[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20023333A3 - Léčivo pro léčení rakoviny - Google Patents

Léčivo pro léčení rakoviny Download PDF

Info

Publication number
CZ20023333A3
CZ20023333A3 CZ20023333A CZ20023333A CZ20023333A3 CZ 20023333 A3 CZ20023333 A3 CZ 20023333A3 CZ 20023333 A CZ20023333 A CZ 20023333A CZ 20023333 A CZ20023333 A CZ 20023333A CZ 20023333 A3 CZ20023333 A3 CZ 20023333A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chemotherapeutic agent
composition
microspheres
paclitaxel
tumor
Prior art date
Application number
CZ20023333A
Other languages
English (en)
Inventor
Moshe Flashner-Barak
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ20023333A3 publication Critical patent/CZ20023333A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38Albumins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká oblasti aplikace protinádorových chemoterapeutických činidel.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel je vysoce lipofilní chemoterapeutické činidlo s vysokou molekulovou hmotnosti (854 g/mol), používané při léčbě karcinomů vaječníků, prsu, plic a při léčbě Kaposhiho sarkomu souvisejícího s AIDS. Paclitaxel je v současnosti používán pro léčbu karcinomu prsu jako předoperační chemoterapie. Předoperační léčba redukuje aktivitu nádoru před chirurgickým výkonem, čímž se potenciálně zlepšuje prognosa onemocnění po chirurgickém výkonu. Ačkoliv byly za použití tohoto postupu dosaženy zajímavé úspěchy, vyžaduje léčba dlouhodobou hospitalizaci a je doprovázena závažnými nežádoucími účinky. Kromě toho, významné procento případů (30%) nemá klinicky uspokojivé výsledky, protože buď nedojde k dostatečné odpovědi nádoru nebo jsou tak výrazné nežádoucí účinky, že musí být léčba paclitaxelem přerušena.
Několik farmaceutických společností a výzkumných laboratoří se podílí na vývoji přípravků obsahujících paclitaxel se zpomaleným uvolňováním. V současnosti jsou zkoumány zásobníky využívající polymery obsahující mikrosféry paclitaxelu nebo paclitaxelové gely a určuje se, zda dodávají zpomaleně lék do solidních nádorů po dobu přibližně 2 týdnů. Bylo zjištěno, že ačkoliv mikrosféry mohou teoreticky dodávat lék po dlouhou dobu, musí nejprve proniknout přes tlakový gradient aby dosáhly centra nádoru, kde tento gradient je způsoben intersticiální kapalinou
v nádoru.
Jak prokázali Au et al, Cancer Research, (1998) 58(10):2 141-8, penetrace léku do solidního nádoru může být zesílena předléčením paclitaxelem, které indukuje apoptosu.
Cytotoxické a protinádorové vlastnosti paclitaxelu jsou odvozeny od jeho schopnosti indukovat apoptosu (programovanou buněčnou smrt) tím, že indukuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a brání depolymerizaci mikrotubulů. Stabilizované mikrotubuly inhibují normální dynamickou reorganizaci mikrotubulové sítě, která je zásadní pro vitální interfázi a mitotické funkce. Kromě toho paclitaxel indukuje abnormální sestavování nebo tvorbu svazků mikrotubulů během buněčného cyklu a tvorbu mnohočetných hvězdic mikrotubulů během mitosy.
Paclitaxelové přípravky
Paclitaxel je v podstatě nerozpustný ve vodě a musí být podán za použití solubilizačního nosiče. V současnosti schválený přípravek paclitaxelu, prodávaný jako TAXOL®, obsahuje paclitaxel rozpuštěný v ethanolu a CREMOPHOR® EL (polyoxyéthylovaný ricinový olej).
Nosič v přípravku TAXOL®, kterým je CREMOPHOR® EL, může způsobovat nežádoucí účinky, jako je anafylaktický šok a závažná alergická reakce (Sarosy a Reed, J Nati Med Assoc (1993) 85(6):427-31). Pro redukci těchto nežádoucích účinků zahrnuje v současnosti doporučovaná léčba Taxolem premedikaci kortikosteroidy, difenylhydraminem a H2 antagonisty.
Pro vyřešení anafylaxe a hypersensitivity způsobené
CREMOPHOR® EL byly navrženy alternativní nosiče. Viz např.
US Patenty č. 5684169, které jsou zde uvedeny jako odkazy, které popisují inklusní komplexy tvořené nerozvětveným cyklodextrinem nebo rozvětveným cyklodextrinem a paclitaxelem, které zlepšují rozpustnost paclitaxelu ve vodě. Komplexy se připraví přidáním nerozvetveného cyklódextrinu nebo rozvětveného cyklodextrinu k paclitaxelu v molárním poměru 1-20-krát vzhledem k paclitaxelu. Cyklodextrinové inklusní komplexy zlepšují absorpci paclitaxelu u pacientů s nádory tím, že zlepšují jeho rozpustnost.
U.S. Patent č. 5,415,869, který je zde uveden jako odkaz, popisuje paclitaxel nebo protinádorově aktivní analogy paclitaxelu solubilizované za použití jednoho nebo více negativně nabitých fosfolipidů a jednoho nebo více obojetných fosfolipidů. Směs fosfolipidů zachycuje paclitaxel nebo jeho analog v liposomů. Liposom je částice mající velikost 0,025 až 10 mikronů, která v podstatě neobsahuje krystaly paclitaxelu nebo jeho analogu.
U.S. Patent č. 5,580,575, který je zde uveden jako odkaz, popisuje terapeutický systém pro podání chemoterapeutických činidel, který je tvořen mikrosférami plněnými plynem a terapeutickým činidlem, stejně jako způsoby použití takových mikrosfér při podání chemoterapeutického činidla. Výhodnými mikrosférami podle uvedeného vynálezu jsou liposomy plněné plynem s enkapsulovaným chemoterapeutickým činidlem. Vynález také popisuje způsoby přípravy takových liposomů při podávání chemoterapeutických činidel.
