CZ20014177A3

CZ20014177A3 - Aminoalkyl substituované (benzodioxanové, benzofuranové nebo benzopyranové) deriváty

Info

Publication number: CZ20014177A3
Application number: CZ20014177A
Authority: CZ
Inventors: Emelen Kristof Van; Bruyn Marcel Frans Leopold De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2002-05-15
Also published as: EE04780B1; AR033334A1; NZ514993A; EP1187829A1; MY120618A; US20050096378A1; CA2374902A1; BG106156A; IL146840A0; BR0011237A; DK1187829T3; CA2374902C; SK285619B6; SK17032001A3; EE200100639A; NO319953B1; EA004645B1; WO2000075136A1; ES2212774T3; DE60007124T2

Description

Aminoalkyl substituované (benzodioxanové, benzofuranové nebo benzopyranové) deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových aminoalkylchromanových derivátů majících fundické relaxační vlastnosti. Vynález se dále týká způsobů přípravy takových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny, jakož i použití uvedených sloučenin v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou popsány v US patentu 5 541 199 jako selektivní agonisty autoreceptoru používané jako antipsychotická činidla. Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mající afinitu vůči cerebrálním 5-hydroxytryptaminovým receptorům typu 5-HT]_ a které jsou proto vhodné pro léčbu chorob centrálního nervového systému jsou popsány v US 5 137 901.

EP 0 546 388 publikovaný 16. června 1993 popisuje strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty mají cerebrální aktivitu k 5-hydroxytryptanovým receptorům typu 5-HT]_ a dopaminovým receptorům typu D2. EP-0 628 310, publikovaný 14. prosince 1994 zahrnuje použití stejných aminomethylchromanových derivátů pro inhibici HlV-proteázy.

DE-2 400 094 publikovaný 18. 7. 1974 popisuje 1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinony vykazující aktivitu snižující krevní tlak.

DE 2 852 945, publikovaný 26. června 1980 popisuje benzodioxanylhydroxyethylpiperidylimidazolidinony maj ící antihypertenzivní aktivitu.

EP-0 004 358, publikovaný 3. října 1979 popisuje N-oxacykloalkylalkylpiperidiny užitečné jako antidepresiva a psychostimulanty.

EP-0 048 218, publikovaný 24. března 1982 popisuje N-oxidy N-oxacykloalkylpiperidinů majících antidepresivní aktivitu.

WO-93/17017, publikovaná 2. září 1993 popisuje [(benzodioxan, benzofuran nebo penzopyran)alkylamino]alkyl substituované guanidiny jako selektivní vasokonstriktory užitečné pro léčbu stavů příbuzných vasodilataci, jako je migréna, nahromaděná bolest hlavy a bolest hlavy spojená s vaskulárními chorobami.

WO-95/05383, publikovaná 23. února 1995 zahrnuje dihydrobenzopyranpyrimidinové deriváty rovněž vykazující vasokonstrikční aktivitu.

Další strukturně příbuzné aminomethylchromanové deriváty jsou uvedeny ve WO-97/28157, publikované 7. srpna 1997, jako______ antagonisty a.2-adrenergického receptoru, užitečné pro léčbu degenerativních neurologických stavů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin uváděných ve stavu techniky povahou substituentu R⁵ a farmakologicky skutečností, že nemohlo být očekáváno, že tyto sloučeniny mají fundické relaxační vlastnosti. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají další uspokojivé farmakologické vlastnosti a mají malou nebo žádnou vasokonstrkční účinnost.

• ·

Během spotřeby potravy se fundus, tj. proximální část žaludku uvolňuje a plní funkci zásobníku. Pacienti, kteří mají zhoršenou adaptivní relaxaci fundusu po spotřebě potravy jsou přecitlivělí ke gastrické distenzi a mají dispeptické symptomy. Proto se předpokládá, že sloučeniny, které jsou schopné normalizovat zhoršenou fundickou relaxaci jsou užitečné k ulehčení pacientům, trpících uvedenými dispeptickými symptomy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

R·

jejich stereochemicky izomerních forem, jejich N-oxidů nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, nebo kvartérních amoniových solí, kde

Alk¹ je Ci_₄alkylkarbonyl, Ci_₄alkylkarbonylCi-₄alkyl, karbonyl, karbonylCi-₄alkyl nebo Ci_₆alkandiyl, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy, hal cl,__ami nxr,—hy drnxyCi_4alkyX, __Ci-₄alkyloxy ^_Ci_₄alkyl-oxyC₁_₄a1 - .

kyl, Ci-₄alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxvkarbonyloxy nebo C₃-₆cykloalkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxy;

Alk² je Ci-₄alkylkarbonylCi-₄alkyl; Ci__ealkandiyl substituovaný substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, ammino, hydroxyCi-₄alkyl, Ci-₄alkyloxy, Ci-₄alkyloxyCi-₄alkyl, Ci-₄alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃_₆cykloalkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy; C₃-₈cykloalkandiyl, případně substituovaný substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, • · · · hydroxyCi-₄alkyl, Ci_₄alkyloxy, Ci_₄alkyloxyCi_₄alkyl, Ci_₄alkyloxy-karbonyl, Ci-₄alkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃-₆cykloalkyl karbony loxyCi_₄al kyloxykarbonyloxy;

