70 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{ [(Bifenyl-4-ylacetyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselina ♦ · · *Example 70 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[(Biphenyl-4-ylacetyl) - (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B). m/z = 591 (M+1); Rt = 5,38 min.HPLC-MS (method B). m / z = 591 (M + 1); R t = 5.38 min.

Příklad 71 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{[(4-Cyklohexylfenyl)-(2-naftylacetyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydro xypropionová kyselinaExample 71 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[(4-Cyclohexylphenyl) - (2-naphthylacetyl) amino] methyl} benzoylamino) -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 565 (M+1); Rt = 5,10 min.HPLC-MS (method B): m / z = 565 (M + 1); R t = 5.10 min.

Příklad 72 (obecný postup (D)) (R)-3-(4-{[(3-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)propionyl)-(4-cyklohexylfenyl)amino]methyl}benzoylamino)-2-hydroxypropionová kyselinaExample 72 (General Procedure (D)) (R) -3- (4 - {[(3- (3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl) propionyl) - (4-cyclohexylphenyl) amino] methyl} benzoylamino) -2 -hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B); m/z = 665 (M+1); Rt = 5,51 min.HPLC-MS (method B); m / z = 665 (M + 1); R t = 5.51 min.

Příklad 73 (obecný postup (D)) (R)-3-[4-({(4-Cyklohexylfenyl)-[3-(3-nitrofenyl)propionylJamino}methyl)benzoylamino]-2-hydroxypropionová kyselina • · « ·Example 73 (General Procedure (D)) (R) -3- [4 - ({(4-Cyclohexylphenyl) - [3- (3-nitrophenyl) propionyl amino} methyl) benzoylamino] -2-hydroxypropionic acid

HPLC-MS (metoda B): m/z = 665 (M+1); Rt = 5,51 min.HPLC-MS (method B): m / z = 665 (M + 1); R t = 5.51 min.

Dále jsou uvedeny výhodné sloučeniny podle vynálezu a které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu a které mohou být připraveny postupy popsanými v předloženém vynálezu. Další výhodné sloučeniny jsou:The following are preferred compounds of the present invention which are within the scope of the present invention and which can be prepared by the processes described in the present invention. Other preferred compounds are:

o kde * » ι * · k » ao where * »ι * · k» a

134 * *134 * *

E E D D ch3 ch 3 H,C. CH3 pCH, 0 IH, C. CH 3 p CH 2 O 'Xk Jk F^F 'Xk Jk F ^ F 1 1 M M K.C ch3 y-cH, ó 1KCl 3 ' -cH, δ 1 'O^F 'O ^ F CH, ’ \C^CH3CH 2 Cl 2 CH 3 ''OA· '' OA · ,ch3 * v- h2c -^ 3 , ch 3 * v - h 2 c - ^ 3 'a/5 'a / 5 L’ h,c—Hch, 0 t L ’ h, c — Hch, 0 t 'uo 'uo CH, HjC-4-ch, ó 1 CH, HjC-4-ch O 1 '(XcH. CHa (XcH, CH a

E E D D 0 1 0 1 Ό-Λ Ό-Λ 1 1 ΌΑ ΌΑ ?) 1 ?) 1 Ό·οΛ Ό · οΛ 1 I 1 AND ’ΌΛ ’ΌΛ 7 1 7 1 ‘GU ‘GU CH, ó ! CH, O ! Ό-Λ Ό-Λ CH, 0 1 CH, 0 1 'ΌΛ 'ΌΛ yrlj HjC-4-ch, i yrlj HjC-4-ch and ν: CI ν: WHOSE

• *• *

135135

• · • * * ·• • •

136136

Ε Ε D D H,C H, C CHl -Fch3 CH 1 -Fch 3 p p CH, CH, L L I AND UV o UV O CHj CHj *χ(ίΎ* χ (ίΎ T T 1 1 <4v <4v H,C- H, C- “Ί CHí t “Í CHí t -ah -ah i and 0 0 H.C- H.C- 1 3 4-ch,1 3 4-ch, ''Cc$~ '' Cc $ ~ ^CH, ^ CH, l l O O TX?·’ TX? · ’ O O H,C- H, C- CH, r· CH, r · * w * w ,CJ , CJ ( ( J J L<n L <n 1 1 1 Cl 1 Cl H,C- H, C- CH, ř“· CH, ř “· ‘vr ‘Vr 1 1

E E D D 9* 1 « 9 * 1 « ΤΧΛ ΤΧΛ t • t • JH, H,C—r-CH, ó IH, H, C N - CH, O I ‘ΌΛ ‘ΌΛ 9* 1 * 9 * 1 * Ό-Λ Ό-Λ τ'3 H,C—j—CH, tτ ' 3 H, C-j-CH, t Ό-Λ Ό-Λ 'qAL. 'qAL. ‘ΧΟΛ' Χ ΟΛ -ΟΌ -ΟΌ Br Br

* * · · · · • · ·»*<* *

137137

• · • · ♦ · · · *··· ·* ·* ··«· ·* ·*· · · * * * * * * * * * * *

138138

Ε Ε D D XX t> XX t> ’G F 'G F °Ό ° Ό <r^· <r ^ · Όό Ό ό o O Η’ΓνΟ h^Ach3 Η '^ Γ νΟ H and CH 3 0^0 Xh, 0 ^ 0 Xh, * Ό * Ό °Ό ° Ό rť N r ť N «νΟ' L] Ρ'*' CHS «ΝΟ 'L] Ρ' * 'CH S 'a F 'and F h’°jO HA Cl% h '° jO HA Cl% ‘XX ‘XX

0000 0» 000000 0 »00

139139

E E D D ,cW'' , cW '' F c (A 1 « F c (AND 1 « JLO'· JLO '· a f c ď' 1 •af c d '1 • 1 1 °O ° O

140140

Dále, do rozsahu předkládaného vynálezu spadají následující sloučeniny, které se mohou připravit postupy, popsanými v tomto dokumentuFurther, the following compounds are within the scope of the present invention, which can be prepared by the methods described herein

141141

• · · * ·« · · · · · · « · · • · · · * · 4 · ···«·· · ·· · · · ·· · ··« « ·· «· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

142142

• 4 4« «V* »444 · 4 4 • 4 · * · 4 4 4* 4 ·· *444• 4 4 «« V * »444 · 4 4 • 4 · * · 4 4 4 * 4 ·· * 444

44 444 4 · 4 ·44 445 4 · 4 ·

444« 44 «4 4444 4· 44444 «44« 4 4444 4 · 44

143143

·* ·* »·4· • · ·· ·· » * · · · « · · · ♦ 4·*· · · « · * « • · · · · · «··« • •·· ·♦ ·« ···· 4** 4 ♦ 4 • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ · · · · «···· 4 *

144144

·**· ·♦ 9** **

145145

• * · · • · « · * » ·♦· ·« 9 9 ♦♦ · · ·** 9 ♦♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9

146 (R) a (S) diasetereomery (R) a (S) diasetereomery146 (R) and (S) diasetereomers (R) and (S) diasetereomers

HOHIM

(R) a (S) diasetereomery(R) and (S) diasetereomers

(R) a (S) diasetereomery(R) and (S) diasetereomers

147 (R) a (S) diasetereomery147 (R) and (S) diasetereomers

(R) a (S) diasetereomery(R) and (S) diasetereomers

(R) a (S) diastereomery (R) a (S) diasetereomery(R) and (S) diastereomers (R) and (S) diasetereomers

OHOH

O ČHO ČH

(R) a (S) diastereomery(R) and (S) diastereomers

(R) a (S) diastereomery(R) and (S) diastereomers

o oo o

HOHIM

OHOH

HH

ΝγΝΝ γ Ν

OO

« · » Β«·»

148148

• a tf * • 4 * ·• a tf * • 4

149149

HO'HIM'

OHOH

YoÚ f/fYo f / f

HOHIM

OH , H N NOH, H N N

TT

OO

O f/fO f / f

N-CH,N-CH,

HO'HIM'

OHOH

T oT o

>ch, o> ch, o

ÁAND

NíN,N íN ,

N-CH,N-CH,

HO r NHO r N

n-ch.n-ch.

o oo o

HOHIM

OHOH

HH

Νγ,ΝγΖχγΒίΝγ, ΝγΖχγΒί

Π > r oΠ > r o

·· · t * · • ♦ · · »99 999 9

150150

♦ » *♦ »*

151151

152152

HO HIM 00 00 o O O O ~ γϋγν 0, °V F F ~ γ ϋ γν 0 ° F F 0 Λ 0 Λ o O T T ° Ά F-ή-Ο F F T T ° Ά F-ή-Ο F F Λα Λ α HO HIM r' OH r ' OH '0 '0 o O AA AA 0 0 0 0 o O ΓΪ1 ΓΪ1 O O 0 0 rn rn HO HIM Λ Λ 0 0 0 0 ΓΊ ΓΊ T T HO HIM V IN '0 '0 Π Π Y H Y H OH OH Π Π ^ny\v f ^ n y \ v f OH OH ^Vťu F ^ Vťu F θ , θ, ° n'Zvíf ° n 'Animal f F F F F 0 0 00 00 o O o O Γ^ιί Γ ^ ιί O O o O Γι! Γι! HO HIM N N HO HIM A AND Ά Ά OH OH H H O-X-F * O-X-F * OH OH H H Ά' Ά ' I F -000/-0 ° -0-Λ I F -000 / -0 ° -0-Λ 0 0 0 0 o O o O Γ^ϊΙ Γ ^ ϊΙ O O O O ril ril HO HIM N N HO’ HIM' Ά Ά 'nA- 'on- 00 00 OH OH H H ΎϊΚ 0 \0- s f ΎϊΚ 0 \ 0- s f OH OH Η l Η l -000^ F. F 0 Ό-Λ-000 ^ F. F 0 Ό-Λ 0 0 00 00 o O o O 0 0 O O fil fil HO HIM OH OH N H N H I AND -000/1 0 v-a -000 / 10 0 v- a HO' HIM' OH OH Ά Ά Ά Ά Λ-00/ O-° 00-00 / O- °

