CZ200147A3 - Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových benzimidazolů obecného vzorce I, kde Ra až Rc, A, Ar a B mají specifický význam, jejich tautomerů, stereoizomerů, směsí, prekurzorů, derivátů, které na místo karboxyskupiny za fyziologických podmínek obsahují záporně nabitou skupinu, a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a bázemi, které prokazují cenné vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce i, kde Ro znamená kyanokyselinu, představují cenné meziprodukty pro výrobu zbývajících sloučenin obecného vzorce I, a sloučeniny obecného vzorce I, kde Rc znamená amidinovou skupinu, prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zvláště antitrombotické účinky.

Description

Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká benzimidazolů obecného vzorce I, kde R_a až R_c,

A, Ar a B jsou definovány tak jako v nároku 1, jejich tautomery, jejich stereoizomery, jejich směsy, jejich prekurzory, jejich deriváty, které na místo karboxyskupiny obsahují za fyziologických podmínek záporně nabitou λ

skupinu, jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená skupinu kyano, představují cenné meziprodukty pro výrobu zbývajících sloučenin obecného vzorce I, a sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená skupinu amidino uvedenou v nároku 1, prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zvláště antitrombotické účinky.

Podstata vynálezu

Předmětem překládaného vynálezu jsou benzimidazoly obecného vzorce I,

R

N

jejich tautomery, stereoizomery, směsi, prekurzory, deriváty, které obsahují za fyziologických podmínek na místo karboxyskupiny záporně nabitou skupinu, a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které prokazují cenné vlastnosti.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R_c znamená kyanoskupinu, znamenají cenné meziprodukty při výrobě ostatních sloučenin obecného vzorce I, a sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých R_c znamená jendnu z následujících amidinoskupin a jejich tautomery, stereoizomery, směsi, prekurzory, deriváty, které obsahují za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinu, a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, a jejich stereoizomery prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zvláště antitrombotické účinky.

Předmětem předkládané přihlášky jsou tedy nové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a jejich výroba, léčiva obsahující farmakologicky účinné sloučeniny, jejich výroba a použití.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamenají

Ar skupinu fenylén nebo naftylen substituovanou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormetyl, C1-3 - alkyl nebo alkoxy, skupinu thienylen, thiazolylen, pyridinylen, pyrimidinylen, pyrazinylen nebo pyridazinylen substituovanou případně C-1.3 - alkylovou skupinou v uhlíkovém skeletu,

A C1.3 - alkylenovou skupinu,

B atom kyslíku nebo síry, skupinu metylen, karbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl, případně iminoskupinu substituovanou C1.3 - alkylovou skupinou, ve které může být alkylová část mono- nebo disubstituovaná karboxyskupinou,

R_a skupinu RrCO-Cs-s-cykloalkyl, kde je

R-ι skupina C1-3 - alkoxy, amino, C1.4 - alkylamino nebo di-(Ci_4 -alkyl)- amino, ve které může být alkylová část substituována karboxyskupinou,

4-až 7 člennou skupina cykloalkylenimino nebo cykloalkenylenimino, která může být substituována jednou nebo dvěma

C1.3 -alkylskupinami, přičemž jeden alkylový substituent může být současně substituován skupinou hydroxy-, C1-3 -alkoxy, karboxy-, karboxy-Ci.₃ -alkoxy-, karboxy- Cv3 -alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-N-(karboxy-Ci-3-alkyl)-amino, karboxy-Ci-3 -alkyl-amino-karbonyl, N-(Cv3 -alkyl)-N-(karboxy-Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, karboxy-Ci-3 -alkylaminokarbonylamino,

-(C1-3 -alkyl)-3 - (karboxy-Ci-₃ -alkyl) - aminokarbonylamino, 3-(Ci-3 -alkyl) - 3 - (karboxy- (^.3 -alkyl) - aminokarbonylamino nebo 1,3-di-(Ci-₃ -alkyl)- 3 - (karboxy- C1-3 -alkyl)-aminokarbonyl-amido,

4- až 7 - členná cykloalkyleniminoskupina substituovaná hydroxyskupinou, • ·

5- až 7- členná cykloalkyleniminoskupina substituovaná případně Cv₃ -alkylovou skupinou, kde se přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzuje fenylový cyklus, skupina morflino, piperazino, N-(C-i_₃ -alkyl)-piperazino, pyrrolino, 3,4-dehydro-piperidino nebo pyrrol-1 -yl, skupinu R₂ -CX-C3-5 -cykloalkyl, kde

R₂ je případně skupina fenyl, naftyl nebo monocyklická 5- nebo

6- členná heteroarylskupina, přičemž 6-členná hetroarylskupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5-členná heteroarylskupina obsahuje případně iminoskupinu substituovanou

C1-3 -alkylskupinou, atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku a výšee uvedený alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-Ci.3 -alkoxy, karboxy-C1-3 -alkyl-amino nebo N-(Ci.₃ - alkyl)-karboxy-C-i-3 - alkylamino, a

X je atom kyslíku, skupina C1.3 -alkylamino, C1-3 -alkoxyimino, C1-3 -alkylhydrazino, di-(Ci-₃ -alkyl)-hydrazino, C₂.₄ -alkanoyl-hydrazino, N-(Ci-3 alkyl)-C₂.₄ -alkanoylhadrazino nebo

C1.3 -alkyliden, která může být v alkylové nebo alkanoylové části nebo v alkylové a alkanoylové části substituovaná karboxyskupinou, skupina Ci-₃ -alkyl- nebo C₃.₅ cykloalkyl substituovaná skupinou imidazol nebo imidazolon, ve které imidazolový cyklus může být substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylskupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1.3 -alkylskupinami, přičemž subtituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino,

C2-4 -alkanoylamino, C-1.3 -alkylamino, N-(C₂.₄ -alkanoyl)- C₄.₃ -alkylamino nebo di-(C-|.₃ -alkyl)-amino a imidazolonový cyklus může být substituován Ci-₃ -alkylovou skupinou, přičemž může být alkylový sbstituent substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino,

C₂.4 -alkanoylamino, Ci_₃ -alkylamino, N-(C₂-4 -alkanoyl)-Ci-₃ alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino a dodatečně na výše uvedený imidazolový a imidazolonový cyklus se může přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzovat pyridinový cyklus, skupina imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi Ci-₃ -alkylskupinami, přičemž může být současně alkylový substituent substituován karboxyskupinou, skupina C1.4 -alkyl, která je substituována skupinou • 9

- 6 99 9

C-i-3 -alkyl-Yi -C1-3 -alkyl, HOOC-C1.3 -alkyl-Yi -C1-3 -alkyl, tetrazolyl-C-i-3 -alkyl-Y₂ , R3NR4 - nebo R3NR4 -C1.3 -alkyl a isoxazolidinyl případně substituovanou skupinou C-1.3 -alkyl, pyrrolinokarbonyl, 3,4-dehydropiperidinokarbonyl, pyrrol-1 -yl-karbonyl, karboxy-, aminokarbonyl-Ci„₃ -alkylaminokarbonyl-, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl- nebo

4- až 7-člennou cykloalkyleniminokarbonylovou skupinou, přičemž je u dříve uvrdených skupin substituována cykloalkyleniminová část jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami a současně může být alkylová část nebo alkylový substituent výše uvedených skupin C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo cykloalkyleniminokarbonylových skupin substituovaná karboxyskupinou a zbývající atomy vodíku mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomem fluoru, ve kterých znamená

R₃ atom vodíku nebo případně C1-3 -alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou a

R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Yi -C1.3 -alkyl-Y₂ , karboxyC1.3 -alkyl-Yi -C1-3 -alkyl-Y₂ , C1.3 -alkyl-Y₂ nebo karboxyC1-3 -alkyl-Y₂ nebo

R3 a R4 společně s mezi nimi ležícím atomem dusíku 4-až 7člennou cykloalkyleniminoskupinu substituovanou skupinou karboxy, 0^3 -alkyl nebo karboxy-Ci-₃ -alkyl, kde znamenají

- 7 ·· · • · ···· ·· ·

Υι vazbu uhlík-uhlík, atom kyslíku, skupinu sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -NH-CO- nebo-NH-CO-NH- í

Y₂ vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl, sulfonyl, imino nebo -NH-CO-, přičemž je karbonylová skupina -NH-CO- skupiny spojena s atomem dusíku R3NR4- skupiny, a při definici zbytků Y1 a Y2 vyskytující se iminoskupiny mohou být substituovány skupinou C-1.3 -alkyl nebo karboxy-C1.3 -alkyl, skupina C1.3 -alkyl nebo C3-5 -cykloalkyl substituovaná R5NR6 skupinou, kde znamenají

R₅ atom vodíku, skupinu C1.3 alkyl, C5.7 -cykloalkyl, fenyikarbonyl, fenylsulfonyl nebo pyridinyl a

R₆ skupinu 0^3 -alkyl, karboxy-Ci.₃ -alkyl nebo karboxy-C-i.₃ alkylkarbonyl,

Cm -alkylová skupin, která je substituovaná skupinou C₂-4 -alkynoyl nebo C₅.7-cykloalkynoyl a atomem chloru, bromu nebo jodu substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou,

R_b atom vodíku nebo C1-3 alkylovou skupinu a

R_c kyanoskupinu nebo případně amidinovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami.

• ·

- 8 Při definici výše uvedených zbytků mohou být uvedené karboxyskupiny nahrazeny skupinou, kterou je možné převést in-vivo na karboxyskupinu, nebo za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinou nebo při definici výše uvedených zbytků mohou být uvedené skupiny amino a imino mimo jiné substituovány in-vivo odštěpitelným zbytkem. Takové skupiny jsou například popsány v WO98/46576 a N.M.Nielson et al. v International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).

Skupinou, která je převedena in-vivo na karboxyskupinu, je například hydroxymetylskupina, karboxyskupina esterizovaná alkoholem, kde je alkoholová část přednostně Ομβ -alkanol, fenyl-Ci.₃ -alkanol, C₃.₉ cykloalkanol, přičemž C₅-8 -cykloalkynol může být následně substituován jednou nebo dvěmi Ci-₃ -alkylovými skupinami, C₅.₈ -cykloalkynol, kde je metylová skupina nahrazena v poloze 3 nebo 4 atomem kyslíku nebo případně skupinou Ci-₃ -alkyl, fenyl-C-i_₃ -alkyl, fenyl-Ci-₃ -alkoxykarbonyl nebo C₂-6 -alkanoyl substituovaná iminoskupina a cykloalkynolová část může být substituovaná jednou nebo dvěmi Ci_₃ -alkylovými skupinami, C₄.₇ cykloalkenol, C₃.₅ -alkenol, fenyl-C₃-s -alkenol, C₃.₅ -alkinol nebo fenyl-C₃-s alkinol s údajem, že se nedochází k vazbě atomu uhlíku s atomem kyslíku, která tvoří dvojnou nebo trojnou vazbu, C₃.₃ -cykloalkyl-Ci-₃ -alkanol, bicykloalkanol celkem s 8 až 10 atomy uhlíku, který může být substituován jednou nebo dvěmi Ci_₃ -alkylovými skupinami, 1,3-dihydro-3-oxo-1isobenzfuranol nebo alkohol vzorce

R_d - CO - O - (R_eCRf) - OH, kde znamenají

R_d skupinu Ci.₃ -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenyl- nebo fenyl-Ci.₃ -alkyl, • ·

- 9 ·· ·«··

R_e atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5.7 -cykloalkyl, nebo fenyl a

Rf atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu, za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinou se rozumí skupina tetrazo-5-yl, fenylkarbonylaminokarbonyl, trifluormetylkarbonylaminokarbonyl, Cve -alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluormetylsulfonylamino, C1-6 -alkylsulfonylaminocarbonyl, fenylsulfonylamino-karbonyl nebo perfluor-C-|.₆ -alkylsulfonylaminokarbonyl, a in-vivo odstěpitelným zbytkem skupinou imino nebo amino se rozumí hydroxyskupina, acylová skupina jako benzoylskupina případně mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy, přičemž substituenty mohou být stejné nabo odlišné, pyridinoylová skupina nebo Ci-w -alkynoylová skupina jako skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, 3,3,3-trichlorpropionylnebo alkyloxykarbonylová skupina, skupina Cne -alkoxykarbonyl nebo C1.16 -alkylkarbonyloxy, ve které mohou být atomy vodíku zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, jako skupina metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč. butoxycarbonyl, pentoxykarbonyl, hexoxykarbonyl, octyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexydecyloxycarbonyl, metylkarbonyloxy, etylkarbonyloxy, 2,2,2-trichloretylkarbonyloxy, propylkarbonyloxy, isopropylkarbonyloxy, butylkarbonyloxy, terc.butylkarbonyloxy, pentylkarbonyloxy, hexylkarbonyl-oxy, octylkarbonyloxy, nonylkarbonyloxy, decylkarbonyloxy, undecyl-karbonyloxy, dodecylkarbonyloxy nebo hexadecylkarbonyloxy, skupina fenyl-Ci-6 -alkoxykarbonyl jako skupina benzyloxykarbonyl, fenyletoxy·♦ ··<··

- 10 - ......... ·* ··· karbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, 3-aminopropionylová skupina, ve které může být aminoskupina mono- nebo disubstituovaná skupinou

Ci.₆ -alkyl nebo C3.7 -cykloalkyl a substituenty mohou být stejné nebo odlišné, skupina C1.3 -alkylsulfonyl-C₂-4 -alkoxykarbonyl, C-|.₃ -alkoxy-C₂-4 -alkoxykarbonyl, R_d -CO-O-(R_dCR_f)-O-CO, Ci.₆-alkyl-CO-NH-(R_gCR_h)-O-CO nebo

Ci-6-alkyl-CO-O-(RgCRh)-)RgCR_h)-O-CO, kde jsou R_d až R_f definovány stejně jak bylo výše uvedeno,

R_g a Rh mohou být stejné nebo odlišné a znamenají atomy vodíku nebo C1-3 -alkylové skupiny.

Dále zahrnují dříve definované nasycené skupiny alkyl a alkoxy, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také jejich rozvětvené izomery jako například skupinu isopropyl, terč.butyl, isobutyl atd.

Významné sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce la

kde

A znamená C1.3 -alkylenovou skupinu,

B znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu metylen, karbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl, iminoskupinu substituovanou případně C1-3 -alkylovou skupinou, ve které může být akylová část mono- nebo disubstituovaná karboxyskupinou, • 4 4444

- 11 4 4 4

4·

4·

4· 444·

R_a znamená skupinu R1-CO-C3.5 -cykloalkyl, kde je

R₄ skupina C1-3 -alkoxy, amino, -alkylamino nebo di-(Ci_₄ -alkyl) amino, ve které může být alkylová část substituovaná karboxyskupinou,

4- až 7- členná skupina cykloalkylenimino nebo cykloalkenylenimino, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1-3 alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být současně substituován skupinou hydroxy, -alkoxy, karboxy, karboxy-Ci-3 -alkoxy, karboxy-Ci.₃ -alkylamino, N-(Ci-₃ -alkyl)-N(karboxy-Ci-3 -alkyl)-amino, karboxy-C-1-3 -alkylamino-karbonyl, N-(Ci-₃ -alkyl)-N-(karboxy-Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonyl, karboxy-C1-3 -alkylaminokarbonylamino, 1-(Ci-3 -alkyl)-3-(karboxy- C1-3 -alkyl)-aminokarbonylamino, 3-(Ci.₃ -alkyl)-3-(karboxy-C-i_₃

-alkyl)-aminokarbonylamino nebo 1,3-di-(Ci_3 -alkyl)-3-(karboxy-C1-3 -alkyl)~aminokarbonylamino,

4- až 7- členná cykloalkyleniminoskupina substituovaná hydroxyskupinou,

5- až 7-členná cykloalkyleniminová skupina případně substituovaná C1.3 -alkylovou skupinou, kde je přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový cyklus, skupina morfolino, piperazino, N-(C-|.₃ -alkyl)-piperazino, pyrrolino, 3,4-dehydropiperidino nebo pyrrol-1 -yl,

- 12 φφ φ

φ • φ φ

φ φ φ φ φ φ · · · • · φ φφφ φφφ φφ φφφφ

• · znamená R₂ -CX-C3-5 -cykloalkylovou skupinu, kde je

R2 skupina fenyl, naftyl nebo monocyklická 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina případně substituovaná C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupinu v případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, atom kyslíku, atom síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku a da výše uvedený alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-Ci.₃ -alkoxy, karboxy-Ci-₃ -alkyl amino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-karboxy-C-|.₃ - -alkylamino a

X atom kyslíku, skupina C1-3 -alkylimino, 0^3 -alkoxyimino, C1.3 -alkylhydrazino, di-(Ci_₃ -alkyl)-hydrazino, C₂.₄ -alkynoyl-hydrazino, N-(Ci-₃ -alkyl)-C₂.4 -alkanoylhydrazino nebo C1-3 - alkyiidenová, které mohou být v alkylové nebo alkynoylové části nebo v alkylové a alkanoylové části substituovány karboxyskupinou, znamená skupinu C-i-3 -alkyl nebo C3-5 -cykloalkyl substituovanou skupinou imidazol nebo imidazolon, kde imidazolový cyklus může být substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi Cv₃ -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou ·· ·Μ· • · · 9 · · 9 * ·

- 13 - «♦ · ·* ···· ». ...

amino, C2-4 -alkanoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂-4 -alkanoyl)-C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino a imidazolonový cyklus může být substituován C-i_₃ -alkylovou skupinou, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C₂.₄ -alkylamino nebo di-(Ci.₃ -alkyl)-amino a dále může být na výše uvedném imidazolovém a imidazolonovém cyklu přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyridinový cyklus, znamená skupinu imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž může být alkylový substituent současně substituován karboxyskupinou, znamená C1-4 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou

C1.3 -alkyl-Yi-Cd-3 -alkyl, HOOC-Cí-3 -alkyl-Yi-Ci-₃ -alkyl, tetrazolyl-CD.3 -alkyl-Y₂, R3NR4 nebo R₃NR₄-Ci_₃ -alkyl a isoxazolodino-1-yl-karbonyl případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl, pyrrolinokarbonyl, 2,3-dehydropipridinokarbonyl, pyrrol-1-yl-karbonyl, karboxy, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl-, di-(C-i-₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo 4- až 7- člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, přičemž u výše uvedených skupin se cykloalkyleniminová část substituuje jedním nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami a současně může být alkylová část nebo alkylový substituent výše uvedených skupin C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_₃ -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupin ·« 000·

0 0 ··· ··«

- 14 - ♦· · .........., cykloalkyleniminokarbonyl substituován karboxyskupinou, a zbývající atomy vodíku Ci-₄ -alkylové skupiny mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, kde znamenají

R₃ atom vodíku nebo C1.3 -alkylovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou a

R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Yi-Ci.3 -alkyl-Y₂, karboxyC1-3 -alkyl-Yi-Cv3 -alkyl-Y₂, C1-3 -alkyl-Y₂ nebo karboxy-C1-3 -alkyl- Y₂ nebo

R₃ a R₄ společně s mezi nimi ležícím atomem dusíku 4- až 7člennou cykloalkyleniminoskupinu substituovanou případně skupinou karboxy, 0^3 -allkyí nebo karboxy-Ci.3 alkyl, kde

Ύ·\ znamená vazbu uhlík-uhlík, atom kyslíku, skupinu sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -NH-CO- nebo

-NH-CO-NH- a

Y₂ znamená vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl, sulfonyl, imino nebo -NH-CO-, přičemž je karbonylová skupina skupiny -NH-CO- spojena s atomem dusíku skupiny R₃NR₄ a za definice zbytků Yi a Y₂ mohou být iminoskupiny substituovány skupinou C1.3 -alkyl nebo karboxy-C-i-3 -alkyl, znamená skupinu C1-3 -alkyl nebo C3.5 -cykloalkyl substituovanou skupinou RsNRe, kde znamenají • · ·♦··

- 15 • ♦ · • 9 9 • · 9 • · ·

9 ·· ·· ·· • · · · · · • · 9 · 9 • · * 9 9 · • · 9 9 9 ·· 9999 ··

R₅ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenylkarbonyl, fenylsulfonyl nebo pyridinyl a

R₆ skupinu C1-3 -alkyl, karboxy-Ci.3 -alkyl nebo karboxy-Ci.3 alkykarbonyl, znamená C1.3 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou

C2-4 -alkynoyl nebo C5.7 -cykloalkynoyl a C1-3 -alkylovou skupinou substituovanou atomem chloru, bromu nebo jodu,

R_b znamená atom vodíku nebo C1.3 -alkylovou skupinu a

R_c znamená kyanoskupinu nebo amidinoskupinu, která může být substituovaná hydroxyskupinou, jednou nebo dvěma C1-3 -alkylovými skupinami, jednou nebo dvěma Ci„₈ -alkoxykarbonylovými skupinami, přičemž při definici dříve zmíněných zbytků mohou být uvedené skupiny karboxy, amino a imino mimo jiné substituovány in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce la jsou ty, ve kterých znamená C1.3 -alkylenovou skupinu ·· ···· • » · · · • · · · » · # • · · · · 99 9999 99 • · · » · ·

-16- ·· ·

B znamená atom kyslíku, skupinu metylen, imino nebo N-(Ci-₃ -alkyl)imino, ve které alkylová část může být substituovaná karboxyskupinou,

R_a znamená C₃.s -cykloalkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 zbytkem R-i-CO, kde znamená

Ri skupinu Ci_₃ -alkoxy, amino, Cv₄ -alkylamino nebo di-(C₁_₄ -alkyl)

-amino, ve které může být alkylová část substituovaná karboxyskupinou,

4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu, která může být substituovaná hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být současně substituován skupinou hydroxy, C-|.₃ -alkyoxy, karboxy, karboxy-C-i.₃ -alkoxy, karboxy-Cv₃ -alkylamino, N-(Ci-₃ -alkyl)-N(karboxy-Ci-₃ -alkyl)-amino, karboxy-Ci_₃ -alkylaminokarbonyl, N-(C₁.₃ -alkyl)-N-(karboxy-Ci.₃ -alkyl)-aminokarbonyl, karboxy-Ci-₃ -alkylaminokarbonylamino, 1 -(Ci_₃ -alkyl)-3-(karboxy-C-i_₃ alkyl)-aminokarbonylamino nebo 1,3-di-(Ci-₃ -alkyl)-3-(karboxy-Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonylamino,

5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu případně substituovanou Ci-₃ -alkylovou skupinou, na které je přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový cyklus, skupinu morfolino, piperazino, N-(Ci.₃ -alkyl) -piperazino pyrrolino, 3,4-dehydro-piperidino nebo pyrrol-1 -yl,

·· ···«		··	• 9
• · -*	• ·	• ·	9 ·	• a
* · ·	• ·	•	• 9
·« ·	• 9	··♦·	··	»9

znamená C3-5 -cykloalkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 zbytkem R2-CX, kde znamená

R₂ skupinu fenyl, naftyl nebo monocyklickou 5- nebo 6člennou heteroarylovou skupinu případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupinu v případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupin případě substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku a výše zmíněný alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-Ci-3 -alkoxy, karboxy-Ci.3 -alkylamino- nebo N-(Ci.₃ -alkyl)-karboxy-C-i-3 -alkylamino, a

X atom kyslíku, skupinu Ci_3-alkylimino, C1.3 - alkoxyimino nebo C-i_3 -alkyliden, které mohou být v alkylové nabo alkoxy části substituovány karboxyskupinou, znamená C1-3 -alkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 skupinou imidazol nebo imidazolon, kde imidazolový cyklus může bý substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1-3 -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C2-4 -alkynoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂-4 -alkynoyl)-Ci-₃ -alkylamino- nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino a ·· ···· ·· imidazolonový cyklus může být substituován C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C2-4 -alkanoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂_4 -alkanoylj-C^s -alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino a dále může být na výše uvedeném imidazolovém a imidazolonovém cyklu přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyridinový cyklus, znamená skupinu imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být současně substituován karboxyskupinou, znamená C1-4 -alkylovou skupinu, která je v poloze 1 substituovaná skupinou