-Z¹-Z² je dvojmocná skupina obecného vzorce

-O-CH(R⁴) -CH₂-	(a-1),
-O-CH(R⁴) -CH2-O-	(a-2),
-O-CH (R⁴) -CH2-S-	(a-3),
-O-CH (R⁴) -CH₂-CH₂-	(a-4),
-O-CH (R⁴) -CH₂-CH₂-CH₂-	(a-5),
-0-C (R⁴) =CH-	(a-6) ,
-0-C (R⁴) =CH-CH₂-	(a-7),
-0- (CR⁴)=CH-CH₂-CH₂-	(a-8), nebo
-0-CH(R⁴) -CH=CH-	(a-9),
kde případně mohou být	jeden nebo dva

atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku nahrazeny hydroxy;

R¹, R² a R³ jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, Ci_₆alkyl, C₃.₆alkenyl, Ci_6alkyloxy, trihalomethyl, trihalomethoxy, halo, hydroxy, kyano, nitro, amino, Ci-ealkylkarbonylamino, Ci_₆alkyloxykarbonyl, Ci-₄alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-δ) aminokarbonyl, aminoCi-ealkyl, mono- nebo di (Ci-galkyl) aminoCi_₆alkyl, Ci_₄alkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃_₆cykloalkylkarbonyl-ox-yCi- ^ad^yJ^xyJcarfeo-ny-l-oxyT-ui ebo----------------------když jsou R¹ a R² na sousedních atomech uhlíku, potom mohou R¹a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce

-ch₂-ch₂-ch₂-	(b-1)	-O-CH₂-CH₂-	(b-6)
-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-	(b-2)	-o-ch₂-ch₂-o-	(b-7)
-CH2-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	(b-3)	-O-CH2-CH2-CH2-	(b-8)
-CH=CH-CH=CH-	(b-4)	-O-CH2-CH2-CH2-CH2-	(b-9)
-O-CH2-O-	(b-5)

kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxy, Ci₄alkylem nebo CH2OH;

• · · ·

R.4 je vodík, C]__galkyl, fenylmethyl, hydroxyCi-4alkyl, Ci-₄alkyloxyCi-4 alkyl, Ci_₄alkyloxy karbonyl, C1-4 alkyl karbony loxyCi_4 alky loxykarbonyl, C₃-6cykloalkyl karbonyl oxyCi-4 alky loxykarbonyloxy nebo přímá vazba, když dvojmocná skupina -72-72- je skupina vzorce (a-6), (a-7) nebo (a—8);

R⁶ je vodík, Ci-galkyl, Ci-4alkylkarbonyl, Ci_4alkyloxykarbonyl, fenylmethyl, C1-4 alkyl amino karbonyl, Ci_₄alkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyl nebo C₃-₆cykloalkylkarbonyloxyCi-4alkyloxykarbonyloxy;

R⁵ je skupina vzorce

V	Y'^R! v	Rk^R¹⁰ -ίΑν V	(O)_n ^xn^xS'n'^r7 Ψ
(c-1)	(c-2)	(c-3)	(c-4)

Λ (CH^pl (CH2)_p2 —N N-R⁷ (c-5) kde n je 1 nebo 2;

p¹ je 0 ap² je 1 nebo 2; nebo p¹ je 1 nebo 2 a p² je 0;

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂;

Y je kyslík nebo síra;

R⁷ je vodík, Ci_6alkyl, C3-ecykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R⁸ je Cx-galkyl, C3-6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁹ je kyano, Ci_₆alkyl, C₃-6cykloalkyl, Ci-₆alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

R¹⁰ je vodík nebo Ci-6alkyl;

nebo R⁹ a R¹⁰ společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány mohou tvořit pyrrolidinylovou, piperidinylovou, homopiperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu, případně substituované Ci-₄alkylem nebo Ci-₄alkyloxy; a

Q je dvojmocná skupina vzorce

-CH2-CH2-	(d-1),	-CO-CH2-	(d-6) ,
-CH2-CH2-CH2-	(d-2),	- (CH₂)₂-CO-	(d-7),
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	(d-3),	-co- (CH₂)₂-	(d-8),
-CH=CH-	(d-4),	-CO-CH2-CO-	(d-9),

·· ··· ·· · ··· ·· ····

-ch₂-co(d-5), -CH2-CO-CH2- (d-10), kde jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různých atomech uhlíku nahrazeny C]__4alkylem, hydroxy nebo fenylem nebo

Q je dvojmocná skupina vzorce 'ď (d-11) nebo

(d-12)

V předcházejících definicích následující výrazy znamenají: halogen je generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; Ci-₆alkyl znamená Ci_₄alkyl a jeho vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl a podobně; C3-6cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C₃-₆alkenyl znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; Ci_₂alkandiyl znamená methylen nebo 1,2-ethandiyl; Ci_₃alkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například methylen,

ΊyP.-etharcdiyt,—lv5^=^ropairďiyi7 ar-je jích rrrzvětvené izomery; Ci-salkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl a jeho rozvětvené izomery; Ci-6alkandiyl zahrnuje Ch-salkandiyl a jeho vyšší homology mající 6 atomů uhlíku jako je například 1,6-hexandiyl apod. Výraz CO se týká karbonylové skupiny.

