CZ20004818A3 - Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce lidské CD23 a uvolňování TNF - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rje methyl substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými z alkylu, arylu, alkenylu a alkinylu; n je 0 nebo 1, R1 je arylmethyl nebo heterovyklylmethyl; R2je alkyl, alkenyl, cyloalkyl nebo cykloalkenyl a R3 je atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl, které jsou užitečné při léčbě poruch zprostředkovaných sCD23. Dále je popsán způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových inhibitorů tvorby rozpustné lidské CD23, a jejich použiti při léčbě stavů spojených s nadměrnou tvorbou rozpustné CD23 (s-CD23), jako jsou autoimunni choroby a alergie. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také inhibitory uvolňováni faktoru nekrózy tumoru (TNF).

Dosavadní stav techniky

CD23 (IgE receptor FceRII s nízkou afinitou,

Blast 2) je integrální protein o molekulové hmotnosti 45 kDa typu II exprimovaný na povrchu různých dospělých buněk, včetně B a T lymfocytů, makrofágů, přirozených zabijáků (natural killers), Langerhansových buněk, monocytů a destiček (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49, 149-191 (1991)). V eosinofilech existuje také molekula podobná CD23 (Grangette a kol., J. Immunol., 143, 35803588 (1989)). CD23 se účastní regulace imunitní odpovědi (Delespesse a kol., Immunol. Rev. , 125, 77-97 (1992)).

Lidský CD23 existuje jako 2 rozdílně regulované isoformy, a a b, které se liší pouze v aminokyselinách na intracelulárním N-konci (Yokota a kol., Cell, 55, 611-618 (1988)). U člověka se konstitutivní isoforma a nachází pouze na B-lymfocytech, zatímco typ b, indukovatelný IL4, se nachází na všech buňkách schopných exprese CD23.

O intaktní, na buňky navázané CD23 (Í-CD23) je

-2známo, že podstupuje štěpení z buněčného povrchu, což vede k tvorbě četných dobře definovaných rozpustných fragmentů (s-CD23), které se tvoří jako výsledek komplexní sekvence proteolytických kroků, jejichž mechanismus stále není plně objasněn (Bourget a kol., J. Biol. Chem., 269, 6927-6930 (1994)) . Ačkoliv to dosud nebylo prokázáno, má se za to, že hlavní rozpustné fragmenty (molekulová hmotnost 37, 33, 29 a 25 kDa) těchto proteolytických kroků, z nichž všechny mají C-koncovou lektinvou doménu společnou s Í-CD23, se objevují postupně cestou původní tvorby fragmentu o hmotnosti 37 kDa (Letellier a kol., J. Exp. Med., 172, 693-700 (1990)). Alternativní intracelulární cesta štěpení vede ke vzniku stabilního fragmentu o hmotnosti 16 kDa, který se od Í-CD23 liší v C-koncové doméně (GrenierBrosette a kol., Eur. J. Immunol., 22, 1573-1577 (1992)).

Í-CD23 navázané na membrány se u lidí připisuje několik aktivit, z nichž u všech bylo ukázáno, že hrají roli v regulaci IgE. Obzvláště tyto aktivity zahrnují:

a) zachycení antigenu,

b) eosinofilová cytotoxicita zprostředkovaná IgE,

c) návrat B buněk do zárodečných center lymfatických uzlin a sleziny a

d) downregulace syntézy IgE (Delespesse a kol., Adv. Immunol., 49, 149-191 (1991)).

Ony tři rozpustné fragmenty CD23 s vyšší molekulovou hmotností (molekulová hmotnost 37, 33 a 29 kDa) mají vlastnosti multifunkčního cytokinu, které zdá se hrají hlavní roli při tvorbě IgE. Nadměrná tvorba S-CD23 se tedy účastní nadměrné tvorby IgE, což je charakteristický znak alergických chorob, jako je vnější asthma, rhinitida, alergická konjuktivitida, ekzém, atopická dermatitida a anafylaxe (Sutton a Gould, Nátuře, 366, 421-428 (1993)).