R3NR4 nebo R3NR4-C1.3 -alkyl a pyrrolinokarbonyl, 2,3-dehydropiperidinokarbonyl, imidazol-1-yl-karbonyl, karboxy, aminokarbonyl, isoxazolidin-1-yl-karbonyl nebo 4- až 7-člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, přičemž se u výše uvedených skupin cykloalkyleniminová část substituuje a zároveň může být alkylová část nebo alkylový substituent výše uvedené skupiny (^„3 -alkylaminokarbonyl, di-(Cv3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo cykloalkyleniminokarbonyl substituován karboxyskupinou, zbývající atomy vodíku • · · ···· ··· • · · ·· ··· • · · ··· · · · ·

4Π ········

- fy - ·· · ·· ···· ·· ·

C1-4 -alkylové skupiny mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, kde znamenají

R₃ atom vodíku nebo C1.3 -alkylovou skupinu substituovanou v případně karboxyskupinou a

R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Y₂ nebo karboxy-Ci_₃ -alkyl-Y₂ nebo

R3 a R4 společně s mezi nimi ležícím atomem dusíku 4-až 7člennou cykloalkyleniminoskupinu substituovanou v poloze 1 případně skuipinou karboxy, C1.3 -alkyl nebo karboxy-Ci-3 -alkyl, kde

Y₂ znamená vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl-, imino nebo -NH-CO-, přičemž je karbonylová skupina -NH-CO- skupiny spojena s atomem dusíku skupiny R3NR4, a za definice zbytku Y₂ mohou být vyskytující se iminoskupiny substituovány skupinou C1-3 -alkyl nebo karboxy-Ci.3 -alkyl, znamená skupinu C1.3 -alkyl- nebo C₃.₅ -cykloakyl substituovanou v poloze 1 skupinou RsNR₆, kde znamenají

R₅ atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenylkarbonyl, fenylsulfonyl nebo pyridinyl a

R₆ skupinu C1-3 -alkyl, karboxy-Ci.₃ -alkyl nebo karboxy-Ci-₃ alkylkarbonyl, • 9

- 20 • · · 99 9··9 • 99 999 9999 9 •99 9 · 9 999 ·· · 9 9 9999 99 999 znamená C1-3 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou C2-4 alkanoyl nebo C5-7 -cykloalkanoyl a C1.3 -alkyl substituovanou atomen chloru, bromu nebo jodu,

R_b znamená C1.3 -alkylovou skupinu a

R_c znamená amidinoskupinu substituovanou případně skupinou 2,2,2trichloretoxykarbonyl, C1-8 -alkoxykarbonyl, acetoxymetyloxy-karbonyl, benzyloxykarbonyl nebo benzoyl, přičemž benzoylová část se mono- nebo disubstituuje atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1-3 -alkyl nebo (^.3 -alkoxy a substituenty mohou být stejné nebo odlišné, jejich C1-3 -alkanolester, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých

A znamená metylskupinu,

B znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu,

R_a znamená cyklopropylskupinu v poloze 1 substituovanou zbytkem R-i-CO, kde

- 21 • · · · · · · · ·· · · • · · ···· ···

Ri znamená skupinu pyrrolidino nebo piperidin substituovanou případně skupinou metyl nebo etyl, ve které může být metylová nebo etylová část substituovaná skupinou karboxy, karboxy-Ci.3 -alkoxy, karboxy-Ci.₃ -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-karboxy-C1.3 -alkylamino, znamená cyklopropylovou skupinu v poloze 1 substituovanou zbytkem R₂-CX, kde

R₂ znamená skupinu fenyl, pyridyl, pyrazolylovou skupinu substituovanou případně C1.3 -alkylovou skupinou a

X znamená atom kyslíku, skupinu C1.3 -alkoxyimino nebo C1.3 -alkyliden, které jsou v alkylové nebo alkoxy části substituovány karboxyskupinou, znamená -alkylovou skupinu v poloze 1 substituovanou imidazolovou skupinou, ve které může být imidazolový cyklus substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi C1.3 - alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 1 nebo 3 skupinou amino, C₂.₄ -alkanoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂.4 -alkanoyl)-Ci-₃ -alkylaminonebo di-(Ci-3 -alkyl)-amino, přičemž dodatečně může být na výše uvedených imidazolových cyklech přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyridinový cyklus,

- 22 • · · · ·· ·· ·· ·· znamená C1-2 -alkylovou skupinu, která je v poloze 1 substituovaná skupinou benzimidzolon-1-yl, přičemž imidazolonový cyklus může být substituován skupinou metyl nebo etyl substituovanou případně karboxyskupinou, znamená skupinu metyl nebo etyl, která je v poloze 1 substituovaná skupinou

R3NR4 nebo R3NR4-C1-3 alkyl a di-(Ci_₃ - alkyl)-aminokarbonyl, isoxazolidin-1-yl- karbonyl, pyrrolidinokarbonyl nebo piperidinokarbonylovou substituovanou v případně C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž u výše uvedených skupin může být alkylová část nebo alkylový substituent substituován karboxyskupinou, kde znamenají

R₃ atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu substituovanou případě karboxyskupinou,

R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Y₂ nebo karboxy-C-1-3 alkyl-Y2 nebo

R₃ a R4 společně s mezi nimi ležícím atomem dusíku 4- až 7člennou cykloalkyleniminovou skupinu substituovanou v případně karboxyskupinou, kde

Y₂ znamená vazbu uhlík-dusík, karboxylovou skupinu nebo iminoskupinu substituovanou případně C1.3 -alkylovou skupinou,

- 23 znamená C1-2 -alkylovou skupinu substituovanou na poloze 1 skupinou R5NR6, kde znamenají

R₅ skupinu pyridinyl, fenylkarbonyl nebo fenylsulfonyl a

R₆ skupinu C1-3 alkyl nebo karboxy-Ci.3 alkyl, znamená n-propylovou skupinu substituovanou v poloze 3 atomem chloru a v poloze 1 cyklopentylkarbonylovou skupinou, znamená cyklopropylovou skupinu substituovanou v poloze 1 cyklopentyiaminoskupinou a na atomu dusíku skupinou karboxy-Ci.₃ -alkylkarbonyl,

Rb znamená metylovou skupinu a

R_c znamená amidinoskupinu substituovanou případně skupinou

CYs-alkoxykarbonyhacetoxymetyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, benzyloxycarbonyl nebo benzoyl, a zvláště ty sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená metylovou skupinu

- 24 ♦ · · · · · · « · · ·»· · · · » ·

Β znamená iminoskupinu

R_a znamená cyklopropylovou skupinu v poloze 1 substituovanou zbytkem Ri-CO, kde

R1 znamená skupinu pyrrolidino nebo piperidino substituovanou případně skupinou metyl nebo etyl, kde metylová nebo etylová část může být substituovaná skupinou karboxy, karboxyC1-3 - alkoxy, karboxy-C-1-3 -alkylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)karboxy-Ci-3 -alkyloamino, znamená cyklopropylovou skupinu substituovanou v poloze 1 zbytkem R₂-CX, kde

R₂ znamená skupinu fenyl, pyridyl nebo pyrazolyl substituovanou případně C1.3 -alkylovou skupinou a

X znamená atom kyslíku, skupinu C1.3 -alkoxyimino nebo

C-i„3 - alkyliden, které jsou v alkylové nebo alkoxy části substituovány karboxyskupinou, znamená C1.2 -alkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 imidazolovou skupinou, ve které imidazolový cyklus může být substituován 1 až 3 metylovými skupinami nebo dvěmi metylovými a jednou etylovou skupinou, přičemž jeden z dříve uvedených metylových nebo etylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou,

• · · * · a 9 · · 9 • 9 · *9 9 9 9 • 99 99 9 ·99 9 • 9 » 999 99 _ 25 - ·· · .........

znamená metyl- nebo etylovou skupinu substituovanou v poloze 1 skupinou

R3NR4 nebo R3NR4-CH2 a di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidinkarbonyl nebo piperidinokarbonylovou skupinou substituovanou případně C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž u výše uvedených skupin může být alkylová část nebo alkylový substituent substituován karboxyskupinou, kde znamenají

R3 atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu substituovanou v případně karboxyskupinou,

R₄ skupinu Ci_₃ -alkyl-Y₂ nebo karboxy-C₁.₃-alkyl-Y₂, kde

Y₂ znamená vazbu uhlík-dusík, karbonylovou skupinu nebo iminoskupinu substituovanou případě C1-3 -alkylovou skupinou,

R_b znamená metylovou skupinu a

R_c znamená amidinoskupinu substituovanou případně skupinou Cve-alkoxy-karbonyl, acetoxymetyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo benzoyl, • · * ·· · ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

- 26 - 99 9 99 9999 přičemž mají přednost obzvláště ty dříve uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R_a v poloze 5, jejich C1-3 -alkanolester, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

Jako významnější sloučeniny jsou například uvedeny následující:

(a) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrroiidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropylj-benzimidazol, (b) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-{1 -[(pyridin-2-yl)-(karboxymetyloxyimino) metylen] cyklopropylj-benzimidazol, (c) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxyetylamino)-1 -(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, (d) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-{1-[2-(2-karboxyetyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl}-benzimidazol, (e) 2-(4-Amidinofenzlaminometzl)-1-metyl-5-[2-(-2-karboxyetyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol (f) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l -(pyrrolidin-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a • i-?· νΐί;*Λ·τ; vxův·-’ ^:j ν··Χ;Χ·

(g) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metylkarboxymetylkarbonylaminometyl)-1 -metyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)-etylj-benzimidazol a jejich C1.3 -alkanolester, jejich N-fC^g -alkoxykarbonyl)-, Nbenzyloxykarbonyl- a N-benzoyl-amidiny, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

Podle vynálezu se získají sloučeniny obecného vzorce I podle známých postupů, například podle následujících postupů:

a) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_c znamená kyanoskupinu:

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II, která v daném případě vzniká v reakční směsi,

(ii), kde

R_a, Rb, Ar, A a B jsou definovány, jak je na začátku uvedeno, Z1 a Z₂, které mohou být stejné nebo různé, znamenají amino-, hydroxy- nebo mercaptoskupiny substituované případně alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Z1 a Z₂ znamenají společně atom kyslíku nebo síry, iminoskupinu • e ·99· ·· 99 99 • · · 9 9

9 9 9 9

- 28 9 9 9 9 9

9··9 9· 9 substituovanou případně alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylendioxy- nebo alkylendithioskupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku.

Cyklizace se provádí podle účelu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je etanol, isopropanol, ledová kyselina octová, benzol, chlorbenzol, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin nebo v přebytku acylačního činidla, které se používá k výrobě sloučeniny obecného vzorce II, např. v odpovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidů kyseliny, esteru neboamidu, například při teplotách mezi 0 a 250 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi, případně za přítomnosti kondenzačního činidla jako je fosforoxidchlorid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, kyselina sírová, p-toluen-sulfonová kyselina, metansulfonová kyselina,kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, N,N-dicyklohexylkarbodiimid nebo případně také za přítomnosti baze jako je etylát draselný nebo terc.butylát draselný. Cyklizace může být ale provedena také bez rozpouštědla a/nebo bez kondenzačního činidla.

Zvláště výhodně se ale reakce provede tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce II vyrobí v reakční směsi redukcí odpovídající o-nitrosloučeniny případně v přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce

HO - CO-A - B - Ar - CN (III), kde

Ar, A a B jsou definovány, jak je na začátku uvedeno, acylací odpovídající aminosloučeniny, která vzniká v reakční směsi.

•4 4444

4

b) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená R₂-CX'-C3-5 cykloalkylenovou skupinu, kde R₂ je definován tak, jak je uvedeno na začátku, a X' znamená jeden z zbytků imino, který byl na začátku uveden pro X:

Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),

Rb (IV) , kde

Rb, Rc, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je na začátku uvedeno, a R_a' znamená R₂-CO-C3„₅ -cykloalkylovou skupinu, přičemž R₂ je definován tak , jak je uvedeno na začátku, s aminem obecného vzorce

H₂X' (V), kde

X'znamená jeden z zbytků imino, který byl na začátku uveden pro X.

Reakce se provádí přednostně v rozpouštědle jako je metanol/toluen, etanol, isopropanol nebo xylen a podle účelu za přítomnosti dehydratačního činidla jako je molekulární filtr, síran sodný nebo chlorid vápenatý v případně za přítomnosti baze jako je trietylamin při teplotách mezi 50 a 100 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi.

- 30 • · ·99· 9 9 9 9 • * · · 9 9 9 • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 ·♦ · 99 9999

c) Κ výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená R2-CX-C₃.5 cykloalkylenovou skupinu, kde R₂ je definován tak, jak je na začátku uvedeno a X” znamená alkylidenový zbytek, který byl na začátku uveden pro X:

Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),

(IV) , kde

Rb, R_c, Ar, A a B jsou deinovány tak, jak je uvedeno na začátku, a R_a' znamená R2-CO-C3.5 - cykloalkylenovou skupinu, přičemž R₂ je definován tak, jak je uvedeno na začátku, s fosfonem obecného vzorce

Z₃ - HX (VI), kde

X” znamená alkylidenový zbytek, který byl uveden na začátku pro X a Z₃ znamená trifenylfosfono- nebo dKC^ -alkoxy) fosfonoskupinu jako je trietoxyfosfonoskupinu.

Reakce probíhá přednostně pod ochranným plynem v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dimetylformamid, dioxan, dietyleter nebo dimetylsulfid za přítomnosti baze jako je terc.butylát draselný, metylát sodný nebo hydrid

sodný při teplotách mezi -25 a 50 °C, přednostně při teplotách mezi -15 a pokojovou teplotou.

d) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená amidinoskupinu, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1-3 alkylskupinami:

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII), která vzniká v rekční směsi,

(VII), kde

R_a, Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je na začátku uvedeno a

Z₄ znamená alkoxy- nebo aralkoxyskupinu jako je skupina metoxy, etoxy, n-propoxy, isopropoxy nebo benzyloxy nebo skupina alkylthio nebo skupina aralkylthio jako je skupina metylthio, etylthio, n-propylthio nebo benzylthio, s aminem obecného vzorce

H-R₇NR₈ (Vlil), kde

R₇ a Rg, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu,

99 · 9 9

9 9 • 9

9 9

9

- 32 • 9 ·

• 9 • 9 • 9

9 9

9999

9

9 nebo s jeho solemi.

Reakce se probíhá podle účelu v rozpouštědle jako je metanol, etanol, npropanol, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 150 °C, přednostně při teplotách mezi 0 a 80 °C, s aminem obecného vzorce (Vlil) nebo s odpovídající adiční solí kyseliny například uhličitanem amonným nebo octanem amonným.

Sloučenina obecného vzorce (VII) se získá například reakcí odpovídající kyanosloučeniny s odpovídajícím alkoholem jako je metanol, etanol, n-propanol, isopropanol nebo benzylalkohol za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo reakcí odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí jako je trietyloxonium-tetrafluorborát v rozpouštědle jako je metylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 50 °C, přednostně ale při 20 °C, nebo reakcí odpovídajícího nitriiu se sirovodíkem podle účelu v rozpouštědle jako je pyridin nebo dimetylformamid a za přítomnosti baze jako je trietylamin a následné alkylace vznikajícího thioamidu s odpovídajícím alkyl- nebo aralkylhalogenidem.

e) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená imidazolin2,4-dion-5-yl-skupinu, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi Ci-₃ alkylovými skupinami, přičemž může být alkylový substituent současně substituován karboxy- nebo Ci.₃ -akoxykarbonylskupinou:

····

44

4 4 4

4 4

4 4

9

- 33 • 4 · • 4 4

4 4

4 · • 4 4

4 4 •4 9949

4

4

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce (IX), která vzniká v reakční směsi,

Ar-CN (ix), kde

Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno na začátku, a Ra znamená aminokarbonylaminoskupinu, která je v poloze 3 substituovaná skupinou C1.3 alkoxykarbonyl-C-i-3 -alkyl.

Reakce probíhá přednostně v rozpouštědle jako je metanol, etanol, n-propanol, isopropanol nebo benzylalkohol za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi O a 50 °C, přednostně ale při 20 °C.

f) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená hydroxyamidinoskupinu:

Reakce nitrilu obecného vzorce (X),

• «

kde

R_a. Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno na záčátku, s hydroxylaminem nebo jeho soli.

Reakce probíhá podle účelu v rozpouštědle jako je metanol, etanol, n-propanol, voda, metanol/voda, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/voda, dioxan nebo dioxan/voda při teplotách mezi 0 a 150 °C, přednostně při teplotách mezi 0 a 150 °C.

g) K výrobě sloučeniny obecného vzorce i, kde R_a obsahuje karboxyskupinu a R_c je definován tak, jak je uvedeno na začátku nebo R_a je definován tak, jak je uvedeno na začátku a R_c znamená amidinoskupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami:

Sloučenina obecného vzorce (XI),

(XI) , kde

R_b, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno na začátku, a R_a' a R_c' mají takové významy jako pro R_a a R_c uvedené na začátku, že R_a obsahuje skupinu převeditelnou na karboxyskupinu hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nebo hydrogenolýzou a R_c je definován tak, jak je uvedeno na začátku nebo R_c znamená skupinu převeditelnou na amidinoskupinu, substituovanou v daném případě hydroxyskupinou nebo

- 35 • 4 ·4·4 ·· 44 44 •4 4 4444 444

444 44 444 •44 444 444 ·· · 44 4444 44 444 jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nabo hydrogenolýzou a R_a je definován tak, jak je uvedeno na začátku, se převádí hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce (I), kde R_a obsahuje karboxyskupinu a R_c je dafinován tak, jak je uvedno na začátku, nebo R_a je definován tak, jak je uvedeno na začátku a R_c znamená aimidinoskupinu substituovanou případně hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi C1.3 alkylovými skupinami.

Skupinou převeditelnou na karboxyskupinu je například karboxylová skupina chráněná ochranným zbytkem a její funkční deriváty,např.její nesubstituovaný a substituovaný amid, ester, thioester, trimetylsilylester, orthoester nebo iminoester, které se podle účelu převádějí hydrolýzou na karboxylové skupiny, její ester s terciálním alkoholem, např. terc.butylester, který se podle účelu převádí působením kyseliny nebo termolýzou na karboxylovou skupinu, a její ester s aralkanolem, např. benzylester, který se podle účelu převádí hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu.

Hydrolýza se provádí podle účelu buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctové nebo jejich směsi nebo za přítomnosti baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/ isopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, např. při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou tání reakční směsi.

^: ň-~''

• · · · · · • · ·	• · · * • · · ·	• · · « · · ·
• · ·	* · ·	• · ·
·· ·	··	• · · ·

Obsahuje-li sloučenina vzorce (XI) například terc.butyl- nebo terc.butyloxykarbonylovou skupinu, mohou být odštěpeny působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctové, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kysellina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná v daném případě v inertním rozpouštědle jako je metylenchlorid, chloroform, benzol, toluen, dietyleter, tetrahydrofuran nebo dioxan přednostně při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi 0 a 60 °C, nebo také termicky případně v inertním rozpouštědle jako je metylenchlorid, chloroform, benzol, toluen, tetrahydrofuran nebo diaoxan a přednostně za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina ptoluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná přednostně při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotách mezi 40 a 120 °C.

Obsahuje-li sloučenina vzorce (XI) například benzyloxy- nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, mohou být rovněž odštěpeny hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium/uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je metanol, etanol,etanol/voda, ledová kyselina octová, etylester kyseliny octové, dioxan nebo dimetylformamid přednostně při teplotách mezi 0 a 50 ° C, například při pokojové teplotě, a tlaku vodíku od 1 až 5 bar.

h) K výrobě sloučeniny obecného vzorce (I), kde R_c znamená imidinoskupinu, která je substituovaná jednou nebo dvěmi Cve -alkyoxykarbonylovými skupinami nebo in vivo odštěpitelným zbytkem:

Reakce sloučeniny obecného vzorce (XII) ·· ···· ·· ····

R_b kde

R_a, Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je na začátku uvedeno a R_c” znamená amidinoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce

Z₅-R₉ (XIII), kde R₉ znamená C^e -alkoxykarbonylskupinu nebo acylový zbytek jednoho z in vivo odštěpitelných zbytků na začátku uvedených a

Z5 znamená nuklefugní odstupující skupinu jako je halogenatom, například atom chloru, bromu nebo jodu, nebo p-nitrofenylovou skupinu.

Reakce probíhá přednostně v rozpouštědle jako je metanol, etanol, metylenchlorid, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimetylsulfoxid nebo dimetylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, přednostně při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.

Se sloučeninou obecného vzorce (XIII), kde Z5 znamená nukleofugní odstupující skupinu, probíhá reakce přednostně v rozpouštědle jako je

,,^ίΥΐώ·^;

·© »© 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

- 38 • · · ·© ·

9 9 9 9 9 ©»·» ·· ·«» metylenchlorid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, aceton/voda, dimetylformamid nebo dimetylsulfoxid případně za přítomnosti baze jako je hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.butylát draselný nebo N-etyldiisopropylamin při teplotách mezi 0 a 60 °C.

Získáme-li podle vynálezu sloučeninu obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu (R3NR4)-C-i-3 -alkyl, ve které nejméně jeden ze zbytků R3 nebo

R4 znamená atom vodíku, je možné ji následně převést odpovídajícím isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem na odpovídající sloučeninu močoviny obecného vzorce (I) a /nebo získáme-li sloučeninu obecného vzorce (I), která obsahuje NH2-C1-3 alkylovou skupinu, je možné ji návazně převést odpovídajícím esterem kyselina akrylové na odpovídající sloučeninu 2-(Ci-3-alkyloxykarbonyl)-etyl obecného vzorce (I) a/nebo získáme-li sloučeninu obecného vzorce (I), která obsahuje (R₃NR4)-Ci-3 alkylovou skupinu, ve které R3 a R₄ znamenají atom vodíku, je možné ji následně převést odpovídajícím dihalogenalkánem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I), kde R3 a R₄ společně s mezi nimi ležícím atomem dusíku znamenají 4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu, a/nebo získáme-li sloučeninu obecného vzorce (I), kde R_c znamená amidinoskupinu, je možné ji následně převést reakcí s derivátem halogenoctové kyseliny a následně hydrolýzou a dekarboxylací na odpovídající amidinosloučeninu substituovanou jednou nebo dvěmi metylovými skupinami, a/nebo získáme-li sloučeninu obecného vzorce (I), kde Rc znamená hydroxyamidinovou skupinu, je možné ji následně převést katalytickou hydrogenací na odpovídající amidinosloučeniny a/nebo ·· φφ « φ φ ι

·» φφφφ • φφφ • φ φ φφφφ « získáme-li sloučeninu obecného vzorce (I), kde R_a obsahuje karboxyskupinu, je možné ji návazně převést esterizací na odpovídající ester.

Návazující výroba odpovídající sloučeniny močoviny obecného vzorce (I) se provede podle účelu odpovídajícím isokyanátem nebo karbamoylchloridem přednostně v rozpouštědle jako je dimetylformamid a případně za přítomnosti terciární organické báze jako je trietylamin při teplotách mezi 0 a 50 °C, přednostně při pokojové teplotě.

Navazující výroba odpovídající sloučeniny 2-(Ci_3 -alkyoxykarbonyl)-etyl se provede odpovídajícím esterem kyseliny akrylové přednostně v rozpouštědle jako je metanol, etanol nebo isopropanol při teplotách mezi 50 a 100 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi.

Navazující výroba odpovídající 4- až 7-členné cykloalkyleniminové sloučeniny obecného vzorce (I) se provede odpovídajícím dihalogenalkánem přednostně v rozpouštědle jako je metanol, etanol nebo isopropanol za přítomnosti baze jako je uhličitan sodný při teplotách mezi 50 a 100 °C, přednostně při teplotě varu reakční směsi.

Navazující alkylace se provede podle účelu v rozpouštědle jako je metylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylsulfoxid, dimetylformamid nebo aceton případně za přítomnosti urychlovače reakce jako je jodid sodný nebo jodid draselný a přednostně ze přítomnosti baze jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo za přítomnosti terciární organické baze jako je N-etyl-diisopropylamin nebo N-metyl-morfolin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo případně za přítomnosti uhličitanu stříbrného nebo

- 40 - ......

oxidu stříbrného při teplotách mezi -30 a 100 °C, přednostně ale při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Dodatečná hydrolýza se provede podle účelu buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová nebo jejich směsi, nebo za přítomnosti baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/isopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan a navazující dekarboxylace za přítomnosti výše uvedené kyseliny při teplotách mezi -10 a 120 °C, například při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.