Některé příklady části R⁵ jsou:

·

•· ··· ·· ···· ·· ····

-CN

N N í_y

Λ *N Ν' W

Pod označením stereochemicky izomerické formy se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo transkonfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomerni formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do_______ rozsahu předkládaného vynálezu.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde dvojmocná skupina

- Z¹-Z²- je skupina vzorce a-β, a-7 nebo a-8, potom substituent R⁴ je přímá vazba k části -Alk¹-NR⁶-Alk²-R⁵.

Pod označením farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se rozumí netoxické terapeuticky účinné adiční soli s kyselinou, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, • · 9 9 • 99 že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová (tj ethandiová) , kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bazickou formu.

Kvartérní amoniové sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde používají definují, které sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné reakce mezi bazickým dusíkem sloučeniny obecného vzorce I a vhodným kvarternizačním činidlem, jako je například případně substituovaný alkylhalQgenid, „arylhnlrLgnni d například, methyljodid nebo benzyljodid. Mohou se také použít další reakční složky s dobrou odštěpující se skupinou, jako alkyltrifluormethansulfonáty, alkylmethansulfonáty a alkyl ptoluensulfonáty. Kvartérní amoniové sůl má pozitivně nabitý dusík. Farmaceuticky přijatelné protiiony zahrnují chlor, brom, jod, trifluoracetát a acetát. Protiion se může připravit za použití sloupce s iontoměničovou pryskyřicí.

Výraz adiční sůl, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné ··· · · · ··· • * ··· ·· · · · · ·· ···· tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde atom dusíku je oxidován na N-oxid.

Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:

a) dvojmocná skupina -Z¹-Z²- má vzorec a-1 nebo a-6; nebo

b) dvojmocná skupina -Z¹-Z²- má vzorec a-2, a-3, a-4 nebo a9; zejména má dvojmocná skupina -Z²-Z²- vzorec a-3 nebo a4; nebo

c) dvojmocná skupina -Z¹-Z²- má vzorec a-4;

d) R¹, R² a R³ jsou každé nezávisle vybrané ze skupiny, která obsahuje vodík, Ci-₆alkyl, hydroxy nebo halogen;

e) R⁴ je vodík;

f) Alk¹ je Ci-2alkandiyl, případně substituovaný s hydroxy, zejména Alk¹ je -CH2-;

je -CH₂-CHOH-CH₂-; a/nebo h) R⁶ je vodík nebo fenylmethyl.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde dvojmocná skupina -Z¹-Z²- má vzorec -CH₂-CH₂ (a-4) .

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík a Q je skupina vzorce d-2 nebo d-5.

Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CH2-; Alk² je -CH2-CHOH-CH₂-; R⁶ j e vodík; R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q j‘e d-2.

Další výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CH2-; Alk² je -CH2-CHOH-CH₂-; R⁶ j e vodík; R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-5.

Ještě další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CHOH-CH2-; Alk² je -CH2-CHOHCH₂-; R⁶ je vodík; R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷je vodík a Q je d-2.

Nejvýhodnější sloučeninou je

1—[3—[[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl) methyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion; a její stereoizomerní forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného například halogen, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, oxid vápenatý nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce.

Reakce se obvykle provádí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi a je-li to žádoucí, reakce se může provést v autoklávu a při zvýšeném tlaku.

Η— N—Alk²-R⁵

Ř⁶ (ΙΠ)

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní alkylací meziproduktu obecného vzorce IV, kde Alk¹představuje dvojnou vazbu nebo Ci-salkandiyl, podle postupů reduktivní alkylace známých ve stavu techniky s meziproduktem vzorce III.

Alk¹—CHO + Η—N—Alk—R ,U-d5

- (D

R^u (IID

Uvedená reduktivní alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně

-se může-použít - jako n eduk-ěn L-ěinřdlcr-^vedíle- v-kombinaci s---vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí, rhodiem na uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

• · ·· ··· ·· ···· ·· ····

Alternativně se muže sloučenina vzorce I také připravit reakcí chloridu kyseliny vzorce V, kde Alk¹ představuje Ci₅alkandiyl nebo přímou vazbu, s vhodných reakčních podmínkách.

meziproduktem vzorce III při

+ H—Ijh-Alk^-R⁵ -(I)

R⁶ (ΠΙ)

Uvedená reakce se může provést při hydrogenačních podmínkách plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například palladium na aktivním uhlí, rhodium na uhlíku nebo platina na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylacetát, v přítomnosti oxidu hořečnatého. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.

Sloučeniny obecného vzorce I-a, definované jako sloučeniny vzorce I, kde Alk² znamená -CH₂-CHOH-CH₂- se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorce VII v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například methanol a případně v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin.

ch₂-r⁵ v

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále připravit konverzí sloučenin obecného vzorce I navzájem podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R⁶ je fenylmethyl se může konvertovat na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁶ je vodík známým debenzylačním postupem. Uvedená debenzylace se může provést podle postupů známých ve stavu techniky, jako je katalytická hydrogenace za použití vhodných katalyzátorů, jako je například platina na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 2propanol, diethylether, tetrahydrofuran apod. Dále se sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁶ je vodík mohou alkylovat postupy známými ve stavu techniky, jako je reduktivní alkylace, s vhodným aldehydem nebo ketonem.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také převést na odpovídající N-oxidové formy podle postupů známých pro konverzi trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboperoxová kyselina nebo halosubstituované benzenkarboperoxové kyseliny, například kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc-butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů obecně známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů vzorce II nebo V se může připravit podle známých metodologií popsaných ve W093/17017 a WO-95/053837.

Sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty mohou mít jedno nebo více stereogenních center ve své struktuře, které jsou v konfiguraci R nebo S, jako například atom uhlíku nesoucí substituent R⁴ a atom uhlíku vázaný k části -Alk¹-NR⁶Alk²-R⁵.

Sloučeniny obecného vzorce I jak se připraví ve shora uvedených—p o-siup e ch -s-e- -mohou s ynteti z o va t ve f-o-rmě-----racemických směsí enantiomerů, které se mohou oddělit navzájem postupy známými ve stavu techniky. Racemické sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na odpovídající diastereomerní soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomerní soli se následně oddělí například selektivní trakční krystalizací a enantiomery jsou uvolněny alkalií. Alternativní způsob separace enatiomerních forem sloučenin obecného vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté sterochemicky izomerní formy se mohou také získat z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem • ·· vhodných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický stereoizomer, požadovaná sloučenina se přednostně vyrábí syntézou využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiometricky čistých výchozích forem.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomerní formy vykazují cenné vlastnosti na fundickou relaxaci, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-1 Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u psů při vědomí (zkouška).

Dále, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu C.2 Vasokonstrikční aktivita na basilární arterii, sloučeniny podle vynálezu mají další uspokojivé farmakologické vlastnosti v tom, že mají malou nebo žádnou vasokonstrikční aktivitu. Vasokonstrikční aktivita může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky, jako koronární spasmy, které mohou indukovat bolesti na prsou.

S ohledem na schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu

-uvolňovat—fundus-r—pxedkládané—sloučeniny- gsou-užitečné—k-léčbě stavů vztažených k omezenému nebo zhoršenému uvolnění fundusu, jako je dyspepsie, pocit sytosti, plynatosti a anorexie.

Dyspepsie je popisována jako choroba motility. Symptomy mohou být způsobeny zpožděním gastrického vyprazdňování nebo zhoršeným uvolněním fundusu následkem požití potravy. Teplokrevní živočichové, včetně lidí (zde obecně nazývaných pacienty), kteří trpí dyspeptickými symptomy, jako výsledek zpožďování vyprazdňování, obvykle mají normální fundické uvolnění a mohou jim být zmírněny jejich dyspeptické symptomy ·· • · *· • ♦ · · • · *· ·· ·«« » podáním prokinetického činidla, jako je cisaprid. Pacienti mohou mít dispeptické symptomy, aniž by měly poruchu gastrického vyprazdňování. Jejich dyspeptické symptomy mohou být výsledkem hyperkontraktovaného fundusu nebo přecitlivělosti, vedoucí ke zmenšené komplianci a abnormalitám v adaptivní fundické relaxaci. Hyperkontraktovaný fundus vede ke zmenšení kompliance žaludku. Kompliance žaludku může být vyjádřena jako poměr objemu žaludku k tlaku vykonávanému stěnou žaludku. Kompliance žaludku se vztahuje ke gastrickému tonusu, který je výsledkem tonické kontrakce svalových vláken proximální části žaludku. Tato proximální část žaludku, tím že vykonává regulovanou tonickou kontrakci (gastrický tonus) působí rezervoárovou funkci žaludku.

Pacienti, kteří trpí časným pocitem sytosti nemohou dokončit normální jídlo, jelikož se cítí nasyceni ještě před dokončením normálního jídla. Normálně, pokud subjekt začne jíst, žaludek bude vykazovat adaptivní uvolnění, tj. žaludek se bude uvolňovat pro přijímání podávané potravy. Toto adaptivní uvolnění není možné, jestliže je kompliance žaludku narušena, což vede ke zhoršenému uvolnění fundusu.

S ohledem na užitečnost sloučenin obecného vzorce I,____ předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí zhoršenou relaxací fundusu po požití potravy. Následně, je zahrnuta metoda léčení u pacientů, která poskytuje uvolnění pacientům, kteří trpí stavy, jako je například dyspepsie, pocit plnosti, plynatost a anorexie.

Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující zhoršení uvolnění fundusu po • · • · podání potravy. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.

Symptomy zhoršeného fundického uvolnění se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin.

Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální injekce. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro • · • · perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bazická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.

Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotkovou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.

Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí nebo gelových kapslí, připravených konvenčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, • · ·· ··· ·· · · · mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla (například stearát horečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla (například bramborový škrob nebo glykolát sodný odvozený od škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.

Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenovaný jedlý olej); emulgační činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sucralóza (4,1',6'-trichlor-4,1',6'trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.

Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci.

Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový

·· ··· ·· · · · · ·· · · · · objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 % do 15 % (hmotnost/objem).

Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která mohou maskovat hořkou chuť v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta peprná a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 % až 1 % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouho působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.

•Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s • · · přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranazální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.

Formulace podle předkládaného vynálezu mohou případně zahrnovat antiflatulenta, jako je simethicon, alfa-Dgalaktosidáza apod.

Obecně se předpokládá, že therapeuticky účinné množství bude od okolo 0, 001 mg/kg do okolo 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od okolo 0,02 mg/kg do okolo 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.

Příklady provedení vynálezu

Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky: ACN pro acetonitril a DCM pro dichlormethan.

Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například CH₂C1₂ pro dichlormethan, CH₃OH pro methanol, NH3 pro

• · ··· · · · · · · ·· ···· amoniak, HCl pro kyselinu chlorovodíkovou a NaOH pro hydroxid sodný.

V případech, kdy stereochemická forma izolována první, pak se označuje jako A, druhá jako B, třetí jako „C, čtvrtá jako „D bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A.1

Reakční roztok 1-(2-propenyl)-2,4-imidazolidindionu (0,036 mol) a 3-chlorbenzenkarboperoxové kyseliny (0,043 mol, 70,75%) v DCM (25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se vodný roztok hydrogensiřičitanu (k odstranění přebytku 3chlorbenzenkarboperoxové kyseliny) a směs se míchá 10 minut. Poté se přidá Na₂CO₃ a směs se extrahuje DCM. Oddělené organické vrstvy se suší, filtrují se a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5 g (89 %) (±)-1-(oxiranylmethyl)-2,4-imidazolidindionu (meziprodukt 1).

Příklad 2

a) Roztok hydrochloridu 2-hydroxypyrimidinu (1:1) (0,075 mol) v methanolu (150 ml) se míchá 30 minut a poté se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,075 mol) v methanolu (20 ml). Směs se míchá při zpětném toku 15 minut a ochladí se na 55 °C. Po kapkách se přidá roztok N,Nbis(fenylmethyl)oxiranmethanaminu (0,075 mol) v toluenu (160 ml) a reakční směs se míchá při 50 °C přes noc. Přidá se voda (75 ml) a směs se míchá při 55 °C po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₃OH/CH₂C1₂ 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 11,8 g (45 %) (±)-l-[3-[bis ( fenylmethyl) amino]-2-hydroxypropyl]-2 (1H) pyrimidinonu (meziprodukt 2).

• · · 9

b) Roztok meziproduktu 2 (0,034 mol) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu. Po adsorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:

CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 6,15 g (70 %) tetrahydro-l-[2-hydroxy-3[ (fenylmethyl)amino]propyl]-2(1H)pyrimidinonu (meziprodukt 3).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad Β.1

3,4-Dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanamin (0,032 mol) v methanolu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách roztok meziproduktu 1 (0,032 mol) v methanolu (50 ml) a vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 99/1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,5 g (27 %) (±) — 1—[3—[[ (3, 4 — dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl] (fenylmethyl) amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindionu (sloučenina 3).

Příklad B.2

Směs 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,023 mol) a meziprodukt 3 (0,023 mol) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí (10%) jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu. Po adsorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,9 g (62 %) (±) —1—[3 —[[3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-224 yl) methyl] (fenylmethyl) amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2- (1H) pyrimidinonu (sloučenina 1).

Příklad B.3

Směs sloučeniny 3 (0,0086 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje při 25 °C palladiem na aktivním uhlí (1 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ACN a převede se na hydrochloridovou sůl (1:1) směsí HCl/2-propanol. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,49 g monohydrochloridu (±) — 1—[3—[[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2, 4 - imidazol idindionu (sloučenina 4) .

Příklad B.4

a) Roztok 2-hydroxypyrimidinu (0,16 mol) v methanolu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá roztok Na₂CO3 v methanolu (40 ml). Směs se míchá při zpětném toku 15 minut a ochladí se na 55 °C. Po kapkách se přidá roztok N,Nbis(fenylmethyl)-2-oxiranmethanaminu (0,16 mol) v toluenu (320 ml). Směs se míchá při 50 °C přes noc. Potom se přidá 150 ml vody. Směs se míchá při 55 °C po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 26,55 g (±) -l-[3-[bis (fenylmethyl) amino]-2-hydroxypropyl]-2 (lH)pyrimidinonu (meziprodukt 4).

b) Směs meziproduktu 4 (0,073 mol) ve směsi HCl/2-propanol (20 ml) a CH3OH (250 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 10% Pd/C (2 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku (3 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí na enantiomery pomocí HPLC (eluent: hexan/EtOH 50/50; Chiralpak • ·

AD 1000 A 20 pm). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získají se 4 g (A)-tetrahydro-l-[2-hydroxy-3-[ (fenylmethyl ) amino]propyl]-2 (1H) pyrimidinonu (meziprodukt 5).

c) Směs [S-(R*,R*)]-3, 4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyranu (0,006 mol) a meziproduktu 5 (0,006 mol) v ethanolu (25 ml) se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí HPLC (eluent: hexan/ethanol 70/30; Chiralcel OJ 20 pm). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,7 g [S (A) ]—1—[3—[[2— (3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl) -2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (meziprodukt 6).

d) Směs meziproduktu 6 (0, 004 mol) v CH3OH (100 ml) se hydrogenuje za použití 10% Pd/C (0,5 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje. Reakční směs se převede na hydrochloridovou sůl (1:1) směsí HCl/2-propanol. Přidá se DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,69 g dihydrátu monochloridu [S(A)]-l-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-hydroxypropyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (t.t. 138 °C) (sloučenina 15) .

OH H OH

sloučenina 15

Tabulka F-l a F-2 uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny podle jednoho ze shora uvedených příkladů a tabulka F.3 uvádí seznam hodnot experimentální (záhlaví sloupce „exp.) tak teoretické (záhlaví sloupce „theor.) elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík některých sloučenin jak byly připraveny v experimentální části popsané shora.

·· · ·· »· • · · · » · · • · · · · · * * · · · ·

Tabulka F-l

SI. č.	Př.: č. ’	R6	—Alk²-R⁵	Fyzikální data (t.t. ve °C)
1	B.2	-ch₂-c₆h₅	0 ? Λ —CH₂-CH-CH₂-N^JÍH	-
2	B.3	H	0 ?^H Λ —ch₂-ch-ch₂-n^jih	.HC1 (1:2)
3	B.l	-ch₂-c₆h₅	0 ?^H Λ —CH₂-CH-CH₂-N NH -% 0	-
4	B.3	H	0 ?^H Λ —CH₂-CH-CH₂-N NH -N 0	.HC1 (1:1)
5	B.3	H	0 ?^H Λ —CH₂-CH-CH₂-N^JjíH	(A); .HC1 (1:2)
6	B.3	H	0 ?^H Λ —CH₂-CH-CH₂-tj^NH	(B); .HC1 (1:1)
7	B.3	H	0 ?^H Λ —CH₂-CH-CH₂-iN^NH	(C); .HC1 (1:2)
8	B.3	H	0 ?^H Λ —ch₂-ch-ch₂-n^nh	(D); .HC1 (1:1) .H₂0 (1:1)
13	B.l	-CH₂-C₆H₅	0 ?^H Λ —ch₂-ch—ch₂-n nh —k 0	(R); .HC1 (1:1)

SI. č.	Př. č.	R⁶	—Alk²—R⁵	Fyzikální data (t.t. ve °C)
14	B.3	H	0 ?^H X —CH₂-CH-CH₂-N NH	(R);.HC1 (1:1); t.t. 241 °C [<x]d = -75.62°, c=4,95 mg/ml v CH3OH

.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl

Tabulka F-2

SI. č.	Př. č.	R⁶	—Alk²—R⁵	Fyzikální data (t.t. ve °C)
9	B.l	-ch₂-c₆h₅	0 ? A —CH₂-CH-CH,-N NH	.HCl (1:1)
10	B.3	H	0 ?^H A —CH₂-CH—CH₂-N NH ^L-% O	.HCl (1:1)
11	B.2	-ch₂-c₆h₅	0 on X —ch₂-ch-ch₂-n^nh	-
12	B.3	H	0 ?^H A —ch₂-ch-ch₂-n^^nh	-

Tabulka F-3

Sl·. č. *.	Uhlík	' Vodík	1 Dusík
Exp.	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.
2	53,30	52,05	7,11	6,94	11,04	10,71
4	52,82	54,01	5,95	6,23	11,34	11,81
5	53,29	52,04	7,60	6,94	10,32	10,71
6	53,94	57,38	7,34	7,36	11,06	11,81
7	52,85	52,04	7,90	6,94	10,15	10,71
8	• 53,22	54,61	7,65	7,55	10,87	113

• · ··· ·· ···· ·· ····

SI. č.	Uhlík	Vodík	Dusík
Exp?	Theor.	Exp.	Theor.	Exp.	Theor.
10	53,52	54,01	6,14	6,23	11,63	ll_ř81
12	57,44	57,38	7,31	7,36	11,61	11,81

C. Farmakologické příklady

C.l. Gastrické měření tonusu elektronickým barostatem u psů při vědomí.

Gastrický tonus nemůže být měřen manometrickými způsoby.

Proto se používá elektronický barostat. Ten umožňuje studovat fyziologický vzorek a regulovat gastrický tonus u psů při vědomí a vliv testovaných sloučenin na tento tonus.

Barostat se skládá se vzduchového injekčního systému, který je připojen polyvinylovou trubicí k velmi tenkému splasklému polyethylenovému sáčku (maximální objem cca 700 ml). Změny v gastrickém tonusu se měří zapisováním změn v objemu vzduchu v intragastrickém sáčku, udržovaném při konstantním tlaku.

Barostat udržuje konstantní tlak v splasklém sáčku naplněném vzduchem zavedeným do žaludku měníce objem vzduchu v sáčku pomocí elektronického systému zpětné vazby.

Tak barostat měří gastrickou pohybovou aktivitu (kontrakci nebo uvolnění), jako změnu v intragastrickém objemu (snížení respektive zvýšení) při konstantním intragastrickém tlaku. Barostat se skládá z tenzometru spojeného elektronickým relé ke vzduchovému injekčně-aspiračnímu systému. Jak tenzometr, tak injekční systém jsou připojeny polyvinylovou trubkou k ultratenkému polyethylenovému sáčku. Volící kotouč u barostatu umožňuje volit tlak, který má být udržován v intragastrickém sáčku.

Samci psů bígle, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstaly klidní v Pavlovových klecích. Potom se jim implantuje • · · ·· ·· · · ·· • ··· · ·· · · · · · při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů.

Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šťávy nebo zbytky potravy. Je-li to nezbytné, žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se ultratenký sáček barostatu umístí do fundusu žaludku přes gastrickou kanylu. Za účelem snadného otevření intragastrického sáčku během experimentu se injektuje do sáčku objem 300 až 400 ml.

Po stabilizační periodě maximálně 90 minut, gastrický objem je stabilní během 15 minut při konstantním tlaku 6 mm Hg (okolo 0,81 kPa), se podá testovaná sloučenina subkutánně (S.C) nebo intraduodenálně (I.D.). Testované sloučeniny byly zkoumány při 0,63 mg/kg s.c. Další dávky a cesty byly testovány pokud testovaná sloučenina se během zkoumání ukáže být aktivní. Dále byly zhotoveny čtyři nové křivky tlak-objem za účelem zjištění účinku indukovaného sloučeninou. Tabulka C-l shrnuje procentuální účinek na relaxaci fundusu během 1 hodiny po C.

C. nebo I. D. podání testované sloučeniny (0,63 mg/kg).

Tabulka C-l:

SI. č..	Cesta	Maximální změna v objemu (ml)	Sl. č. .	Cesta	Maximální změna v objemu (ml)
5	S.C.	41	14	I.D.	144
6	S.C.	146	14	S.C.	90
7	s.c.	34	15	I.D.	5

·· ··· · · ···· ·· ····

C.2 Vasokonstrikční aktivita na basilární arterii

Segmenty basilárních arterii odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu), se pro zaznamenávání izometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.

Poté se u vzorků vyvolá konstrukce serotoninem (3 x 10^-7m). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin odstraní vymytím. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin naměřené dříve.

Hodnoty ED50 (molární koncentrace) jsou definovány jako koncentrace, při nichž vyvolá zkoušená sloučenina 50% konstriktivní odpověď s odpovědí na serotonin. Hodnoty ED50 se stanovují z experimentů na třech různých vzorcích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I její stereochemicky izomerní forma, její N-oxidová forma nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, nebo kvartérní amoniová sůl, kde

Alk¹ je Ci-₄alkylkarbonyl, Ci-₄alkylkarbonylCi_₄alkyl, karbonyl, karbonylCi-₄alkyl nebo Ci-6alkandiyl, případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, amino, hydroxyCi_₄alkyl, C₁_₄alkyloxy, Ci-₄alkyloxyCi_₄alkyl, Ci-₄alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxyCi_ alkyloxykarbonyloxy nebo C₃-₆cykloalkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxy;

Alk² je Ci-₄alkylkarbonylCi-₄alkyl; Ci_6alkandiyl substituovaný substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, ammino, hydroxyCi_₄alkyl, Ci-₄alkyloxy, Ci~₄alkyloxyCi-₄alkyl, Ci-₄alkyloxykarbonyl, Ci_₄alkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃-₆cykloalkylkarbonyloxyCi_₄alkyloxykarbonyloxy; C₃-₈cykloalkandiyl, případně substituovaný substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, hydroxyCi₄alkyl, Ci_₄alkyloxy, Ci-₄alkyloxyCi-₄alkyl, Ci_₄alkyloxykarbonyl, Ci_₄alkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃_

6cykloalkyl karbony loxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy;

-Z¹-Z² je dvojmocná skupina obecného vzorce

-O-CH (R⁴) -ch₂- (a-1 -O-CH(R⁴) -ch₂-o- (a-2 -O-CH (R⁴) -ch₂-s- (a-3 -O-CH (R⁴) -CH2-CH2- (a-4 -O-CH (R⁴) -CH2-CH2-CH2- (a-5

9 9 99 99

-0-C (R⁴)=CH-o-c(r⁴)=ch-ch2-0- (CR⁴) =CH-CH2-CH₂-0-CH (R⁴) -CH=CHkde případně mohou být (a-6), (a-7) , (a-8), nebo (a-9) , jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém atomu uhlíku nahrazeny hydroxy;

R¹, R² a R³ jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, Ci-galkyl, C₃-6alkenyl, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, trihalomethoxy, halo, hydroxy, kyano, nitro, amino, Ci-_ealkylkarbonylamino, Ci_₆alkyloxykarbonyl, Ci_₄alkylkarbonyloxy, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-6) aminokarbonyl, aminoCi-galkyl, mono- nebo di (Ci-₆alkyl) aminoCi-₆alkyl, Ci-₄alkylkarbonyloxyCy-₄alkyloxykarbonyloxy nebo C₃-₆cykloalkylkarbonyloxyC₁-₄alkyloxykarbonyloxy; nebo když jsou R¹ a R² na sousedních atomech uhlíku, potom mohou R¹a R² spolu tvořit dvojmocnou skupinu vzorce