WO 99/13914, která je zde uvedena jako odkaz, popisuje, že paclitaxel, a jiná chemoterapeutická činidla špatně rozpustná ve vodě, mohou být připravena bez CREMOPHOR® EL • ·« ·
nebo jiných toxických solubilizačnich činidel za zisku homogenních ve vodě rozpustných komplexů s plasmatickými proteiny, jako je lidský sérový albumin (HSA) nebo lidský gamma globulin (y-globulin). Jak je popsáno ve WO 99/13914, může být homogenní vodný roztok obsahující až 4,68 mM paclitaxelu (4 mg/ml) připraven za použití HSA. Plasmatické proteiny působí jako rezervoár pomalu uvolňující paclitaxel. WO 99/13914 dále popisuje dávkové rozmezí pro paclitaxel-HSA komplex obsahující 70-280 mg paclitaxelu na léčbu. Takové prostředky mohou být biologicky ekvivalentní běžným prostředkům obsahujícím CREMOPHOR® EL.
Další prostředky pro podání paclitaxelu jsou popsány v U.S. Patentech č. 5,504,102 a 5,407,683, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
Dále, pomalá infuse roztoků CREMOPHOR® EL byla také studována jako prostředek pro eliminaci nebo zmírnění vedlejších účinků CREMOPHOR® EL vehikula. Nejběžnější dávkou je 135-175 mg/m2 CREMOPHOR® EL, kde tato dávka je podávána během 3 hodin, 6 hodin nebo 24 hodin (viz U.S. Patenty č. 5,641,803, a 5,621,001, které jsou zde uvedeny jako odkazy). Bylo naznačeno, že další dávkovači protokoly redukují toxické vedlejší účinky, včetně 96-hodinové infuse každých 21 dnů (U.S. Patent č. 5,496,846, který je zde uveden jako odkaz) a 60-180 minutové infuse, která se podávají v intervalu 21 dnů, kde každá infuse je separována intervalem 4 až 5 dnů (U.S. Patent č. 5,696,153, který je zde uveden jako odkaz).
Zásobník pro paclitaxel
Alternativním způsobem pro podání paclitaxelu je použití zásobníku pro chemoterapeutické činidlo. U.S. Patenty č.
5,846,565, 5,626,862 a 5,651,986, které jsou zde uvedeny jako odkazy, popisují způsoby a prostředky pro lokalizované podání chemoterapeutických činidel do solidních nádorů, kde chemoterapeutické činidlo nepřekonává hematoencefalickou bariéru a je charakterizováno špatnou biologickou dostupností a/nebo krátkým poločasem in vivo. Prostředky se skládají ze zásobníku, který uvolňuje chemoterapeutické činidlo během delšího období a zároveň zachovává biologickou aktivitu a biologickou dostupnost činidla. Výhodným provedení je množství mikrosfér vyrobených z biodegradovatelné polymerní matrice. Alternativně může být zásobníkem množství mikrosfér vyrobených z biologicky nedegradovatelných polymerů. V alternativním provedením může být zásobník napojen na implantovanou infusní pumpu. Mikrosféry jsou implantovány do nebo do blízkosti léčených nádórů nebo do místa, ze kterého byly nádory chirurgicky odstraněny. Patent dále popisuje účinnost paclitaxelu a camptothecinu podaných v polymerních implantátech připravených lisováním biodegradovatelných a biologicky nedegradovatelných polymerů, v příslušném pořadí.
U.S. Patent č. 5,888,530, který je zde uveden jako odkaz, popisuje pro zvýšení množství farmaceutického prostředku dodaného do cílové tkáně u savce tak, že se vytvoří dočasný rozdíl mezi hydrostatickým tlakem v cílovém místě a v regionu poblíž cílového místa. Vynález poskytuje způsob pro provádění uvedené metody. V jedné formě přístroj zahrnuje zásobník pro farmaceutické činidlo, pumpu a zásobník pro činidlo a pumpu.
Zásobníky pro chemoterapeutická činidla jsou popsány také v US. Patentu č. 5,470,311, který je zde uveden jako odkaz.
První výsledky testování takových zásobníků pro ····
chemoterapeutická činidla byly zklamáním. Ačkoliv byl prokázán lepší profil nežádoucích účinků, nebyly patrné důkazy klinického zlepšení.
Podstata vynálezu
Limitace současných zásobníků pro chemoterapii mohou být způsobeny retencí chemoterapeutického činidla pouze na periferii nádoru nebo v místě injekce, což může být způsobeno špatnou penetrací a distribucí chemoterapeutického činidla v důsledku vysokého tlaku intersticiální kapaliny v nádoru. Lepší protinádoíový účinek může být dosažen cíleným podáním chemoterapie rovnou do nádoru, tj. intratumorálně, místo systémové infuse. Teoreticky se předpokládá, že průnik mikrosfér do solidního nádoru může být dále zesílen tehdy, když je jako první injekce indukující apoptosu podána více rozpustná forma Taxolu, tj . paclitaxel/HSA, komplex Taxolu a albuminu, čímž se zvýší apoptosa podél tlakového gradientu.
Nyní popisujeme podávání protinádorových chemoterapeutických léků, jako je paclitaxel, za použití prostředku pro lokální podání protinádorového chemoterapeutického činidla, jako je zásobník pro chemoterapeutické činidlo, pacientovi s nádorem. Předkládaný vynález zahrnuje množství mikrosfér obsahujících protinádorové činidlo; a, suspendační roztok, který obklopuje mikrosféry. Výhodně se použije plasmatických proteinů, jako je HSA, jako zásobníku pro pomalé uvolňování protinádorových chemoterapeutických činidel, jako je paclitaxel.