153153

• ·• ·

0 • 0 0 00 • 0 0 0

0 0 0 ·0 0 0 ·

0« • 00 · *·0 «• 00 ·

154154

» »»

155155

156156

157157

• · ·· ·« · *• · ·· ·

158158

*9 • · · • · · · 9 · • · • Φ·· ·** 9 • · 9 · 9 * ·· · *

• · ·• · ·

Φ · · Φ · Φ · · • ·* ·Φ · Φ · ·

159159

· ♦ ··*· ♦·· ♦ ·· ·

160160

«« 00« « ·« 000««« 00 «« »« 000 «

0 · ’ ·0 <0 · ’· 0 <

····

161161

9 9 o O O O ιΓί ιΓί o o íf( o o í ( H0 °o u H0 ° ou Τη θ ^NYR|0^ch3 Τη θ ^ N Y R | 0 ^ ch 3 V h v. OH >ί>^Νγη^θ.Ν.ο-V h v OH>ί> ^ Ν γ η ^ θ.Ν. ο - 0 0 O O 0 O 0 O ΗΟ'γ·'' OH ·'Γ · '' OH H H α α ΗΟ^^Λρ, Y H °H ΙΑζΝγΝγχζ5χζΰΗ) ΗΟ ^^ Λρ, YH ° H ΙΑζΝ γ Νγχ ζ 5 χζ ΰΗ ) 0 0 O O MyG M yG o O GAg.CK, O About GAg.CK, O O ips»] H° ™ o I9As,ch3 OO ips »] H ° I o9A s , ch 3 0 0 0 0 0 o ff^l 0 o ff ^ l ΗΟ'γ''’ OH ΗΟ'γ '' ’ OH ΪΛ ΪΛ Cl Cl Ύχχλ Ύχχλ V H %° OH ^^γΗγ^ΧΗ, ° TX0~Yh,VH% ° OH ^^ γΗγ ^ ΧΗ, ° TX 0 ~ Yh, O O 0 0 ΓΊ ΓΊ 0 O 0 O HO HIM ‘Nv ‘Nv TY o 0 YOU at 0 ηο''ύ^ν'λΤΥ '^'γ ,. o o ηο''ύ ^ ν'λΤΥ '^' γ,. o o OH OH H ( H ( 1 H \\// xNYSPfS'CH3 o *UAo-^CH} 1 H \\ // xN YSPf S 'CH 3 on the UA * - ^} CH OH Η ΤϋίΧγ^ ° Ά, OH Η ΤϋίΧγ ^ ° Ά, O O O O X>l X> l o o fjT o o fjT ří lí he says '-~ýS' o o '- ~ ýS' o ΗΟ'^Τ^Ν'γΤΥ γ u n-n.ΗΟ '^ Τ ^ Ν'γΤΥ γ u n- n . OH OH H H Ϊ Ογ Ϊ Ογ OH H υ^ΝγΝ>θΑ/-ΟΗ,OH H υ ^ Ν γΝ> θΑ / -ΟΗ,

*· ·*·* · ·

162162

44

4 • 9« 44 • 9 «4

4 4 44 4 4

4 4 • 4 44 4 4 · · ·4 4 • 4 44 4 4 · · ·

444· ♦·444 · ♦ ·

163163

4* 444*4 * 444 *

164164

4 4 4 4 44 4 4 4 4

·«· ► ·· « © © V ·«· «· ► ··

165165

Dále, do rozsahu předkládaného vynálezu spadají následující sloučeniny (jako čisté enantiomery nebo jako konfigurace (R) nebo (S) nebo jejich směsi, včetně racemátů) a mohou se připravit podle postupů uvedených ve shora uvedeném popisu:Further, the following compounds (as pure enantiomers or as (R) or (S) configurations or mixtures thereof, including racemates) are within the scope of the present invention and can be prepared according to the procedures described above:

F-f-F F-f-F ϊφ F p F ϊφ F p F Xó/í-I, 0 Ví/ X6 / I-I, 0 Ví / O 0 Τ UfypX 0 X-/ F^F O 0 Τ UfypX 0 X- / F ^ F O O XX 0 O O XX 0 o o ípX F H F ° ^^o/foo XPX F H F ° ^^ o / f 0 k^o/ř 0 k ^ o / r Ηθ^Υ^κζΑΊΡΐ ti Íf F ^ θ ^ Υ ^ κ ζΑ ΊΡΐ ti f f F toVhXoS/^i.ff to VhXoS / ^ if f

0· 00 • Β 0 « · 0 • · ·0 · 00 • 0 · · · · ·

0 00 0

0« 00·· »« ····0 «00 ··»

166166

167 ·4 • 4 • 4 • · ♦ 4 4··167 · 4 • 4 • 4 4

4444 « «>4444 ««>

168168

• # • · · ·• # •

169169

• ·* *• · * *

170170

* • · · ♦* • · · ♦

171171

• * • · • « · « *··· ·· *« ·««« ··• • * * * * * ««

172172

0 ° ιΊΐ 0 ° ιΊΐ VAo5^4 VAo5 ^ 4 Ϊ v> Ϊ v> VÓ^SlUv ϊ v VO ^ SlUv ϊ v WoYlL^ o LJ CH, WoYlL ^ o LJ CH, θ kfJ CH, θ kfJ CH, -Vh^OU M O U Br -Vh ^ OU M O U Br -V«\x9Ya O U Br-V «\ x9 Y and OU Br

173173

175175

• * ·« * * • · · 4 «4·· ·· ·4 ···· ·· ·*• * · «* * • · · 4 · 4 ·· · 4 ·······

176176

« · • · * · · *· · * *

Farmakologické metodyPharmacological methods

V následujícím oddíle jsou popsány vazebné testy a rovněž funkční testy, vhodné pro hodnocení sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu.In the following section, binding assays as well as functional assays suitable for evaluating compounds of the present invention are described.

Vazba sloučenin na glukagonový receptor byla určována kompetičním testem za pomoci klonovaného lidského glukagonového receptoru.Binding of compounds to the glucagon receptor was determined by a competition assay using the cloned human glucagon receptor.

Antagonismus se byl určován jako schopnost sloučenin inhibovat množství cAMP, vytvářeného v přítomnosti 5 nM glukagonu.Antagonism was determined as the ability of the compounds to inhibit the amount of cAMP produced in the presence of 5 nM glucagon.

Test vazby glukagonu (I)Glucagon Binding Test (I)

Vazba na receptor byla testována za pomoci klonovaného lidského receptoru (Lok a kol., Gene 140, 203-209 (1994)). Receptor vložený do expresního vektoru pLJ6' pomocí restrikčních míst EcoRI/SSt1 (Lok a kol.) byl exprimován v buněčné linii z ledvin novorozených křečků (A3 BHK 570-25). Klony byly vybírány v přítomnosti 0,5 mg/ml G-418 a byl prokázáno, že jsou stabilní po dobu delší než 40 pasáží. Bylo zjištěno, že Kaje 0,1 nM.Receptor binding was tested using the cloned human receptor (Lok et al., Gene 140, 203-209 (1994)). The receptor inserted into the expression vector pLJ6 'by EcoRI / SSt1 restriction sites (Lok et al.) Was expressed in a newborn hamster kidney cell line (A3 BHK 570-25). Clones were selected in the presence of 0.5 mg / ml G-418 and were shown to be stable for more than 40 passages. KαI was found to be 0.1 nM.

Plazmatické membrány byly připraveny tak, že buňky byly ponechány narůst do souvislého nárůstu, odděleny od povrchu a resuspendovány v chladném pufru (10 mM tris/HCI, pH 7,4, obsahující 30 mM NaCI, 1 mM dithiothreitol, 5 mg/ml leupeptinu (Sigma), 5 mg/ml pepsatinu (Sigma), 100 mg/ml bacitracinu (Sigma) a 15 mg/ml rekombinantního aprotininu (Novo Nordisk A/S)), homogenizovány dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron PT 10-35 (Kinematica) a centrifugovány na vrstvě 41 % sacharózy (hmotnost/objem) při 95 000 po dobu 75 minut. Bílá zóna umístěná mezi dvěma vrstvami byla zředěna pufrem a centrifugována oři 45 000 po dobu 75 minut. Sraženina obsahující plazmatické membrány byla suspendována v pufru a byla uložena při -80 °C do okamžiku použití.Plasma membranes were prepared by allowing the cells to grow continuously, detached from the surface, and resuspended in cold buffer (10 mM tris / HCl, pH 7.4, containing 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg / ml leupeptin ( Sigma), 5 mg / ml pepsatin (Sigma), 100 mg / ml bacitracin (Sigma) and 15 mg / ml recombinant aprotinin (Novo Nordisk A / S)), homogenized by two cycles of 10 seconds in a Polytron PT 10-35 homogenizer (Kinematica) and centrifuged on a layer of 41% sucrose (w / v) at 95,000 for 75 minutes. The white zone located between the two layers was diluted with buffer and centrifuged at 45,000 for 75 minutes. The precipitate containing plasma membranes was suspended in buffer and stored at -80 ° C until use.