Dodatečná esterizace se provede odpovídajícím alkoholem podle účelu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je metylenchlorid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzol/tetrahydrofuran nebo dioxan, přednostně ale v přebytku použitého alkoholu, případně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti dehydratačního činidla, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimetylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, lyseliny metansulfonové, p-toluensulfonové kyseliny, fosforoxidchlorid, fosforpentoxid, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/ N-hydroxysuccinimid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol- nebo Ν,Ν'-thionyldiimidazol, trifenylfosfin/chlorid uhličitý nebo trifenylfosfin/dietylester kyseliny azodikarboxylové případně za přítomnosti baze jako je uhličitan draselný,

N-etyl-diisopropylamin nebo Ν,Ν-dimetylamino-pyridin podle účelu při teplotách mezi 0 a 150 °C, přednostně při teplotách mezi 0 a 80 °C, nebo odpovídajícím halogenidem v rozpouštědle jako je metylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylsulfoxid, dimetylformamid nebo aceton v případně ze přítomnosti urychlovače reakce jako je jodid sodný nebo jodid draselný a přednostně za přítomnosti baze jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je N-etyl-41 -

diisopropylamin nebo N-metyl-morfolin, která může současně sloužit také jako rozpouštědlo, nebo případně za přítomnosti uhličitanu stříbrného nebo oxidu stříbrného při teplotách mezi -30 a 100 °C, přednostně ale při teplotách mezi -10 a 80 °C.

U výše uvedených reakcí je popřípadě možné reaktivní skupiny jako hydroxy, karboxy, amino, alkylamino nebo imnoskupiny během reakce chránit běžnými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.

Například jako ochranná skupina pro hydroxyskupinu přichází v úvahu trimetylsilyl, acetyl, benzoyl, terč.butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydro-pyranyl, jako ochranná skupina pro karboxylovou skupinu přichází v úvahu trimetylsilyl, metyl, etyl, terč.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranná skupina pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu přichází v úvahu skupina acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, etoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, metoxybenzyl nebo 2,4dimetoxybenzyl pro aminoskupinu ještě skupina ftalyl.

Popřípadě probíhá následné odštěpení použité ochranné skupiny například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, jako je například voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo štěpením eteru, například za přítomnosti jodtrimetylsilanu, při teplotách mezi 0 a 100 °C, přednostně při teplotách mezi 10 a 50 °C.

• · ···· ·· ·· · · • · · · · · · · • · · · · · · _ 42 - ·· · ........

Odštěpení zbytku benzyl, metoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá ale například hydrogenolyticky například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí v rozpouštědle jako je metanol, etanol, etylacetát, dimetylformamid, dimetylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 50 °C, přednostně ale při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku od 1 do 7 barů, přednostně ale od 3 do 5 barů.

Odštěpení metoxybenzylové skupiny může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle jako je metylenchlorid, acetonitril nebo acetonitril/voda při teplotách mezi 0 a 50 °C, přednostně ale při pokojové teplotě.

Odštěpení 2,4-dimetoxybenzylového zbytku probíhá ale přednostně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení zbytku terč.butyl nebo terc.butyloxykarbonyl probíhá přednostně působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctové nebo kyselina chlorovodíková případně za použití rozpouštědla jako je metylenchlorid, dioxan nebo eter.

Odštěpení ftalylového zbytku probíhá přednostně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je- metylamin, etylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je metanol, etanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Odštěpení allyloxykarbonylového zbytku probíhá působením katalytického množství tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia(O) přednostně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a přednostně za přítomnosti přebytku baze jako je morfolin nebo 1,3-dimedon při teplotách mezi 0 a 100 °C, přednostně při pokojové teplotě a za inertního plynu, nebo působením katalytického množství • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· tris-(trifenylfosfin)-rhodium(l)- chloridu v rozpouštědle jako je vodný etanol a případně za přítomnosti baze jako je 1,4-diazobicyklo-[2.2.2] oktan při teplotách mezi 20 a 70 °C.

Výchozí použité sloučeniny obecných vzorců II až XIII, které jsou částečně v literatuře známé, se získají v literatuře známými postupy, ale přesto jsou jejich výroby popsány v příkladech.

Chemie sloučenin obecného vzorce III je například popsána od Jack Robinson v J.Chem.Soc.1941, 744, benzimidazoly od Katritzky a Rees v Comprehesive Heterocyklic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, od Schaumannv Hetarane lil, Metody organické chemie (Houben-Weyl), 4. vydání, nakladatelství Thieme, Stuttgart 1993.

Sloučenina obecného vzorce II se získá například acylací odpovídající odiaminosloučeniny s odpovídajícím reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, sloučeniny obecných vzorců IV, VII, IX, X, XI a XII se získají cyklizací odpovídající substituované sloučeniny podle postupu a) a v případě potřeby navazující redukcí nitroskupiny ve fenylové části a navazující acylací, amidací a/nebo halogenizací.

Dále se mohou u získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na jejich enantiomery a/nabo diastereomery.

Tak se mohou například získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, rozdělit podle známých metod (viz.Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“ , Vol.6, Wiley Interscience, 1071) na jejich optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s nejméně 2 asymetrickými

-44 •» · ······ ·· · atomy uhlíku na základě jejich fyzikálně-chemických rozdílů a známých metod, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací, na jejich diastereomery, které je možné, nachází-li se v racemické formě, návazně převést na enantiomery, jak je výše uvedeno.

Oddělování enantiomerů probíhá přednostně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako například estery nebo amidy, obzvláště s kyselinami nebo jejich aktivními deriváty nebo s alkoholy, a dělením tímto způsobem získaných diastereomerických směsí solí nebo derivátů, například na základě rozdílných rozpustností, přičemž se mohou z čistých diastereomerických solí nebo derivátů působením vhodného činidla uvolnit volné antipody.

Zvláště obvyklé opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kampersulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo kyselina chininová. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentyloxykarbonylový zbytek.

Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například uvedená kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina metylsulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

• · · · · · · » ·· ·· • · · · · · · ··· ·· · · ·» ·· ·· ·

Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxyskupinu, případně následně převést anorganickými nebo organickými bázemi na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.

Jak již bylo na začátku uvedeno, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli cenné vlastnosti. Tak představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_c znamená kyanoskupinu, cenné meziprodukty k výrobě zbývajících sloučenin obecného vzorce I, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_c znamená na začátku uvedenou amidinoskupinu, a jejich tautomery, stereoizomery a jejich fyziologicky přijatelné soli prokazují cenné farmakologické vlastnosti, zvláště antitrombotický účinek, který se přednostně zakládá na trombinem nebo faktorem X_a ovlivněném působení, například na trombininhibujícím nebo faktor X_a - inhibujícím účinkem, na dobu aPTT prodlužujícím účinku a na inhibujícím účinku na příbuzné proteázy jako například na trypsin, faktor Vila, IX, XI a XII urokinázy.

Například se u sloučenin

A = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)- cyklopropylj-benzimidazo-hydrochlorid,

B= (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-{1 -[(piridin-2-yl)-(karboxymetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl}-benzimidazol-hydrochlorid,

C = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylamino)- 1-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)-etylj-benzimidazol-hydrochlorid, • · · · · · ·· ·· ··

- 46 D = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-{1-[2-(karboxyetyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl}-benzimidazol-hydrochlorid,

E = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid,

F = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)- 1-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)-etylj-benzimidazol-hydrochlorid a

G = 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metyl- karboxymetylkarbonylaminometyl)-1 -metyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid zkoumalo jejich působení na prodloužení doby aPPT, jak je dále uvedeno:

Materiál: - Plazma, z lidského citrátu krve,

- PTT-reagencie, Boehringer Mannheim (524298),

- Roztok vápníku (0,025 Mol/I), Behring Werke, Marburg (OHR 056/57),

- Dietylbarbituratacetátový pufr, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61),

- Koagulometr Bioamtic B10, Desaga, Wiesloch.

Provedení:

·· 9 ·*· 9 · 99 99 * · 9 9 9 9 9 · · · • 9 9 9 • 9 · 9 99 999

Určení doby aPPT probíhá na koagulometru Biomatic B10 firmy Desaga.

Testovaná látka byla dána společně s 0,1 ml lidským plazma-citrátem a s 0,1 ml PTT-reagencií do testovacích zkumavek. Vzorek se inkubuje 3 minuty při teplotě 37 °C. Přídavkem 0,1 ml rotoku kalcia se nastartovala koagulační reakce. Vložením roztoku kalcia a obsluhou přístroje následuje měření času až ke sražení vzorku. Ke kontrole slouží vzorky, ke kterým se přidal DBA pufr.

Podle definice byla křivkou účinnosti dávky stanovena efektivní koncetrace látky, při které se doba aPPT zvojnásobila oproti kontrole.

Následující tabulka obsahuje nalezené hodnoty:

Látka aPTT-doba (ED₂oo v pm)

A

B

C

D

E

F

G

0.12

0.42

0.31

0.29

0.29

0.20

0.17

Sloučeniny podle vynálezu jsou dobře přijatelné, protože při terapeutických dávkách nebyly pozorovány žádné vedlejší toxické účinky.

< .^.,ώ-ίϊ,γί-ϊί' ,-ςχ

- 48 • •9 999 9999

99« 9 I 9 99 • · 9 999999 99 9

Vzhledem k jejich farmakologickým vlastnostem jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné k prevenci a léčbě venózních a arteriálních trombotických onemocnění, jako například k léčení hluboké trombózy cév na nohou, k zabránění reokluze po operaci bypassu nebo angioplastie (PT(C)A) a okluzi při periferních arteriálních onemocněních jako při embolii plic, roztroušené intravaskulární koagulaci, profylaxi koronární trombózy, profylaxi mrtvice a zabránění okluze bočníků. Dále jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k antitrombotické podpoře při trombolytickém léčení, jako například rt-PA nebo streptokinázou, k zabránění dlohodobé restenózy podle PA(C)A, k zabránění metastázy a růstu na koagulaci závislých tumorů a na fibrinu závislých zánětlivých procesů, například při léčení pulmonární fibrózy.

Požadované dávkování potřebné k dosažení odpovídajících účinků činí podle účelu při intravenózní dávce 0,1 až 30 mg/kg, přednostně 0,3 až 10 mg/kg, a při orální dávce 0,1 až 50 mg/kg, přednostně 0,3 až 30 mg/kg, 1 až 4 x denně. Tady se dají sloučeniny vzorce I vyrobené podle vynálezu, případně v kombinaci s jinými účinnými látkami, společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo rozpouštědly, například kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokristalická celulóza, stearát hořčíku, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/etanol, voda/glycerin, voda/ sorbit, voda/polaetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboxymetylcelulóza nebo látky s obsahem tuku jako ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi, zhotovit v obvyklých galenických formách jako tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze nebo čípky.

Následující příklady by měly vynález blíže objasnit:

Příklady provední vynálezu

···.<· ··· • · ···· · * ·· ·· • · ···· ···

- 49 Příklad 1

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-[1-(pyrrolidin-1-vl-karbonvl)-cyklopropvP-benzimidazol-hydrochlorid

A. 1 -(4-Chlor-3-nitro-fenyl)-1 -cyklopropankarboxylová kyselina

K 350 ml dýmavé kyseliny dusičné se při teplotě -25°C postupně přidává

50,0 g (0,21 mol) 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklopropankarboxylová kyselina. Roztok se míchá 15 minut při teplotě -25°C a následně se nalije na ledovou vodu. Vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek: 58,5 g (95% teoretického výtěžku)

Rt - hodnota: 0,45 ( silikagel; metylenchlorid/metanol = 9,5 : 0,5)

B. 1 -(4-Metylamino-3-nitro-fenyl)-1 -cyklopropankarboxylová kyselina

20,0 g (0,083 mol) 1-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-1-cyklopropankarboxylové kyseliny a 100 ml roztoku metylaminu (40% ve vodě) se zahřívají v tlakové nádobě 5 hodin na 80°C. Obsah se odpaří na sušinu, rozpustí ve vodě a okyselí ledovou kyselinou octovou. Vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek: 16,9 g (93% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,58 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

C. 4-í1-(Pyrrolidin-1-yl-karbonvl)-cvklopropvn-2-nitro-N-metvl-anilin

2,4 g (0,01 mol) 1-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-1-cyklopropankarboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a po přídavku 3,2 g (0,01 mol) o-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 0,7g

- 50 ·· ♦ *·« ·« ·« · « • · · ···· Φ « * • · · · · · · · »* · «· ···· 99 9 (0,01 mol) pyrrolidinu a 1,1 g (0,01 mol) N-metyl-morfolinu se míchá 20 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem. Žádané frakce se odpaří, pohltí v éteru, odsají a vysuší.

Výtěžek: 1,8 g (61% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,51 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

D. 4-f1-(Pvrrolidin-1-yl-karbonvl)-cvklopropyll-2-amino-N-metvl-anilin

1,8 g (6,2 mmol) 4-[1-pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metylanilinu se rozpustí ve 40 ml metanol a 40 ml metylenchloridu a po přídavku 0,4 g palladia na aktivním uhlí (10%) se hydrogenuje 4 hodiny při pokojové teplotě. Následně se odfiltuje z katalyzátoru a odpaří.

Výtěžek: 1,6 g (100% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,26 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

E. 4-fpvrrolidín-1-yl-karbonvl)-cvklopropvl]-2-(4-kyanofenvl)-aminometvlkarbonylamino-N-metyl-anilin

Vyroben analogicky podle příkladu 1C z 4-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)cyklopropyl]-2-amino-N-metyl-anilinu, o-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 4-kyanofenylglycinu a trietylamínu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 66% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,51 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

F. 2-(4-Kvanofenylaminometvl)-1-metvl-5-[1-(pvrrolidin-1-yl-karbonvl)cyklopropyP- -benzimidazol

1,7 g (0,004 mol) 4-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)aminometylkarbonylamino-N-metyl-anilinu se zahřívá v 7 ml ledové kyseliny

* 4 ··»·	• * 4 4	4 4 4
• · ·	4 4 4 4	4 4 44
• 4 ·	4 4 4	4 4 4
• 4 4	44 4444	44 44

octové 2 hodiny k refluxu. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje metylenchloridem. Organická fáze se suší, odpaří a následně chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem s přídavkem 2 až 3 % metanolu.

Výtěžek: 1,0 g (62 % teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,49 (silikgel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

G. 2-(4-Amidinofenylaminometvl)-1-metvl-5-[1-(pvrrolidin-1-vl-karbonvl)cyklopropyll-benzimidazol-hydrochlorid

1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-cyklopropylj-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml nasycené etanolické kyseliny chlorovodíkové a míchá se 5 hodin při pokojové teplotě. Rospouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí v 50 ml absolutního etanolu a přidá se 2,3 g (25 mmol) amoniumkarbonátu. Po 60 hodinách se odpaří při pokojové teplotě na sušinu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchlorid/ metanolem (7:1).

Výtěžek: 700 g (62% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,61 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1),

C₂₄H₂₈N₆O x HCI (416,54/453,0)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 417

Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-metyl-piperidin-1 -yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 45% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,25 (silikagel; metylenchlroid/metanol = 4:1) ·· · · φ

9 9 ·· ···· ·· 9

C₂₆H₃₂N₆O x HCI(444,59/481,05) Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 445 (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(piperidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropylj-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 57% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,23 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1)

C₂₅H₃oN₅0 x HCI(430,56/467,93)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 431 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(4-metyl-piperazin-1 -yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 32% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,26 (silikagel; metylenchlorid/metanol/čpavek = 2:1:0,25)

C₂₅H₃₂N₇O x HCI(445,58/482,04)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 446 (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2,3-dihydroindolin-1-ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 60% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,34 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1)

C₂₈H₂₃N₆ x HCI(464,58/501,04)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 465 (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-((2-etoxykarbonyletyl)piperidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

• 9 · · ♦ · ·· ·♦ 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · _ 53 . ............

Výtěžek: 85% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,57 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1)

CaoHssNeCh x HCI(530,67/567,13)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 531 (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -((2-etoxykarbonyletyl)pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 60% teoretického výtěžku

CsgHseNeOs x HCI(516,64/553,10)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 517 (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(N-(2-etoxykarbonyletyl)-Nmetylaminometyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazolhydrochlorid

Výtěžek: 65% teoretického výtěžku

C₃₁H₄2N₇O3 x HCI(559,72/596,18)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 560 (M+2H)⁺⁺ = 280,6 (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(2-etoxykarbonylmetyloxymetyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 61% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel); metylenchlorid/etanol = 8:2 + 1% ledové kyseliny octové)

C29H₃₆N₆O4 x HCI(532,66/569,11)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 533 (M+2H)⁺⁺= 267

- 54 φφ φΦ·· •» φφ φφ φφ · φφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ φφ φ

Příklad 2

2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-f 1 -cyklopentylkarbonyl-3-chlor-npropyl-benzimidazol-hydrochlorid

A. 4-í1-(cvklopentylkarbonvl)-cvklopropvn-chlorbenzol

2,4 g (0,1 mol) šupinek hořčíku se suspenduje v 10 ml eteru. Po přídavku jodu na špičku nože se pomalu přikapává 14,9 g (0,1 mol) bromcyklopentanu ve 40 ml eteru, přičemž se na počátku reakce nastartuje mírným zahřátím.

Poté se roztok ještě 30 minut zahřívá pod refluxem. Následně se přidá roztok 14,0 g (0,08 mol) 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklopropankarbonitrilu v 75 ml eteru a zahřívá se dále 3 hodiny pod refluxem. Reakční roztok se nalije na ledovou vodu, upraví se na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje eterem. Organické extrakty se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje petroleter/eetylacetátem (19:1 a 15:1).

Výtěžek: 3,0 g (12% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,58 (silikagel; petroleter/etylacetát = 4:1)

B. 4-[1-(Cvklopentvlkarbonvl)-cyklopropvn-2-nitro-chlorbenzol Vyroben analogicky k příkladu 1A z 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-chlorbenzolu a dýmající kyseliny dusičné.

Výtěžek: 87% teoretického výtěžku

R_f -hodnota: 0,60 (silikagel; petroleter/etylacetát = 9:1)

C. 4-ri-(Cyklopentylkarbonyl)-cvklopropvn-2-nitro-N-metyl-anilin Vyroben analogicky k příkladu 1B z 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropylj·· ···· ·· ·· ·· • 9 · ···· · 9 ·

- 55 9 9 9 ··· 9 9

9 99 9999 99 ·

-2-nitro-chlorbenzolu a vodného roztoku metylaminu.

Výtěžek: 18% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,54 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

D. 4-r-(Cvklopentvlkarbonvl)-cyklopropvn-2-ymino-N-metyl-anilin

2,3 g (7,9 mmol) 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metylanilinu se rozpustí ve 125 ml etylacetátu a 25 ml etaholu a po přídavku 1,0 g Raneyova niklu se hydrogenuje 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Následně se z katalyzátoru odfiltruje a odpaří.

Výtěžek: 2,0 g (98% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,15 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

E. 4-í1-(Cvklopentvlkarbonvl)-cvklopropyl1-2-(4-kvanofenvlaminometvl- karbonvlamino)-n-metvl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-2-amino-N-metyl-anilinu,o-(benzotriazol-1-yl-)-N, N, Ν', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 4-kyano-fenyl-glycinu a trietylaminu v dimetylformamidu. Výtěžek: 96% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,54 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

F. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-(cvklopentvlkarbonvl)cyklopropyll-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 4-[1-(cyklopentylkarbonyl)-cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl-aminometylkarbonylamino)-N-metyl-anilinu v ledové kyselině octové.

• · · ·« · · * ·* 9· • · « »·«· ···

- 56 ♦ · · ·«· 9 9 9

9 99 9999 99 999

Výtěžek: 53% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,46 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

G. 2-(4-Amidinofenvlaminometyl)-1-metvl-5-(1-cyklopentvlkarbonvl-3-chlor-n-propvD-benzimidazol-hydrochlorid

Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-(1-cyklopentylkarbonyl-3-chlor-n-propyl)-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/amoniumkarbonátu v etanolu.

Výtěžek: 61% teoretického výtěžku,

C25H30CI N₅O x HCI(452,00/488,56)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 452/4(CI)

Příklad 3 (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 .metvl-5-f1-r(pvridin-3-vl-(etoxvkarbonylmetvlmetvloxvimino)-metvlen1-cyklopropvn-benzimidazol-hvdrochlorid

A. 1-[Pvridin-3-vl-)-karbonvl1-cvklopropyl-benzol

Ke 100 ml butyllithia (1,6 M v hexanu) se při teplotě -40 až -50°C přikape roztok 21,4 g (0,135 mol) 3-brompyridinu v 125 ml eteru a poté se míchá ještě 20 minut při teplotě -40°C. Následně se ochladí na -60°C a přikape se roztok 20,1 g (0,14 mol) 1-fenyl-cyklopropan-karbonitrilu ve 125 ml eteru. Potom se reakční směs ohřeje na pokojovou teplotu a míchá 5 hodin. K suspenzi se přidá 20% kyselina chlorovodíková a zahřívá se 30 minut na 100 °C. Po ochlazení se upraví 20% roztokem na pH 8 a extrahuje etylacetátem. Spojené organické extrakty se suší a odpařují. Zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém, přičemž se eluuje petroleter/ etylacetátem (9:1).

···· « · · · · · · · ··· · » · · · · · • · ® » · · · » — — ·· » ·· ···· ··

Výtěžek: 14,0 g (46% teoretického výtěžku)

Rf -hodnota: 0,27 (oxid hlinitý; petroleter/etylacetát = 9:1).

B. 4-í1-[[Pvridin-3-vl)-karbonvH-cvklopropylI-nitrobenzol

Vyroben analogicky k příkladu 1A z 1-[(pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropylbenzolu a dýmavé kseliny dusičné.

Výtěžek: 53,7% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,29 (oxid hlinitý; petroleter/etylacetát = 4:1)

C. 4-[1-iPvridin-3-vl)-karbonvn-cvklopropvn-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 2D z 4-[1-[pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]nitrobenzolu a Raneyova niklu v etalacetátu/etanolu.

Výtěžek: 94% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,51 (silikagel; metylenchlorid/etanol =19:1)

D. 4-[1-[Pvridin-3-vl)-karbonvl1-cyklopropvn-trifluoracetvlanilin

8,0 g (33,5 mmol) 4-[1 -[pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-anilin se rozpustí ve 100 ml chlorbenzolu a po přídavku 15 ml hydridu kyseliny trifluoroctové se míchá dvě hodiny při teplotě 110°C. Rozpouštědlo se oddestiluje, zůstatek se rozmíchá s petroleterem/eterem (9:1), odsaje a vysuší.

Výtěžek: 10,0 g (88% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,54 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

E. 4-f1-í(Pvridin-3-vl)-karbonvl1-cvklopropyll-2-nitro-trifluoracetvlanilin ml konc. kyselilny sírové a 16 ml 65% kyseliny dusičné se přidá při teplotě -5°C po částech do 1,7 g (5 mmol) 4-[1-[(pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropylj-trifluoracetylanilinu. Následně se ještě míchá 30 minut bez chlazení, nalije se na ledovou vodu a extrahuje esterem kyseliny octové. Organické extrakty se

- 58 ♦ · · · · · · · ·* · 9« ···· ·· · suší a odpařují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje metylenchloridem/etanolem (50:1 a 25:1). Žádané frakce se odpařují, roztírají etrem/petroleterem, odsají a vysuší.

Výtěžek: 1,2 g (75% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,70 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

F. 4-[1-[(Pvridin-3-yl)-karbonvn-cvklopropvH-2-nitro-N-trifluoracetvl-Nmetyl-anilin

1,15 g (3,0 mmol) 4-[1-[pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-2-nitro-trifluoracetylanilin se rozpustí v 50 ml acetonu a po přídavku 2,0 g kaliumkarbonátu a 0,8 ml metyljodidu se zahřívá dvě hodiny pod refluxem. Nerozpuštěný materiál se odfiltrije a roztok zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje petroleterem/etylacetátem (1:1a 1:4).

Výtěžek: 0,88 g (75% teoretického výtěžku)

Rf -hodnota: 0,38 (silikagel; petroleter/etylacetát =1:1)

G. 4-Í1-[(Pyridin 3-vl)-karbonvl1-cvklopropvl1-2-nitro-N-metvl-anilin

7,4 g (18,8 mmol) 4-[1-[pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-2-nitro-N-trifluoracetyl-N-metyl-anilin se míchá ve 200 ml 20% hydroxidu draselného dvě hodiny při teplotě 30°C. Následně se zředěním isopropanolem oddělí organická fáze, přidá se 10,0 g oxidu hlinitého a odpaří na sušinu. Zbytek se chromatografuje na oxidu hlinitém, přičemž se eluuje petroleterem/etylacetátem (4:1 a 1:1).

Výtěžek: 2,6 g (47% teoretického výtěžku)

Rf -hodnota: 0,50 (silikagel; petroleter/etylacetát =1:1)

- 59 • 9 99 99 99 » 999 999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 99 9999 99 9

H. 4-f1-[(Pvridin-3-vl)-karbonvl1-cvklopropvn-2-amino-N-metyl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 2D z 4-[1-[(pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]-2-nitro-N-metyl-anilinu a Raneyova niklu v etylacetátu/etanolu.

Výtěžek: 98% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,51 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

I. 4-f1-í(Pvridin-3-vl)-karbonvH-cvklopropvl1-2-(4-kvanofenvl)aminometvIkarbonylamino-N-metvI-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 4-[1-[pyridin-3-yl)-karbonyl]-cyklopropyl]2-amino-N-metyl-anilinu, o-(benzotriazol-1-yl)-N, Ν, Ν', N'-tetrametyluronium-tetrafluoroborátu, 4-kyanofenylglycinu a trietylaminu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 97% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,48 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

K 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-[1-[(pvridin-3-vl)-karbonyi1cyklopropyn-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 4-(pyridin-3-yl-karbonyl)-cyklopropyl-2-(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonyamino-N-metyl-anilinu v ledové kyselině octové.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,52 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

L. (E/Z)-2-(4-kvanofenvlaminometvl)-1-metyl-5-[1-[pyridin-3-vl)-(karboxvmetvloxvimino)-metylenl-benzimidazol

1,6 g (4,0 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)karbonylj-benzimídazolu, 3,0 g (12 mmol) karboxy-metoxylamin-hemihydrátu, 0,84 ml trietylaminu, 12 g molekulárního síta 4A se zahřívá v 80 ml metanolu

- 60 • · φφφ φ «φ φφ φφ φφφ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ φφ φ a 40 ml toluenu 12 hodin pod refluxem. Následně se odfiltruje z molekulárního síta a odpaří. Zbytek se rozmíchá vodou, odsaje a vysuší.

Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem/etanolem/ledovou kyselinou octovou (25:1:0 a 8:2:0:2). Výtěžek: 0,9 g (49% teoretického výtěžku)

Rf-hodnota: 0,34 (silikagel; metylenchlorid/etanol/ledová kyselina octová = 8:2:0,2).

M. (E/Z)-2-(4-amidinofenvlaminometvl)-1-metyl-5-F1-í(pvridin-3-vl)(etoxvkarbonvlmetvloxvimino)-metylenl-cvklopropvll-benzimidazol-hydrochlorid

Vyroben analogicky k příkladu 1G z (E/Z)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1metyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/amoniumkarbonátu v etanolu. Výtěžek: 60% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,28 (silikagel; metylenchlorid/etanol/ledová kyselina octová = 8:1:0,2)

C29H32N7O3 x HCI(525,62/562,09)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 526

Analogicky k příkladu 3 se získají následující sloučeniny:

(1) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[pyridin-2-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek:

52% teoretického výtěžku

44 ·· • € 4 4444 444 ·· ····

Rf-hodnota: 0,21 (silikagel; metylenchlorid/etanol/ledová kyselina octová = 8:2:0,2)

C29H31N7O3 x HCI(525,62/562,09)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 526 (2) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[fenyl-(etoxykarbonylmetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 18% teoretického výtěžku

C30H32N6O3 x HCI(524,63/561,09)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 525 (M-H+HCI)' = 559/61 (Cl) (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(1 -metylpyrazol-5-ylkarbonyl)-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 10% teoretického výtěžku,

C24H25N7O x HCI(427,51/463,97)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 428 (M+H+HCI)’ = 464/6 (Cl) (4) (E/Z)-2~(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(1 -metyl-pyrazol-5-yl)-(etoxykarbonylmetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazolhydrochlorid

Výtěžek:80% teoretického výtěžku

Rf -hodnota:0,20 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 8:2 + 1% ledové kyseliny octové)

C₂₈H₃₂N8O₃ x HCI(528,63/565,08) •· ··*· • 4 *» ·· • · · r · · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

- 62 - ..... .... .. ·

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 529 (5) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[fenyl-(3-etoxy-karbonyl-n-propyloxyimino)-metylen]-benzimidazol-dihydrochlorid Výtěžek: 47% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,06 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

C₃₂H₃6N₆O₃ x HCI(552,69/625,60)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 553

Příklad 4 (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometvl)-1-metvl-5-f1-f(pvridin-2-vl)(karboxvmetvloxvimino)-metvlenl-cyklopropvn-benzimidazol-hydrochlorid

150 mg (E/Z) -2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-2-yl-(etoxykarbonyl-metyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazolhydrochloridu a 2,5 ml 2N hydroxidu sodného se míchá v 10 ml etanolu 5 hodin při pokojové teplotě. Alkohol se oddestiluje a zbytek se upraví kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek: 46% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,10 (silikagel; metylenchlorid/etanol/ledová kyselina octová = 8:2:0,1)

C₂₇H₂₇N₇O₃ x HCI(497,58/534,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 498 (M+Na)⁺ = 520

- 63 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 « · 9 999 » 9 9 ·9 9· 99 90 9

Analogicky k příkladu 4 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(2-karboxyetyl)-piperidin2-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 94% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,57(zpětná fáze RP 18; metanol/5% roztok chloridu sodného = 3:2)

C28H34N6O3 x HCI(502,62/539,08)

Hmotové spektrum:(N+H)⁺ = 503 (M+Na)⁺ = 525 (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetyiamino)-1-(pyrroplidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 98% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,73 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok chloridu sodného = 1:2)

C26H33N7O3 x HCI(491,60/564,54)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M+2H)⁺⁺ =247 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-karboxypropionylamino)1-(etoxykarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 98% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,70 (RP 8; metanol/5% roztok chloridu sodného = 1:2)

CasHsoNsOsX HCI(494,55/531,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 495 (2M+H)⁺ = 989

·· • •	···· • · • ·	• •	·· • •	·· • · •	··	•
9 •	• •
•	• ·	•	•	•	•	•
··	•		··

(4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1~(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 87% teoretického výtěžku

C24H29N7O3 x HCI(463,54/500,04)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 464 (M+2H)⁺ = 232,6 (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[2-(2-karboxyetyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 94% teoretického výtěžku,

C₂₇H32N₆O₃ x HCI)488,59/525,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 489 (M+Na)⁺ =511 (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylkarbonyl-amino)-1 -(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 49% teoretického výtěžku,

C25H29N7O4 x HCI(491,55/528,01)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M+H+Na)⁺⁺ = 257,7 (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 (karboxymetylkarbonyl-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 92% teoretického výtěžku

C₂₆H₃₁N7O₄ x HCI(505,58/542,04)

- 65 = 506

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ (M+H+Na)⁺⁺ (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(5-metyl-3-karboxymetyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl)-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 88% teoretického výtěžku,

C22H33N7O4 x HCI(449,47/485,94)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 450 (M+2Na)⁺⁺= 247,7 (9) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)- (karboxymetyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 54% teoretického výtěžku

C27H27N7O3 x HCI(497,56/534,09)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 498 (M+Na)⁺ = 520 (10) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[2-(N-(2-karboxyetyl)-N-metyl-aminometyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-bezimidazoi-hydrochlorid

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

C29H37N7O3 x HCI(531,66/568,12)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 532 (M-H)‘ = 530 (11) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[N-(2-karboxyetyl)-N-(29 9 99 ·· 9 9999 99 • 99 99 999 λλ · · · 999 99

- ΟΌ - 99 9 99 9999 99

-pyridyl)-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 91% teoretického výtěžku

C25H27N7O2 x HCI457,54/493,96)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 458 (12) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(N-benzosulfonyl-N-karboxymetyl-aminometyl)-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 84% teoretického výtěžku

CssHaeNgCUS x HCI(506,59/543,06)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 507 (13) 2-(4-Amidinofenyiaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-benzimidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 76% teoretického výtěžku

C27H27N7O2 x HCI(481,56/518,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 482 (M+2H)²⁺ = 242 (M+Na)⁺ = 504 (M+H+Na)²⁺= 253 (M-H+2Na)⁺= 526 (M+2Na)²⁺ = 264 (14) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(2-metyl-4-karboxy-imidazol- 1 -yl-metyl)-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 61% teoretického výtěžku

C₂₂H23N₇O₂ x HCI(417,47/453,92) • ·

- 67 Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 418 (15) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[3-(3-karboxy-n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 86% teoretického výtěžku

C₂₈H₂₉N₇O₃ x HCI(511,59/548,04)

Hmotové spektrum:(M+H)+	= 512
(M+Na)+	= 534
(M+H+Na)2+	= 267,7
(M+2Na)2+	= 278,8

(16) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[3-(2-karboxyetyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-1-yl-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 83% teoretického výtěžku

C₂6H₂₆N₈O₃ x HCI(498,55/535)

Hmotové spektrum:(M+H)+	= 499
(M+Na)+	= 521
(M-H)'	= 497
(2M-H)·	= 995

(17) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 68% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,70 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

C₂₅H₂9N₇O₂ x HCI(459,56/496,01)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 460 • · · · · · • · • · • 99 99 999

- 68 -	• 9 9 9 · 9	9 9 9 9 9 99 9999 9 9 9
(M+Na)+	= 482
(M+H+Na)2+	= 241

(18) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[fenyl]-(karboxymetyloxyamino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 70% teoretického výtěžku

C₂8H₂8N₆O₃ x HCI(496,57/569,5)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 497 (M-H)’ = 495 (19) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-3-yl)-(karboxymetyliden)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 37% teoretického výtěžku

Rf-hodnota: 0,45 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

C₂₇H₂₆N₆O2 x HCI(466,55/503,0)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 467 (20) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -[(1 -metyl-pyrazol-5-yl)-(karboxymetyloxyimíno)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 30% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,25 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1:1)

C₂6H₂₈N₈O₃ x HCI(500,58/537,03)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 501 βη 9 9 · · 9 ·

- “ ·♦ · ·· ···· (M-H)' = 499 (M+CI)⁺ = 535/537 (Cl) (21) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[fenyl-(3-karboxy-n- -propyloxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 37% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0,35 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 3:2)

C30H32N6O3 x HCI(524,64/597,55)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 525

Příklad 5

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-(pyrroíidin-1-yl-karbonyl)aminometyll-benzimidazol-hydrochlorid

A. 5-(4-Chlorfenyl)-imidazolin-2_l4-dion

15,0 g (0,11 mol) 4-chlorbenzaldehydu, 51,3 g (0,53 mol) amoniumkarbonátu a 7,6 g (0,12 mol) kaliumkyanátu se míchá ve 150 ml vody a 150 ml metanolu 18 hodin při teplotě 55°C. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje etylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří. Výtěžek: 8,6 g (38% teoretického výtěžku),

Teplota tání: 215°C

B. 5-(4-Chlor-3-nitro-fenyl)-imidazolidin-2,4-dion

Vyroben analogicky k příkladu 1A z 5-(4-chlorfenyl)-imidazolidin.2,4-dionu a dýmavé kyseliny dusičné.

- 70 ·· 4 4 9 4

Výtěžek: 52 % teoretického výtěžku

Rf -hodnota:

0,63 (silikagel: metylenchlorid/metanol = 9:1)

C. 4-Chlor-3-nitro-fenvlalanin-hydrochlorid

560 mg (2,2 mmol) 5-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-imidazolidin-2,4-dionu se zahřeje ve 20 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové 24 hodun k refluxu. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve vodě, odfiltruje od nerozpustných zbytků a odpaří. Zbytek se třikrát rozpustí v etanolu, odpaří na sušinu, smíchá s eterem, odsaje a vysuší.

Výtěžek: 380 mg (65% teoretického výtěžku)

Teplota tání: 186°C

D. 4-Chlor-3-nitro-N-terc.butvloxvkarbonvl-fenylalanin

5,7 g (17,8 mmol) 4-chlor-3-nitro-fenylalanin-hydrochloridu se rozpustí v 50 ml dioxanu a 25 ml vody a po přídavku 5,5 ml (39,1 mmol) trietylaminu a 4,8 g (21,3 mmol) di-terc.butyldikarbonátu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Následně se zředí 0,5 M roztokem kaliumhydrogensulfátu a extrahuje se etylacetátem. Spojené organické extrakty se suší a odpařují.

Výtěžek: 6,3 g (100% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

E. 2-(4-Chlor-3-nitro-fenyl)-2-terc.butvloxvkarbonylamino-1-(pyrrolidin-l-yl)-etanon

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 4-chlor-3-nitro-N-terc.butyloxykarbonylfenylalaninu, o-(benzotriazol-1-yl)-N, N, Ν', Ν'- tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, pyrrolidinu a N-etyl-di-isopropylaminu v tetrahydrofuranu.

Výtěžek: 68% teoretického výtěžku,

Teplota tání: 203°C • ·

- 71 F. 2-(4-Metvlamino-3-nitro-fenvl)-2-terc.butvloxvkarbonylamino-1-(pyrrolidin-1 -vl)-etanon

Vyroben analogicky k příkladu 1B z 2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-etanonu a roztoku metylaminu.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,33 (silikagel; cyklohexan/etylacetát = 1:1)

G. 2-(4-Metvlamino-3-amino-fenvl)-2-terc.butvloxykarbonvlamino-1-pyrrolidin-1-yl-etanon

Vyroben analogicky k příkladu 1D z 2-(4-metylamino-3-nitrofenyl)-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-etanonu a palladia na aktivním uhlí v metylenchloridu/ etanolu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,12 (silikagel; cyklohexan/etylacetát = 1:1)

H. 2-í4-Metvlamino-3-(4-kavnofenvlaminometvlkarbonylamino)-fenvH-2terc.butvloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-vl)-etanon Vyroben analogicky k příkladu 1C z 2-(4-metylamino-3-aminofenyl)-2-terc.

butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-etanonu, o-(bezotriazol-1-yl)-N, N, Ν', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 4-kyano-fenylglycinu a trietylaminu v tetrahydrofuranu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,50 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

2-(4-Kyanofenvlaminometyl^,)-1-metvl-5-|1-(pvrrolidin-1-vl-karbonvl)- 72 ·· ···· a « · · ·· • · · · · · ···

-aminometyll-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 2-[4-metylamino-3-(4-kyanofenylamino-metylkarbonylamino)-fenyl]-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-etanonu v ledové kyselině octové.

Výtěžek: 30% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,19 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9,5:0,5)

K. 2-(4-Amídinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-ri-(pvrrolidin-1-yl-karbonvl)aminometvH-benzimidazol-hydrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)-aminometylj-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/amoniumkarbonátu v etanolu.

Výtěžek: 27% teoretického výtěžku,

C22H27N7O x HCI(405,50/441,96)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 406

Analogicky příkladu 5 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-N-acetyl-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 29% teoretického výtěžku,

C24H29N7O2 x HCI(447,54/484,54)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 448 • · · · · · · · · · » · “ / O ·» * ····»· (2) 2-(4-Amidínofeny(aminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-N-metyl-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 74% teoretického výtěžku,

C₂8H₃7N₇O₃ x HCI(519,65/556,11)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 520 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-N-(etoxykarbonylmetyl)-aminometylj-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 76% teoretického výtěžku,

C₂₆H₃₃N₇O₃ x HCI(491,59/528,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M+2H)⁺⁺ = 246,7 (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-(pyrrolidin-1-yl.karbonyl)-N, N-di-(etoxykarbonylmetyl)-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 51% teoretického výtěžku,

C₃oH₃₉N₇05 X HCI(577,68/614,14)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 578 (M+Na)⁺ = 600 (5) 2-(4-Amidínofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-N-(etoxyakarbonylmetylkarbonyl)-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 29% teoretického výtěžku,

C₂7H₃₃N₇O₄ x HCI(519,60/556,06)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520

(M+2H)⁺⁺ = 260,7 (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-N-(2-etoxykarbonyletyl)-aminometyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 84% teoretického výtěžku,

C27H35N7O3 x HCI(505,62/542,62)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 506 (M+2H)⁺⁺ = 253,7

Příklad 6

2-(4-Arnidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-fN-(2-etoxykarbonvletvl)-amino1-1-(pyrrolidin-1-vl-karbonvl)-etvH-benzimidazol-hydrochlorid

A. 5-(4-Chior-3-nitro-fenvl)-5-metvl-imídazolidin-2,4-dion

K 50 ml dýmavé kysalině dusičné se při teplotě -25°C až -35°C přidá po částech 10,0 g (4,45 mmol) 5-(4-chlor-fenyl)-5-mety-imidazolidin-2,4-dion. Po 45 minutách se při teplotě -25°C až -20°C reakční směs nalije na ledovou vodu. Krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek: 10,5 g (100% teoretického výtěžku),

Teplota tání: 173 - 178°C

Rf-hodnota: 0,30 (silikagel; cyklohexan/etylacetát = 1:1)

B. 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-propionová kyselina

10,5 g (0,044 mol) 5-(4-chlor-4-nitro-fenyl)-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion se zahřívá ve 200 ml dioxanu a 700 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 5 dní k pod refluxem. Roztok se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se etyl- 75 • 9 ·* *· ·♦ ·« 99 « 9 9 · · · φ ·

9 < 99 9 9 9 acetátem. Vodná fáze se odpaří, přidá se toluen a odpaří se na sušinu. Zbytek se smíchá s eterem, odsaje a vysuší.

Výtěžek: 6,8 g (63% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,24 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1:1)

C. 2-terc.Butvloxvkarbonylamino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 5D z 2-amino-2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-propionové kyseliny, di-terc.butylkarbonátu kyseliny pyrouhličité a trietylaminu v dioxanu.

Výtěžek: 9,6 g (100% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,31 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1:2)

D. 2-(4-Chlor-3-nitro-fenvl)-2-terc.butvloxykarbonylamino-1-(pvrrolidin-1-vl)-propanon

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 2-terc.butyloxykarbonylamino-2-(4-chlor3-nitro-fenyl)-propionové kyseliny, o-(benzotriazol-1-yl)-N, N, Ν', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, pyrrolidinu a N-metylmirfolinu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 94% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,11 /silikagel; cyklohexan/etylacetát = 1:1)

E. 2-(4-Metvlamino-3-nitro-fenvl)-2-terc.butvloxykarbonylamino-1

-(pyrrolidin-l-yl)-propanon

Vyroben analogicky k příkladu 1B z 2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanonu a roztoku metylaminu v dimetylformamidu při 160°C.

- 76 • * · · · · · · · · · · • · © ©··© · · · ··· · » · © © · · «· · ©·© 9 9

9 « ©· · · ·· ·»

Rf-hodnota: 0,79 (silikagel; ester kyseliny octové/etanol = 9:1)

F. 2-(4-Metvlamino2-3-amino-fenvl)-2-terc.butyloxykarbonvlamino-1pyrrolidin-1-vl-propanon

Vyroben analogicky k příkladu 1D z 2-/4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2-terc.

butyloxykarbonyl-amino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanonu a palladia na aktivním uhlí/vodíku v metanolu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,63 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

G. 2-f4-Metvlamino-3-(4-kvanofenvlaminometvlkarbonylamino)-fenvH-2terc.butvloxvkarbonvlamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon Vyroben analogicky k příkladu 1C z 2-(4-metylamino-3-amino-fenyl)-2-terc.

butyloxy-karbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon,o-(benzotriazol-1-yl)-N,

N, Ν', Ν'- -tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 4-kyano-fenylglycinu a N-metylmorfolinu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 37% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,47 (silikagel; etylacetát)

H. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-ri-(N-terc.butvluxykarbonvl-amino)-1-(pyrrolidin-1-vl-karbonvl)-etvll-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 2-[4-metylamino-3-(4-kyanofenylaminoetylkarbonylamino)-fenyl]-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanonu a ledové kyseliny octové.

Výtěžek: 60% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,37 (silikagel; etylacetát)

9« 9·

9 9 9 9 9 9 9 9

99* 99 <99

-7-7 999 999 99

- I f ’ ·· * 99 9999 99 9

I. 2-(4-Kyanofenvlaminometvl)-1-metyl-5-f1-amino-1-(pyrrolidin-1-vlkarbonyl)- -etyll-benzimidazol

1,3 g (2,3 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-terc.butyloxykarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu se rozpustí ve 20 ml dioxanu a po přídavku 40 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové s dvě hodiny míchá při pokojové teplotě. K roztoku se přidá led, alkalicky se upraví amoniakem a extrahuje se etylacetátem. Spojené organické extrakty se suší a odpařují.

Výtěžek: 0.9 g (98% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,14 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

K. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-ÍN-(2-etoxvkarbonyletvl)aminol-1-(pyrrolidin-1-vl-karbonvl)-etvn-benzimidazol

0,4 g (1,04 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu se rozpustí v 10 ml etanolu a po přídavku 0,3 ml (2,7 mmol) etylesteru kyseliny akrylové se 24 hodin míchá při 95°C. Rozpouštědlo so oddestiluje, zůstatek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem/etanolem (20:1 a 4:1).

Výtěžek: 0,16 g (31% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,26 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

L. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-ri-fN-(2-etoxvkarbonyletvl)amino1-1-(pyrrolidin-1-vl-karbonvl)-etyl1-benzimidazol-hvdrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[N-(2-etoxy-karbonyletyl)-amino]-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/amoniumkarbonátu v etanolu Výtěžek: 96% teoretického výtěžku,

C₂8H₃₇N₇O3 x HCI(519,65/556,11)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520 ·· 9999 ♦ 9

- 78 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 99 · 9 9 9 (M+Na)⁺ = 542

Analogicky k příkladu 6 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-etoxykarbonylpropionyl-amino)-1-etoxykarbonyl-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 69% teoretického výtěžku,

C27H34N6O5 x HOl(522,62/555,08)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ =523 (M+H+Na)⁺⁺ = 273 (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetyl-karbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 95% teoretického výtěžku,

C28H35N7O4 x HCI(533,64/570,10)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 534 (M+Na)⁺ = 556 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-etoxykarbonylpropionyl-amino)-1 -(pyrrolidin- 1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 20% teoretického výtěžku,

C₂₉H37N₇O4 x HCI(547,66/584,12)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 548 (M+H+Na)⁺⁺ = 285,7 • 9 · · · · (4) 2-[4-Amidinofenyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-aminoetyl]-1 -metyl-5-[1 -dimetylamino-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazoi-hydrochlorid

Výtěžek: 91% teoretického výtěžku,

C30H41N7O3 x HCI(547, 71/584,17)

Hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 548 (M-H)' = 546 (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyletylamino)1-(dimetylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 40% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,60 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1/1)

C26H35N7O3 x HCI(493,63/530,08)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 494, (M-H+2HCI)' = 564/566/568 (Cl₂) (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 77% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,40 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1 + 1% ledová kyselina octová)

C27H35N7O3 x HCI(505,63/542,08)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 506 (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyletyl-amino)-1-(N-etyl-N-metylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 85% teoretického výtěžku, · · 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 « • 99 9*99

9 9 9 9 »9 9999 99 9

9 9 99 9 • 9 ·

9 · • 9 9 · ·

9* 9

- 80 Rf-hodnota: 0,44 /silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C27H37N7O3 x HCI(507,64/544,14)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 508 (M+CI)' = 542/4 (Cl) (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(metoxykarbonylmetyl-amino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 99% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,21 (silikagel-·- metylenchlorid/metanol = 4:1 + 1% ledové kyseliny octové)

C26H33N7O3 x HCI(491,60/528,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M-H+HCI)’ = 526/8 (Cl) (M-H+2HCI)’ = 562/4/8 (Cl₂) (9) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N,N-bis(etoxykarbonyl-metyl)-amino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 65% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,35 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1 + 1% ledové kyseliny octové)

C31H41N7O5 x HCI(591,72/628,17)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 592 (M-H+HCI)’ = 626/8 (Cl) (M-H+2HCI)’ = 662/4/6 (Cl₂)

4 4 4·· • · · · 4 4 ' 4 4 ' ’ 4 · • · 4 44 · 4 « • · 4 4 ·4 44 . 81 - ......... ” * (10) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)1-(isoxazolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 9% teoretického výtěžku

Rf -hodnota: 0.50 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C26H33N7O4 x HCI(507,60/544,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 508 (11) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyl-etylamino)1-(isoxazolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid (12) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(N-metyl-N-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 58% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,70 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C26H35N7O3 x 2 HCI (493,62/566,52)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 494 (M+HCI-H)'= 528/30 (Cl) (13) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)1-metyl-5-[1-((N,N-dietoxykarbonylmetyl)-amino)-1-(N-metyl-N-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 30% teoretického výtěžku,

R_f-hodnota: 0,40 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C30H41N7O5 x 2 HCI(579,71/652,62)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 580 ·« ···· ·9 ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9999 99

- 82 (M-H)' = 578 (14) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylamino)-1-(piperidino-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 82% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,60 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C₂₈H₃₇N₇O₃ x 2 HCI(519,65/592,75)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520 (M-H+HCI)' = 534/6 (Cl) (M-H+2HCI)' = 590/2/4 (Cl₂) (15) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1 -(dietylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 88% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,60 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C₂₇H₃₇N₇O₃ x 2 HCI(507,64/580,56)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 508 (M-H+2HCI)' = 578/580/582 (Cl₂) (16) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetyl-metylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 46% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,43 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1 + 1% ledové kyseliny octové)

C28H37N7O3 X 2HC 1(519,65/592,56)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520 (M+CI)' = 554/6 (Cl) (17) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(tetrazol-5-yl-metylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid (18) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(3-etoxykarbonyl-propylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochloríd

Výtěžek: 95%teoretického výtěžku,

Rt-hodnota: 0,50 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C29H39N7O3 x 2 HCI(533,68/606,58)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 534

Příklad 7

2-(4-Amidinofenylaminometvl')-1-metvl-5-[1-ÍN-cvklopentvl-N-(3-etoxvkarbonvl-propionvD-aminol-cvklopropvll-benzimidazol-hydrochlorid

A. 4-((1-terč. Butvloxvkarbonvlamino)-cvklopropyl)-2-nitro-N-metvl-anilin

15,0 g (63,5 mmol) 4-((1-karboxy)-cyklopropyl)-2-nitro-N-metyl-anilinu a 17,6 ml (127 mmol) trietylaminu se rozpustí ve 250 ml dichlormetanu a při teplotě 0°C se přidá 8,3 g (76 mmol) etylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jedné hodině se při pokojové teplotě přidá 0,75 g tetrabutylamoniumbromid. Následně se přikape roztok 6,3 g (96 mmol) azidu sodného ve 20 ml vody. Po i''' Í ΥΛΑ—. ^-.

·· ···· ·· • · · · · · · · ·· ···« jedné hodině se při 0°C roztok zředí vodou a extrahuje etylacetátem. Organické extrakty se suší a odpařují. Zbytek se rozpustí ve 200 ml terč.butanolu a zahřívá dvě hodiny k refluxu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje metylenchloridem.

Výtěžek: 15,5 g (77% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,83 (silikageljmetylenchlorid/metanol = 9,5:0,5)

B. 4-((1-Amino)-cyklopropvl)-2-nitro-N-metyl-anilin-hydrochlorid

15,5 g (0,05 mol) 4-[(1-terc.butyloxykarbonylamino)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metylanilinu se rozpustí v 50 ml etanolu a 50 ml etanolické kyselině chlorovodíkové a míchá 7 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se smíchá s eterem, odsaje a vysuší.

Výtěžek: 98% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,44 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9,5:0,5)

C. 4-íN-(1-cvklopentvlamino)-cvklopropvl1-2-nitro-N-metvl-anilin

12,0 g (0,05 mol) 4-[(1-amino)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metyl-anilin-hydrochloridu se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 4,1 g (0,05 mol cyklopentanonu a 3,2 ml ledové kyseliny octové v atmosféře dusíku a po částech se přidává 13,6 g (0,064 mol) triacetoxyborhydridu sodného. Po 16 hodinách se při pokojové teplotě zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátem. Organické extrakty se suší a odpařují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje etylacetátem/ cyklohexanem (1:1). Výtěžek: 10,8 g (80% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,56 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9,5:0,5)

D. 4-í1-(N-(3-Etoxvkarbonvlpropionvl)-N-cyklopentvl-amino)-cvklopropvn2-nitro-N-metyl-anilin • 4 «·*·

1,0 g (3,6 mmol) 4-[(1-cyklopentylamino)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metyl-anilinu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 0,45 g (4,4 mmol) trietylaminu se přidá 0,65 g (4,4 mmol) etylesterchlorid kyseliny jantarové a míchá se čtyři hodiny při pokojové teplotě. Potom se zředí etylacetátem a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organické extrakty se suší a odpařují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje etylacetátem/cyklohexanem (1:1).

Výtěžek: 1,3 g (90% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,46 (silikagel; etylacetát/cyklohexan = 1:1)

E. 4-[1-(N-(3-etoxvkarbonvlpropionvl)-N-cvklopentvl-amino)-cvklopropyl1-2-amino-N-metyl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1D z 4-[1-(N-(3-etoxykarbonylpropionyl)-Ncyklopentylamino)-cyklopropyl]-2-nitro-N-metyl-anilinu a palladia na aktivním uhlí/vodíku v metylenchloridu/etanolu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,18 (silikagel; etylacetát/cyklohexan = 1:1)

F. 4f1-(N-(3-etoxvkarbonvlpropionvl)-N-cyklopentvl-amino)-cyklopropvll-2-(4-kvanofenvl)-aminometvlkarbonylamino-N-metvl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 4-[1-(N-(3-etoxykarbonylpropionyl)-Ncyklopentyl- -amino)-cyklopropyl]-2-amino-N-metyl-anilinu, o-(benzotriazolu-1-yl)-N, N, Ν', N'-tetrametyluroniumterafluoroborátu, 4-kyano-fenylglycinu a trietylaminu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,54 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 9,5:0,5)

G. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-ÍN-cvklopentyl-N-(3-etoxvkarbonvIpropionvD-aminol-cyklopropyH-benzimidazol ·· ····

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 4-[1-(N-(3-etoxykarbonyl-propionyl)-Ncyklopentylamino)-cyklopropyl]-2-(4-kyanofenyl)-aminometylkarbonylamino-Nmetylanilinu v ledové kyselině octové.

Výtěžek: 52% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,81 /silikagel; metylenchlorid/metanol = 9:1)

H. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-ÍN-cvklopentyl-N-(3-etoxv-karbonylpropionyD-aminof-cyklopropvH-benzimidazol-hvdrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[N-cyklo-pentyl-N-(3-etoxykarbonylpropionyl)-aminoj-cyklopropyl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 36% teoretického výtěžku,

CsoHssNeOs x HCI(530,68/567,14)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 531

Příklad 8

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-(5-metvl-3-etoxvkarbonvlmetylimidazolin-2,4-dion-5-vl)-benzimidazol-hydrochlorid

A. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metyl-5-í1-(etoxvkarbonvlmetvlamino-karbonvlamino)-1-(pyrrolidin-1-vl-karbonyl)-etvll-benzimidazol

1,0 g (2,5 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidin1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu se rozpustí v 10 ml dimetylformamidu a po přídavku 0,9 ml (7,9 mmol) etylesteru kyseliny isokyanátooctové se míchá 45 minut při pokojové teplotě. Roztok se nalije na ledovou vodu, krystalický ·· ···· ·· • · • · • · • · • ·

• · * · · I • ♦

- 87 >« · « • tf · ·

• * · • · • · · Ί _# f «· >

·»· produkt se odsaje a suší. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem/ etanolem/amoniakem (20:1:0,01 a 10:1:0,01)

Rf -hodnota: 0,77 (silikagel; metylenchlorid/etanol/amoniak = = 9:1:0,01)

B. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-(5-metvl-3-etoxvkarbonylmetylimidazolin-2,4 dion-5-yl)-benzimidazol-hydrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxy-karbonylmetylaminokarbonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 68% teoretického výtěžku,

C24H27N7O4 x HCI(477,52/513,99)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 478

Příklad 9

2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-ÍN-(2-pvridvl)-N-(2-etoxykarbonyl_-etvD-aminoetvn-benzimidazol-hydrochlorid

A. 4-(2-terc.Butvloxvkarbonvletvl)-2-(pyridvlaminometvl)-2-nitrochlorbenzol

13,4 g (0,053 mol) 4~chlor-3-nitro-benzylbromidu a 11,8 g (0,053 mol) 2-terc. butyloxykarbonyletylamino-pyridinu se míchají v 80 ml N-etyl-diisopropylaminu 3 hodiny při 90°C. Roztok se odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluuje petroleterem/ etylacetátem (8:2 a 7:3).

• 9 ····

99 » 9 9

- 88 • · • 9

9 • · ·· • 9 • 9 9 • ·

99·· • 9

9 • 9 • 9 • 9 • 9 • 9 • 99

Výtěžek:8,2 g (40% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota:0,64 (silikagel; petroleter/etylacetát = 8:2)

B. 4-(2-terc.Butvloxykarbonvletvl)-2-(pvridvlaminometvl)-2-nitro-N-metyl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1B z 4-(2-terc.butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridylaminometyl)-2-nitro-chlorbenzolu a roztoku metylaminu.

Výtěžek: 20% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,65 (silikagel; Metylenchlorid/etanol = 9:1)

C. 4-(2-terc.Butvloxvkarbonvletvl)-2-(pvridvlaminometyl)-2-amino-N-metvl-anilin

1,6 g (4 mmol) 4-(2-terc.butyloxykarbonyletyl)-2-(pyridyl-aminoetyl)-2-nitro-Nmetylanilinu se rozpustí ve 200 ml metanolu a po přídavku 2 g Raneyova niklu se přidá 1 ml hydrazin-hydrátu. Roztok se 30 minut míchá při pokojové teplotě a odpařuje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje metylenchloridem/etanolem (95:5).

Výtěžek: 1,2 g (82% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,33 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

D. 2-(4-Kyanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-fN-(2-pyridvl)-N-(2-etoxvkarbonyletvD-aminoetvn-bebzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 4-(2-terc.butyloxykarbonyletyl)-2(pyridylaminometyl)-2-amino-N-metyl-anilinu, o-(benzotriazol-1-yl)-N, Ν, Ν', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborátu, 4-kyano-fenylglycinu v tetrahydrofuranu a ledové kyselině octové.

Výtěžek: 72% teoretického výtěžku,

Rf - hodnota: 0,36 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1) • · · ·

- 89 E. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-[N-(2-pyridvl)-N-(2-etoxvkarbonyletyD-aminometyH-benzimidazol-hydrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z 4-[(5-(2-terc.butyloxykarbonyletyl)-2-pyridylaminometyl-1-metyl-benzimidazol-2-yl)-metylamino]-benzonitrilu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu.

Výtěžek: 59% teoretického výtěžku,

C27H31N7O2 x HCI(485,59/522,1)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 486

Analogicky k příkladu 9 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[N-(etoxykarbonylmetyl)benzolsulfonylaminometylj-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 53% teoretického výtěžku,

C2₇H₃oN₆O₄S x HCI(534,64/571,1)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 535 (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-(N-metyl-fenylkarbonylamino-metyl)]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 42% teoretického výtěžku,

C25H26N6O x HCI(426,53/462,96)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 427

Příklad 10

V-:,\7ř;rt^^ía:Sď'<_;rpSMrtA5^

- 90 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metyl-5-lY2-metvl-benzimidazol-1-vl’)-metvn-benzimidazol-hydrochlorid

A. 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-metvl-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 9A z 2-metyl-benzimidazolu a 4-chlor-3nitrobenzylchloridu v dimetylsulfoxidu.

Výtěžek: 78% teoretického výtěžku,

Ci₅H₁₂CIN₃O₂(301,7)

Hmotové spektrum:M⁺= 301/303

B. 1-(4-Metvlamino-3-nitrobenzyl)-2-metvl-benzimidazol

Vyroben analogicky příkladu 1B z 1-(4-chlor-3-nitrobenzyl)-2-metyl-benzimidazolu a metylaminu.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,56 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

C. 1-(4-Metvlamino-3-aminobenzyl)-2-metvl-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 1-(4-metylamino-3-nitrobenzyl)-2-metyl-benzimidazolu a vodíku/Raneyova niklu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,34 (silikagel;metylenchlorid/etanol = 19:1)

D. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í(2-metyl-benzimidazol-1-vl)metyll-benzimidazol

Směs z 1,94 g (11,0 mmol) N-(4-kyanofenyl)-glycinu a 1,78 g (11,0 mmol) karbonyldiimidazolu se zahřívá 15 minut v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu

9« 9999 99 9« 99 •9 9 9999 999 •99 99 999

999 999 9999 ••9 999 99 _ , 99 9 99 9999 99 9

- 91 pod refluxem.Po přídavku 2,7 g (10,46 mmol) 1-(4-metylamino-3-aminobenzyl)-2-metyl-benzimidazolu se směs dále zahřívá 16 hodin pod refluxem. Následně se roztok odpaří na sušinu, k zbytku se přidá 80 ml ledové kyseliny octové a 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Potom se opět odpaří na sušinu, k takto získanému zbytku se přidá 50 ml vody a dále se koncentrovaným amoniakem alkalicky upraví (ca. pH 10). Vykrystalizovaný produkt se odsaje, vymyje s trochou vody a vysuší.

Výtěžek: 4,1 g (96% teoretického výtěžku),

Rt -hodnota:

0,30 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19.1)

C₂₅H₂2N₆(406,5)

Hmotové spektrum:M⁺= 406

E. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-[(2-metyl-benzimidazol-1-vl)-metylj-benzimidazol-hydrochlorid

Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-metyl-benzimidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/ uhličitanu amonného.

Výtěžek: 59% teoretického výtěžku,

C₂₅H25N₇ x HCI(423,5/459,9)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 424 (M+2H)⁺⁺ =217,7

Analogicky k příkladu 10 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenyloxymetyl)-1 -metyl-5-[(imidazol-1 -y l)-m ety I]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek:30% teoretického výtěžku,

- 92 C₂₀H₂₀N₆O x HCI(360,4/396,9)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 361 (M+2H)²⁺ = 181 (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(imidazol-1 -yl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 70% teoretického výtěžku,

C₂iH₂₃N₇ x HCI(363,46/410)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 374 (M+2H)²⁺ = 187,6 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etyl-4-metyl-imidazol-1 -yl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 18% teoretického výtěžku,

C₂₄H₂₉N₇ x HCI(415,55/488,46)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ =416 (M+2H)²⁺ = 208,7 (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5[(2-etyl-4-metyl-imidazol-1 -yl)-metylj-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 36% teoretického výtěžku,

C₂₃H₂₇N₇ x 2HCI(401,52/437,97)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 402 (M+2H)²⁺ =201,7 (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[N-(pyridin-2-yl)-N-metylaminometylj-benzimidazol-dihydrochlorid

9 9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

Výtěžek: 78% teoretického výtěžku,

C23H25N7 x 2HCI(399,5/435,95)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 400 (M+2H)²⁺ = 200,6 (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-(2-etoxykarbonyl-etyl)-benzimidazol-1-yl)-metyl]-dihydrochlorid

Výtěžek: 61% teoretického výtěžku,

C29H31N7O2 x HCI(509,62/546,07)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ =510 (M+2H)²⁺ = 255,7 (M+H+Na)²⁺ = 266,7 (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 35% teoretického výtěžku,

C20H21N7 x HCI(359,44/395,89)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 360 (M+2H)²⁺ = 180,6 (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-(2-acetyl-amino-etyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 42% teoretického výtěžku,

C26H₃₂N₈O x 2 HCI (472,6/545,51)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 473 (M+2H)²⁺ = 237 • · • · · · • 9 _ g4 - ... ........

(M+H+Na)²⁺ = 248 (9) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-(2-aminokarbonyl-etyl)-4,4-dimetyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 68% teoretického výtěžku,

C₂₅H3oN₈0 x 2 HCI (458,6/531,51)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 459 (M+2H)²⁺ =230 (10) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[(2-metyl-4-etoxykarbonyl-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 34% teoretického výtěžku,

C24H27N7O2 x HCI (445,53/481,98)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 446 (M+2H)²⁺ = 223,5 (M+H+Na)²⁺ = 234,5 (11) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(3-(3-etoxykarbonyl-n-propyl)-benzimidazol-2-on-1-yl)-metyl]-benuimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 58% teoretického výtěžku,

C₃oH33N₇0₃ x HCI (539,64/576,09)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 540 (M+H+Na)²⁺ =281,7 (12) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(3-(2-etoxykarbonyl-etyl)-imidazol[4,5-b]pyridin-2-on-1-yl)-metyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 29% teoretického výtěžku,

- 95 - .· . ......

C28H30N8O3 x HCI (526,6/593,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 527 (M+2H)²⁺ = 264 (M+H+Na)²⁺ = 275 (13) 2-(4-Arnidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(2-fenyl-imidazol-1-yl)-metylj-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 58% teoretického výtěžku,

C₂₆H₂₅N₇ x HCI(435,54/472)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 436 (M+Na)⁺ =218,6 (14) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[(4,5-dimetyl-2-(2-etoxy-karbonyletyl)-imidazol-1-yl)-metyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 52% teoretického výtěžku,

C₂₇H₃₃N₇O₂ x HCI(487,61/560,52)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 488 (M+2H)²⁺ = 244,6

Příklad 11

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(2-etoxykarbonvl-acetidin-1-vl)-1-(pyrrolidin-l-vl-karbonvQ-etvn-benzimidazol-hvdrochlorid

9· · ·· 9 9 9 ·· 9 9 ·· 9 · 9 9 · · · · • 99 99 999

A. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(2-terc.butvloxvkarbonyl-acetidin- -1-vl)-1-(pvrrolidin-1-vl-karbonvl)-etvH-benzimidazol

0,8 g (1,86 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazolu a 1,65 g (5,5 mmol) ter.butylesteru kyseliny 2,4-dibrommáselné se rozpustí v 5 ml etanolu, přidá se 0,2 g (1,86 mmol) uhličitanu sodného a míchá se pod dusíkem 30 hodin při 55°C. Po ochlazení se bílá sraženina odfiltruje a promyje etanolem. Filtrát se odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije etylacetát a etylacetát/etanol/amoniak (20:1:0,01). Žádané frakce se vyčistí a odpaří.

Výtěžek: 0,44 g (44% teoretického výtěžku) jako směs diastereomerů,

C₃iH38N₆O₃ (542,69)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 543

B. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(2-etoxvkarbonyl-acetidin-1-vl-)-1-(pvrrolidin-1-yl-karbonvD-etvII-benzimidazol-hydrochlorid (směs diastereomerů)

Vyroben analogicky příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-terc.butyl-oxykarbonyl-acetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 12% teoretického výtěžku,

C₂9H37N₇O₃ x HCI(531,66/568,12)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 532 (M+H+HCI)²* = 568/70 (Cl)

Příklad 12 ·· ···· • · φ · (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometvl)-1-metyl-5-í1-í(pyridin-3-vl)etoxvkarbonvlmetvliden)-metvlen]-cvklopropvn-benzimidazol-hvdrochlorid

A. (E/Z)-2-(4-kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-í(pyridin-3-vl-)-etoxykarbonyl- -metvliden)-metylenl-cvklopropvH-benzimidazol

897 mg (4,0 mmol) trietylesteru kyseliny fosfonooctové se rozpustí po argonem v 30 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě -15°C se přidá 449 mg (4,0 mmol) terč. butylát draselný. Po 30 minutách se po částech přidává 815 mg (2,0 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(pyridin-3-yl-karbonyl)cyklopropyl]-benzimidazolu a míchá se přes noc při pokojové teplotě. Potom se ještě roztok zahřívá 6 hodin k refluxu a zkoncentruje. Ke zbytku se přidá roztok chloridu sodného a extrahuje se 3x etylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zkoncentruji se. Zbytek se rozpustí v dichlormetanu a chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormetan s 5% etanolem. Žádané frakce se zkoncentruji, zbytek se smísí s eterem, odsaje a vysuší.

Výtěžek: 365 mg (38% teoretického výtěžku).

B. (E/Z)-2-(4-amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-f(pyridin-3-vl)-etoxykarbonyl- -metvliden)-metvlen|-cvklopropvl|-benzimidazol-hydrochlorid

Vyroben analogicky k příkladu 1G z (E/Z)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-3-yl-)-etoxykarbonylmetyliden)-metylen]-cyklopropyljbenzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 58% teoretického výtěžku,

C29H30N6O2 x HCI(494,60/531,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 495

Analogicky k příkladu 12 se získají následující sloučeniny:

9

(1) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-2-yl)-etoxy-karbonylmetylliden)-metylen[-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 72% teoretického výtěžku.

C29H30N6O2 x HCI(494,60/531,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 495

Příklad 13

2-(4-Amidinofenvlaminometyl)-1-metvl-5-ri-(2-karboxv-acetidin-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonvO-etylI-benzimidazol-hydrochlorid (diastereomery)

200 mg (0,35mmol) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-etoxykarbonyl-acetidin-1 -yl)-1 -(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochloridu se rozpustí ve 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a míchá 13 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se za přídavku toluenu odpaří, zbytek se smíchá s acetonem/eterem, odsaje se, promyje eterem a vysuší.

Výtěžek: 200 mg (méně než 100% teoretického výtěžku, obsahuje chlorid amonný),

C27H33N7O3 x HCI(503,62/540,07)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 504

Analogicky k příkladu 13 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-karboxyetylamino)-1 (dimetylaminokarbonyl)-etylj-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 91% teoretického výtěžku,

- 99 «« ··♦· • · ·

Rf-hodnota: 0,75 (zpětná fáze; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1:1)

C₂₄H₃₁N7O₃ x HCI(465,56/502,01)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 466 (M-H+2HCI)' = 537/539 (Cl₂) (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 70% teoretického výtěžku,

R_f-hodnota: 0,51 (zpětná fáze; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 3:2)

C₂₅H₃iN₇O₃ x 2 HCI(477,57/550,48)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 478 (3) (E/Z)-2-(4-amidinofenýlaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-2-yl)-karboxymetyliden)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 65% teoretického výtěžku,

C₂₇H₂₆N₆O₂ x HCI (466,55/503,0)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 467 (M+CI)⁺ = 501/503 (Cl) (4) 2-(4-AmidinofenylamÍnometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metylkarboxymetyl-karbonylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 99% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0.55 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C₂₈H₃₅N7O₄ x 2 HCI(533,64/606,64)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 534 • ·· · © ·

- 100 -

(M-H)' = 532 (M-H+HCI)'= 568/70 (Cl) (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetyl-amino)-1-(N-etyI-N-metylaminokarbonyl)-etyl]-beznimidazo-dihydrochlorid Výtěžek: 75% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,54 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C25H33N7O3 X 2 HCI(479,59/552,59)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 480

Příklad 14

2-[4-(N-hexvloxvkarbonvlamidino)-fenvlaminometyl1-1-metvl-5-f1-(2-etoxvkarbonvletvlamino)-1-(dimetvlaminokarbonyl)-etvn-benzimidazol

1,5 g (2,8 mmol) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-/2-etoxykarbonyletylamino)-1-(dietylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochloridu se rozpustí ve 14 ml vody 55 ml tetrahydrofuranu, přidají se 2,0 g uhličitanu draselného a 1,0 ml (6 mmol) hexylesteru kyseliny chlormravenčí a míchá se 4 hodiny při pokojové teplotě. Po odsátí rozpouštědla ve vakuu se ke zbytku přidá roztok kuchyňské soli a extrahuje se 3x metylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpařují. Surový produkt se čistí na silikagelu, přičemž se eluuje metylenchloridem s 2 až 7,5% etanolem. Jednotné frakce se čistí, odpařují, rozpouští v etylacetátu a přidá se petroleter. Vzniklá pevná látka se odsaje, promyje petroleterem a vysuší.

Výtěžek: 0.8 g (43% teoretického výtěžku),

9 999

- 101 C₃₃H₄7N₇O₅(621,79)

Rf-hodnota: 0,50 (silikagel; Metylenchlorid/etanol = 19:1)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 622 (M+Na)⁺ = 644

Příklad 15

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(N-etoxvkarbonvlmetvlkarbonyl-metvlamino)-2-(pyrrolidinokarbonvl)-prop-2-vn-benzimidazol-hydrochlorid

A. Metylester kyseliny 2-(4-chlor-fenyl)-3-hvdroxv-2-metvl-propionové

K roztoku 8,1 ml diisopropylaminu (85 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu se při -78°C přikape 35 ml 1,6 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu (61 mmol). Následně se přikape roztok 10,0 g (50 mmol) metylesteru kyseliny 2-(4chlorfenyl)-propionové v 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78°C. Do reakční směsi se následně zavede plynný formaldehyd při teplotě -20°C na 30 minut. Po přidání 5% kyseliny citrónové a ledové kyseliny octové se extrahuje etylacetátem. Organické fáze se promyjí 1N kyselinou sírovou, vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli a suší se nad síranem hořečnatým. Surový produkt se čistí na silikagelu, přičemž se eluuje cyklohexanem/etylacetátem (19:1; 9:1; 4:1; 1:1 a 0:1). Spojené frakce se vyčistí a odpaří.

Výtěžek: 9,7 g (84% teoretického výtěžku) žlutý olej,

Rf -hodnota: 0,25 (silikagel; petroleter/etylacetát 4:1)

B. 2-(4-Chlor-fenvl)-3-hvdroxv-2-metyl-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 4 z metylesteru kyseliny 2-(chlor-fenyl)-3 hydroxy-2-metyl-propionové a hydroxidu sodného v etanolu.

·· ···· •9 ·* ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 .· · * 999 9 9

- 102 - ·· · ·· .......

Výtěžek: 83% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,55 (silikagel; ester kyseliny octové(cyklohexan 2:1 + ledová kyseliny octová)

C. 2-(4-Chlor-3-nitro-fenvl)-2-metvl-3-nitrooxy-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 1A z 2-(4-chlor-fenyl)-3-hydroxy-2-metylpropionové kyseliny a kyseliny dusičné.

Výtěžek: 90% teoretického výtěžku,

Teplota tání: 129-132°C

C₁₀H₉CIN₂O₇ (304,64)

D. 2-(4-Chlor-3-nitro-fenvl)-2-metyl-3-hvdroxv-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 6 z 2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-3-nitrooxy-2metylpropionové kyseliny a 6N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Výtěžek: 98% teoretického výtěžku,

C₁₀Hi₀CINO₅(259,65)

Hmotové spektrum:(M-H)' = 258/60 (Cl) (2M-H)· =517/9 (Cl₂)

E. 2-r4-(N-benzyl-metylamino) -3-nitro-fenvn-2-metyl-3-hvdroxv-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 1B z 2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-3-hydroxy-2-metyl-propionové kyseliny a N-metyl-benzylaminu.

Výtěžek: 81% teoretického výtěžku,

C₁₈H₂₀CIN₂O₅(344,37)

Hmotové spektrum:M⁺= 344

- 103 • 0 ···· ·· ·« ·* ·· · 0 9 « · 0 · ·

000 0« 0 0 0

000 0 0 · · Φ · •0 · 0* »··· 00 ··

F. 2-f4-(N-benzvl-metvlamino^,)-3-nitro-fenvn-2-metvl-3-hvdroxv-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Vyroben analogicky k příkladu 1C z 2-[4-(N-benzyl-metyl-amino)-3-nitro-fenylj-3-hydroxy-2-metyl-propionové kyseliny a N-metyl-benzylaminu.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžku,

C₂₂H₂₇N₃O₄(397,48)

Hmotové spektrum:M⁺= 398 (M+Na)⁺= 420

G. 2-[4-(N-benzvl-metvlamino)-3-nitro-fenvn-2-metyl-3-metansulfonvoxv1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Do roztoku 1,2 g (3,0 mmol) 2-[4-(N-benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2metyl-3-hydroxy- -1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při pokojové teplotě přidá 1,3 ml (9,3 mmol) trietylaminu. Následně se přikape při teplotě 2-5°C 0,27 ml (3,5 mmol) metansulfonylchloridu. Po dvou hodinách se při pokojové teplotě odsaje vzniklá sraženina a filtrát se odpaří. Surový produkt reaguje dále bez čištění.

Výtěžek: 1,4 g (98% teoretického výtěžku).

H. 2-F4-(N-benzvl-metvlamino)-3-nitro-fenvn-2-metvl-3metylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on

Do roztoku 1,4 g (2,9 mmol) 2-[4-(N-benzyl-metylamino)-3-nitro-fenyl]-2-metyl-3-metansulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on v 10 ml dimetylformamidu se přidá 20 ml 40% vodného roztoku metylaminu u zahřívá se 70 minut na 100°C. Po ochlazení se do reakční směsi přidá ledová voda a extrahuje se etylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou a roztokem kuchyňské soli, suší se a odpařuje nad síranem hořečnatým. Surový produkt se čistí na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije etylacetát/etanol (10:1, 9:1, 4:1 + 1% konc.amoniak). Spojené frakce se čistí a odpařují.

Výtěžek:

740 mg (61% teoretického výtěžku) ·· ··»· . _n . ··· ··· ··

- j U4 - ····» ···· ·« ·

Rf-hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol 9:1 + 1% konc.amoniak)

I. 2-f4-(Benzvl-metvlamino)-3-nitro-fenvH-2-metvl-3-(N-metoxykarbonvl metvlkarbonyl-metvlamino)-1-pvrrolidin-1-vl-propan-1-on

Vyroben analogicky k příkladu 7D z 2-[4-(N-benzyl-metyl-amino)-3-nitro-fenyl]2-metyl- -3-metylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-onu a chlorid metylesteru kyseliny malonové.

Výtěžek: 84% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,65 (silikagel; etylacetát/etanol 9:1 + amoniak)

C₂7H₃4N₄O6(510,60)

Hmotové spektrum:(M-H)' = 509 (M+Na)⁺ = 533

J. 2-(4-Metvlamino-3-amino-fenvl)-2-metvl-3-(N-metoxvkarbonylmetvl-karbonylmetylamino) -1-pvrrolidin-1-yl-propan-1-on

Vyroben analogicky k příkladu 1D z 2-[4-(N-benzyl-metyl-amino)-3-nitro-fenyl]2-metyl-3-(N-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-onu a vodíku/palladia na aktivním uhlí.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,40 (silikagel; etylacetát/etanol 9:1 + 1% konc.amoniaku)

C₂oH3oN₄04(390,49)

Hmotové spektrum:M⁺= 390

K. 4-[2-(3-(N-Netoxvkarbonvlmetvlkarbonvl-metylamino))-2-metvl-1-PVrrolidin-1-yl-propan-1-on-2-vl]-2(4-kyano-fenvl-aminometvl- 105 -

-karbonylamino-N-metyl-anilin

Vyroben analogicky k příkladu 1E z 2-(4-metylamino-3-aminofenyl)-2-metyl-3-(N-metoxy-karbonylmetylkarbonyl-metylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-onu a o-(benzotriazol-1-yl)-N, Ν, Ν', N'-tetrametyluroniumtetrafluoroboratu, 4-kyanofenylglycinu a trietylaminu v dimetylformamidu.

Výtěžek: 95% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,35 (silikagel; etylacetát / etanol 9:1 + 1% konc.amoniaku)

L. 2-(4-Kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-(N-etoxvkarbonvlmetvl-karbonvl-metvlamino)-2-(pvrrolidinokarbonyl)-prop-2-vn-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1F z 4-[2-(3-(N-metoxykarbonylmetylkarbonylmetylamino))-2-metyl-1 -pyrrolidin-1 -yl-propan-1 -on-2-yl]-2-(4-kanofenyl)aminometylkarbonylamino-N-metyl-anilinu v ledové kyselině octové.

Výtěžek: 47% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

C₂9H₃₄N₆O4(530,63)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 531 (M+Na)⁺ = 553

M. 2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(N-etoxvkarbonylmetyl-karbonvl-metvlamino)-2-(pvrrolidinokarbonyl)-prop-2-vn-benzimidazol-hydrochlorid

Vyroben analogicky k příkladu 1G z 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1(N-etoxy- karbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinnokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 65% teoretického výtěžku,

- 106 • · · · • · • · · · · • •9 99

Rf-hodnota: 0,30 (silikagel; metylenchlorid/metanol = 4:1 + ledová kyselina octová)

C3OH39N7O4 x HCI(561,69/598,19)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 562 (M+CI)’ = 569/8 (Cl)

Analogicky k příkladu 15 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metoxy-kalrbonylmetyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl)-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 89% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,35 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C28H37N7O3 x HCI(519,66/556,11)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520 (M-H+HCI)' = 554/6 (Cl) (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylkarbonylamino)-2-(pyrrolidinokarbinyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-acetát

Výtěžek: 45% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 8:2 + 1% etylacetát)

C29H37N7O4 x CH₃COOH(547,66/607,71)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 548 (M-H)

•.•i:?·:.·:-:— • 9

·· · ···· · • · · · · · · **· · · · · · · • · · · · · ·

-107- .........

(M-H+CH3COOH)' = 606 (3) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylcarbonylmetylamino}-2-(N-metyl-etylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylmetylamino)-2-(N-metyl-N-etylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-2-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetyl-karbonylmetylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylsulfonylmetylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metoxykarbonylmetyl-karbonylmetylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-acetát

Výtěžek: 72% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,20 (sillikagel; metylenchlorid/etanol = 8:2 + 1% ledové kyseliny octové)

C29H37N7O4 x CH₃COOH(547,66/607,71)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 548 (M-H)' = 546 • · · ··· • · · ·

- 108 (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(2-etoxykarbonyletylkarbonylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (9) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylsulfonylamino)-2-(pyrrolidinkarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 14% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0.20 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 8:2)

C₂₈H37N₇O₅S x HCI(583,65/620,17)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 584 (M+Na)⁺ = 606 (10) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(1H-tetrazol-5-yl)metylkarbonylamino-2-pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (11) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 40% teoretického výtěžku,

C₂₈H₃₇N₇O₃ x 2 HCI(519,65/592,26)

Hmotové spektrum:(M+H)+	= 520
(M+Na)+	= 542
(M+HCOO)'	= 564
(M+CI)'	= 554

• ·

- 109 ·· ·

Příklad 16

2-(4-Amidinofenvlaminometvl)-1-metyl-5-í1-(karboxvmetvlamino)-1-(isoxazolidin-l-vl-karboxvl)-etvn-benzimidazol-hvdrochlorid

Vyroben hydrolýzou 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-6-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1 -(isoxazolidin-1 -y í-ka rbo ny l)-ety I]benzimidazol-hydrochloridu s hydroxidem sodným v etanolu.

Výtěžek: 90% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,65 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 3:2)

C24H29N7O4 x HCI(479,54/515,99)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 480

Analogicky k příkladu 16 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylamino)-1(isoxazolidin-1-yl-carbonyl)-etyl-]-benzimidazol-hydrochlorid (2) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l (Nmetyl-N-etylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 93% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,40 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C24H31N7O3 x HCI(465,47/502,02)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 466 (M+CI-H)’ = 500/2 (Cl) • · · · · · • 9

- 110 • · · · ·· ···· (4) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylkarbonylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 90% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,55 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:6)

C27H33N7O4 x HCI(519,61/556,06)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 520 (M-H)' =518 (5) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-karboxymetylmetylamino)-2-(N-etyl-metylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolhydrochlorid (6) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(N-karboxymetylkarbonyl-metylamino)-2-(N-etyl-metylaminokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazolhydrochlorid (7) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(N-karboxymetylkarbonyl- metylamino)-2-(piperidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (8) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(N-karboxymetylsulfonylmetylamino)-2-(pipridinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (9) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1-(piperidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid Výtěžek: 81% teoretického výtěžku, • « • ·

Rf -hodnota: 0,40 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C₂6H33N₇O₃(491,60/528,05)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M-H)’ = 490 (10) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxyetylkarbonyl-amino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (11) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylsulfonyl-amino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid (12) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1(dietylaminokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-hydrochlorid

Výtěžek: 70% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,50 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 1:1)

C25H33N7O3 x HCI(479,59/516,05)

Hmotnostní spektrum:(M+H)⁺ = 480 (M-H)' = 478 (M-H+HCI)' = 514/516 (Cl) (13) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-2(pyrrolidinokarbonyl)prop-2-yl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek:

Rf -hodnota

22% teoretického výtěžku,

0,50 (zpětná fáze RP 8; 5% roztok kuchyňské soli/metanol = 1:1)

-11299 9999 •9 «

C26H33N7O3X HCI(491,60/564,51)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M-H)' = 490 (14) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-karboxymetylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochlorid

Rf -hodnota: 0,48 (zpětná fáze RP 8; 5%roztok kuchyňské soli/metanol = 3:2)

C26H33N7O3 x 2 HCI(491,60/564,51)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 492 (M-H)' = 490 (15) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-[1 -(3-karboxypropylamino)-1 -(pyrrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazol-dihydrochlorid

Výtěžek: 82% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,73 (zpětná fáze ; 5% roztok chloridu sodného/metanol = 1:1)

C27H35N7O3 x 2 HCI(505,63/578, 54)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺= 506

Příklad 17

2-f4-(N-fenvlkarbonvlamidino)-fenvlaminometvH-1-metvl-5-í1-(etoxykarbonylmetvlamino)-1-(pvrrolidinokarbonyl)-etvl1-benzimidazol • · 9 9 9 9

Suspenze 1,4 g (2,4 mmol) 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-dihydrochloridu v 5 ml N-etyl-diisopropylaminu a 2 ml dietylformamidu se přidá k 1,5 g (6 mmol) 4-nitrofenylesteru kyseliny benzoové, přičemž při zahřátí vznikne čirý roztok. Po dvou hodinách se roztok odpaří ve vakuu při 120°C, zbytek se po ochlazení rozpustí v dichlormetanu a čistí na silikagelu, přičemž se eluuje nejdříve dichlormetanem, později dichlormetanem/etanolem (50:1, 25:1, 18:1). Spojené frakce se čistí, odpařují, smíchají s vodou, odsají a vysuší.

Výtěžek: 0,7 g (49% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,40 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 19:1)

C34H39N 704(609,73)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ =610 (M+Na)⁺ = 632 (M-H)' = 608

Analogicky k příkladům 14 a 17 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol Výtěžek: 53% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,35 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃4H47N7O5(633,79)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 656 (M-H)' = 632

- 114 .......·

9··· · · • 9 · · ·

999· (2) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 (etoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 46% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,43 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₆H₅iN₇O5(661,84)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 684 (M-H)' = 660 (3) 2-[4-(N-n-hexyloxykarbonyl-amidino)-fenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(metoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol (4) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(metoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol Výtěžek: 32% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,27 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₅H₄9N₇O₅(647,82)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 670 (M-H)' = 646 (5) 2-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(Netoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 52% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,60 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃7H₅₁N₇O₆(689,85)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 690

4

4 ····

115 4

4444 (M-H)' (M+Na)⁺ (M+HCI-H)' = 688 = 712 = 724/26 (Cl) (6) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonyl-amidino)-fenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol (7) 2-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(N-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 21% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,55 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1

C₃₆H₄9N₇O₆(675,83)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 676 (M+Na)⁺ = 698 (M+HCI-H)' =724/26 (Cl) (8) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonyl-amidino)-fenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol (9) 2-[4-N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1- (metoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 34% teoretické hodnoty,

Rf-hodnota: 0,55 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1 + 1% amoniak)

C₃3H37N₇O4(595,70) ·· ···· 9 9 99 9 9 • · · ♦··· 9

9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

- 116 - ...........

Hmotové spektrum:(M-H)' = 594 (M+Na)⁺ =618 (10) 2-[4-(N-isopropyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(N -etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 66% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C34H45N7O6(647,77)
Hmotové spektrum:(M+H)+	= 648
(M-H)'	= 646
(M+Na)+	= 670

(11) 2-[4-(N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 23% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C37H43N7O5 (665,79)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 666 (M-H)' = 664 (M+Na)⁺ = 688 (M+H+CI)⁺= 700/2 (Cl) (12) 2-[4-(N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(N-metoxy -karbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

- 117 ·· *· • © 4 > · 4 ·· ····

Výtěžek:

Rf -hodnota:

67% teoretického výtěžku,

0,6% (silikagel: metylenchlorid/etanol = 9:1)

C36H41N7O5(651,76)
Hmotové spektrum:(M+H)+	= 652
(M-H)'	= 650
(M+Na)+	= 674

(13) 2-[4-(N-n-butyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(N -metoxy-kerbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrro!idinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 45% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,50 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃4H45N₇O₆(647,77)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 648 (M-H)’ = 646 (M+Na)⁺ = 670 (M-H+HCI)’ =682/4 (Cl) (14) 2-[4-(N-etyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 54% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,40 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C33H43N7O6(633,75)
Hmotové spektrum:(M+H)+	= 634
(M-H)	= 632
(M+Na)+	= 656

·· ····

- 118 ·· ·· • * · · · · • · · · • 9 9 9 9

9999 99 999 (15) 2-[4-(N-etyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(Ν- -metoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 53% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C32H4iN7O6(619,72)
Hmotové spektrum:(M+H)+	= 620
(M-H)'	= 618
(M+Na)+	= 642

(16) 2-[4-(N-pyridin-3-yl-karbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(N-etoxykarbonylmetylkarbonyl-metylamino)-2-(pyrrolidinokarbonyl)-prop-2-yl]-benzimidazol

Výtěžek: 16% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₆H₄₂N₈O₅(666,78)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 665 (M+Na)⁺ = 689 (17) 2-[4-(N-n-butyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-1-pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 52% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,42 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₂H₄₃N₇O₅(605,74)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 606 (M+Na)⁺ = 628

- 119 00

0 0 0 0 9 • 0 0

0 0 • 0 0

0« 00 00 * 0 0 0 »·0 • · ·>· • 0 0 0 0 0 00 0000 00 ·0· (M-H)' = 604 (18) 2-[4-(N-etyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -m ety l-5-[ 1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyi)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 30% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,44 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C30N39N7O5 (577,68)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 578 (M+Na)⁺ = 600 (M-H)' = 576 (19) 2-[4-(N-benzyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol Výtěžek: 51% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,50 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₅H₄iN₇O₅(639,75)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 662 (M-H)' = 638 (20) 2-[4-(N-pyridin-3-yl-karbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 84% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,20 (silikagel; etylacetát/etanol
C33H38N8O4(610,72)
Hmotové spektrum:(M+H)+	= 611
(M-H)'	= 609
(M-HCOO)'	= 611

• · ·

- 120 a · • · • · • · ·· « * · · • · · * · a • a a • a ···· ·· * (21) 2-[4-(N~acetoxymetyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1 -(etoxy-karbonylmetylamino)-l -(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 42% teoretického výtěžku,

R_f -hodnota: 0,44 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₁H₃₉N₇O₅(621,09)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 644 (M-H)' = 620 (22) 2-[4-(N-(2,2,2-trochloretyloxykarbonyl)-amidino)-fenyl-aminometylJ-1 -metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l -(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 73%teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,54 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₀H₃₆CIN₇O₅(681)

Hmotové spektrum:M+	= 679/81/3	(Cl3)
(M+Na)+	= 702/4/6	(CI3)
(M-H)'	= 678/80/2	(Cb)

Příklad 18

2-í4-(N-n-oktvloxvkarbonvlamidino)-fenvlaminometvn-1-metyl-5-f1-(karboxymetvlamino)-1-(pvrrolidinokarbonvl)-etvn-benzimidazol

K roztok 0,2 g (0,3 mmol) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]- 121 • · · benzimidazolu ve 3 ml tetrahydrofuranu a 2,5 ml etanolu se přidá 1,1 ml 1N hydroxidu sodného a míchá se 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a přidá se 1 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Po 12 hodinách se přidají při pokojové teplotě 2 kapky amoniaku (33%), přičemž se vysráží světle žlutá sraženina. Po odsátí vzniklé pevné látky se filtrát smíchá s 1 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a za přídavku toluenu se odpařuje. Zbytek se smíchá s acetonem, odsaje, promyje dietyleterem a vysuší.

Výtěžek: 0,1 g (50% teoretického výtěžku),

Rf -hodnota: 0,35 (zpětná fáze RP 8; metanol/5% roztok kuchyňské soli = 2:1)

C₃4H₄₇N₇O5 (633,79)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 634 (M+H+Na)⁺⁺ = 328,5

Příklad 19

2-[4-(N-hvdroxvamidino)-fenvlaminometvn-1-metvl-5-f1-(etoxvkarbonylmetvlamino)-1-(pvrrolidinokarbonv)-etvn-benzimidazol

K suspenzi 0,6 g (1,2 mmol) 2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxykarbonylmetylamino)-l-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu v 50 ml etanolu se přidá 0,47 g (7,8 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,35 g (3,5 mmol) uhličitanu sodného a zahřívá se 17 hodin pod refluxem. Po ochlazení se zbytek odfiltruje, filtrát se odpaří a zředí vodou. Po dvojité extrakci dichlormetanem se spojené organické fáze suší a odpařují. Surový produkt se čistí na silikagelu, přičemž se eluuje dichlormetanem/etanolem (19/1 a 7/1).

Jednotné frakce se čistí, odpařují, smíchají se s diisopropyleterem a suší.

• · 9 9

9999 99 ·

- 122 Výtěžek: 0,025 g (4% teoretického výtěžku),

Rf-hodnota: 0,68 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 4:1)

C₂₇H35N7O₄(521,62)

Hmotové spektrum:(M-H)' = 520 (M+Na)⁺ = 544

Příklad 20

2-f4-(N-fenvlkarbonvlamidino)-fenylaminometvH-1-metvl-5-f1-(isopropyloxvkarbonvlmetvlamino)-1-(pyrrolidinokarbonvl)-etvn-benzimidazol

A. Etytlester kyseliny 4-(5-Metyl-1 .ŽA-oxydiazol-S-yD-fenylaminooctové

Vyroben analogicky k příkladu 9A z 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazo-3-yl)-anilin a etylesteru kyseliny bromoctové v N-etyldiisopropylaminu.

Výtěžek: 78% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,60 (silikagel; etylacetát/petroleter = 1:1)

B. 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-vl)-fenylamino-octová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 4 z etylesteru kyseliny 4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenylaminooctové a hydroxidu sodného v etanolu.

Výtěžek: 75% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,15 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C. 2-í4-(5-Metyl-1,2,4-oxadiazol-3-vl)-fenylaminometvn-1 -metyl-5-[1 -amino-(pyrrolidin-l-yl-karbonyl)-etvn-benzimidazol • · • · · · 9 · 9 9 9 9 · · >

• · · 9 9 9 9

00 · · · 9 9 9

- 123 - ·* · ......

Vyroben analogicky k příkladu 1E/F z 2-(4-metylamino-3-aminofenyl)-2-tercbutyloxykarbonyl-amino-1-pyrrolidin-1-yl-propanon, kyseliny 4-(5-metyl-1,2,4oxa-diazol-3-yl)-fenylamino-octové a karbonylimidazolu v tetrahydrofuranu a následným působením ledové kyseliny octové.

Výtěžek: 34% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,10 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

D. 2-r4-(5-Metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-fenvlaminometvn-1-metyl-5-í1-(isopropvloxvkarbonylmetvlamino)-1-(pvrrolidinokarbonvl)-etvn-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 11 z 2-[4-(5-metyl~1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylaminometyl]-1 -netyl-5-[1 -amino-1 -(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzímidazolu, isopropylesteru kyseliny bromoctové a uhličitanu draselného v isopropanolu/metylenchloridu.

Výtěžek: 42% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,69 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

E. 2-(4-Amidinofenylaminometvl)-1-metyl-5-[1-(isopropvloxykarbonvlmetvlamino)-1-(pvrrolidinokarbonyl)-etvn-benzimidazol-acetát

Vyroben analogicky k příkladu 1D z 2-[4-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(isopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a vodíku/paladia (10% na aktivním uhlí) v etanolu/ledové kyselině octové.

Výtěžek: 69% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,30 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 7:3)

F. 2-[4-(N-fenylkarbonvlamidino)-fenylaminometvn-1-metvl-5-[1-(isopropvloxy-karbonylmetvlamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyH- 124 -benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 17 z 2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5[1-(isopropyl-oxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol-acetátu a 4-nitrofenylesteru kyseliny benzoové v N-etyldiisopropylamin/-dimetylformamidu.

Výtěžek: 26% teoretické hodnoty,

Rf-hodnota: 0,50 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₅H4iN₇O₄(623,75)

Hmotové spektrum:(M+Na)⁺ = 646 (M-H)' = 622

Analogicky k příkladu 20 se získají následující sloučeniny:

(1) 2-[4-(N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(n-butyloxykarbonyl-metylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol (2) 2-[4-(N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(2-fenyletyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazol (3) 2-[4-(N-n-hexyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(isopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 40% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,45 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃₅H₄₉N₇O₅(647,82) • · • ·

- 125 -

Hmotové spektrum:(M+H)+	= 648
(M-H)'	= 646
(M+Na)+	= 670

(4) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(isopropyloxykarbonylmetylamino)-1-((pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 31%teoretického výtěžku,

Rt-hodnota: 0,48 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C37H₅₃N₇O5(675,88)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 674 (M+Na)⁺ = 698 (5) 2-[4-(N-(2,2,2-trichloretyloxykarbonyl)-amidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(isopropyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 43%teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,50 (silikagel; metylenchlorid/etanol = 9:1)

C₃iH₃₈CI₃N7O₅(695,05)

Hmotové spektrum:(M-H)= 692/694/696/698 (Cl₃) (6) 2-[4-(N-fenylkarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1-metyl-5-[1-(n-propyl-oxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazol

Výtěžek: 70% teoretického výtěžku,

Rf -hodnota: 0,35 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

C3₅H4iN7O₄(623,76) Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 624

- 126 (M-H)' = 622 (M+HCOO)' = 668 (7) 2-[4-(N-n-oktyloxykarbonylamidino)-fenylaminometyl]-1 -metyl-5-[1 -(n-propyloxykarbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etylj-benzimidazol

Výtěžek: 53% teoretického výtěžku,

Rf-hodnota: 0,39 (silikagel; etylacetát/etanol = 9:1)

C₃₇H₅₃N₇O₅(675,88)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 676 (M+Na)⁺ = 698 (M-H)’ = 674

Příklad 21 (R)-2-(4-amidinofenvlaminometyl)-1-metvl-5-[1-(karboxvmetvlamino)-1(pyrrolidino- -karbonylj-etyll-benzimidazol-hydrochlorid

A. Etylester kyseliny 2-amino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-propionové

Směs 28 g (0,11 mol) 2 amino-2-(4-chlor-3-nitrofenyl) -propionové kyseliny ve 200 ml 5,6N etanolické kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 36 hodin pod refluxem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozplaví ve 300 ml etylacetátu a přidá se 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se.

Výtěžek: 21,1 g (68% teoretického výtěžku) světlehnědý olej.

1-' ·?/

B. Etylester kyseliny (R)-(+)-2-amino-2-(4-chlor-4-nitro-fenyl)-propionové

17,33 g (63,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-amino-(4-chlor-3-nitro-fenyl)propionové se rozpustí v 247 ml isopropanolu a 207 ml metanolu a přidá se 9,54 g (63,6 mmol) L-(+)-kyseliny vinné. Reakční směs se zahřeje na 100°C, přičemž vznikne čirý roztok. Roztok se během 3 hodin ochladí na 27°C, vzniklá sraženina se odsaje, promyje etanolem a vysuší. Následně se vzniklá pevná látka (21,5 g) rozplaví ve 400 ml etylacetátu a přidá se 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci a dělení fází se organická fáze promyje vodou, vysuší a odpaří.

Výtěžek: 7,68 g (44,4% teoretického výtěžku) světle žlutý olej, [alfa]²⁰ = + 4,38° (etylacetát),

HPLC -analýza:ee-hodnota > 98,6%

C. (R)-(-)-2-amino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 4 z etylsteru kyseliny (R)-(+)-2-amino-2-(4chlor-3-nitro- -fenyl)-propionové a hydroxidu sodného v tetrahydrofuranu. Výtěžek: 63% teoretického výtěžku, [alfa]²⁰= - 59,6°(metanol/voda 1:1)

D. (R)-2-terc.butvloxvkarbonvlamino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)-propionová kyselina

Vyrobena analogicky k příkladu 5D z (R)-(-)-2-amino-2-(4-chlor-3-nitro-fenyl)propionové kyseliny a di-terc.butyldikarbonátu kyseliny pyrouhličité a trietylamínu v dioxanu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

E. (R)-2-terc.butvloxvkarbonvlamino-2-(4-metylamino-3-nitrofenvl)propionová kyselina • 9 · 9 • 9 « 9

- 128 Vyrobena analogicky k příkladu 1B z (R)-2-terc.butyloxykarbonylamino-2-(4chlor-3-nitro- -fenyl)-propionové kyseliny a metylaminu.

Výtěžek: 69% teoretického výtěžku.

F. (R)-2-(4-metvlamino-3~nitro-fenyl)-2-terc.butvloxykarbonvlamino-1-pyrrolidino-propanon

Vyroben analogicky k příkladu 1C z (R)-2-terc.butyloxykarbonylamino-2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-propionové kyseliny, pyrrolidinu karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu.

Výtěžek: 96% teoretického výtěžku.

G. (R)-2-(4(metvlamino-3-amino-fenvl’)-2-terc.butvloxykarbonylamino-1-pyrrolidino-propanon

Vyroben analogicky k příkladu 1C z (R)-2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-pyrrolidino-propanonu a vodíku/palladia na aktivním uhlí v metanolu.

Výtěžek: 99% teoretického výtěžku.

H. (R)-2-(kyanofenvlaminometvl)-1-metyl-5-í1-(N-terc. butyloxvkarbonyl-amino)-1-(pvrrolidinokarbonyl)-etvl1-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 1C/1F z (R)-2-(4-metylamino-3-nitro-fenyl)-2-terc.butyloxykarbonylamino-1-pyrrolidino-propanonu,4-kyanofenylglycinu, karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu a následném uzavření kruhu v ledové kyselině octové.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku.

- 129 I. (R)-2-(4-kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-f1-amino-1-(pyrrolidinokarbonvll-etyll-benzimidazol

Vyroben analogicky k příkladu 6I z (R)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-terc.butyloxykarbonylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a 6N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.

Výtěžek: 76% teoretického výtěžku.

K. (R)-2-(4-kvanofenvlaminometvl)-1-metvl-5-í1-(etoxykarbonvlmetyl·

-amino)-1-(pvrrolidinokarbonvl)-etvn-benzimidazol Vyroben analogicky k příkladu 6K z (R)-2-(4-kyanofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-amino-1-(pyrrolidino-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a jodoacetátu/ uhličitanu draselného v acetonu.

Výtěžek: 75% teoretického výtěžku.

L. (R)-2-(4-amidinofenvlaminometvl)-1-metyl-5-í1-(etoxykarbonvlmetvl-aminol-l-fpyrrolidinokarbonvO-etvll-benzimidazol-hvdrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 1G z (R)-2-(4-kyanofenylaminmometyl)-1-metyl-5-[1-(etoxy-karbonylmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a kyseliny chlorovodíkové/uhličitanu amonného v etanolu. Výtěžek: 95% teoretického výtěžku.

M. (Rí-ž-^-amidinofenylaminometvQ-l-metvl-S-fl-íkarboxvmetylamino)-1-(pyrrolidinokarbonyl)-etvn-benzimidazol-hvdrochlorid Vyroben analogicky k příkladu 4 z (R)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1 -(etoxykarbonylmetylamino)-l-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl]-benzimidazolu a hydroxidu sodného v etanolu.

Výtěžek: 100% teoretického výtěžku,

- 130 ·· · · · ·

C₂₅H₃₁N₇O₃ x 2 HCI(477,57/550,5)

Hmotové spektrum:(M+H)⁺ = 478 (M-H+HCI)’ = 512/514 (Cl) (M-H+2HCI)' = 448/550/552 (Cl₂)

Příklad 22

Suchá ampule se 75 mg účinné látky na 10 ml

Složení:

Účinná látka

Mannitol

Voda pro injekční účely

75,0 mg 50,0 mg ad 10,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se mrazem vysuší. Rozpuštění k potřebnému roztoku následuje vodou pro injekční účely.

Příklad 23

Suchá ampule s 35 mg účinné látky po 2 ml

Složení:

• 00 ·

- 131

Účinná látka	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Voda pro injekční účely	ad 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se mrazem vysuší Rozpuštění k potřebnému roztoku probíhá vodou pro injekční účely.

Příklad 24

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení:

(D	Účinná látka	50,0 mg
(2)	Mléčný cukr	98,0 mg
(3)	Kukuřičný škrob	50,0 mg
(4)	Polyvinylpyrrolidion	15,0 mg
(5)	Magnesiumstearát	2,0 mq

215,0 mg

Výroba:

(1), (2) a (3) se smíchají a granulují se vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přidá (5). Z této směsi se lisují tablety s oboustrannou fasetou a dělící ryskou na jedné straně. Průměr tablety:9 mm • 4 • 4 • 444

- 132 ·· 4·4·

4 4 «·4

4

Příklad 25

Tableta s 350 mg účinné látky

Složení:

(1)	Účinná látka	350,0 mg
(2)	Mléčný cukr	136,0 mg
(3)	Kukuřičný škrob	80,0 mg
(4)	Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5)	Magnesiumstearát	4,0 mq

600,0 mg

Výroba:

(1), (2) a (3) se smíchají s vodným roztokem (4) a granulují. K suchému granulátu se přidá (5). Z této směsi se lisují tablety s oboustrannou fasetou dělící ryskou na jedné straně. Průměr tablety: 12 mm

Příklad 26

Kapsle s 50 mg účinné látky

Složení:

··

- 133 ···♦ *· ·

(1)	Účinná látka	50,0 mg
(2)	Sušený kukuřičný škrob	58,0 mg
(3)	Práškový mléčný cukr	50,0 mg
(4)	Magnesiumstearát	.2,P.ma. 160,0 mg

Výroba:

(1) se smíchá s (3). K této směsi se přidá směs z (2) a (4) za intenzivního míchání Tato prášková směs se plní na plnícím stroji do želatinových kapslí velikosti 3.

Příklad 27

Kapsle s 350 mg účinné látky

Složení:

(1)	Účinná látka	350,0 mg
(2)	Sušený kukuřičný škrob	46,0 mg
(3)	Práškový mléčný cukr	30,0 mg
(4)	Magnesiumstearát	4,0 mq

430,0 mg

Výroba:

(1) se smíchá s (3). K této směsi se přidá směs z (2) a (4) za intenzivního míchání. Tato prášková směs se plní na plnícím stroji do želatinových kapslí velikosti 0.

♦ · <►*♦·

Příklad 28
Čípky se 100 mq účinné látky
1 čípek obsahuje:
Účinnou látku	100,0 mg
Polyetylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyetylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyetylensorbitanmonostearát	840,0 mq

000,0 mg

Výroba:

Polyetylenglykol se taví společně polyetylensorbitanmonostearátem. Při 40°C se mletá účinná látka v tavenině homogeně disperguje. Ochladí se na 38°C a vylévá se do lehce předchlazených čípkových forem.

Claims (13)

1. Patentové nároky

   1. Benzimidazoly obecného vzorce I kde znamenají

   Ar skupinu fenylen nebo naftylen případně substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormetyl, Ci.₃-alkyl nebo Ci.₃-alkoxyskupinou, případně skupinu thienylen, thiazolylen, pyridinylen, pyrimidinylen, pyrazinylen nebo pyridazinylen substituovanou v uhlovodíkové struktuře C-i.₃-alkylovou skupinou,

   A znamená C-|.₃-alkylovou skupinu,

   B znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu metylen, karbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl, skupinu imino případně substituovanou Ci_₃- alkylovou skupinou, ve které může být alkylová část mono- nebo disubstituována karboxyskupinou.

   • ♦ • · ► ···!

   ♦· ····

   -136R_a znamená Ri-CO-C₃.₅-cykloalkylovou skupinu, kde znamená

   Rf skupinu -alkoxy, amino, Ci„₄ -alkylamino nebo di-ÍC^-alkyl)-amino, ve kterých může být alkylová část substituována karboxyskupinou, skupinu 4- až 7 člennou cykloalkylenimino nebo cykloalkenylimino, které mohou být substutuovány jednou nebo dvěmi

   Ci.₃-alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být zároveň substituován skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxy, karboxy, karboxy-Ci_₃-alkoxy, karboxy-Ci_₃-alkylamino, N-(Ci-₃- alkyl)-N-(karboxy-C-|.₃-alkyl)-amino, karboxy-C1-3 -alkylaminokarbonyl, N-ÍCi-s-alkylj-N-íkarboxy-Cf-s-alkylj-aminokarbonyl, karboxy-Ci-₃-alkylaminokarbonylamino, 1-(C-i-₃-alkyl)-3-(karboxyCi-₃-alkyl)-aminokarbonylamino, 3-(C-|.₃-alkyl)-3-(karboxy-Ci-₃-alkyl)-aminokarbonylamino nebo 1,3-di-(Ci.₃-alkyl)-3-(karboxy-Ci.₃-alkyl)-aminokarbonylamino, skupinu 4-až 7 člennou cykoalkylenimino substituovanou hydroxyskupinou, skupinu 5-až 7-člennou cykloalkylenimino případně substituovanou Ci-₃ -alkylovou skupinou, na které je přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový cyklus, skupinu morfolino-, piperazino-, N-(Ci.₃-alkyl)-piperazino-, pyrrolino-, 3,4-dehydro-piperidino- nebo pyrrol-1 -yl, • 9 znamená R2-CX-C3-5 -cykloalkylovou skupinu, kde

   R₂ znamená skupinu fenyl, naftyl nebo monocyklickou 5- nebo 6člennou heteroaryl substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje iminovou skupinu případně substituovanou C1-3 -alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo síry, nebo iminovou skupinu případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a dříve uvedený alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-C-1-3 -alkoxy, karboxy-Cf.3 -alkylamino nebo N-(Ci.₃ -alkyl)-karboxy-Ci-3 -alkylamino, a

   X znamená atom kyslíku, skupinu 0^3 -alkylamino, C1.3 alkoxyimino, C1.3 -alkylhydrazino, di-(Ci-₃ -alkyl)-hydrazino,

   C2-4 -alkanoylhydrazino, N-(Ci.₃ -alkyl)-C2-4 -alkanoylhydrazino nebo C1-3 -alkylideno, která může být v alkylové nebo alkanoylové části substituovaná karboxyskupinou, znamená skupinu C1-3 -alkyl- nebo C3-5 -cykloalkyl substituovanou imidazolovou nebo imidazolonovou skupinou, kde imidazolový cyklus může být substituován fenylovou nebo karboxyskupinou a jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1-3 -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C2-4 -alkanoylamino, Ci„₃ -alkylamino, N-(C₂-4 -alkanoyQ-Cf-s -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, ··· imidazolonový cyklus může být substituován C1.3 -alkylovou skupinou, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino-, C2-4 -alkanoylamino-, C1-3 -alkylamino-, N-(C₂.4-alkanoyl-Ci.₃ -alkylamino- nebo di-(Ci.₃-alkyl)-amino, a dodatečně může být přes dva sousednící atomy uhlíku výše uvedeného imidazolového a imidazolonového cyklu nakondenzován fenylový cyklus, znamená skupinu imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C-|.₃ -alkylovými skupinami, přičemž může být alkylový substituent současně substituován karboxyskupinou, znamená CV4 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou C-|.₃ -alkyl-Yi-Ci.₃ -alkyl, HOOC-Ci-₃ -aikyl-Yi-C-i-₃ alkyl, tetrazolyl-Ci-₃ -alkyl-Y₂, R₃NR₄ nebo R₃NR4-Ci-₃ -alkyl a izoxazolidinylkarbonylovou skupinou případně substituovanou skupinou C-|.₃ -alkyl, pyrrolinokarbonyl,

   3,4-dehydro-piperidino-karbonyl, pyrrol-1-yl-karbonyl, karboxy, aminokarbonyl, Ci.₃-alkylamino-karbonyl, di-(Ci.₃-alkyl)-aminokarbonyl nebo 4-až 7-člennou skupinou cykloalkylen-iminokarbonyl, přičemž u dříve uvedených skupin jecykloalkyleniminová část substituovaná jednou nebo dvěmi Ci-₃ -alkylovými skupinami a současně může být alkylová část nebo alkylový substituent výše uvedené skupiny Ci.₃ -alkylaminokarbonyl, dHC^ -alkyl)-aminokarbonyl nebo cykloalkyleniminokarbonyl substituován karboxyskupinou, a zbývající atomy vodíku

   - 139 • ·· · • · ·♦ ♦ · · · • 4 *

   4 4 4

   4 4 ·

   4« 4444 se mohou nahradit zcela nebo částečně atomy fluoru, kde znamenají

   R₃ atom vodíku nebo Ci.₃ -alkylovou skupinu případně substituovanou karboxyskupinou a

   R₄ atom vodíku, skupinu Ci„₃ -alkyl-Y-i-C-1-3 -alkyl-Y₂, karboxy-Ci-₃ -alkyl-Yi-C1-3 -alkyl-Y₂, Ci-₃ -alkyl-Y₂ nebo karboxy-Ci-₃ -alkyl-Y₂ nebo

   R₃ a R₄ společně s atomem dusíku uprostřed 4- až 7- člennou cykloalkyleniminovou skupinu případně substituovanou skupinou karboxy, Ci.₃ -alkyl nebo karboxy-Ci-₃ -alkyl, kde znamenají

   Yf vazbu uhlík-uhlík, atom kysílíku, skupinu sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -NH-CO- nebo -NH-CO-NHa

   Y₂ vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl, sulfonyl, imino nebo -NH-CO- , přičemž karbonylová skupina skupiny -NH-CO- je spojená atomem dusíku R₃NR₄-skupiny, a při definici zbytků Y1 aY₂ mohou být iminoskupiny dodatečně substituovány skupinou C1-3 -alkyl nebo karboxy-C^ -alkyl, znamená skupinu Ci-₃ -alkyl nebo C₃.₅ -cykloalkyl substituovanou R₅NR₄-skupinou, kde znamenají

   - 140 R₅ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C₅.₇-cykloalkyl, fenylkarbonyl, fenylsulfonyl nebo pyridinyl a

   R₆ skupinu C1.3 -alkyl, karboxy-Ci.₃-alkyl nebo karboxy-Ci-₃ -alkyl-karbonyl, znamená C1.3 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou C₂-4-alkanoyl nebo C5.7 -cykloalkanoyl a atomy chloru, bromu nebo jodu,

   R_b znamená atom vodíku nebo C1.3 -alkylovou skupinu a

   R_c znamená skupinu kyano nebo amidinoskupinu případně substituovanou jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, jejich tautomery, stereoisomery, jejich směsi, prekurzory, deriváty, které na místo karboxyskupiny obsahují za fyziologických podmínek záporně nabitou skupinu, a jejich soli.
2. 2. Benzimidazoly obecného vzorce la kde ·· ··»♦

   -141 - :

   A znamená C1.3 -alkyenovou skupinu,

   B znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu metylen, karbonyl, sulfinyl nebo sulfonyl, iminoskupinu případně substituovanou

   C1-3 -alkylovou skupinou, ve které alkylová část může být mono- nebo disubstituovaná karboxyskupinou,

   R_a znamená R1-CO-C3.5 - cykloalkylovou skupinu, kde znamená

   R1 skupinu C1.3 -alkoxy, amino, C-1.4 -alkylamino nebo di-(C-i_4 -alkyl)-amino, kde může být alkylová část substituovaná karboxyskupinou,

   4-až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino nebo skupinu cykloalkenylimino, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být současně substituován skupinou hydroxy, C1-3 -alkoxykarboxy, karboxy-Ci.₃ -alkoxy, karboxy-Ci_₃ -alkylamino,

   N-(Ci-₃-alkyl)-N-(karboxy-Ci-3-alkyl)-aminokarboxy-Ci.₃-alkylaminokarbonyl, N-(Ci-₃ -alkyl)-N-(karboxy-Ci-₃ - alkyl)-aminokarbonyl, karboxy-Ci.₃ -alkylaminokarbonylamino, 1 -(Ci-₃ -alkyl)-3-(karboxy-Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonylamino, 3-(Ci.₃-alkyl)-3-(karboxy- C1-3 -alkyl)-aminokarbonylamino nebo 1,3-di (C^ -alkyl)-3-(karboxy-Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonylamino,

   4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu substituovanou hydroxyskupinou, ·* ·♦·· u

   5-až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu případně substituovanou Ci-₃ -alkylovou skupinou, a na které je přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový cyklus, ·· 99·· • 9 • 9 skupinu morfolino, piperazino, N-(Ci-₃-alkyl)-piperazino, pyrrolino, 3,4-dehydro-piperidino nebo pyrrol-1 -yl, znamená R₂-CX-C₃.₅ -cykloalkylovou skupinu, kde

   R₂ znamená skupinu fenyl, naftyl nebo monocyklickou 5- nebo 6člennou heteroarylskupinu případně substituovanou

   Ci-₃-alkylovou skupinou, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupinu případně substituovanou Ci-₃ -alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo síry nebo imidnoskupinu případně substituovanou Ci.₃-alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku a dříve uvedený alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-Ci-₃ -alkkoxy, karboxy-Ci-₃ -alkylamino nebo N-(C₁.₃-alkyl)-karboxy-Ci-₃-alkylamino, a

   X znamená atom kyslíku, skupinu Ci-₃ -alkylimino, Cv₃ -alkoxyimino-Ci.₃-alkylhydrazino, N-(Ci.₃ -alkyl)-C₂.₄ -alkanoylhydrazino nebo C1-3 -alkylidenovou skupinu, které mohou být v alkylové nebo alkanoylové části nebo v alkylové a alkanoylové části substituovány karboxyskupinou, znamená skupinu Ci_₃ -alkyl nebo C₃.₅ -cykloalkyl substituovanou skupinou imidazol- nebo imidazolon, kde /

   • 9 *· • ·

   - 143 ·· *♦·· • · · • · · • · · · • · · ·· · ·· ·· • · · • · • · · • · ···· ·· imidazolový cyklus může být substituován skupinou fenyl nebo karboxy nebo jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nabo 3 skupinou amino, C₂-4 -alkanoylamino-, C1.3 -alkylamino, N-(C₂,₄ -alkanoyl)-C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, a imidazolonový cyklus může být substituován skupinou Ci-3-alkyl, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C₂.₄ -alkanoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂-4 -alkanoyl)-C-i-3-alkylamino nebo di-(C₁_₃ -alkyl)-amino, a dodatečně může být na výše uvedeném imidazolovém a imidazolonovém cyklu přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyrrolidinový cyklus, znamená skupinu imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž může být alkylový substituent současně substituován karboxyskupinou, znamená C1-4 -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou C1-3 -alkyl-Yi-Ci-3 -alkyl, HOOC-Ci-3 -alkyl -Y1-C1-3 alkyl, tetrazolyl-Ci-₃ -alkyl-Y₂-, R3NR4- nebo R3NR4-C1-3 -alkyl a

   Λ Λ Λ · · · · · ·

   - 144 - ·· · ......

   skupinu izoxazolidin-1-yl-karbonyl případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl, pyrrolinokarbonyl, 2,3-dehydro-piperidino-karbonyl, pyrrol-1-yl-karbonyl, karboxy, aminokarbonyl, -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.₃ -alkyl)- aminokarbonyl nebo 4- až 7člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, přičemž je u výše uvedených skupin cykloalkyleniminová část substituovaná jednou nebo dvěmi C-i.₃ -alkylovými skupinami a současně alkylová část nebo alkylový substituent výše uvedených skupin C-i-₃ -alkylaminokarbonyl, di-fC^ -alkyl)-aminokarbonyl nebo cykloalkyleniminokarbonyl mohou být substituovány karboxyskupinou, a zbývající atomy vodíku C_V4 -alkylové skupiny mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, kde znamenají

   R₃ atom vodíku nebo Ci.₃ -alkylovou skupinu případně substituovaná karboxyskupinou a

   R₄ atom vodíku, skupinu Ci.₃ -alkyl-Y-i-C-i.₃ -alkyl-Y₂, karboxy-Ci.₃ -alkyl-Y₁-C₁_₃-alkyl-Y₂, Ci-₃ -alkyl-Y₂ nebo karboxy-Ci.₃ -alkyl-Y₂ nebo

