CZ20004869A3

CZ20004869A3 - Adenosinové deriváty

Info

Publication number: CZ20004869A3
Application number: CZ20004869A
Authority: CZ
Inventors: David Edmund Bays; Richard Peter Charles Cousins; Hazel Joan Dyke; Colin David Eldred; Brian David Judkins; Martin Pass; Andrew Michael Kenneth Pennell
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Adenosinové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v popise jsou látky s agonistickým účinkem na receptorech Al adenosinu a je proto možno je použít k léčení stavů, které je možno příznivě ovlivnit snížením koncentrace volných mastných kyselin v krevní plazmě, snížením srdeční frekvence, nebo k léčení stavů ischemické srdeční choroby, chorob periferních cév, mrtvice, bolestivých stavů, poruch centrálního nervového systému nebo apnoických stavů ve spánku. Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s obsahem uvedených látek a použití uvedených derivátů pro výrobu tohoto farmaceutického prostředku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových adenosinových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují.

Dosavadní stav techniky

Adenosinové deriváty jsou popsány například v dokumentu WO 98/16539 (Novo Nordisk. A/S), kde se užívají pro léčení ischemie srdečního svalu, mozkové ischemie a epilepsie. V dokumentu WO 98/04126 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals lne.) se popisují adenosinové deriváty s antihypertenzívním, kardioprotektivním, antiischemickým a antilipolytickým účinkem a konečně dokument WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) popisuje N, 9-disubstituované adeninové deriváty, které jsou v poloze 4' substituovány nesubstituovanou oxazolylovou nebo isoxazolylovou skupinou a jsou použitelné pro léčení poruch, při jejichž vzniku se účastní cytokiny.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří adenosinové deriváty obecného vzorce I R¹

O) • · · · · · • ·

2«····· ·· ·· ·· ··· kde X znamená O nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylO(CH₂) _n, kde n znamená 0 až 6, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl, atom halogenu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Cl-C6alkenyl nebo Cl-C6alkinyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

Y a Z znamenají 0, N, CH nebo N(Cl-C6alkyl),

W znamená CH, 0, N, S nebo N(Cl-C6alkyl), přičemž alespoň jeden ze symbolů W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená skupinu CH,

Z znamená atom dusíku a Y atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) - (alk) _n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až

6-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO₂-C1-

-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n/ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce

kde B znamená 5 nebo β-ělenný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CC>2-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO₃H, -(alk)nOH, -(alk)_n-kyanoskupina, - (0) _n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) „nitroskupina, - (0)_m- (alk) _n-CO₂R^c, - (alk) _n~CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, - (alk)n-SOR^e, - (alk) n-SO₂R^e, - (alk) n-SO2NR^cR^d, -(alk)nOR^c, - (alk)n-(CO)m-NHSO2R^e, - (alk) n-NHCOR^c,

- (alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d,

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R^e znamená Cl-C3alkyl, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití k léčebným účelům, uvedené deriváty jsou agonisty na adenosinovém receptoru Al.

Výhodnými deriváty podle vynálezu jsou adenosinové deriváty obecného vzorce Ia _Ri

NH

N

Xs

ÓR^S

X.

(la) • ···· · · ···· · · ··· · · · ··· • ··· · · · · · • · · · · · · · · kde X znamená O nebo CH2,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-členný heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkyl s.přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl nebo atom halogenu,

Y a Z znamenají 0, N nebo CH,

W znamená CH, 0, N nebo S, přičemž alespoň jedna skupina W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá přítomnost nebo nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená CH, Z znamená atom dusíku a Y znamená atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) - (alk)_n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylové skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až

6-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO2-CI• 4444 ·· 4444

4 4 · · · • 4 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n, kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce

kde B znamená 5 nebo β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO3H, -(alk)_n0H, - (alk) _n'kyanoskupina, - (O) _n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, ·· 4 4*4

4 4 4 '

4

4 4 4

4 4

- (alk) _nnitroskupina, - (O) _m-(alk) _n-CO₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, - (alk)n-SOR^e, - (alk) n-SO₂R^s, - (alk) n-SO2NR^cR^d, -(alk)nOR^c, - (alk)n- (CO) m-NHSO2R^e, - (alk) n-NHCOR^c,

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo la spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I jsou nové. Zvláštní skupinu těchto derivátů je možno vyjádřit obecným vzorcem Ib. Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také adenosinové deriváty obecného vzorce Ib

4 4 4 · 4 • 4

44 4 4

4 4

R¹

NH

kde X znamená O nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-člennou heteroarylovou skupinu, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylO(CH2)_n, kde n znamená 0 až 6, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl, atom halogenu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Y a Z znamenají 0, N, CH nebo N (Cl-C6alkyl),

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin * 4 4 4

4···

4 4 (1) -(alk)_n ^-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až β-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO₂-C1-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -C0NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n, kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, !4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce

0000

00 kde B znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂~Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO3H, -(alk)_nOH, - (alk) _n-kyanoskupina, - (0)_n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) _nnitroskupina, - (0) _m-(alk) _n-C0₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,.

- (alk)_n-C0R^c, - (alk)n-S0R^e, - (alk) n-SO₂R^e, - (alk) n-S02NR^cR^d, -(alk)n0R^c, - (alk)n- (CO) m-NHSO2R^e, - (alk) n-NHC0R^c,

R^e znamená Cl-C3alkyl, za předpokladu, že v případě, že R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku a R² znamená atom halogenu, má R³ význam, odlišný od methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové nebo cyklopropylové skupiny, od skupiny CH(0H)CH3 a od ···· • ·» ·· ··*· • · · • · · • · · • 9 9 9

9 99

Cl-C3alkoxyskupiny, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Výhodnými adenosinovými deriváty obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ic

R’

kde X znamená 0 nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-členný heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl nebo atom halogenu,

Y a 2 znamenají 0, N nebo CH,

W znamená CH, 0, N nebo S, přičemž alespoň jedna skupina W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá přítomnost nebo nepřítomnost dalšího atomu vodíku,

4

4444

444 44 4

4444 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

2_2*·* ··· ·· ·· za předpokladu, že v případě, že W znamená CH, Z znamená atom dusíku a Y znamená atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) - (alk) _n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až β-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě .substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO₂-C1-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-Cl2alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n/· kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, ···· • 99 ·· ···· • · 4 • · · 4 ·· ·· • · · • · ·· (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce

kde B znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO₃H, -(alk)nOH, -(alk)_n-kyanoskupina, - (O) _n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

-(alk) _nnitroskupina, - (0) _m-(alk) _n-CO₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, - (alk) n-SOR^e, - (alk) n-SO₂R^e, - (alk) n-SO2NR^cR^d, ~(alk)nOR^c, - (alk)n- (CO) m-NHSO2R^e, - (alk) n-NHCOR^c,

- (alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklické aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d,

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo β-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž • ·· · ·· ···· • · · · · · · · · · • ···· · · · · · • ·*······

14...... *........

tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován , alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R^e znamená Cl-C3alkyl, za předpokladu, že v případě, že R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku a R² znamená atom halogenu, má R³ význam, odlišný od methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové nebo cyklopropylové skupiny, od skupiny CH(OH)CH3 a od Cl-C3alkoxyskupiny, jakož i solí a solváty těchto sloučenin, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Obvykle mají deriváty obecného vzorce I větší účinnost na adenosinovém receptoru Al než na jiných podtypech adenosinových receptoru, zvláště A3. Zvláště mají deriváty podle vynálezu malou nebo žádnou agonistickou účinnost na receptorech A3.

Je zřejmé, že v případě, že skupiny R¹ a/nebo R² v derivátech obecného vzorce I obsahují jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku, zahrnuje vynález všechny diastereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. Stereochemická konfigurace sloučenin podle vynálezu je znázorněna svrchu v obecném vzorci I.

Alkylovým zbytkem se v průběhu přihlášky rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady těchto skupin ve významu R¹ a R² je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl a 2,2-dimethylpropyl.

Alkylenovým zbytkem se rozumí zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methylenový zbytek.

94··

4 ····

C2-C6alkenylový zbytek znamená alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Příkladem vhodné skupiny tohoto typu je allyl.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Alifatickou heterocyklickou skupinou ve významu R¹se rozumí cyklická skupina, obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, přičemž jeden nebo větší počet atomů uhlíku je nahrazen heteroatomem nebo heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Tato skupina může být popřípadě substituována svrchu uvedeným způsobem.

Pojem heterocyklické aromatické skupiny ve významu R¹ zahrnuje aromatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, přičemž alespoň jeden z těchto uhlíkových atomů je nahrazen heteroatomem nebo neteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž kruhový systém je popřípadě substituován svrchu uvedeným způsobem.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Z vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-p-sulfonovou, vinnou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, jablečnou, naftalen-2-sulfonovou a • 000

00 0 0

000

0 •

0

0· benzensulfonovou. Zvláště vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí derivátů obecného vzorce I, je hydrochlorid. Soli dalších kyselin, například kyseliny šťavelové, sice nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, je však možno je použít jako meziprodukty pro výrobu derivátů podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Ze solvátů jsou vhodné například hydráty.

Jako příklad skupin W, Y a Z s obsahem heterocyklických skupin je možno uvést isoxazolové, oxadiazolové, pyrazolové, oxazolové, triazolové a thiadiazolové deriváty.

Výhodnými skupinami ve významu W, Y a Z jsou isoxazoly a 1,2,4- a 1,3,4-oxadiazoly.

R² s výhodou znamená atom vodíku, methyl, methoxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou atom vodíku nebo atom chloru.

Výhodným významem pro R¹ je (alk) _n-C3-C6cykloalkyl, v němž n znamená 0 nebo 1 a cykloalkylová část je substituována nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, zvláště fluoru nebo hydroxyskupina nebo je nesubstituovaná. Výhodným významem pro n je 0. S výhodou je cykloalkylová skupina nesubstítuovaná nebo je substituována jednou hydroxyskupinou, v dalším výhodném provedení obsahuje cykloalkylový kruh 5 atomů uhlíku. V nejvýhodnějším případě je cykloalkylovou skupinou hydroxycyklopentyl.

··»·

0« ···* ·* • · · « · • · « · · • « « 1» · · »· ·* ··

R¹ může také znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, v níž se substituent volí ze skupiny -CO2-Cl-C4alkyl.

S výhodou je alifatická heterocyklická skupina nesubstituovaná nebo v případě, že substituentem je, -CO2~Cl-C4alkyl, je heteroatomem atom dusíku a substituent je vázán přímo na tento atom dusíku.

Heterocyklický kruh je s výhodou 6-členný a ve výhodném provedení obsahuje pouze jeden atom 0, N nebo S. V nejvýhodnějším provedení, v němž není heterocyklický kruh substituován, je heteroatomem atom kyslíku. V případě, že heterocyklický kruh je substituován, je heteroatomem atom dusíku.

R¹ může také znamenat Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující alespoň jednu skupinu S(=0)_n. V případě, že tato skupina je přítomna, je substituent R¹ popřípadě substituován atomem dusíku v poloze přilehlé k uvedené skupině. V případě, že v řetězci se nachází pouze jedna taková skupina, je nejvýhodnější substituce atomem dusíku v poloze, bezprostředně sousedící s touto skupinou. Výhodným významem pro n je 1 nebo 2, s výhodou 2. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituována alespoň jednou hydroxyskupinou.

R¹ může také znamenat fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupin OH, alkyl, zvláště Cl-C4alkyl a atom halogenu. Fenylová skupina je s výhodou disubstituována v poloze 2 a 4.

Oběma substituenty jsou s výhodou atomy halogenu, zvláště • •44 ·· 4444

18*

4 • · « · 4 4 44

444 · · 4 · 4 4 • 444 4 · 4 · 4 • · · · · 4 · 4

444 44 44 44 444 fluoru a chloru. Zvláště výhodnou kombinací je atom fluoru v poloze 2 a atom chloru v poloze 4.

Výhodným významem pro R⁴ a R⁵ jsou atomy vodíku. Je zřejmé, že vynález zahrnuje jakékoliv kombinace svrchu uvedených výhodných skupin.

Výhodnými adenosinovými deriváty podle vynálezu jsou následující nové sloučeniny:

(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, ethylester kyseliny 4-{9- [5S-(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboxylové, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, ethylester kyseliny 4-{9-[5S-(5-cyklopropyl-[1,3,4] oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboxylové, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadíazol-2-yl)-5-[6-(4-chloro-2-fluorofenylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-ethyloxazol-2-yl) ) -5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R)-2-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(2S-hydroxycyklopent-(S)-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc.butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(2S-hydroxycyklopent-(S)-ylamino)-purin-9-yl]• ·

-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2- (3-cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terč.butylisoxazol-5-yl)-5- [6- (tetrahydropyran-4-ylamino) -purin-9-yl] -tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4- ({ 9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3,4-dihydroxy-5- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) tetrahydrofuran-2-yl] -9H-purín-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2-[3- (terc.butyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-{6-[(cyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R) -2 - [3 - (terc.butyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [ 6- [ (isobutylamino) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl] -5-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, 2— ({ 9— [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3,4-dihydroxy-5- (3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-yl] -9H-purin-6-yl}amino)-N-methylethansulfonamid, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (3,4-difluoroanilin) -9H-purin-9-yl] -5- (3-isopropyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-[5 - (terc.butyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -5-[6-(4chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- (2-chloro-4-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3• ·

-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (5-cyklopropyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl) -5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3- (terc.butyl) isoxazol-5-yl] — 5— { 6 [ (1,1 — -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino] -9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol,

- [ ( 9- { (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [ (terc.butyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid,

2- [ (9-{ (2R,3R, 4S,5S)-5-[ (terc.butyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl ] -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl) amino] -N- (3-methylfenyl) ethylethansulfonamid,

2- ({ 9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3,4-dihydroxy-5- (5-methyl-l, 3-oxazol-2-y] -9H-purin-9-yl) tetrahydrofuran-2-yl] -9H-purin-6-yl}amino)-N-methylethansulfonamid, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (cyklopentylamino) -9H-purin-9-yl] -5- [3- (methoxymethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2 - (5-ethyl-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl) -5 - [6- (isopropylamino) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2~(6-{ [ (1S, 2S) -2-hydroxycyklopentyl] amino }-9H-purin-9-yl)-5-(5-methyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2-{2-chloro-6 [ (1-ethylpropyl) amino] -9H-purín-9-yl}-5-(3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol formáte (1:2), (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-chloro-6- (1-ethylpropylamino) -purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-[1,2,4] oxadiazol-5-yl) • · · · • ·

-tetrahydrofuran-3,4-dioldimravenčan, (2S, 3S, 4R, 5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)—5—(6—{[(1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3, 4-diol, ethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidine-l-karboxylát, (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9~

-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) —5—[6— -(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-l,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-propylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-({2-chloro-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát, (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[(1S,2S)~2-hydroxycyklopentyl]amino]-9H-purin-9-yl)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, • · · · ···· (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[2-(ethylsulfonyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl) -5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2- [2-chloro-6~(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{ [ (1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloroanilino)-9H-purín-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran• ·

-3,4-diol, (2R,2R,4S,5R)-2-{-chloro-6-[(1-ethylpropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolmravenčan, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromoisoxazol-5-yl)-5-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]—5—(6—{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purín-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl] —5—(6—{ [1-(propylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl]—5—(6—{[1-(isopropylsulfony1)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl] —5—(6—{[1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol,

2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-2-chloro-9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid,

2- [ ( 9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-2-chloro-9H-purin-6-yl)amino]-N-isopropylethansulfonamid, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl] -5-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9·· · ·

-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-yl] -5- (3-pyridin-3-ylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilíno) -9H-purin-9-yl] -5- [3- (4-hydroxybutyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol,

2—[(9—{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl] -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl) amino] -N-ethylethansulfonamid, (2R,3R,4S,5S)—2 —[6—(cyklopentylamino) -9H-purin-9-yl] -5-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S,5S)-2-(6-{ [ (1S,2S) -2-hydroxycyklopentyl ] amino }-9H-purin-9-yl)-5-[5-(trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R, 3R, 4Ξ, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-díol, (2S,3S,4R, 5R)-2 - [3 - (terc.butyl)isoxazol-5-yl]-5-{6- [ (1-butylpiperidin-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol, isopropyl 4-[ (9-{2R, 3R, 4S, 5S)-5-[3- (terc.butyl) isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]—5— (6— { [1• · · · ··· t

-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, methyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R, 4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[(lS,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol,

2-[(2-chloro-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid, ethyl 4- [ (2-chloro-9-{ (2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-526

-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl] -5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-[2-methoxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]]tetrahydrofuran-3,4-diol, methyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-2-methoxy-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-(6-{[(1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-2-methoxy-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-(6-{[2-(ethylsulfonyl)ethyl]amino}-2-methoxy-9H-purin-9-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)—5—[6—(2—

-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9• · « · • ·

-yl]-5-(5-isopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako inhibitory lipolýzy, to znamená, jako látky, snižující koncentraci volných mastných kyselin v plasmě. Uvedené látky je tedy možno použít k léčení hyperlípidemie. Mimo to vzhledem k těmto účinkům mohou uvedené látky snižovat zvýšenou koncentraci glukózy v krvi, hladinu inzulínu a ketonu a je tedy možno je použít u diabetiků. Vzhledem k tomu, že antilipolytické látky mají hypolipidemické a hypofibrinogenemické účinky, mají uvedené látky také antisklerotický účinek. Účinek na tuky byl prokázán schopností těchto látek snižovat koncentraci neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) u lačných krys při perorálním podání způsobem podle publikace P. Strong a další, Clinical Science, 1993, 84, 663-669.

Kromě antilipolytického účinku mohou sloučeniny podle vynálezu nezávisle ovlivnit srdeční funkci snížením srdeční sekvence a vodivosti. Je tedy možné je použít při celé řadě srdečních a cévních poruch, například v případě arytmie, zvláště takové, která je důsledkem srdečního infarktu a v případě angíny pektoris.

Dále je možno použít sloučeniny podle vynálezu jako kardioprotektivní látky při ischemické srdeční chorobě. Pod tímto pojmem se rozumí poškození, k němuž dochází při ischemii srdečního svalu a při reperfusi, například ve spojení s bypassem srdečních arterií CABG, při koronární angioplastice PTCA, kardioplegií, u akutního infarktu srdečního svalu, při thrombolýze, při angíně pektoris a v průběhu chirurgických zákroků na srdci, zvláště při • · · · transplantaci. Sloučeniny podle vynálezu mohou mimo to zabránit ischemickému poškození jiných orgánů. Dále je možno tyto látky použít k léčení poruch, které jsou důsledkem atherosklerózy, například v případě periferních cévních onemocnění PVD a u mrtvice.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také vyvolávat inhibici uvolnění reninu a je tedy možno je použít k léčení zvýšeného krevního tlaku a srdečního selhání. Mimo to mají uvedené látky uklidňující účinky na centrální nervový systém a je možno je využít jako hypnotika, sedativa, analgetika a/nebo protikřečové látky, zejména v případě epilepsie.

Dále je možno sloučeniny podle vynálezu použít při léčení zástavy dýchání v průběhu spánku.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou dobrými analgetiky při léčení nebo prevenci bolesti. Je možno je použít při léčení akutní bolesti, například bolesti kostí a svalů, u pooperačních bolestí a chirurgických bolestí i u chronických bolestí, například v průběhu chronických zánětů, jako je reumatoidní arthritis RA, osteoarthritis OA, u neuropathických bolestí, např. při neuralgii po pásovém oparu PHN, u neuralgie trojklanného nervu, v případě neuropathie, spojené s cukrovkou a také v případě bolesti, spojené se zhoubnými nádory a při fibromyalgii. Sloučeniny obecného vzorce I je mimo to možno použít v případě migrény a jiných typů bolesti hlavy a také v případě funkčních bolestí zažívací soustavy, například v případě dráždivého tračníku a při zažívacích poruchách, které nejsou způsobeny vředovým onemocněním.

• · · · ·· · · φ·

Pří místním podání mají sloučeniny podle vynálezu analgetický a protizánětlivý účinek a je proto možno je použít u celé řady chronických zánětlivých bolestivých stavů, jako jsou OA, RA a u neuropatických stavů, jako je fibromyalgie a PHN.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení člověka nebo jiných živočichů, trpících stavem, při němž je výhodné snižovat koncentraci volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo při němž je výhodné snížit srdeční frekvenci a vodivost, mimo to mohou být farmaceutické prostředky určeny k léčení ischemické choroby srdeční, onemocnění periferních cév a podobně, k léčení poruch centrálního nervového systému, zmírnění bolesti nebo omezení zástavy dýchání v průběhu spánku.

V případě svrchu uvedeného léčení ischemických poruch bylo zjištěno, že podání sloučenin obecného vzorce I před ischemickým stavem chrání proti vzniku infarktu srdečního svalu, avšak ochrany je možno dosáhnout i v tom případě, že se sloučenina obecného vzorce I podává po již vzniklé ischemii a před reperfusí. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nejen v případě očekávané ischemie, např. při chirurgickém zákroku, nýbrž také v případě náhlé a neočekávané ischemie, například při srdečním záchvatu a podobně.

• · · · ·» · · • » · · · • · · t • · · · · • · · · · φ« ·♦ ··

Je zřejmé, že v případě použití sloučenin podle vynálezu k léčebným účelům je možné je použít také k účelům preventivním.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnou látkou a je určen zejména k léčení člověka nebo jiných živočichů, trpících stavem, při nichž je výhodné snížit koncentraci volných mastných kyselin v krevní plasmě nebo snížit srdeční frekvenci a vodivost, tyto prostředky je vhodné podávat také v případě ohrožení ischemickou chorobou srdeční, chorobami perferních cév a v případě mrtvice a také v případě poruch centrálního nervového systému, u bolestivých stavů a v případě zástavy dýchání v průběhu spánku.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit tak, že se smísí alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnými látkami.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být určeny pro místní nebo perorální podání, pro podání ústní sliznici, pro parenterální nebo rektální podání nebo inhalací nebo insuflací. Výhodné je zejména perorální podání, při němž může být prostředek také upraven pro prodloužené uvolnění účinné látky.

Při místním podání padá v úvahu také zpracování účinné látky na náplast pro transdermální podání.

«· ♦»··

Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou pojivá, například povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako jsou kyselina stearová nebo stearan hořečnatý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob, sodnou sůl zesítěné karmelózy, nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo také smáčedla, jako laurylsíransodný. Tablety mohou být povlečeny známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru, nebo může jít o suchý produkt, určený ke smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím.

Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu nebo karboxymethylcelulózu, emulgátory, například sorbitanmonooleát, nevodné nosné prostředí včetně jedlých olejů, například propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační prostředky, jako jsou methylnebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat pufry, látky pro úpravu chuti, barviva a sladidla, jako mannitol podle potřeby.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky podle vynálezu formu tablet nebo kosočtverečných tablet, vyrobených obvyklým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat pro parenterální podání ve formě jednorázové injekce nebo • 44 ·

kontinuální infuse a je možno je uložit do ampulí s obsahem jedné dávky nebo do lahviček, které obsahují větší počet dávek a konzervační prostředek. Může přitom jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, mimo to mohou tyto prostředky obsahovat pomocné látky, například suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může být také dodávána ve formě prášku, určeného pro rekonstituci ve vhodném prostředí, například ve sterilní bezpyrogenní vodě těsně před použitím.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zpracovat na čípky, obsahující běžný základ pro výrobu čípků, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro podání člověku s přibližnou hmotností 70 kg, je 1 mg až 2 g, s výhodou 1 až 100 mg účinné látky v jednotlivé dávce, kterou je možno podat například 1 až 4krát denně. Je zřejmé, že dávku bude zapotřebí měnit v závislosti na věku a stavu nemocného a také na zvoleném způsobu podání.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty je možno připravit dále popsanými postupy, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. V následujícím popisu mají skupiny R¹, R² a R³význam, uvedený ve vzorci I, není-li uvedeno jinak.

Podle prvního obecného postupu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II i*·

« * · · · w ♦ · · # · · • · · « · · * « · *·

«« ·»· kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako chloru nebo spojovací skupinu, schopnou se vázat na pevnou fázi polymerního nosiče, například na polystyrénovou pryskyřici, může například jít o -SO2CI-C4alkylenovou skupinu,

P¹ a P² znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo vhodnou ochrannou skupinu, například acetyl nebo skupinu, v níž P¹ a P² společně tvoří alkylidenovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce R^XNH2 nebo její solí za bazických podmínek. Heterocyklická skupina v poloze 4' může popřípadě být chráněna, jak bude dále popsáno při postupu Bb a V.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být použity pro výrobu sloučenin obecného vzorce I přímo reakcí se sloučeninou vzorce R¹NH2V přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Rozpouštědlem může být alkohol, například nižší alkanol jako isopropanol, terč.butanol nebo 3pentanol, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, substituovaný amid, jako dimethylformamid, halogenovaný uhlovodít, jako chloroform, aromatický uhlovodík, jako toluen, dimethylsulfoxid DMSO nebo acetonitril, postup se

»4 ··»· i :

· • * • 4 s výhodou provádí při vyšší teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti látky, schopné vázat kyselinu, například anorganické baze, jako uhličitanu sodného, česného nebo draselného nebo v přítomnosti organické baze, jako triethyleminu, diisopropylethylamínu nebo pyridinu, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, například octanu paladnatého a ligandu typu fosfinu, jako je R(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl.

V případě, že alespoň jeden ze symbolů X, Z a W znamená atom dusíku, je popřípadě možno uskutečnit na tomto atomu dusíku alkylací v kterémkoliv vhodném stupni synthézy, například tak, jak bude dále popsáno při postupu X.

Před svrchu uvedenými reakcemi, nebo po nich je možno přímo v reakční směsi odstranit ochranné skupiny P¹a P². V případě, že jde o acetylové skupiny, je možno tyto skupiny odstranit například působením amoniaku nebo terč.butylaminu v rozpouštědle, jako methanolu nebo v případě, že P¹ a P² znamenají alkylidenovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové TFA.

Vzájemnou přeměnu ochranných skupin P¹ a P² je možno uskutečnit v kterémkoliv stupni přípravy sloučenin obecného vzorce II. Například v případě, že P¹ a P²znamenají acetylové skupiny, je možno sloučeniny obecného vzorce II připravit ze sloučenin, v nichž P¹ a P²znamenají alkylidenovou ochrannou skupinu odstraněním této skupinu, například působením chlorovodíku v methanolu s následnou acylací přímo v reakční směsi, například působením anhydridu kyseliny octové v

i :

přítomnosti baze, například pyridinu v rozpouštědle, například dichlormethanu. Jinak je možno vzájemnou přeměnu ochranných skupin P¹ a P² uskutečnit v jakémkoliv stupni přípravy sloučenin obecného vzorce II.

Odborníkům bude zřejmé, že při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo I je možno vytvořit heterocyklickou skupinu v poloze 4' v jakémkoliv stupni. Heterocyklické skupiny je možno připravit například z karboxylových kyselin nebo acetylenových výchozích látek před adicí purinového kruhu, jak bude popsáno ve schématech 1, la a 2 nebo je možno heterocyklickou skupinu vytvořit po adici purinového kruhu jak bude zřejmé ze schémat 3, 4 a 5 a při postupu W.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X=O je možno připravit tak, že se nachají reagovat sloučeniny obecného vzorce III

kde P³ znamená ochrannou skupinu, například acetyl nebo substituent, například Cl-C3alkyl a P¹, P² a P³ mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce IV ·

L

kde L a R² mají svrchu uvedený význam.

Reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu v přítomnosti silylačního činidla, jako trimethylsilyltrifluormethansulfonátu a baze, například díazobícyklo[5.4.0]undec-7-enu, DBU. Je také možno postupovat tak, že se nejprve podrobí silylaci sloučenina vzorce IV působením vhodného silylačního činidla, jako hexamethyldisilazanu a pak se nechá reagovat silylovaný meziprodukt se sloučeninou obecného vzorce I a vhodnou Lewisovou kyselinou, například trimethylsilyltrifluormethansulfonátem ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo je možno je připravit ze známých látek použitím postupů, analogických těm, které se užívají pro výrobu známých látek obecného vzorce IV.

Jak již bylo svrchu uvedeno, sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit z chráněných sloučenin náhradou ochranných skupin P¹ a P² jinými skupinami P¹ a P². Jde tedy o výměnu jedné ochranné skupiny za jinou ochrannou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit například následujícím způsobem:

V případě, že heterocyklickou skupinou, představovanou symboly W, Y a Z je isoxazol, popřípadě > Φ··Φ ♦ ♦ · φ φφ· < · φ · φφφ φφ· φ* φφφφ •

φ φ

• «φ φ substituovaný, je tyto látky možno získat podle následujícího schématu 1.

P⁴Ó OP⁵

CDI/pyridin / ch₂ci₂

Schémo 1

(Hla)

AcO OAc

Stupen

1. MeOd/HC!

2. Ac,O/ <

Obecné podmínky pro stupně 1 až 4 budou odborníkům známé. Je rovněž zřejmé, že reakční činidla a reakční podmínky jsou ve schématu uvedeny pouze jako příklady a je stejně dobře možno použít i jiná reakční činidla a jiné reakční podmínky k dosažení téže chemické transformace. Symboly P⁴ a P⁵ společně tvoří alkylidenové ochranné skupiny. P⁶ znamená Cl-C4alkyl a R³ má svrchu uvedený význam.

Přestože ve schématu 1 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce III, v němž heterocyklickou skupinou je isoxazolová skupina, je zřejmé, že tímto způsobem bude možno připravit i sloučeniny vzorce III, • · · • · * · · • 9 • 9 · ·-»* ···

♦ · 99 ···♦ obsahující jiné heterocyklické skupiny, a to z výchozích karboxylových kyselin, jak bude dále popsáno například pro sloučeniny lila.

Další postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce

III je znázorněn ve schématu la.

i

Schéma 1a

R³CHO

MnO₂

Stupeň 2

h₂noh

TFA

Stup.4

Obecné podmínky pro stupně 1 až 5 ve schématu la budou odborníkům známé. Obecné symboly R³, P⁴, P⁵ a P⁶mají svrchu uvedený význam.

Ve schématu 2 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, v nichž Y znamená atom dusíku, Z

4· ·♦··

9

999 • 4

4 • •4 999 «* ···♦ •

• 4

4 skupinu NH, W těchto látek.

skupinu CH a R³ atom vodíku nebo tautomery χ ₂ 6 ·

Ρ , P a P mají svrchu uvedený význam.

Schéma 2

PhMe

Podle dalšího způsobu B je možno převést sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I modifikací skupin R¹, R² a/nebo R³.

Všechny sloučeniny obecného vzorce III jsou nové meziprodukty, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce R¹NH₂ jsou známé látky nebo je možno je připravit ze známých látek pomocí běžných postupů.

Specifické optické izomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit obvyklými postupy, například «·*· *♦* ·♦ • · ·* * * • · · • · • · • · ·♦ · syntézou z příslušných asymetrických výchozích látek při použití postupů, popsaných v průběhu přihlášky, nebo je možno rozdělit směs izomerů sloučenin obecného vzorce I obvyklým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatografii.

Podle třetího postupu C je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce V nebo

VI.

NHR¹

P’Ó ÓP² (V!)

P¹Ó ÓP²(V) kde R¹, R², X, L, P¹ a P² mají svrchu uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V postupy, které byly popsány svrchu ve způsobu A.

Syntéza sloučenin obecného vzorce I z odpovídajících kyselin obecného vzorce V a VI se uskuteční známými postupy.

Jako příklad je možno uvést, že v případě, že W znamená atom kyslíku, Y atom dusíku a Z rovněž atom dusíku, takže vzniká 1,3,4-oxadiazol, je možno syntézu uskutečnit podle následujícího schématu 3. V tomto • ♦»* • 00 ř t 9 > 0 · · ·· • · 0* schématu znamená symbol J odštěpítelnou skupinu L ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu NHR¹. R², X, P¹ a P²mají svrchu uvedený význam.

Schéma 3

Stupeň 1

Způsob b

RaCONHNHýtBuCOC!/ iPr₂NEt/THF

Způsob A

EEDQ/RSCONHNHýDME ---->- -

pokračuje se jako — ve způsobu A

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z=0, Y=N a W=N, takže vzniká 1,2,4-oxadiazolová skupina, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V nebo VI tak, že se nejprve aktivuje karboxylová skupina a pak se uskuteční reakce s amidoximem vzorce HO-N=C (R³)NH₂ v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo chloroformu v přítomnosti baze, jako pyridinu nebo diísopropylethylaminu s následnou cyklizací při teplotě 20 až 150 °C v rozpouštědle, například toluenu, «« ·Μ· ·4Η • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4

4 4 4 4 4 «4 4 4 ♦* · tetrahydrofuranu THF nebo chloroformu podle schématu 4. Aktivace karboxylové skupiny zahrnuje reakci s chloridem kyseliny, jako pivaloylchloridem nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti baze, například terciárního aminu jako diisopropylethylaminu nebo s thionylchloridem v dimethylformamidu (DMF). Je také možno použít aktivační činidla, užívaná v chemii peptidů, jako 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin EEDQ nebo

1-hydroxybenzotriazol a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid. Ochrannou skupinu na hydroxylových skupinách je možno odstranit obvyklým způsobem. Například acetonidovou skupinu je možno odstranit působením kyseliny při teplotě 0 až 150 °C, například působením kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 až 20 °C nebo kyseliny octové při teplotě 50 až 150 °C.

Ve schématu 4 mají obecné symboly R², R³, X, J, P¹ a P² svrchu uvedený význam.

Schéma 4

Modifikace J a jiných ochranných skupin podle potřeby ··»«

4* 4444 • 4

4

444 444

4

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII, jak bude dále popsáno v postupu U. Je zřejmé, že analogické postupy by bylo možné použít také pro výrobu sloučenin obecného vzorce I s obsahem jiných heterocyklických skupin v poloze 4' , jak je znázorněno dále u postupu M.

O

p’ó óp²(VII)

Podle obecného postupu D je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce V způsobem podle schématu 5 s následným odstraněním ochranných skupin P¹ a P² tak, jak bylo popsáno u postupu A. Odborníkům bude zřejmé, že analogické postupy jako ve schématu 5 bude možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I s jinými heterocyklickými skupinami v poloze 4' . Obecné symboly R¹, R³, J, P¹ a P² mají ve schématu 5 svrchu uvedený význam.

♦ · ·· ·*·« *·

9999 ··· ___2_2_2_Z_®_^_®_S_í___Z_Z_2_<L1_Í“_5_3

Sloupcová standardní automatizovaná preparativní vysokovýkonná kapalinová chromátografie, ( HPC.L ),

Podmínky a eluční činidla :

Automatizovaná preparativní vysokovýkonná kapalinová chrom8togr8fie, ( autopřeparativní HPOL), byla prováděna za použití sloupce Supelco ABZ + 5 mj 100 mm x 22 mm, ( vnitřní průměr sloupce), a elucí se směsí rozpouštědel, obsahujících:

I) 0,,1 %ní kyselinu mravenčí ve vodě,

II) 0,05 %ní kyselinu mravenčí v acetonitrilu přičemž eluční činidlo je vyjádřeno jako procenta II), ve směsi rozpouštědel, gři průtoku 4,0 ml, za minutu

Pokud nebylo uvedeno jinaký bylo eluční činidlo použito během 18,50 minuty, v rozmezí gradientů 0,0 - 95,0 %, ( II),

LC/MS systém, t,j. kombinovaný systém kapalinové chromátografie s hmotnostní spektrometrie

Byly použity 4 alternativní systémy kombinace kapalinové chromátografie, 8 hmotnostní spektrometrie,. ( LC/MS ) J φ φφφφ φφ φ φ Φφφ φ ♦ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφφ · * φ φ · · φφ φφ • Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ

φφφ

System Α)

V rámci tohoto systému byl použit sloupec: ABZ + PLUSJ

3,3 cm x 3,60 mm, ( vnitřní průměr sloupce ), a eluce s následující směsí - rozpouštědel:

A) 0,1 %ní ( objemové poměry), kyselina mravenčí + 0,077 %, ( hmotnost/objem), smoniumacetát ve vodě, a

Β;) Acetonitril voda, ( 95 t 5 * objemové péíněry ) + 0,05 % ( objemové poměry), kyselina mravenči, při průtoku 1,0 ml, za minutu.

Byl použit následující sled gradientů t 100„Q % A)_t, po dobu 0,70 minutyJ směsi A + B, gradientový profil 0 - 100,0 % B) během 3,5 minuty, při 100,0 % B), po dobu 3,5 minuty, a znovu 100,0. % A), po dobu 0,30 minuty.

System B)

V rámci tohoto systému byl použit sloupec ABZ + PLUS¹,

3,3 c.m x 2,0 mm, ( vnitřní průměr sloupce), a eluce s následující směsí rozpouštědel ::

A) 0,1 %ní ( objemové poměry), kyselina mravenčí + 0,05 %, ( hmotnost/objem ), amoniumacetát ve vodě.

• · ··«· ·· ···· • · • ' ·

·· • · · • · • · • · ·· ·

B) 95,0 %ní směs acetonitril :: voda, + 0,05 %_y( objemové poměry),, kyselině mravenčí, při průtoku 0,80 ml_r za minutu.

Byl použit následující sled gradientů ::

A + K směsi, gradientovy profil 0,0 - 100,0 %, během 3,5 minuty,_; při 100,0 % B), po dobu 1,5 minuty, a znovu 100:,0 % A), po dobu 0,50 minuty.

S y s t e nr O

V rámci tohoto systému byl použit sloupec ABZ + PLUS,

3,3 cm x 4,60 mm, ( vnitřní průměr sloupce), a eluce s následující směsí rozpouštědel :

A) 0,1 %ní ( objemové poměry ), kyselina mravenčí + 0,077 %, ( hmotnost/objem), emoniumacetát ve vodě.

a

B) 95,0 %ní směs. acetonitril :: voda_r + 0,05 %, ( objemové poměry), kyselina mravenčí při průtoku 3,0 ml, za minutu.

Byl použit následující sled gradientů r

100,0 % , po dobu 0,70 minuty, směsi A + B, gradientovy profil 0,0 - 100,0% B), po dobu 3,70 minuty, při 100),0 % B.),_; po dobu 0,90 minuty, a znovu 100,0 % A)_r po dobu 0,20 minuty.

• · ··

S' y s t e m E)

V rámci tohoto systému byl použit sloupec ABZ + PLUSJ

3,3 cm x 4,60 mm,. ( vnitřní průměr sloupce), β eluce s následující směsí rozpouštědel :

A) 0^1 %ní ( objemové poměry), kyselině mrsvěnčí ve vodě, ⁸

B) 95,0 %ní směs acetonitril κ voda,, + 0,07 %, ( objemové poměry),, kyselina mravenčí, při průtoku 1,50 ml, za minutu.

Byl použit následující sled gradientů :

100,,0 % A), po dobu 0,20 minuty_r směsi A + B, gradientový profil 0,0 - 100,0 % B), po dobu

3,3 minuty, při 100,0 % B), po dobu 1,0 minuty, a znovu 100,0 % A), po dobu 0,20 minuty.