Glukagon byl jódován pomocí metody s chloraminem (Hunter a Greenwood, Nátuře 1994, 495 (1962)) a čištěn pomocí aniontové výměnné chromatografie (Jorgensen a • ··· *· *0 *· ··Glucagon was iodinated using the chloramine method (Hunter and Greenwood, Nature 1994, 495 (1962)) and purified by anion exchange chromatography (Jorgensen and 0).

0 0 · 0 · · · · · * 0 00 0 · 0 · · · · * 0 0

0 0 0 0 00 0 0 0 0

178........178 ........

kol., Hormone and Metab. Res., 4, 223-224 (1972). Specifická aktivita v den jódování byla 460 pCi/pg. radioaktivní indikátor byl uložen v alikvotech při -18 °C a byl použit bezprostředně po rozmražení.et al., Hormone and Metab. Res., 4, 223-224 (1972). The specific activity on the iodination day was 460 pCi / pg. the radioactive indicator was stored in aliquots at -18 ° C and used immediately after thawing.

Vazebné testy byly provedeny ve třech paralelách na filtračních mikrotitračních destičkách (MADV N65, Millipore). Pufr použitý v tomto testu byl 50 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCb, 0,005% Tween 20, pH 7,4. Glukagon byl rozpuštěn v 0,05 HCI, bylo přidáno stejné množství (hmotnost) HSA a za mrazu vysušen. V den použití byl rozpuštěn ve vodě a zředěn v pufru na požadovanou koncentraci.Binding assays were performed in triplicate on filter microtiter plates (MADV N65, Millipore). The buffer used in this assay was 50 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCl 2, 0.005% Tween 20, pH 7.4. Glucagon was dissolved in 0.05 HCl, an equal amount (weight) of HSA was added and freeze-dried. On the day of use, it was dissolved in water and diluted in buffer to the desired concentration.

Testované sloučeniny byly rozpuštěny a zředěny v DMSO. Do každé jamky bylo přidáno 140 μΙ pufru, 25 μΙ glukagonu nebo pufru a 10 μΙ DMSO nebo testované sloučeniny. Radioaktivní indikátor (50 000 cpm) byl zředěn v pufru a do každé jamky byl přidán v objemu 25 μΙ. Poté bylo 1 až 4 μΙ čerstvě rozmraženého proteinu plazmatické membrány zředěno v pufru a přidáno do každé jamky v alikvotech 25 μΙ. Plotny byly inkubovány ph 30 °C po dobu 2 hodin. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10'6 M glukagonu. Vázaný radioaktivní indikátor a nevázaný radioaktivní indikátor byly poté odděleny vakuovou filtrací (Millipore vacuum manifold). Plotny byly poté promyty pomocí 2 x 100 μΙ pufru/jamku. Plotny byly sušeny na vzduchu po dobu několika hodin a potom byly filtry odděleny z destiček pomocí děrovače Millipore. Radioaktivita na filtrech byla měřena pomocí měřiče záření gama.Test compounds were dissolved and diluted in DMSO. 140 μΙ of buffer, 25 μΙ of glucagon or buffer and 10 μΙ of DMSO or test compound were added to each well. The radioactive indicator (50,000 cpm) was diluted in buffer and added to each well at a volume of 25 μΙ. Thereafter, 1 to 4 μΙ of freshly thawed plasma membrane protein was diluted in buffer and added to each well in aliquots of 25 μΙ. Plates were incubated at 30 ° C for 2 hours. Non-specific binding was determined using 10 -6 M glucagon. The bound radioactive indicator and unbound radioactive indicator were then separated by Millipore vacuum manifold. Plates were then washed with 2 x 100 μΙ buffer / well. The plates were air dried for several hours and then the filters were separated from the plates using a Millipore punch. Radioactivity on the filters was measured using a gamma counter.

Funkční test (I)Function test (I)

Funkční test byl proveden v 96jamkových mikrotitračních destičkách (destičky pro pěstování tkáňových kultur, Nunc). Výsledné koncentrace pufru použitého v testu byly 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 1,7 mM ATP, 20 μΜ GTP, 2 mM IBMX, 0,02 % Tween 20 a 0,1 % lidský sérum albumin. pH bylo 7,4. Glukagon a předpokládaný antagonista byly přidány v alikvotech 35 μΙ, zředěné v 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,85 mM MgSO4, 0,0222 % Tween 20 a 0,111 % lidský sérum albumin, pH 7,4. bylo přidáno 20 μ! 50 mM tris/HCI, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 11,8 mM ATP, 0,14 mM GTP, 14 mM IBMX a 0,1 % lidský sérum albumin, pH 7,4. GTP byl rozpuštěn bezprostředně před testem.The functional assay was performed in 96-well microtiter plates (tissue culture plates, Nunc). The final concentrations of the buffer used in the assay were 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgSO 4 , 1.7 mM ATP, 20 µΜ GTP, 2 mM IBMX, 0.02% Tween 20, and 0.1% human serum albumin. The pH was 7.4. Glucagon and putative antagonist were added in 35 μΙ aliquots, diluted in 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.85 mM MgSO 4 , 0.0222% Tween 20 and 0.111% human serum albumin, pH 7.4. 20 μ! 50 mM Tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgSO 4, 11.8 mM ATP, 0.14 mM GTP, 14 mM IBMX and 0.1% human serum albumin, pH 7.4. GTP was dissolved immediately before the assay.

·* 4444 • 4 44 44 44· 4444 44 44 44

444 444· 44 4444 444 · 44 4

444« 4* 4 ·4 ·445 «4 * 4 · 5 ·

Bylo přidáno 50 μΙ obsahujících 5 μρ proteinu plazmatické membrány v pufru obsahujícím Tris/HCI, EGTA, MgSO4, lidský sérum albumin (skutečné koncentrace závisely na koncentraci proteinu v uložených plazmatických membránách).50 μΙ containing 5 μρ of plasma membrane protein was added in buffer containing Tris / HCl, EGTA, MgSO 4 , human serum albumin (actual concentrations depended on protein concentration in the stored plasma membranes).

Test byl prováděn v celkovém objemu 140 μΙ. Testovaná směs byla inkubována po dobu 2 hodin při 37 °C za stálého třepání. Reakce byla zakončena přidáním 0,25 μΙ 0,5 N HCl. Množství cAMP bylo měřeno za použití scintilační soupravy Amersham.The test was performed in a total volume of 140 μΙ. The test mixture was incubated for 2 hours at 37 ° C with shaking. The reaction was terminated by the addition of 0.25 μΙ 0.5 N HCl. The amount of cAMP was measured using an Amersham scintillation kit.

Test vazby glukagonu (II)Glucagon Binding Test (II)

Buňky linie BHK (buněčná linie z ledvin novorozených křečků) byla transfektována lidským glukagonovým receptorem a byl připraven preparát buněčných membrán. Membrány se vážou na perličky SPA s navázaným aglutinem z pšeničných klíčků, které obsahují scintilační činidlo (WGA perličky) (Amersham). 125l-glukagon, vázaný na lidský glukagonový receptor na memránách vybuzuje scintilační činidlo v perličkách WGA k emisi světla. Glukagon nebo vzorky vázající se na receptor kompetují s 125l-glukagonem.BHK cell line (baby hamster kidney cell line) was transfected with human glucagon receptor and cell membrane preparation was prepared. The membranes bind to wheat germ bound agglutinated SPA beads containing scintillant (WGA beads) (Amersham). 125 l-glucagon bound to the human glucagon receptor on membranes stimulates the scintillant in WGA beads to emit light. Glucagon or receptor-binding samples compete with 125 L-glucagon.