Předkládaný vynález poskytuje prostředek pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla, jako je ···· ·· ···· • ·
zásobník pro chemoterapeutické činidlo, pacientovi s nádorem, kde prostředek obsahuje; množství mikrosfér obsahujících protinádorové chemoterapeutické činidlo; a suspendační roztok, který obklopuje mikrosféry. Ve výhodném provedení je množství mikrosfér vyrobeno z biodegradovatelné polymerní matrice. Alternativně může být zásobníkem množství mikrosfér vyrobených z non-biodegradovatelných polymerů.
Předkládaný vynález poskytuje také způsob pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla pacientovi s nádorem, kde uvedený způsob zahrnuje kroky podání zásobníku pro protinádorové chemoterapeutické činidlo do nádoru; a uvolnění protinádorového chemoterapeutického činidla ze zásobníku do intersticiálního prostoru nádoru v terapeuticky účinném množství, kde zásobník pro chemoterapeutické činidlo obsahuje množství mikrosfér obsahujících protinádorové chemoterapeutické činidlo a suspendační roztok, který obklopuje mikrosféry.
Podrobný popis vynálezu
Prostředky pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla ve formě zásobníku pro chemoterapeutické činidlo
Předkládaný vynález poskytuje prostředek pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla ve formě zásobníku pro chemoterapeutické činidlo pacientovi s nádorem, kde prostředek obsahuje množství mikrosfér, které obsahují protinádorové chemoterapeutické činidlo; a suspendační roztok, který obklopuje mikrosféry. Tento prostředek může být označován jako zařízení.
Výhodným provedením je množství mikrosfér vyrobených z biodegradovatelné polymerní matrice. Alternativně může být ···· ·· ····
zásobníkem množství mikrosfér vyrobených z biologicky nedegradovatelných polymerů.
Protinádorové chemoterapeutické činidlo je výhodně v v prostředku obsahujícím směs protinádorového chemoterapeutického činidla a plasmatického proteinu v množství účinném pro solubilizování protinádorového chemoterapeutického činidla. Nejlépe je plasmatický protein vybrán ze skupiny zahrnující lidský sérový albumin a yimunoglobulin. Jak je popsáno ve WO 99113914, která je zde uvedena jako odkaz, mohou být homogenní vodné roztoky obsahující až do 4,68 mM paclitaxelu (4 mg/ml) připraveny za použití HSA. Plasmatické proteiny působí jako zásobník zpomalující uvolňování paclitaxelu.
Způsoby pro inkorporování chemoterapeutických činidel do mikrosfér jsou popsány v U.S. Patentech č. 5,684,169, 5,470,311, 5,580,575, 5,846,565, 5,626,862 a 5,651,986.
V jednom provedení předkládaného vynálezu může být protinádorové chemoterapeutické činidlo obsaženo v mikrosféře. Volitelně může protinádorové chemoterapeutické činidlo navázáno na mikrosféru. Navázáním, se rozumí navázáni na vnějšek nebo vnitřek mikrosféry.
V předkládaném vynálezu je nejdelší průměr mikrosfér výhodně nejméně přibližně 20 mikronů. Mikrosféra může mít nepravidelný tvar. Termín mikrosféra, jak je zde použit, zahrnuje též mikrokapsle.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje množství mikrosfér vyrobených z biodegradovatelné polymerní matrice. Biodegradovatelný polymer může být vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou a ···· ·· ··*· • · kopolymer kyseliny polyglykolové a kyseliny polyoctové.
V jednom provedení uvolňuje degradace biodegradovatelného polymeru protinádorové chemoterapeutické činidlo z mikrosfér v terapeuticky účinném množství. Výhodně je až 50% protinádorového chemoterapeutického činidla uvolněno z mikrosféry během 24 hodin po podání mikrosféry pacientovi. Výhodněji je přibližně 15 až přibližně 25% protinádorového chemoterapeutického činidla uvolněno z mikrosfér během 24 hodin po podání mikrosfér pacientovi.
Alternativně může být zásobníkem množství mikrosfér vyrobených z biologicky nedegradovatelného polymeru. Biologicky nedegradovatelným polymerem je výhodně kopolymer ethylenu-vinylacetátu.
Mikrosféry vyrobené z biodegradovatelného polymeru nebo biologicky nedegradovatelného polymeru mohou být vyrobeny tak, aby protinádorové chemoterapeutické činidlo bylo uvolňováno pomalou difusí v terapeuticky účinném množství po určitou dobu. Výhodně je protinádorové chemoterapeutické činidlo uvolňováno po dobu od alespoň jednoho týdne do 6 měsíců. Nejvýhodněji je probinádorové chemoterapeutické činidlo uvolňováno v terapeuticky účinném množství po dobu od 3 týdnů do 2 měsíců.
Protinádorovým chemoterapeutickým činidlem prostředku je výhodně chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu. Výhodně je apoptosu indukujícím chemóterapeutickým činidlem paclitaxel. Alternativně je apoptosu indukující chemoterapeutické činidlo vybráno ze skupiny zahrnující cisplatinu, adríamycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
* ·♦♦· ·· · • · • · • · • · · · »·*
• · *·· · • · · • · ♦ • * · • · · · • * · ·
Výhodně je paclitaxel použit v koncentraci od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/ml. Nejvýhodněji je paclitaxel použit v koncentraci od přibližně 0,5 do přibližně 5 mg/ml.
Suspendační roztok prostředku může také obsahovat protinádorové chemoterapeutické činidlo. Výhodně suspendační roztok obsahuje směs protinádorového chemoterapeutického činidla a plasmatického proteinu v množství účinném pro solubilizování protinádorového chemoterapeutického činidla obsaženého v mikrosférách popsaných výše. Nejlépe je plasmatický protein vybrán ze skupiny zahrnující lidský sérový albumin a y-imunoglobulin.