V rámci všech L.C/MS systémů byl používán spektrometr, ( mikrohmotová ,,platforma ), při aplikaci elektrosprayeového ionizačního způsobu, pozitivního a negativního přepínání iontů,, a hmotnostního rozmezí 80 - 100 atomových hmotnostních jednotek.

Urychlená chrom8tografie byla prováděna buá za použití Merckova silikagelu, ( Merc 9385), nebo za použití předem naplněných patron se silikagelfem, ( Biotage ).

Všechny teplotní údaje byly vyjádřeny v? °C.

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název číslo í:

Podrobné Char8ketristické experiment, analytické údaje :: úde je (poznámke 1) (2R,3R,4S,5S)-2-(6-2R- Analogická hydroxy-cyklopent-(R)- metoda dle yl)-amino-purin-9-yl. - postupu AT 5-isopropyl-/1,3,4/-oxa

-dÍ8zol-2-yl)-tetrahydro

-furan-3„4-diol

TLC, SiO₂,( CH₂C1₂ : MeOH : 880 NH^, ), ( 90 : 10:1 Ϊ ,

R_f = 0,39;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář, vzorce C^H^N^O,.

Vypočteno :

0- 52,9, H 5,8,. N 22,7;

Nalezeno :

C 52,9, H 5,9, N 22,7J

2) (2R,3R,4S,_:5S)-2-(6- Analogická cyklopentylamiho-purin metoda dle (9-yl-5-(5-fenyl-/1,3,4 postupu A) oxadiazol-2-yl-tetrahydto-furan-3,4-dioI

TLC,SiO₂,( CH₂C1₂ : MeOH : 880 NH^ ), ( 94 : 6:1 ),

R_f = 0,1 o;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář, vzorce ^S22^H23^N7°2 ^:Vypočteno ::

C 57,2, H 5,3, N 21,2;.

Nalezeno ::

d 57,1, H 5,3, N 21,OJ • · • · · ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklsd	Název::	Podrobné	Charakteristické
číslo ::		experiment, údaje, (poznámka 1)	analytické údaje ε

(2S ,35 »4R, 5R )-2- (5-terč.	Viz níže	Viz níže
butyl-/í,_:3i,_ř4/-oxadiazol-2-yl)-5-/6-( tetrahydro -pyran-4-yl-amino)-purin -9-yl/-tetrahydro-furan3,4-diol	(postup A')	( postup A)

4) ethylester kyseliny 4-	Analogická	LC/MSJ ( System B),
í 9-/5S-(5-terc.-butyl-	metoda díle	- 2,55 min.
Z2,3_ř4/-oxadiazol-2-yl)-	postupu A)
3R,,4S«-dihydroxy-te trahyd		Hmotnostní sppektra:
ro-furan-2R-yl/-9H-purin-6-yl-aminoí -piperidin1-karboxylové		(m/z), = 517,0,(MH⁺

5) (2S,3S„4R,,5R)-2-(5£tě:ErriY Analogická	LC/MS* ( System B),
butyl-/1,3,4/-bxadiazol metoda dle	R_t - 2,35 min.
-2-yl)-5-/6-(2S-hydroxy postupu A)
-cyklopent-(S)-yl-amino)	Hmotnostní spektre: -t
-purin-9-yl/-tetrahydro-	(m/z), - 446,0,(MH
furan-3,4-diol

• ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad číslo ::

Název:; Podrobné Char8kteristikcé experiment, analytické údaje :: údaje, (poznámke 1)

6) (2S,3S_r4R,5R)-2-(5isopropyl-/),3,4/-oxadiazol-2-yl)-5-/6-tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yΙλte trahydro-f uran-3 ,4diol

Analogická metoda dle postupu A)

LC/MS, ( System H), = 2,24 min.

Hmotnostní spektra:: (m/z) = 432,0,/MH⁺/J

7) (2S,3S,,4B,5R)-2-(5terc.-butyl-/1,3,4/ox8diazol-2-yl)-5-(6cyklopentylamino-purm -9-yl)-tetrahydro-furan -3,4-diol

Analogická metoda dle postupu A)

LC/MS, ( System B),

R. = 2,61 min. t

Hmotnostní spektrs: (m/z) = 43O,o;/mh⁺/;

(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc.Analogická Viz nížejpostu B )J butyl-/1,3,4/-oxadia- metoda dle zol-2-yl)-5-/2-chlor- postupu B)

-6-( tetrahyúro-pyran

-4-yl-amino)-purin-9yl/-tetrahydro-furan, ,4-diol-formiát • · · · · ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad číslo :

9)

Název:;	Podrobné . ěxpěřiffiět. údaje, (poznámka 1)	Charekteriatické analytické údaje :
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-	Analogická	LC/MS, ( System A),
terč.buty1-/1,3,4/-	metoda dle	= 4,35 min.
pxadiazol-2-yl-)-5-(2-	postupu B)
chlor-6-cyklopentyl-		Hmotnostní spektra:
amino-purin-9-yl)-		(m/z) = 464,0,/MH⁺/;
te trahydro-furan-3,4-
diol. formiát

10)

(2S,3S,4R,5R)-2-(54~> ' cyklopropyl-/1,3,4/oxadiažol-2-yl)-5-/6(2S-hydroxy-cyklopent(S)-y1-amino)-purin-9yl/-tetrahydro-furan-	Analogická metoda dle postupu A)	LC/MS, ( System D), R_t - 2,32 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 43O,O,/MH⁺/;
3,4-diol
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-	Analogická	LC/MS, ( System D),
cyklopentylamino-pu-	metoda dle	R = 2,44 min.
rin-9-y1)-6-(5-cyklo-	postupu A)
propy1-/1,3,4/-oxadia-		Hmotnostní spektra: i
zol-2-yl)-tetrahydro-		(m/z) = 414,0,/MH /;
furan-3,4-diol

• · ·

Τ 8 b u 1 k θ 1)- Příklady

• · ·

Příklad číslo :

Název :

Podrobné experiment, úds je, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

12) 4-^ 9-/5S-(5-cyklopropyl Analogická

-/1,3,4/-oxadiazol-2-yl) metoda dle -3R,4S-dihydroxy-tetra- postupu A) hydro-furan-2R-yl/-9Hpurin-6-yl-aminoJ -piperidin-1-karboxylové kyseliny ethylesteru

LC/MS, ( System D), R_t = 2,57 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 5O1,O,/MH⁺/;

13) (2R,3R,4S„5S)-2-(6-cyklo

-pentylamino-purin-9-yl) -5-( 5-cyklopentyl-/1,3, 4/-oxadiazol-2-yl)-tetra - hydro-furan-3,4-dil

Analogická LC/MS, ( System B), metoda dle R^ = 2,74 min.

postupu A)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 442,0,/MH⁺/;

1<) (2S,3S,.4R,5R)-2-(5£terc. Analogická butyl-/1,3,4/-oxadiazol- metoda dle

2-yl)-5-/6-(4-chlor-2- postupu A) fluor-fenylamino)-purin

-9-yl/- tetrehydro-furan -3,4-diol

LC/MS, ( System B), R_t = 2,99 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 490,0,/MH⁺/;

Tebulka 1)- Příklady

Příklad Název:

číalo ::

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

15) (2R,3R,4S,5S)-2-(6- Viz nížé cyklopentylamino-purin- ( pog^up j£) 9-yl)-5-/1,3,4/-oxadiazol-2-yl-tetrahydro-furan

-3,4-úiol

Charakteristické analytické údaje:

Viz níže,(postup C)

16) (2S,3S,4R,5R)-2-( 5-«. /Viz níže Viz níže,( postup D) ethyl-oxazol-2-yl)-5- , ( postup D) /6-( tetrahydro-pyran4-yl-amino)-purin-9-yl/tetrahydro-furan-3,4diol

17) (2S,3S,4R_r5R)-2-(6- Viz níže Viz níže,(postup E)

-cyklopentylamino-purin- ( postup E)

9-yl)-5-( 5-cyklopropyl/1,3,4/-thiadiazol-2-yl)te trahydro-furan-3,4-dil

18) (2R,3R,4S,5R)-2-(6-iso- . Viz níže Viz níže,(poszup F) propylamino-purin-9-yl)- ( postup F)

5-(5-me thyl-4G-/1,2φ4/triazol-3-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol. trifluoracetát

Tabulka
Příklad číslo :	Název:
19)	(2S,3S,4R,5R)-2-(3cyklopropyl-/1,2,4/oxadiazol-5-y1)-5-/6(2S-hydroxy-cyklopent(S)-yl-amino)-purin-9yl/-te trahydro-furan3,4-diol

1) - Příklady

Podrobné Charakteristické experiment, analytické údaje : údaje, (poznámka 1)

Viz níže LC/MS, System B ), ( postup G) = 2,37 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 430,0,/MH⁺/;

20) (2S,3S,4R,5R)-2-(3fenyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)-5-/6-(tetra* hydro-pyran-4-y1-amino) -purin-9-y1/-te trahydro -furan-3,4-diol

Analogická TLC,SiO₂,( CH^l^ :

metoda dle EtOH : 880 NH^, postupu G) ( 100 : 8 : 1 ),

R_f = 0,50;

Analytické hodnocení sloučeniny :

Vypočteno :

C 55,3, H 5,3, N 19,6; Nalezeno :

C 54,8, H 4,9, N 20,0;

Tabulka 1)- Příklady

Příklad číslo :	Název:	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
21 )	(2S,3S,4R,5R)-2-(3- . tere.-butyl-/1,2,4/-. oxadiazol-5-y1)-5-/6(2S-hydroxy-cyklopent(S )-yl-aniino) -purin-9yl/- tetrahydro-furan3,4-diol	Analogická metoda dle postupu G)	LC/MS,(System B ), R ~ 2,57 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 446,O,/MH⁺/J

22) (2S,3S,4R,.5R)-2-(3-	Analogická	LC/MS, ( System B ),
cyklopropyl-/1,2,4/-	metoda dle	R_t = 2,39 min.
oxadiazol-5-yl)-5-/6-	postupu G)
( tetrahydro-pyran-4-		Hmotnostní spektra:
yl-amino)-purin-9-yl/tetrahydro-furan-3,4 - diol		(m/z) - 43O,O,/MH /;

23) (2R,3R,4S,5S)-2-/6- Analogická ( tetrahydro-pyran-4 metoda dle

-yl-amino)-purin-9-yl/- postupu G)

5-(3-thiazol-5-yl-/1,2,4/

- oxadiazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol

LC/MS, ( System B ), R - 2,29 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 473,0,/MH⁺/;

444 s?

Tabulka 1)- Příklady

Příklad	Název:	Podrobné j ?	Charakteristické
číalo		experiment, údaje, (poznámka 1Ϊ	analytické údaje : )
24)	(2S,3S,4R,5R)-2-(3-	Analogická	¹H-NMR,delta,(DMSO):
	methyl-/1,2,4/-oxa-	metoda dle	8,42, ( 1H,s.,CH ),
	diazol-5-yl)-5-/6(te trahydro-pyran-4yl-emino)-purin-9-yl/ -te trahydro-furah-3,4 -diol	postupu G)	8,20, ( 1H, š.s., CH ), 7,82, ( 1H, š.d., NH ), 6,18, ( 1H, d., CH ), 6,02, ( 1H, š.d., OH) , 5,90, ( 1H, š.d., OH) *,

5,22, ( 1H, d., CH ), 4,38, ( 1H, š.s., CH), 3,94, ( 2H, š.d., 2x CH, ( ekvatorial.),

3,42, ( 2H, t., 2x CH, ( axiál.), 2,40, ( 3H, a., CH₃), 1,90 - 1,60, ( 4H, 2xi., 2x CH )J

Analytické hodnocení sloučeniny :

Vypočteno :

C 50,6, H 5,25, N 24,3*,

Nalezeno :

C 50,6, H 5,20, N 24,3J ···· ···

5#

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název:

číslo :

Podrobné experiment, úds je, ( poznáms 1)

Charakteristické analytické údaje :

29) (2R,3R,4S,5S)-2-/6-(3- Analogická fluor-4-hydroxy-fenyl- metoda dle amino)-purin-9-yl/-5- . postupu G) (3-me thy1-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)-tetrahydro-’

-furan-3,4-diol

LC/MS, ( System G ), R^ = 2,53 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 430,0,/MH⁺/;

26) 4-£ 9-/5R-(5-terc.- Viz níže, butyl-/1,2,4/-oxadia- ( postup H) z ol-3-yl)-3R,4S-dihydroxy-tetrahydro-furan-2Ryl/-9H-purin-6-y1-amino^ -piperidin-1-karboxylové kyseliny ethylester

LC/MS,. ( System B), R - 2,76 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 517,O,/MH⁺/;

27) (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc.Viz níže Viz níže,( postup I), butyl-isoxezol-5-yl)-5- ( postup I) /6-(2S-hydroxy-cyklopent

-(S)-y1-amino)-purin-9-y1/

- tetrahydro-furan-3,4diol · ♦· • •44

4 4

*

Tabulka

1) - Příklady

Příklad Název::

číslo :

28) (2S,3S,4R,5R)-2-(3terc.-buty1-i soxa zol5-yl)-5-/6-(tetrahydro-pyran-4-yl-amino)purin-9-yl/-tetrahydro-furan-3,4-diol

29) ( 2R,3R,4S,5R)-2-(2Hpyrazol-3-yl)-5-(6te trahydro-pyran-4yl-amino-purin-9-y1)tetrahydro-furan-3,4diol

Podrobné	Charakteristické
experimentální údaje, (poznámka 1)	analytické údaje:
Viz níže (postup I)	Viz níže,(postup I),
Viz níže (postup J)	Viz níže,( postup J),

30) (2R,3R,4S,_;5R)-2-(5- Viz níže terč.-butyl-2H-pyrazol- (postup K)

3-yl)-5-(6-cyklopentylamino-purin-9-y1)-te trahydro-furan-3,4-diol

Viz níže,(postup K),

31) (2R,3R,4S,5S)-2-/6-(1S- Viz níže Viz níže,(postup L), hydroxymethyl-2-fenyl- (postup L) ethylamino)-2-methoxypurin-9-y1/-5-(3-etby1isoxazol-5-yD-tetrahydrofuran-3,4-diol • 9

T 8 b u 1 k e O, - Příklady ·»··

999 999

9999 · * ' · · « t 4 • · · ·

9 99

Příklad	Název:	Podrobné	Charakteristické
Číslo :		experiment, údaje, (poznámka 1)	analytické údaje:

32) (1S,2R,3S,5R)-3-(3- . Viz níže Viz níže,( postup M), eyklopropy1-/1,2,4/- (postup M) ox8diszol-5-yl)-5-/2Shydroxy-cyklopent-(S)yl-amino)-purin-9-yl/c,yklopentan-1,2-diol

33) (2R,3R,4S,5S)-2-/6- Analogická ( terč.-butylamino)-9H- metoda dle purin-9-yl/-5-( cyklo- postupu G) propyl-1,2,4-oxediazol5-y 1)-te trahydrofursn3,4-diol

LC/MS, ( System C ), R^ = 2,91 min.

Hmotnostní spektrs: (m/z) = 402,0, /MH⁺/* (2S,3S,4R,5R)-2-(3cyklopropyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)-5-/6(isopropylamino)-9Hpurin-9-yl/-tetrahydrofuran-3,4-diol

Analogická metoda dle postupu G)

LC/MS, ( System C ), R = 2,54 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 388,0,/MH⁺/;

34)

9 • ΦΦΦ £Ί ♦

999 ·

Φ « ·

Φ * • ΦΦΦ

Tabulka

1) - Příklady

Příklad Název číslo :

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

35) (2R,3R,4S,5S)-2-(6- Analogická ^/( 1R,2R)-2-hydroxy- metoda dle cyklopentyl/-amino^-9H postupu G) -purin-9-yl)-5-(3methyl-1,2,4-oxadiazol5-yl)-tetrahydro-furan3,4-diol

LC/MS, ( System C ), R - 2,32 min¹.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 404,0,/ MH⁺/;

36) (2S,3S,4R,,5R)-2-(3methy1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)-5-/6-(tetrahydro-2H-thiopyren-4y1-amino)-9H-purin-9yl/-tetrahydro-furan3,4-diol

Analogická metoda dle postupu G)

LC/MS, ( System C ), R = 2,54 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 420,0,/MH⁺/;

37) ethyl-4-({ 9-/(2R,3R,4S,Analogická 5S)-3,4-dihydroxy-5-(3- metoda dle methyl-1,2,4-oxadiezol- postupu G) 5-yl)-tetrehydrofuran2-yl/-9H-purin-6-yl^ -emino)-pi peridin-1-karboxylátu

LC/MS, ( System C R_t = 2,56 min,

Hmotnostní spektra: (m/z) = 475,O,/MH⁺/;

·

Tabulka 1)- Příklady

Gl • ♦ «

·♦ ···· * · · · • · ♦ · • · ♦ # · • · * · » ·· **

Příklad číslo :	Název::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka f)	Charakteristické analytické údaje :
38)	(2R,3R,4S,,5S)-2-/6-	Analogická	LC/MS, ( System C ),
	(i s obutylamino)-9H-	metoda dle	R^ = 2,51 min.
	purin-9-y1/-5-(3-me thyl	postupu G)
	-1,2,4-oxsdiazol-5-yl)~		Hmotnostní spektra:
	te trahydrofuren-3,4-		(m/z) = 376,0,AíH⁺/;
	diol

39)	(2R,3R,4S,5S)-2-/6( eyklopentylamino)9H-purin-9-yl/-5-(3methyl-1,2,4-oxadiazol -5-,yl)- tetrahyúrofuran 3,4-diol	Analogická metoda dle postupu G)	LC/MS, ( System C ), R - 2,47 min. v Hmotnostní spektra:: (m/z) = 388,0,/MH*/;
40)	(2R_ř3R_r4S„5S)-2-£ 6-	Analogická	LC/MS,, ( System C ) ,.
	/( cyklopropylmethyl)-	metoda dle	R^ - 2,4$ míru
	amino/-9H-purin-9-ylv-	postupu G)
	5-( 3-methyl-1,2,4-oxa-		Hmotnostní spektra:
	dÍ8zol-5-yl)-tetrahydro-		(m/Z) x 374,0,/MH⁺/;
	furan-3,4-diol

99·· £3

9 9

999 ♦ * *

• 9« 9 9 9 ·· 99« 9

9 · • 99 »9 9

9 9 9 »9 99 «9 9

9 ··

9 9 · · « 9 · »99

Tabulka ) - Příklady

Příklad; Název::

číslo ::

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údajer

41) (2R,_;3R„4S„5S )-2-/6( cyklopropylamino)9H-purití>9-yl/-5-( 3methyl-1,2,4-oxadiazol -5-y 1)-te trahydrofuran -3,4-diol

Analogická LC/MS, ( System G, ), metoda dle R^ - 2,17 min. postupu G)

Hmotnostbí spektra: (m/z) = 360,O,/MH?/;

42) (2R,.3R„4S_r5S )-2-/6-(2- Analogická fluoranilin)-9H-purin- metoda dle 9-yl/-5-(3-methyl-1,2,4-postupu G) oxadiezol-5-yD-te trahydrof uran-3_t4-diol

LC/MS , ( System C ), R - 2,71 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 414,O,/MH⁺/;

43) (2R,3R_r4S„5S)-2-/6-(2, Analogická

4-difluorsnilin)-9H- metoda dle purin-9-yl/-5-(3-methyl postupu G) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4diol

LC/MS( System C ),, R^ = 2,75 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 432,O,/MH⁺/;

Tabulka D- Příkladý »♦··

Příklad číslo :	Název::	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
44)	(2S,3S,4B,5B)-2-/&(terc.-buty1-)-1,2,4oxadiazol-5-y1/-5-^6/( cyklopropylmethyl)amino/-9H-purin-9-yl^tetrahydrofursn-3,4diol	Analogická metoda dle postupu G)	LC/MS* ( System C ), R_t = 2,77 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 416,O,/MH⁺/;

45)	(2S,3S,4R,.5R)-2-/3- , ( terč.-butyl)-1,2,4oxadiazol-5-y1/-5-/6( isobutylamino)-9Hpurin-9-y1/-te trahydro -furan-3,4-diol	Viz níže (postup N)	LC/MS, ( System C ), R - 2,88 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 418,O,/MH⁺/;
46)	2-/(9-/(2R,3R,4S,5S)-5 -/3-(terč.-butyl)-1,2,4 -oxadiazol-5-yl/-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin6-yl)-emino/-N-methylethansulfonamid	Analogická metoda dle postupu N)	LC/MS, ( System C ), R = 2,54 min. Hmotnostní spektra: (m/z) * 483,C,/MH⁺/;

9 ·

9 9

9 ·

9 9 9

99

9

9 •

·« ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název číslo :

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1) dharakteristické analytické údaje:

47) (2S,3S >4R,,5R )-2-/3- Analogická (tenc.-butyl)-l ,2,,4- metoda dle oxadiazol-5-yl/-5>^6.- postupu NJ) /(1 ,,1-dioxidtetrahydro

-2H-thi opyran-4-y1)smino/-9H-purin-9-ylJ te trahydrofursn-3,4?diol

LC/MS, ( System C)

R_t - 2,51 min»

Hmotnostní spektra:: (m/z) = 494,0,/MH⁺/;

48) (2S,3S,4£,.5R )-2-/3(ter Φ» -buty1)-1,2,4oxadiazol-5-y1/-5-/6(2-chlor-4-fluoranilin) -9H-purin-9-yl/-tetraAnslogická metoda dle postupu Oj)

LC/MS, ( System C), R^;t ~ 3,20 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 49O,O,/MH⁺/;

hy drofursn-3 ,_;4-di ol

49) (2S,3S,4R,5R)-2-/3- Viz níže (terč.-butyl)-1,2,4- (postup,0) oxadiazol-5-yl/-5-/6(2,4-difluoranilin)-9H -purin-9-yl/-tetrahydrofuran-3,4-di ol

LC/MS, ( System C)

R_t - 3,03 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 474,0,/MH⁺/;

·· a··· &e ·· · • ··· » ··« ··· • · • · · ·♦ « ♦

·9·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název číalo :

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

50) (2S,3S,.4R„5R)-2-/3(terc.-butyl)-1,2,4oxadiazol-5-y1/-5-/6(3,4-difluoranilin)9H-ourin-9-yl/-tetrahydrofuran-3,4-di ol

Analogická metoda dle postupu 0)

LC/MS, ( System C), R_t - 3,32 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 474,0,/MH7;

51) (2R,3R_r4S,_;5S)-2-/6(cyklopropylamin)-9Hpurin-9-yl/-5-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol -5-y 1) -t e trshydrof uran·

3,4-diol

Analogická metoda dle postupu N)

LC/MS, ( System C ) R_t - 2,39 min.

Hmotnostní spektrum: (m/z) = 388,0,/MH⁺/;

52) (2R,3R,,48,,5S)-2-/6-(iso Analogická butylemino)-9H-purin- metoda dle

9-yl/-5-(3-isopropyl- postupu N)

1,2,_;4-ox8diazol-5-yl)te trahydrofuran-3,4diol

LC/MS, ( System C)

R - 2,74 min.

Hmotnostní spektry: (m/z) = 404,0,/Mh7;

Tabulka

1) - Příklady • 0 0·· 00 · • ··· • 0 ··*·

Příklad N á z e vt číslo :

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

53) (2R,3R,4S,5S)-2-^6- Analogická /(cyklopropylmethyl)- metoda dle amino/-9H-purin-9-yl^ postupu N)

5-(3~isopropyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)-tetrahydrofur.an-3,4-diol

LC/MS, ( System C), R^ = 2,65 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 402,0,/MH⁺/;

54) 2-(^9-/(2R,3R,4S,5S)- Analogická

3,4-dihydroxy-5-(3-iso metoda dle propyl-1,2,4-oxadiazol- postupu N) 5-yl)-tetrahydrofuran2-yl/-9H-purin-6-yl^amino) -Νί-me thy le thansulfonamidu

LC/MS, ( System O,

R = 2,58 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 469,0,/MH7;

55) (2R,3R,,4S,5S)-2-/6-(2,4 Analogická

-difluoranilin)-9H- metoda dle purin-9-yl/-5-(3-isopro-??postupu 0) pyl-1,2,4-oxadiazol-5yl)-tetrahydrofuran-3,4diol

LC/MS, ( Šystem O R ~ 2,96 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 46O,O,/MH⁺/;

»3^^·έ·3£ :·£* • 000 ·

000 0

000···

0000 • 0 · • 00

0 ·

0 0 0 ··

0 • ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad	Název:; Podrobné	Charakteristické
číslo	experiment, údaje, (poznámka 1)	analytické údaje::
56)	(2R,3R,4S,5S)-2-/6-(3, Analogická 4~difluoranilin)-9H- metoda dle purin-9-yl/-5-(3-iso- postupu 0) propyl-1,2,4,-oxadiazol- 5-yl)-tetrahydrofuran- 3,4-diol	LC/MS?, ( System GL ), R_t = 3,20 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 460,0,/MH7;

57) (2R,3R,4S;,5S)-2-/6-(4-	Analogická	LC/MS, ( System C ),
fluor-2-methylanilin)-	metoda dle	R_t = 3,05 min.
9H-purin-9-yl/-5-(3-i so	postupu 0)
propyl-1,2,4-oxadiazol-		Hmotnostní spektra:;
5-ýl)-te trahydrofuran-		(m/z) = 456,0,/MH7;
3,4-dicrl

58) (2S,3S,4R„5B)-2-/3-(di- Analogická	TLC,Si0₂, (C1₂GH₂ :
methylamino)-1,2,4-oxa metoda dle	EtOH : 880 ΝΗ_β),
diazol-5-y1/-5-/6-( te- postupu G)	(95 : 5 : 0,5 ),
trahydro-2H-pyren-4-yl-	R_t = 0,20;
amino)-9H-purin-9-yl-
te trahydrofuran>3,4-	Analytické hodnocení
diol	sloučeniny dle sumář

vzorce ^ci₈ ^H24^N5°5^:

Vypočteno :

C 49,5, H 5,65, N '-25,6;

Nalezeno ::

C 49,75,. H 5,90, N 25,2;

·**·

6?

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název::

číslo ::

Podrobné experiment.

údsje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

59) (<2R,3R„4S,,5S )-2-(6/ rel-(1S,2R,4R)-bicyklo-/ 2.2.1/-hept-2yl-amino/-9H-purin-9yl^-5-(3-cvklopropyl-1, -2,4-oxadiazol-5-yl)te trahydrof uran-3 ,,4diol

Analogická LC/MS„ ( System B ), metoda dle R^ = 2,81 min. postupu G)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 440,0,/MH⁺/;

60) ethyl-4-((9-/(2R,3R,₎4S,, Analogická

5S)-5-(3-cyklopropyl-1, metoda dle

2,4-oxediazol-5-yl)-3,4- poetupu G) dihydroxytetrahydrofuran

-2-yl/-9H-purin-6-ylJ amino )-piperídin-«1-karboxylát

61) (2S,3S,4R,5P)-2-/3-terc. Analogická butyl)-1,2,4-oxadiazol- metoda dle 5-y 1/-5-/6-(isopropyl- postupu G>) amino)-9H-purin-9-y1/tetrahydrofuran-2,4-diol

LC/MS_r ( System B )_tR_t - 2,57 min.

Hmotnostní spektra:, (m/z) = 501,0,/MH⁺/;

LC/MS _r ( System B’5 J R - 2,69 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 404,0,/MH⁺/;

····

Tú

Tabulka 1)- Příkladý

Příklad číslo? :	Název ::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
62)	(2R,3R,4S,,5S)-2-/6-	Analogická	LC/MS, (^! System B ),
	(4-chlor-2-fluoranilin)	metoda dle	S = 3,05 min.
	-9H-purin-9-yl/-5-(3-	postupu G)
	cyklopropyl-1,2,4-ox.a-		Hmotnostní spektra:
	diazol-5-yl)-tetrahydro-		(m/z) = 474,O,/MH⁺/;
	furen-3,4-diol

63) ethy1-4-4-(£2R,3R,4S,5S) Analogická	LC/MS_r ( System B ), R = 2,73 min.
3,4-dihydroxy-5-(3-iso-	metoda dle
propyl-1,2,4-oxadiazolT	postupu G)
5-y 1)-te trahydrofuran-		Hmotnostní spektra:
2-yl/-9H-purin-6-yl^ -		(m/z) = 5O3,O,/MH⁺/;
amino)-piperidin-1-kar-
boxy lát u

64) (2R,3R,4S,5S)-2-[6-rel-	Analogická	LC/MS, ( System A ),
(1 S, 2R ,,4R) -bicyklo-/,2.2.	metoda dle	R = 4,27 min.
1/-hept-2-yl-amino/-9Hpurin-9-yl^ -5-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol—	postupu G)	Hmotnostní spektrs: (m/z) = 442,0,(MH⁺/J

5_y1)-tθtrahydrofuran-3, 4-diol ·» 4··· ····

9 • · • · · • « • 4

« · ·

T e b u 1 k. e 1) - Příklady

Příklad číslo :	Název::	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
65,)	2-({9-/(2R,3R,4S,5S)5-(3-cyklopropyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)-3,4dihydroxytatrehydrofuran-2-yl/-9H-purin-6-y^ amino)-N-me thy le thansul fonamid	Analogická metoda dle postupu G)	LC/tóS_r ( Sygtem B ), - 2,33 min. Hmotnostní spektra: ím/z) = 467,0,/MH⁺/;

66)	(2R,3R,4S,5S)-2-/2- . chlor-6-(1-ethyl-propylamin)-purin-9-yl/5-(3-propyl-isoxazol5-yl)-tetrahydrofuran -3,4-diol. formiát	Analogická metoda dle postupu I)	LC/MS, ( System A ), R = 4,68 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 451,O,/MH+/;
67)	(2R,3S,4R,_:5R)-2-/5-	Analogická:	LC/MS, ( System C ),
	(terč.-butyl)-4H-1,2,	metoda sile	R_t - 3,01 min.
	4-triazol-3-yl/-5-/6-	postupu P)
	(4-chlor-2-fluoranilin)		Hmotnostní spektra:
	-9*yl/-tetrahydrofuran-		(m/z) = 489,0,/MH⁺/‘,
	3,4-diol

• ···· »4 · • ··· 4 • · ♦ · € · · ··· 444 • 4 4444 • 4 *··· · · · · • · • 4 4

44

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Číslo :

Název

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1 )

Charakteristické analytické údaje

68) (2R,3R„4S,5&)-2-/6(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl/5-(5-i s opropyl-4H-1,24-triazol-3-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol

Analogická metoda dle postupu F)

LC/MS,. ( System © ), R - 2,89 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 475,O,/MH⁺/;

69) 2-(/9-/(2R,3R,4S,.5S)3,4-dihydroxy-5-(3methyl-1,2_t4-oxadiazol-5-yl)-tetrahydrofuran«2-yl/-9H-purin6-yl} -amino)-N-me thyl e thansulfonamid

Analogická metoda dle postupu G)

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář, vzorce Ο^Η^θΝθΟ^ε :

Vypočteno:( %)

C 40,9, H 4,63, N 25,24,

Ňalezeno :( %)

G 4O,93„ H 4,72, N 24,89

Hmotnostní spektra: (m/z) = 441,0,/MH⁺/;

70) (2R,3R_r4S,53)-2-(6/(trans-4-hydroxycyklohexyl )-amino/-9H-purin9-yl^ -5-(5-me thyl-1,3oxazol-2-yl)~tetrahydrofuran-3,4-diol

Analogická metoda dle postupu D)

Hmotnostní spektra:, (m/z) = 417,O,/MH7;

4·· íXSS&SUŽSSoHBRWWB^^ • ··♦· ·· · • ··· • · • · ··· ··· ·· ···· » · · · ·· ·· ··

Tabulka 1)- Příklady

Přikladl	Název::	Podrobné	Charakteristické
číslo :		experiment♦ údaje, (poznámka 1)	analytické údaje

71) (2S,3S,4R,5R)-2-(3-	Analogická	Analytické hodnocení
methyl-1,2,4-ox§dia-	metoda dle	sloučeniny:čdlevaumár·
zol-5-.yl )-5-(6~£/( 1R)-	postupu G)	vzorce ^C21^23^7^4 :
1-methyl-2-fenylethyl/amino^-9H~purin-9-yl)te trahydrofuran-3,4diol		Vypočteno::( %) C 56,49, H 5,42, N 21,96 Nalezeno:. (%) C 56,41„ H 5,32_r N 21,78

72) (2S,3S,.4R,5R)-2-(5-	Analogická	Analytické hodnocení
ethyl-1,3i~oxažol*2-	metoda dle	sloučeniny dle sumář.
yl) -5-.^6-/ (trans-4-	postupu D)	vzorce C_2OH₂₆»₆O₅r
hydroxy cy klohexylami-		Vypočteno: ( %)
no/-9H-purin-9-ylV-		C 55,8,, H 6,1, N 19,5,
tetrehydrofuren-3 ,Adiol		Nalezeno: (%} C 54,5, H 6,0, N 18,8,

Hmotnostní spektra: (ra/z), = 432,O,/MH⁺/J

Tabulka 1)- Příklady »9 9 9 9 9 9

999 9 999 9

9 9 9 9 9 9

-ty

Příklad číslo :	Název::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
73)	(2S,3S„4R_y5E0-2-(5-	Analogická	Analytické hodnocení
	ethyl-1,3-oxazol-2-yl)	metoda dle	sloučeniny dle sumář.
	5-/6-(3-fluor-4-hydro-	postupu D)	vzorce C^qH^ ^FN^O^:
	xyanilin)-9H-purin-9-		Vypočteno: (%)
	yl/-tetrahydrofuran-3,		C 53,2, H 4,5, N 18,6,
	4-diol
			Nalezeno: (%)
			C 53,6, H 4,6§j, N 4,65
			Hmotnostní spektra:
			(m/z) = 443,O,/MH⁺/;
74)	(2R,3R,4S,.5S)-2-/6-(3-	Analogická	Hmotnostní spektrecm
	fluoranilin)-9H-purin-	metoda dle	(m/z) - 413,0;(MH⁺);
	9-yl/-5-(5-methyl-1,3-	postupu D)

oxa z ol-2-y1)-te trahydrofuran-3,4-diol

75) (2S,3S,4R,5B)-2-(5-ethyl- Analogická

1,3-oxazol-2-yl)-57(6- metoda dle £/( 1 S,,2R)-2-fluor cyklo- postupu D) penty l/-aminoj -9H-purin9-yl)-tetrahydrofuran-3,

4-diol

Hmotnostní spektre: (m/z) = 419,O,/MH⁺/;

i

Tabulka 1)- Příklady • · · · · • · · · · · · • •99 9 9

99 9 9

Příklad číalo ::	Název::	Podrobné experiment, úde je, (poznámka 1)	Charakteristické analytické úd8je:
76)	(2R,3R,4S,.5S )-2-/6-	Analogická	R_f = 0,18,
	(4-fluoranilin)-9H-	metoda dle	( dichlormethan :
	purin-9-y1/-5-(5-	postupu D)	ethanol : 880 amoniak)
	methyl-1,3-oxazol-2-		(100·: 10 : 1 ),
	y 1) - te trs hydrof ursn-	Viz níže,
	3,4-diol	(postup P)	Hmotnostní spektra:
		pro synthe-	(m/z) = 413,O,/MH⁺/;
		su mezipro-
		duktu
77)	(2S,3S,4R,.5R)-2-/3-	Analogická	LC/MS,. ( System Sr. ),
	(terc.-butyl)-1,2,4-	metoda dle	R = 3,53 min.
	oxadiazol-5-yl/-5-	postupu G)
	/6-( tetrahydro-2H-		Hmotnostní spektra:
	pýrán-4-yl-amino)-9H-		(m/z) x 446,0,/MH⁺/;
	purin-9-yl/-tetrahydro-
	furan-3 , 4-di ol
78)	(2R,3R_r4S,_;5S)-2-{ 6-	Analogická	LC/MS,, ( System A ),
	/rel-(1S,2R,4R)-bicy-	metoda dle	R_t = 3,03;
	klo-/2.2.1./-hept-2-yl-	postupu G)
	amino/-9H-purin-9-ylJ -		Hmotnostní spektra::
	5-/3-( terč.butyl)-1 ,.2,.		(m/z) = 456,O,/MH⁺/;
	4-oxadiazol-5-yl/-tetra«	-

hydrofuren-3,4-diol.