Všechny kroky při přípravě membrán byly provedeny na ledu nebo při 4 °C. Buňky BHK byly sebrány a centrifugovány. Sediment byl resuspendován v homogenizačním pufru (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2, 250 mg/l bacitracin), homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron 10-35 (Kinematica) a poté bylo přidáno stejné množství homogenizačního pufru, jaké bylo použito pro resuspendování. Po odstředění (15 minut při 2000 g) byl supernatant přenesen do vychlazených centrifugačních zkumavek a odstřeďován po dobu 45 minut při 40 000 g. Sediment byl suspendován v homogenizačním pufru, byl homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron) a byl přidán další homogenizační pufr. Suspenze byla centrifugována po dobu 45 minut při 40 000 g a sediment byl suspendován v pufru pro resuspendování (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaClí, 1,0 mM MgCI2) a homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron). Koncentrace proteinu byla obyčejně okolo 1,75 mg/ml. byl přidán ·· ·«*·All membrane preparation steps were performed on ice or at 4 ° C. BHK cells were harvested and centrifuged. The sediment was resuspended in homogenization buffer (25 mM HEPES pH = 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 , 250 mg / l bacitracin), homogenized for two cycles of 10 seconds in a Polytron 10-35 homogenizer (Kinematica), and then the same amount of homogenization buffer used to resuspend was added. After centrifugation (15 minutes at 2000 g), the supernatant was transferred to chilled centrifuge tubes and centrifuged for 45 minutes at 40,000 g. The sediment was suspended in homogenization buffer, homogenized for two cycles of 10 seconds (Polytron) and additional homogenization was added. buffer. The suspension was centrifuged for 45 minutes at 40,000 g and the sediment was suspended in resuspension buffer (25 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2, 1.0 mM MgCl 2 ) and homogenized for two cycles of 10 seconds duration (Polytron ). The protein concentration was usually about 1.75 mg / ml. was added ·· ·"*·

9« 99 9« ·49 99 99 9 4 · 4

4 · * · 4 * · · «••9 9 4 4 44 4 stabilizační pufr (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCI2r 1 % BSA,4 9 4 4 44 4 stabilizing buffer (25 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2, 1.0 mM MgCl 2 1% BSA,

500 mg/l bacitracin, 2,5 M sacharóza) a preparát byl uložen při -80 °C.500 mg / l bacitracin, 2.5 M sucrose) and the preparation was stored at -80 ° C.

Test vazby glukagonu byl proveden v destičkách „opti“ (polystyrénové mikrotitrační destičky, Packard). Do každé jamky bylo přidáno 50 μί testovacího pufru (25 mM HEPES pH 7,5, 2,5 mM CaCI2, 0,003 % Tween-20, 0,005 % bacitracin, 0,05 % azid sodný) a 5 μί glukagonu nebo testované sloučeniny (v DMSO). Do každé jamky bylo poté přidáno 50 μΙ radioaktivního indikátoru (vepřový glukagon značený 125l, 50 000 cpm) a 50 μί membrán (12,5 μg), obsahující lidský glukagonový receptor. Na závěr bylo do jamky přeneseno 50 μί perliček WGA, obsahujících 1 mg perliček. Destičky opti byly inkubovány po dobu 4 hodin na třepačce a poté v klidu po dobu 8 až 48 hodin. „Opti“ destičky byly odečítány přístrojem Topcounter. Nespecifická vazba byla stanovena pomocí 500 nM glukagonu.The glucagon binding assay was performed in "opti" plates (polystyrene microtiter plates, Packard). To each well was added 50 µL assay buffer (25 mM HEPES pH 7.5, 2.5 mM CaCl 2 , 0.003% Tween-20, 0.005% bacitracin, 0.05% sodium azide) and 5 µί glucagon or test compound ( in DMSO). To each well was then added 50 μΙ of a radioactive indicator ( 125 l of porcine glucose, 50,000 cpm) and 50 μί of membranes (12.5 μg) containing the human glucagon receptor. Finally, 50 μί of WGA beads containing 1 mg beads were transferred to the well. The opti plates were incubated for 4 hours on a shaker and then at rest for 8 to 48 hours. The "Opti" plates were read with a Topcounter. Non-specific binding was determined using 500 nM glucagon.

Sloučeniny podle příkladů vykazovaly hodnoty IC50 pod 1500 nM a řada z nich pod 250 nM, ph testu vazby glukagonu (II).The compounds of the examples exhibited IC 50 values below 1500 nM and many of them below 250 nM, the ph glucagon (II) binding assay.

Test vazby GIPGIP binding test

Buňky linie BHK (buněčná linie z ledvin novorozených křečků) byla transfektována lidským glukagonovým receptorem a byl připraven preparát buněčných membrán. Membrány se vážou na perličky SPA s navázaným aglutinem z pšeničných klíčků, které obsahují scintilační činidlo (WGA perličky) (Amersham). 125I-GIP, vázaný na lidský receptor GIP na memránách vybuzuje scintilační činidlo v perličkách WGA k emisi světla. GIP nebo vzorky vázající se na receptor kompetují s 125I-GIPBHK cell line (baby hamster kidney cell line) was transfected with human glucagon receptor and cell membrane preparation was prepared. The membranes bind to wheat germ bound agglutinated SPA beads containing scintillant (WGA beads) (Amersham). 125 I-GIP, bound to the human GIP receptor on membranes, induces scintillant in WGA beads to emit light. GIP or receptor binding samples compete with 125 I-GIP

Všechny kroky při přípravě membrán byly provedeny na ledu nebo při 4 °C. Buňky BHK byly sebrány a centrifugovány. Sediment byl resuspendován v homogenizačním pufru (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCI2l 1,0 mM MgCI2l 250 mg/l bacitracin), homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund v homogenizátoru Polytron 10-35 (Kinematica) a poté bylo přidáno stejné množství homogenizačního pufru, jaké bylo použito pro resuspendování. Po odstředění (15 minut při 2000 g) byl supernatant přenesen do vychlazených centrifugačních zkumavek a odstřeďován po dobu 45 *· «»«· ·« ·· • * · • ··· «· • · · · - · · • · · · · ·All membrane preparation steps were performed on ice or at 4 ° C. BHK cells were harvested and centrifuged. The sediment was resuspended in homogenization buffer (25 mM HEPES pH = 7.4, 2.5 mM CaCl 2 1.0 mM MgCl 2 250 mg / l bacitracin), homogenized by two cycles of 10 seconds in a Polytron 10-35 homogenizer (Kinematica ) and then the same amount of homogenization buffer used to resuspend was added. After centrifugation (15 minutes at 2000 g), the supernatant was transferred to chilled centrifuge tubes and centrifuged for 45 minutes. · · ·

1FŤ * * * * · »·«« ·· ·· minut při 40 000 g. Sediment byl suspendován v homogenizačním pufru, byl homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron) a byl přidán další homogenizační pufr. Suspenze byla centrifug o ván a po dobu 45 minut při 40 000 g a sediment byl suspendován v pufru pro resuspendování (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCI2) a homogenizován dvěma cykly v trvání 10 sekund (Polytron). Koncentrace proteinu byla obyčejně okolo 1,75 mg/ml. byl přidán stabilizační pufr (25 mM HEPES pH 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1,0 mM MgCI2, 1 % BSA, 500 mg/l bacitracin, 2,5 M sacharóza) a preparát byl uložen při -80 °C.The sediment was suspended in homogenization buffer, homogenized for two cycles of 10 seconds duration (Polytron), and additional homogenization buffer was added. The suspension was centrifuged and for 45 minutes at 40,000 g and the sediment was suspended in resuspension buffer (25 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 ) and homogenized for two cycles of duration 10 seconds (Polytron). The protein concentration was usually about 1.75 mg / ml. stabilization buffer (25 mM HEPES pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , 1.0 mM MgCl 2 , 1% BSA, 500 mg / L bacitracin, 2.5 M sucrose) was added and the preparation was stored at -80 Deň: 32 ° C.

Test vazby GIP byl proveden v destičkách „opti“ (polystyrénové mikrotitrační destičky, Packard). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΙ testovacího pufru (25 mM HEPES pH 7,5, 2,5 mM CaCl2, 0,003 % Tween-20, 0,005 % bacitracin, 0,05 % azid sodný) a 5 μΙ GIP nebo testované sloučeniny (v DMSO). Do každé jamky bylo poté přidáno 50 μΙ radioaktivního indikátoru (vepřový GIP značený 125l, 50 000 cpm) a 50 μΙ membrán (12,5 pg), obsahující lidský receptor GIP. Na závěr bylo do jamky přeneseno 50 μΙ perliček WGA, obsahujících 1 mg perliček. Destičky opti byly inkubovány po dobu 4 hodin na třepačce a poté v klidu po dobu 8 až 48 hodin. „Opti destičky byly odečítány přístrojem Topcounter. Nespecifická vazba byla stanovena pomocí 500 nM GIP.The GIP binding assay was performed in "opti" plates (polystyrene microtiter plates, Packard). To each well was added 50 μ 25 assay buffer (25 mM HEPES pH 7.5, 2.5 mM CaCl 2 , 0.003% Tween-20, 0.005% bacitracin, 0.05% sodium azide) and 5 μΙ GIP or test compound ( in DMSO). To each well was then added 50 μΙ radioactive tracer (labeled porcine GIP 125 l 50 000 cpm) and 50 μΙ membranes (12.5 .mu.g) containing the human GIP receptor. Finally, 50 μΙ of WGA beads containing 1 mg beads were transferred to the well. The opti plates were incubated for 4 hours on a shaker and then at rest for 8 to 48 hours. “Opti plates were read using a Topcounter. Non-specific binding was determined by 500 nM GIP.