-CH₂-CH₂-CH₂- (b-1) -o-ch₂-ch₂- (b-6) -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-2) -o-ch₂-ch₂-o- (b-7) -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (b-3) -o-ch₂-ch₂-ch₂- (b-8) -CH=CH-CH=CH- (b-4) -o-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂- (b-9) -o-ch₂-o- (b-5)

kde případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejných nebo různých atomech uhlíku mohou být nahrazeny hydroxy, Ci_₄alkylem nebo CH₂OH;

R⁴ je vodík, Ci-6alkyl, fenylmethyl, hydroxyCi_₄alkyl, Ci-₄alkyloxyCi-₄ alkyl, Ci_₄ alkyl oxykarbonyl, C₄-₄ alkyl karbony loxyCi_₄ alkyloxy karbonyl, C₃-6cykloal kyl karbony loxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy nebo přímá vazba, když dvojmocná skupina -Ζ^’-Ζ²- je skupina vzorce (a-6), (a-7) nebo (a-8);

R⁶ je vodík, Cx-ealkyl, Ci_₄alkylkarbonyl, Ci-₄alkyloxykarbonyl, fenylmethyl, Ci-₄ a 1 kyl amino karbonyl, Ci-₄ alkyl karbony loxyCi-₄alkyloxykarbonyl nebo C₃-6cykloalkylkarbonyloxyCi-₄alkyloxykarbonyloxy;

R⁵ je skupina vzorce

X „R⁸ Y r\_na¹⁰ (O)n A-*’ A Άν Άν A v (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) jel nebo 2; 0 a p^z je 1 nebo 2; nebo p¹ je 1 nebo 2

X

A (CH₂)_pi (CH₂)_p2 I I —N N-R⁷ (c-5)

X je kyslík, síra, NR⁹ nebo CHNO₂;

Y je kyslík nebo síra;

R⁷ je vodík, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl; R⁸ je Ci-6alkyl, C₃_₆cykloalkyl, fenyl nebo fenylmethyl;

R⁹ je kyano, Ci-6alkyl, C₃-₆cykloalkyl, Ci-6alkyloxykarbonyl nebo aminokarbonyl;

R¹⁰ je vodík nebo Ci_₆alkyl·;

nebo R⁹ a R¹⁰ společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány mohou tvořit pyrrolidinylovou, piperidinylovou, homopiperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu, případně substituované Ci_₄alkylem nebo Ci-₄alkyloxy; a Q je dvojmocná skupina vzorce

-CH2-CH2- (d-1), -CO-CH2- (d-6), -CH2-CH2-CH2- (d-2), - (CH₂)₂-CO- (d-7), -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-3), -CO- (CH₂)₂- (d-8), -CH=CH- (d-4), -CO-CH2-CO- (d-9) , -ch₂-co- (d-5), -CH2-CO-CH2- (d-10), sou případně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo

různých atomech uhlíku nahrazeny Ci_₄alkylem, hydroxy nebo fenylem nebo

Q je dvojmocná skupina vzorce nebo • · ·· · · · · · ····
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík a Q je skupina vzorce d-2 nebo d-5.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CH₂-;

Alk² je -CH₂-CHOH-CH₂-; R⁶ je vodík; R⁵ je skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CH2-; Alk² je -CH2-CHOH-CH₂-; R⁶ je vodík; R⁵ j e skupina vzorce c-1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-5.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ je vodík; Alk¹ je -CHOHCH2-; Alk² je -CH2-CHOH-CH₂-; R⁶ je vodík; R⁵ je skupina vzorce c1, kde X je kyslík, R⁷ je vodík a Q je d-2.
6. sloučenina podle nároku 1, kterou je

1—[3 — [[ (3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl) methyl]amino]-2-hydroxypropyl]-2,4-imidazolidindion; její stereoizomerní forma nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 6.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 6 důkladně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 6 pro použití v lékařství.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se

a) meziprodukt obecného vzorce II alkyluje s meziproduktem obecného vzorce III v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a případně v přítomnosti vhodné báze,

Η—N—Alk—R⁵R⁶ (ΙΠ)

- (D

b) meziprodukt obecného vzorce IV, kde Alk¹ představuje přímou vazbu nebo Cú-salkandiyl se reduktivně alkyluje s meziproduktem obecného vzorce III;

R³

Alk¹“CHO + H-N—Alk²—R⁵R⁶ (D (IV) (ΠΙ)

c) meziprodukt obecného vzorce VI reaguje s meziproduktem obecného vzorce VII za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a, definovaných jako sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk²znamená -CH₂-CHOH-CH₂-;

CH-R⁵ v --

AlkN—CH₂-CH-CH₂-R⁵R⁶ OH (I-a) a ve shora uvedených reakčních schématech mají skupiny -Z¹-Z²-, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Alk¹ a Alk² význam uvedený v nároku 1 a W je vhodná odštěpující se skupina;

d) nebo se sloučeniny obecného vzorce I konvertují navzájem podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky; nebo, je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se konvertuje na kyselou adiční sůl nebo opačně, kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se konvertuje na volnou bázi za použití alkálie; a je-li to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomerní formy.