• ···· ·· ···· ·· ··· · · · · · · ···· · · · · · • ···· · t f ·

Ήό

Tabulka

1) - Příklady

Příklad číslo :	Název:	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
79)	ethyl-4-/l9-{2R,3R,	Analogická	LC/MS, ( System A' ),
	4S,_:5S)-5-/3-(terc.bu-	metoda dle	R - 2,77 min.
	tyl)-1,2,4-oxadiezol5-yl/-3,4-dihydroxy-	postupu G)	Hmotnostní spektra:
	tetrahydrofuran-2-yj^ -9H-purin-6-y1)-amino/piperidin-1-karboxylátu		(m/zO = 451,7,/MH /;

80) 2-/(9~{(2R,3R,4S,5S)-5-- Analogická	LC/MS, ( System B ),
/3-(terc.-butyl)-isoxa- metoda dle	R - 3,76 min.
zol-5-yl/-3,4-dihydroxy postupu
-tetrahydrofuran-2-ylZ -	Hmotnostní spektra: 1
9H-purin-6-y1)-amino/-N	(m/z) = 482,0,/MH /;
-me thyle thansulfonamid

81 ) (2S,3S_t;4R,5K)-2-/3-	Analogická	LC/MS,, ( Sygt_em β )_ý
(terc.-butyl)-isoxazol	metoda dle	R = 4,20 min.
-5>yl/-5-(6-$/(1S,.2S)-	postupu
2-fluorcyklopenty 1/-		Hmotnostní spektra:
amíno^-9H-purin-9-yl)-		(m/z) = 447,0,/MH /
te trahvdrofuran-3,4-
diol

		•	• ·· · · · ··♦· ·· · • ·· · · · · · ··· · ♦ · · · · ···· · · · · ·
	T a b u 1 k	a 1) - Příklady
Příklad;	Název:;	Podrobné	Charakteristické
číslo :		experiment.	analytické údaje:
		údaje,
		(poznámka 1)
82)	ethyl-4-/(9-{(2R,3R,	Analogická	LC/MS, ( System B
	4S,5S )-5-/3-( terč;, bu-	metoda dle	R^ = 4,06 min.
	tyl)-isoxazol-5-yl/-3,	postupu
	4-dihydroxytetrahydro-		Hmotnostní spektra

furan-2-yl^ -9H-purin-6yl )-amigo/-pipisridin-1 ksrboxylát (m/z) = 516,0,/MH /\

83) (2S,3S_r4R„5»-2-/3-	Analogická	LC/MS,, ( System B ),
(terč.butyl)-isoxazol-	metoda dle	R - 4,18 min.
”5-yl/-5-/6-(cyklopenty1	postupu
amino)-9H-purin-3-yl/-		Hmotnostní spektra:
te trahydrofuran-3,4-		(m/z) = 429,0,/MH^Ť/;
diol

84) ([9-/(2R,3R,4S,5S)-5-	VizlníŽeys	Hm o tn o s tni spektra:
(5-ethyl-1,3-oxazol-2yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl/-9Hpurin-6-ylJ -amino)-N, N-dime thyle thansulfonamid	X postup Q) postupu Q	(m/z) = 468,0,/MH⁺/;

Tabulka 1)- Příklady • · · · 4 • · • · · · • · · • · · · • · · · • · · · · • · · 99

99

Příklad Název číslo :

Podrobné Charakteristické experiment, analytické údaje: údaje, (poznámka 1)

85)

2-({ 9-/(2R,3R,4S,®5-(5-ethyl-1,3-oxazol -2-yl)-3,4-dihydroxyte trahydrofuran-2-yl/9H-purin-6-ylJ -amino)Ν-ψβthyle thansulfonamid

Analogická metoda dle postupu Q)

Hmotnostní spektra: (m/z) - 454,O,/MH⁺/;

86) ethyl-4-(£9-/(2R,3R,.4S·, Analogická 5S)-5-(5-ethyl-1,3-oxe- metoda dle zol-2-yl)-3,4-dihydroxy postupu Q) te trahydrofuran-2-yl/-9H -purin-6-yl^ -amino)-piperidin-1-karboxylát

Hmotnostní spektra: (m/z) = 488,0,/MH⁺/;

87) (2R,3R,,4S_r5S )-2-{ó-/(2, Analogická 3-dihydroxypropyl)-ami- metoda dle no/-9H-purin-9-|-5-(5- postupu Q) ethyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol

Hmotnostní spektra: (m/z) x 407,0,/MH⁺/;

(2R,3R,4o,/S')-2-/6- (2. Analogická 4-difluoraniliri)-9H- metoda dle purin-9-yl/-5-(5-ethyl postupu Q 1,3-oxazol~2-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol

Hmotnostní spektra: (m/z) x 445,0,/MH⁺/;

88)

	• • · • ?? ·:	···· ·· ···· ·· · • 9 9 · · · · · • · · · · · ·· * • · · · · · · · · • · · · · · · ·
	T a b u 1 k	a 1) - Příklady
Příklad	Název	Podrobné	Charakteristické
číslo í:		experiment, údaje, (poznámka 1)	analytické údaje:
89)	(2S,3S,.4R,,5R)-2-(5-	Analogická	Hmotnostní spektra:
	ethyl-1,3-oxazol-2-yl)	metoda dle	(m/z) = 417,O,/MH⁺/;
	5-(6-(/(1S,2S)-2-hydro xy-cyklopentyl/-8mino^ 9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol	postupu Q)
90)	(28,3.8,,4^5^)-2-(5-	Analogická	Hmotnostní spektra:
	ethyl-1,3-oxazol-2-yl) -5-(6-/(3R) -te trahydro fursn-3-yl-amino/-9Hpurin-9-yl^-tetrehydrofuran-3,4-diol	metoda dle postupu Q )	(m/z) = 4O3,O,/MH⁺/;
91 )	(2R,3R„4S„5S)-2-(6-	Analogická	Analytické hodnocení
	(/ (1R.) - 2-me thoxy-1 -	metoda dle	sloučeniny dle sumář
	me thylethyl/-amino]( 9H-purin-9-yl)-5-(5methyl-1,3,4-oxadiazol2-y1)-te trahydrofuran3,4-diol	postupu £·)	vzorce C^H^N^O,-: Vypočteno: (%) C 46,9, H 5,7, N 23, Nalezeno: (%) C 46,7, H 5,3, N 23,

Tabulka

1) - Příklady

0 0 0 0 0 0 0·· 0 0 0 0

000 0 0 ·

0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

Příklad Název::

číslo :

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické úde je:

92) (2R,3R,4S,.5S)-2-/6-	Viz níže,	TLC, SiO .( ethyl-
(cyklopentylsmino)-9H-	(ppp.tup í)	acetát s methanol,
purin-9-yl)-5-(3-methyl		(19 : 1 ),
-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-		R_f « 0,30;
te trahydrofuran-3,4-
diol		NMR, ( DMSO. ):;

8,43,( 1H,s.,.CH ),

8,20, (1H, š.s.,CH ), 7,79,<(1H, S.d., NH ), 6,45, (2H,v.š.s.,2xOH), 6,16, (1H,d.,CH ),

5,24, (1H,d.,CH ),

4,89, (1H,t., CH ), 4,73, (1H,t.,CH ),

4,58, (1H, g.m.,CH ), 2,42,, (3H, s.,Me ),

2,10 - 1,50, (8H, m.,

4x ch₂);

Tabulka 1) - Příklady

Příklad číslo :	Název ::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
930	(2R,3R,4S,5S)-2-(6-	Analogická	TLC,, SiO₂,(CH₂Cl₂ r
	£/(1R,2R)-2-h,ydroxy-	metoda dle	MeOH :: 880 NH^ ),
	cyklopenty1/-amino^-	postupu A)	(92 8 0,3 ),
	9H-purin-9-yl)-5-(5feny1-1,3,4-oxadiazol		R_f * o,u;
	2-yl)-tetrahydrofuran-		Analytické hodnocení
	3,4-diol		sloučeniny dle sumář, vzorce 2^23^7¾ ^t Vypočteno : (%) G 55,7, H 5,1, N 20,7, Nelezeno: (%) C 55,7, H 5,1, N 20,5J

94) (2R,3R„4S,5S)-2-[6- ·.	.Analogická	Analytické hodnocení
/rel-(lS,5S,_;6R)-bi-	metoda dle	sloučeniny dle sumář.
cyklo-/3,2,0/-hept-6-	postupu G)	vzorce C^H^N^O^.
yl-amino-9H-purin-9-		0,5 MeOH
ylj-5-(3-me thyl-1,2,4		Vypočteno: (%)
oxediazol-5-yl)-te trahydrofuran-3,4-diol		C 54,5, H 5,9, N 22,8, Nalezeno: (%) C 54,2, H 5,7, N 22,65

Tabulka 1)- Příklady //

Příklad číslo :

Název

Podrobné experiment*, údaje, (poznáma 1)

Charakteri sti cké analytické údaje:

95) (2R,3R,4S,5S)-2- Analogická (ó-(rel-(1S,2S,4R)- metoda dle bicyklo-/2.2.1/-hept- postupu G) 2-yl-amino/-9H-purin9-y 1^-5-(3-methy 1-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrof uran-3,,4diol

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář* vzorce C^H^N^O^*0,4H₂0

Vypočteno : (%)

C 54,25_r H 5,7_r N 23,3,

Nalezeno: (%)

C 54,4, H 5,7, N 23,1;

96) (2R,3R„4S„5S)-2-(6/rel-( 1 S,.2R, 4R) -bicyklo-/ 2.2.1/-hept 2-yl-amino/-9H-purin -9-yl] -5-/5-(terč.butyl)-1,3,4-oxadiezol2-yl/-te trahydrofuran -3,4-diol

Analogická metoda dle postupu A)

LC/MS, ( System B. ), R_t = 3,18 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 544,0,/WV;

97) (2R,3R,4S_r5S)-2-(6/rel-(1S,2R,,4B)-bicyklo-/ 2.2.1/-hept2-y1-amino/-9H-purin —9-ylj -5-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol2—yů)-tetrahydrofuran3,4-diol

Analogická metoda dle postupu A)

LC/MS, ( System B; ),

R. - 2,66 min. t

Hmotnostní spektra:

(_m/z) = 442,0,/MH⁺/;

• 0

0» 0000 ··«· • 0 0 0 ·

000 0 0 0 0 0 000 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 00 00

	T a b u 1 k.	a 1) - Příklady
Příklad	Název:;	Podrobné	Charakteristické
číslo :		experiment.	analytické údaje:
		úde je,
		(poznámka 1)
98)	ethyl-4-(^9-/(2R,3R,	Analogická	LC/MS, ( System B.
	4S,5S)-3,4-dihydroxy-	metoda dle	R « 2,47 min.
	5-(5-isopropyl-1,3,4-	postupu A·.)
	oxadiazol-2-yl)-tetra-		Hmotnostní spektra
	hydrof uran-2-y1/-9H-pu-		(m/z) = 5O3,O,/MH⁺

rin-6-ylJ -amino)-pipe-? ridin-1-karboxylát

99) 2-/(9-£ (2®,3R,4S,5S)-5 Analogická /5-(terč.-butyl)-1,3,4- metoda dle oxadiazol-2-yl/-3,4-di- postupu Αϊ) hydroxyte trahydrofuran2-yij -9H-purin-6-yl)amino/-N-methyleth8nsulfonamid

100) (2S,3S,_;4R,-5R )-2-/5-terč. Analogická butyl)-¹,3,4-oxadiszol metoda dle -2-y1/-5-(6-(/(1 R,2R)- postupu A')

2-fluorcyklopentyl/amino^ -9H-purin~9-yl4tetrahydrofuran-3,4ídiol

LC/MS, ( System B- ), R ~ 2,32 mih'’.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 483,0,/MH⁺/;

LC/MS, ( System B ), R_t = 2,63 min.

Hmotnostní ppoektra:

(m/z) = 448,0,/MH⁺/‘,

Tabulka 1)- Příklady • 999 9 99 9999 99

999 99 9 999

999 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

Příklad číslo :

Název:;

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje

101) (2S,3S_r4R,_f5R)-2-/3terč.-buty15-1,2,4oxadiazol-5-y1/-5-/6( tetrahydro-2H-pyran4-yl-amino)-9H-purin-9yl/-te trahydrofuran-3,4 -diol

Analogická LC/MS, ( System B ), metoda dle R^ = 2,53 min. postupu G)

Hmotnostní spektra: (m/z) ® 446,0,/MH*/J

102) (2R,3R„4S,_:5S)-2.{6/rel-(1S,2R,4R)-bicyklo -/2.2.1/-hept-2-ylamino/-9H-purin-9-ylJ -5-/3-(terč.-buty 1)1,2,4-oxadiazol-5-yl)te trahydrofuran-3,4diol

Analogická LC/MS,. ( System B ), metoda dle R^ ~ 3,03 min. postupu G)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 456,0,/MH⁺/;

ethy1-4-/(9-(?2R,3R,4S, Analogická ve 5S)-5-/3-(terč.-butyl) metoda dle

1.2.4- oxadiazol-5-yl/- postupu G)

3.4- dihydroxytetrahydrofuran-2 -yl] -9H-purin

-6-y1)-amino/-piperidin

-1-kar boxy lát

103)

LC/MS, ( System B- ), R = 2,77 min.

Hmotnostní spektrs:

(m/z) = 517,O,/MH⁺/;

Tabulka 1)- Příklady • 44·· • 44 ·

4·4 4

4 4 4

4444 ··

4 4 4 4

4 4 ·

4 4 4 4 ·· 44 ·4 444

Příklad; číslo ::	N á z e v ::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
10.4)	2-/(9-( (2S _r3R,4S „5SÚ-5 /3?» (terce, -butyl)-isoxazol-5-yl/-3 ,.4-dihydroxy te trahydrofuran2-yl^ -9H-purin-6-yl)smino/-N-methylethan aulfonamid	Analogická metoda dle postupu I)	LC/MSý ( System A )_r- 3,76 mim. Hmotnostní spektra: (m/z) = 482,0_ř/MH⁺/;

105,) (2S',3S, 4R_r6R)-2-/3> íterč.-butyl)-isoxazol -5-yl-/-5-(6-(/(lS,,2Sl) -2-fluorcyklopentyl/ amino^ -9H-purin-9-yl) tetrahydrofuran:-3,4- diol	Analogická metoda dle postupu L)	LC/MS,. ( System Á ),. R_t - 4,20 min. Hmotnostní spektra:: (m/z) = 447_řO,/MH⁺/;
106) ethyl-4-/(9-((2R,3B_r4S,	Analogická	LC/MS„ ( System A ),
5S )-5-/3:- (terč., -butyl)	metoda dle	R^ = 4,06 min.
isoxazol-5-yl/-3,4-di-	postupu L)
hydroxy te trahydrofuran		Hmotnostní spektra::
-2-yl\ -9H-purin-6-yl)-		(m/z) = 516,O,/MH⁺/;

8mino/-piperidin-1-karboxylát ····

99

9 9

9 · • 9 9 9

9 9

Tabu 1 k. a

Příklad čísloo ::	N. á z e v	Podrobné experiment údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
107)	(2S,3S,4R,5R)-2-/3-	Analogická	LC/MS„ ( System A ),
	(terc.-butyl)-isoxa-	metoda dle	R = 4,18 min.
	zol-5-yl/-5-/6-(cyklo-	postupu 1)
	penty lamino') -9H-purin-		Hmotnostní spektra: t
	9-yl/-tetrahydrofuran-		(m/z) = 429,0,/MH /;
	3_r4«-diol

108) (2S ,.3S ,.4R,.5R)-2- (5- Analogická	LC/MS,. ( System E ),
cyklopropyl-1,3,_:4-ox8- metoda dle	R = 2,28 min.
diazol-2-yl)-5-/6-( te- postupu A)
trahydro-2H-pyren-4.	Hmotnostní spektra::
-y1-amino)-9H-purin-	(m/z) = 43O,O,/MH⁺/;
9-yl/-tetrehydrofuran
-3,4-diol

109) (2S,3S,4R,.5R) -2-(5-	Analogická	LC/MS, ( System D ),
cyklopentyl-1,3,4-oxa-	metoda dle	R = 2,.59 min.
diazol-2-yl)-5-(6-£/(1S	postupu A)
2S,.)-2-hydroxycy klopen-		Hmotnostní spektrum:
ty l/-aminoV -9H-purin-9-		(m/z) = 458,0,/MH⁺/;
y1)-te trahydrofuran-3,4
-diol

Π

I 8. b a 1 k

4* »444

444 4 4 4 4 4 > 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

Příklad Název::

číslo ::

Oj) e thyl-4-({ 9-/ (2R, 3R„4S, 5S;)-5-(5-cyklopentyl-1,

3₁4-oxadiazol-2-y1)-3,4 -dihydroxytetrahydrofuran-2-yl/-9H-purin-6yij -giaino.;)*piperidin-1karboxylát

111) C2S',,3S„4R„5R)-2-(5- cyklopentyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-(6-(/(1R,2R) - 2-f luorcyklopenty lamino^ -9H-purin-9-y1)-te trahy drofuran-3,4-dial

112) (2R, 3R_r4S ,,.5S )-2-/6- (4chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-yl/-5-(5cyklopropyl-1,3,4-oxadiazol-2~yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol a 1 ) - Příklady

Podrobné Charakteristické experiment, analytické údaje: údaje,.

(poznámka 1)

Analogická LC/MS, (System D. )„ metoda dle R^ = 2,82 min.

postupu A-)

Hmotnostbí spektrar (m/z) = 529,O,/MH⁺/J

Analogická LC/MSy (System ES ), metoda dle R^ = 2,93 mim.

postupu A- )

Hmotnostní spektra: (m/z) = 460,O,/MH*/;

Analogická LC/MS), ( System Eb ), metoda dle R^ - 2,84 min. postupu A)

Hmotnostní spektra :: (m/z) = 474,0,/MH⁺/;

Τ a b u 1 k a 1 ) - Příklady

Příklad číslo ::

Název::

Podrobné experiment, úda je, (poznámka í)5.

Charakteristické analytické údaje:

113) (2R,.3R_r.4S _r5S-)«2-/6- V&chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-y1/-5-(5cyklopentyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-tetrahydrofuran-3,4-di ol

Analogická metoda dle postupu A')

LC/MS', ( System B), R_t = 3,05 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 5O2,O,/MH7;

114) (2S,.3S£,,4R_r5E,)-2-/5- .Analogická (terč.-butyl)-1,3,/--oxa- metoda dle diazol-2-yl-/-5-/6-(2- postupu A-) fluoranilin)-9H-purin9-yl/-tetrahydrofuran3,4-diol

115) (2S,3S,4R,.5R)-2-/5- Analogická (tercr-butyl)-1,3,4-0X8- metoda dle diazol-2-yl/-5-/6-(2,3- postupu A) d ifluoranilin)-9H-purin9-yl/-tetrahydrofuran3,4-diol

LC/MS,. ( System D), R^ = 2,88 min*

Hmotnostní spektra:: (m/z) = 456_f0,/MH*/·

LC/MS, ( System D), R = 2,96 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 474,0,/MH⁺/;

• · · ·

Tabulka

1) - Příklady

Příklad N á z e v číslo :

99 9 9

999

Podrobné Charakteristické experiment, analytické údaje:: údaje* (poznámka 1)

1 16)	(2S_r3S„4B„5R)-2-/5(terc.-butyl)-!,3,4-oxadiazol-2-yl/-5-/6-(2chlor-4-fluoranilin)9H-purin- 9-yl/-tetrahydrofuran-3,4-diol	Analogická metoda dle postupu A)	LC/MS', ( System D ), - 3,05 min. Hmotnostní spektra:: (m/Z) * 490,0,/MH⁺/;
117)	(2S,3S*4R„5R)-2-/5-	Analogická	LC/MS* ( System D),
	(terc.-butyl)-1,3,4-oxa-	metoda dle	R^ - 2,86 min.
	diazol-2-y1/-5-/6-(4-	postupu A)
	fluor-2-methylanilin)-		Hmotnostní spektra:
	9H-purin-9-yl/~tetrB-		(m/z) = 470,0,/MH⁺/;
	hydrofuran-3,4-diol

118) (2R„3R, 4S *5R)-2- (2-	Analogická	LC/MS, ( System 0),
\| 2-chlor-6-/(1-e thyl-	metoda dle	R - 3,41 min.
propy1)-amino/-9H-purin	postupu S)
-9-ylj -5-r(5-ethylisoxa-		Hmotnostní spektra:
zol-3-yl)-tetrahydrofuran -3,4-diol. formiát	(m/z) = 437,0,/MH /'

Tabulka 1)- Příklady •9 9999

Příklad číslo :

119)

Název::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteri stické analytické údaje:
(2S,3S,42,520-2-/3-	Analogická	LC./MS, ( System C ),
(terc,Tbutyl)-isoxazol-	metoda dle	R - 2,61 min.
5-yl/-5-£ 6-/(1,1-dioxid	postupu I),
te trahydro-2H-thiopyran~	(poslední 2	Hmotnostní spektrs::
4-y 1) -amino/-9Hipurin-	stupně v	'{m/z) = 493,0,/MHt/;
9-ylJ -tetrahydrofuran	oferácenéfe
-3,4-diol	pořadí )

120)

(2S,35 ,0,520-2-/3-	Analogická	LC/MS^:, ( System C ),
(tero. -butyl)-iisoxazol-	metoda dle	R_t ~ 3,29 min.
5-yl/~5-/6- (2-chlor-4i-	postupu I)
f luorani lin) - 9H-purÍEe~	(poslední 2	Hmotnostní spektra:: 1
9-yl/-te trahydrofuran-	stupně v	(m/z) = 489,0,/MH /;
3,4-diol	obráceném pořadí}

(2S „33,42,520-2-/33-	Analogická	LC/MS, ( System C ),
(terč.-butyl)-isoxazol-	metoda dle	R. « 3,09 min.
5-y1/-5-/6-(4-fluor-2-	postupu 1)	t ¹
methylanilin)-9H-purin-	(poslední 2	Hmotnostní spektra:
9-yl/-te trahydrofuran.	stupně v	(m/z) = 469,0,/MHi/;.
3, 4-di ol	obráceném pořadí)

121 ) • · • · «

Tabulka 1) - Příklady

Příklad číslo ::

NI á z e v ::

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

122) (2S,3S „4S^,5R)-2-/3I- Analogická (terc.-butyl)-isoxazol- metods dle

-5-yl/-5-/6-(2-ehlor- postupu 1) anilin)-9H-purin-9-yl/- (poslední 2 te trahydrofuran-?3,4- stupně v diol obráceném pořadí )

LC/MS, ( System C. ), R^ - 3,25 mim.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 471,0/473,0/, /MH⁺/;

123)

2-/ (9-{ (2R,.3R, 4S, 5S>—5— Analogická /5-(terc.-butyl)-1,3,_;4- metoda dle oxadiazol-2-yl/-3,4-di- postupu T) hydroxytetrahydrofuran2-71} -9H-purin-6-yl)amino/-N-ethylethansulfonamid

LC/MS, ( System C ), R_t = 2,52 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 497,0,/MH⁺/;

(2S ,35,,4R, 5R) - 2-/5 - Analogi cká (terč.-butyl)-1,3,4-oxa- metoda dle diazol-2-yl/-5-(6-£/2- postupu A) (e thy lsulf ony 1) -e thy1/amino^ -9H-purin-9-yl/tetrehydrofuran-3,4-diol

LC/MS, ( System C ), E - 2,45 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 482,0,/MH⁺/;

124) • ·

η. ..........

I. 8 h u 1 k e 1) — Příklady

Příklad Název číslo :·	Podrobné experiment, údaje* (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
125) (2S,3S,4R*6R)-2-/5-	Analogická	LC/MS* (System <L),
(terc.-butyl)-1,3,4-oxa	metoda dle	R^ - 2,60 min*
diazol-2-yl/-5~(6-£/2-	postupu A)
(butylsulfonyl)-ethyl/-		Hmotnostní spektra:
amino^-9H-purin-9-yl) -		(m/z) = 51P,O,/Mh7;
te tnahydrofuran-3,4-
diol

126) 2-(9-( (2R,3R,4S*5S)-5-	Analogická	LC/MS* ( System 0),
/5-(tern.-butyl)-1,3,4-	metoda dle	® = 2,79 min.
oxadiazol-2-yl/-3,4-di-	postupu Ař:)
hydroxytetrahydrofuran-		Hmotnostní spektra:
2-yl\|- 9H-purin-6-y 1)amino/-N-(3-me thylfenyl) -e thansulfonamid		(m/z) = 559,O,/MH⁺/;

t.27) 2- ((9-/ (2R3R ,4S 5S )-3,	Analogická	Hmotnostní spektra^
4-dihydroxy-5-(5-methyl	metoda dle	(m/Z) = 44O,O,/MH /,
-1,3-oxazol-2-yl)-tetrahydrofuran-2-yl/-9Hpurin-6-ylJ-amino )-í®me thyle thansulfonamid	postupu V)	TLGL* SiO₂, ( dichlormethan : (ethanol : amoniak )

( 50 :: 8 : 1,0), E_f = 0,21 • ···· ·· ···· ·· · • · · · · · ···· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · • ········ ······ ·· ·· ·· ···

1) - Příklady

Příkls číslo	id Název:: • *	Podrobné experiment, údaje, (poznámka ú)	Charakteristické analytické údaje:
128)	2-/(9-{(2R,,3H„4S„5S)-	Analogická	LC/MS_r ( System C ),
	5-/5-(terč,-buty1-1,3,	metod8 dle	R ~ 2,70 min.
	4-oxadiazol-2-yl/-3„4-	postupu A)
	dihydroxyte trahydr ofuran		Hmotnostní spektra:
	-2-ylJ-9H-purin-6-yl)-		(m/z) = 545,O,/MH⁺/;
	amino/-N*-f eny le than-
	sulf onamid)

129)	(2R,,3R,4S„5S)-2-/6(cyklopentylamino)-9Hpurin-9-y1/-5-/3-(meth®xymethyl)-1,2,4-oxediazol-5-yl/-tetrahydrofuran-3,4-diol.	Analogická metoda dle postupu G)	Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář. vzorce ^C18^H23°7°5’ 1,2 H₂0, Vypočteno : ( %) C 49,3, H 5,8, N 22,3 ítalezeno: (%) C 49,5, H 5,4, N 21,9
130)	(2R,3R„4S„5E)-2-/6-	Analogická	Analytické hodnocení
	(cyklopentylamino)-9H-	•metoda dle	sloučeniny dle sumář.
	purin-9-y1/-5-(1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triezol -3-y1)-tetrahydrofurah> 3,4-dioll trifluoracetát	postupu X)	vzorce ^C18^H24^N8°2* GF^CO^H.I,5 H₂0: Vypočteno: (%) C 44,4, H 5,2_r N 20,7 Nalezeno: (%) C 44,4, H 4,8, N 20,4

!

1) - Příklady

4444 4 4 4

444 444

4 4 4

4 4 «

444 44 44

Přikladl Název

Číslo ::

Podrobné Charakteristické experiment, analytické údaje:; údaje, (poznámka 1)

131) (2S, 3S ,.4R, 6R) -2- (5ethyl-1,3,4-oxadiazol2-yl)-5-/6-(isopropylamino)-9H-purin-9-y1/te trahydroť’uran-3,4diol

Analogická metoda dle postupu (E), z meziproduktu 17)	Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář·, vzorné C^H^N^O^. 0,1 CH₂C1₂, 0,1 H₂O : Vypočteno: (%) C 50,1 , H 5,6, N 25,4, Nalezeno: ($) C 50,0, H: 5,7, N 24,7,
	TLC., SiO₂, (dichlormethan :: metha nol : amoniak, ) ( 94 6 : 1 ), R_f = 0,21;

t •4 4444

Tabulka

1)- Příklady

Příklad číalo ::	Název::	Podrobné experiment, údaje, (poznáka 1)	Charakteristické analytické údaje:·
132)	(2R,3R„4S„5S)-2-(6(/ (1S, 2S) - 2-hydroxycyklopentyl/-amino}9H-purin-9-yl)-5-(5methyl-1,3,4-oxadiazol -2-yl)-tetrahydrofuran -3,4-diol	Analogická metoda dle postupu A)	Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář vzorce C^H^^NyO^. 0,9 H₂0,0,4 EtOAc: Vypočteno: (%) C 49,1, H 5,8, N 21, Nalezeno:: (%) C 48,9, H 5,4, N 21,!

TLC, Si0₂,( ethyl

	acetát : methenol ; ( 7 : 1,0 ), R_f = 0,45;
133) (2S,3S,4R,5R)-2-/3-	Analogická	LC/MS, ( System C),
(methyl)-1,2,4-oxadia-	metoda dle	R = 2,9t min.
z ol-5-y1/-5-/6-(2-chlor	postupu G)
-4-fluoranilin)-9H-		Hmotnostní spektra:
purin-9-yl/-tetrahyd-		(m/z) = 448,0,/MH⁺/;
rofuran-3,4-diol

Tabulka 1)— Příklady ·«»· ··· ··

Příklad Název: číslo :	Podrobné experiment, úda je., (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
134) (2R,3R,4S,5S)-2-(2~	Analogická	LC/MS( System ©),
chlor-6~/(1-e thylpropyl)	metoda dle	R^ = 3,22 min.
-amino/-9H-purin-9-yl )-	postupu B)
5-(3-cyklopropyl-1,2,4-	a R)	Hmotnostní spektra:
oxadiazol-5-yl)-tetra -		(m/z) = 450,0,/MH⁺/;
hydrofuran-3,4-diol

135) (2S,3S„4E,5R)-2-(3-	Analogická	LC/MS,. ( System C),
ethylisoxazol-5-yl)-5-	metod8 dle	R = 2,46 min.
/6-(tetrahydro-2H-pyran	postupu L)
-4-yl-8mino)-9H-purin-9		Hmotnostní spektra:
-yl/-tetrahydrofuran-3,4		(m/z) = 417,0,/MH7;
-diol

136) (2S,3S,4R,5R)-2-(3- Analogická	LC/MS, ( System C),
ethylisoxazol-5-yl)-5- metoda dle	R = 2,51 min.
(6-(/(1S,2S)-2-hydroxy- postupu L)
cyklopentyl/-aminoJ-9H-	Hmotnostní spektra: 1
purin-9-y1)-te trahýdro-	(m/z) = 417,0,/MH /;
furan-3,4-diol

·· ··· ··

Tabulka

1) - Příklady

Příklad N á z e v číslo ::

Podrobné experiment, úda je, (poznámka 1)

137) N-ethy1-2-( ( 9-/Í2R, Analogická 3R,,4S„5S)-5-t3-ethyl- metoda dle isoxazol-5-yl)-3,4-di- postupu li) hydroxyte trahydrofuran

-2-yl/-9H-purin-6-yl^ amino)-ethansulfonamid

138) ethyl-4-( { 9-/(2R,3R,4S, Analogická 5S)-5-(3-ethylisoxazol·- metoda dle 5«yl)-3_t4-<aihydroxytet- postupu L) rahydrofuran-2-yl-9Hpurin- 6-ylj -amino(-piperidin-1-karboxylát

Charakteristické analytické údaje:

LC/MS_r System O ,

R = 2,53 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 468,0,/MH⁺/;

LC/MS, ( System C), R = 2.74 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 488,0,/MH*/;

139) (2R,3S,4R,5R)-2-/5(terč.-butyl)-4H-1,2,4triazol-3-y1/-5-/6-( tetrahydro-2H-pyrsn-4-ylamino)-9H-purin-9-y 1/ te trahydrofuran-3,4diol

Analogická LC/MS,, ( System O metoda dle R^ = 2,30 min.

postupu P)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 445,0,/MH⁺/;

0000

999

00*0

0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00

Tabulka

1) - Příklady

Příklad N á z e v, ::

číslo ::

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1 )

Charakteristické analytické údaje:

140) (2R,3R,4S,5R)-2-/6(4-chlor-2-fluoranilin) -9H-purin-9-y1/-5-(4H, 1,2,4-triazol-3-yl)te trahydrofuran-3,4diol

Analogická metoda dle postupu Fl

LC/MS,. ( System C ), R - 2,47 min.

Hmotnostní spektra:*, (m/z) = 433,0,/MH⁺/;

141) (2R,3S„4R;,,5H0-2-(5-iso- Analogická propyl-4H-1,2,4-triezol metoda dle -3-yl)-5-/6~(tetr8hydro postupu F) -2H-pyran-4-yl-amino)9H-purin-9-yl/-tetrahydrof uran-3 ,4-diol

LC/MS, ( System C ), R = 2,21 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 431,0,/MH⁺/;

·· ····

Tabulka

1) - Příklady

Příklad	Název:	Podrobné	Charakteristické
číslo :		experiment, údaje, (Poznámke 1)	analytické údeje:

142) (2R,3R,_;4S,_;5S )-2-(6- amino-2-chlor-9H-purin -9-yl)-5-(5-methyl-1,3 -oxazol-2-yl)-tetrahydrof uran-3 ,4-diol	Analogická metoda dle postupu Q)	Analytické hodnocení sloučeniny dle sumář, vzorce C^H^^SígG^Cl. 0,1 cp₃co₂h ) Vypočteno:: (%) C 43,54, H 3,63, NI 23,08 Nelezeno: (#) C 43,73, H 3,32, N 23,04
		Hmotnostní spektra:

(m/z) = 353,O,/MH⁺/;

143)	(2R,3R,4S,5S)-2-/2- Analogická chlor-6-(2-chlor-4- metoda dle fluoranilin)-9H-purin- postupu Q) 9-yl/-5-(5-methyl-1,3?- ox8zol-2-yl)-tetrshyáro- furan-3,4-diol	LC/MS, ( System C ), R_t = 3,19 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 482,0,/MH⁺/;
144)	(2R,3R_r4S,.5S )-2-/6-(4- Analogická chlor-2-fluoranilin)- metoda dle 9H-purin-9-yl/-5-(3- postupu Wb) methylisoxazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4- diol	LC/MS,. ( System C ), R = 2,95 min. Hmotnostní spektra: (m/Z) = 447,0,/MH⁺/;

• 4 ···♦

4oo • 44·· • 4 4 4 ·

4444 4 · ·

Φ · 4 4 4 • 4 4 4 4 • 44 444 4· ·*

Τ a b u 1 k 8 1)- Příklady

Přiklad Název : číslo :	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
145) (2R,.3R,4S,5S)-2-/6-	Analogická	LC/MS,. (System C ),
(4-chlor-2-fluoranilin)	metoda dle	R = 3,23 min.
9H-purin-9-yl/-5-(3>	postupu Wb)
propylisoxazol-5-yl)-		Hmotnostní spektra:
tetrahydrofuran-3,4-		(m/z) = 475,Ο,/ΜΗ⁺/;
diol

146)	2-/(9-((2R,3R,4S,5S)-5/3-(terč.-butyl)-isoxazol-5-yl/-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-ylJ 9H-purin-6-yl)-8mino/N-i s opropyle thansulfonamid	Analogická metoda dle postupu I)	LC/MS,. ( System C. ), R_t = 32,75 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 51O,O,/MH⁺/;
147)	(2R,3R_r4S„5S)-2-/2-chlor	Analogická	LC/MS,.. ( System 0 )
	-6-(te trahydro-2H-pyran-	metode dle	R = 2,83 min.
	-4-yl-amino)-9H-purin-yl/postupu L)
	-5-(3-ethylisoxazol-5-		Hmotnostní spektra:
	y1)-1e trahydrofuran-3,4-		(m/z? = 451,0/453,0, t
	diol		/mh⁺/;

Tabulka 1)- Příklady ··«>· ··<* · · · φ · · · • ··· · · · · · · • * · · · ·«·· ·

Příklad	Název: Podrobné	Charakteri s ti cké
číslo :	experiment, údaje, (poznámka 1)	analytické údaje:
148)	ethy1-4-( £ 2-chlor- Analogická	LC/MS,( System C),
	9-/(2R,3R,4S,..5S)-5-(3- metoda dle ethylisoxazol-5-yl)-3, postupu L)	R_t = 3,10 min.
	4-dihydroxyte trshvdro-	Hmotnostní spektra:
	furan-2-yl/-9H-purin-6	(m/z) = 522,0/524,0,
	-ylj-amino)-piperidin1-karboxylát	/MH⁺/J

149) (2R,3R,4S,5S)-2-(2-	Analogická	LC/MS, (System C ),
chlor-6-í /(1S,2S)-2-	metoda dle	R = 2,81 min.
hydroxycyklopenty 1/- J	postupu L)
amino}-9H-purin-9-yl)-		Hmotnostní spektra:
5-(3-ethylisox8zol-5 -		(m/z) = 451,0/453,0;<
y1)-te tnahydrofunsn-		/mh⁺/;
3,4-diol

150) (2R,3M.S„5S)-2-(2-	Analogická	LC/MS, ( System C ),
ehlor-£«í[/2- (ethyl-	metoda dle	R s 2,75 min.
sulf ony 1) -e thy V-smino^	postupu L)
-9H-purin-9-y1)-5-(3-		Hmotnostní spektra:
ethylisoxazol-5-yl )-		(m/Z) = 487,0/489,0, J.
tetrahydrofuran-3,4 -		/mh /;
diol

Tabulka • •9 9 • 99 • ·

9999 • 9 9 · · • 9 9

9 9 9

99

9 9

Λ 9

999

1) - Příklady

Příklad číslo :	Název:	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
151)	(2R,3R,4S,5S5-2-/2-	Analogická	LC/MS, ( System C 5
	chlor-6-(4-chlor-2-	metoda dle	R_t = 3,33 min.
	fluoranilín)-9H-purin~	postupu L)
	9-y1/-5-(3-ethylisoxa-		Hmotnostní spektra:
	zol-5-yl)-tetrahydro-		(m/z) = 495,0/497,0,
	furan-3 ,4-diol		/mh⁺/;

152)	(2R.3R,4S,5S)-2-/2chlor-6-(2-chlor-4fluor8nilin)-9H-purin9-yl/~5-(3-ethylisoxazol-5-y1)-te trahydrofuran-3, 4-diol	Analogická metoda dle postupu L)	LC/MS, ( System C ), R - 3,23 min. Hmotnostní spektra: (m/Z) = 495,O,/MH⁺/J
153)	(2R,3R,4S,5S)-2-/2-	Analogická	LC/MS, ( System C ),
	chlor-6-(2-fluoranilin)	metoda dle	R_t - 3,08 min.
	-9H-purin-9-yl/-5-(3-	postupu L)
	ethylisoxazol-5-yl)-		Hmotnostní spektra:
	t e trahy d nofura n-3*4-		(m/z) = 461,0/463,0, J,
	diol		/mh /;

• ·

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název:

číslo :

Podrobné experiment, údeje, (poznáíaka 1)

Charakteristické analytické úd8je:

154) (22,3R,4S,5S)-2-/2- Analogická chlor-6-(2-ehloranilin) metoda dle -9H-purin-9-yl)-5-(3- postupu L.) e thylisoxa zol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4diol

LC/MS, ( System C),

R a 3,22 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 477,0,/MH⁺/;

155) (2R,32,4S,5S)-2-(6j/(1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl/-aminoj 9H-purin-9-yl)-5-/3(hydroxyme thyl)-isoxazol-5-yl/-tetra£yd: hydrofuran-3,4-diol

Analogická LC/MS, ( System C), metoda dle R^ - 2,25 min. postupu V)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 419,O,/MH⁺/;

156) ethyl-4-/(9-{(2R,3H,4S, Analogická

5S)-3,4-dihydroxy-5- metoda dle /3-(hydroxymethyl)-iso- postupu V) xa zol-5-yl/-te trahydrofuran-2-yl^-9H-purin-6y1)-ami4o/-piperidin-1karboxylát

LC/MS, ( System C),

R = 2,46 min.

Hmotnostní spektra: (m/ž) = 49O,O,/MH⁺/;

• 4

Tabulka 1)- Příklady

ΓΛ··«3·Κ>.ϋ·ϋί:Κ·>»Α«·ΛυοΣ^

Příklad číslo :

Název:

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

44 4 » 4 4

4 4 4

4 4 » · · ·

Charakteristické analytické údaje:

157) (2S,,3S,,4Ry5R)-2-/3- Analogická ( hydroxymethyl)-isoxa- metoda dle -žol-5-y1/-5-/6-( tetra- postupu V) hydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-y 1/

-te trahydrofuran-4,4diol

LC/MS, ( System C), R - 2,20 min.

v

Hmotnostní spektra: (m/z) = 4,19,0,/MH⁺/‘,

158) (2R,,3R,.4S, 5S )-2-/6-(4chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-yl/-5-(3ethylisoxazol-5-yl)te trahydrofuran-3,4diol

Analogická metoda dle postupu L)

LC/MS, ( System C-), R = 3,10 mijj.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 461,0,/MH⁺/;

159) (2R,3R„4S,5S)-2-/6(2-chlor-4-fluoranilin) -9H-purin-9-yl/-5-(3ethylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4 diol

Analogická metoda dle postupu I)

LC/MS, (System G), R = 2,99 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 461,0,/MH /\ • · ·

Tabulka

1) - Příklady

Pří kle & číslo s

CD)

N á z e v :: ::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údajet
(2S,3S,,4R,5K)-2-(3-......	Analogická	LC/MS, ( System £),
ethylisoxezol-5-yl)-5-	metoda dle	R. - 2,81 min.
/6-(2-fluoranilin)-9H*	postupu I)	v
purin-9-yl/-te trahydro		Hmotnostní spektra::
furan-3,4-diol		(m/z) = 427,0,/MH⁺/;

161 )

162)

(2R,3R,4S „5S)-2-/6-(2chloranilin)-9H-purin9-yl/-5-í3-ethylisoxazol-5-yl)-tetrahydro furan-3,4-diol	Analogická metoda dle postupu L)	LC/MS, ( System C), R^ = 2,96 mim. Hmotnostní spektra: (m/z) = 443,0,/MH7;
(2S,,3S,4R„5R )-2-/5-.	Analogická	LC/MS, ( System C.),
(terč.-butyl)-1,3,4-oxa-	metoda dle	R^ = 2,11 min.
diazol-2-y1/-5-/6-( piperidin-4-yl-emino)9H-purin-9-yl/-tetrahydrof uran-3,4-diol	postupu Y)	Hmotnostní spektra:: (m/z) = 445,O,/MH⁺/;

163)

(2R,3R,4S„5R)-2-(2-	Analogická	LC/MS,’ ( System C),
chlor-6-/( 1-ethylpropyl).	metoda dle	R_t = 3,41 min.
amino/-9H-purin-9~yl)-5-	postupu S)
(e thyli soxa zol-3-yl)-		Hmotnostní spektra:
t e trahydr ofuram-3,4· -		(m/z) = 437,O,/MH⁺/;
diol.formiát

I • · · ·

Ta bulka

1) - Příklady

Příklad Název:

číslo ::

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

164) (2S,₅3S„4E,,5K)-2-(3-	Analogická	LC/MS, ( System C )
bromisoxgzol-5-yl)-5-	metoda dle	R^ = 3,22 min.
/6-(4-chlor-2-fluor. -	postupu W)
anilin)-9H-purin-9-yl/		Hmotnostní spektra :
-tetrabydrofurai»-3,,.4 -		(m/z) = 511,0,/MH⁺/
diol

165)	(2R„3E,4S„5S)-2-/6-(4chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-y1/-5-/3(3,5-difluorfenyl)-isoxa z ol-5-yl/-te trahydrofuran-3,4-diol-	Analogická metoda dle postupu W)	LC/MS,. ( System C ) R_t = 3,55 mim. Hmotnostní spektra: (m/z) = 545,0,/MH7
166)	(2S,3S„4R„5R)-2-/3-	Analogická	LC/MS, ( System © )
	(terč.-butyl)-isoxa zol	metoda dle	R^ =2,69 min.
	-5-yl/-5-(6-£/1-(me tyl sulfony1)-piperidin-4-	postupu Y)	Hmotnostní spektra::
	yl/-aminoj-9H-purin-9y 1) -te trahy drof uran-r3,4 -diol		(m/z) = 522,0,/MH /

• · · · ·· ···

Tabulka 1)- Příklady

Příklad N á z e v číslo ::

Podrobné analytické údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje

167) (2S,3S*4R,,5E )-2-/3- . Analogická	LC/MS'* ( System C 1,
(terč.-butyl)-isoxazol- metods dle 5-yl/-5-(6-{/1-(propyl- postupu Y)	R_t = 2,90 min.
sulfonyl)-piperidin-4-	Hmotnostní spektra: 1
yl/-aminoj -9H-purin-9yl)-tetrahydrofúren-3,4 -diol	(m/Z) = 550,0^/MH /;

168)	(2S3S4R*5R)-2-/3(terč.-butyl)-isoxazol5-yl/-5-(6-[/1-( iso— propylsulfonyl)-piperidin-4-yl/-amino\|-9H^?purin-9-y1)-te trahydrofuran-3,4-diol	Analogická metoda dle postupu Y)	LC/MS, ( System 0 ) R = 2,87 min. Hmotnostní spektra;· (m/z) = 550,0,/MÉ¹/;
169)	(2S,3S4R5H)-2-/3-	Analogická	LC/MS* ( System C)*
	(terč.-butyl)-isoxazol-	metoda dle	R - 2,77 min.
	5-yl/-5-(6-^/1-(ethyl-	postupu Y')
	sulf ony 1 )-piperidin-4-		Hmotnostní spektra:
	yl/-amino^ -9H-purin-9 -y1)-te trahydrofuran3,4-diol		(m/z) = 536,O,/MH⁺/;

• · · · • · · ·

Tabulka 1)- Příklady • · · · · · · · »·· ·· ·· ·· · · ·

Příklad Název::

číslo ::

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

170) (2S ,3S ,4R„5R )-2-/3-	Analogická	LC/MS, ( System C),
(terč.-buty1)-i s οχθ z ol-	metoda dle	R^ = 3,60 min:.
5-y1/-5-/2-chlor-6-(4-	postupu I)
chlor-2-fluoranilin)-		Hmotnostní spektra::
9H-purim-9-yl/-tetrahydrof uran-3 ,4-di ol		(m/z) = 524,0,/MH⁺/

171 )	(2S_r3S,4E,,5R )-2-/3- Analogická (tere.-butyl)-isoxazol- metods dle 5-yl/-5-/2-chlor-6-(2- postupu I) chlor-4-fluoranilin)- 9H-purin-9-yl/-tetra- hy drofuran-3 „4-di ol	LC/MS, ( System O, R_t = 3,50 mim. Hmotnostní spektra:’ (m/z) = 524,0,/MH⁺/
172)	2-/(9-{(2R„3R„4S,5S)-5- Analogická	LC/MS, ( System G),
	/3-(terč.-buty l)-isox8/=c-metoda dle zol-5-yl/-3,4-dihydro- postupu I)	R - 2,94 mim»
	xyte trahy drofuran-2-ylJ	Hmotnostní spektra:: »
	-2-chlor-9H-purin-6-yr)- amino/-N-ethylethan- sulfonamid;	(m/z) = 53O,O,/MH /

0 0 • · · · · · 0 0 0 ··· ··· ·· ·· ·* ·9·

4ο<ι

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název::	Podrobné	Charakteristické
číslo :	experiment. údaje,_:(poznámma 1)	analytické úde je::
173) 2-/(9-{(2R,3R,4S_ř5S)- 5-/3-(terc.-butyl)-isoxazol-5-yl/-3,4-dihydro xyte trahydrof uran-2-y ij 2-chlor-9H-purin-6-yl) aminoZ-NJ-isopropylethansulfonamid	Analogická metoda dle postupu I)	LC/MS, ( System C), Rt - 3,04 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 544,O,/MH⁺/;

174)	(2S ,.3S ,_;4R,5R)-2-/3- (terč .Analogická butyl)-isoxazol-5-yl/-5- metoda dle /2-ehlor-6-(tetrahydro- postupu 1) 2H-pyran-4-y1-amino)-9H -purin-9-yl/-tetrahydro- furan-3,4-diol	LC/MS,. ( System C), R^ = 2,96 min. Hmotnostní spektrat (m/z) = 479,0,/MH⁺/;
175)	(2R,,3R,4S,,5S)-2-/6-(4- Analogická	LC/MS,. ( Systesr 0),
	chlor-2-fluoranilin)- metoda dle 9H-purin-9-yl/-5-(3- postupu W)	R^ = 3,02 minu
	pyridin-3-yl-isoxazol-	Hmotnostní spektra: »
	5-y1)-te trahydrofuren-	(m/z) = 510,0,/MHI /;

3,4-diol /Μΰ

Τ' 8 ti; u 1 k s Ό - Příklady

Příklad N á z e v r	Podrobné	Charakteristické .
číslo ::	experiment. údaje, (poznámka 1)	analytické údaje::
176) (2R_t3M^sr.5S)-2-/6-(4- chlor-2-fluoranilin)9H-purin>9-y 1/-5-/3- (4hy dr oxy buty1)-i s ox8 z o15-yl/-te trahydrofuran> 3,,4-diol	Analogická metoda dle postupu W)	LC/MS, ( Sysrem 0), x 3,-35 min. Hmotnostní spektra:.' (m/z) = 5O5,O,/MH⁺/

177) (2-/( 9-[( 2R, 3R,.4S_y5S )-5.	Analogická	LC/MS, ( System 0),
-3-(terc.-butyl)-isoxa-	metoda dle	P^/= 2,65 min.
zol-5-yl/-3_r4-dihvdroxy te trahydrofuran-2-y^ 9H-purin-6-yl)-amino/-	postupu I)	Hmotnostní spektra: (m/z) = 496,O,/MH⁺/

N-e thylethansulfonamid (2R_r3R„4S_y5S)-2-/6(cyklopentylamino)-9Hpurin-9-yl/-5-/5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol

Analogická metoda dle postupu A)

LC/MS’_y( System O),

R^ = 2,80 mim.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 442,0,/MH⁺/;

178) ·* · 9 9 ·

Tabulka

1) - Příklady

Příklad Název, číslo ::

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické úd8je:

179) (2R„3R„4S,,5S )-2-(6£ /(1S„2S)-2-hydroxy- . cyklopentyl/-aminoJ-9Hpurin-9-yl)-5-/5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl/-tetrahydro furan-3,4-di ol

CD) e thy 1-4-/ < (2R ,3R, 4S ,

5S )-3 ,.4-dihydroxy-5-/5(trifluor^e thyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl/-tetrahy dr of ur a n- 2-y lj - 9Hpurin*6-yl)-amino/-pipe ridin-1-karboxylát

Analogická LC/MS, ( System C), metoda dle R^ = 2,48 min?, postupu A)

Hmotnostní spektra: (m/z) = 458,0,/),)!:*/;

Anelogické _LC/MS, ( System C), metoda dle „ ₌ 2,74 postupu A) ^τ

Hmotnostní spektra: (m/z) = 529,O,/MH⁺/;

Í2R ,5S )-2-/6- (4chlor-2-fluoranilin)6HÁpurin-9-y1/-5-( 5methy1-1,3,4-oxadiezol -2-yl)-tetrahydrofuran3,4-diol

Analogická metoda dle postupu Cc)

LC/MS,( System G),

R_t - 2,77 min.

Hmotnostní spektra:, (m/z) = 448,0,/MH⁺/;

181 )

M2.

Tabulka 1)- Příklady

Příklad Název číslo ::

Podrobné experiment.

údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údajer

182) (2R,3R,>4S„5S )-2-/6- Analogická (4-chlor-2-fluoranilin)- metoda dle 9H-purin-S-yl/-5-(3-cyklo postupu W) propylisoxazol-5-yl)te trahydrofuren-3,4diol

LC/MS_r ( System O, R_t - 3,15 mim.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 473,0,/MH⁺/;

183) (2S „35 ,,4R,5 R)-2-/3- Ans logická (terc.-butyl)-isox8zol- metoda dle

5-y1/-5-^6-/(1-butyryl- postupu Y) piperidin-4-yl)-amino/9Jffi-purin'-9-y l} -te trahydr0LC/MS, ( System C), R_t = 2,74 min.

Hmotnostní spektra: (m/z) = 5U,0,/MH⁺/;

fursn-3.,,4-di.ol

184) isopropy1-4-/(9-£(2R,3&,_;. Analogická

4S,,580-5-/3-(teuxE*- metoda dle butyl)-isoxazol-5-yl/-3, postupu Y)

4-dihydroxytetrahydrof uran-2-ylJ-9H-purin>6y1)-amino/-piperidin-1karboxylát

LC/MS,. ( System O, R_t - 3,10 min.

Hmotnostní spektra : (m/z) = 530,0,/MH⁺/;

«· ···· • · · · · · · · · ··· ··· ·· 99 ·· 99 9

I s b a 1 k a ,) - Příklady

Příklad N á z e v. :: číslo ::	Podrobné experiment, údaje,, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
185?) (2S,.38 ,4-R_r5S)-2-/3-	Analogická	LC/MS, ( System G),
(terč. -buty1)-i soxazol-	metoda dle	R. - 3,05 min.
5-(6-£/1-(2.2.2-trifluor	postupu Y)	u
acetyl)-piperidin-4-yl/-		Hmotnostní spektra:
aminoj - 9H-purin-9-y li-		(m/z) = 54O,O,/MH⁺/
te trahydrofuran-3,4-
diol

186)	me thyl-4-/(9-[(2R,3E, 4S 55)-5-/3½ (tere.-buty 1) i s oxa z ol-5-y1/-3,4-dShydroxy te trahydrof urant -2-yl^ -9H-purin-6-yl )amino/-piperidin-1karboxylát	Analogická metoda dle postupu Y)	LC/MS, ( System G), R_t = 2,73 min. Hmotnostní spektra:(m/z) - 5Ο2,Ο,/ΜΗ⁺/
187)	(2R, 3B,4S, 5S )-2-/6- (4½	Analogická	LC/MS, (System G.),
	chlor-2-fluoranilin)-	metoda dle	R = 2,67 min.
	9H-purin-9-y 1/-5- (3-	postupu V)
	(hy droxyme thyl)-i soxa-		Hmotnostní spektra:
	zol-5-yl/-tetrahydro-		(m/z) = 463,0,/MH⁺/
	furan-3,4-di ol

T s b u 1 fe s 1) - Příkledy

Příklad N á z e v :: číslo- :	Podrobné experiment*, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
188) (2R, 3B,.4S ,5S)-2-/6.- (2	Analogická	LC/MS, ( System CJ,
-chlor-4-fluoranilin)-	metoda dle	R = 2,56 min.
9H-purin-9-yl/-5-/3>·	postupu V)	v
(hydroxymethyl)-isoxa-		Hmotnostní spektra:
zol-5-yl/-tetrahydro-		(m/z) = 463,C^/MH⁺/;
furan-3,4-diol

189) (2R,3R>4S_r5S)-2-/6-(2-	Analogická	LC/MS, ( System C),
fluoranilin)-9H-purin-	metoda dle	R = 2,40 min.
9-yl/-5-/3>(hydroxy-	postupu Ví
methyl)-isoxazol-5-yl/-		Hmotnostní spektrar
tetrahydrofuran-3,4 -		(m/z) = 429,0,/MH⁺/;
diol

190) (2R,3R_r4S_ř5S)-2-/6-(2-	Analogická	LC/MS, ( System O,
chloranilin)-9H-purin-	metoda dle	R = 2,54 min.
9-y1/-5-/3-(hydroxy-	postupu V)
me thy1)-i s oxa z ol-5-yl/-		Hmotnostní spektrs:
te trahydrof uran- 33,,4-diol		(m/z) = 445,O,/MH⁺/

yyr

Tabulka 1)- Příklady ··♦· ·»·

Příklad N? á z e v :: číslo ::	Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje:
19D (2R.3R,.4S, 53)-2-( 2-	Analogická	LC/MS „ ( System C),
chlor-6-(/(1S,,2S)-2-	metoda dle	= 2,32 min.
hydroxycyklopentyí/-	postupu Bb)
amino^-9H-purin-9-yl)-		Hmotnostní spektra:.
5-/3-(hydroxyme tthyl )-		(m/z) - 453,0/455,0,
isoxazol-5-yl/-tetra~		/mh7;
hydrofursn-3,4-diol

192)	(2R,_;3K_rAS^:,5S)-2-/2chlor-6-(te trahydro-2Hpyran-4-yl-amino)-9Hpurin-9-y1/-5-/3-(hydroxy me thy 1) -i s oxa z ol -5-yl/-te trahydrofuran3,4-diol	Analogická metoda dle postupu Bb)	LC/MS, ( System C), Ri - 2,32 min. t Hmotnostní spektrsr (m/z) = 453,0/455,0, /MH+/J
193)	2-/(2-chlor-9-((2R,3R, 4S,5S)-3,4-dihydroxy5-/3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl/-tetrahydrof uran-2-yl\|-9H purin-6-y1)-amino/-Ne thyle thansulfonsmid	Analogická metoda dle postupu Bb)	LC/MS, ( System O, R = 2,32 mini. Hmotnostní spektra: (m/Z) = 504,0/506,0, /mh⁺/;

Τ 8 b u 1 k a ) - Příklady

Příklad N á z e v ::

číslo ::

··♦« • φφ φφ ·Φ

Podrobné experiment.

údaje, (poznámfeq 1)

Charakteristické analytické údaje::

194) ethyl-4.-/(2-chlor>9- Analogická	LC./MS,. ( System O,
^(2R,3S,4S,5S)-3,4-di- metoda dle	= 2,60 min.
hydroxy-5/-3^( hydroxy- postupu Bb)
methyl)-idoxazol-5-yl/-	Hmotnostní spektra:
tetrahydrofíuran>2-yl\| -	(m/z) = 524,0,/Mffi7;
9Hí.purin-6>yl)-amino/ -
piperidin-1-karboxylát

195) (2R,3R„4S,5S)-2-/2-/2-	Analogická	LC/MS( System C),
chlor-6-(4-chlor-2-	metoda dle	R_t = 3, 10 min.
fluoEanilin)-9H-purin-	postupu Bb)
9-yl/-5-/3-( hydroxy-		Hmotnostní spektra::
methyl)-isoxezol-5-yl/tetrahydrofuran-3,4-diol		(m/z) = 497,0,/W/

196) (2R, 3.R, 4S>5 S) - 2-/2-	Analogická	LC/MS_ř ( System C),
chlor-6- (2-chlor-4í-	metoda dle	R = 3,02 min.
fluoranilin)-9H-purin-	postupu Bb)
9-y1/-5-/3-(hydroxy-		Hmotnostní spektra:
methyl)-isoxazol-5-yl/-		(m/z) = 497,0,/499,
tetrahydrofuran-3,4-		/mh⁺/;
dioi

T 8 b. u 1 k 8

1) - Příklady i

4 · 4

4 4

•

4

Příklad číslo :

Název::

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1 )

Charakteristické analytické údaje:

197)	(2R,3R>4S,.5S)-2-/2chlor-6-(2-fiuoranilih) -9H-purin-9-yl/-5-/3(hydroxymethyl)-isoxazol-5*-yl/-te tra hydrofuran-3,4-diol	Analogická metoda dle postupu Bb)	LC/MS, ( System O, R^ « 2,72 min. Hmotnostní spektra: (m/z) = 463,0,/MH⁺/;
198)	(2S,3S„4R,5B)-2-(3>	Analogická	LC/MS, (System C ),
	ethylisoxazol-5-yl)-5-	metoda dle	R - 2,57 min.
	/2-me toxy-6-(te trahyd-	postupu L)
	ro-2H-pyran-4-yl-amino)		Hmotnostní spektrum:
	-9H-purin-9-yl/-tetra-r		(m/z) = 447,0,/MH⁺/;
	hydrofuren-3,4-diol

199) ethyl-4-í\|9-/(2R_r3R,4S, Analogická	LC/MS, (System © ), R = 2,75 min„
5S)-5-(3-éthylisoxazol	metoda dle
~§>y1)-3,4-dihydroxy-	postupu L)
t e tr8 hydr ofur8n-2-y1/		Hmotnostní spektra:
—2-methoxy-9H-purin6-ylJ -amino) -piperidin -1-karboxylát		(m/z) = 518,O,/MH⁺/;

• 9

Příklad. Název::

číslo: ::

··♦· ··♦· • 9 · • · · • « 9 9 • · · ·

99 ///

T, a b u 1 k a

Podrobné experiment, údaje, (poznámka 1)

Charakteristické analytické údaje:

20©) (2S,3S,.4R,520-2-(3.- Analogická ethylisoxazol-5-yl)-5- metoda dle (6—£/(1S,.2S)-2-hydroxy- postupu L) cyklopentyl/-amino^-2 me thoxy-9H-purin-9-y1)tetr8hydrofuran-3 *4diol

LC/MS, ( System C ),

R = 2,66 min. u

Hmotnostní spektra: (m/z) = 447,0,/MH⁺/;

201) (2S,3S„4R,520-2-(3ethylisoxazol-5-yl)-5(6-£ /2-(ethylsulfonyl) -ethyl/-aminoJ-2me thoxy-9H-purin-9-y1)tetrahydrofuran-3,4diol

Analogická LC/MS, ( System © ), metoda dle R^ = 2,42 min~. postupu L)

Hmotnostní spektrs:: (m/z) = 483,0,/MH⁺/;

202) (2R,,32,4S,5S)-2-/6-(2- Analogická chlor-4-fluoranilin(-2- metoda dle methoxy-9H-purin-9-yl/- postupu L)

5-(3-ethylxsoxazol-5-yl)

-tetrahydrofuran-3,4diol

LC/MS, ( System C), E = 3,12 min..

Hmotnostní spekta: (m/z) = 491,0,/MHt/;

Ml

T a b u 1 k a 1) - Příklady

Příklad. N á z e v. :: číslo ::	Podrobné experiment. údaje, (poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
203) (2S, 3S ,,4-R , 52) -2- (3-	Analogická	LC/MS, ( System C),
ethylisoxazol-5-yl)-5-	metoda dle	R - 2,95 min.
/6-(2-fluoranilin)-2-	postupu 2)
me thoxy-9H-purin-9-yl/-		Hmotnostní spektra::
tetrahydrofuran-3,4»		(m/z) = 457,0,/MH⁺/;
diol

204)	(2R, 3R ,4S,5 S )-2-/6- (4chlor-2-fluoranilin)-2me thoxy-9H-purin-9-yl/5-(3-ethylisoxazol-5-yl) -te trahydrof uran-3.’, 4- diol	Analogická metoda dle postupu 2)	LC/MS, ( System O, R_t = 3,20 min. Hmotnostníspektra: (m/z) = 491,0,/MH⁺/;
205)	(2S,3S,4R,5R)-2-/3-	Analogická	LC/MS,, ( System C),
	(terč.-butyl)-1,2,4-	metoda dle	R = 2,53 min.
	oxadiazol-5-y1/-5-/6-	postupu N)
	( cyklopropylamino)-9H-		Hmotnostní spektra:
	purin-9-yl/-tetrahydro-		(m/z) = 402,0,/MH⁺/;
	furan-3,4-diol

42.Ό

Tabulka 1)- Příklady

Příklad N; á z e v :: číslo: ::	Podrobné experiment. údaje,_;(poznámka 1)	Charakteristické analytické údaje::
206) ( 2S„3jS;,4®„5R)-2-/5-	Analogická	LC/MS, ( System O,
(tero.-butyl)-1,3,4—	metoda dle	R^ « 3,32 min.
oxadiazol-2-y1/-5-/2-	postupu Cc)
e hlor-6-(4-chlor-2-		Hmotnostní spektra:
fluoranilin)-9H-purin-		(m/z) = 524,O,/MH⁺/;
9-yl/-tetrahydrofuran-
3,4-diol

207) (2R,.3R,.4S ,5S )-2-/6- (4-	Analogická	LC/MS„ ( System C),
chlor-2-fluoranilin)-	metoda dle	R_t - 2,96 min.
9H-purin-9-y1/-5-(5-	postupu Z)
isopropyl-1,3,4-οχε-		Hmotnostní spektra:
diazol-2-yl)-tetrahydr ofuren-3,4-diol		(m/z) = 476,0,/MH⁺/;

0000

00

0000 0 · ·

0 ·

0* * *

Podrobné experimentální údaje při,použití postupu A):

Meziprodukt 11)

Příprava N/-( 2,2-dimethyl-propionyl)-hydrazidu kyseliny ( 3aS,4S,6R„6aR)-6-(6-chloir-purin-9-yl)-2,,2- dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové

Suspenze, připravená nasuspendováním 2,50 g, kyseliny (3aS ,4S ,,6R.,6aR)-6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3»4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové, do 100,0 ml,

1,2-dimethoxymethanu, byla smíchána s 1,10 g, hydrazidu kyseliny 2,2-dimethylpropionové, a se 2-ethoxy-1 -ethoxykarbony 1-1 ,2-dihydrochinolinem, (EEDQ), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.

Poté byla směs nalita do 250,0 ml,vodného roztoku kyseliny citrónové, ( kys-citronová = kyselina 2-hvdroxypropan-1,2,3 trikarboxylové ), a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s kyselinou citrónovou, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za vakua odpařena^

Zbytek, ve formě surového produktu, byl přečištěn urychle nou chromátografií, za použití silikagelu, ( patrony Biotage), a směsi ethylacetát : cyklohexan ,( 65,0 : 35,0 ), jako elučního činidla..

Bylo získáno 1,92 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Kombinovaný systém kapalinové chrométografie a hmotnostní spektrometrie, ( LC/MS’}, ( System B ):

R = 2,49 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z)i 439,0,/MH /;

• 444 4

44 •

·«

4 • 4 • 4

4 4 <

4ZL

Meziprodukt 2)

Příprava 2-/6S-( 5-terc:·.-butyl-/1,3,4/- oxadiazol-2-yl)-2,2dimethy1-tetrahydro- ( 3eR,6aS')-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4Ky 1/-6-chlor-9H*-pur inu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,30 g, N-(2,2-dimethylpropionyl)-hydrazidu kyseliny (3aS*4S*6R,6aR)-6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dime thy 1-te trahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol 4-karboxylové* ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1), v 15,0 ml, thionylchloridu* byl ozařován v mikrovlnné sušárně, při výkonu 150,0 W* po dobu 7,-0 minut.

Poté byl přebytek thionylchloriduaz reakční směsi za vakua odpařen* a zbytek* ve formě surového produktu* byl rpzpuŠtěn ve 6,0 ml, vysušeného acetonitrilu, a získaný roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté, po odpaření rozpouštědle, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethyl acetát :: cyklohexan* V 35,0 : 65,0 - 40,0 :. 60,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,645 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System B ):

R^ - 2,86 minuty*

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 421*0,/MH⁺/;

Meziprodukt 3)) «··· ·· *··· ··· ··· • ♦ · · «· ··

Příprava (2S,.3S,4R,5E)-2-( 5-tem.-buty 1-/1,3;,4/-oxadiazol-2yl)- 5-( 6-chlor-purin-9-yl.)- tetrahydro-f uran-3,4-di olu

Celkem CD,64 g_r 9-/6S-<5-tena.-buty 1-/1,3,4/-oxadiazol-2y 1 )-2 ,,2-dime thyl-te trahydro- (3aB,6aS^:0 -f uro-/3,4-d//1,3/-dioxol4S»yl/-6-chlor-9H-puržnu_r ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 2), bylo reagováno při teplotě 0,0 °C, se směsí kyseliny trifluoroctové a vody, ( 10,0 :: 1,0?), po dobu 5.0 hodin, ( objem směsi 9,0 ml ),, a poté byla reakční směs ponechána v klidu v lednici, při teplotě 2,0 °C·, přes ηοσ.

Poté byla reakční směs za vakua odpařena ?bž na objem cca 1,0 ml, a následně byla nalita do ledem vychlazeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla extrahována 3x vždy s 50,0 ml, ethy láce tátu.· Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za vakua odpařena.

Bylo získáno 371,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě surového produktu

LC/MSy ( System Eb ):

R = 2,42 minuty, «I*

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 381,-0(, /MH,/J

P ř í k 1 8 d 3)

Příprava (2S,3S„4H,5S)-2-( 5-terc.-butyl-/1,3,4/-oxadiazol-2yl)-5-/6-( tetrahydro-pyran-4-amino)-purin-9-yl/- tetrahydrofuran-3,4-diolu •u'fTtv-rrnnmTtnaiTrT-TťÍB:i<ra_~.7.---...i:-... ___________________ • ··*· ·· · • ··· • · • · ··· ··· ·· ···· • · • · • · • · · »4 ·· « * • · • · · • · ·· e

·· ··· ✓2ý

Směs,, připravená smícháním 41,0 mgj (2S_r3S,_:4R,5R)-2-(5> tero.-butyl-/1 ,3i,4/-oxadÍ8zol-2-yl )-5-( 6.-chlor-purin-9-yl)tetrahydro-furan-3,4-diolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 3), se 59,0) mgj 4-aminotetrahydropyranu.hydrochloridu, dále s 0,11 ml, diisopropylethylaminu, 8 s 5,0 ml, isopropanolu,. byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 15,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odpařeno, a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetá &methanol, ( 100,0 , 0,0 - 90,0 , 10,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 37,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Ζ?'-ϊ .

LO/MS, ( System B ):

= 2,31 minuty,

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 446 ,.O,./MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu BS):

Meziprodukt 40

Příprava 2_ehlor-Ni-( tetrahydro-pyran>4-yl)-8denosinu

Směs, připravená smícháním 10,0 g, 4R-acetoxy-5B-acetoxymethyl-2R*-( 2,>6-dichlor-purin-9-yl) -tetrahydro-furan-3R-ylesteru kyseliny octové, dále 5,70 ml, diisopropylethyleminu,. a 2,02 g,_: 4-amino-tetrahydropyra.hydrochloridu,, ve 200,0 ml, isopropanolu,, byla zahřívána při teplotě 50,0 °G po dobu 4,G hodin. T

I • · · · · · · · * ·..··..· ·..·

Poté,. po> ochlazení, byla reakční směs za vakua odpařena,, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 200,0 ml,_: methanolu, a získaný roztok byl probubláván s plynným amoniakem po dobu 2,0 hodin.

Reakční směs byla poté míchána při teplotě 22,0) °0), přes noa?, a po následném odpaření ža vakua byla získána hnědě zbarvená,. pevná látka olejovíté konzistence^,, která byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu,. ( Merck 93855, za použití směsi dichlormethan : ethanol :: 880 amoniak, ( v poměru 75„O : 8,0 : 1,0) ), j8ko elučního činidla.

Bylo získáno 7,81 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené látky olejovíté konzistence.

EC/MS,, ( System B-) ): x 2,24 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 3,8β,./Μ&⁺/;

Meziprodukt 55)

Příprava £ 6R*-/2-chlor-6~ ( tetrahvdro-pyran-4-yl-amin.o)-purin9-yl/-.2_r2-dimethyl-tetn8hydro-(3aE,68H.)-furo-/3,4-d/-dioxol 4H- ylj - methanolu

Roztok,, připravený rozpuštěním 7,81 g* 2-chlor-N-( tetrahydro-pyran-4-yl)-adenosinu, ( získaného v rámci předcházející ho, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 4),ve 500,Ό ml, acetonu, byl smíchán se 14,70 ml, 2,2-dimetoxypropanu, 8 se 3,80 g, kyseliny p-toluensulfonové, a vzniklá reskční směs byla míchána při teplotě 22,0 °C_r přes noc..

WC

Vznikle bíle zbarvená sraženina. Směs byla poté odpařena za vakua, a zbytek byl vytřepán mezi 700,0 ml, ethylacetátu,. a 500,0 ml, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x vždy se 250,0 ml, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,_r a po vysušení se síranem sodným, byla za vakua odpařena.

Bylo získáno 7,0 g, slabě hnědě zbarvené látky, pěnovitého charakteru,, která byla přečištěna urychlenou chromatografií nasilikagelu, ( Merck 9385), za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan*. ( 4,0 1,0 ), jako elučního Činidla.

Bylo získáno 5,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

LC/MS, ( Systém &)::

R^ = 2,68 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 426,0, /MH⁺/

Meziprodukt 6)

Příprava (3áS*4S,6R,6aR)-6-/2-chlor-6-( tetrahydro-pyran-4-ylamino )-purin-9-yl/-2,3-dime thyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/ dioxol-4-k8rboxylové kyseliny

Roztok* připravený rozpuštěním 2,50 g,£ 6®-/2-chlor-6( tetrahydro-pyran-$i-y 1-amino)- purin-9-yl/-2,2-dimethyl-tetrahydro-( 3aB„6aB)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-ylj -methenolu,. ( získaného v rámci předcházejícího* výše popdahého postupu přípravy Meziproduktu 50 J ve 90,0 ml, ethylacetátu* byl smíchán se 60,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a vzniklá dvoufázová směs byla rychle míchána při teplotě OyO °C. P_o skončení pětiminutového míchání směsi při teplotě 0,0 °C, bylo přidáno 70,0 mg, bromidu draselného, a poté 4,60uméJ. 2,2,6,6-te tramě thy 1-1 -piperidiny loxy volného radikálu.

Poté byl ku vychlazené, a míchané směsi přidán během 15,0 minut, po kapkách, čerstvě připravený roztok, získaný rozpuštěním 185,0 mg,, hydrogenuhličitanu sodného ve 3,20 ml, chlornanu sodného, a vody.. Vzniklá reakční směs byla poté dále, mí chána při teplofě 0,0 °C', po dobu 2©,0 minut, a poté následovala opět dvojnásobné přidání bromidu draselného2,2,

6,6-tetraměthy 1-1-piperidinyloxy volného radikálu, 8 čerstvě připraveného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodného roztoku chlornanu sodného ve stejných kvantech, jak bylo uvedeno už výše..

Po každém přidání uvedených složek byla reakční směs ještě míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 až 20,0 minut. Následně byls reakční směs nalita do 400,0 ml, ethylácetátu, a poté, co byla třepána s 10,0 g, siřičitanu sodného, byla zře děna se 300,0 ml, vody, a po oddělené vodné a organické fáze byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0 - 2,0, a extrahována 2x vždy se 300,0 ml,, e thy láce tátu.- Po oddělení organické a vodné fáze, byly orgeniské vrstvy spojeny s extrakty ze druhé, identické reakce, a poté byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 4,47 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krémově zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

LC/MSy ( System B ):

= 2,81 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 440,0,/MH /;

Meziprodukt Τ’)

Příprav© N- (2,2-dimethyl-propionyl)-hydražidu kyseliny (3aS, 4S,6B„6aBí)-6-/2-chlor>6— ( tetrahydro-pyran-4-yl-amino)-purin9-yů/-2,,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1 ,.3/-dioxol-4-karbo xylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštění:® 350,0 mg, kyseliny (3aS_r4S?,6B_r6aR)-6-/2-chlor-6-C tetrahydro-pyran-4-yl-amino)purin-9-yl/-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol4-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího^, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 6), v 8,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání, v atmosféře dusíku, a při teplotě Q;0 °CJ 0,487 ml, diisopropylethylaminu.

Po uplynutí 5,0 minut bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 0,098 ml, pivaloylchloridu, ( chlorid kyseliny 2,2-dimethylpropsnové), a tato směs byla poté míchána při teplotě 0,0 °GL, po dobu 2,50 hodiny»Po následném přidání hydrazidu kyseliny 2,2-dimethylpropionové, ve 2,0 ml, tetrahydrofuranu, by la reakční směs nepřetržitě míchána při teplotě G, 0 až 22,0 °C přes ni)©.

Poté byla směs za vakus zahuštěna, a vy třepána mezi ethyl acetát, ( 2 x 30,0 ml ), a 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddálení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s 50,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za vakua odpařena. Vzniklý zbytek byl azeotropicky zpracován s 10,0 ml, dichlormethanu»

Bylo získáno 357,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeni ny„ ve formě krémově zbarvené, pevné látky.

LC/ffiS, ( System B - 2,76 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 538,O^MH/ *

ffieziprodukt S)

Příprava y-/6S-(5-terc.-butyl-/1,3,4/-oxsdiazol-2-yl)-2,,2dimethy1-tetrahydro- (3aK., 6aS )-f uro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R yl/-2-chlor-9H-purin-6-ylJ -( te trahydro-pyran-4-yl)-aminu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 150 mg^ N-(2_r2dimethylpropionyl)-hydr8zidu kyseliny (3aS,4S,6R„68R)-6-/2-/chlor-6-( te trahydr o-pyran-4-y l-amino)-purin-9-yl/-2,2 dime thy 1-te trahy dro-f uro-/3,4-d//1,3/-di oxol-4-karboxy lové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 7), v 1,20 ml,, Ν,Ν-dimethylf ormamidu, a vychlazeného na teplotu 0,0 °C, bylo v atmosféře dusíku přidáno za stálého míchání 0,039 ml,, oxyčhlořidu fosforečného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě C,0 °C, po dobu i$,0 hodiny,, a poté ještě při teplotě 22,0 °G po dobu 16,0 hodin.

Po ochlazení r akční směsi na teplotu 0,0) °C, bylo přidáno ještě 0,026 ml, oxy chloridu fosforečného,, a směs byla míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 1,0 hodiny,, a poté ještě 20,0 hodin při teplotě 22,0 °C.

Po následném odpaření směsi za vakua„ byl zbytek vytřepán 2x vždy se 30,0 ml, ethylacetátu, a se 30,0 ml, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické e vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým,. a za vakua byla zahuštěna^až na žlutě zbarvenou látku olejovité konzistence, ze které bylo po přečištění urychlenou chromatografií Π8 silikagelu,, za použití směsi 30,0 8Ž 100,0 % ethylacetátu v cyklohexanu, jako leučního činidla, získáno 60,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

LO/MS),, ( System Ač ):

K - 4,41 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 52O,O,/MH /;

• ··· · · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · · ·

4·· 44 4 44

444 4 444 4

44 44 444

Přiklaď 8)

Příprava (2S^?,3S,.4S,5»-2- (( 5>terc»-butyl-/1,3,4/-ox8diazol2-yi)-5-/ 2-chlor-6- ( tetnahydro-pyran-4-yl-amino)-purin-9yl/-tetrahydro-řuran-3i,4-diol. formiátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 60,0 mg, í 9-/6S-( 5-terc. butyl-/1, 3,4/-ox8diazol-2-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro- (3aR, 6a£r)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4B-yl/~2-chlor-9Hipurin-6-yl(tetrahydro-pyran-4-yl)-8minu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8), ve 2,-0 ml„ směsi,, získané smícháním kyseliny trifluoroctové, a vody, ( 10,0 : 1,0 ), byl smíchán při při teplotě 0,0 °C po dobu 1,0 hodiny,, a poté ještě při teplotě 22,0 °G po dobu 4,0 hodina

Poté byla reakční směs za vakua odpařena, a vzniklý zbytek byl ezeotropicky zpracován vždy se 6,0 ml, toluenu.Poté byl zbytek přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií,( gradientový profil 5,0 -90,0-%, (II), během

18,50 minuty.

Bylo získáno 37,0 mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS',,( System A ):

R = 3,86 minuty,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 480,0,/MH /;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu O) ytangasaaagGnL-ťnuTiiíiT·

9 9 9 · 9 999 • · 9

999 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9 9

•Z?·/

SK e ziprodukt 9)

Příprava methylesteru kyseliny (3sS,4S,6R,6aR)-6-(6-cyklopentylamino-purin-9-yl)- 2,2- dimethyl-tetrahydro-furo-/3,

4-ď//1 ,3/-dioxol-4-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 3,018 g, kyseliny (3aS,

4S,.6K,,6aR)-6-(6-ayklopentylamino-purin-9-yl)-2,2-dimethyl tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové, a 2,66 g, 2-e thoxy-1-ethoxy karbony 1-1 ,,2-dihydroehinolinu, ve 120,0 ml, methanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 17,0 hodin.

Poté byla výsledná reakční směs za vakua zahuštěna, a zbytek byl rozpuštěn ve 150,0 ml, ethylacetátu, a získaný roz tok byl promyt 3x vždy se 25,0 mi; 0,5M vodného roztoku kyseliny citrónové, ( kys.citrónová - kyselina 2-hydroxypropan1,2,3-karboxylová).. a poté s 50,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým byl za vakua odpařen.

Zbytek, ve formě bíle zbarvené, pevné látky pánovitého charakteru, byl přečištěn sloupcovou chromatogrefií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,32 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bil® zbarvené, pevné látky.

Chrometografie na tenké vrstvě,( TLC); SiO^), směs dichlormethan : methanol : 880 amoniak, ( v poměru 94,0 : 6,0 t 1,GD ). R'_t « G>,62;

M ^r e z i p r o d u k t 1 CC¹)

I • 9 · · · · • 9·9 ···

432Příprava hydrazidu kyseliny (3aS,4S_ř6fi,6aR)-6-(6-cyklopentylamino-purin-9-yl)-2„2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1, 3i/ dioxol-4-ksrboxylové

Směs, připravená rozpuštěním methylesteru kyseliny (3aS, 4S*6Ki*6aR)-6-(6-eyklopentylamina-purin-9-yl)-2,2-dimethyl tetrahydro-furo-/3,4-d//1*3/-dioxol-4-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 9) * 8 0,29 ml* hydrazin.hydrátu, v 10,0 ml,, methenolu* byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 28,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti* byla reakční směs za vakua zahuštěna* a vzniklý zbytek byl dvakrát odpařen s dichlormethanem* ( 2 x 20,0 ml), a bylo získáno 0,49 g, žádané, v/ nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

NMR*(S®0):: ( spektra nukleární magnetické rezonance )

9,40* ( 1H* š.s.* NH ), 8,32, ( 1H,„ s., CH ), 8,20* ( 1H, s.,

CH ), 7,90* ( 1H* š.d.., NH )* 6,35* ( 1H* š.s.,, CH ), 5*28* ( 2H* š.m., 2 x CH')* 4,65* ( 1H* š.s.* CH )* 4,50* ( 1H, š.m., CH ),. 4*20* ( 2H* š.s., NH₂ ),2*00 - 1 *550* ( 11h* 2x m. * + s., x CH₂ + CH₃).