Claims (71)

NÁROKYClaims Sloučenina obecného vzorce I:Compound of Formula I: ϊ RY’s xϊ R Y's x V,IN, RR 0) kde0) where R1, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vodík nebo Cí-e-alkyl,R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, Aje -C(O)-, -CH(OR6)- nebo -CHF-, kde R6 je vodík nebo Ci-e-alkyl,A is -C (O) -, -CH (OR 6 ) - or -CHF-, wherein R 6 is hydrogen or C 1-6 -alkyl, Z je arylen nebo dvojmocný radikál, odvozený od 5 nebo 6 členného heteroaromatického kruhu, obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, které mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami R7 a R8 vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR9, -NR9R10 a C1-6 alkylu, kde R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo C1 -6-alkyl,Z is an arylene or bivalent radical derived from a 5 or 6 membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, which may optionally be substituted with one or more R 7 and R 8 groups selected from halogen, -CN , -CF 3 , -OCF 3, -NO 2, -OR 9 , -NR 9 R 10 and C 1-6 alkyl, wherein R 9 and R 10 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, Xje —(ch2)“{cr12r1í)—(ch2)— , X is - (ch2) '(cr 12 r 1 ) - (ch2) -, (CH2)q-C=C-(CR12R13)-(CH2)s- .(CH 2 ) q -C =C- (CR 12 R 13 ) - (CH 2 ) s -. (CH2>q— y-ťCR^VťCH,);( CH 2> q -γ-CRC 1 R 3 'CH 3); 4 < * {CH2)~N-(CR12R13)-(CH2)—oLn (CHa)o— N-U-(CR,2R13)~(CH2)—4 <* {CH 2) -N- (CR 12 R 13) - (CH2) -oLn (CH a) - N-U - (CR 2 R 13) ~ (CH2) - O 0 <CH2)-N^N-<CR,zR13)r(CH2)r O (CH 2 ) -N (N-) CR , from R 13 ) r (CH 2 ) r I11 !«*·I11! OO JLJL R11 R14 (CH2)-NR 11 R 14 (CH 2 ) -N J-O—(cr12f .2,q ~ (CR R )—(CHa)“JO— (cr 12 f. 2 , q ~ (CR R) - (CH a ) ' Λ11 neboΛ11 or W—(CR1ZRJ—O-(CH2)— * · · · kde r je O nebo 1, q a s jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3,W - (CR 1Z RJ-O- (CH 2 ) -) wherein r is 0 or 1, and q and are independently 0, 1, 2 or 3, R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl nebo C3-8-cykloalkyl,R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or C 3-8 -cycloalkyl, R15, R16, R17 a R1sjsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, S(O)2CF3, -SCF3, -NO2i -OR21, -NR2'R22 -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22 R 15, R 16, R 17 and R 1s are independently hydrogen, halogen, -CN, -CHF 2, -CF 3, -OCF 3, -OCHF 2, -OCH 2 CF 3, -OCF 2 CHF 2, S ( O) 2 CF 3 , -SCF 3 , -NO 21 -OR 21 , -NR 2 'R 22 -SR 21 , -NR 21 S (O) 2R 22 , -S (O) 2NR 21 R 22 -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22,-S (O) NR 21 R 22 , -S (O) R 21 , -S (O) 2 R 21 , -C (O) NR 21 R 22 , -OC (O) NR 21 R 22 , -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 nebo -C(O)OR21,-NR 21 C (O) R 22 , -CH 2 C (O) NR 21 R 22 , -OCH 2 C (O) NR 21 R 22 , -OC (O) R 21 , -C (O) R 21 or -C (O) ) OR 21 , Ci-s-alkyl, C2.6-alkenyl nebo C2.6-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci-e-alkylu,C 1-6 -alkyl, C 2-6 . 6 -alkenyl or C 2nd 6- alkynyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2 , -OR 21 , -NR 21 R 22 and C 1-6 -alkyl, C3-8-cykloalkyl, C^s-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3-s-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-s-cykloalkyl-Ci-6-alkoxy, C^a-cykloalkyloxy, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkylthio, C3-8-cykloalkylthio, C3-s-cykloa1kyl-C2-6-a1kenyl, C3-8-cykloalkyl-C2-6-aíkynyl, C4-6-cykloa1kenyl-Ci-6-alkyl, C4^-cykloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkynyl, heterocyklyl-Ci-6-alkyl, heterocyklyl-C2-6-alkenyl, heterocyk[yl-C2-e-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-e-alkoxy, aryl-Ci,6-alkyl, aryl-C2.6-alkenyl, aryl-C2.6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-e-alkyl, heteroaryl-C2-6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR21, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22 a Ci-e-alkylu, kde R21 a R22 jsou nezávisle vodík, C^-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R21 a R22, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R15 až R21, pokud jsou umístěny ve stejných vazebných polohách mohou spolu tvořit můstek -C(R23R24)a-O-(CR25R26)c-O-, a je 0, 1 nebo 2 cje 1 nebo 2, C3 -8 -cycloalkyl, C ^ s-cycloalkenyl, heterocyclyl, C3-s-cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-s-cycloalkyl-Ci-6-alkoxy, and C ^ cycloalkyloxy, C3-8 cycloalkyl-C 6 -alkylthio, C 3 -8-cycloalkylthio, C3-s-cykloa1kyl-C 2-6 -a1kenyl, C3-8 -cycloalkyl-C2 -6 -alkynyl, C 4-6 -cykloa1kenyl-C 6-alkyl, C4-cycloalkenyl-C2 -6 -alkenyl, C4-8 cykloalkenylC 2 -6-alkynyl, heterocyclyl-Ci-6-alkyl, heterocyclyl-C2 -6 -alkenyl, heterocyclyl [2-yl-C -e-alkynyl, aryl, aryloxy, aryloxycarbonyl, aroyl, aryl-Ci-e-alkoxy, aryl-C 6 -alkyl, aryl-C2, 6-alkenyl, aryl-C 2, 6-alkynyl, heteroaryl, -C-alkyl, heteroaryl-C2 -6 -alkenyl or heteroaryl-C 2-6 -alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -C (O) oR 21, -CN, , -CF 3, -OCF 3 , -NO 2 , -OR 21 , -NR 21 R 22 and C 1-6 -alkyl, wherein R 21 and R 22 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -alkyl or aryl, or R 21 and R 22 , when attached to the same nitrogen atom, may form sp optionally with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of R 15 to R 21 when placed in the same the bonding positions may be taken together to form a bridge of -C (R 23 R 24 ) and O- (CR 25 R 26 ) cO-, and is 0, 1 or 2 c is 1 or 2, R23, R24, R25 a R26 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl nebo fluor,R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or fluoro, R19 a R20 jsou nezávisle vodík, Ci^-alkyl, C^-cykloalkyl nebo C^-cykloalkyl-Ci^alkyl,R 19 and R 20 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -cycloalkyl or C 1-6 -cycloalkyl-C 1-6 alkyl, Eje kdeEje kde R27 a R28 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, Ci-e-alkyl, C3^-cykloalkyl, C«cykloalkenyl nebo aryl, kde arylová skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 a Ci-6-alkylu, kde R32 a R33 jsou nezávisle vodík nebo Ci-β-alkyl neboR 27 and R 28 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3, -OR 32, -NR 32 R 33, C-alkyl, C3 ^ -cycloalkyl, C "cycloalkenyl or aryl wherein the aryl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -NO 2 , -OR 32 , -NR 32 R 33 and C 1-6 -alkyl, wherein R 32 and R 33 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl; β-alkyl or R32 a R33, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,R 32 and R 33 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, SCF3, -OR34, -NR34R35, -SR34, -StOJR34, -S(O)2R34, -C(O)NR34R35, OC(O)NR34R35, -NR34C(O)R35, -OCH2C(O)NR34R35, -CfOJR34 nebo -CfOJOR34,R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CHF 2, -CF 3, -OCF 3, -OCHF 2, -OCH 2 CF 3, -OCF 2 CHF 2 , SCF 3 , -OR 34 , -NR 34 R 35 , -SR 34 , -ST 34 , -S (O) 2 R 34 , -C (O) NR 34 R 35 , OC (O) NR 34 R 35 , -NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O ) NR 34 R 35 , -C 35 J 34 or -C 34 J 34 , Ci-e-alkyl, C2-6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2l -OR34, -NR34R35 a C1.6alkylu,Ci-e-alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2 l -OR 34, - NR 34 R 35 and C 1-6 alkyl, C3-8-cykloalkyl, C4-8-cykloalkenyl, heterocyklyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, C3-8cykloalkyl-C2.6-alkenyl, C3-8-cykloalkyl-C2-6alkynyl, C^-cykloalkenyl-Cve-alkyl, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkenyl, C<u8-cykloalkenyl-C2-6-alkynyl, heterocyklyl-Ci^alkyl, heterocyklyl-C2-6-alkenyl, heterocyklyl-C2.6-alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-6-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, aryl-C2-6alkenyl, aryl-C2-6alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-C2.6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-6-alkynyl, kde cyklické části mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR^R35 a Ci-e-alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo dvě ze skupin R29, R30 a R31, pokud jsou vázány ke stejnému atomu uhlíku nebo různým atomům uhlíku kruhu mohou spolu tvořit skupinu -O-(CH2)t-CR36R37(CH2)r-O-, -(CH2)t-CR3eR37-{CH2)i- nebo -S-(CH2)t-CR36R37-(CH2)l-S-, kde t a I nezávisle jsou 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,C3-8 cycloalkyl, C4-8 cycloalkenyl, heterocyclyl, C 3-8 cycloalkyl-C 6 -alkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 2nd 6 -alkenyl, C 3 -8 -cycloalkyl-C 2 -6alkynyl, C ^ -cycloalkenyl CVE-alkyl, C4-8-cycloalkenyl-C2 -6 -alkenyl, C <U8-cycloalkenyl-C 2 -6-alkynyl , heterocyclyl-C ^ alkyl, heterocyclyl-C2 -6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2nd 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-6-alkoxy, aryl-Ci-e-alkyl, aryl-C 2 -6alkenyl, aryl-C 2 -6alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-C 2nd 6 -alkenyl or heteroaryl-C2 -6 -alkynyl, wherein the cyclic moieties may optionally be substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34, -NR ^ R 35 and C 1-6 -alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom 3 to 8 a membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds, or two of R 29 , R 30 and R 31 when attached to the same carbon atom or different atoms the ring carbon atoms may be taken together to form -O- (CH 2 ) t -CR 36 R 37 (CH 2 ) r O-, - (CH 2 ) t -CR 3e R 37 - (CH 2) i - or -S- (CH 2) t - CR 36 R 37 - (CH 2) 1 -S-, wherein t and I independently are 0, 1, 2, 3, 4 or 5, R36 a R37 jsou nezávisle vodík nebo Ci^-alkyl, a rovněž jakýkoli její geometrický izomer nebo její tautomerní forma, včetně jejich směsí nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.R 36 and R 37 are independently hydrogen or C 1-6 -alkyl, as well as any geometric isomer or tautomeric form thereof, including mixtures thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou vodík.A compound of formula I according to claim 1, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde A je skupina -CHF-.A compound of formula I according to claim 1 or 2, wherein A is -CHF-. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde A je skupina CH(OR6)-, kde R6 má význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 1 or 2, wherein A is CH (OR 6 ) -, wherein R 6 is as defined in claim 1. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kde A je -CH(OH)-.A compound of formula I according to claim 4, wherein A is -CH (OH) -. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kdeA compound of formula I according to any one of the preceding claims, wherein Z je r’ kde R7 a R8 mají význam definovaný v nároku 1.Z is r 'wherein R 7 and R 8 are as defined in claim 1. 7.7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde Z je • * « kA compound of formula (I) according to claim 6 wherein Z is k 8. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde X je . —2-g=C- , -“-(CH,)—N—<CHA— ,A compound of formula I according to any one of the preceding claims, wherein X is. —2-g = C-, - “- (CH3) -N- <CHA—, O o Q (CHj>, -“-(CH,)—N—2-0—(CHA— , -N-2— (CHAj π HO o Q ( CH j>, - “- (CH 3) - N — 2-0— (CHA—, -N-2— (CHAj π H) I i -2-(CRH)—°-<CHA- , —ϊ-o-tCHJ— ; kde q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, s je O, 1 nebo 2, a R11 12 a R13 jsou nezávisle vodík nebo Ci^alkyl.11 -2- (CRH) -O- CHA-, -O-t-CH3- ; wherein q is 0 or 1, r is 0 or 1, s is 0, 1 or 2, and R 11 12 and R 13 are independently hydrogen or C 1-6 alkyl. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 8, kde Xje -C(0)NH-, C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHC(CH3)2-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2- C(O)CH2CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(0)0- nebo -NHC(O)-, kde s je O nebo 1.A compound of formula I according to claim 8, wherein X is -C (O) NH-, C (O) NHCH 2 -, -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C (O) NHC (CH 3 ) 2- , -C (O) NHCH 2 CH 2 -, -C (O) CH 2 -C (O) CH 2 CH 2 -, -C (O) CH = CH-, - (CH 2 ) s -, -C (O) -, -C (O) O- or -NHC (O) -, wherein s is 0 or 1. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 9, kde Xje -C(O)NH- C(O)NHCH2- -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2- -C(O)CH2- -C(O)CH=CH-, (CH2)S-, -C(O)-, -C(O)O- nebo -NHC(O)-, kde s je 0 nebo 1.A compound of formula I according to claim 9, wherein X is -C (O) NH-C (O) NHCH 2 - -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C (O) NHCH 2 CH 2 - -C (O) CH 2 -C (O) CH = CH-, (CH 2 ) S -, -C (O) -, -C (O) O- or -NHC (O) -, wherein s is 0 or 1. 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde X je -C(O)NH-, C(O)NHCH2- -C(O)NHCH(CH3)~, -C(O)NHCH2CH2- -C(O)CH2- -(CH2)-, -C(O)- neboA compound of formula I according to claim 10, wherein X is -C (O) NH-, C (O) NHCH 2 - -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C (O) NHCH 2 CH 2 - -C (O) CH 2 - - (CH 2) -, -C (O) - or -NHC(O)-,-NHC (O) -, 12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 11, kde X je -C(O)NH-, C(O)NHCH2- -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)CH2-, nebo -C(O)-.A compound of formula I according to claim 11, wherein X is -C (O) NH-, C (O) NHCH 2 - -C (O) NHCH (CH 3 ) -, -C (O) CH 2 -, or -WHAT)-. 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 12, kde X je -C(O)NHA compound of formula I according to claim 12, wherein X is -C (O) NH 14. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde Dje , kde R15, R16, R17, R18, R19 a R20 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to any one of the preceding claims, wherein D is wherein R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are as defined in claim 1. 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 14, kde D jeA compound of formula I according to claim 14, wherein D is I R kde R15, R16 a R17 mají význam definovaný v nároku 1.Wherein R 15 , R 16 and R 17 are as defined in claim 1. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 14 nebo 15, kde jsou R15, R16 a R17 nezávisle vodík, halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxy -S-C^-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2OR21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3.8-cykloalkyl, C^-cykloalkyl-Ci-e-alkoxy nebo C3-8cykloalkyl-Ci-6-thioalkyl nebo aryl, heteroaryl nebo aryloxy, který může být případně substituován s -CF3l -OCF3, C1 -e-alkylem, halogenem nebo -C(O)OR21 nebo dvě ze skupin R15, R16 a R17, které se nacházejí v sousedních polohách spolu tvoří můstek -(CR23R24)a-O-(CR25R26)c-O-, •460.....A compound of formula I according to claim 14 or 15, wherein R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2, -CF 3, -OCF 3, -SCF 3, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy -SC 1-4 -alkyl, -C (O) OR 21 , -C (O) R 21 , -CH 2 OR 21 , -C (O) NR 21 R 22 , -S (O) R 21 , -S (O) ) R 21 , S (O) 2 CF 3 , -S (O) 2 NR 21 R 22 , C 3 . 8 -cycloalkyl, C ^ -cycloalkyl-Ci-e-alkoxy, or C 3-8 cycloalkyl-Ci-6-thioalkyl, or aryl, heteroaryl or aryloxy group which may be optionally substituted with -CF 3 -OCF 3 liters, C1 -e-alkyl, halogen or -C (O) OR 21 or two of the groups R 15 , R 16 and R 17 , which are located in adjacent positions together form a bridge - (CR 23 R 24 ) and O- (CR 25 R 26 ) cO-; 460 ..... kde R21 a R22 nezávisle znamenají vodík nebo Ci-e-alkyl, přičemž a, c, R23, R24, R25 a R26 mají význam definovaný v nároku 1.wherein R 21 and R 22 independently represent hydrogen or C 1-6 -alkyl, wherein a, c, R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are as defined in claim 1. 17. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 16, kde R15, R16 a R17 jsou nezávisle vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -nebo Ci-e-alkoxy, kde R15 a R16 spolu tvoří můstek -CF2-O-CF2-O- a R17 je vodík.A compound of formula I according to claim 16, wherein R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3 , -OCF 3, -or C 1-6 -alkoxy, wherein R 15 and R 16 together the bridge is -CF 2 -O-CF 2 -O- and R 17 is hydrogen. 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 17, kde R15, R16 a R17 jsou nezáviste vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3 nebo Ci^-alkoxyskupina.A compound of formula I according to claim 17, wherein R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, or C 1-6 -alkoxy. 19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 14, kde D je kde R15, R16, R19 a R20 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 14, wherein D is wherein R 15 , R 16 , R 19 and R 20 are as defined in claim 1. 20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde D je kde R15 a R16 jsou oba vodík a R19je Ci_e-alkyl, C3-e-cykloalkyl nebo C3-8-cykloalkylCi_6-alkyl.A compound of formula I according to claim 19, wherein D is wherein R 15 and R 16 are both hydrogen and R 19 is C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkylC 1-6 -alkyl. 21. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 19, kde D je kde R15 a R16 jsou oba vodík a R19 a R20 jsou vždy Ci-e-alkyl.A compound of formula I according to claim 19, wherein D is wherein R 15 and R 16 are both hydrogen and R 19 and R 20 are each C 1-6 -alkyl. 22. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde E je • · kde R27, R28, R29, R30 a R31 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to any one of the preceding claims, wherein E is • wherein R 27 , R 28 , R 29 , R 30 and R 31 are as defined in claim 1. 23. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 22, kde E je kde R27 a R28 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 22, wherein E is wherein R 27 and R 28 are as defined in claim 1. 24. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 23, kde E je kde R27 a R28 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 23, wherein E is wherein R 27 and R 28 are as defined in claim 1. 25. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 23 nebo 24, kde R27 a R28 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C^-cykloalkenyl nebo fenyl, kde fenylová skupina je případně substituována jak je definováno v nároku 1.A compound of formula I according to claim 23 or 24, wherein R 27 and R 28 are independently hydrogen, C 1-8 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-8 -cycloalkenyl or phenyl, wherein the phenyl group is optionally substituted as defined in claim 1. 26. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 25, kde R27 a R28 jsou nezávisle vodík, Cve-alkyl, C3-e-cykloalkyl nebo C4-s-cykloalkenyl.A compound of formula I according to claim 25, wherein R 27 and R 28 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 4-6 -cycloalkenyl. • 00 »000 ·» 0 •000 00 0 ·0 0• 00 »000 · 0 0 • 000 00 0 · 0 0 0»0 000 0 0 · 00 »0 000 0 0 · 0 0000 00 0« ·000 00 0»0000 00 0 192192 27. Sloučenina obecného vzorce l podle nároku 26, kde R27 je vodík a R28 je Ci-ealkyl, Ce-e-cykloalkyl nebo C4-8-cykloalkenyl.A compound of formula I according to claim 26, wherein R 27 is hydrogen and R 28 is C 1-6 alkyl, C 6-6 cycloalkyl or C 4-8 cycloalkenyl. 28. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 27, kde R27 je vodík a R28 je Ci-salkyl nebo C^-cykloalkyl.A compound of formula I according to claim 27, wherein R 27 is hydrogen and R 28 is C 1-6 alkyl or C 1-6 cycloalkyl. 29. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 22, kde E je kde R29, R30 a R31 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 22, wherein E is wherein R 29 , R 30 and R 31 are as defined in claim 1. 30. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 29, kde E je kde R29, R30 a R31 mají význam definovaný v nároku 1.A compound of formula I according to claim 29, wherein E is wherein R 29 , R 30 and R 31 are as defined in claim 1. 31. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 29 nebo 30, kde R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, -CHF2l -CF3, -OCF3i -OCHF2, -OCH2CF3i -OCF2CHF2, -SCF3, -OR34, NR34R35, -SR34, -S(O)R34, -SÍO^R34, -C(O)NR34R35, -OCíOjNR^R35, NR34C(O)R35, -OCH2C(O)NR34R35, -CfOJR34 nebo -CíOjOR34,31. A compound of formula I according to claim 29 or 30, wherein R 29, R 30 and R 31 are independently hydrogen, -CHF 2 l -CF 3, -OCF 3i -OCHF 2, -OCH 2 CF 3 R -OCF 2 CHF 2, -SCF 3 , -OR 34 , NR 34 R 35 , -SR 34 , -S (O) R 34 , -SiO 4 R 34 , -C (O) NR 34 R 35 , -OC 1 O 4 NR 35 , NR 34 C (O) R 35 , -OCH 2 C (O) NR 34 R 35 , -C 18 J 34 or -C 10 O 34 34 , Ci-e-alkyl, C2-e-alkenyl nebo C2^-alkynyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3i -NO2i -OR34, -NR34R35 a Cb6alkylu,Ci-e-alkyl, C2-E-alkenyl or C2 ^ alkynyl, which may be optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3 R -NO 2i -OR 34, - NR 34 R 35 and C b 6 alkyl, C^-cykloalkyl nebo C^-cykloalkenyl * ··« · · v » · · který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Cv6 alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.C 1-6 cycloalkyl or C 1-6 cycloalkenyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3 , -NO 2 , -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 , when attached to the same nitrogen atom, may form together with said nitrogen atom 3 optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds. 32. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 31, kde R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkoxy, halogen, -CF3, -OCF3 nebo -NR34R35, kde R34 a R35 mají význam definovaný v nároku 1 neboA compound of formula I according to claim 31, wherein R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen, C 1-6 -alkoxy, halogen, -CF 3 , -OCF 3, or -NR 34 R 35 , wherein R 34 and R 31 35 is as defined in claim 1 or Ci-e-alkyl, C3-8-cykloalkyl nebo C+s-cykloalkenyl, které jsou případně substituovány jak je definováno v nároku 1.C 1-6 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 8-6 -cycloalkenyl, which are optionally substituted as defined in claim 1. 33. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 32, kde jsou R29, R30 a R31 nezávisle vodík neboA compound of formula I according to claim 32, wherein R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen or C|.6-alkyl, C3-a-cykloalkyl nebo C^g-cykloalkenyl, které jsou případně substituovány jak je definováno v nároku 1.C 1-6 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 1-8 -cycloalkenyl which are optionally substituted as defined in claim 1. 34. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 32, kde R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík neboA compound of formula I according to claim 32, wherein R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen or 4 · 4 4 •194*4 · 4 4 • 194 Ci-e-alkyl, C3-e-cykloalkyl nebo C^g-cykloalkenyl, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a C1-6alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, C1 ^-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 1-8 -cycloalkenyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -NO 2, -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 when attached to the same nitrogen atom may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic a ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds. 35. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 34, kde R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je odlišný od vodíku.A compound of formula I according to claim 34, wherein R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is different from hydrogen. 36. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 34, kde R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je C3-8-cykloalkyl nebo C^-cykloalkenyl který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a C1-6alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-6-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.A compound of formula I according to claim 34, wherein R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 3-8 -cycloalkyl or C 1-8 -cycloalkenyl which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, - CF 3, -OCF 3 , -NO 2, -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 1-6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 when they are bonded to the same nitrogen atom may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds. 37. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 36, kde R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je C4-s-cykloalkenyl, • * · · · · « «· · · * · · * · • »·· · · * · * * který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a C1-6alkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci-e-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklícký kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.A compound of formula (I) according to claim 36, wherein R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 4-6 -cycloalkenyl; Which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2, -OR 34 , -NR 34 R 35, and C 1-6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 when attached to the same nitrogen atom may form together with said nitrogen atom a 3 to 8 membered heterocyclic ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and optionally containing one or two double bonds. 38. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 37, kde R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je cyklohexenyl, který může být případné substituován jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR34, -NR34R35 a Cvealkylu, kde R34 a R35 jsou nezávisle vodík, Ci^-alkyl nebo aryl, nebo R34 a R35, pokud jsou vázány ke stejnému atomu dusíku mohou tvořit společně s uvedeným atomem dusíku 3 až 8 členný heterocyklícký kruh, případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.A compound of formula I according to claim 37, wherein R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is cyclohexenyl, which may be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3 , -NO 2 , -OR 34 , -NR 34 R 35 and C 6 alkyl, wherein R 34 and R 35 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl or aryl, or R 34 and R 35 when attached to the same nitrogen atom may form together with said a nitrogen atom of a 3- to 8-membered heterocyclic ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or two double bonds. 39. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 37 nebo 38, kde R30 je substituován s jedním Ci-6-alkylovým substituentem.A compound of formula I according to claim 37 or 38, wherein R 30 is substituted with one C 1-6 -alkyl substituent. 40. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 33, kde R29, R30 a R31 jsou nezávisle vodík, Ci_6-alkyl, C3-s-cykloalkyl nebo C^-cykloalkenyl. 41 A compound of formula I according to claim 33, wherein R 29 , R 30 and R 31 are independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 1-6 -cycloalkenyl. 41 41. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 40, kde R29 a R31 jsou oba vodík a R30 je Ci-e-alkyl, C3-a-cykloalkyl nebo C4.s-cykloalkenyl.A compound of formula I according to claim 40, wherein R 29 and R 31 are both hydrogen and R 30 is C 1-6 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 4 . with -cycloalkenyl. »·»· 42. Sloučenina obecného vzorce h podle nároku 1:A compound of formula h according to claim 1: kde R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, Re, X, D a E mají význam definovaný v nároku 1 nebo v kterémkoli z předchozích nároků.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 R 5 , R 6 , R 7 , R e , X, D and E are as defined in claim 1 or any of the preceding claims. 43. Sloučenina obecného vzorce l2 podle nároku 1:A compound of formula 12 according to claim 1: kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, D a E mají význam definovaný v nároku 1 nebo v kterémkoli z předchozích nároků.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , D and E are as defined in claim 1 or any of the preceding claims. 44. Sloučenina obecného vzorce h podle nároku 1:A compound of formula h according to claim 1: R30 R 30 03>03> kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R15, R16, R17, R29, R30 a R31 mají význam definovaný v nároku 1 nebo kterémkoli z předchozích nároků.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 15 , R 16 , R 17 , R 29 , R 30 and R 31 are as defined in claim 1 or any one of the preceding claims. 45. Sloučenina obecného vzorce h, l2 a l3 podle nároku 42, 43 nebo 44, kde R1,A compound of formula h, 1, 2 and 3 according to claim 42, 43 or 44, wherein R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou vodík.R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen. 46. Sloučenina obecného vzorce l4 podle nároku 1:A compound of formula 14 according to claim 1: » * « · 4 · • 4 4»»»*« · 3 4 5 »» 44«· 44 ·» kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, X, D a E mají význam definovaný v nároku 1 nebo v kterémkoli z předchozích nároků.Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , X, D and E are as defined in claim 1 or any of the preceding claims. 47. Sloučenina obecného vzorce l5 podle nároku 1:A compound of formula 15 according to claim 1: kde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, D a E mají význam definovaný v nároku 1 nebo v kterémkoli z předchozích nároků.wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 7, R 8, D and E are as defined in Claim 1 or in any of the preceding claims. 48. Sloučenina obecného vzorce Ua Ig, podle nároku 46 nebo 47, kde R1, R2, R3, R4, R5, R7a R8jsou vodík.A compound of formula U and Ig, according to claim 46 or 47, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are hydrogen. 49. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, která má hodnotu IC50 ne větší než 5 μΜ, jak bylo stanoveno glukagonovou vazebnou zkouškou I nebo glukagonovou vazebnou zkouškou II popsané v tomto dokumentu.A compound according to any one of the preceding claims having an IC 50 of not more than 5 µΜ as determined by the glucagon binding assay I or the glucagon binding assay II described herein. 50. Sloučenina podle nároku 49, která má hodnotu IC50 menší než 1 μ, výhodně menší 500 nM a ještě výhodněji menší než 100 nM, jak bylo stanoveno glukagonovou vazebnou zkouškou I nebo glukagonovou vazebnou zkouškou II popsané v tomto dokumentu.A compound according to claim 49 having an IC 50 of less than 1 µ, preferably less than 500 nM and even more preferably less than 100 nM, as determined by the glucagon binding assay I or the glucagon binding assay II described herein. 51 Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, která je činidlem užitečným pro léčbu a/nebo prevenci indikace, vybrané ze skupiny, kterou tvoří hyperglykemie, IGT, diabet typu 2, diabet typu 1, dyslipidemie a obesita.A compound according to any one of the preceding claims, which is an agent useful for treating and / or preventing an indication selected from the group consisting of hyperglycemia, IGT, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemia and obesity. «•toto • to • toto toto· · · * « •196............«• this • this • this this • 196 ............ 52. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 51, pro použití jako léčivo.A compound according to any one of claims 1 to 51, for use as a medicament. 53. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 51, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one compound according to any one of claims 1 to 51, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. 54. Farmaceutický prostředek podle nároku 53 v jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,05 mg do 1000 mg, výhodněji od 0,1 mg do 500 mg a zvlášť výhodně od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51.A pharmaceutical composition according to claim 53 in unit dosage form comprising from 0.05 mg to 1000 mg, more preferably from 0.1 mg to 500 mg, and particularly preferably from 0.5 mg to 200 mg of a compound of any one from claims 1 to 51. 55. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci chorob nebo nemocí, kde je antagonistické působení proti glukagonu prospěšné.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of diseases or diseases where antagonistic action against glucagon is beneficial. 56. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci jakýchkoli stavů a nemocí, které jsou zprostředkované glukagonem.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of any glucagon mediated conditions and diseases. 57. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci hyperglykémie.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperglycemia. 58. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro snížení krevní glukózy u savců.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for lowering blood glucose in a mammal. 59. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 léčbu a/nebo prevenci IGT.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the treatment and / or prevention of IGT. 60. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 léčbu a/nebo prevenci diabetů typu 2.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes. pro přípravu léčiva pro pro přípravu léčiva profor the preparation of a medicament for the preparation of a medicament for 61. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 léčbu a/nebo prevenci vývoje od IGT k diabetů typu 2 až 51 pro přípravu léčiva proUse of a compound according to any one of claims 1 for the treatment and / or prevention of development from IGT to type 2 to 51 diabetes in the preparation of a medicament for 9« 9 9999 «9 999 62. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu zpoždění nebo prevenci vývoje od diabetů 2 nevyžadujícího inzulín k diabetů typu 2, který inzulín vyžaduje.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment of delay or prevention of development from non-insulin-requiring diabetes 2 to type 2-requiring insulin. 63. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci diabetů typu 1.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of type 1 diabetes. 64. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci obezity.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of obesity. 65. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci dyslipidemie.Use of a compound according to any one of claims 1 to 51 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of dyslipidemia. 66. Použití podle kteréhokoli z nároků 55 až 65 v režimu, který zahrnuje léčbu s dalším antidiabetickým činidlem.Use according to any one of claims 55 to 65 in a regimen comprising treatment with another antidiabetic agent. 67. Použití podle kteréhokoli z nároků 55 až 66 v režimu, který zahrnuje léčbu s dalším činidlem proti obesitě.Use according to any one of claims 55 to 66 in a regimen comprising treatment with another anti-obesity agent. 68. Použití podle kteréhokoli z nároků 55 až 67 v režimu, který dále zahrnuje léčbu s dalším antihyperlipidemickým činidlem.The use of any one of claims 55 to 67 in a regimen further comprising treatment with another antihyperlipidemic agent. 69. Použití podle kteréhokoli z nároků 55 až 68 v režimu, který dále zahrnuje léčbu s dalším antihypertenzivním činidlem.The use of any one of claims 55 to 68 in a regimen further comprising treatment with another antihypertensive agent. 70. Způsob léčení a/nebo prevence nemocí nebo chorob, kde je antagonistické působení proti glukagonu prospěšné, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 51 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 53 nebo 54.70. A method of treating and / or preventing a disease or disorder wherein glucagon antagonist activity is beneficial, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 51 or a pharmaceutical composition of claim 53 or 54. 71. Způsob podle nároku 70, v y z n a č u j í c í se t í m, že účinné množství sloučeniny je v rozsahu od okolo 0,05 g do 2000 mg, výhodněji od 0,1 mg do 1000 mg a zvlášť výhodně od 0,5 mg do 500 mg denně.71. The method of claim 70, wherein the effective amount of the compound is in the range of about 0.05 g to 2000 mg, more preferably 0.1 mg to 1000 mg, and more preferably 0, 5 mg to 500 mg daily.
CZ20024105A 2000-06-23 2001-06-21 Glucagon antagonists/inversion agonists CZ20024105A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000984 2000-06-23
DKPA200001734 2000-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024105A3 true CZ20024105A3 (en) 2003-05-14