   R₃ a R₄ společně s atomem dusíku ležícím uprostřed 4- až 7člennou cykloalkyleniminoskupinu případně substituovanou skupinou karboxy, Ci-₃ -alkyl- nebokarboxy-Ci-₃ -alkyl, kde znamenají vazbu uhiík-uhlík, atom kyslíku, skupinu sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -NH-CO- nebo -NH-CO-NH- a

   Y₂ vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl, sulfonyl, imino-, nebo -NH-CO- , přičemž karbonylová skupina

   - 145 skupiny -NH-CO-je spojena atomem dusíku R3NR4skupiny, a iminoskupiny při definici zbytků Y1 a Y2 mohou být dodatečně substituovány skupinou C1.3 -alkyl nebo karboxy-Ci.₃ -alkyl, znamená skupinu C1.3 -alkyl nebo C₃-₅ -cykloalkyl substituovanou R₅NR₆-skupinou, kde znamenají

   R₅ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenylkarbonyl, fenylsulfonyl nebo pyridinyl a

   Re skupinu C1.3 -alkyl, karboxy-Ci.₃ -alkyl nebo karboxy-Ci.₃ -alkylkarbonyl, znamená Ci-₃ -alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou

   C2-4 -alkanoyl nebo C5.7 -cykloalkanoyl a C1.3 -alkylovou skupinou substituovanou atomem chloru, bromu nebo jodu,

   Rb znamená atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu a

   R_c znamená kyanoskupinu nebo amidinoskupinu, která může být substituovaná hydroxyskupinou, jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, jednou nebo dvěmi skupinami Ci-₈ -alkoxykarbonyl, přičemž při definici výšee uvedených zbytků mohou být uvedené skupiny karboxy, amino a imino mimo jiné substituovány in vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

   - 146 ·· · · · · · · · · • · · · · ···

   Φ· · ······ · · ·
3. 3. Benzimidazoly obecného vzorce la podle nároku 2, kde

   A znamená C1-3 -alkylenovou skupinu,

   B znamená atom kyslíku, skupinu metylen, imino nebo N-(C-|.₃ -alkyl)ímino, kde alkylová část může být substituovaná karboxyskupinou,

   R_a znamená C3.5 -cykloalkylovou skupinu substituovanou v poloze 1

   R1-CO-zbytkem, kde znamenají

   R1 skupinu C-1-3 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino nebo di-(Ci_4 -alkyl)-amino, kde alkylová část může být substituovaná karboxyskupinou,
4. 4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu, která může být substituovaná hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi skupinami C1.3 -alkyl, přičemž alkylový substituent může být současně substituován skupinou hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, karboxy-Ci-3 -alkoxy, karboxy-Ci-₃ -alkylamino, N-(C₁.₃ -alkyl)-N-(karboxy-Ci-3 -alkyl)-amino, karboxy-C-|.₃ -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-₃ -alkyl)-N-(karboxy-Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, karboxy-Ci-3 -alkylaminokarbonylamino,1-(Ci-₃ -alkyl)-3-(karboxy-Ci-3 -alkyl)-aminokarbonylamino,3-(Ci-₃-alkyl)-3-(karboxy-Ci.₃-alkyl)-aminokarbonylamino nebo 1,3-di-(Ci.₃ -alkyl)-3-(karboxy- C1.3 alkyl)-aminokarbonylamino, • 9

   - 147 • · · · 99 99 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
5. 5- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, a na které je přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový cyklus, skupinu morfolino, piperazino, N-(Ci_₃ -alkyl)-piperazino, pyrrolino, 3,4-dehydro-piperidino nebo pyrrol-1 -yl, znamená cykloalkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 R₂-CX-zbytkem, kde

   R₂ znamená skupinu fenyl, naftyl nebo monocyklickou 5- nebo 6člennou heteroarylovou skupinu případně substituovanou -alkylovou skupinou, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupinu případně substituovanou C1.3 -alkylovou skupinou, atom kyslíku nebo síry nebo iminoskupinu případně substituovanou C1-3 -alkylovou skupinou a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku a dříve uvedený alkylový substituent může být substituován skupinou karboxy, karboxy-Ci-₃ -alkoxy, karboxy-Ci_3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)-karboxy-Ci-3 -alkyl-amino, a

   X znamená atom kyslíku, skupinu C1.3 -alkylimino, C1.3 -alkoxyimino nebo C1-3 -alkyliden, které mohou být substituovány v alkylové nebo alkoxy části karboxyskupinou, znamená C1-3 -alkylovou skupinu substituovanou v poloze 1 skupinou imidazol nebo imidazolon, kde

   - 148 ·· · · · 9 ·· · · 9 9 ·· · · · · ♦ · · 9

   9 · · ·· · · · • · · 9 9 · · β · · • · · 9 9 9 99 ·· 9 99 9999 99 9 imidazolový cyklus může být substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami nebo jednou, dvěmi nebo třemi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, C₂-4 -alkanoylamino, C1.3 -alkylamino, N-(C₂-4 - alkanoyl)-C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci-₃ -alkyl)-amino, a imidazolonový cyklus může být substituován skupinou C1.3 -alkyl, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou nebo ve poloze 2 nebo 3 amino, C₂.₄ - alkanoylamino, C1-3 -akylamino, N-(C₂.₄ -alkanoyl)-Ci.₃ -alkylamino- nebo di-(Ci.₃ -alkyl)-amino, a dodatečně může být na výše uvedeném imidazolovém a imidazolonovém cyklu přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyridinový cyklus, znamená skupinu imidazolin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být substituován karboxyskupinou, znamená C1-4 -alkylovou skupinu, která je v poloze 1 substituovaná skupinou R3NR4 nebo R3NR4-C-1.3 -alkyl a pyrrolinokarbonyl, 2,3-dehydro-piperidinokarbonyl, imidazol-1-yl-karbonyl, karboxy, aminokarbonyl, C1-3 alkylaminokarbonyl, di-(C-i-₃-alkyi)-aminokarbonyl, isoxazolidin-1-yl-karbonyl nebo 4- až 7-člennou • · · ·

   -149 - ·..· : ·..·.:..

   cykloalkyleniminokarbonylovou skupinou, přičemž u výše uvedených skupin může být cykloalkyleniminová část substituovaná jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami a současně alkylová část nebo alkylový substituent dříve uvedených skupin C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl nebo cykloalkyleniminokarbonyl může být subtituován karboxyskupinou, a zbývající atomy vodíku C1.4 -alkylové skupiny mohou být zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, kde znamenají

   R₃ atom vodíku nebo skupinu (^.3 -alkyl případně substituovanou karboxyskupinou a

   R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Y₂ nebo karboxy-Ci-3-alkyl-Y₂nebo

   R₃ a R₄ společně s atomem dusíku ležícím uprostřed 4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu substituovanou v poloze 1 skupinou karboxy, C1.3 -alkyl nebo karboxy-Ci.3 -alkyl, kde znamenají

   Y₂ vazbu uhlík-dusík nebo skupinu karbonyl-, iminonebo -NH-CO-, přičemž karbonylová skupina skupiny

   -NH-CO- je spojena s atomem dusíku skupiny R3NR4, a iminoskupina může být při definici zbytku Y₂ dodatečně substituovaná skupinou C1-3 -alkyl nebo karboxy-C^ -alkyl, znamená skupinu C1-3 -alkyl nebo C3.5 -cykloalkyl substituovanou v poloze 1 skupinou R5NR6, kde znamenají • · • « · • »

   - 150 «« * » * · · · · • · · » · • · ··· · ·· ·

   R₅ atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl, C₅.7-cykloalkyl, fenylkarbonyl, fenyl, sulfonyl nebo pyridinyl a

   R6 skupinu C1.3 -alkyl, karboxy-Ci.₃ -alkyl nebo karboxy-C^ -alkylkarbonyl, znamená skupinu Cb.3 -alkyl, která je substituovaná skupinou C2-4 -alkanoyl nebo C₅.₇ -cykloalkanoyl a atomem chloru, bromu nebo jodu,

   Rb znamená skupinu Ci_₃ -alkyl a

   R_c znamená skupinu amidino případně substituovanou skupinou 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, C1.8 -alkoxykarbonyl, acetoxymetyloxy karbonyl, benzyloxykarbonyl nebo benzoyl, přičemž benzoylová část může být mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.3 -alkyl- nebo C1.3 -alkoxy a substituenty mohou být stejné nebo odlišné, jejich C1.3 -alkanolester, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

   4. Benzimidazoly obecného vzorce la podle nároku 2, kde

   A znamená skupinu metyl,

   B znamená atom kyslíku nebo skupinu imino,

   - 151 • · · · · «· · « · · · · ·

   Ra znamená skupinu cyklopropyl substituovanou v poloze 1 zbytkem R1-CO-, kde

   R-ι znamená skupinu pyrrolidino nebo piperidino případně substituovanou metyl- nebo etylovou skupinou, kde metyl- nebo etylová část může být substituovaná skupinou karboxy, karboxy-Ci_₃ -alkoxy, karboxy-C-|.₃ -alkylamino nebo N-(Ci.₃ -alkyl)-karboxy-Ci-3 -alkylamino, znamená skupinu cyklopropyl substituovanou v poloze 1 zbytkem R₂-CX, kde

   R₂ znamená skupinu fenyl, pyridyl, pyrazolyl případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl a

   X znamená atom kyslíku, skupinu C1.3 -alkoxyimino nebo C1.3 -alkyliden, které jsou v alkylové nebo alkoxy části substituovány karboxyskupinou, znamená skupinu Ci-₂ -alkylovou v 1 poloze substituovanou imidazolovou skuoinou, kde imidazolový cyklus může být substituován skupinou fenyl nebo karboxy a jednou nebo dvěmi skupinami C1.3 -alkyl nebo jednou, dvěmi nebo třemi skupinami C1.3 -alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a jeden z výše uvedených alkylových substituentů může být současně substituován karboxyskupinou nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, • · · · · · • ♦

   - 152 - .........

   C₂-4 - alkanoylamino, C1-3 -alkylamino, N-(C₂-4 -alkanoyl)-Ci.₃ -alkylamino nebo di-(Ci_₃ -alkyl)-amino, přičemž může být dodatečně na výše uvedené imidazolové cykly přes dva sousedící atomy uhlíku nakondenzován fenylový nebo pyridinový cyklus, znamená skupinu Ci.₂ -alkyl substituovanou v poloze 1 skupinou benzimidazolon-1-yl, přičemž imidazolonový cyklus může být substituován skupinou metyl nebo etyl, která může být případně substituovaná karboxyskupinou, znamená skupinu metyl nebo etyl, které jsou substituovány v poloze 1 skupinou

   R3NR4 nebo R3NR4-C1-3 -alkyl a skupinou di-(Ci-₃ -alkyl)-aminokarbonyl, isoxazolidino-1-yl-karbonyl, pyrrolidinokarbonyl nebo skupinou piperidinokarbonyl případně substituovanou skupinou C1-3 alkyl, přičemž alkylová část nebo alkylový substituent může být u výše uvedených skupin substituován karboxyskupinou, kde znamenají

   R₃ atom vodíku nebo skupinu Ci.₃-alkyl případně substituovanou karboxyskupinou a

   R₄ atom vodíku, skupinu C1.3 -alkyl-Y₂- nebo karboxy-Ci.₃ -alkyl-Y₂ nebo

   4 4 4 · · 4 4 4

   444 444 4444

   4 4 4 444 44

   - 153 - ·* · ........

   R₃ a R4 společně s atomem dusíku ležícím uprostřed 4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino případně substituovanou karboxyskupinou, kde

   Y₂ znamená vazbu uhlík-dusík, skupinu karbonyl nebo imino případně substituovanou skupinou Cva -alkyl, znamená skupinu C-|.₂ -alkyl substituovanou v poloze 1 skupinou R5NR6, kde znamenají

   R₅ skupinu pyridinyl, fenylkarbonyl nebo fenylsulfonyl a

   R₆ skupinu C1-3 -alkyl nebo karboxy-Ci.₃ -alkyl, znamená skupinu n-propyl substituovanou v poloze 3 atomem chloru, a která je v poloze 1 substituovaná skupinou cyklopentylkarbonyl, znamená skupinu cyklopentyl substituovanou v poloze 1 skupinou cyklopentylamino, a která je na atomu dusíku substituovaná skupinou karboxy-Cf.3 -alkylkarbonyl,

   R_b znamená skupinu metyl a znamená skupinu amidino substituovanou skupinou C1-8 -alkoxy• · 4 · 4 4

   - 154 4« «4 ·· • ·4· 444

   4 4 4 4 4

   4 4 4 4

   44 «444 44 4 karbonyl, acetoxymetyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo benzoyl, jejich C-j-3 -alkanolester, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.

   5. Benzimidazoly obecného vzorce la podle nároku 2, kde

   A znamená skupinu metyl,

   B znamená skupinu imino,

   R_a znamená skupinu cyklopropyl substituovanou v poloze 1 zbytkem Ri-CO, kde

   Ri znamená skupinu pyrrolidino nebo piperidino případně substituovanou skupinou metyl nebo etyl, a kde metylová nebo etylová část může být substituovaná skupinou karboxy, karboxy-C1-3 -alkoxy, karboxy-Ci.₃ -alkylamino nebo N-(Ci-₃ -alkyl)-karboxy-Ci-3 -alkylamino, znamená skupinu cyklopropyl substituovanou v poloze 1 zbytkem R₂-CX, kde znamenají

   R₂ skupinu fenyl, pyridyl, pyrazolyl případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl a

   99 9

   - 155 tf 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9

   99 9 9 9 9 9 9 9

   X atom kyslíku, skupinu -alkoxyimino nebo C1.3 -alkylideno, které jsou substituovány v alkylové nebo alkoxy části karboxyskupinou, znamená skupinu C1.2 -alkyl substituovanou v poloze skupinou imidazol, a kde imidazolový cyklus může být substituován 1 až 3 skupinami metyl nebo dvěmi skupinami metyl a jednou skupinou etyl, přičemž jeden z výšee uvedených substituentů metyl nebo etyl může být současně substituován karboxyskupinou, znamená skupinu metyl nebo etyl, které jsou substituovány v poloze 1 skupinou R3NR4 nebo R3NR4-CH2 a skupinou di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, pyrrolidinokarbonyl nebo skupinou piperidinokarbonyl případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl, přičemž alkylová část nebo alkylový substituent u výše uvedených skupin může být substituován karboxyskupinou, kde znamenají

   R₃ atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl substituovanou případně karboxyskupinou a

   R₄ skupinu C1.3 -alkyl-Y₂- nebo karboxy-Ci.3 -alkyl-Y2, kde

   Y2 znamená vazbu uhlík-dusík, skupinu karbonyl nebo imino substituovanou případně skupinou C1.3 -alkyl, ·· ©··· ·· © * ♦

   - 156 • · © © · · © © · · • © · · · © © · ·© « ©·©··« ·· ·

   Rb znamená skupinu metyl a

   R_c znamená skupinu amidino substituovanou případně skupinou

   Ci-s-alkoxykarbonyl, acetoxymetyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo benzoyl, jejich C1.3 -alkanolester, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
6. 6. Benzimidazoly obecného vzorce I podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5, kde zbytek R_a stojí v poloze 5, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
7. 7. Následující sloučeniny obecného vzorce la:

   (a) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)cyklopropylj-benzimidazol, (b) (E/Z)-2-(4-amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[(pyridin-2-yl)-(karboxymetyl- -oxyimino)-metylen]-cyklopropyl]-benzimidazol, (c) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(2-karboxy-etylamino)-1-(pyrrolidin-1 - -yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, ·· ···· 00 0 0 ·« 00 0 0000 000 00 0 00 · 00 000 000 00

   - 157 (d) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-[2-(karboxyetyl)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl]-cyklopropyl]-benzimidazol, (e) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[2-(2-karboxyetyl)-4,5-dimetyl-imidazol-1-yl-metylj-benzimidazol, (f) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1 -metyl-5-[1 -(karboxymetylamino)-l -(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a (g) 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(N-metylkarboxymetylkarbonylaminometyl)-1-metyl-(pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol a jejich Ci-₃ -alkanolester, jejich N-(C₁.₈-alkoxykarbonyl)-, N-enzyloxykarbonyla N-benzyl-amidin, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
8. 8. 2-(4-Amidinofenylaminometyl)-1-metyl-5-[1-(karboxymetylamino)-1-(pyrroidin- -1-yl-karbonyl)-etyl]-benzimidazol, jeho Ci-₃ -alkanolester a jeho N-(Ci.,₈ -alkoxy- -karbonyl)-, N-benzyloxykarbonyl- a N-benzoylamidin, jeho tautomery, stereoizomery a soli.
9. 9. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 8, kde R_c znamená jednu z amidinoskupin uvedených v nárocích 1 až 8.
10. 10. Léčivo, obsahující sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8, ve kterém R_c znamená jednu z amidinoskupin uvedených v nárocích 1 až 8, nebo sůl podle nároku 9 vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo rozpouštědel.

    9* 999· 9· 99 99 • · · 9 9 9

    9 9 9 ·♦ · 9 9

    - 158 ··· 999 999 ·* ♦ 99 9999 99 999
11. 11. Využití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8, kde R_c znamená jednu z amidinoskupin uvedených v nárocích 1 až 8, nebo sůl podle nároku 9 k výrobě léčiva s prodluženým účinkem doby thrombinu, s inhibičním účinkem thrombinu a s inhibičním účinkem na příbuzné serinové proteazy.
12. 12. Způsob výroby léčiva podle nároku 10 vyznačuje se tím, že se sloučenina podle nejméně jednoho z nároků 1 až 8, kde R_c znamená jednu z amidinoskupin uvedených nárocích 1 až 8, nebo sůl podle nároku 9 nechemickou cestou zapracuje do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo rozpouštědel.
13. 13. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že

    a) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená kyanoskupinu, se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, která vzniká v reakční směsi, di:

    kde R_a, Rb, Ar A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích,

    Zi a Z₂, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají skupiny amino, hydroxy nebo merkapto případně substituované skupinami alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

    - 159 99 ·«<« 99 99 99

    9 9 · 9*9

    999 »99 999

    99 9 99 9999 99 999

    Ζι a Z₂ společně znamenají atom kyslíku nabo síry, iminiskupinu případně substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu alkylendioxy nebo alkylendithio s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo

    b) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená skupinu

    R₂-CX'-C₃.₅ -cykloalkylen, kde R₂ je definován tak jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a X' znamená jeden ze zbytků imino uvedených v nárocích 1 až 8 pro X, reaguje sloučenina obecného vzorce IV kde

    Rb, Rc, Ar, A a B jsou definovány tak jak je uvedno v nárocích 1 až 8 a R_a'znamená skupinu R₂-CO-C3-5 -cykloalkylen, přičemž R₂ je definován tak jak je uvedno v nárocích 1 až 8, s aminem obecného vzorce V

    H₂X' (V), kde X' znamená jeden ze zbytků imino, uvedených v nárocích 1 až 8 pro X, nebo

    c) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená skupinu *· ·«··

    160

    R₂-CX-C₃-5 -cykloalkylen, kde R₂ je definová tak jak je uvedeno v nárocíchl až 8 a X znamená jeden z alkylidenových zbytků uvedených v nárocích 1 až 8 pro X, reaguje sloučenina obecného vzorce IV

    A-B-Ar-R.

    (IV) kde Rb, Rc, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a

    R_a'znamená skupinu R₂-CO-C₃.₅ -cykloalkylen, přičemž

    R₂ je definován tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, s fosfonem obecného vzorce VI

    Z₃- HX (VI) kde

    X znamená z alkylidenových zbytků uvedených v nárocích 1 až 8 pro X

    Z₃ znamená skupinu trifenylfosfono nebo di-(C1-3-alkoxy)-fosfono, nebo

    d) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená amidinoskupinu, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi • 4 4···

    -161 - \.· :

    C1.3 -alkylovými skupinami, reaguje sloučenina obecného vzorce VII, která v daném případě vzniká v reakční směsi,

    C=(NH)Z₄ (VII) , kde

    R_a, R_b, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a

    Z4 znamená skupinu alkoxy, aralkyloxy, alkylthio nebo aralkylthio, s aminem obecného vzorce Vlil

    H - R₇NRg (Vlil), kde

    R₇ a Rs, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo C1-3 -alkylovou skupinu, nebo s jeho soli, nebo

    e) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a znamená skupinu imidazolidin-2,4-dion-5-yl, která může být substituovaná jednou nebo dvěmi C1-3 -alkylovými skupinami, přičemž alkylový substituent může být současně substituován skupinou karboxy nebo

    C1.3 - alkoxykarbonyl, cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX, která případně vzniká v reakční směsi, ·· ··«· kde Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a

    R_a znamená aminokarbonylaminoskupinu, která je v poloze 3 substituovaná skupinou Ci-₃ -alkoxykarbonyl-Cf-3-alkyl, nebo

    f) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená hydroxyamidinovou skupinu, reaguje nitril obecného vzorce X kde

    R_a. Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1-8, s hydroxylaminem nebo jeho solemi, nebo

    g) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_a obsahuje karboxyskupinu a R_c je definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8

    -163 ·* · ·· ··>· nebo R_aje definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a R_c znamená amidinoskupinu, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi C1.3 -alkylovými skupinami, se sloučeninou obecného vzorce XI kde

    R_b, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a

    R_a”' a R_c', které mají význam uvedený v nárocích 1 až 8 pro R_a a R_c, přičemž Ra obsahuje na karboxyskupinu převeditelnou skupinu, která vzniká hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nebo hydrogenolýzou a R_c je definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 nebo R_c znamená převeditelnou skupinu, která vzniká hydrolýzou, působením kyseliny nebo baží, termolýzou nebo hydrogenolýzou amidinoskupiny substituované případně jednou nebo dvěmi C-|.₃ alkylovými skupinami a R_a je definována tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8, převede hydrolýzou, působením kyseliny nebo baze, termolýzou nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce I, kde R_a obsahuje karboxyskupinu a Reje definován tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 nebo Ra je definován tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a R_c znamená amidinovou skupinu, která je případně substituovaná hydroxyskupinou nebo jednou nebo dvěmi Ci-₃ -alkylovými skupinami, nebo

    - 164 -

    h) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde R_c znamená amidinoskupinu, která je substituovaná jednou nebo dvěmi C1-8 -alkoxykarbonylovými skupinami nebo in vivo odštěpitelným zbytkem, reaguje sloučenina obecného vzorce XIII (XII), kde

    Ra, Rb, Ar, A a B jsou definovány tak, jak je uvedeno v nárocích 1 až 8 a

    R_o” znamená aimidinoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XIII

    Z5 - R9 (XIII), kde

    Rg znamená Ci-₈ -alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylový zbytek jednoho z výše uvedených in vivo odštěpitelných zbytků a Z5 znamená prekurzor odstupující skupinu, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu (R3NR4)-C1-3 -alkyl, kde nejméně jeden ze zbytků R₃ nebo R₄ znamená atom vodíku, se převede odpovídajícím isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem na odpovídající sloučeninu močoviny obecného vzorce I a/nebo * ·

    - 165 ·· ··♦· • •Μ ·· • · » · · · « · • · · · · · · « ♦ · · 4·· ···· • ·· · » · · · takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu NH₂-Ci-3-alkyl, se převede odpovídajícím esterem kyseliny akrylové na odpovídající 2-(Ci-3 -alkoxykarbonyl)-etylovou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje (R₃NR4)-Ci-3 -alkylovou skupinu, kde R₃ a R₄ znamenají atom vodíku, se převede odpovídajícím dihalogenalkanem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R₃ a R₄ společně s atomem dusíku ležícím uprostřed znamenají 4- až 7-člennou cykloalkyleniminoskupinu a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R_c znamená amidinoskupinu, se převede derivátem kyseliny halogenoctové a následnou hydrolýzou a dekarboxylací na odpovídající amidinosloučeninu, která je substituovaná jednou nebo dvěmi metylovými skupinami a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R_c znamená hydroxyamidinoskupinu, se převede katalytickou hydrogenací na odpovídající amidinovou sloučeninu a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde R_a obsahuje karboxyskupinu, se převede esterifikací na odpovídající ester a/nebo se odštěpí ochranný zbytek, který slouží během reakce k ochraně reaktivních skupin a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na svůj stereoizomer a/nebo

    9 9

    99 99*9 • 9 • ·

    9 9

    9 9

    - 166 99 • 9 99

    9 9 9 9

    9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9

    99 9999 takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na své soli, zvláště na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží, které se používají ve farmacii.