Meziprodukt 11)

Příprava cyklopenty 1-/9-( 2,2-dime thy 1.-6S-/1,3,4/-oxadiazol2-yi-tetrshydro-(3aR*6aS)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4H-yl ) 9fí-purin-6-y1/-aminu • · • · ·

433

Směs,, připravená smícháním 0,50 g* hydrszidu kyseliny (38S, 4S _r6B,,6aE.)-6-(6-Gyklopentylamino-purin~9.-yl)-2,2-dÍmethyltetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4t-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1GD),., a 5,0 ml, ( 4,45 g ), triethylorthoformiátu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin. Poté, po ochlazení, byla reakční směs odpařena, a byla získána hnědě zbsrvenálátka olejovíté konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromátografií* za použití silikagelu,, a směsi ethylacetát :: cyklohexan,/ 3,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,157 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě krémově zbarvené látky pěnovítého charakteru.

TLC*( SiO₂„ směs ethylacetát :: cyklohexan, (3,0 : 1*0 ).

= 0*17**

Příklad 15)

Příprava ( 2B*.3R,4S,5S)-2-( 6-cy^lopentylamino-purin-9-yl)-5/1,3)*4/-oxadiazol-2-yl-te trshydro-f uran-3,4-diolu

Ku 0*157 g* cyklopenty1-/9-( 2,2-dimethyl-6S-/1,3,4/-οχθ· dÍ8zol-2-y 1-te trahydro-(3sBi*6aS;)-furo-/3,4-d//1 *3/-dioxol-4Ryl)- 9Hipurin-6>yl/-aminu* ( získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 11), bylo přidáno při teplotě 0,0 °c; 1,50 ml* kyseliny trifluoroctové, a 0*15 ml, vody* 8 vzmiklá reakční směs byls míchána po dobu 2,0 hodina.

Poté byla reakční směs nalita do 10,0 mlj 8,0%-ního voděného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a tato směs byla • ·

extrahováno 4x vždy se 20,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým,a po zfiltrování byla odpařena do sucha, a bylo získáno 0,148 g, slabě krémově zbarvené látky pěnovitého charakteru, ku které bylo přidáno 20,0 ml, methanolu, a pevná látka byla odfiltrována.

Bylo zíekáno 0,46 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

TLG.,( SiO₂; ethylacetát ):

= 0,13;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce σ₁₆Η₁₉Νγ0₄.0,2 MéOH. 0,10 H^::

Vypočteno :: C 50,99,- H 5,30, N 25,70, %

Nalezeno : C 50,77, H5,H, N 25,53, %

Podrobné experimentální údaje při použití postupu,D)

Meziprodukt 12)

Příprava (2-oxo-butyl)-8midu kyseliny (3aS_ř4S,6R,6a®)-6-(6chlor-purin-9-y 1) -2,2-dime thyl-te trahydro-f uro~/3,4-d//1,3/dioxol-4-karboxylové

KU roztoku připravenému rozpuštěním 1,30 g, kyseliny (3aS ,.4S „6B;,,6aR)-6- (6échlor-purin-9-y 1) -2,2-dime thy1-tetrahydro furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-kerboxylové, ve 30,0 ml, vysuSeného ,tetrahydtofur8num bylo po vychlazení na teplotu 3,0 °C', ···· • · · ·· ···· přidáno 1,07 ml„ triethylaminu. Poté,, co byla vzniklá reakční směs míchána pří teplotě 3,0) °CL, po dobu 15,0 minut, bylo k ní přidáno 0,56 ml, trimethylacetylchloridu, a vzniklé suspenze byla míchána při teplotě 3,0. °G, po dobu 40,0 minut.. Poté byla zmíněná suspenze přidána za stálého míchání ku směsi,, připravené smícháním 2-oxobutylaminu, hydrochloridu v 50,0 ml, ace tonitrilu,, obsahujícího 2,30 ml, tri e thy laminu.

Tato směs byla vytemperována na teplotu místnosti, 8 po celonočním míchání byla vytřepána mezi 150,0 ml, ethylacetátu,. a 100,0 mlj 10% ního vodného roztoku chloridu sodného.Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva dále extrahována 2x vždy se 100,0 ml, ethylacetátu, a poté byly spojené organické extrakty promyty se 70,0 ml, solanky, a po vysušení byly za vakua zahuštěny.

Bylo získáno 1,83 g, temně červeně zbarvené látky gumovitého charakteru, ze které bylo po přečištěfaíochromatogrsfií na silikagelu, ( Merck 7734 ), za použití eluce se směsí dichlormethan : ethanol 880) amoniak, ( tr péměru 250,0 :: 8,CL) :· 1,0), jako elučního činidla získáno 1,11 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené látky pěnovítého charakteru.

NMR, delta,( CDGl^):

8,68,	( 1H,	s., CH ), 8,	27,	( 1H,	a., ££H	), 6,73, (	1H, š,	»t ·,
NH ),	6,30,	( 1H, d., CH	),	5,64,	( ih, a	.a., gh ),	5,46,	( 1H
d · d.,	GH ),	4,80, ( 1H,	ď.,	CH ),	3,76, (	2H, ABX, -	CH ),	2,26
( 25,	k. , Gfí	I₂ ), 1 ,.65,, (	3H	, s.,	-oh₃ ),	1,42, ( 3H	, s., -GH )
0,99,	( 3H,	t., GH^).

13) • · φφφφ φφφφ φ

φφφ φ

» φ <

» Φ Φ 4

ΦΦ ΦΦ

Příprava 6-chloxp-9-/6S- (5-ethyl-oxazol-2-y 1)-2,2-dimethylte trahydro- (3aR,5aS )-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-9H-purinu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 1,05 g, (2-oxo-butyl) -amidu kyseliny (3aS,4S’,6R,6aR)-6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2 dime thyl-te trahydro-f ur o-/3,4-d//1,3/-di oxol-4-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 12), ve 60,0 ml, acetonitrilu, bylo přidáno za stálého míchání 1,43 g, oxychloridu fosforečného, a výsledná reakční směs byle za stálého míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 5,50 hodiny.

Poté, co byla reakční směs ponechána stát v klidu při teplotě místnosti přes noc, byla dále míchána 8 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě dalších 4,50 hodiny. Poté, po ochlazení, byla reakční směs vytřepána mezi 150,0 ml, ethylacetátu, a 100,0 ml, 8%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Po oddělení vodné a organické fáze, byls vodná vrstve dále extrahována s ethylacetátem. ( 1 x 100,0 ml ), a poté byly spojené organické extrakty, vysušeny, a za vakua byly zahuštěny, a bylo získáno 1,80 g, červeně zbarvené látky, gumovitého charakteru, která byl8 přečištěna chromatografií na silikagelu* ( Merck 7734), za použití směsi dichlormethan : ethanolamoniak, ( 250,0 : 8,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,86 g, žádané, v nadpise uvedené sloučenuny, ve formě žlutě zbarvené látky, gumovitého charakteru.

TLC* Si0₂,( CH₂C1₂ : EtOH : 880 ΝΗ_β; 100 : 8 : 1 ):

R_f = 0,50;

• ···· ·· 9999 99 · • · 9 4 9 9 « 9 · 9 • 999 99 9 99 9 • 9 9 9 9 9999 9 • * 9999 999

999 999 99 99 99 999

Meziprodukt 14)

Příprava (2R,,3R,,4S, 5S)-2-(6-chlor-purin-9-yl)-5-(5-ethyl-oxazol-2-yl)-tetnahydro-furan-3,4-diolu

Ku vychlazenému,/ 0,0 °C ), 6-chlor-9-/6S-(5-ethyl-oxez ol-2-yl )-2,2-dime thyl-te trahydro- (3aB, 6aS )-f uro-/3,4-d//1,3/dioxol-4R-yl/-9H-purinu, ( 0,85 g), ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu příprsby Meziproduktu 13), byla přidána vychlazená ( 0,0 °C), směs, získaná smícháním 8,20 ml, kyseliny trifluoroctové, a 0,80 ml, vody, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě OjO °C, po dobu 5.0 hodin.

Poté byla reakční směs skladována v lednici přes noc, a a následně, po zahuštění za veku8, byl získán žlutě zbarvený zbytek, který byl azeotropicky zpracován se směsí dichlormethan : ethanol : amonisk, ( 75,0 : 8,0 : 1,0),. ( 3 x 40,0 ml), abyla získána žlutě zbarvená kapalina,/ 4,0 ml), která byla neředěna s 5,0 ml, ethanolu, a poté byla přečištěna chromátografií na silikagelu, ( Merck 7734), za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak,, ( 100,0 : 8,0 : 1,0),. jako elučního činidla, a bylo získáno 0,355 g,, žádaného, v nadpise uvedeného diolu, ve formě slabě žlutě zbarvené,, pevné látky,

NMR, delta,(DMSO 5:

9,00, ( 1H, s., CH ), 8,85,, ( 1H, s.,, CH ), 6,99, ( 1H, čistý 1, CH ), 6,10 - 5,90, ( 2H, 2 x š.s., 2 x OH ), 5,05, ( 1H, d.,

CH ), 4,89, ( 1H„ t., OH ),, 4,70, ( 1H„ t.„ CH ), 2,70, ( 2H, d.k.,, CH₂), 1,20,, ( 3H, t., CH₃ ).

Příklad; 16)

444· • 44 · 9 9 4 · 4 4 • 444 · 4 4 4 4 4 • 4444 4444 4

4 4444 444

444 444 44 44 44 444

Příprava (2S ,.3S , 1B, 5Β)-2- (5-ethyl-oxa zol-2-yl )-5-/6- (te trahydro-pyran-y l-amino )-purin-9-yl/-te tr8hydro-furan-3,4-diolu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 0,19 g, (2R,3R,4S,5S)2-(6-chlor-purin-9-yl)-5-(5-ethyl-oxazol-2-yl)-tetrahydro-fursn-3,4-diolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 14), v 15,0 ml, isopropanolu, bylo přidáno 0,30 ml, diisopropylethylamínu, a 0,135 g, 4-aminote trahydr opyran.hydrochloridu.

Poté, co byl8 vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin, byly přidány dslší 0,20 ml, diisopropylethylamínu, a 60,0 mg, 4-aminotetrahydropyranu.hydrochloridu, 8 tato směs byla záhaříva, za stálého míchání, za refluxu pod zpětným chladičem, dalších 20,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a po zahuštění za vakua bylo získáno 0,80 g, žlutě zbarvené látky gumovitého charakteru, která byla přečištěna chromátografii na silikagelu, ( Merck 7734), za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak, ( 250,0 : 8,0 : 1,0), - ( 100,0 : 8,0 : 1,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 0,182 g, žádané, v nadpise uvedené slou čeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítégo charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 417,0,/MH /;

NMR,delta,(CDCl^):

8,27, ( 1H„ a·, CH )„ 8,13,, ( 1H„ s.,, OH ), 6,,72, ( 1H, a., CH) 6,60 - 6,20, (1H, v.š. s., -OH ),, 6,21,, ( 1H„ d., OH ), 5,98, ( 1H, š.d., NH ), 5,31,, ( 1H, d., OH ), 4,79, ( 2H, m., 2 x OH ), 4,40, ( 1H,. š.s., CH ), 4,02, ( 2H, š.d., 2 x CH, ekvatorial), 3,57, ( 2H, t., 2 x OH, axiál. ), 2,66, ( 20t, k., CH^, 2,07, ( 2H,. š.d., 2 x CH, ekvatorial. ), 1,63, ( 2H, š.k., 2 x CH, axial. ), 1,23, ( 3H, t., CH^).

0000 0 0 0 0 0 • 000 0 0

0 0 0 0

0 0 0

000 000 00

0000

0 0 • 0 0

0 0 0

0 0

00

Podrobné experimentální údaje při použití postupu E)

Příklad? 17)

Příprava (2S ,3S, 4R„5R)-2- (6-cyklopentylamin.o-purin-9-y 1 )-5- (5cyklopropyl-/1, 3,4/-thiadiazol-2-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diolu

Směs, připravená smícháním 12,0 mg, N-/6R^-(6-cyklopentyl8mino-purin-9-yl)-2_ř2-dÍmethyl-tetr8hydro-(3aS,6aE)-furo-/3,4d//1,3/-dioxol-4S-karbonyl/-hydrazidu kyseliny cyklopeopankferbo xylové, s 19,0 mg, Lawessonova reagens, t.j. /2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1 ,.3-dithii8-2,4-difosfet8n-2„4<-disulfid, byla zahřívána ve 2,0 ml, acetonitrilu, při teplotě 80,0 °C, po dobu 8,0 hodinv

Poté bylo ku reakční směsi přidáno dalších 40,0 mg, Lawessonova reagens,. a tato směs byla zahřívána při teplotě 70,0. °C po dobu 16,0 hodin. Po odpaření rozpouštědla ze směsi, byl zbytek přečištěn chromátografií na silikagelu, ( patrona Varian Bondelut), za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan í 20,0 :: 80,0 - 100,0 a ethylacetát :: methanol, ( 98,2 - 95,5 ), e byl získán chráněný produkt, ( 31,0 mg ).

Tento materiál byl zpracován s 1,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a s 0,10 ml, vody, a vzniklý roztok byl ponechán stát v klidu při teplotě 4,0 °C, přes noc, ( 19,0 hodin). Poté byls reakční směs nalita do ledem vychlazeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, ( 15,0 ml), a tato směs byla extrahována 3x vždy s 15,0 ml, ethylacetátu.Po oddělení oranické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty se solankou, a po vysuššní se síranem hořečnatým, byla za vakua odpařeny.

Byla získána bezbarvá látke gumovitého charakteru, která byle přečištěna pomocí automatované vysokovýkonné kapalinové chromatogrsfie, ( HPCL)_r ( Gradientový profil 30,0 - 60,0 %, (II), v průběhu 20,0 minut.

Bylo získáno 1,33 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

•9 9999 • 999 999 999 • 9999 9999 ·

9 9999 999

999999 99 99 99 999

410

LC/MSý ( System A ):

R = 4,0 minutyJ

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 43O,O,/MH⁺/J

Podrobné experimentální údaje při použití postupu P)

Meziprodukt 15)

Příprava (3aS,4S,.6R,6aR)-6-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 5,82 g, kyseliny (3aS,4S,6R,

6aR-) -6- (6-chlor-purin-9-y 1) -2,2-dime thyl-te trahydro-furo-/3,4-d/ /1,3/-dioxol-4-karboxylové, s 7,27 ml, isopropylsminu, ve 20,0 ml, isopropanolu, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 40,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla směs za vakua zahuštěna, a výsledný zbytek byl vy třepán mezi 75,0 ml, ethylacetátu a 75,0 ml, 0,5M roztoku kyseliny citrónové, ( kvsr citrogová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s roztokem kyseliny citrónové, ( 2 x 50,0 ml ), a spojené organické extrakty bvly promyty postupně s 50,0 ml, vody, a s 80,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány, a za vakua byly zahuštěny.

Bylo získáno 4,49 g, žádané,y nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

• ···« • · · • ··· • · • 9 ··) ··«· ·« ·· ··

TEGL,. SiO₂,( ethylacetát): R_f = 0,35;

Meziprodukt 16)

Příprava methyleateru kyseliny (3aS,4S,6R,6aR)-6-r(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/ dioxol-4-karboxylové

Směs, připravená smícháním 4,82 g, kyseliny (3aS,43,6R,6aR)-6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrshydro-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 15), a 3,36 g,. 2-ethoxy-N-e'thoxykarbony 1-1 ,..2-dihydrochinolu, ( EEDQ), ve 150,0 ml, methanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 60,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční směs ze vakua zahuštěna, a výsledný zbytek byl vytřepán mezi 100,0 ml, ethylacetátu, a 75,0 ml, 0,5M roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová ~ kyseliny 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ). Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva 4x extrahována vždy s 25,0 ml, ethylacetátu, a spojené organické extrakty byly poté promyty s 50,0 ml, vody, a se 75,0 ml solanky, a po vysušení se síranem hořeenatým, byly zfiltrovány, a za vakua byly zahuštěny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexen, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,76 g, žádané), v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• 4444 • · · 4 * • · * 4 · 4 • 4 4 4 4

4 4 4

444444 44

4 44 44

4

4 4 * 4 4

4 4 4

4 4

44

TLC, SiO_2>( ethylacetát :: cyklohexan, ( 1,0 : 1,0): R_f « 0,20;

M e ziprodukt 17)

Příprava hydrazidu kyseliny (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropylamino-purin-9-y1) -2,2-dime thyl-te trahydro-furo-/3,4-d//1,3/dioxol-4-karboxylové

Směs, připravená smícháním 3,76.g, methylesteru kyseliny (3aS,,4S,,6R,6aB)-6-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dime thylte trahydro-f uro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 16), a 1,26 ml, hydrazin.hydrátu, ve 140,0 ml, meth8nolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 48,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti byla za vakua zahuštěna, a vzniklý zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylácetátem.

Bylo získáno 3,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle,zbarvené, pevné látky.

Analytkcké hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C^H^O^.O^ EtOC :

Vypočteno :: C 51,Oj Hl6,40, ,N 23,80, %

Nalezeno Gt 51,5^ H 6,50, N 23,60, %

•	444· «4	«444	44 4
4 4	• 4	•	•	4	4	4 4
4	4 44 ·	•	4	4	4
4	4 4 4	4	•	• 4	4
4			44		• 4	4 4

Příklad; 18)

Příprava (2R,3R,_í4S,5R)-2-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-5-(5 methyl-4H-/1,2,,4/-triazol-3-yl)-tetrahydro-furen-3,4-dioltrifluoracetátu .

Směs, připravená smícháním 0,50 g,_: hydrszidu kyseliny (3aS, 4S _r6R,,6aR) -6- (6-isopropy lamino-purin-9-y 1 )-2,2-dime thyltetrahydro-furo-/3,4-d//1, 3/-dioxol-4-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 17),, dále 0,24 g, ethylacretimidatu.hydrochloridu, a 0,55 ml, triethylaminu, v 10,0 ml, ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 72,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odpařeno, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromátografií na silikagelu, ( Merck 9385), za použití směsi ethylacetát : methanol ,( 9,0 : 1,0), jako elučního činišlá^ a bylo získáno 0,37 g, bíle zbarvené látky, která byla smíchána se 3,60 ml, kyseliny trifluoroctové, a 0,36 ml, vody, a tato směs byla míchána při teplotě 0,0 °C, po dobu 6,0 hodin.

Výsledný roztok byl odpařen do sucha, a po přidání toluenu byla směs znovu odpařena do sucha.Výsledný zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s ethylacetátem, a bylo získáno 0,41 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

NMR, ( delta*, DMSO ):

8,71, ( 1H, š.s., NH ), 8,40 - 8,20, ( 2H, s. + š.s., 2 x CH ), 6,11, ( 1H, d., CH ), 5,00, ( 1H, d., CH ), 4,73, ( 1H, t., CH 4,44, ( 2H, t. + S.m., 2 x CH ), 2,42, ( 3H, s., CH^ _{1 2?} ( 6Hý d., 2 x CH₃).

•	• ••0	• 0	····	·· ·
00	•	€ 0 ·	0	«	00
•	• •0	• ·	•	•	•
•	• ·	• 0	• 0	•	•
0		0·	00		00	0·

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^::

Vypočteno :: C 43,0',, H. 4,40, N 23,60* %

Nalezeno :: C 42,9, , ff4,45, N 23,50; %

Podrobné experimentální údaje při použití postupu G)

M e z i. p r o d u k _ t 118)

Příprava 6-chlor-9-/6S-(3-eyklopropyl-/1 ,2,4r/-oxadiazol-5-yl)2,2-dimethy1-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R> yl/-9H1-purinu

Ku suspenzi,, připravené nasuspendpváním 4,17 g,( 3eS,4S, 6R, 6a&)-6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dime thy 1-te trahydro-furo/3,4-.d//1,3/-dioxol-4-karboxylové kyseliny, do 80,0 ml, bezvpdého tetrahydrofuranu, a vychlazené v atmosféře dusíku na teplotu 5,0) °C,, bylo přidáno 4,68 ml, diisopropylethylaminu.

Po uplynutí 10,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi při dáno 1,65 ml, piveloylchloridu, a tato směs byla míchána při teplotě 0,03 °C, po dobu 1,0 hodiny, a poté byla během 1,0 hodi ny vytemperována na teplotu místnosti* Po opětovném vychlazení směsi na teplotu 5,©⁰G, bylo ku směsi přidáno po kapkách 1,47 g, cyklopropylamidooximu, a po odstavění chladící lázně, byla směs míchána při teplotě 22,0 °C po dobu 18,0 hodin.

Pot= byl diisopropylethylaminThydrochlorid odfiltrován, a promyt se 100,0 ml, tetrahydrofuranu. Získaný filtrát byl za hříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0. hodin, a poté po ochlazení, byl za vakua zahuštěn, 8 byl získán zbytek • ·· · · · ···· ·· · • ·· ····· • · · · · · · · · • · · · · · · · · • ···· ·· · ··· ·· ·· ·· ··· který byl přečištěn chromatografií na silíkagelu,, ( patrona Variant Mega Bondelut), za použití směsi ethylacetát r oyklohexan* ( 3*0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1*99 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny* ve formě bíle. zbarvené* pevné látl^jr.

LC/MS), ( System B ):

S. ss 2,91 minutyj v

Hmotnostní spektrometrie, (m/z ):: , 405*0),/MH /;

Me ziprodukt 19)

Příprava (2R, 3R*4S*5S )-2-( 6-chlor-purin-9-yl )-5-( 3-cyklpropyl/1,2„4t/-oxadÍ8zol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diolu

Roztok* připravený rozpuštěním 1*99 g* 6-ehlor-9-/6S-(3cyklopr opy 1-/1 * 2, ,4/-oxadiazol-5-y 1)-2,. 2-dime thyl-te trahydro(3afi’*6aS))-furo-/3*4r-d//1,3'/-dioxol-4R-yl/-9H*-puronu* ( získaného v rámci předcházejícího* výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 18)* ve vychlazené směsi, získané smícháním kyseliny trifluoroctové a vody, ( 9,0 : 1,0), ( celkem 25,0 ml), byla udržována v klidu při teplotě 4,0 °C po dobu 20,0 hodin. Poté byl výsledný roztok v ledem chlazené lázni zalkslizován se 200,0. ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté byl extrahován 3x vždy se 70,0 ml, ethylacetátu, a získaný extrakt byl vysušen se síranem hořečnatým, a za vakua byl zahuštěny

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky olejovíté konzistence, byl přečištěn chromatografií ns silíkagelu, ( patrona Warian Mega Bondelut), za použití směsi dichlormethanrrmethanol, jako elučního Činidla, ( 10,0 :.1,0 ),

Bylo získáno 1,29 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené* pevné látky.

Λΐ «Ε t- fcte-.ŮRÍ ue

LC/MSy ( Sýstem B )::

R = 2,42 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 365,Q),/MH⁺/J

Pří klai 19)

Příprava (2S,3S„4S)-2-( 3i-cyklopr opy 1-/1, 2,4/-oxadiazol-5>-yl)5-y 1)-5-/6- (2S-hydroxy-cy klopent-(S)-y l-amino)-purin-9-yl/-tet ra hy dr o-f ur a n-3,4 -d i o lu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 50,0 mg, (2R,3R,4Sy 5S)-2-(6-chlor-purin-9-yl)-5-(3-cyklopropy1-/1,2,4/-ox8diazol5-yi)-tetregydro-fur8n-3,4,-diolu,. ( získaného v rámci předcházejícího,. výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 19), v 5,0 ml, isopropanolu, bylo přidáno 0,072 ml, diisopropylethylaminu,. a 37,80 mg, trans-(1S,2S)-2-aminocyklopentanol.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 48,0 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti, byla r-akční směs zahuštěna za vakua do sucha, a vzniklý zbytek byl přečištěn přes pevnou f ázii, ( 5,0 g)„ ( Varian Mega Bondelut patrona, vázaná aminopropylová báze,, a eluoe s (I), chloroform; (II), směs ethylacetát :: cyklohexan, ( 1,0 :; 1,0-),. (II),. ethylacetát,( IV), dichlormetahn. (V) ,.směsddichlormethan :: met hano 1, ( 20,0 : 1,0)), (VI), dichlormetlian t methanol, ( 10 : 1,0) ), a t VII), methanol, jako extrakčních činidel.

Bylo získáno 47„30 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

ne/MSy G System B )::

2,37 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/Z)r

430-,®;/mhÍ/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu »

M· e z i p r o d u k t 20)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/9-(^ř60-karboxy-2,2-dimetfeylte trahydro- ('3©R, 6aS')-f uro-/3,4-d//1 *3/-di oxol-4E-yl )-9H-purin6-yl-amino/- piperidin-H-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 1,80 ml* ethyl-4-amino-piperidinkarboxylátu* dále 2*0 g* (3aS*4S,6R*6aR)-6-(6-chlor-purin-9-yl)2,,2-dimethyl-te trahy dro-f uro-/3,4-d//1 ,35/-dioxol-4i-karboxylové kyseliny* a 2,74 ml* diisopropylethylaminu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ve 100,0 ml* isopropanolu* po dobu 70,0 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti, byla reskční směs za vakua zahuštěna* a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 100,0 ml, vody, a tato směs byle okyselena na pH 4,0 kyselinou citrónovou, ( kys.citrónová - kyselina 2-hvdroxypropan-1,2,3-trikarboxvlová). Poté byla směs rychle extrahována 3x vždy s 50,0 ml* dichlormethanu, a spojené extrakty byly po vysušení se síranem hořečnatým za vekua zahuštěny.

Bylo získáno 2,56 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

LC/MS* ( System B ):.

- 2*62 minuty*

9 9 9

Hmotnostní spektrometrie,, (m/z):

477,0,/MH⁺/;

MKe ziprodukt 21)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/9-(6S-karbamoy1-2,2-dimethy1te trahydro- ( 3js®, 6aS )-furo-/3 ,.4-d//1 ,,3/-dioxol-4B-yl)-9H-purin6-yl-amino/-piperidin-1-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 2,56 g, ethylesteru kyseliny 4-/9-(6S-karboxy-2,2-dime thy 1-tetrshydro-(3a®., 6aS)-furo-/3,4d//1,3/-dioxol-4®-yl)-9H-purin-6-yl-smino/-piperidin-1-karboxylové, ( ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 20), v 50,0 ml, bezvodého dichlormethanu, byl amíóhánr.po vychlazení na teplotu 0,0. °C se 0,82 ml, triethylaminu, a se 02,73 ml, pivaloylchloridu.

Touto reakční směsí byl probubláván po dobu 70,0 minut amoniak, a poté byla reakční směs ze vakua odpařena do sucha, a zbytek, ve formě surovího produktu byl rozpuštěn v ethylacetátu, a promyt 3 x se 70,0 ml, vody. Poté byl zmíněný roztok vysušen se síranem hořečnatým,- a za vakua byl zahuštěn.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky,( 1,97 g ).

LC/MS,( System Eb):

- 2,54 minuty;

Hmotnostní spektrometrie, (m/Z):: 476,Oý (MH⁺)\ •··· ·· ···· ·· » · · 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9

Μ

Meziprodukt 22)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-/9-(6E-( kyan-2,2-dime thyl-(3aR, 6aR)-tetnahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R»yl)-9H-purin-6-ylamino/-piperidin-1-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 1,97 g,.ethylesteru kyseliny 4-/9-(6S5-karbTBmoy 1-2,2-dime thy 1-te trahydr o- (3aH,6aSÚ-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-yl~amino/-piperidin-1 -karboxylové,, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 21), ve 40,0 ml, bezvodého acetonitrilu, byl smíchán s 1,01 g, 4-dimethylaminopyridinu, a ku vzniklá reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno 1,93 ml, oxychloridu fosforečného tak, že přidávání probíhalo po kapkách»

Poté byla reakční směs odpařena za vakua do sucha, a zbytek,ve formě surového produktu, byl rozpuštěn v 50,0 ml, vody. Získaný roztok byl extrahován 3x vždy se 70,0 ml, ethyl8cetáttu, a spojené extrakty byly za vakua zahuštěny.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě oranžově zbarvené, pevné látky,( 1,91 g )»

LC/MS, ( System A ):

R^ = 4,09 minuty J

Hmotnostní spektrometrie,(m/ž): 458,0,/MH⁺/J

Meziproduk,t 23)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-4-(9-/6K-(N-hydroxykarbamimidoyl) 2jí2-dimethyl-tetrahydro-(3hR,6aR)-ftiro-/3,4-d//1 „3/-dioxol-4B-yl/ 9H-purin-6-yl-aminoJ -piperidin-1-karboxylové

Směs, připravená smícháním ethylesteru kyseliny 4-/9-(6Rkyan-2,2-dime thyl- (3aR,6aR)-te trahydro-furo-/3 ,.4-d//1,3/-dioxol4R-yl )-9H-purin-6-yl-amino/-piperidin-1 -karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 22), s 0,29 ml, 50%ního hydroxy laminu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítpmnosti 25,0 ethanolu, po dobu 9,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byla reakční směs za vakua zahuštěna,, a vzniklý zbytek byl spoluodpařen s 50,0 ml, toluenu, a bylo získáno 1,25 g, žádané, cv nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

LC/M5>( System A ):

R - 3,82 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 490_řd,/MH⁺/;

Meziprodu k, t 240 řříprava ethylesteru kyseliny 4-( 9-/6l-(5-terc.-butyl-/1,2,4/oxadiazol-3>yl)-2,2-dimethyl-te tra hydro- (3feS,.6aR)-f uro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H-purin-6-yl-emino^ -piperidin-1-karboxylové

Směs, připravená smícháním 1,0 g,₍ ethylesteru kyseliny 49-/6R-(N*hydroxykarbamimidoyl)-2,2-dime thyl-te tra hydro- (3aR, aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H- purin-6-yl-aminoJ-piperidin-1-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše • · · · • · · · ·· popsanéhopostupu přípravy Meziproduktu 23), dále 15,0 ml, kyseliny pivalové, ( kys.pivalová ,‘e kyselina 2,2-dimethylpropanová), a 0,49 ml, anhydridu kyseliny pivalové, bvle míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 9,0 hodin.

Po následném ochlazení reakční směsi, byl zbytek smíchán se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a tato směs byla 4x extrskována se 100,0 ml, ethylacetátu.Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a za vskua byly zahuštěny, Ku vzniklému zbytku bylo přidáno 100,0 ml, diethyl etheru, a hnědě zbarvená sraženina, která se vytvořils, byla odfiltrována, a filtrát byl za vakua zahuštěn, a byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromátografií na silikagelu, za použití patrony Varian Mege Bondelut, a eluce se ethvlscetátem.

Bylo získáno 0,360 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě oranžově znarvené látky olejovité konzistence

LC/MS, ( System B. ):

= 3,13 min.

Hmotnostní spektroskopie, (m/z): 557,.0.,/Mh!^H/*.

Příklad, 26)

Příprava ethylesteru kyseliny 4-^ 9-/5R-( 5-terc.-butyl-/1,2,4/oxadiazol-3-yl J-3R,4S-dihydroxy-tetrahydro-furan-2R-yl/-9H-purin piperidin-1-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 360,0 mg, ethylesteru kyselí ny 4- ( 9-/6R-(5-terc.-buty 1-/1,2,4/-ox8diazol-3-yl)-2,2-dimethyl te trahydro-(3aR,6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H-purin-6• 9 · •999 99 9 99 9 • 9 · 9 9 9 999 9 • 9 9 · · 9 · 9 9

999 999 99 9· 99 999 yl-amino^-piperidin-1-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24),. ve vychlazené směsi ( 5,0 ml ), kyseliny trifluoroctové a vody, ( 9,Oj :: 1*0 ), byl vychlazen ns teplotu 0,0 °C a při této teplotě byl ponechán v klidu po dobu 20,0 hodi.

Poté byla výsledná reakční směs zneutralizována se 70,0 ml, ledem vychlzaného rnsšykeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla 3x extrahována vždy s 50,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a za vakua byly zahuštěny.

Preparativní vysokovýkonná kapalinová chromátogrefie(HPCL) byla provedena na sloupci Supelcosil LC-ABZ, ( velikost 21,2 mm x 10,0 cm ), za použití průtoku 8,0 ml/min. ( eluční čindla byla: A): 0,1% ní kyselina trifluoroctová/voda E£) 0,01%ní kyselina trifluoroctová ve směsi acetonitrii : voda, ( 95,0 : 5,0), ( gradien· tový profil 15,0 - 95,0 % ), B), po dobu 25 minut );

ěylo získáno 6,90 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MB* ( System B):

R - 2,76 minuty;

Hmotnostní spektrometrie, (m/z ): 517,0,(MH⁺);

Podrobné experimentální údaje při použití postupu I)

Meziprodukt 25)

I i

• 0 0 0 0 0 0 · 0 · 0 ·0 0 0 0 · · · 0 0 0

0 0 0 0 0 · · 0 0 0000 0000

Příprava me thoxy -me thy 1-amidu kyseliny (3aS_r4S,6R,6aR)-6*imethoxy-2,2-dime thyl-te tr8hydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 11,0 g, kyseliny (3eS „4S _r6R„68R)-6?-me thoxy-2,2-dime thyl-te trahydro-furo-/3,4-d/ /1,3/-dioxol-4-ksrboxylové, ve 100,0 ml,, dichlormethanu, bylo přidáno po částech, při teplotě 22,0 °C, během 10,0 minut,

8,47 g, karbonyldiimidazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 22,0 °O, po dobu 0,5 hodiny.

Poté byl ku směsi přidán Ν,Ο-dimethylhvdroxylamin, (12,5 g), rozpuštěný v 50,^v ml, vody, 8 dále 20,0 ml, 10N roztoku hydroxidu sodného, s tato směs byla extrahována 3x vždy s 50,0 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a zfiltrovány, a získaný roztok byl přidán ku roztoku, připravenému výše. Po následném míchání po dobu 3,0 dní, byla reakční směs promyta se 200,0 ml, kyseliny citrónové( Kys. citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), a dále 8,0%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ( 200,0 ml ),, a po vysušení se síranem sodným, byls za vakua vysušena.

Bylo získáno 14,20 g, žádané, v nadpise uvedenénsloučeninv, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Chromá tografie na tenké vrstvě, (TLGL), Si0₂, ether :

R_f = 0,33;

Meziprodukt 26)

Příprava 1-(6R-me thoxy-2,2-dime thyl-te trahydro-(3aS,6aR)-furo /3 _{f f} 3/-dioxol-4S-yl )-4,4-dime thyl-pent-2-yn-1 -onu ··· 4 4 · 4 4 4 4

4 4» 4 4 · 44 · * 4 4 4 4 4444 4

444444 44 44 44 444

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,3-dimethyl-1-butynu, ve 90,0 ml* tetrahydrofuranu, byl přidán v atmosféře dusíku,, a při teplotě 0,0 - 5,0 °G* 3,0M roztok methylmagnesiumchloridu v 50,0 ml* tetrahydrofuranu, a teto směs byla míchána při teplotě ΟφΟ až 5,0 °C* po’dobu 5,0 hodin.

Ku výše připravené směsi byl poté přidán během 20,0 minut, s při teplotě 0,0 - 5,0 roztok, získaný rozpuštěním 14,17 g, methoxy-methyl-amidu kyseliny (3aS,.4S,_;6aR,)-6-methoxy-2,2-dimethyl tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karfeoxylové, ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě 0,0 - 5,0 °O pó dobu 2,0 hodin.

Poté, po smíchání reakční směsi se 150,0 ml, 30,0%ního roztoku chloridu amonného, a s 15,0 ml, 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla směs 2x extrahována vždy s 50,0 ml, ethylecetátu. Spojené organické extrakty byly poté vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromátografií na oxidu křeničitém, ( 150,0 g), za použití směsi cyklohexan : diethylether, ( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,01 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé* pevné látky.

TLC, SiO₂,( ether ):

R_t = 0,55*

Meziprodukt 27)

Příprava 1 -(6R-methoxy-2,2-dimethy1-tetrahydro-(3as, 6eR)-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4S-yl)-dimEthyl-pentan-1 ,3-dion-3-oximu

9 9 9 9

999 • 9 9 • 9*9 * 9 9

9 9

9 9 9 9

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 573,0 mg, 1-(6R-methoxy-2,2-dime thyl-te trahydro- (3aS, 6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol4S-yl)-4,4-dimethyl-pent-2-yn-1-onu,_: ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 26), ve 6,0 ml,. methanolu,. bylo přidáno 0,19 ml, 50%ního vodnégo roztoku hydroxylaminu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána stát při teplotě 23,0 °C, po dobu 5,0 hodin,, byla za vakua zahuštěna, a po neředěni s 10,0 ml, vody, byla 2x extrahována vždy s 15,0 ml, vody. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny.

Bylo získáno 0,635 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbatvé látky olejovíté konzistence.

TLC,SiO₂,( cyklohexan : diethylether,, 3,0 : 2,0):

R_f = 0,16*,

Meziprodukt 28)

Rří pra va 4R-a c e t oxy-2S- (3-terč. -butyl-i s oxa z ol-5-y 1) -5-me thoxytetrahydro-furan-3R-yl-esteru kyseliny octové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 632,0 mg, 1-(6R-methoxy-2,2-dime thyl-te trahydro-(3aS,6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4Syl)-4,4-dimethyl-pentan-1,3-dion-3-oximu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 27), ve 15,0 ml, methanolu, byl·' přidán;!,0 ml,, koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v 10,0 ml, pyridinu, sku kterému byl přidán 1,0 mg, 4-dimethylaminopyridinu, a 2,0 ml, acetanhydridu.

««··

999

Vzniklá reakční směs byla ponechána poté atát v klidu při teplotě 22,0 °C, po dobu 3,0 hodin, a poté byla rozpouštědla za vakua odstraněna. Zbytek byl rozpuštěn ve 100,0 ml, ethylacetátu, a po promytí vzniklého roztoku s 50,0 ml, 8,0%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byl roztok vysušen se síranem sodným, a za vakua byl odpařen.