Family

ID=26068842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024105A CZ20024105A3 (en) 2000-06-23 2001-06-21 Glucagon antagonists/inversion agonists

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1296942A1 (en)
JP (1) JP2004501897A (en)
KR (1) KR20030029061A (en)
CN (1) CN1437581A (en)
AU (1) AU2001265834A1 (en)
BR (1) BR0111908A (en)
CA (1) CA2411552A1 (en)
CZ (1) CZ20024105A3 (en)
HU (1) HUP0301501A2 (en)
IL (1) IL153181A0 (en)
MX (1) MXPA02012273A (en)
NO (1) NO20026149L (en)
PL (1) PL359619A1 (en)
WO (1) WO2002000612A1 (en)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030203946A1 (en) * 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002365622A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
AU2003234831A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-02 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Obesity preventive or ameliorator containing methylidene hydrazide compound as active ingredient
EP1519723A1 (en) * 2002-06-27 2005-04-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
WO2004056763A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004063147A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Novo Nordisk A/S Salts and solvates of glucagon antagonists
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1625112B1 (en) * 2003-05-14 2009-07-22 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds for treatment of obesity
AU2004260831A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-10 Laboratoires Serono Sa Aryl dicarboxamides
EP1689707A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
WO2005058845A2 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
SI1758853T1 (en) * 2004-06-14 2010-05-31 Lilly Co Eli Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CN101146762A (en) 2005-03-21 2008-03-19 默克公司 Substituted aryl and heteroaryl derivatives
AU2006229904A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CA2614537A1 (en) 2005-07-26 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a substituted pyrazole
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
AU2006342059B2 (en) * 2005-11-23 2012-05-10 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP2009530381A (en) 2006-03-23 2009-08-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing the compounds and methods of use
US7935713B2 (en) 2006-05-16 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR20200123866A (en) 2007-02-09 2020-10-30 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. Novel antagonists of the glucagon receptor
CA2724294A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Schering Corporation Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
CA2770298C (en) 2008-08-13 2017-06-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
BR112013016033A2 (en) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
RU2013157388A (en) 2011-07-22 2015-08-27 Пфайзер Инк. QUINOLINYL MODULATORS OF THE GLUCAGON RECEPTOR
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
US9649294B2 (en) 2013-11-04 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2017519000A (en) 2014-06-12 2017-07-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Glucagon antagonist
AU2020206036A1 (en) 2019-01-11 2021-08-05 Naegis Pharmaceuticals Inc. Leukotriene synthesis inhibitors
JP2024529298A (en) 2021-07-09 2024-08-06 プレキシウム インコーポレイテッド Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate IKZF2 - Patent application

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU749271B2 (en) * 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
IL146006A0 (en) * 1999-05-17 2002-07-25 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1437581A (en) 2003-08-20
JP2004501897A (en) 2004-01-22
IL153181A0 (en) 2003-06-24
NO20026149D0 (en) 2002-12-20
KR20030029061A (en) 2003-04-11
EP1296942A1 (en) 2003-04-02
NO20026149L (en) 2003-02-21
MXPA02012273A (en) 2003-04-25
PL359619A1 (en) 2004-08-23
BR0111908A (en) 2003-04-01
AU2001265834A1 (en) 2002-01-08
CA2411552A1 (en) 2002-01-03
HUP0301501A2 (en) 2003-08-28
WO2002000612A1 (en) 2002-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024105A3 (en) Glucagon antagonists/inversion agonists
US6953812B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US6881746B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US6875760B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60023492T2 (en) GLUCAGON ANTAGONISTS / INVERSE AGONISTS
US6649641B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1519723A1 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP1463715A1 (en) Novel glucagon antagonists
US6762318B2 (en) Glucagon antagonists
WO2002040444A1 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2004056763A2 (en) Novel glucagon antagonists
WO2005058845A2 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP1345891A1 (en) Glucagon antagonist/inverse agonist
US20040152750A1 (en) Novel glucagon antagonists
US20030065031A1 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists