CZ20021856A3 - 3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem - Google Patents
3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021856A3 CZ20021856A3 CZ20021856A CZ20021856A CZ20021856A3 CZ 20021856 A3 CZ20021856 A3 CZ 20021856A3 CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 20021856 A3 CZ20021856 A3 CZ 20021856A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- diazobicyclo
- compounds
- formula
- nonane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
3-Fenyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku; R2 znamená nižší alkylovou skupinu a R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo R2 a R3 tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku; R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro, kyano nebo nižší alkynoylovou skupinou v ortho- nebo para-poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para-poloze, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
R2 R3
Ol o
o
Ol
R1
N.
R4 • · · • ···
3-fěnyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanfr jakož i postup k jejich výrobě a léčivo obsahující týlo sloučeniny
Tento vynález se týká nových 3,7,9,9-tetrasubstituovaných sloučenin 3,7diazobicyklo[3.3.1] nonany, které nesou ve třech polohách substituovaný fenylový zbytek, a jejich soli, jakož i farmaceutické úpravy obsahující tyto sloučeniny a postupy k výrobě těchto sloučenin.
Z EP-A 0 665 014 jsou známi připravené deriváty 3-benzoyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu s antiarytmickými vlastnostmi.
Z EP-A 0 665 228 jsou dále známi deriváty 3-fenylsulfonyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu, jakož i léčivo je obsahující s antiarytmickými vlastnostmi.
f
Úkolem vynálezu je vyvinout novou učinnou látku proti arytmii se zlepšeným účinným profilem. Dále je úkolem vyvinout nevé sloučeniny 3-fenyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonanu s cennými farmakologickými vlastnostmi.
Nyní bylo nalezeno, že nové 3,7,9,9-tetrasubstituované sloučeniny 3,7diazobicyklo[3.3.1] nonanů, nesoucí ve třech polohách substituovaný fenylový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti k léčení a/nebo prevenci srdečních poruch a vykazují proti arytmii účinný profil, který je obzvlášť vhodný k léčení srdečních poruch zvláště tachykardickou arytmii.
Vynález se proto týká nových sloučenin obecného vzorce I
R* R3
R1
N.
R4
IP ve kterém ··· ·
9 9
4 999
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R2 znamená nižší alkylovou skupinu a
R znamená nižší alkylovou skupinu nebo
R a R tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro,kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v ortho-nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para- poloze, a jejich popsaných fyziologicky přijatelných solí adičních kyselin.
Pokud je ve sloučeninách vzorce I R1 alkylová skupina, může být přímo řetězená nebo větvená a obsahovat 1 až 6, zejména 3 až 5, zvláště 4 atomy uhlíku.Alkylovaná cykloalkylová skupina může znamenat zejména cyklopropylmethyl. Jako obzvlášť vhodný zbytek R1 se ukázal alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku.
O 5
Pokud představují substituenti R a R nižší alkyl, můžou být tyto alkylové skupiny přímo řetězeny nebo větveny a obsahovat laž 4, zejména 1 až 3 atomy uhlíku a znamenat zvláště methyl. Pokud R2 a R3 tvoří alkylová skupina, můžou obsahovat 3 asž 6, zejména 4 až 5, atomů uhlíku. Jako obzvlášť vhodné sloučeniny se ukázali takové sloučeniny, ve kterých R2 a R3 znamenají obecný alkylový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku.
Substituent R4 představuje substituovanou fenylovou skupinu, ve které jsou uspořádáni substituenti fenylové skupiny v ortho- nebo para- poloze. Nižší alkanoylový substituent může obsahovat 2 až 5, zejména 2 až 3, atomy uhlíku.Zejména představuje R4 fenylovou skupinu substituovanou kyano skupinou nebo alkanoylem, zvláště kyano skupinou, v para- poloze.
Vynález obsahuje nové sloučeniny vzorce I a jejich soli adičních kyselin, ve které se přemnění známým způsobem sloučeniny obecného vzorce II,
R2. R3
R1
II • · • Φ • φ φ φ φ φ φ • φφφ φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ • · • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ «
Φ Φ 4 • Φ Φ
Φ · Φ
Φ Φ Φ · · 4 ve kterém R1 , R2 a R3 mají jmenovaný význam, se sloučeninami obecného vzorce III, r4-x
III ve kterém R4 má jmenovaný význam a X znamená halogen a eventuelně převádí volné sloučeniny vzorce I na jejich soli adičních kyselin nebo soli adičních kyselin na volné sloučeniny vzorce I.
Přemněna sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III se může dít známým způsobem substitucí aromatických halogenidů s aminy za obvyklých podmínek. Jako halogen ve sloučeninách vzorce II přichází v úvahu zvláště chlór nebo fluor. Přemněna se provádí za reakčních podmínek inertních organických rozpouštědel při teplotě mezi pokojovou teplotou a varem reakční směsi. Jako organické rozpouštědlo se hodí například ether, zejména cyklický ether jako tetrahydrofuran, nižší alkanol jako butanol, nižší alifatický keton jako aceton, dimethylsulfoxid, dimethylfurmamid, aromatické uhlovodíky jako benzol nebo toulen nebo směs shora uvedených rozpouštědel. Vhodným způsobem je provedení reakce za bazických podmínek např. nyní nejmenším ekvivalentním množstvím báze. Např. vhodné báze jsou anorganické báze jako hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, amidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů nebo organické báze jako terciární nižší alkylaminy.
Sloučeniny vzorce I se můžou izolovat známým způsobem z reakční směsi a vyčistit se. Soli adičních kyselin mohou být převedeny obvyklým způsobem na volné báze a ty mohou být převedeny když chceme známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli adičních kyselin.
Jako farmakologicky přijatelné soli adičních kyselin sloučenin vzorce I se hodí např. jejich obvyklé soli anorganických kyselin, např. halogenovodíkové kyseliny, zejména kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, nebo s organickými kyselinami, např. nižšími alifatickými mono-, di- nebo tri- uhlíkatými kyselinami jako kyselina melainová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová nebo kyselina citrónová nebo s kyselinami sulfonovými, např. nižšími alkylsulfonovými kyselinami jako methansulfonová kyselina nebo eventuelně substituovanými benzolsulfonovými kyselinami v benzolovém kruhu pomocí halogenů nebo nižších alkylových skupin jako p-toulensulfonová kyselina.
tf
0* 99
9 9 0
9 9
990
9
9099 99
999
0 9
9 9 09
0
9
090
90
0 0 0
Jestliže jsou ve sloučeninách vzorce I substituenti R a R různí, obsahují sloučeniny chirální centrum a můžou existovat ve dvou opticky aktivních formách nebo jako racemáty. Vynález zahrnuje nejen racemickou směs, ale také optické izomary těchto sloučenin vzorce I. Opticky aktivní sloučeniny mohou být obdrženy z racemických směsí známým způsobem pomocí běžných způsobů dělení např.: pomocí chromatografie na chirálně dělících materiálech nebo frakční krystalizací vhodnou solí s opticky aktivními kyselinami. Enantiomemě čisté sloučeniny mohou být vyrobeny také pomocí syntézy z odpovídajících enantiomemě čistých výchozích sloučenin vzorce II.
Výchozí sloučeniny vzorce II jsou známí z DE-OS 2658 558, EP-A O 103 833 a EP-A 0 306 871 a/nebo mohou být vyrobeny podle popsaných metod v této písemnosti nebo analogicky k popsaným metodám v této písemnosti známým způsobem. Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známí a/nebo mohou být vyrobeny podle známých postupů nebo analogicky ke známým postupům.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že mají vynalezené sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli adičních kyselin zvláště příznivý antiarytmický účinek. Vykazují zejména třída-III antiarytmické vlastnosti, které vedou k prodloužení QT-intervalu v EKG a způsobují prodloužení efektivního refrakčního času v srdci. Sloučeniny mají příznivý účinný profil s dobrou snášenlivostí, delším účinkem trvání a tak vysokou selektivitou antiarytmického učinku vzhledem k vlastnostem snižování krevního tlaku, že nevystupuje v antiarytmickým účinným dávkovacím rozsahu žádný terapeuticky nežádoucí vliv krevního tlaku. Sloučeniny se vyznačují tím, že projevyli zvlášť dobrý antiarytmický účinek za tachyokardických podmínek. Mimo to vykazují vynalezené sloučeniny vlastnosti, které vedou k úsudku, že vedou jejich antiarytmické vlastnosti s překvapujícím malým proarytmogeními průvodními účinky.
Antiarytmické vlastnosti sloučenin se dají dokázat pomocí farmokologických standartních testovacích metod. Uváděné čísla příkladů při testovacích metodách pro jednotlivé testované substance se nyní vztahují na níže uvedené příklady výroby.
Popis farmakologicky významných metod.
1. Určeni minimální toxické dávky.
Myším samcům vážící od 20 do 25 g byla podávána p. o. maximální dávka od 300 mg/kg testované substance. Zvířata byla pozorována 3 hodiny pečlivě na symptomy toxikace. Za období od 72 hodin po aplikaci byli registrovány dodatečně všechny symptomy a úmrtí. Průvodní symptomy byly rovněž pozorovány a registrovány. Jestliže byly pozorovány úmrtí nebo silné toxické φφ ΦΦΦΦΦΦ φ* *« φφφφ φ·· φφφφ
Γ“ φφφφ* φφφ * φ φ η φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φ· φφφφ symptomy byly podávány dalším myším menší dávky, až se navyskytovali žádné toxické symptomy. Nejnižší dávka, která vyvolá úmrtí nebo silné toxické symptomy, je uvedena v následující tabulce A jako minimální toxická dávka.
Tabulka A
| Testovaná substance | Minimální toxická dávka |
| Číslo příkladu | mg/kg pro myš p.o. |
| 1 | 300 |
| 2 | 300 |
2. In vivo výzkum antiarytmických vlastností substancí za tachyokardických podmínek na uspaných morčatech.
Účinek substance na efektivní refrakční čas (=ERP) a krevní tlak při i.v.-aplikaci při zvýšené srdeční činosti byl zkoumán na uspaných morčatech. Zvířatům byly strkány pod uplnou narkózou bipolámí dráždící katetry přes krční žílu do pravé dutiny srdeční. Přesto byla držena srdeční činnost zvířat cirka na 150 % jejich normální srdeční činnosti. Jinou krční žílou byla zavedena kanyla k i.v. aplikaci testované substance. Po dobu výzkumu byly měřeny systolický a diastolický arterialní krevní tlak (=SAP a DAP) v arterii carotis pomocí tlakoměru (Statham-Drucktransducer). Testovaná substance byla aplikována i.v. ve vzestupných dávkách (kumulativně). Před aplikací první dávky a potom 8 minut po každém dávkování bylo určeno průměrné ERP dvojího tepového záznamu. Dávka , při které bylo dosaženo prodloužení ERP na 115% výchozí hodnoty, byla počítána jako efektivní dávka (=ERP -EDn5). Jako efektivní dávka pro účinek snižující krevní tlak byla počítána dávka při které bylo sníženo SAP na 85% svojí výchozí hodnoty (=SAP-ED85) a dávka, při které byl snížen DAP na 85% svojí výchozí hodnoty (=DAP-ED85).
V následující tabulce B jsou zopakovány obdržené výsledky shora uvedenou popsanou metodou.
Tabulka B
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek ERP-ED115 v pmol/kg i.v. | Snížení krevního tlaku ED85 v pmol/kg i.v. DAP SAP | |
| 1 | 0,4 | »10 | »10 |
| 2 | 1 | 5 | 5 |
*» znamená,že nebylo při testovaných dávkách dáno najevo žádná tendence pro snížení krevního tlaku.
• 9 • 9 9 0
9 0 • · · 0
9
9999 99
9 99 9 9
9 9
0 9 09
9 9 9
9 9 • 9 990
9 9
9 9
9
9 9 9
9 9
0 99 9
3. In vitro určení učinku substancí na funkční refřakční čas při elektricky stimulovaných papilárních svalech ze srdcí morčat.
Účinek substance prodlužující refrakční čas se dá prokázat také v in vitro testech pomocí určení funkčního refřakčního času (=FRP) na izolovaném papilámím svalu pravé srdeční komory morčete.
Pomocí rány do vazu zabitým morčatům byla rychle vybrána srdce a papilámí svaly pravé srdeční komory byly připevněny v lázních pro orgány, které měli proudění s temperovaným okysličeným výživným roztokem. Svalové preparáty byly elektricky drážděny s frekvencí od 3 Hz. Testované substance byly přidány lázním s orgány ve vzestupných koncentracích (kumulativně). Za 20 minut po přidání testované substance byl určen prostřednictvím dvojitého tepového záznamu funkční refrakční čas. Z naměřených hodnot byla stanovena kumulativní koncentrace-učinná křivka. Z ní byla počítána jak efektivní koncentrace (ERP-ED+i2ms) tak koncentrace, při které bylo dosaženo prodloužení FRP o 12 milisekund.
V následující tabulce C jsou zopakovány obdržené výsledky shora uvedenou popsanou metodou.
Tabulka C
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek ERP- ED+i2ms v pmol/l |
| 1 | 0,6 |
| 2 | 0,7 |
| 3 | 0,6 |
| 4 | 0,8 |
4. In vitro určení potencionální proarytmogenity substance z izolovaných prefundovaných srdcí z králíků
Rozsah potencionální proarytmogenity třídy-III antiarytmických substancí může být odhadnut na základě měření elektrofyziologických parametrů jako „nestálost“ a „triangulace“ (s. u.) z jednofázového akčního potenciálu odvozeného z izolovaných prefundovaných srdcí z králíků. Následně jmenovaný farmakologický test byl prováděn popsanou metodou analogicky k základu L.M. Hondeghem et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 ( následně citován jako „Hondeghem et al.“), ve spojení s L.M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (následně citován jako „Hondeghem“).
Pomocí rány do vazu zabitým králíkům byla rychle vyjmuta srdce a tak dále prefundována v Lagendorff-uspořádání za konstantního tlaku (80 cm H2O) s temperovaným okysličeným výživným roztokem. S pomocí dvou stimulujících ·* 40 · 4 4 • 4 4 • 4 44 0 • · 4444 44 » til»· « * • ««·
««« • 4 40
4 4 4
4 4
4 4
0 4
4444 elektrod, které byly uspořádány v oblasti pravého a levého HIS-svazku, mohlo být stimulovány srdce s rozdílnými stimulačními protokoly ( srovnáno „Hondeghem et al.“. Dvě další elektrody ( odvodní elektroda endokardická v oblasti septumu levé srdeční komory a referenční elektroda epikardická z levé srdeční komory ) sloužily k odvození jadnofázového akčního potenciálu.
Na základě doby jednofázového akčního potenciálu při rozdílné repolarizaci (APD10-90; jako „APD10“ je označována doba akčního potenciálu až k vstupu od 10% repolarizace) byly vyvozeny následující parametry jako indikátory pro proarytmogenitu:
(1) Nestálost: Jako nestálost je označována přeměna APD60 od srdeční rány k srdeční ráně. Za kontrolovaných podmínek se chovala tato hodnota průměrně asi 7 milisekund (=ms). Vyšší odchylky od této průměrné hodnoty k delší době trvání (> 7 ms) prokazují zvětšenou vstupní pravděpodobnost pro způsobení arytmie pomocí testované substance.
(2) Triangulace: Jako triangulace je označován repolarizační čas v ms od ADP30 k ADP90. Za kontrolovaných podmínek leží tato hodnota běžně asi okolo 90 ms. Signifikantní žádaný repolarizační čas při této kontrolované hodnotě při působení testované substance poukazuje na zpomalený repolarizační proces, což může zase vést ke zvýšení lhůty na konec polarizaci (= proarytmie).
Vnásledující tabulce D jsou zopakovány dosažené výsledky shora uvedenými metodami na třech srdcích (n = 3).
Tabulka D
| 1 V .....‘ Číslo příkladu | Koncentrace | Nestálost [ms] | Triangulace [ms] |
| 4 | 0.3 μΜ ΙμΜ | 6/3/3 6/25/7 | 48/64/62 52/79/79 |
5. Blokovací účinek na rychle popřípadě pomalu prodlužovaném usměrňovaném proudu draslíku ( „rapid popřípadě slow delayed rectifier potassium current“; „iKr“ popřípadě „iKs“)
Účinný základ takzvané třídy - III antiarytmických účinných substancí (podle Vaughan-Williams) spočívá na jejich rozdílné blokádě zúčastněného celulámho draselného proudu směřujícího ven po repolarizaci srdečního akčního potenciálu. To vede k prodloužení kardiačního refrakčního času, čímž může být zabráněno poruchám srdečního rytmu. Při tom závisí proarytmogení riziko třídy - III antiarytmických substancí na tom, který draselný proud popřípadě která kombinace draselných proudů je blokován. Z <?
···· *© ··· ©·
9© *·©* «* ©t • · » * « « · © 9 ·©© © · © • 9 8 19 9 1
9 © © * © »· 919 89 9888 literatury je známo, že může ukrývat selektivní iKr-blokáda vysoké proarytmogení riziko, kdežto současné blokádě je přičítáno jasné snížené proarytmogení riziko.
Iks může být selektivně měřeno pomocí následujícího uvedeného způsobu: uspaným psům se vybere rychle srdce a svalový odřezek levé srdeční komory je prefundován kolagenobsahujícím roztokem přes arteriální cévu. Dobře disociovaná tkáň je rozdrcena a ojedinělé buňky srdečního svalu jsou zkoumány elektrofyziologicky s „ganzzell Patch-clamp“-metodou (srovnáno O. P. Hamill et al., Pflugers Archive 391(2) (1981) 85-100): k selektivnímu výzkumu blokačního učinku na iKs se blokuje draselno-vnitřní proud pomocí přídavku od 1 μΜ Nisoldipinu (= selektivní blokátor draselno-dovnitř proudícího proudu), iKr se blokuje pomocí přídavku od μΜ E-4031 (=selektivní iKr-blokátor) a rychlý sodno-dovnitř proudící proud tak jako transitní draselno-vytékající proud pomocí konstantního potenciálu -40mV. Iks se potom zjišťuje na základě proudové amplitudy ihned po 5 sekundách tepového zápisu konstantního potenciálu -40mV na maximální depolarizaci +50mV.
Ikr (HERG) může být selektivně měřen pomocí následujícího uvedeného způsobu: k měření iKr se užívá buněčná řada (Humane embryonale Nierenzellen, HEK293; viz. např. American Tissue Culture Collection (= ATCC)-Nr.: CRL-1573), která je transfigurována stabilně pro iKr (HERG) s genem (srovnáno Z. Zhou et al., Biophysical Jomal 74(1) (1998) 230 241). Když užité buňky nejsou dále měřeny na proudící ionizační proudy, může být upuštěno od kanálblokujících substancí na odpovídající přídavky. Ikr se zjišťuje na základě proudové amplitudy při konstantním potenciálu 40mV ihned po 500 ms tepového zápisu od -75mV konstantního potenciálu na maximální depolarizaci +10mV.
Z inhibice odpovídajícího proudu při rozdílných koncetrací substance byla zjištěna koncentrace substance, při které je blokováno 50% maximálního proudu (IC50%). V následující tabulce E jsou zopakovány dosažené výsledky výše uvedenými popsanými metodamy.
TabulkaE
| Číslo příkladu | IC50 % - iKs | IC50 % - iKr |
| 3 | 0,7 μΜ | 0,09 μΜ |
| 4 | 0,7 μΜ | 0,02 μΜ |
V dalším in vivo testu na uspaných kočkách ukazovala sloučenina příkladu 4 po podání p.o. a i.v. zřejmé a trvale dlouhé zlepšení prahového kmitání závisející na dávce, které bylo vytvořeno silnější přední komorou, jako na srdeční komoře. Takové zlepšení prahového kmitání je proto, že testovaná • ft • · · · ··
sloučenina vykazuje příznivý účinný profil se sníženým proarytmogením rizikem.
Shora uvedené výsledky testů ukazuj i,že sloučeniny vzorce I mají antiarytmické účinky a efektivní refrakční čas srdečního svalu evidentně prodloužený a že efektivní účinek substancí snižující krevní tlak se vyskytuje nejdříve při dávkách, které jsou značně vyšší než efektivní dávky pro prodloužení refrakčního času. Shora uvedené výsledky testů ukazují také souvislost mezi překvapujíce malým sklonem vynalezených substancí k vzrůstu proarytmogeních průvodních účinků a jejich specifickým profilem ovlivněný rozdílnými připravenými draselno-proudy v srdečních buňkách velkých savců a lidí,kupříkladu ovlivnění iKr a iKs.
Na základě jejich zhora uvedených popsaných účinných profilů se hodí substance ke snižování tlakůtachykardiačních poruch srdečního rytmu a můžou najít využití k prevenci a léčení poruch srdečního rytmu u velkých savců a lidí. Obzvláště jsou vhodné substance k zamezení výskytu tachyarytmie, d. h. arytmie, které jsou spojeny se vzrůstem srdeční frekvence.
Dávky k užívání mohou být individuálně různé a přirozeně obměňovány podle způsobu léčení, užívané substance a formy aplikace. Všeobecně se však hodí pro aplikaci velkým savcům, zvláště lidem, forma léku s účinným obsahem látky od 0,5 až 100, zvláště 1 až 25, mg pro jednotlivou dávku.
Jako léčivo mohou být obsaženy sloučeniny vzorce I vgalenických úpravách s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami jako např. tabletky, kapsle, supositorium nebo roztoky. Tyto galenické úpravy mohou být vyrobeny známými metodami za použití obvyklého pevného nebo kapalného nosiče jako např. mléčný cukr, škrob nebo talkum nebo tekutý parafín a/nebo za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek,popřípadě tabletových rozprašovacích prostředků, roztoků nebo konzervovaných prostředků.
Následující příklady mají objasnit blíže vynález,avšak neomezovat jeho rozsah žádným způsobem.
Příklad 1:
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan
K roztoku 4,2 g 2,4-dinitrofluorbenzolu ve 40 ml acetonu bylo nakapáno za míchání roztoku 4,7 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonanu v 10 ml acetonu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě a přes noc nechána stát. Potom byl odejmut aceton a zbytek ··· · · smíchán s vodným roztokem kyseliny citrónové a tato směs extrahována dvakrát s ethylesterem kyseliny octové. K dalšímu zpracování byla vodný zbytek alkalizován zředěným hydroxidem sodným. Tato směs byla znovu dvakrát extrhována ethylesterem kyseliny octové. Sjednocené organické fáze byly sušeny a sráženy s hořečnatým sulfátem. Zbytek byl vykrystalizován z etheru/hexanem. Bylo získáno 5,5 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu s bodem tání od 119°C.
0,61 g sloučeniny z názvu bylo rozpuštěno v 10 ml isopropanolu při zahřívání v olejové lázni. K roztoku bylo přidáno 0,7 ml 3,8 n isopropanolového roztoku soli kyseliny. Potom byla reakční směs nechána zchladit a vytvořené krystaly byly odfiltrovány. Bylo získáno 0,5 g hydrochloridové sloučeniny z názvu s bodem tání od 136-138°C .
Podle shora uvedených popsaných příkladů nebo podle analogických postupů mohou být vyrobeny také sloučeniny z názvu s bodem tání od 13 6-138° C.
Tabulka F
| Číslo příkladu | R* | R2 | R3 | R4 | Sůl | Bod tuhnutí |
| 2 | n-C4H9- | ch3- | ch3- | 4- NO2-phen | B | 116-118 |
| 3 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4- CH3-CO-phen | 1 HTa | 111 | |
| 4 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4- CN-phen | 1 HTa | 115 | |
| 5 | n-C4H9- | n-C3H7- | ch3- | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 6 | n-C6H13- | CH3- | ch3- | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 7 | Cyp-CH2- | -(CH2)4- | 4- CN-phen | B | 101-103 | |
| 8 | i-C4H9- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 1 HCl | 138-142 | |
| 9 | ch3- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 1 HCl | 270 |
Cyp = cyklopropyl, n = normál, i = iso, HTa = Hydrogenvinnan, HCl - Hydrochlorid, B = báze, am = amorfní
Příklad I;
Tabletky obsahující 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonan-hydrogenvínan Výroba tabetek následujícího složení jedné tabletky:
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanhydrogenvínan 20 mg kukuřičný škrob 60 mg mléčný cukr 13 5 mg želatina (jako 10%-ní roztok) 6 mg
Učiná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10%-ním želatinovým roztokem. Pasta byla rozdrobena a vznikající granulát byl • · · · rizmšen na vhodný prach a sušen při 45°C. Vysušený granulát byl veden přes mlýn a smíchán v mixeru s dalšími následujícími pomocnými látkami:
talkum hořčíkový stearan kukuřičný škrob a pak slisovat do tabletek od 240 mg.
mg 5 mg 9 mg
Claims (5)
1. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I
00 00 ·· 0000 00 00 • · · · · · · 0··· 0 0 0 00000 0 0 t ?Oí>2 R1
R2 R3
N N.
R4 ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R znamená nižší alkylovou skupinu a
R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo
R a R tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro,kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v ortho- nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para- poloze,a jejich popsané fyziologicky přijatelné soli adičních kyselin.
2. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I stejně jako v nároku 1, v kterém R4 znamená fenylový zbytek substituovaný kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v para- poloze.
3. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I shodné s nárokem 1 až 2, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku a R2 a R3 tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku.
4. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazobicyklo[3,3,1 ]nonan.
5. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4-acetylfenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazobicyklo[3,3,l]nonan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021856A3 true CZ20021856A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ296878B6 CZ296878B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021856A CZ296878B6 (cs) | 2001-06-28 | 2002-05-29 | 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (cs) |
| EP (1) | EP1270576B1 (cs) |
| JP (1) | JP4223237B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030002304A (cs) |
| CN (1) | CN1303082C (cs) |
| AR (1) | AR033772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE276254T1 (cs) |
| AU (1) | AU781333B2 (cs) |
| BR (1) | BR0202419A (cs) |
| CA (1) | CA2391915C (cs) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (cs) |
| DE (2) | DE10131217A1 (cs) |
| DK (1) | DK1270576T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (cs) |
| ES (1) | ES2229020T3 (cs) |
| HK (1) | HK1051860A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (cs) |
| IL (1) | IL150431A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006225A (cs) |
| NO (1) | NO20023112L (cs) |
| NZ (1) | NZ519811A (cs) |
| PL (1) | PL207995B1 (cs) |
| PT (1) | PT1270576E (cs) |
| RU (1) | RU2299210C2 (cs) |
| SI (1) | SI1270576T1 (cs) |
| SK (1) | SK5862002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402391T4 (cs) |
| TW (1) | TWI256393B (cs) |
| UA (1) | UA76707C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204063B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| EA011712B1 (ru) * | 2004-03-29 | 2009-04-28 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ производства твёрдой фармацевтической композиции |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| PT88381B (pt) | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/uk unknown
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104135A patent/HK1051860A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69705312T2 (de) | N6-heterocyclisch-substituierte adenosin-derivate | |
| EP0699666B1 (de) | Heterocyclyl-benzoylguanidine | |
| DE19744027A1 (de) | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE19836697A1 (de) | Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE19853278A1 (de) | Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0047923A1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE60006936T2 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
| DE2804519C2 (cs) | ||
| CZ20021856A3 (cs) | 3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| DE2405094A1 (de) | 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung | |
| WO1992011010A1 (de) | Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine | |
| EP0665014B1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| DE19502644A1 (de) | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate | |
| DE3231088C2 (cs) | ||
| EP1917979A1 (en) | Therapeutic agent for atrial fibrillation | |
| DE2346337C3 (de) | N-Alkylamino-Derivate des 2-Aminoindans, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DD256701A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrimido (5,4-b) (1,4)-oxozin-derivate | |
| WO2007053415A2 (en) | Agents for the treatment of cardiac arrhythmias | |
| DD295631A5 (de) | Neue 1h-pyrazole-1-acetamide und verfahren zur herstellung | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| CZ13192A3 (cs) | Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch | |
| EP0133578A2 (de) | 3-Aryl-3-pyrrolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel für die Bekämpfung von Herz- und Gefässkrankheiten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070529 |