Bylo získáno 575,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky gumovitého charakteru. Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 342,O,/MH⁺/;

Meziprodukt 29)

Fříprava 4R-8cetoxy-5S-(3~terc.-butyl-isoxazol-5-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-esteru kyseliny octové

Směs, připravená smícháním 1,36 g, 6-chlorpurinu, dále 26,0 ml, toluenu, a 10,0 ml, hexamethyldisilazsnu, byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin. Poté, po odpaření reakční směsi za vakua, byl vzniklý zbytek spoluodpařen se 12,0 ml, vysušeného toluenu, a poté, po vyjmutí do vysušeného acetonitrilu,( 20,0 ml ), bylo ku získanému roztoku přidáno 1,01 g, 4R-acetoxy-2S-(3-terc.-butyl-isoxazol-5yl)-5-methoxy-tetrahydrofuran-SR-yl esteru kyseliny octogé, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy ^Meziproduktu 26), a 1,80 ml, trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu, a vzniklá reakční směs byla zahříváte za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a nalita do 150,0 ml,

8%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté byla t8to směs 2x extrahována se 100,0 ml, ethylacetátu.Spojené extrakty byly poté • ··«· >4 ···· ·9 4 • · * · « · 4 · · 4 • 4·· 4 4 · «44 • »444 44·· 4 • 4 444· 44 4

444 444 44 44 44 444 vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny, Zbytek byl přečištěn urychlenou chromá tografií na oxidu křeničitém, za použití směsi cyklohexan : ether, ( 1,0: 1,0 - 1,0 : 4,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,953 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, pěnovitého charakteru.

LC/MS, (System A ):

= 4,35 minuty}

Příklad 27)

Rříprava (2S, 3S, 4R,.5R^;)-2-(3-terc.-butyl-isoxazol-5-yl )-5-/6(2S-hydroxy-cyklopent-(S )-yl-amin )-purin-9-yl/-te trehydro-furan3,4-diolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 70,0 mg, 4R-acetoxy5S-(3-terc.-butyl-isoxa zol-5-yl)-2R-( 6-chlor-purin-9-yl )-tetrshydrofuran-3R-yl esteru kyseliny octové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 26), a 62,0 mg,, trans-(lS. 2S)-2-aminocyklopentahol.hydrochloridu, ve 10,0 ml, isopropanolu, bylo přidáno 0,16 ml, diisopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pdd zpětným chladičem po dobu 17,0 hodin.

Poté, po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, za vakua, byl vzniklý zbytek rozpuštěn v 7,0 ml, nasyceného methanolického roztoku amoniaku, a tato směs byla ponechána státbv klidu po dobu 3,0 hodin. Poté, po odstranění rozpouštědla ze vakua, byl zbytek přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém,( 5,0 g ), za použití směsi ethylacetát : methanol,( 10,0 : 1,0), jako elučního činidla.

• ···· ·· «· · · · « • ··· · · · • · * · · · • · ♦ · · ·

999999 99 99 ♦ ·· · • 9 99

9 9

99 9

Po následném přečištění 8utopreparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií,( HPCL), bylo získáno 40,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky gumovitého charakteru.

LC/MS, ( System A ):

R - 3,81 minutyj u

Hmotnostní spektrometre!, (m/z): 445,0,/MH/;

Příklad 2&) ^rříprava (2S,3S,.4R,.5R)-2-(3-terc.-butyl-isoxazol-5-yl )-5-/6( tetrahydro-pyran-4-y1-amino)-purin-9-yl/-tetrahydro-furan3,4-diolu

Ku řoztokp. připravenému/rozpuštěním 70,0 mg, 4R«-acetoxy-5&(3-terc.-butyl-isoxazol-5-yl)-2R-(6-chlor-purin-9-yl)-tetrahydro furan-3R-yl esteru kyseliny octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 26),_; a 62,0 mg_r 4-aminotetrahydropvran.hydrochloridu, v 10,0 ml, isopropenolu, bvlo přidáno 0,16 ml, di-isopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 17,0 hodin.

Poté, po odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua,, byl zbytek rozpuštěn ve 7,0 ml, nasyceného methsnolického roztoku čpavku, a získaný roztok byl ponechán stát v klidu po dobu 3,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a zbytek byl přečištěn přes solidní fázi za použití patrony Varian Bondelut s vázaným aminopropylem, a směsi ethylacetá : methano, ( 10,0 : 1,0), jako elučního činidla.

44 4 •

444 ·· 4

4 4

4 4 · · 4

44 ·

4

Dalším přečištěním autoprep8rativní vysokovýkonnou kapali novou chromatogrefií, bylo získáno 31,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovitého charak teru.

LC/MS, ( System A):

R^ - 3,78 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 445,,O,/MH⁺ /;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu J)

Meziprodukt 3®)

Příprava (E )-3-dime thy lamino-1 - (6R-me thoxy-2,2-dime thy 1-te trahvdro-(3sS,6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4S-yl)-pe openenonu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,62 g, 1-(6B-methoxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-(3sS_F6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-diox-4S yl)-ethanonu, ve 25,0 ml,, toluenu,, bylo přidáno 5,0 ml, dimethylformamid-dimethylacetalu, 8 vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 17,0 hodin.

Poté, po odstranění rozpouštědel z reakční směsi za vekue byl vzniklý zbytek přečištěn urvchlehou chromstografií, za pou žití 30,0 g, oxidu křemičitého, a ethylacetát, jako elučního činidla.

Rylo získáno 0,102 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látkv, gumovitého charakteru.

9999

9 99 9

999 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999 99 99 ·♦ 9999

Hmotnostní spektrometrie, (m/z):

272,0,/MH*/;

Meziprodukt 31)

Příprava 5-(6R-me thoxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-(3aB,6aR)-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yí )- 1H- pyrazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 102,0 mg, (E)-3-dimethy lamino-1 -(6R-methoxy-2,2-dime thy 1 )-te trahydro-(3aR, 6aR)-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4S-yl)-propenonu, ( získaného v rámci předcházejícího,. výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 30), ^e 15,0 ml, methanolu, bylo přidáno 0,50 ml, hydrazin.hydrátu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5^W hodiny.

Poté byl8 rozpouštědla z reakční směsi za vakua odstraněna, a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatograf i í na silóikagelu, zanpoužití diethyletheru, jako elučního 'činidla.

Bylo získáno 47,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky gumovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 241,OJ/MH⁺/J

Meziprodukt 32)

Příprava 4R-scetoxy-2R-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-5R^>-methoxytetrshydro-furan-3R-yl esteru kyseliny octové • ···· ·· 4444 44 ·

4 4 44 4 4444

444 444 444

4444 4444 4

4 4444 · 4 4

444 444 44 44 44 444

Roztok, připravený rozpuštěním 1,66 g, 6-(6R-methoxy-2,2dimethyl-tetrahydro-(38R,6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl)1H- pyrazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 31), ve 120,0 ml, methanolu, byl po smíchání s 1,0 ml, kyseliny chlorovodíkové (koncentrované), zahříván ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 22,0 jbodin.

Ptí následném ochlazení, a odpaření za vakua, bvl vzniklý zbytek rozpuštěn ve 80,0 ml, pyridinu, a po přidání 4,0 ml, acetanhydridu ku připravenému roztoku, byla tato směs ponechána stát v klidu po dobu 3,0 hodin.Poté, po odstranění rozpouštědel za vakua, byl zbytek vyjmut do 200,0 ml, ethyláce tátu, a následně byl postupně prorayt získaný roztok se 100,0 ml, 0,5 roztoku kyseliny citrónové, ( kyselins citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ), dále se 100,0 ml, 8%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a se 100,0 ml, solanky.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a po odpaření za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití silikagelu, a směsi cyklohexan : diethylether, ( 2,0 : 1,0- 1,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 646 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumivitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 327,Ο,/ΜΗ⁺/ζ 344,0,/MH⁺/J

Meziprodukt 33)

Příprava 4R-acetoxy-5S-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-tetrahydro-fur8n-3H’-yl esteru kyseliny octové • 9449 ·· 9944 94 ·· 9 4 9 » 999

999 999 99

9999 9999

99 99 999

Ku suspenzi, připravené na suspendováním 1,0 g, 6-chlorpurinu, do 40,0 ml, toluenu, bylo přidáno 10,0 ml, hexamethyldisilazanu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Ptí následném ochlazení, byla rozpouštědla z reakční směsi za vakua odpařena, s následným spoluodpařením zbytku s 10,0 ml, toluenu. Poté byl zbytek rozpuštěn ve 40,0 ml vysušeného acetonitrilu, a po následném přidání 645,0 mg„ 4R-acetoxv-2R-(1-acet,yl-1H-pyrazol-3-yl)-5R-methoxy-tetrahydro-furan-3R-yl esteru kyseliny octové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 32), dále 1,0 ml, 1,8diazabicyklo-/5*4i.0/-undee-7-enu, (DBU), a 1,0 ml, trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu, va v vynikla· reakční., směs byl8 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do 150,0 ml, 8$>ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla extrahována 2 x se 100,0 ml,, ethylacetátu.Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny.Byla získána směs, která byla přečištěna urychlenou chromátografií, za použití silikagelu, a směsi diethylether : cyklohexan, ( 3,0 : 1,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 42,0 mg, žádané^. v nadpise uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 449,0,/451 ,OJ/MH⁺/J

Meziprodukt 34)

Příprava (2R,3B,>4S,5B)-2-(6-chlor-purin-9-yl)-5-(2H-pyrazol3—yl )-tetrahydro-furen-3,4-diolu • 999·

9· · · · ·

999 999 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 999 «9 99

999*

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 42,0 mg* 4R-acetoxy5-(1 -8cetyl-1H-pyr8zol-3-yl)-2R-(6-chlor-purin-9-yl)-tetrahydro furan-32-yl esteru kyseliny octové, ( získaného v rámci předchá zejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktů 33 ), ve 3,0 ml* methanolu, a vychlazenému na teplotu 0,0 °G., bylo přidáno 0,20 ml, terc.-butylaminu* 8 vzniklá reakční s,ěs byle ponechána stát v klidu, při teplonfcě 0,0 °C, po dobu 25,0 minut.

Poté byla rozpouštědla ze směsi za vakua odstraněna, a bylo získáno 35,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Hmotnostní spektrometrie,(m/Z): 323*0,/325,O,/MH⁺/J

Příklad 29)

Příprava (2R*3B*4S^:*5E)-2-(2H-pyrazol-3-yl)-5-(6-tetr8hydropyran“4-yl-amino-purin-9-yl)-te trahydro-furan-3,4-diolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 mg, (2R,3R,4S, 5R)-2-(6-chlor-purin-9-yl)-5-(2H-pyrazol-3-yl )-tetrahydro-furan·

3,4-diolu, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 34), ve 3,0 ml, isopropanolu, bylo přidáno 0,12 ml* Ν,Ν-iSopropylethylaminu, a 46,0 mg, tetrahydro-pyran-4-yl-aminu.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku* po dobu 17,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla z reakční směsi za vakua, byl zbytek rozpuštěn v 10,0 ml, methanolu* a ku získanému roztoku byly přidány 3,0 ml* 8%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté ještě 3,0 g, silikagelu.Po odstranění rozpouštědel za vakua, byl zbytek nanesen na sloupec urychlené chromatografie s předloženou náplní silikagelu v diehlormethanu. Po násled·

0000 ·» 0000 00 • · » 0 0 0 0 0·0 0 0 0 0 0 • 00 0 000 0

00 00 000 eluci se směsí dichlormethan : methanol, ( 4,0 : 1,0), bylo získáno 5,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky viskózního gumovitého charakteru.

LC/MS^( System A'¹· ):

R_t - 3,34 minutyJ

Hmotnostní spektrometrie,,(m/z): 388,0,,/MH /;

Podrobné experimentální údaje při použiti postupu K)

Me ziprodukt 35)

Příprava methoxy-methyl-amidu kyseliny (3aS,4S,6R,6aS)-6-(6chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/ dioxol-4-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 35,88 g, (3aS,4S,6R,6aE)6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dimethy 1-tetrahydro-furo-/3,4-d/ /1,3/-dioxol-4-karboxylové kyseliny, ve 300,0 ml, dichlorme thanu, byl smíchán se 20,5 g, 1,Akarbonyldiimidazolu, za stálého chlazení ledem.

Vzniklá reakční směs byla poté, co byls míchána při teplotě 22,0 °C po dobu 1,0 hodiny, smíchána se 12,30 g, Ν,Ο-dimethyl hydroxy laminu, hydrochloridu, a s 15,0 ml, pyridinu, a tato směs byla dále míchána při teplotě 22,0 °C po dobu 24,0 hodin»Poté byla směs promyta s 250,0 ml, 0,5M roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina 2-hydroxyprop8n-1,2,3-trikarboiylová), a se 200,0 ml,8%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného ·· 444* • 4

4444

444 • 4 4

4 4 • · 4 · » » 4 4 4

4«

Po následném vysušení směsi se síranem sodným, a odpaření za vakua, byl vzniklý zbytek přečištěn urychlenou chromatografií, za použití silikagelu, a ethylacetátu jako elučního činidla.

Bylo získáno 26,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé pevné látky.

LC/MS,( System A):

H_t = 3,77 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 384,0/386,0,/MH⁺/;

Meziprodukt 36)

Příprava methoxy-methyl-amidu kyseliny (3aS,4S,6R,6aR)-2,2dimethyl-6-(6-thioxo-1,6-dihydro-purin-9-yl)-tetrahydro-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4-kerboxylové

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 23,30 g, methoxymethyl-amidu kyseliny (3sS,4S,6R,6aR)-6-(6-chlor*«purin-9-yl) 2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d//1,3/-dioxid-4-karboxylové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 35?), do 250,0 ml, ethanolu, bylo přidáno 10,0 g, hydrogensulfidu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu, pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 3,0 hodiw.

Poté, po ochlazení, a odpaření směsi za vakua, byl vzniklý zbytek rozpuštěn ve 250,0 ml, vody, a získaný roztok byl okyselen s cca 40,0 ml, 0,5M» roztoku kyseliny citrónové,( kys. citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-l,2,3-karboxylová ), a zfiltrován. Pevná látka na filtru byla promyta se 250,0 ml, ··« • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· »· «··<* ·· • · • · • · • · ·· vody, a se 100),0 ml, isopropanolu, a poté byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 16,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

LC./MS), ( System A ):

R^ - 3,53 minuty;

Hmotnostní spektrometrie„(m/z): 382,0;/Míď/;

Me ziprodukt 37)

Příprava9-/6RT-(5-terc.-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylte trahydro- (3aR,6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H-purin· 6-yl£- cyklopěntylaminu

Roztok, připravený za horka rozpuštěním 1,0 g, methoxymethyl-amidu kyseliny (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(6-thioxo1 ,6-dihydro-purin-9-yl)-tetrahydro-furo-/3,4-d//1 ,3/-dioxol-4 karboxylové, ( získaného v rámci p$Odcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 3:6), ve 25,0 ml, N,N-dimethylformamidu, byl ještě za horks zfiltrován, a filtrát byl smíchán s 0,50 ml, di-isopropvlethylaminu, a 2,0 g, Merrifieldovy pryskyřice, ( chlormethylová forma, 0,8mmmol/g, 1,0 %, zesítěný), a tato reakční směs byla třepáns po dobu 24,0 hodin.

Poté byla směs zfiltrována, a odfiltrovaná pryskyřice byla promyta 2x vždy se 15,0 ml, Ν,Ν-dimethylf ormamidu, a poté ještě 3x vždy s Í5,O ml, etheru. Výše zmíněná pryskyřice byla přidána ku roztoku, ^ýS-dimethyl^ilibátýnylmagnesiumchloridu ( připravenému smícháním 2,0 ml, 3,3-dimethyl-1-butynu, se 4,0 ml, 3,0 M methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu ), •\··^ • · ve 25,0 ml,, te trahydrof uranu, při teplotě 22,0 °©,. po dobu 17,0 hodin ),. v te trahydrof uranu, při teplotě 0,0.-5,0 °C, a tato reakční směs byla míchána při teplotě 0,0 až 5,0' °C po dobu 6,0 hodin. Poté byla přidáno 6,0 ml,, 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a 12,0 ml, te trahydrof uranu,, a po desetiiminutovém třepání , byla pryskyřice odfiltrována a proiáyta 2x vždy s 15,0 ml, te trahydrof uranu, s poté 2x vždy se 15,0 ml, etheru.

Poté byla pryskyřice znovu nasuspendována do 25,0 ml, N,Ndimethylformamiidu_ř a po přidání 2,0 ml, hydrazinu.hydrátu, byla reakční směs třepána po dobu 17,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována, a postupně promyts se 30,0 ml, N,N-dimethylformamidu, poté 2x vždy s 10,0 ml_r dichlormethanu, a 3x vždy s 10,0 ml, etheru, a po následném nasuspendování do 15,0 ml_ř dichlormethanu,, byla směs smíchána s 0,50 g_ř kyseliny 3«-chlorperoxybenzoové, ( 57,0 až 81,0 %ní produkt), a poté byla třepána při teplotě 22,,0) °C po dobu 17,0 hodin.

Poté byla pryskyřice odfiltrována a promyta postupně 3x vždy s 10,0 ml, dichlormethanu^ a poté 2x s 10,0 ml, etheru, a zbytek,, v 1C^O ml, te trahydrof uranu, byl smíchán se 88,0 ml, cy klopen ty laminu,, 8 0,16 ml, di-isopropylethyl8minu, a tato směs byla míchána při teplotě 22,0 °C po dobu 17,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována a 2x promyta s 10,0 ml, směsi tetrshydrofuran :: methanol, ( 3,0 : 1,0 ), a filtrát, i promývecí media, byly za vakua odpařeny.

Po přečištění zbytku pomocí automatické preparativní vysoko výkonné kapalinové chromátografie, bylo získáno 20,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

LC/MS_r ( System A):

- 4,48 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 468,0,/MH⁺/;

• · · ·

Příprava (2R,3R,4S,5E:)-2-(5-terc.-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-5(6-cyklopentylamino-purin-9-yl )-te trahydra-furan-3,4-diolu

Roztok, připravený rozpuštěním 20,0 mg,£ 9-/6R-(5>tem.butyl-2H-p,yrazol-3-yl)-2,2-dime thyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H-purin-6-ylJ -cyklopentylaminu, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 37), ve 4,0 ml,, směsi kyselina trifluoroctová : voda, ( 9,0 : 1,0 ),, byl ponechán stát v klidu při teplotě Oj, 0 - 5,0) °O po dobu 17,0 hodin.

Poté byl roztok za vakua odpařen,, ( teplota lázně <χ3Ό',0 °C) a smíchán s 15),,0 ml, 2M roztoku uhličitanu sodného. Poté byla reakční směs extrahována 2x vždy s 15,0 ml, ethylacetátu, a spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a poté byly za vakua odpařeny. Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií přes siliikagel, ( patrona Varian Bondelut), za použití směsř ethylacetát : methanol, ( 9,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 19,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky gumovitého charakteru.

LC/MS, ( System A ):

R - 4,0 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(M/Z): 428,0,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu L)

Meziprodukt 38)

Přípírava 3 -et hy 1 - 5 - (6R-met hoxy- 2,2-d i me t hy 1-1 e t r ahy d r o- (3 a R, 6aE)-furo-/3,4-d//1 ,3/-dioxol-4S-yl)-isoxazolu '

Ku směsi* připravené smícháním 0,271 g* 4B-ethynyl-6Bme thoxy-2 *2-dime thyl-te trahydro- (3eS, 6aR)-furo-/3,4-d//1,3/dioxolu* ( viz odkaz na článek v odborném časopise Helv.Chim. Acta*63*1181 - 1189,/1980/), a 0,328 ml, fenylisokyanátu, ve

1,50 ml* vysušeného toluenu, byla přidána v atmosféře dusíku, během 5;,0 minut, směs, připravená smícháním 0,134 ml, 1-nitropropanu*. a 0,038 ml, tri e thy laminu, v 1,0 ml, vysušeného toluenu, Během této operace se v reakční směsi vytvořila sraženina.

Výsledná směs byla zahřívána v tepelném rozmezí 73,0 až 82,0. °C, po dobu 18,0 hodin, a poté, po ochlazení, byla zfiltrována přes silikagel, a důkladně promyta nejpreve s etherem, a poté se směsí 40%ního ethylecetátu v cyklohexanu, Po odstranění rozpouštědla za vakua, byla získána světle hnědě zbarvená pevná látka, ( 0,487 g ), která byla dále zpracována urychlenou chromatografií na silikagelu* za použití směsi ethylacetát : cyklohexan* ( 20,0 : 80,0 - 30,0 : 70,03), jako elučního činidla.

Bylo získáno 03,329 g* žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky olejovité konzistence.

TLC* ( cyklohexan : ethylacetát; 3,0 : 2,0 ):

Rf = 0,49;

M e ziprodukt 339a )

Příprava 4H*5S’-diacetoxy-2S-(3-ethyl-isoxazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3E*-yl-esteru kyseliny octové* a

• 9 9 9 9 9 9 ·· ·· · · · 9 9 · 9 9 9 · 9 · · · · · · • · · · · · · · · • 9 999· 9.9

999999 99 99 99

JTD

M e ziprodukt 39b)

Příprava 4S, 5B-dÍ8cetoxy-2S-(3-ethyl-isoxazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3R*-yl esteru kyseliny octové

Roztok, připravený rozpuštěním 0,355 g, 3-ethyl-5-(6Rme thoxy-2,,2-dime thyl-te trahydro- (3aR_ř6aR )-f uro-/3,4-d//1,3/dioxol-4S-yl)-isoxazolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 38), ve směsi, získané smícháním 5,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a 0,05 ml vody, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 27,0 hodin, a poté byl za vakua odpařeni.

Vzniklý zbytek byl 3x azeotropicky zpracován s toluenem, a poté byl v atmosféře dusíku rozpuštěn v 10,0 ml, dichlormethanu, a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0,0 °C. Poté bylo ku zmíněnému roztoku přidáno postupně 0,048 g, 4-(N,Ndimethylaminopyridinu, dále 8,30 ml, triethylaminu, a 2,49 ml, acetanhydridu. Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 0,0 °G až teplotě místnosti přes noc, a poté byla za vakua odpařena, a bylo získáno 1,34 g, hnědě zbarvené kapaliny, která byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan, ( 20,0 : 80,0 - 40,0 : 60), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,192 g, 4R,5S-diacetoxy-2S-(3-ethyl-isoxazol

5-yl)-tetrahydrofuran-3R*-yl esteru kyseliny octové, ve formě sl8bě hnědě zbarvené látky olejovíté konzistence, t.j. Meziprofukt 39a),.

a

0,16 g_r 4R.5R-’diaeetoxy-2S-(3-ethyl-i.soxazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3®-yl esteru kyseliny octové, ve formě slabě hnědě zbarve né látky olejovité konzistence, t.j. Meziprodukt 39b).

M e ziprodukt

y?/

39a):

TLO, ( SiO^J cyklohexan : ethylacetátj 3,0 : 2,0 ): R_f = 0,28;

a

M e ziprodukt 39b)::

TLC, ( SiO₂;. cyklohexan : ethylacetátj 3,0 : 2,0): R_f = 0,22J

Meziprodukt 4SO)

Příprava 4S-acetoxy-2R-(2_r6-dichlor-purin-9-yl)-5S-(3-ethylisoxazol-5>yl)-tetrahydro-furan-3R-asteru kyseliny octové

Ku směsi,, připravené smícháním 0,909 g, 4R,5SZ-dÍ8cetoxy2S-(3-ethyl-isox8zol-5'-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl esteru kyseliny octové, a 4R,5K*diacetoxy-2S-(3-ethyl-isox8zol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl esteru kyseliny octové, ( t,j. Meziproduktu 39a), a Meziproduktu 39b), získaných v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy obou zmíněných meziproduktů), v 5,0 ml, vysušeného acetonitrilu, při teplotě místnosti, v atmo sfeře dusíku, bylo přidáno 0,779 g, 2,8-dichlorpurinu, a 0,692 ml, 1,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undee-7-enu, ( DBU), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 20,0 hodin»

Poté byla reakční směs smíchána se 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla extrahována 3x vždy se 40,0 ml, ethylacetátu, a bylo získáno.

···· • · * ·

3,54 g, hnědě zbarvené kapaliny, která byla přečištěna urychlenou chromstografií ηβ silikagelu, za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan, ( 40,0 60,0 - 50,0 :: 50,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,798 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krémově-bíle zbarvené látky pěnovítégo charakteru. TLG., ( SiO^’, cyklohexan : ethylacetát; 2,0 : 3,0 ):

R_f = 0,25;

Meziprodukt 41)

Příprava 4R-acetoxy-2R-/2-chlor-6-( 1 S-hydroxyme thy 1-2-f enyle thy lamino )-purin-9-y 1/-5S- (3-e thyl-i s oxa zol-5>,yl) -te trahydrofuran-3R-yl esteru kyseliny octové

Hpztok, připravený rozpuštěním 151,0 mg, 4R-acetoxy-2R(2,6-dichlor-purin-9-yl)-5S-(3-ethyl-isoxazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3R-yl esteru kyseliny octové, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Sfeziproduktu 40), dále 53,0 mg, (s)-fenylalaninolu, a 67,0 ml, di-isopropylethylaminu, ve 2,0 ml, isopropanolu, byl zahříván při teplotě 50,0 °G', po dobu 7,50 hodiny..

Poté byla vzniklá reakční směs zpracována tak, že rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno, a bylo získáno 260,0 mg, žádané,. v nadpise uvedené sloučeniny v surové formě, jako čirá, látk8, gumovitého charakteru.

LC/MS,, ( System ):

R = 4,63 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 585,0,/587,0,/MH⁺/;

• ···· · · ···· ·· • · · · · · · · · • ··· · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 999

473

P ř í k 1 a d 31)

Příprava (2R,3R,4S,5S)-2-/6-(1 S-hydroxymethyl-2-fenyl-ethy1araino)-2-me thoxy-purin-9-yl )-5-( 3-e thy 1-i a oxa zol-5-y1)-te trahy d r of ur a n-3; *4- d i o lu

Ku 4,0 ml, 25,0% ního methoxidu sodného v methanolu, bylo přidáno 259,0 mg,, 4R-acetoxy-2S-/2-chlor-6-(1S-hydroxymethyl2-feny 1-ethylamino)-purin-9-yl)-5SL(3-ethyl-iaoxazol-5-yl) tetrahydm-furan-3B-yl esteru kyseliny octové* ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Mezipro duktu 41)* a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 22,© °©, po dobu 8,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakus odstraněno, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií přes silikagel, za použití směsi ethvlscetát : methanol* ( 10,0 : 1,0 )* jako elučního činidla.

Bylo získáno 101,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučení ny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky gumovitého charakteru.

LC/MS* ( System A ):

R_t - 4,04 minutyJ

Hmotnostní spektrometrie,(m/z)497*O;/MH /J

Podrobné experimentální údaje při použití postupu

Me ziiprodu k t 42)

9 9 · · » ·

4?if

Příprava (3aS,₍4S,,6B,.6aB)-2,2-dimethyl-6-(6-oxo-1,6-dihydro- purin-9j-yl)-cyklopenta-/1,3/-dioxol-4-ksrboxylové kyseliny

S$Šs, připravená smícháním 3,0 g,. manganistanu draselného, a 1,0 g, hydroxidu draselného, ve 60,0 ml, vody, byle míchána při teplotě místnosti přes noc, a poté byla vychlazena na teplotu 0,0 °O.

Poté byl ku výše zmíněnému roztoku přidán /3aS-(3a,4,6,6a)/1,9-dihydro-9-/ tetrshydro-6-( hydroxymethyl)-2,2-dimethy1-4Bcyklopenta-1,3-dioxol-4i-yl/-6H-purin-6-on, ( 2,92 g ), tak_ř že přidávání probíhalo pomalu, aby teplota reakční směsi se udržovala pod teplotu 5,0-°C. Poté byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin, a následně, po ochlaaení na teplotu 0,0 °G, byla smíchána se 4,20 g, disiřičitanu sodného» Následným., opatrným přidáním 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové,, bylo upraveno pH reakční směsi na hodnotu cca 3,5·

Poté byle reakční směs skladována při teplotě 4,0 °C přes noc, a výsledná sraženine byla izolována, promyta s vychlazenou vodou_r a poté byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 1_r82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 32l,Oj/MH⁺/;

Meziprodukt 4-3)

Příprava 6-chlor-9-/2,2-dimethvl-6S-(3-cyklopropy1-/1,2,4/oxadiazol-5-yl)-tetrahydro-(3aS,6aB)-cyklopenta-/1,3/-dioxol4S-yl/-9H-purinu • · · ·

Ό5~

Roztok,, připravený rozpuštěním 118,0 mg, kyseliny (3aS,4S, 6R,,6aHt)-2 „2-dime thy 1-6-(6-oxo-l,6-dihydro-purin-9-yl)-cyklopenta-/1,3/-dioxol-4-karboxylové, ( získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 42), ve 4,50' ml, bezvodého chloroformu, byl zahříván spolu se 29,0 ml, N,řídíme thylformamidu, a 108,0 ml, th&onylchloridu, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byl přebytek rozpouštědla a reagens z reakční směsi odstraněn odpařením, a zbytek byl vyjmut do 1,50 ml, bezvodého chloroformu. Tato směs byla přidána ku vychlaaenému roztoku, ( 0,0 °C ), připravenému rozpuštěním 110,0 mg, cyklopropylamidoximu, a 41,0 ml, pyridinu,. ve 2,50 ml, chloroformu. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin, a poté, po ochlazení, byla odpařena do sucha, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chrometografií na silikagelu, ze použití směsi ethylacetát : cyklohexan, ( 40,0 : 60,0), jako elučního činidla»

Po odpaření bylo získáno 56,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (m/z):; 403,0,/MH /;

Me ziprodukt 44)

Příprava (1 H,2S,3R„58))-3¼(6-chlorr-purin-9-yl)-5-(3-eyklopropyl—/1,2,4/-ox8diazol-5-yl)-eyklopentan-1,2-diolu

Celkem 50,0 mg, 6-chlor-9-/2,2-dime thyl-6S-( 3-eyklopropyl/1 ,2,4/-oxadiazol-5>yl)-tetE8hydro-(3aS,6affi)-cyklopent8-/1 ,3/ dioxol-4E-yl/-9H-purinu, ( získaného v rámci předcházejícího, φφφφ · · φ · * ·

Φ Φ · · · φ · I φ φ • · ΦΦΦΦ ··· •ΦΦΦΦΦ φ · φφ φ · φφφ výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 43), bylo smícháno se 2,0 ml,, na teplotu 0),0 °C, vychlazené směsi kyselina trifluoroctová :· voda, ( 9,0 : 1,0 ), a vzniklá reakční směs hýla skladována při teplotě 4,0 °C přes noc, a poté byla odpařena do sucha»

Bylo získáno 60,0 mg, žádané* v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky gumovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 363,O,/MH⁺/·

P ř í k 1 a d 32)

Příprava (1S*2R*3S*5R)-3-(3-cyklopropyl-/1,2,4/-oxadiazol-5-yl)5-/2Si-h,ydroxy-cyklopent-(A)-yl-amino-purin-9-yl/-cyklopentan1 ,,2-diolnui

Roztok, připravený rozpuštěním 57,0 mg* (1B-.,2S*3R*5.S)-3-(6chlor-purin-9-yl)-5>-(3>“Cyklopropyl-/1,2*4i/-oxadiazol-5-yl)-cyklo pentan*-1 ,,2-diolu* ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), v 5,0 ml,. isoprop8nolu,. byl smíchán se 34,0 mg* (1 S*2S))-2-aminocyklopentanolu. hydrochloridu,. a se 85,0) yul diisopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc»

Poté byl přebytek rozpouštědla ze směsi odpařen, a zbytek byl přečištěn pomocí automatizované preperativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie, ( HPGL), a bylo získáno 15,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě téměř bezbarvé látky, sklovitého charakteru.

• 9 999 »♦ 999· 4 4 • 44 4 · 4 9 9 9

EC/MS), ( System C)::

R^:t = 2,40 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 428,O,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Ní)

M’ e z i p r o d u k t 45)

Příprava 9-{ (3aR,.4R,6S_ř6aR)-6-/3-( ter®.-butyl)-1,2,4-oxadiszol-5-yl/-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1 ,.3;/-dioxol-4 -yl}6-( 1H-1,2,3>benzotriazol-1-yl-oxy)-9H-purinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním: 10,0 g_ř (3aS_y4S_r6R,6sR)6-( 6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo-/3,4-d/ /1 ,35/-dioxcl-4-karboxylové kyseliny, ve 200,0 ml, N,.N-dimethylformamidu, bylo přidáno 3,96 g, 1-hydroxybenzotriazolu, a 5,62 g, 1 — (3—dimethylaminopropyl)—3i—ethylksrbodiimidu.hydrochloridu,. a poté roztok, připravený rozpuštěním 3,40 g, t-butylacetamidoximu ve 30,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20),0 °C po dobu 24,0 hodin, v atmosféře dusíku. Poté byla směs zahřívána při teplotě 70_r0) °C dalších 36,0 hodin,, a výsledná směs byla následně ochlazena na teplotu 20,0) °C a po zalkalizovánť se 200,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována 2x vždy se 150,0 ml ethylecetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze,,, byly organické vrstvy promyty se 300,0 ml, solanky,, a po vysušení se síranem hořečnatým byly odpařeny do suchaí zs vakua).

Po následném mechanickém zpracování a vyjmutí zbytku « ♦ ···♦

0000 ·»0 0 0 * 0 00····· •00 000 00 ·· *· 000 s etherem,. bylo získáno 11,08 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, která byla přečištěna chromatografií přes silikagel,, za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan, ( 3,0 :: 7,©), jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,75 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System C):

E_t = 3,46 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z)r 52Q),O,/MH /;

M' e ziprodukt 46)

Příprava 9-£ (3aR,4R,6S,6aR)-6-/3-( terc.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-2,2-dime thyltetrahydrofuro-/3,4-d//1 ,3/-dioxol-4-yl^ -N-i s obuty1-9H-purin-6-aminu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 50,0 mg, 9-^(3aR,4S, 6S,6aR)-6-/3>( terc.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-5>-yl/-2,2-dimethylt e trahydrof ur o-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-ylJ —6—(1 Η—1, 2,3>benzotri8· zol-1-yl-oxy)- 9H-purinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popseného postupu přípravy Meziproduktu 45), ve O^s,40 ml, dimethylsulfoxidu, bylo přidáno 0,10 ml, diisopropylethylaminu, a 0,038 ml, isobutylaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplptě 2Q^CD °C po dobu 16,0 hodin, v atmosféře dusíku*

Poté byla reakční směs odpařena za vakua do sucha, a vzniklý zbytek byl přečištěn pomocí automatické preparativní vysokovýkonné kapalinové chromátografie, ( HPCL), a bylo získáno 14,0; mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené sloučeniny*

I •4 ····

9 9 • ·

9 9 4

9 · • ·

LC/MS'., ( System C):

= 3,-38 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 458,G,/5/IH⁺/;

Pří k lei 45?)

Příprava (2S,3S’,4-R,5R)-2-/3-( tere.-butyl)-1,2,4-oxadiazol-5yl/-5-/6-(isobutylamino)-9H-purin-9-yl/-te trahydirofuran-3,4 diolu

Roztok, připravený rozpuštěním 14,0 mg, 9-( (3aR,4R,6S,

6aR)-6-/3-( te re. -butyl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4<-ylJ -B-isobutyl-9H-purin6-aminu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 48), v 1,0 ml, vychlazené směsi kyselina trifluorootová :: vode, ( 9,0 : 1,0 ), byl skladován v klidu při teplotě 4,0 °C po dobu 18,0 hodin.

Poté byl zmíněný roztok zalkalizován v ledem chlazené lázni přídavkem 20,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté byl extrahován 2x vždy se 20,0 ml, ethylacetátu. Spojené extrakty byly poté vysušeny se síranem hořečnatým, a po odpažení za vakua do sucha, bylo získáno 7,66 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System C):

- 2,85 minuty;.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z):

418,0,/MH⁺/;

• 0

0000 00 0000 0 0 0 0 ·

000 000 0 000 0 000 ·

0 0 0 0 0 0 'ÍÍO

Podrobné experimentální údaje při použití postupu 0)

Meziprodukt 447)

Příprava 9- ^(3sR_r4®,6S,6aK)-6-/3-( tem.-butyl)-1 _r2_r4-oxediazol-5-yl/-2^2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-ylJ N*-( 2,4-difluorfenyl)-9ffi-purin-6-aminu

Roztok, připravený rozpuštěním 50,0 mg,, 9-^ (3sR_ř4R,6S,6aR)

6-/3-( terč.-butyl)-1,2,4-ox8diazol-5-yl/-2,2-dimethyltetrahydro furo-/3>„4t-d//1,3/-dioxol-4-yl^ -6-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yloxy )-9IE-purinu,, ve 0,40 ml,. 2,4-difluoranilinu_ř byl zahříván při teplptě 80),.0) °C_r po dobu 96,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 20,0 ⁰C, a vytřepána mezi. 25,0 ml, dichlormethanu, a 15,0 ml, 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné a org&r.ické fáze, byla vodná vrstva dále extrahována 1x se 25,0 ml, dichlormethanu, a spojené organické extrakty byly za vakua odpařeny do sucha.

Vzniklý zbytek byl přečištěn automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromá tografií,., ( HPCL), a bylo získáno 18,30 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě temně rudě zbarvené látky, gumovitého charakteru.

LC/MS„ ( System C ):

S ~ 2,85 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 418,0,/MH /;

Příklad. 4i9) • 4444 *· ···· 44 4

4» 4 ♦ 4 4 · 4 44 ··· » 4 4 444

4 4 4 4 >444 4

4 4444 44 4

4*4 444 44 44 44 444

Příprava (2S„3S„4R,,5®)-2-/3-(( tere.-butyl)-1*2,4-oxadiazol-5yl/-5-/6-(2*4-difluoranilin)-9H-purin-9-yl/-tetrahydrofuran 3,4-diolu

Roztok, připravený rozpuštěním 18,30 mg, 9- { (3sR,4K,6S, 6aR)-6-/3-( terc.-butyl)-1,2,4-oxadÍ8Zol-5-yl/-2,2-dimethylte trahy <3rořuro-/3,4l-d//1,3’/-dioxol-4-yl^ -N- (2,4-difluorfenyl)9H-purin-6-aminu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 47), v 1,0 ml, vychlazené směsi kyselina trifluoroctová : voda, ( 9,0 : 1,0 ), byl·; zalkalizován v ledem chlazené lázni přidáním 20,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a tato směs byla 2x extrahována vždy se 20,0 ml, ethylacetátu.

Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a po odpaření do sucha za vekua bylo získáno 14,30 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny* ve formě rudě zbarevné, pevné látky.

LC/MS* ( System C )

R^ = 3,03 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z)474,0\/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu P)

Meziprodukt 48)

Příprava (3aB*4S,6R,6aR)-č-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-N- (2-hydroxypropyl )-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4ěkarboxamidu

9999 • 9 9999 99 • 9 9 · · · ·

999 * 9 9 · · • 9 · 9 9 9 9 9 • 999 99 99 99 999

Mí,

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 g, (3aS,4S,6S, 6aR)-6-(6-chlor-purin-9-yl)-2,2-dime thyl-te trahydro-furo-/3,4-d/ /1,3/-dioxol-4-karboxylové kyseliny ve 100,0 ml, chloroformu, bylo přidáno za stálého míchání 4,30 ml, thionylchloridu, a vzniklá reakční směs byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 60,0 minut.