V jiném provedení mikrosféry i suspendační roztok obsahují paclitaxel. V tomto provedení je paclitaxel v mikrosférách a v roztoku přítomen v množství přibližně 70 až přibližně 280 mg. Výhodně je paclitaxel v mikrosférách a v roztoku přítomen v koncentraci přibližně 135 mg/m2 až přibližně 175 mg/m2.
V jednom výhodném provedení je přibližně 10% až přibližně 90% paclitaxelu přítomno v mikrosférách. Lépe je přibližně 10% až přibližně 90% paclitaxelu přítomno v mikrosférách. Nejlépe je přibližně 80% až přibližně 90% paclitaxelu přítomno v mikrosférách.
V alternativním provedení suSpeňdační roztok obsahuje druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo. Druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo je výhodně chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu. Chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu je výhodně vybráno ze skupiny zahrnující paclitaxel, cisplatinu, adriaiáycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
··»» ·* ·*·· *» ···· ·
*» ·« * » • · ·· * 9 * · • · • · · ·*
Způsob pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla
Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro podání protinádorového chemoterapeutického činidla pacientovi s nádorem za použití prostředku podle předkládaného vynálezu. Způsob podání zahrnuje kroky podání protinádorového chemoterapeutického činidla ve formě zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru; a uvolnění protinádorového chemoterapeutického činidla ze zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do intersticia nádoru v terapeuticky účinném množství, kde zásobník pro chemoterapeutické činidlo obsahuje množství mikrosfér obsahujících protinádorové chemoterapeutické činidlo a suspendační roztok, který obklopuje mikrosféry.
V jednom provedení krok dodání zahrnuje uhiístění zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru. Krok dodání může zahrnovat intratumorosní injekci chemoterapeutického zásobníku do nádoru. Alternativně může krok dodání zahrnovat umístění zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do sousedství nádoru.
V jednom provedení je prostředek podle předkládaného vynálezu injikován do okdlí nádoru nebo do nádoru za použití injekční stříkačky. Alternativně může být pro injikování prostředku použita injekční pumpa. Rychlost a tlak pumpy se bude záviset na léčeném nádoru. Rychlost injikování může být od přibližně 0,0167 ml/min do přibližně 0,5 ml/min. Výhodná rychlost podávání paclitaxelového prostředku bude taková, aby více než 90% prostředku bylo aplikováno do nádoru a v podstatě žádný paclitaxel nebyl aplikován mimo nádor.
V jednom provedení krok uvolnění zahrnuje uvolnění protinádorového chemoterapeutického činidla z mikrosfér, při kterém degradace biodegradovatelného polymeru uvolňuje protinádorové chemoterapeutické činidlo z mikrosfér v terapeuticky účinném množství. Výhodný krok uvolnění zahrnuje uvolnění až 50% protinádorového chemoterapeutického činidla z mikrosfér během 24 hodin po aplikaci zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru. Výhodněji krok uvolnění zahrnuje uvolnění přibližně 15 až přibližně 25% protinádorového chemoterapeutického činidla z mikrosfér během 24 hodin po aplikaci zásobníku do nádoru.
Alternativně může být zásobníkem množství mikrosfér vyrobených z biodegradovatelného nebo nedegradovatelného polymeru. Biologicky nedegradovatelným polymerem je výhodně kopolymer ethylenu-vinylacetátu.
Mikrosféry vyrobené z biodegradovatelného nebo bionedegradovatelného polymeru mohou být vyrobeny tak, aby umožnily pomalou difusi protinádorového chemoterapeutického činidla, kterou je uvolňováno v terapeuticky účinném množství po určitou dobu. Výhodně je protinádorové chemoterapeutické činidlo uvolňováno po dobu od 1 týdne do 6 měsíců. Nejlépe je protinádorové chemoterapeutické činidlo uvolňováno v terapeuticky účinném množství po dobu 3 týdnů až 2 měsíců.
V jednom provedení zahrnuje krok uvolnění difusi protinádorového chemoterapeutického činidla do nádorových buněk ve formě rozpustného přípravku. Volitelně rozpustný přípravek obsahuje směs protinádorového chemoterapeutického činidla a plasmatického proteinu v množství účinném pro solubilizaci protinádorového chemoterapeutického činidla. Výhodně je plasmatický protein vybrán ze skupiny zahrnující • ·· · ·* ·* ·· lidský sérový albumin a γ-Ímunoglobulin. Plasmatické proteiny usnadňuji difusi protinádorového chemoterapeutického činidla.
Bez vazby na konkrétní teorii se předpokládá, že podání solubilní formy protinádorového chemoterapeutického činidla, jako je komplex paclitaxel/plasmatický protein, zvyšuje účinnost léku tím, že zvyšuje difusi paclitaxelu. Vyšší úroveň difuse podporuje apoptosu nádorových buněk nejen v bezprostředním okolí injekce, ale též v dalších místech v nádoru, kam paclitaxel migroval.
Výhody těchto a dalších provedení předkládaného vynálezu budou jasnější z následujících příkladů. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. In vivo hodnocení vlivu paclitaxelu/HSA na dispergování mikrosfér v nádoru na xenotransplantátech lidského karcinomu prsu (buněčná linie MCF7) na holých myších
Cíl studie:
Cílem studie je srovnat rozsah disperze fluorescenčně značených mikrosfér injikovaných do solidních nádorů po iniciální injekci Paclitaxelu/HSA, ve srovnání s disperzí fluorescenčně značených mikrosfér, která je pozorována tehdy, když není podána žádná počáteční dávka
Paclitaxelu/HSA.
• · · · · «·· • · ··· ··*· · • · · · · · ···· ···· ·· ·· · · ··
Studované skupiny:
Použije se pěti skupin po 10 myších na skupinu. Myši se rozdělí do následujících 5 skupin.
Číslo skupiny injekce Paclitaxelu/HSA Mikrosféry s fluorescentním barvivém Počet myší
I - t 10
II + + 10
III + (při zvýšeném tlaku) 10
IV + (při zvýšeném tlaku) + 10
V + (při zvýšeném tlaku) + (při zvýšeném tlaku) 10
Design studie
Imunodeficientním holým (athymickým) myším stáří přibližně 5 týdnů se injikuje podkožně suspenze buněk obsahující přibližně 107 buněk/0,1 ml lidské buněčné linie karcinomu prsu MCF7. Myši se běžně vyšetřují na výskyt nádorů. V den 28 po implantaci nádorových buněk se všechny nádory měří způsobem popsaným výše a měření se zaznamená pro každou myš jako základní objem nádoru před léčbou. Nádory se měří za použití kaliperů, ve dvou rozměrech, vzájemně v úhlu přibližně 90°, v nejdelším a nej kratším rozměru.
Objem nádoru se vypočte podle vzorce (W2 x L)/2, kde W je největší šířka nádoru a L je největší délka nádoru.
Pro zajištění relativní homogenity objemů nádorů, která umožní srovnávání dispergování chemoterapeutického činidla v nádorech mezi skupinami, se do skupin zařadily pouze myši • · · · a · • · · · · · ··· a ·· ♦· s nádory hmotnosti 5-8 gramů. V den 0 léčebné fáze se skupině I podala injekce inertních mikrosfér obsahujících pouze fluorescentní barvivo, zatímco skupině II se podala iniciální injekce paclitaxelu/HSA, po které následovala za 24 hodin druhá injekce inertních mikrosfér obsahujících fluorescentní barvivo. Skupině II se podala injekce inertních mikrosfér obsahujících pouze fluorescentní barvivo, ale při vyšším tlaku. Skupině IV se podala iniciální injekce paclitaxelu/HSA při zvýšeném tlaku, po které následovala za 24 hodin druhá injekce inertních mikrosfér obsahujících fluorescentní barvivo, při normálním tlaku. Skupině V se podala iniciální injekce paclitaxelu/HSA při zvýšeném tlaku, po které následovala za 24 hodin druhá injekce inertních mikrosfér obsahujících fluorescentní barvivo, při zvýšeném tlaku. Po 24 hodinách po infusi mikrosfér se myši utratily a odebraly se nádory. Nádorové tkáně se ihned fixovaly a nařezaly se na 100 pm řezy. Distribuční plocha fluorescenčního barviva v každém řezu se kvantifikovala za použití makrozobrazovacího systému, který obsahoval fluorescenční stereo mikroskop vybavený citlivou CCD kamerou. Distribuční objem se vypočetl z distribuční plochy kvantifikované v každém řezu.
Studované parametry
Pro každou myš ve skupině se změřil distribuční objem fluorescentního barviva v injikovaných mikrosférách. Určil se průměrný distribuční objem pro všechny myši ve skupině a srovnávaly se hodnoty získané pro dvě skupiny (mikrosféry samotné versus mikrosféry po iniciální injekci paclítaxel/HSA).
• · · « • *
Výsledky
Výsledky pro distribuční objem pro pět skupin jsou (očekávané výsledky):
Číslo skupiny Distribuční objem (%)
I 10
II 35
III 25
IV 45
v 80
Závěr:
Iniciální injekce solubilního paclitaxelu do nádoru způsobuje apoptosu, která umožní následnou lepší distribuci mikrosfér. Zvýšený tlak umožňuje ve všech případech lepší distribuci. Zvýšený tlak pro iniciální dávku umožňuje průnik iniciální dávky do větší části nádoru, což umožní lepší distribuci následně injikovaných mikrosfér. Zvýšený tlak pro tuto injekci také vede k významnému zlepšení průniku mikrosfér a má potenciál významně zlepšit zmenšování nádoru.
Příklad 2. In vivo hodnocení protinádorového účinku intranádorové injekce paclitaxelových mikrosfér suspendovaných v paclitaxelu/HSA do xenotransplantátů lidského karcinomu prsu (buněčná linie MCF7) na holých myších
Cíl pokusu:
Cílem pokusu je hodnocení protinádorového účinku mikrosfér obsahujících paclitaxel, které jsou suspendované v roztoku paclitaxel/HSA (nová sloučenina paclitaxel (Taxol) ···· ·* ···· ·· ···· v komplexu s albuminem) na xenotransplantáty lidského karcinomu prsu (buněčná linie MCF7) na imunodeficientních myších. Účinek intranádorové injekce paclítaxelových mikrosfér - roztoku paclitaxel/HSA se srovnává se standardním chemoterapeutickým činidlem, Taxolem.
Skupiny
Použije se 5 skupin po 6-10 myších na skupinu. Myši se rozdělí do následujících 5 skupin:
Skup. č. Chemoterapeutické činidlo Dávka Způsob podání Počet injekcí (za 24 hodin)
I bez léčby (kontrola)
II Salinický roztok (kontrola) 0,2 ml/ga intranádorové 2
III Taxol 0,2 ml/ga intranádorové 2
IV paclitaxelové mikrosféry suspendované v paclitaxelu/HSA 0,2 ml/ga intranádorové (infuse se zvýšeným tlakem) 1
v Paclitaxel/HSA a potom paclitaxelové mikrosféry suspendované v paclitaxelu/HSA .0,2 ml/gb 0,2 ml/ga intranádorové (infuse se zvýšeným tlakem) 1 1
a na gram nádoru při 60 mg paclitaxelu/ml b na gram nádoru při 1 mg paclitaxelu/ml
Design pokusu
Holým (athymickým) myším stáří přibližně 5 týdnů se ···· toto toto·· toto to··· • · · · · φ · * to · · · · « • · ··*· ···· • to · · ·· · · <» φ· injikuje podkožně suspenze buněk obsahující přibližně 107 buněk/0,1 ml lidské buněčné linie karcinomu prsu MCF7. Myši se běžně vyšetřují na výskyt nádorů. V den 28 pó implantaci nádorových buněk se všechny nádory měří způsobem popsaným výše a měření se zaznamená pro každou myš jako základní objem nádoru před léčbou. Nádory se měří za použití kaliperů, ve dvou rozměrech, vzájemně v úhlu přibližně 90°, v nejdelším a nej kratším rozměru. Objem nádoru se vypočte podle vzorce (W2 x L)/2, kde W je největší šířka nádoru a L je největší délka nádoru.
Všechny myši s nádory objemu 5-8 g se rozdělí do skupin. Rozdělení do skupin se provede podle objemu jednotlivých nádorů tak, aby v každé skupině byly nádory přibližně stejného objemu. V den 0 léčebné fáze dostanou všechny ityši, které mají dostat dvě injekce, první injekci podle své skupiny. Přibližně za 23 hodin se změří objem nádorů a zaznamenají se jejich objemy. Ihned po měření, za 24 hodin po první injekci, se myším podá druhá injekce podle skupiny nebo první injekce. Objemy nádorů po léčbě se hodnotí za 48 hodin, 7 dnů, 14 dnů a 21 dnů po první injekci. Myši se utratí a odeberou se nádory, které se změří. Konečné hmotnosti pro každou skupinu se zprůměrují a srovnají se s konečnými hmotnostmi pro neléčenou skupinu.
Sledované parametry
Pro každou myš ve skupině se změří a zaznamená objem nádoru před 2. injekcí ve 24 hodině a za 48 hodin, 7, 14 a 21 dnů po první injekci. Relativní objem nádoru (objem po léčbě/základní objem před léčbou) se určí pro každou dobu a dále se určí průměrný relativní objem nádoru pro všechny myši ve skupině. Dále se po utracení konečné hmotnosti nádorů pro každou skupinu zprůměrují a srovnají se • · · · · · • · · · · » · • · · · · ·· · • · ·· · · · · s konečnými hmotnostmi pozorovanými pro neléčenou skupinu.
Výsledky
Výsledky relativního objemu nádorů (100 x objem po léčbě/základní objem před léčbou) (očekávané výsledky) jsou uvedeny v následující tabulce:
Skupina % objemu v 48 hodinách % objemu v 7 dnech % objemu ve 14 dnech % obj emu v 21 dnech
I 105 125 150 175
II 105 125 150 150
III 70 70 100 130
IV 75 50 30 20
v 50 20 10 10
Závěr:
Infuse paclitaxelových mikrosfér suspendovaných v solubilním paclitaxelu intranádorově při zvýšeném tlaku umožňuje průnik mikrosfér do většího objemu nádoru. Výraznější uvolňování chemoterapeutického činidla do většího procenta nádoru způsobuje významnější zmenšování nádoru. Předléčení solubilním komplexem paclitaxelu přibližně 24 hodin před infusí kombinace mikrosfér a solubilního paclitaxelu zlepšuje účinnost ve smyslu zmenšování nádoru.
9 ·
• · ····
Patentové nároky

Claims (65)

  1. Patentové nároky
    1. Prostředek pro lokální podání protinádorového chemoterapeutického činidla pacientovi s nádorem vyznačující se tím, že obsahuje:
    množství mikrosfér obsahujících protinádorové chemoterapeutické činidlo obklopené suspendačním roztokem.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je v přípravku obsahujícím směs protinádorového chemoterapeutického činidla a plasmatického proteinu v množství účinném pro solubilizování protinádorového chemoterapeutického činidla.
  3. 3. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, žp plasmatický protein je vybrán ze skupiny zahrnující lidský sérový albumin a γ-imunoglobulin.
  4. 4. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že největší průměr mikrosfér je menší než přibližně 20 mikronů.
  5. 5. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že mikrosférami jsou mikrokapsle.
  6. 6. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je obsaženo v mikrosféře.
  7. 7. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je navázáno na mikrosféru.
  8. 8. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že mikrosféra obsahuje biodegradovatelný polymer.
  9. 9. Prostředek podle nároku 8vyznačující se tím, že biodegradovatelný polymer je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu polyoctovou, kyselinu polyglykolovou a kopolymer kyseliny polyglykolové a polyoctové.
  10. 10. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že mikrosféra obsahuje biologicky nedegradovatelný polymer.
  11. 11. Prostředek podle nároku 13 vyznačuj ící se tím, že biologicky nedegradovatelným polymerem je kopolymer ethylen-vinylacetát.
  12. 12. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že degradace mikrosféry uvolňuje protinádorové chemoterapeutické činidlo z mikrosféry v terapeuticky účinném množství.
  13. 13. Prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že až přibližně 50% protinádorového chemoterapeutického činidla je uvolněno z mikrosféry během přibližně 24 hodin po podání mikrosfér pacientovi.
  14. 14. Prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že mezi přibližně 15 až přibližně 25% protinádorového chemoterapeutického činidla je uvolněno z mikrosféry během přibližně 24 hodin po podání mikrosfér pacientovi.
  15. 15. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je • 999
    99 ···· • 9 9999
    99 999 · · * « • 9 999 999 ·· 99* 9999 9 ·· · · 9 * 99*9
    22 ............
    uvolňováno z mikrosféry difusí.
  16. 16. Prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je uvolňováno v terapeuticky účinném množství v období od přibližně 1 týdne do přibližně 6 měsíců po podání pacientovi.
  17. 17. Prostředek podle nároku 15 vyznačuj ící se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je uvolňováno v terapeuticky účinné množství v období od přibližně 3 týdnů do přibližně 2 měsíců po podání pacientovi.
  18. 18. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  19. 19. Prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu je vybráno ze skupiny zahrnující cisplatinu, adriamycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
  20. 20. Prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je páclitaxel.
  21. 21. Prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že paclitaxel je přítomen v koncentraci od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/ml.
  22. 22. Prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že paclitaxel je přítomen v koncentraci od přibližně
    0,5 do přibližně 5 mg/ml.
  23. 23. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že suspendační roztok také obsahuje chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  24. 24. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že chemóterapeutickým činidlem indukujícím apoptosu je paclitaxel.
  25. 25. Prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že paclitaxel jak v mikrosférách, tak v roztoku, je v množství přibližně 70 až přibližně 280 mg.
  26. 26. Prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že paclitaxel jak v mikrosférách, tak v roztoku, je přítomen v koncentraci přibližně 135 mg/m až přibližně 175 mg/m2.
  27. 27. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že přibližně 10% až přibližně 90% paclitaxelu je přítomno v mikrosférách.
  28. 28. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že mezi přibližně 60% až přibližně 90% paclitaxelu je přítomno v mikrosférách.
  29. 29. Prostředek podle nároku 23 vyznačuj ící se tím, že mezi přibližně 80% až přibližně 90% paclitaxelu je přítomno v mikrosférách.
  30. 30. Prostředek podle nároku 2vyznačující se tím, že dále obsahuje druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo v suspendačním roztoku.
    • 444 •4 4444
  31. 31. Prostředek podle nároku 30 vyznačující se tím, že druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo je chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  32. 32. Prostředek podle nároku 30 vyznačuj ící se tím, že druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující paclitaxel, cisplatinu, adriamycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
  33. 33. Způsob pro lokální aplikaci protinádorového chemoterapeutického činidla do nádoru vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje kroky:
    aplikaci zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru; a, uvolnění chemoterapeutického činidla ze zásobníku do intersticiálního prostoru nádoru v terapeuticky účinném množství;
    kde zásobník pro chemoterapeutické činidlo obsahuje množství mikrosfér obsahujících protinádorové chemoterapeutické činidlo a suspenadční roztok obklopující mikrosféry.
  34. 34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že zásobník pro chemoterapeutické činidlo obsahuje směs protinádorového chemoterapéutického činidla a plasmatického proteinu v množství účinném pro solubilizaci protinádorového chemoterapeutického činidla.
  35. 35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že plasmatický protein je vybrán ze skupiny zahrnující lidský sérový albumin a γ-imunoglobulin.
  36. 36. Způsob podle nároku 34 vyznačující se ··♦· •4 4114
    11 1144 tím, že mikrosféra obsahuje biodegradovatelný polymer.
  37. 37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že biodegradovatelný polymer je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu polyoctovou, kyselinu polyglykolovou a kópolymer kyseliny polyglykolové a polyoctové.
  38. 38. Způsob podle nároku 34vyznačující se tím, že mikrosféra obsahuje biologicky nedegradovatelný polymer.
  39. 39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že biologicky nedegradovatelným polymerem je kopolymer ethylen-vinylacetát.
  40. 40. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že protinádorové činidlo je uvolňováňo z mikrosfér v terapeuticky účinném množství degradací mikrosfér.
  41. 41. Způsob podle nároku 40vyznačující se tím, že přibližně 50% protinádorového chemoterapeutického činidla je uvolněno z mikrosféry během přibližně 24 hodin po podání zásobníku pro chemoterapeutické činidlo pacientovi.
  42. 42. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že mezi přibližně 15 až přibližně 25% protinádorového chemoterapeutického činidla je uvolněno z mikrosféry během přibližně 24 hodin po podání zásobníku pro chemoterapeutické činidlo pacientovi.
  43. 43. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je uvolňováno z mikrosféry difusí.
    • 4 ·44 ·
  44. 44. Způsob podle nároku 43 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je uvolňováno z mikrosfér kontinuálně v terapeuticky účinném množství v období od přibližně 1 týdne do přibližně 6 měsíců.
  45. 45. Způsob podle nároku 43 vyznačuj ící se t í m, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je uvolňováno z mikrosfér kontinuálně v terapeuticky účinném množství v období od přibližně 3 týdnů do přibližně 2 měsíců.
  46. 46. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že nejdelší průměr mikrosfér je menší než přibližně 20 mikronů.
  47. 47. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že mikrosférami jsou mikrokapsle.
  48. 48. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že protinádorové chemoterapeutické činidlo je chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  49. 49. Způsob podle nároku 48vyznačující se tím, že chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu je vybráno ze skupiny zahrnující cisplatinu, adriamycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
  50. 50. Způsob podle nároku 48vyznačující se tím, že protinádorovým chemoterapeutickým činidlem je paclitaxel.
  51. 51. Prostředek podle nároku 50 vyznačující se • 0000 •0 ··«· • 0 «·00 ·* 000 · · · · • · 000 000 * · 000 0 · 0 0 9 • 0 000· 000·
    27 ··· * ·* ·· ·· ·· tím, že paclitaxel je přítomen v koncentraci od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/ml.
  52. 52. Způsob podle nároku 50 vyznačuj ící se tím, že paclitaxel je přítomen v koncentraci od přibližně 0,5 do přibližně 5 mg/ml.
  53. 53. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že suspendační roztok také obsahuje chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  54. 54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že chemoterapeutickým činidlem indukujícím apoptosu je paclitaxel.
  55. 55. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že paclitaxel jak v mikrosférách, tak v roztoku, je v množství přibližně 70 až přibližně 280 mg.
  56. 56. Způsob podle nároku vyznačující se tím, že paclitaxel jak v mikrosférách, tak v roztoku, je přítomen v koncentraci přibližrtě 135 mg/m až přibližně 175 mg/m2.
  57. 57. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že přibližně 10% až přibližně 90% paclitaxelu je přítomno v mikrosférách.
  58. 58. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že mezi přibližně 60% až přibližně 90% paclitaxelu je přítomno v mikrosférách.
  59. 59. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že mezi přibližně 80% až přibližně 90% paclitaxelu je • ·**· *000 0* Λ9·9 * · 0 0» 0»« · •0 · « 0 0 0 0 0 0 • · 00·· 0000 ·♦* · ·* ·· 00 00 přítomno v mikrosférách.
  60. 60. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že dále obsahuje druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo v suspendačním roztoku.
  61. 61. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo je chemoterapeutické činidlo indukující apoptosu.
  62. 62. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že druhé protinádorové chemoterapeutické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující paclitaxel, cisplatinu, adriamycin, kyselinu máselnou, cyklofosfamid, etoposid, amsacrin, genistein a mitoguazon.
  63. 63. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že krok aplikace zahrnuje krok umístění zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru.
  64. 64. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že krok aplikace zahrnuje krok intranádorové injekce zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do nádoru.
  65. 65. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že krok aplikace zahrnuje krok aplikace zásobníku pro chemoterapeutické činidlo do okolí nádoru.
CZ20023333A 2000-04-10 2001-04-10 Léčivo pro léčení rakoviny CZ20023333A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19592000P 2000-04-10 2000-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023333A3 true CZ20023333A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=22723363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023333A CZ20023333A3 (cs) 2000-04-10 2001-04-10 Léčivo pro léčení rakoviny

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20020041888A1 (cs)
EP (1) EP1274404A1 (cs)
JP (1) JP2004507451A (cs)
KR (1) KR20030008368A (cs)
CN (1) CN1438882A (cs)
AU (1) AU2001253334A1 (cs)
BR (1) BR0110150A (cs)
CA (1) CA2406484A1 (cs)
CZ (1) CZ20023333A3 (cs)
EA (1) EA200201068A1 (cs)
HU (1) HUP0302296A2 (cs)
IL (1) IL152180A0 (cs)
MX (1) MXPA02009984A (cs)
NO (1) NO20024867L (cs)
PL (1) PL366035A1 (cs)
SK (1) SK14452002A3 (cs)
WO (1) WO2001076567A1 (cs)
YU (1) YU77002A (cs)
ZA (1) ZA200208167B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20020681A1 (it) * 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
ITMI20020680A1 (it) * 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
KR20050026699A (ko) * 2002-04-26 2005-03-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 종양내 전달을 위한 마이크로입자 약학 조성물
CN1319525C (zh) * 2004-09-16 2007-06-06 北京圣医耀科技发展有限责任公司 紫杉醇-海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备
US8940311B2 (en) * 2004-10-21 2015-01-27 Tae-Hong Lim In situ controlled release drug delivery system
HUE038768T2 (hu) 2005-02-18 2018-11-28 Abraxis Bioscience Llc Terápiás szerek kombinációi, valamint beadásukra szolgáló módszerek, és kombinációs terápia
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP1896007B1 (en) * 2005-05-04 2014-03-19 Medigene AG Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitexel
ES2609388T3 (es) 2006-03-22 2017-04-20 Syncore Biotechnology Co., Ltd Tratamiento del cáncer de mama triple negativo a receptores
MX364637B (es) 2010-03-29 2019-05-03 Abraxis Bioscience Llc Star Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc.
WO2011123393A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
MY162903A (en) 2010-06-04 2017-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
WO2012094620A2 (en) 2011-01-09 2012-07-12 Anp Technologies, Inc. Hydrophobic molecule-induced branched polymer aggregates and their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4492720A (en) * 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
HUP9701554D0 (en) * 1997-09-18 1997-11-28 Human Oltoanyagtermeloe Gyogys Pharmaceutical composition containing plazma proteins

Also Published As

Publication number Publication date
SK14452002A3 (sk) 2003-07-01
BR0110150A (pt) 2004-04-27
PL366035A1 (en) 2005-01-24
NO20024867L (no) 2002-12-06
CA2406484A1 (en) 2001-10-18
YU77002A (sh) 2005-09-19
WO2001076567A1 (en) 2001-10-18
CN1438882A (zh) 2003-08-27
NO20024867D0 (no) 2002-10-09
ZA200208167B (en) 2004-02-10
US20020041888A1 (en) 2002-04-11
MXPA02009984A (es) 2004-09-10
EP1274404A1 (en) 2003-01-15
HUP0302296A2 (hu) 2003-10-28
JP2004507451A (ja) 2004-03-11
KR20030008368A (ko) 2003-01-25
AU2001253334A1 (en) 2001-10-23
EA200201068A1 (ru) 2003-12-25
IL152180A0 (en) 2003-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102203555B1 (ko) 입자의 동결건조 또는 동결을 위한 중합체 부형제의 용도
EP2057987B1 (en) Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle
US9415019B2 (en) Nanocapsules with a polymer shell
US20040001871A1 (en) Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
CN102188377B (zh) 包载药物脂质体的制备方法
US11413253B2 (en) Nanoparticle delivery systems
CZ20023333A3 (cs) Léčivo pro léčení rakoviny
CN101129375B (zh) 长春瑞滨固体脂质纳米粒与其冻干制剂及制备方法
CN109771663B (zh) 一种酸响应性抗癌纳米药物的制备及应用
Jeswani et al. Advances in the delivery of cancer therapeutics: a comprehensive review
WO2000074658A1 (en) Use of drug-loaded nanoparticles for the treatment of cancers
Fathi-karkan et al. NPs loaded with zoledronic acid as an advanced tool for cancer therapy
CN102078301A (zh) 以白蛋白与磷脂为载体的多西他赛纳米制剂及其制备方法
US6569459B2 (en) Method of administration of paclitaxel-plasma protein formulation
CN116209434A (zh) 包含用angiopep-2肽靶向的负载有cape的plga纳米颗粒的药物
Haque et al. Interstitial chemotherapy and polymer-drug delivery
CN103638027A (zh) 利用双亲性药物包载疏水性抗肿瘤药物的方法及制剂
Pillay et al. Polymeric intracorporeal devices for the management of neurological disorders
WO2018005412A1 (en) Chemoprotective/chemoactive nanodroplets and methods of use thereof
CN102188711A (zh) 包载药物类脂微粒的制备方法