Po ochlazení směsi na teplotu 20,0 °G, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a zbytek byl azeotropicky zpracován 2x se 50,0 ml, toluenu. Vzniklý zbytek byl nasuspendován do 50,0 ml chloroformu, a získaná suspenze byla přidána během 10,0 minut po kapkách ku roztoku, získanému rozpuštěním 2,30 ml, 1-amino2-propanolu, a 5,10 ml,, diisopropylethylaminu v 50,0 ml, chloroformu, a a tato směs byla přidána při teplotě o,0 °G ku 50,0 ml,, chloroformu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě 20,0'; °G po dobu 18,0 hodin, a poté, po přidání 100,0 ml, fosfátového pufru ( pH 6,50 ), byly organická a vodná fáze odděleny.

Vodná vrstva byla extrahována s 50,0 ml, chloroformu, a spojené chloroformové vrstvy byly vysušeny se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Bylo získáno 6,63 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 398,0,/MH /;

Meziprodukt 49)

Příprava (3aR,,4S_r6R;,.6aR)-6-(6-chlor~9H-purin-9-yl)-2,2-dimethylN- (2-oxopropyl)-te trshydrofuro-(3,4-d/ /1,3/-dioxol-4-karboxamidu

Ku směsi, připravené smícháním (3afi,4S,6R,6aR)-6-(6-chlor9H-purin-9-y 1) -N- (2-hvdroxypropyl) -2,2-dime thy 1 te trahydrofuro• 9·«9 ·4 9499

9» · 9 4 · • 9 99 9 * 9 • 9·9· · • 9 49

4 · • 4 9 4

4 9

444

1ti /3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxamidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného popstupu přípravy Meziproduktu 48), s 10,0 g, práškovité formy 4^ molekulového síta ve 165,0 ml, dichlormethanu, při teplotě 0,0 °G, byly přidány 3,0 ml, kyseli ny octové, a poté, po částech, 9,36 g_ř pyridiniumdichlormanu.

Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve pří teplotě 0,0 °C po dobu 15,0 minut, a poté ještě při teplotě 20,0 °Gpo dobu 2,0 hodin. Po následném přidání 10,0 ml, isopropanolu, byla směs míchána po dobu 15,0 minut, a poté, po přidáni 9,90 g silikagelu, ( ^Merck 9385), a 165,0 ml, ethylacetátu, byla reakční směs míchána dalších 15,0 minut.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a filtrační koláč byl promvt se 300,0 ml, ethylacetátu. Získaný filtrát byl za vakua odpařen, a zbytek, ve formě hnědě zbarvené pevné látky byl přečištěn urychlenou chromátografií na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( 100,0 : 3,0 ), jako elučního činidla, a byla získána slěbě hnědě zbar vená látka pěnovitého charakteru, která byla dále čištěna v chromátografií na silikagelu, ( Merck 9385), za použití ethylacetátu , a poté ještě směsi ethylacetát : methanol, ( £00 : 2,0 ), jako elučních činidel.

Bylo získáno 4,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

TLC,.( SiO₂J ethylacetát : methanol; 100,0 : 20,0 ):

R_f = °,4o;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Q) • ···* »· *··· ·· · • · · · ♦ · 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 9

999 999 99 99 99 999

Me ziprodukt 50))

Příprava (3aR,4S_r6R,6aB)-N-(2-hydroxybutyl)-6-methoxy-2,2-dime thylte trahydrof uro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g, kyseliny furo-/3,4-d/-1,3-dioxol-beta-D-ribofuranové, ve 50,0 ml, dichlormethanu,, bylo přidáno 4,83 g, karbonyldiidazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplptě 20,0.) °C po dobu 20,0 minut. Poté, po přidání 2,45 g, 1-amino-2-butanolu, byla reskční směs míchána v atmosféře dusíku, při teplotě 20,0 °C, po dobu 18,0 hodin, a poté, po neředění s 50,0 ml, etheru,, byle promyta se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová - kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3trikarboxylová), a se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstvs za vakua zahuštěna, a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, ζθ použití směsi ethylacetát : cyklohexen, ( 1,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,81 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky, gumovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 29O,O,/MH /;

Meziprodukt 51)

Příprava (3aR_ř4S,,6R,6sR)-6-methoxy-2,2-dimethyl-N-(2-oxobutyl)tetrahydrofuro-/3,4-d//1 ,3/-dioxol-4-karboxamidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,81 g, (3aR,4S,6%

4444

4 44 4 • •4 44 4 4444

4444 44 4 44 4

4 4 ♦ · 4 444 · ·

4 4444 44 4

44« 444 44 *4 44 444

6aR)-N-(2-hydroxybutyl)-6-me thoxy-2,2-dime thyltetrahydrofuro/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxamidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 50), ve 115,0 ml, bezvodého dichlormethanu, obsahujícího 5,70 g, práš kovité formy 4$ molekulového síta, při teplotě 0,0 °C, a v atmosféře dusíku, bylo přidáno 2,59 ml, kyseliny octové, a 7,93 g,. dichromanu draselného tak, že přidávání bvlo prováděno po částech.

Poté byla reakční směs míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 15,0 minut, a poté ještě při teplotě 20,0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté byla reakční směs smíchána se 40,0 ml, isopropanolu, a poté, co byla míchána po dobu 30,0 minut, bylo k ní přidáno 40,0 g, silikagelu, ( Merck 9385), a 100,0 ml, ethylacetátu, a tato směs byla míchána po dobu dalších 30,0 minut.

(r)

Poté byla směs zfiltrována přes filtr ,,Harbolite , a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn a byl tak připraven surový produkt, který byl přečištěn urychlenou chromstografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan,. ( 2,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,91 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny* ^H-NMR_r delta,:

7,405, ( 1H, š.t., -NH ), 5,125, ( 1H, š.s., CH ), 5,095,( 1H, d.d.,, CH )„ 4,655, ( 1H, š.s., CH ),_r 4,565, ( 1H, d., CH ),

4,155,, ( 2H,. m., CH,,), 3,555, ( 3H, s., OMe ), 2,505, ( 2H, k., CH₂ ), 1,505, (3H, s., -Me ), 1,355, ( 3H, s., -Me ), 1,105, ( 3H, t.,

Meziprodukt 52) • ·«·« «· ·»··· ·· ··· · · · · · · • · ·« · · * · · • 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 999

Jfc

Příprava 2-/ (3aR,.4S, 6R, 6aR)-6-me thoxy-2,2-dime thyl te trahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-yl/-5-ethyl-1,3-oxazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 740,0 mg, (3aR,4S,6R, 6a R)-6-me thoxy-2’, 2-dime thy l-N-( 2-oxobutyl)-te trahydrofuro-/3,4d//1,3/-dioxol-4-karboxamidu, ( získanému v rámci předcházejícého, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), ve 10,0 ml,, vysušeného toluenu, bylo v atmosféře dusíku přidáno 1,44 ml, oxychloridu fosforečného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,50 hodiny.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0,0 °G', a po následném smíchání se 30,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla směs míchána intenzivně po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs extrahována 4x vždy s 50,0 ml, ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, a po promytí se 30,0 ml, solanky, byly vysušeny se síranem hořečnatým, asza vaku8 byly zahuštěny.

Byl získán surový produkt, který byl přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi cyklohexan : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0 až 7,0 : 2,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,83 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 270,0,/MH⁺/J

Me ziprodukt 53)

Příprava (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis-( acetyloxy)-5-(5-ethyl-1,3oxazol-2-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-8cetátu • · ···· • ···· • 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99

Ήΐ

Ku 0,83 g, 2-/(3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-yl/-5-ethyl-l ,3-oxazoiku, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 52), bylo přidáno 3,56 ml, směsi kyselina trifluoroctová : vod8, ( 9,0 : 1,0 ), s vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C, po dobu 3,50 hodiny.

Poté, co byla rozpouštědla z reakční směsi za vakua odstraněna,, byla získána oranžovo-hnědě zbarvená látka olejovíté konzistence,. která byla rozpuštěna v 7,0 ml, pyridinu, v atmosféře dusíku, a po následném přidárií 2,76 ml, scetanhydridu, byla směs míchána při teplotě 22,0 °C, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a po neředění se 50,0 ml, ethylacetátu, byl získaný roztok promyt s 50,0 ml,

1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, poté 3x vždy s 50,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a nakonec s 50,0 ml, solanky, a organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla do sucha, bylo získáno 0,854 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžovo-hnědě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 342,0,/MH⁺/J

Meziprodukt 54)

Příprava (2R^;, 3B,4R, 5S)-4- ( acetyloxy )-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)~ 5- (5-e thyl-1,3-oxezol-2-yl )-te trahydrof uran-3-yl-sce tátu

Ku 0,854 g, 6-chlorpurinu, byly přidány 4,0 ml, 1,1,1,3,3,3 hexamethyldisilazanu, a 15,0 ml, toluenu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu·· <444

2,0 hodin. Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstraněno, byl zbytek zpracován 8zeotropicky s 1 x 8,0 ml, toluenu, a směs byla odpařena do sucha.

Ku zbytku byly poté přidáno 0,854 g,_; (2S,3R,4R,5S)-2,4bis-( acetyloxy)-5-(5-ethyl-1,3-ox8zol-2-yl)-tetrahydrofuran3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 53), ve 20,0 ml, acetonitrilu, dále 0,624 ml, trimethylsilyl trifluormethansulfonátu, (triflátu), a 0,374 ml, 1,8-diazabicyklo-/5,4,O/-undec-7-enu, a tato reakční směs byla míchána nejprve při teplotě 20,0 °C po dobu 18,0 hodin, a poté ještě 3,0 hodiny při teplotě 80,0 °C, a následně byla ochlazena.

Poté byla reakční směs nalita do 40,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla extrahována 4x vždy se 40,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy appjeny, a po vysušení se síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno, a byl získán surový produkt, který byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi cyklohexan ethylacetát, ( nejprve v poměru 4,0 : 1,0, a poté v poměru 3,0 : 2,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 355,0 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré látky, gumovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 436,0,/MH /;

P ř í k 1 a ď 84)

Příprava 2-( ( 9-/(2R,3R,4S,.5S)-5-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3,4hy droxytetra-hydrofuran-2-yl/-9H-purin-6-ylJ-amino)-N,N-dimethyl qthansulfonamidu

4·«4

4 4

444

4

4« 444* · 4

4 4

4 4 4

9»

4

9

9 4

4

4» 4

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 50,0 mg, (2R,3R,4®, 5S)-4-( acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethyl-1,3'oxazol-2-yl)-tetnahydrofuran-3-yl-acetátu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 54 ), v 5,0 ml,, isopropanolu, bylo přidáno 0,120 ml, N,N-diisopropylethylaminu, a 86,0 mg, N,N-dimethyl-2-aminoethansulfonsmidu.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem, a v atmosféře dusíku, po dobu 48,0 hodin, a poté byla ochlazena.

Po následném přidání 4,0 ml, roztoku methanol/amoniak, byla směa třepána, a ponechána stát v klidu po dobu 24,0 hodin. Poté,· co bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno, byl vzniklý zbytek přečištěn automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromátoferafií, ( HPGL), a bylo získáno 8,60 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z):

468,0,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu S)

Meziprodukt 55)

Příprava ( 9-/(3aR,4fi,6S,6aR)-2,2-dimethy 1-6-(3-methyl-1,2,45oxadia zol-5>y 1) -te trehydrofuro-/3,4-d//1 ,3;/-di oxol-4-yl/-9Hpurin-6-ylJ -N-cyklopentylaminu

Směs, připravená smícháním 0,20 g, kyseliny (3aS,4S,6R, 6afic) -6- (6-cy klopentylamino-purin-9-yl) -2,2-dime thyl-te trahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-karboxylové, dále 146,0 mg, 2-ethoxy 1-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolinu, 76,0 mg, acetaldoximu, a • ····

9 • 999 • 9 9 • 9

9999 • 9 9

9 9 • · 9 • · 9 9

9· 99

9 ' 9 • 9 9

9

Mo

25,0 ml* dimethoxyethanu* byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4,0 dnů, a poté byla ochlazena na teplotu 22,0 °C.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a ku zbytku bylo přidáno 40,0 ml* ethylacetátu. Vzniklá suspenze byla poté promyta se 3 x 20,0 ml, 0,5M roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová), a vodná prpmývací medis byla extrahována 3x vždy se 20,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty se 20,0 ml vody, a se 30,0 ml, soolanky, a po vysušení se síranem hořečnatým byly zahuštěny za vakua.

Zbytek byl přečištěn chromátografií na silikagelu, za použití směsi₅athylácetát :; cyklohexan, ( 1,0: 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 63,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ¹H-NM2* ( CDC1₃),delta;,

8,03, ( 1H* š.s.* heteroeyklický CH ) * 7,84, ( 1H* s. heterocyklický CH ), 6,29* ( 1H, š.s., CH )* 5,84, ( 1H* d.d., CH ), 5,64, ( 1H, a.* CH ), 5,48, ( 1H, d., CH ), 4,56, ( 1H,š.é.,

CH ), 2,19* ( 3H, a., Me ), 1,85 - 1,50, ( 9H, m., + a., 6x 1/2 CH₂ + Me ), 1,45, ( 3H* s., Me ), 1,25 - 0,85, ( 2H, m.,

2x 1/2 CH₂).

Příklad; 39)

Příprava (2R*3R,4S,5S)-2-/6-( cyklopentylamino)-9H-purin-9-yl/5-( 3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diolu

Směs, připravená smícháním 63,0 mg, N-£ 9-/(3eR,4R,6S,6aR)2,2-dimethy1-6-(3-methy1-1,2,4-oxadiszol-5-yl)-tetrahydrofuro• · · /3,4-3//1,3/-dioxol-4-yl/-9H-purin-6-ylj - N-cyklopentylaminu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 559, dále 1,0 ml, kyseliny trifluoroctové, a 0,1 ml, vody, byla míchána při teplotě C,O; °C po dobu 6,0 hodin, a poté byla naředěna se 20',O ml, ethylacetátu.

Poté byla reakční směs zneutralizována s roztokem hydrogenuhličitanu sodného?, a po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze extrahována 2x vždy se 10,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly poté promyty se 8,0 ml, vody, a s 10),0 ml, solanky a poté byly vysušeny se síranem hořečnatým* Po zahuštění za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu,, za použití směsi ethylacetát : methanol, ( 19,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 42,0- mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

TLO, ( SiiQ'^, e thylacetát methanol; 19,0 : 1,0 ):

R_f = 0,30;

¹H-NME, ( DMSO),delta::

8,43, ( 1H, s.„ CH ), 8,20, ( 1H, š.s., CH ), 7,79, C 1H, š.d.,

NH ), 6,45, ( 2H, v.š.s., 2x OH) ), 6,16, ( 1H, d., CHI ), 5,24, ( 1H, d., CH )„ 4,89, ( 1H, t_T, CHI ), 4,73, ( 1H, t., CH ),

4,58,, ( 1H„ š.m.,CHi), 2,42, ( 3H, s., Me ), 2,10 - 1,50, (8H, m., 4x CHp.

Podrobné experimentální údaje při použití postupu S)

M? e ziprodukt • · 9 • · · · · · · • · · · · • · · · · ······ · · · ·

Příprava 1 -/(38®,4E,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethylte trahydrofuro-/3,4r-d//1 ,,3/-dioxol-4-yl/-pent-1 -yn-3-olu

Roztok,,,připravený rozpuštěním 4E-ethynyl-6E-methoxy-2,2dimethyl-tetrahydro-(3a®, 6aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxolu,( 1,503 g)_rve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, byl chlazen při teplotě minus 78,© °C, v atmosféře’idusíku, po dobu 15,0 minut.Poté byl ku zmíněnému roztoku přidán pomocí injekční stříkačky roztok, získaný rozpuštěním' 1,0.9 ml, propionaldehydu v 0,50 ml, tetrahydrofuranu, a reakční směs byla dále míchána po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs vy temperována na teplotu 22,0) °C, a následně byla míchána dalších 16,0 hodin/. Po odstranění rozpouštědel za vakua,, byl výsledný, oranžově zbarvený zbytek olejovité konzistence, vytřepán mezi ether a vodný chlorid amonný.

Po oddělení Organické a vodné fáze, byly organické vrstvy dále promyty s vodným roztokem chloridu amonného, 8 po vysušení se síranem hořečnatým byly za vakua zahuštěny, a byla získána žlutě zbarvená látka, olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu, ( patrona Vérian Bondelut ), za použití (2), cyklohexanu, (II), dichlormethanu, (III), etheru, (IV),, ethylacetátu, jako elučních činidel, a bylo získáno 1,33 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence,

TLC,( SiO₂,ether :: cyklohexan J 1,0 :: 1,0 )::

R_f = Q),39;

M; e ziprodukt 57/')

Příprava 1-/(3sR,4®, 62,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethylte trahydro f ur o-/3,,4-d//1 ,3/-dioxol-4i-yl/-pent-1 -yn-3-onu • · · ·

I

Roztok,, připravený rozpuštěním 1,30 g, 1-/(3aR,4R,6R,6aŘ)6-me thoxy-2,2-dimethylte trahydrof uro;-/3 ,4-d//1,3/-dioxol-4-yl/pent— í-yn-2-olu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 56), ve 100,0 ml, dichlormethanu, byl za stálého míchání přidán ku suspenzi, připravené na suspendováním 60,0 g, oxidu manganičitého, při teplotě d,® °C, do dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byls míchána při teplotě 0,0) °® po dobu 3,0 hodin;, a po zfiltrování přes síran hořečnatý,( 50,0) g ), bylo rozpouštědlo za vekua odstraněno, a bylo získáno 550,0 mg, žádané^ v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

¹H-ffi, de1ta,(CDCl^)f

5,07, (( 1H, a., CH ), 4,97, ( 1H, d., OH ), 4,93,( 1H, a., CH),

4,68, ( 1H, d. , CH ), 3,41, (( 3H, s., QMe ), 2,58, ( 2ff, k.,

0H₂), 1,47, (( 3H, a,, Me ), 1,31, (( 3H, s., Me ), 1,14, (( 3H,

t., Me ) *

Meziprodukt 58)

Příprava 1-/((3aR, 4R,6R,6eR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro /3,4-d//1 ,3/-dioxol-4?-yl/-pentan-1 ,3-dion-1-oximu

Směs, připravená smícháním 550,0 mg, 1-/(3sR,4R,6R,6aR)-6methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-yl/ pent-1-yn-3-onu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 57), a 0,20) ml, 50%ního roztoku hydroxylaminu ve vodě, v 10,0 ml, ethanolu, byla míchána při teplotě 22,® °C přes noc.

' Vzniklá reakční směs byla zahuštěna za vakua, a bylo • · · · získáno 554,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené,, olejovitébukonzistence.

¹ H-NMR,delta, (GElCI^) :

5,36,, 5,31, (1H, 2x d., CH ), 5,00, ( 1H, d., GHi ), 4,92, (C 1H, d., CH:)„ 4,65, ( 1H, 2x d., CH ), 3,40, 3,35, ( 3H, 2x a., OMe), 3,03 - 2,85, ( 2H, 2x ΑΒ,ΟΗρ, 1,92, ( 2H, m., GH ), 1,50, 1,34, ( 6H, 2x s., 2x Me ), 1,03, ( 3H, 2x t., Me ).·

M’ e z i p r o d u k t 59)

Příúrava (3R,4S„5R)-5-(5-ethylisoxazol-3>-yl)-tetr8hydrofur8n-2,3,

4-triolu

Roztok, připravený rozpuštěním 0;,50 g, 1-/(3aR,4R,6R,6aR)6-methoxy-2,2-dimetftyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-yl/pentan-1 ,3-dion-1-oximu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 58), v 18,0 mg, vodné kyseliny octové, a vzniklá reakční směs byle zahřívána při teplotě 100,0) °G po dobu 2,0 hodin.

Poté, co byla vzniklá reakční směs ochlazena, a za vakua byla zahuštěna, a získaná, hnědě zbarvená látky olejovíté konzistence,. byla azeotropickv zpracována s toluenem.Po přečištění zbytku chrómetografii na silikagelu, ( patrona Varian Bondelut se silikagelem ), za použití (I), dichlormethanu, (II), etheru, (lil), ethylácetátu, ( IV), methanolu, jako elučních činidel.

Bylo získáno 150,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

TLG,( SiO₂, ether ):

R_f = 0,17;

···· · · ··· · ·· • · · · ·

4 4 · 4 · ·

4 4 4 4 · 4 · · · · ·

W e ziprodukt 60))

Příprava (2R,3K,4R)-4,5.-bis-( acetyloxy)-2-(5-ethylxsoxazol)-3yl)-tetrahydrofuran-3>yl-8cetátu

Roztok, připravený rozpuštěním 150,0 mg, izomerů 1 *, (3R,4S 5R)-5>(5-ethylisoxazol-3-yl)-tetrahydrofuran-2,3,4-triolu, (zís kaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 59), ve 4,0 ml, pyridinu, byl smíchán se 0,983 ml, acetanhydridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 22,0) °G„ po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a byla získána hnědě zbarvená látka olejovité konzistence, která byla přečiště na chromatografií na silikagelu, ( patrona Varien Bondelut se oxidem křeničitým), za použití (I) dichlormethanu, (II), etheru ( III), ethylacetátu, jako elučních činidel.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ( 142,0 mg )♦

TLC, ( SiO₂J ether ):

Rf = 0,53;

Meziprodukt 61)

Příprava (2R,3R,4R,5B)-4-( acet.yloxy)-2-(2,6-dichlor-9H-purin9-yI)-5- (5-ethylisoxazol-3-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-scetátu

Roztok, připravený rozpuštěním 193,0 mg, izomerů 1j (2R,3B 4Ri) -4,5-bi s— ( ace ty loxy) - 2- (5-e thy li s oxa z ol-3-y1)-te trahydrof uran-3-yl-8cetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše po• 44 psaného postupu přípravy Meziproduktu 60)),, v 5,0 ml, acetonitrilu, byl smíchán postupně* během 5,0 minut,, za použití injekční stříkačky, se 213,0 mg* 2,6-dichlorpurinu* dále se 0,186 ml* 1*8-diazabicyklo-/5,4,0/-undec-7-enu* ( DBU), a s 0,225 ml, trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu* ( TMSOTf ), a vzniklá, čirá, žlutě zbarvená reakční směs byla míchána při teplotě 22,0) po dobu 40',0 hodin, dále při teplotě 60,03 °C, po dobu 21,® hodin, a při teplotě 803*03 °C po dobu 6,0 hodin.

Poté byle reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a bylo k ní přidáno dalších 0,186 ml* 1,8-diazabicyklo-/5,4,0/undec;-7-enu* ( DBU), a 0,225 ml* trimethylsilyl-trifluormethansulf onátu* (> TMSOTf ).

Poté, po dalšícm míchání při teplotě 22,0 °C, po dobu 36,0 hodin, byla žlutě zbarvená reakční směs zahřívána při teplotě 60,0' °C, přes noc, a poté ještě při teplotě 80,® °C po dobu 6,0 hodin. Po odstranění rozpouštědel za vakua* byl výsledný zbytek ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, vyjmut s ethylacetátem, a poté promyt se 20,0 ml, vody,( 3,0 1*0 ), Po oddělení organické a vodné fáze* byla vodná vrstva extrahována s ethylacetátem, a spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým* a za vskua byly odpařeny,Zbytek, ve formě hnědě zbarvené pevné látky, olejovité konzistence* byl mechanicky zpracován a vyjmut s dichlormethanem, a bíle zbarvená pevnáplátka byla izolována filtrací. Po odpaření získaného filtrátu byla získána žlutohnědě zbarvená, pevná látka, která byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ether : cyklohexan, ( 1,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 161,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

O,

LC/MS* ( System C ): R_f = 3,34 minuty;

ι.&.

4 4444 w

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 470,0, 472,0, /MH⁺/_r /MH+2⁺/J

Meziprodukt 62)

Příprava (2R_r3R,.4R,.5R)-4H-(acetoxyloxy )-2-(2-chlor-6-/(1-ethylpr opyl)-amino/-9Hí-purin-9-ylJ -5-(5-ethylisoxazol~3-yl)-tetrahydrofuran>-3)-yl-acetátu

Roztok, připravený rozpuštěním 125,0 mg, (2R_r3R,.4R,5®)-4( acetyloxy)-2-(2,6-dichlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethylisoxezol3—yl )—te trahydrof uran—3—y 1—a ce tátu,, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 61), ve 5,0 ml,„ isopropanolu,, byl smíchán nejpreve s 0,06 ml, diisopropylethyleminu, a poté ještě se 0,044 ml, 1-ethylpropylaminu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 50,0 °G po dobu 16,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi za vakua odstraněno, a směs byla vytřepána mezi ethylacetát a .1® roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promytv s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým^ byly za vakua odpařeny»

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použiti patrony Vari8n Bondelut, a eluce s (i), dichlormeth8nem_r(II)_r etherem, a(III), ethylacetátem,

Bylo získáno 108,0 mg_ř žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

TLG.„( SiO₂; ether, ): Rj. - 0,26;

··. .UvjPříklad163)

Příprava (2R,3H„4S_r5R)-2-^ 2-chlor-6-/( 1-ethyIpropyl)-amino/9H-purin-9^-ylJ -5-(5-ethylisoxazol-3-yl)-te trahydrof uran-3,4 diol-formiátu

Směs, připravená smícháním 30,0 mg, (2R,3R,4R,5B)-4-(acetyloxy )-2-{2-chlor-6-/( 1-ethylpropyl)-amino/-9H-purin-9-yl^ -5-05> ethylisoxazoI-3-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 62), se 0,037 ml, 2-morfolinethylaminu, byla zahřívána při teplotě 90,0) °C,. po dobu 24,0 hodin ve 0,50 ml, dimethylsulfoxidu, a reakční směs byla ještě dále zahřívána při teplotě 90,0) °C po dobu 60,0 hodira.

Po přečištění preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chrometografií, ( HPCL), ( gradientový profil 5,0 - 95,0 % (II), během 18,25 min. ),. bylo získáno 6,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS,, ( System C ):

R = 3,41 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z)t 437,0,/MH /*

Podrobné experimentální údaje při použití postupu T)

M' e z i p r o d u k t 63)

5£gg&88SSSS&&g£&iiSii2S&*SS^ φ 9 99 9 99 999 9 99

9 9 9 · · · · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9

Příprava 9- (3eR,4R,6S,6aR)-6-/5,-(terc.-butyl-1,3 „4-oxadiazol2-yl/-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1,3/-dioxol-4-ylJ -NU ( 4-chlor-2~fluorfenyl)-9H-purin-6-eminu

Směs, připravená smícháním 2,80 g, 9-/6S-(5-texrc?.-butyl/1 , 3,.4/-oxadia z ol-2-y 1)~2,2-dime thyl-te trahydro-GaBjóaSÍ-furo/3,4-d//1 ,,3/-dioxol-4E-yl/-6-chlor-9H-purinu, se 4,48 ml, 4-chlor2-fluoranilinu, dále se 146,0 mg,, palladiumacetátu, a 620,0 mg, (R.)-2,2-bis-( difénylfosfin)-1,1-binsftylu, ve 34,0 ml, vysušeného tiluenu, byle míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0'minut, ( reakce byla provedena v 7 várkách).

Po přidání 3,08 g, uhličitanu česného, ( v 7 podílech ), byla reakční směs zahřívána při teplotě 86,0 - 96,0; °C po dobu 16,0 hodin, a poté, co byly jednotlivé várky spojeny* byly vytřepány mezi 200,0 ml, vody, a 3x vždy se 120,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byly za vakua odpařeny. Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, ( 8,70 g), byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát :: cyklohexan, ( 30,0 :: 70,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,35 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System O:

- 3,41 minuty;

Hmotnostní spektrometrie, (m/z):. 53O,O,/MH⁺/J

Příklad; 14) ·♦♦· • ♦ ·· · * · · « · · · · · · · * ···· ·· · ·· • · · · · ' ♦ · · ·

2,00

Příprava (2S,3S ,4R,5B)-2-(5-terc.-buty1-/1,3,4/-oxadiazol-2-yl)5-/6-( 4-chlor-2-fluorfenylamino)-purin-9-yl/-tetrahydro~furan3,4-diolu

Roztok, připravený za použití ledem chlazené lázně rozpuštěním 2,35 g, 9- { (38R,.4R,.6S'_ř6aH)-6-/5-( tere.-butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl/-2,2-dimethyltetrahydrofuro-/3,4-d//1, 3/-dioxol-4-yl^ N-(4-chlor-2-fluorfenyl)-9H-purin-6-aminu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 63) ve 20,0 kyseliny trifluoroctové, a 2,0 ml, vody, byl ponechán stát v klidu při teplotě 4,-0 °G po dobu 17,0 hodin.

Poté byle reakční směs pomalu nalita do 400,0 ml, ledem chlazeného rnasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla extrahována 3x vždy se 200,0 ml, ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 2,30 g, žádaně, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System C ):

R^ - 3,04 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/Z): 490,0,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu U)

Me ziprodukt 64)

9999 99 9999 99 • 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · ·

2-04

Příprava 9-/6S-(5-terc.-buty 1-/1,3,4/-oxadiazol-2-yl)-2,2-dime thy 1-te trahydro-(3aR_r6aS)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4E-„l/-6chlor-9H-purinn

Ku roztoku/ připravenému rozpuštěním 0,40 g, kyseliny 1de oxy-1-(1„6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-2,3-0-(1-me thyle thyliden)-beta-B-ribofuranové, ( viz odkaz na odborný časopis J.Měd. Chem.,, 29, 1683,/1986/,, autor R.A.Olsson se sp. ), ve 10,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,075 ml, diísopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0,0.0°C po dobu 10,0 minut *

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 0,016 ml,, pivaloylchloridu, a smás byla poté míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 3,0) hodin. Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,36 g, t-butylhadrazidu trifluoracetátu, v tetrahydrofuranu, a vychlazeného na teplotu 0,0 °C, a smíchaného následně se 0,24 ml,, diísopropylethylaminu, a tato reakční směs byla po vy temperování na teplotu 20,0 °G,_:. míchána po dobu 20,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl výsledný zbytek přečištěn urychlenou chromatografií přes silikagel, za použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, a bylo získáno 0,41 g, příslušného diacylhydrazidu.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 30,0 mg, výše zmíněného diacylhydrazidového meziproduktu ve 3,0 ml·,. Ν,Ν-dimethylf ormamidu, a vychlazeného na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno 45,0 mg, oxychloridu fosforečného, a tato reakční směs byle míchána při teplotě místnosti nejprve po dobu .$8,0 hodin, a poté při teplotě 90,0 °C po dobu 2,0 hodin. Po odstranění rozpouštědla za vakua, byl vzniklý zbytek přečištěn automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ( HPCL), a bylo získáno 20,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

9999 99 9999 99

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

99 «· 999

Podrobné experimentální údaje při použití postupu V)

Meziprodukt 65)

Příprava (2R,3R,AR,5S)-4-(acetyloxy )-5- £ 3-/( acetyloxy)-methyl/ i s oxa zol-5-yl| -2-(6- chlor-9H-purin-9-y1) - te trahydr ofuran-3-y1acetátu

Směs, připravená smícháním 1 ,,QB g, 6-chlorpurinu, se 20,0 ml,. 1 ,1 ,1 ,3,3,33-hexamethyldisilazanu, byla zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 1OO',O °C, po dobu 2,50 hodiny»

Poté, po ochlezení, bvlo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstraněno, a zbytek byl azeotropicky zpracován s bezvodým toluenem, ( 2 x 2,50 ml ), a směs byla poté odpařena do sucha, a byla získána bělavě zbarvená, pevná látka» ku které bylo přidáno v atmosféře dusíku 450,0 mg, 4R-acetoxy-2S-(3-scetoxymethyl-isox8zol-5-yl)-5B-methoxy-tetrahydro-furan-3E--yl esteru kyseliny octové ve 15,0 ml, bezvodého acetonitrilu, a poté byl ku této reakční směsi, vychlazené na teplotu CF,0 přidán trimethylsilyl trifluormethansulfonát, ( 1,40 ml ),

Poté, co byla reakční směs vy temperována během 20,0 minut na tpplotu 20,CC °C , byla zahřívána při teplotě 80,0 °C po dobu 16,0 hodinu Po ochlazení, byla směs nalita do 40,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byle extrahována 3x vždy se 70,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, a po promvtí se 50,0 ml, solanky byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny do sucha..

Byl získán surový produkt, který byl přečištěn urychlenou sloupcovou chromátografií ne silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan, (1,0: 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 310,0 mg, žádané, v nadpise uvedené''-sloučeny, ve formě čiré látky, olejovité konzistence.

• 9 • 9999

9 9 • 999

9

9 • 9 9999

9 9

9 9 9

99

9

LC/MS, ( System C ):

E^. = 2,76 minutyJ

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 480,0/482,0/MH⁺//MH+2⁺/\

P ř í k 1 β d; 155)

Příprava (2R,3E,4S',5S3)-2-(6-{ /( 1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl/*a amino J -9H-purin-9-yl)-5-/3-( hydroxymethyl)-isoxazol-5-yl/te trahydrofuran-3,4-diolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,0 mg, (2R,3K,4R, 5S)-4r-( acetyloxy)-5-£ 3-/( acetyloxy)-methyl/-isoxazol-5-yl^2-( 6.-chlor-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 65), ve 2,0 ml, isopropylalkoholu, bylo přidáno 0,043 ml, Ν,Ν-diisopropylethylaminu, a 11,40 mg, 2-hydroxycyklopentylaminu.hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0 °C, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin.

Poté, po ochlazení byla směs za vakua odpařena do sucha, a výsledný zbytek byl přečištěn automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ( HPCL), ( gradientový profil 5,0% - 90,0?% (II), po dobu 20,0 minut.

Byl získán meziprodukt ve formě triacetoxy chráněného produktu, ku kterému byl přidán 1,0 ml, methanolu, a 0,013 ml, tbutylaminu, a tato směs byla míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 3,0 hodin. Po odpaření rozpouštědla za vakua, bylo získáno 5,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

4 4 4 4 4

4 • 4 4 4 * 4 4 ·· ·

4 4······ • 44 444 4· 44 44 444

LC/MS, ( System C ):

R - 2,25 minuty;

L

Hmotnostní spektrometrie, (m/z):: 419,,0;,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu W)

Me ziprodukt 663 •Příprava (2R,3E,4R, 5R0-4-( acetyloxy)-2-ethinyl-5-methoxytetrahydrofuran-3-yl-scetátu

Směs, připravená smícháním 0,965 g, 4E-ethinyl-6R-methoxy2,- 2-dime thyl-te trahydro- (3aE, 6sE )-f uro~/3,4-d//1,3/-dioxolu, se 1,0 ml,, koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ve 30,0; ml, methanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin»

Poté, po odpaření methanolu za vakua, byl ku reakční směsi přidán další methanol, a směs byla dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin. Po následném přidání 1,60)⁵ml, pyridinu, byl methanol opět ze směsi za vakua odpařen, a po dalším přidání methanolu, byla směs za vakua odpařena do sucha.

Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve vysušeném dichlormethanu, a ku získanému roztoku bylo přidáno 1,60 ml, pyridinu, dále 25,0 mg, 4-dimethylaminopyridinu, a 1,37 ml, acetanhydridu, a tato směs byla míchána při teplotě 22,0) °C, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin. Poté byla směs za vakua odpařena do sucha, a zbytek byl vytřepán mezi 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina 2-hydroxypropanrl,2,3-trikarboxylová), a 2x se 75,0 ml, dichlormethanu.

4444 44 4444 44

444 44 4 444

4444 44 4 44 • «444 4444

44 44 444 £05

Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,, a po vysušení se síranem horečnatým,, byly za vakua odpařeny

Bylo získáno 1,19 g* slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence* která byla přečištěna chromatografií přes silikegel,. ( patrona Varian Bondelut,. 10,0 g), za použití směsi ethyl acetát : cyklohexan, ( 5,0 : 95,0 - 30,0 :: 70,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 724,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

TLC,( SiO₂, ethylacetát :· cyklohexan* 25,0 : 75,0 ):

R_f = 0,30;

Me ziprodukt 67)

Příprava (2R*3R*4R,5R)-4-(aeetyloxy )-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl) 5-e thinylte trahydrof uran?-3-yl-ace tátu

Směs, připravená smícháním 250,0 mg* 6-chlorpurinu, seeéyQ) ml, hexamethyldisilazanu, byla zahřívána za stálého míchání* v atmosféře dusíku* na olejové lázni při teplotě 130,0'°C, po dobu 2,0 hodiar.

Poté byl přebytek reagens z reakční směsi za vakua odpsřen a zbytek byl azeotropicky zpracován s vysušeným toluenem* 3 x 5,0 ml ), a byla získána slabě žlutě zbarvená pevná látka.

Poté bylo 121,0 mg (2R*3R,4R,5R)-4-( acetyloxy)-2-ethinyl-5methoxytetrahydrofuran-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 66), Rozpuštěno po azeotropickém zpracování s vysušeným toluenem, j( 2 x 5,0 ml), rozpuštěno ve vysušeném acetonitrilu, a získafiý

2.0C

9	9999	99	9 9 9 9
9 9 9 9	9 4 99 9	« 9 9 9	9 9 9 9 9 9 9
9		9 9	9 9

• 9

9

9 roztok byl přidán ku silylovanému purinu, připravenému v předcházející, výše popsané operaci, a poté, po přidání 0,334 ml, trimethylsilyl-trifluormethansulfonátu, byla reakční směs zahřívána při teplotě 73,0 - 74,0 °G po dobu 2,0 hodin.

Poté byla směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla extrahována 3x se 60,0 ml, ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly orgajcké vrstvy promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 203,0 mg, žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, která byla přečištěna oftrsmatografií přes silikagel,, ( patrona Varian Bondelut), ze použití směsi ethylacetát cyklohexan ,( 10,0 :: 90,0 - 60,0 : 40 ), jako leučního činidle.

Bylo získáno 84,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovitého charakteru.

TLC, ( Si0₂, ethylacetát : cyklohexan,, 50,0 : 50,0 ):

R_f, = OJ, 25;

Me ziprodukt 68)

Příprava (2R,3R,4R,5R)-4-( acetyloxy)-2-/6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl-oxy)-9H-purin-9-yl/-5-ethinyltetrahydrofuren-3-ylacetátu

Směs, připravená smícháním 104,0 mg, (2R,3R,4R,.5R)-4( acetyloxy)-2-(6-chlor-9H*purin-9-yl)-5-ethinyltetrahydrofuran3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného popstupu přípravy Meziproduktu 67í) _ř se 136,0 mg, 1-hydroxybenzotriazolu, ve 3,0 ml, vysušeného N,N-dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 22,0 °G po dobu 45,0 hodin.

• ·

Í.OJ999 9 99 99 9 9 99 • 9 9 9 9

999 99 · · · · • · · · ♦ 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 999

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml, ledem vychlazeného, 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována 3x vždy se 25,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze,, byly organické vrstvy promyty nejpreve se 20,0 ml, vody, a poté se 20,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,, a po vysušení se síranem horečnatým, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 148,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látka, gumovitého charakteru.

LC/MS_r ( System C ):

= 3,19 minuty J

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 464,0,/MH /J

Me ziprodukt 69)

Příprava (2R_ř3R,4R,5R)-4-( acetyloxy)-2-/6-(4-chloir-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl/-5-ethinyltetrahydrofuran*-3-yl-’acetátu

Směs, připravená smícháním (2R,3R,.4R,5R)-4-(acetyloxy)-2/6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1~yl-oxy)-9H-purin-9-yl/-5-ethinyltetrahydrofuran-3-yl-acetátu_y ( získaného v rámci předcházejíc čího, výše popsaného postupu-přípravy Meziproduktu 68),. se 0,63 ml, 2-fluorM-chloranilinu, byle zahřívána při teplotě 60,0 °G po dobu 22,50 hodiny.

Poté byla reakční směs přečištěna chromatografií přes silikegel, ( Varian Bondelut patrona), za použití směsi ethylacetát : cyklohexan, ( 10,0 : 90,0 - 60,0 : 40,0), jako elučního činidla

Bylo získáno 55,0 mg, žádané,' v nadpise uvedené sloučeniny.

9999 99 9999 99 · ··· · · · 9 9 99

999 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 999

2M

TLC, ( SiO₂, ethylacetát : cyklohexan, 50,0 : 50,0 ): R_f = 0,30;

Meziprodukt 70) (2R*32*4R*6S)-4-( acetyloxy)-5-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-/6-(4chlor-2-fluoranilm)-9H-purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3-yl-acetátu

Směs, připravená smícháním 20,o mg, (22,32,42,52)-4-( acetyl pxy)-2-/6-(4-chlor-2-fluoranilin )-9H-purin-9-yl/-5-et^inyltetrefuran-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 69), dále 12,50 mg, dibromformaldoximu, 39,0 mg, hydrogenuhličitanu sodného, 0,075 ml vody, a 1,50 ml, ethylacetátu, byla míchána při teplotě 22,0 °C, po dobu 88,0 hodin.

Vzniklá reakční směs byla vytřepána mezi 20,0 ml, vody, a 3x vždy a 10,0 ml, ethylscetátu, a po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické vrstvy promyty se solankou, a poté byly za vakua odpařeny* ”

Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky gumovitého charakteru, byl přečištěn chromátografií na silikagelu, ( patrona Varian Bondelut ), za použití směsi ethylacetát : cyklohexan, ( 20,0 : 80,0 - 80,0 : 20,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 16,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovitého charakteru,

R_t « 3,60 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z):

595,0; 597; /MH⁺/,/MH+2⁺/; ^ř • · · · • · · • · · * • · 9

99 ···

Zoq

P ,ř í klad 164)

H- f :

Příprava (2S,3S,4R_r5R)-2-(3-bromisoxazol)-5-yl.)-5-/6-(4-chlor2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl/-te trahydrofuran-34-di olu

Směs, připravená smícháním 16,80 mg, (2R,3R,4R,5S)-4-( acetyloxy)-5-(3-bromisoxszol-5-y1)-2-/6-(4-ehlor-2-fluoranilin)-9Hpurin-9-yl/-te trahydrof uran-3-.yl-ace tátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výSe popsaného postupu přípravy Meziproduktu 70 ), se 0,08 ml, t-butylaminu v 0,60 ml, methanolu, byla reagována při teplotě 0,0 °C po dobu 1,50 hodiny, a poté byls odpařené do sucha, a bylo získáno 16,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

LC/MS, ( System C ):

R_t = 3,22 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 511,0,/MH⁺/;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Wb)

Příklad 144)

Příprava (2R,3R,4S,5S)-2-/6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9y1/-5-(3-me thyli s oxa z ol-5-y1)-te trahydrofuran-3,4-di olu

Směs, připravená smícháním 20,o mg, (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyl oxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetátu, s 0,50 ml, bezvodého toluenu, byla dále smíchána se.

• ·· · • · ·

24ο ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·« ·· ·

0,006 ml, triethylaminu, dále 0,004 ml, nitroethanu, a 0,012 ml,

I fenylisokyanétu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C po dobu 24,0 hodin.

Po ochlazení na teplotu místnosti hýla směs ze vakua zahuštěna, a výsledný zbytek byl přečištěn pomocí eutomatické preparativní vysokovýkonné kapalinové chromátografie, (HPCL), a byl získán meziprodukt, ktěrý byl po rozpuštění v bezvodém methanolu ochlazen na teplotu 0,0 °C, a poté byl reagován s 0,02 ml, t-butylaminu po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a bylo získáno 143,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System C ):

R x 2,95 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 447,0,/MH /*

Podrobné experimentální údaje při použití postupu X)

Příklad 130)

Příprava (2R,3R,4S,5R)-2-/6-( cyklopentylamino)-9H-purin-9-y1/5-( 1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-tetrahydrofuran-3,4diol-trifluoraeetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25Q,0 mg,£ 9-/2,2-dime thyl-6R- (5-me thy1-4H-/1,2,4/-trie zol-3-yl )-te trahySro- (3eR, £aR)-furo-/3,4-d//1,3/-dioxol-4R-yl/-9H-purin-6-ylj -cyklopropyl···· ϊν aminu, v 10,0 ml, bezvodého toluenu, bylo přidáno 0,47 ml, dimethylformamid-dimethylacetalu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.

Poté byla reakční směa ochlazena na teplotu 20,0 °C, a za vaku8 byla zahuštěna. Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanol, ( 19,0 : 1,0 ), jako elučního činidle.

Výsledný meziprodukt byl smíchán se směsí kyselina trifluor octová ^: voda, 9,0 : 1,0 ), a při teplotě 0,0 °C byl reagován po dobu 6,0 hodin. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, a po následném mechanickém zpracování a vyjmutí zbytku s ethylacetátem, bylo získáno 143,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C18^H24^N8°3· ^CF3^CO2^H· ¹»^{5 H}2^0í

Vypočteno : C 44,40, H 5,20, N 20,70, %

Nalezeno : C 44,40, H 4,80_r N 20,40, %

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Z)

Meziprodukt 71)

Příprava (24,3R,4R,5R)-4-( acetyloxy)-2-/(acetyloxy?-methyl/5-/2-chlor-6-( 4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl/-tetrahydro furan-3-yl«ece tátu

Ku rožtoteu* připravenému rozpuštěním 1,0 g, 2,6-dichlor-9( 2,3,5-tri-Q-ecetyl-beta-D-ribofuranosyl)-9H-purinu, ( viz <··· ··· »· ···· • < · • · · » « · · • · · » ·· ·· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· odborný časopis Caned.J.Chem., 59,07), 2608,/1981/, autoři ^JM.J.Robina a B.Uznanski ), ve 25,0 ml, toluenu, bylo postupně přidáno 50,0 mg, palladiumacetátu, dále 0,50 ml, 4-chlor-2fluorenilinu, a 120,0 mg, bis-/2-( difenylfosfin)-fenyl/-etheru ( viz odborný česopis Tett.2ett.,5327-5330,/1998/, autoři P.J. Sadighi, M.C.Harris a Buchwald S.L. ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 15,0 minut.

Po následném přidání 872,0 mg, uhličitanu česného, byla re akční směs zahřívána při teplotě 90,0 °C po dobu 16,0 hodin. Po té b^la reakční směs ochlazena na teplotu 20,0 °C, a vytřepáne mezi 100,0 ml, ethylacetátu, a 100,0 ml, vody. Po oddělení orga nické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se 100,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Po přečištění zbytku urychlenou chrométografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : cyklohexan, ( 1,0 : 1,0 ), ja§o elučního činidls, bylo získáno 400,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 556,O,/MH⁺/J

M e ziprodukt 72)

Příprava /(3aR,4R,6R,6aR)-6-/2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-yl/-2,2-dime thylte trahydrofuro-/3,4-yl//1,3/-dioxol4-yl)-methanolu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 400,0 mg, (2R,3R, 4R,5 R)-4-( a c e tyloxy)-2-/(a c e tyloxy)-methyl/-$-/2-®hlor-6-(4chlor-2-fluorshilin)-9H-purin-9-yl/-tetrahydrofuran-3-yl-ace tátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu ·· · · • · · · · · · ··· ·· · · · · ·

·. ··· · · · ·· · • · · · · ···· · • · ·· · · ··· přípravy Meziproduktu 70, do 7,0 ml, methanolu, byly přidány 3 kapky 25%ního roztoku methoxidu sodného v methanolu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 15,0 minut, kdy se směs vyčeřila.

P_o dalším míchání reakční směsi při teplotě 20,0 °C po dobu 90,0 minut, se vytvořila sraženina, která byla izolována filtrací a poté byle sušena za vakua po dobu 16,0 hodin. Vzniklá sraženina byla rozpuštěna ve směsi, připravené smícháním 15,0 ml, acetonu, a 3,0 ml, 2,2-dimethoxy propanu,. a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 193,0 mg, kyseliny pera-toluensulfonové, a tato směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 3,0 hodin.

Po odstranění rozpouštědla ze směsi za vakua, byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu, a získaný roztok byl postupně prorayt s 50,0 ml, vody, 8 s 30,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno. Po přečištění zbytku chrom8tografii na silikagelu, ( patrona Varian Bondelut), zs použití směsi cvklohexan : ethylacetát,( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla, bylo získáno 240,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 47O,O,/MH /;

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Y)

Me ziprodukt 73)

Příprava terc.-butyl-4-/(9- £ (2R,3R,4R,5S)-3,4-bis-(acetyloxy )5-/3-( terč.-butyl)-isox8zol-5-yl/-tetrahydrofuran-2-ylJ -9H-purin-6-yl)-amino/-piperidin-1-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 455,0 mg, 4R-scetoxy5S-(3-terc.-butyl-isox8zol-5-yl)-2R-(6-ehlor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-yl-esteru kyseliny octové, ve 20,0 ml, isopropanolu, bylo přidáno 785,0 mg, terc.-butyl-4-emino-1-piperidinkarboxylátu, a 1,03 ml, diisopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 95,0 °C po dobu 60,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a odpařena za vakua do sucha, a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, pyridinu, a ku získanému roztoku bylo přidáno 19,0 ml, 8cetanhydridu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin, a po odpaření za vakua byl zbytek rozpuštěn v 50,0 ml, ethylacetátu. Tento roztok byl poté vvtřepán 2x s 50,0 ml, kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyseliny 2-hydroxypropan1,2,3-trikerboxylová ), a po odělení organické θ vodné fáze byly vodné vrstvy extrahovány se 100,0 ml, ethylacetátu.

Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány a za vakua byly odpařeny.

Bylo získáno 500,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

LC/MS, ( System C ):

R ^a 3,59 minuty*,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 628,0,/MH /;

Me ziprodukt 74)

Příprava (2R,3R,4R,5S)-4-( 8četyloxy)-5-/3-( terc.-butyl)-isoxa z ol-5-yl/-2-/6-( piperidin-4-yl-amino)-9H-purin-9-yl/-te trahy drofuran-3-y 1-8 ce tátu • »· · ······ · · ·· ·· ur

Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg, terč.-buty1-4/(9- (2R,,3R»4R*5S)-3,4-bis-( acetyloxy)-5-/3-( terc.-butyl)isoxezol-5-tetrahydrofuran-2-ylJ -9H-purin-6-yl)-amino/-piperidin-1-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše po psaného postupu přípravy Meziproduktu 73), ve. 20,0 ml, stpěsi kyselina trifluoroctová : dichlormethan, ( 1,0 : 9,0 ), byl skladován v klidu při teplotě 3,0 °C po dobu 16,0 hodin.

Poté, po smíchání se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla směs extrahována se 100,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organic ká vrstva promyta se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydro genuhličitqnu sodného a poté byla za vskua odpařena do sucha.

Bylo získáno 407,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě Žlutě zbarvené, pevné látky, sklovitého charakteru

LC/MS, ( System C ):

R_t = 2,45 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 528,0,/MH /;

Meziprodukt 75)

Příprava (2R,3R,4R,5S)-4-( acetyloxy)-5-/3-( terc.-butyl)-isoxa zol-5-yl/-2-(6-£ /1-(methylsulfonyl)-piperidin-4-yl)-aminoJ9H-purin-9-y1) - te trahydrof uran-3-yl-a ce tátu

Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 40,0 mg, (2R,3R,4R,5S)

4-( acetyloxy)-5-/3-( terč.-butyl)-isoxazol-5-y1/-2-/6-( piperi din-4-y1-amino)-9H-purin-9-yl/-tetrahydrofursn-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 74), ve 4,0 ml, tetrahydrofuranu, byloj přidáno 0,0088 ml, methansulfonylehloridu, a 0,0212 ml, triethyl minu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C, po dobu 16,0 hodin.

Poté byla směs vy tře pána mezi ethylacetát, ( 2 x 100,0 ml) a 100,0 ml, vody, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty se 100,0 ml, vody, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 36,70 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, gumovitého charakteru.

LC/MS, ( System C ):

R^ * 3,20 minutyj

Hmotnostní spektrometrieAm/z): 6O6,O,/MH⁺/J

Příklad 167)

Příprava (2S,,3S,4R, 5R).-2-/3-( terč ·-butyl )-i sox8zol-5-yl/-5- (6£/1-( methylsulfonyl)-piperidin-4-yl)-aminoJ -9H-purin-9-yl) tetrahydrofuran-3,4-diolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 36,70 mg, (2R,3R,4R, 5S)-4-( acetyloxy)-5-/ 3-( terc.-butyl)-isoxazol-5-yl/-2-(6£/1-( methylsulfonyl)-piperidin-4-yl/-8mino^ -9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-yl-ecetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 75 ), ve 2,0 ml, vychlazeného methanolu, bylo přidáno 0,038 ml, terc.butylaminu, při teplotě ΟφΟ °C, a vzniklá reakční směs byla skladována v klidu při teplotě 3,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Pp následném odpaření směsi bylo získáno 30,80 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• 4 · · · · · · · · 4 · ·

4 4 · · · 4 4 4 • 4 · 4 44 4 44

4444 4444

-LC/MS, (System. C ):

R^ ⁵⁸ 2,69 minutyj

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 522,0,/MH /;

Podrobné experimentální údeje při použiti postupu Bb)

Me ziprodukt 76)

Příprava (2R,3R,4R,5S)-4-( acetyloxy)-£.3-/( scetyloxy)-methyl/i a oxa zol-5-ylj -2-/2-chlor-6- (4-chlor-2-fluoranilin) -9H-purin9—yl)—tetrahydrofuran—3—yl—acetátu

Ku roztoku,připravenému rozpuštěním 50,0 mg, 4R-acetoxy-5S(3-acetoxymethyl-isoxazol-5-yl)-2R-(2,6-dichlor-purin-9-yl )tetral3ydro-furan-3R-yl esteru kyseliny oetové, ve 2,0 ml, toluenu, bylo přidáno 2,20 mg, octanu palladnatého,..( pa.lladium(II)ecetát), dále 6,0 mg, 2,2-bis-( difenylfosfin)-1,1-binaftylu, a

28,50 mg, 4-chlor-2-fluoranilinu, a vzniklá reakční sqiěs byla míchána v atmosféře dusíku, po dobu 20,0 minut.

Poté, po přidání 38,0 mg, uhličitanu česného, byla reakční směs míchána dále při teplotě 80,0 °C po dobu 24,0 hodin. Po následném ochlazení, byla směs neředěna s 25,0 ml, ethylacetátu, a po postupném promytí s 25,0 ml, vody, a 25,0 ml, solanky, byla za vakua odpařena.

Zbytek byl přečištěn automat.preperativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ( HPCL), ( gradientový profil 5,0 90,0,# )» (II), po dobu 18,5 minuty), a bylo získáno 3,02 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

• »· · • · ·

LC/MS,, ( System C ):

R_t - 3,52 minuty;

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 623,O,/MH⁺/J

Meziprodukt 77)

Příprava (2R,3R,4S,5S)-2-/ 2-chlor-6-( 4-chlor-2-fluoranilin)9H-purin-9-y 1/-5-/3-( hydr oxyme thy1)-i s oxa z ol-5-y1/-1e trahydrofuran-3,4-diolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,02 mg, (2R,3R,4R,5S)

4-( acetyloxy)-5-( 3-/( acetyloxy)-methyl/~isoxazol-5-yl^· -2/2-chlor-6-( 4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl/-te trahydrofuren-3-yl-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 76), při teplotě 0,0 °C, ve 2,0 ml, methanolu, bylo přidáno 0,012 ml, terc.-butylaminu, a vzniklá reakční směs byle ponechána stát v klidu při teplotě 0,0 °C po dobu 3,0 hodin.

Po následném odpaření rozpouštědla ze směsi za vakua, bylo získáno 2,48 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, gumovitého charakteru.

LC/MS, ( System C):

z

R_t ^s 3,10 minuty;

•φ»

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 497,0,/MH /;

4 4 4 9 9 999 9 99 4 · • 4 4 · 9 9 99

999 4 4 9 ·· ·

9 9 9 9 9 9 9 4 • 4444 44 4

444 44 44 44 444

Podrobné experimentální údaje při použití postupu Cc)

Meaiprodukt 78)

Příprava (3sR> 4S, 6R,6aR)-N- ace ty 1-/6- (4-chlor-2-fluor8nilin)9H-purin-9~yl/-2,2-dime thylte trahydrof uro-/3,4-d//1,3/-dioxol4-karbohydrazidu

Ku roztoku, připravenému za stálého míchání, a při teplotě 0,0 °C, rozpuštěním 50,0 mg, (3aR,4S,6R,6sR)-6-/6-(4rchlor-2f luoranilin) -9H-purin-9-y 1/- 2,2-dime thylte trahydrof uro-/3,4-d/ /1,3/~dioxol-4-karbohydrazidu, ve 2,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamídu, bylo přidáno 28,0 ^ul diisopropylethylaminu, a 9,0 mg, acetylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi 20,0 ml, ethylacetátu, a 20,0 ml, vody, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organické vrstva promyta a 20,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno.

Vzniklý zbytek byl přečištěn automet.preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromstografií, ( HPCL ), ( gradientový prodil 5,0 -.95,0 %, (II), během 18,5 minuty), a bylo získáno 25,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

LC/MS, :

R « 2,87 minuty*,

Hmotnostní spektrometrie,(m/z): 5O6,O,/MH /;

Následující stupně jsou analogické s postupem A).

• « · · · ·

220

Pokusy s reportérovým genem

Agonistická účinnost byla měřena na vaječníkových buňkách čínského křečka, CHO s obsahem systému CRE/SPAP/HYG (CRE = cyklický prvek pro AMP, HYG = prvek pro odolnost proti hygromycinu, SPAP = prvek pro sekreci alkalické fosfatázy z placenty), po stimulaci cAMP dochází na základě tohoto systému k produkci SPAP. Byla použita buněčná linie po stálé transfekci genem pro lidský receptor adenosinu Al nebo genem pro lidský receptor adenosinu A3 kromě svrchu uvedených prvků. Buňky byly naneseny do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními s obsahem živného prostředí a byly inkubovány 1 hodinu při teplotě 37 °C. Pro měření účinnosti byly agonistické látky přidány do příslušných vyhloubení v koncentracích IO“¹⁰ až ΙΟ^-5 M. Po 15 minutách byla provedena stimulace cAMP přidáním maximální koncentrace forskolinu. Všechny buňky pak byly inkubovány dalších 5 hodin při teplotě 37 °C, pak byly zchlazeny na teplotu místnosti, načež byl přidán substrát pro fosfatázu (p-nitrofenolfosfát, pNPP), který byl převeden působením SPAP na barevnou reakční složku, načež byla vyhloubení uvedené plotny odečtena příslušným zařízením. S odečtených hodnot je možno vypočítat závislost inhibice produkce SPAP, stimulované forskolinem působením agonisty na koncentraci. Jeden z použitých agonistů byl standardní neselektivní agonista, N-ethylcarboxamidadenosin, NECA, účinnost všech agonistů, podrobených této zkoušce pak byla vyjádřena relativně k účinnosti tohoto standardu NECA.

ECR = hodnota koncentrace, stejně účinné jako NECA, jehož účinnost se pokládá za 1.

221

Tabulka 2. Účinnost při zkoušce s reportérovým genem

Příklad č.	Receptor Al adenosinu ECR*	Receptor A3 adenosinu ECR*
3	4.16	152
4	5.65	152
6	1.71	134
12	2.28	254
14	5.8	1066.71
16	9.6	201
19	5.15	172
21	23.26	321
22	8.75	423
28	0.42	44.7
37	4.19	507
44	7.68	165.54
45	7.36	165.54
51	7.56	587.75
54	20.78	715.31
56	15.96	717.99
62	29.47	327
67	9.8	827.66
68	4-.09	417.37
108	1.52	254
116	27.26	955
119	2.83	154
123	4.1.9	325.44
126	13.9
127	0.21	21.62
129	15.5	>199
131	0.15	199.01
132	0.53	>22.4
133	25.47	466.92
134	3.28	>245.4 _

222

9 9 99 9

9 • 9 9 · 9 9 99

999 99 9 9· 9

999 9 999 9 9

9999 99 9

999 99 99 99 999

135	0.48
136	1.95
138	1.31
139	10.64	228
141	12.08	228
143	19.6	>74.1
144	2.8
145	24.9
163	1.34.	232
164	4.3
177	2.01	122
178	7.42	>471
179	12.6
180	18.1	>471
181	8.57
182	3.48

*ECR = koncentrace relativné ke koncentraci NEC A, která se pokládá za 1 (viz popis u pokusu s reportérovým genem!

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Adenosinové deriváty obecného vzorce I

NH

R kde X znamená 0 nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-člennou heteroarylovou skupinu, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylO(CH₂)_n, kde n znamená 0 až 6, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl, atom halogenu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Cl-C6alkenyl nebo Cl-C6alkinyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

Y a Z znamenají 0, N, CH nebo N(Cl-C6alkyl),

W znamená CH, 0, N, S nebo N(Cl-C6alkyl) , přičemž alespoň jeden ze symbolů W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená skupinu CH,

Z znamená atom dusíku a Y atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, • 4 · ·

224

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) - (alk) _n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až β-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO2-CI-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -C0NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n, kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce kde B znamená 5 nebo β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N

225 ·«»· • · · «

• · *

• · ft ·· • · • · • · ·· · nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzořce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂-Cl-C3a.lkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO₃H, -(alk)nOH, - (alk) _n-kyanoskupina, - (0)_n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) _nnitroskupina, -(0)_m-(alk)_n-CO₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, - (alk)n-SOR®, - (alk) n-SO2R^e, - (alk) n-SO₂NR^cR^d, -(alk)nOR^c, - (alk)n- (CO) _m-NHSO₂R®, - (alk) _n-NHC0R^c,

- (alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d,

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R® znamená Cl-C3alkyl, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití k léčebným účelům, uvedené deriváty jsou agonisty na adenosinovém receptoru Al.

226

9 99 9 »99 • 9 9 • 9 9 9

99 99
2. Adenosinové deriváty obecného vzorce la r' kde X znamená O nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-členný heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl nebo atom halogenu,

Y a Z znamenají 0, N nebo CH,

W znamená CH, 0, N nebo S, přičemž alespoň jedna skupina W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá přítomnost nebo nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená CH, Z znamená atom dusíku a Y znamená atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin

227 • 0000 00 0000 00 ' ·· 0 0 0 0*00

0 000 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0000

0· 00 00 0 (1) -(alk)_n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až 6-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO₂-C1-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n, kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce • · ···· • · ··· »· · * * · • ··. · · · · · * » ♦ · · ···* • · ···· ··

228 ............

kde B znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO2-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO₃H, -(alk)_nOH, -(alk)_n-kyanoskupina, - (0) _n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) „nitroskupina, - (0) _m-(alk) _n-CO₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, - (alk)n-SOR^e, - (alk) n-SO₂R^e, - (alk) n-SO2NR^cR^d, ~(alk)nOR^c, - (alk)n- (CO) m-NHSO2R^e, - (alk) n-NHCOR^c,

-(alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d,

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R® znamená Cl-C3alkyl, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití k léčebným účelům, uvedené deriváty jsou agonisty na adenosinovém receptoru Al.

229

9 99 9 • 99

99 9
3. Adenosinové deriváty obecného vzorce lb

R¹ kde X znamená 0 nebo CH₂,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-člennou heteroarylovou skupinu, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylO(CH₂) _n< kde n znamená 0 až 6, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl, atom halogenu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Cl-C6alkenyl nebo Cl-C6alkinyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

Y a Z znamenají 0, N, CH nebo N(Cl-C6alkyl),

W znamená CH, 0, N, S nebo N(Cl-C6alkyl), přičemž alespoň jeden ze symbolů W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená skupinu CH,

Z znamená atom dusíku a Y atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

230 • 00 0 • · 0

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) - (alk) _n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až β-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny O, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO2-CI-C4alkyl, -CO(Cl-C3alkyl), -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n, kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n, kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce «φ φφφφ

Φ V Φ φφφ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ kde Β znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CC>2-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou .skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO3H, -(alk)nOH, -(alk)_n-kyanoskupina, -(O)_n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) _nnitroskupina, - (O) _m- (alk) _n-CC>2R^c, - (alk) _n~CONR^cR^d,

- (alk)_n-COR^c, -(alk)n-SOR®, - (alk) n-SO2R^e, - (alk) n-SO₂NR^cR^d, -(alk)nOR^c, - (alk)n-(CO)_m-NHSO₂R\ - (alk) _n-NHCOR^c,

- (alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají O nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklícká aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d,

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž , tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R^e znamená Cl-C3alkyl,

232
4 4444

44 4

4 444

4 4 4

4 · • 4 4444 • 4 4

4 · ·

4 4 4 4 * 4 4 4

44 44 • « 4 za předpokladu, že v případě, že R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku a R² znamená atom halogenu, má R³ význam, odlišný od methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové nebo cyklopropylové skupiny, od skupiny CH(OH)CH₃ a od Cl-C3alkoxyskupiny, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

4. Adenosinové deriváty obecného vzorce Ic

R¹ kde X znamená 0 nebo CH2,

R² znamená Cl-C3alkyl, Cl-C3alkoxyskupinu, atom halogenu nebo atom vodíku,

R³ znamená atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 5 nebo β-členný heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, C3-C7cykloalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl nebo atom halogenu,

Y a Z znamenají 0, N nebo CH,

W znamená CH, 0, N nebo S,

233 přičemž alespoň jedna skupina W a Z znamená heteroatom a v případě, že Y, Z a/nebo W znamená atom dusíku, je zřejmá přítomnost nebo nepřítomnost dalšího atomu vodíku, za předpokladu, že v případě, že W znamená CH, Z znamená atom dusíku a Y znamená atom kyslíku, má R³ význam, odlišný od atomu vodíku,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

R¹ znamená atom vodíku nebo některou ze skupin (1) -(alk)_n-C3-C7cykloalkyl, včetně přemostěné cykloalkylové skupiny, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny OH, atom halogenu, Cl-C3alkoxyskupina, (alk) znamená Cl-C3alkylenovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatickou heterocyklickou skupinu, obsahující 4 až β-členné kruhy s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny 0, N nebo S, popřípadě substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny Cl-C3alkyl, -CO₂-C1-Cíalkyl, -CO (Cl-C3alkyl) , -S (=0) _n-Cl-C3alkyl, -CONR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, nebo =0 a v případě, že heterocyklický kruh obsahuje atom síry, je tento atom síry popřípadě substituován skupinou (=0)_n/ kde n znamená 1 nebo 2, (3) Cl-C12alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě obsahující v alkylovém řetězci jednu nebo větší počet skupin 0, S(=0)_n< kde n znamená 0, 1 nebo 2 a N, alkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny fenyl, atom

234 ···· · · ··· · ·· • · · · · · ··· · · · ·· • · · · · · · · halogenu, hydroxyskupina, C3-C7cykloalkyl nebo NR^aR^b, kde R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku, C3-C7cykloalkyl nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný C3-C7cykloalkylovým zbytkem, (4) kondenzovaný bicyklický aromatický kruh vzorce kde B znamená 5 nebo β-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny 0, N nebo S, přičemž bicyklický kruh je vázán na atom dusíku ve sloučenině vzorce I přes atom v kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂-Cl-C3alkyl, (5) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, SO₃H, -(alk)_nOH, -(alk)_n-kyanoskupina, -(0)_n-Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu,

- (alk) _nnitroskupina, - (0) _m-(alk) _n-CO₂R^c, - (alk) _n-CONR^cR^d,

- (alk) _n-COR^c, - (alk)n-SOR^e, - (alk)n-SO₂R^e, - (alk) n-SO2NR^cR^d, -(alk)nOR^c, - (alk) n-(CO) ttl-NHSO2R^e, - (alk) n-NHCOR^c,

- (alk) _nNR^cR^d, kde n a m znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Cl-C6alkylenovou skupinu nebo C2-C6alkenylovou skupinu, (6) fenylovou skupinu, substituovanou 5 nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, přičemž tato heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována Cl-C3alkylovou skupinou nebo skupinou -NR^cR^d, ^‘^ifietóMŠéŤŠ3ÍÍ^SŠÍ⁴4Ú!Í2 ?S'

235

R^c a R^d nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo v případě skupiny -NR^cR^d mohou tyto substituenty tvořit s atomem dusíku 5 nebo β-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatomy, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě dále substituován alespoň jednou Cl-C3alkylovou skupinou,

R^e znamená Cl-C3alkyl, za předpokladu, že v případě, že R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku a R² znamená atom halogenu, má R³ význam, odlišný od methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové nebo cyklopropylové skupiny, od skupiny CH(OH)CH₃ a od Cl-C3alkoxyskupiny, jakož i soli a solváty těchto sloučenin, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
5. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 s malou nebo žádnou agonistickou účinností na receptoru A3.
6. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v nichž heterocyklické skupiny s obsahem W, Y a Z zahrnují isoxazolovou, oxadiazolovou, pyrazolovou, oxazolovou, triazolovou a thiadiazolovou skupinu.
7. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, v nichž heterocyklické skupiny s obsahem W, Y a Z jsou isoxazolová skupina a 1,2,4- a 1,3,4-oxadiozolová skupina.
8. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, v nichž R² znamená atom vodíku, methyl,

236 methoxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou atom vodíku nebo chloru.
9. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž R¹ znamená skupinu (alk)_n-C3-C6cykloalkyl, kde n znamená 0 nebo 1 a cykloalkylová část je nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, zvláště fluoru a hydroxyskupina, n = 0.
10. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků

9, v nichž cykloalkylová část je nesubstituována nebo je substituována jednou skupinou OH.
11. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků

10, v nichž cykloalkylová skupina obsahuje v kruhu 5 atomů uhlíku.
12. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž R¹ znamenají substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž substituent se volí ze skupiny -CO₂-Cl-C4alkyl.
13. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž je alifatická heterocyklická skupina nesubstituovaná nebo v případě, že substituentem je -CO₂-Cl-C4alkyl, je heteroatomem atom dusíku a substituent je přímo vázán na atom dusíku v kruhu.
14. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12 a 13, v nichž je heterocyklický kruh 6-členný.

237
15. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 14, v nichž heterocyklický kruh obsahuje pouze 1 heteroatom ze skupiny 0, N nebo S.
16. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž R¹ znamená Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě s řetězcem, přerušeným alespoň jednou skupinou S(=0)_n a/nebo N, přičemž v případě, že se v řetězci nachází skupina S(=0)_n/· znamená n s výhodou 1 nebo 2 a skupina je nesubstítuovaná nebo je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou.
17. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž R¹ znamená fenyl, substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkyl, zvláště Cl-C4alkyl a atom halogenu.
18. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 17, v nichž je fenyl disubstituován v poloze 2,4.
19. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 16 a 17, v nichž oběma substituenty jsou atomy halogenu.
20. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19, v nichž R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku.
21. Adenosinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:

(2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, e · »

238 ethylester kyseliny 4-{9-[5S—(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboxylové, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, ethylester kyseliny 4-{9-[5S-(5-cyklopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboxylové, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-terc.butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl) -5-[6-(4-chloro-2-fluorofenylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S,4R, 5R)-2-(5-ethyloxazol-2-yl) ) -5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) - 5-[6-(2S-hydroxycyklopent-(S)-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc.butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) - 5-[6-(2S-hydroxycyklopent-(S)-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-terc.butylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-{ 6- [(cyklopropylmethyl)amino]-9H-purin-9239 ···· · · ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · • · » · ··· ·

-yl} tetrahydrofuran-3 , 4-diol, (2S,3S,4R, 5R) -2 - [3 - (terc.butyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-[6-[(isobutylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-5-3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, 2-({9- [(2R,3R, 4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) tetrahydrofuran-2-yl] -9H-purin-6-yl]amino)-N-methylethansulfonamid, (2R, 3R,4S,5S)-2- [6-(3,4-difluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5- (3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl] -5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-4H-1,2,4-tríazol-3-yl]-5-[6-(4chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5R)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl] -5-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R,5R)-2-(5-cyklopropyl-l,3, 4-oxadiazol-2-yl)-5- [6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5- [6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R) -2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]—5—{6[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol,

2—[(9—{(2R,3R,4S,5S)-5-[(terc.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6240

4 4444 44 44·· 44 4

444 44 44444

4444 4 4 · 444 • 4444 4 4 4 4 4

-yl·)amino]-N-ethylethansulfonamid,

2-[ (9-{(2R,3R,4S, 5S) - 5-[(terč.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]-N-(3-methylfenyl)ethylethansulfonamid,

2- ({9-[(2R,3R,4S,5S)-3, 4-dihydroxy-5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-y]-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino) -N-methylethansulfonamid, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(cyklopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5- [3- (methoxymethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(5-ethy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-[6- (isopropylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S,5S)-2-(6-{[(1S, 2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-{2-chloro-6[(1-ethylpropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol formáte (1:2), (2R, 3R, 4S,5S)-2-[2-chloro-6-(1-ethylpropylamino)-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-dioldimravenčan, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-(6-( [ (1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl] amino} -9H-purin-9-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidine-1-karboxylát, (2R, 3S,4R,5R)-2-[5-(terč.butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5- [6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-

241 —y1]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl) -5-[6- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylairu.no) -9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-l,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-propylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[2-chloro-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3, 4-diol, ethyl 4-({2-chloro-9- [ (2R, 3R, 4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H^_purin-6-.

-yl}amino)piperidin-l-karboxylát, (2R,3R, 4S, 5S)-2-(2-chloro-6-{[(lS,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl) -5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(2-chloro-6-{ [2-(ethylsulfonyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[2-chloro-6-(2-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[2-chloro-6-(2-chloroanilino)-9H-purin-9·· ····

242

-yl] -5- (3-ethylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (6— { [ (1S, 2S) -2-hydroxycyklopentyl] amino}-9H-purin-9-yl)-5-[3-(hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofu.ran-3,4-diol, ethyl 4-[(9-{ (2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] -5- [6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl] -5- (3-ethylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-chloro-4-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl] - 5- (3-ethylisoxazol-5-yl) tetrahydrofuran-3, 4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)—5—[6—(2—

-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-chloroanilino) -9H-purin-9-yl] -5- (3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [5 - (terc.butyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] - 5- [6- (piperidin-4-ylamino) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,2R,4S,5R)-2-( -chloro-6- [ (1-ethylpropyl) amino] -9H-purin-9-yl}-5- (5-ethylisoxazol-3-yl) tetrahydrofuran-3,4-diolmravenčan, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-bromoisoxazol-5-yl) -5- [6- (4-chloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3 - (terc.butyl) isoxazol-5-yl] — 5— (6— { [1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (terc.butyl) isoxazol-5-yl] - 5-(6-( [1- (propylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol,

243 • 444« 44 4 4 4 4 44

44 4 44 4444

4 444 444 44

4 4444 4444

44 44 44 444 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-([1- (isopropylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R, 5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-([1- (ethylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl) isoxazol-5[2-chloro-6- (2-chloro-4-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol,

2- [ (9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-2-chloro-9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid,

2-[(9— {(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl} -2-chloro-9H-purin-6-yl)amino]-N-isopropylethansulfonamid, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]—5—[2— -chloro-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9-yl]-5- (3-pyridin-3-ylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-díol, (2R, 3R, 4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)-9H-purín-9-yl] -5- [3-(4-hydroxybutyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol,

2- [ (9-{ (2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terc.butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid, (2R, 3R, 4S,5S)-2-[6-(cyklopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5- [5- (trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2• 00

244 • 00·· 00 00* 00 0 0 0

0000 0 0 0

0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

000 000 00 00

0 0

0 0 0 0

0 0 00 0

-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-(6-{[ (1S,2S)-2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-[5-(trifluoromethyl)-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, ethyl 4-[(9-{ (2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R, 3R, 4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl] -5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl] -5-(3-cyklopropylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl]—5—{6—[(1-butylpiperidin-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol, isopropyl 4- [ (9-{2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl] -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3 - (terč.butyl) isoxazol-5-yl] - 5-(6-( [1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl] amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, methyl-4-[(9—{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(terč.butyl)isoxazol-5-yl] -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3245

4 44 4 4 4 4 4 · · 4 4

4 4 4 4 4 4 4

444 44 4 44

444 4 444 4

44 44 44 444

- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6- (2-chloroanilin) -9H-purin-9-yl] -5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-(2-chloro-6-{[(1S, 2S) -2-hydroxycyklopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-. -ylamino) -9H-purin-9-yl] -5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol,

2- [ (2-chloro-9- { (2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]-N-ethylethansulfonamid, ethyl 4- [ (2-chloro-9-{ (2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboxylát, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-chloro~6- (,4-chloro-2-fluoroanilin) -9H- . -purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-chloro-6- (2-chloro-4-fluoroanilin) -9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-chloro-6- (2-f luoroanilin) -9H-purin-9-yl] -5- [3- (hydroxymethyl) isoxazol-5-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-ethylisoxazol-5-yl) -5- [2-methoxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]]tetrahydrofuran-3,4-diol, methyl-4- ({ 9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- (3-ethylisoxazol-5-yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl] -2-methoxy-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboxylát, (2S,3S,4R,5R)-2 - (3-ethylisoxazol-5-yl) -5-(6-( [ (1S, 2S) -2-hydroxycyklopentyl] amino}-2-methoxy-9H-purin-9246 ·· φφφφ

-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-(6—{[2-(ethylsulfonyl)ethyl]amino}-2-methoxy-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-chloro-4-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-(3-ethylisoxazol-5-yl) -5-[6-(2-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)—2 —[6—(4-chloro-2-fluoroanilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(terc.butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(terc.butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[2-chloro-6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje adenosinový derivát podle některého z nároků 1 až 21 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
23. Použití adenosinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení stavů, při nichž je výhodné snížit koncentraci volných mastných kyselin v

247 ·· ···· • ···· •« · · · • · ·« · · • · · · · ·· 9· ·· · krevní plazmě nebo snížit srdeční frekvenci nebo pro léčení stavů, při nichž dochází k ischemii srdečního svalu, onemocnění periferních cév nebo mrtvici nebo pro léčení bolestivých stavů, poruch centrálního nervového systému nebo apnoických stavů ve spánku.
24. Způsob léčení nemocného, trpícího stavem, při němž je výhodné snížit koncentraci volných mastných kyselin v krevní plazmě nebo snížit srdeční frekvenci nebo nemocného, trpícího ischemickou srdeční chorobou, chorobou periferních cév, mrtvicí, bolestivými stavy, poruchami centrálního nervového systému nebo stavy apnoe ve spánku, vyznačující se tím, že se podává účinné množství adenosinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21.