·

4 4 4 44 4 444

4 4·· 4 4

4444 4444

4 4444 44

J 444 4444 44 44 44 4

Jiné biologické aktivity připisované S-CD23 zahrnuji stimulaci růstu B buněk a indukci uvolňováni mediátorů z monocytů. Zvýšené hladiny S-CD23 se tedy pozorují v séru pacientů, kteří trpí B-chronickou iymfocytární leukémií (Sarfati a kol., Blood, 71, 94-98 (1998)) a v synoviální tekutině pacientů trpících revmatoidní arthritidou (Chomarat a kol., Arthritis a Rheumatism, 36, 234-242 (1993)). Četné zdroje navrhují, že CD23 hraji roli při zánětu. Předně existují zprávy, že S-CD23 váže na extracelulární receptory, které se při aktivaci účastní buněčných dějů zánětu. O S-CD23 tedy existují zprávy, že přímo aktivuje uvolňování TNF, IL-1 a IL-6 z monocytů (Armant a kol., J. Exp. Med., 180, 1005-1011 (1994)). 0 CD23 je sděleno, že interaguje s adhezními molekulami B2integrinu, CDllb a CDllc na monocytech/makrofázích (S. Lecoanet-Henchoz a kol., Immunity, 3, 119-125 (1995)), což spouští uvolňování NO2, peroxidu vodíku a cytokinu ( IL-1, IL-6 a TNF). Konečně IL-4 nebo TFN indukují expresi CD23 a její uvolňování jako S-CD23 lidskými monocyty. Vazba membránového receptoru CD23 s IgE/anti-IgE imunitními komplexy nebo anti-CD23 mAb aktivuje tvorbu cAMP a IL-6 a tvorbu thromboxanu B2, což ukazuje receptorem zprostředkovanou roli CD23 při zánětu.

V důsledku těchto různých vlastností CD23 by sloučeniny, které inhibují tvorbu S-CD23 měly mít dvounásobné účinky

a) posílení negativní zpětnovazebně inhibice syntézy IgE tím, že se udržují hladiny Í-CD23 na povrchu B buněk a

b) inhibice imunostimulačních aktivit rozpustných fragmentů S-CD23 s vyšší molekulovou hmotností (molekulová hmotnost 37, 33 a 29 kDa) na cytokiny. Navíc inhibice štěpení CD23 by mohla zmírnit aktivaci monocytů a tvorbu ♦ · · · • · ·· · · · · • · · · · * ♦ · · · ··· · • · · · · · · • · · · · · · · · · · ·

-4mediátorů indukovanou S-CD23, čímž sníží zánětlivou odpověď.

TNFa je prozánětlivý cytokin, který se uvolňuje ze stimulovaných buněk specifickým štěpením signální sekvence inaktivního prekurzoru, který má 76 aminokyselin, k vytvoření hotové formy. 0 štěpení TNFa existují zprávy, že je prováděno metalloproteázou (Gearing, A. J. H. a kol., Nátuře, 370, 555-557 (1994), McGreehan, G. M. a kol., Nátuře, 370, 558-561 (1994) Mohler, K. M. a kol., Nátuře, 370, 218-220 (1994)). Sloučeniny, o nichž existují zprávy, že inhibují štěpení TNFa enzymem zpracovávajícím TNF, mohou být široce popsány jako inhibitory metalloproteázy buněčné hmoty, obzvláště třídy kyseliny hydroxámové.

TNFa se indukuje v různých buněčných typech jako odpověď na bakterie, endotoxin, různé viry a parazity, tak, že jedna fyziologická funkce připisovaná TNFa je příspěvkem k zánětlivé odpovědi na akutní infekci způsobenou bakteriemi, parazity atd. (Dinarello, C. A., Immunol., 4_, 133-154 (1992)). Nadměrná tvorba TNFa se pozoruje u takových chorobných stavů, jako je revmatoidní artritida, septický šok, Crohnova choroba a kachexie (Dinarello, 1992). Inhibice zpracování TNFa na hotovou, aktivní formu by tedy mohla být prospěšná při léčbě těchto zánětlivých poruch. TNFa také může přispívat k destrukci tkáně při autoimunní nemoci, ačkoliv při těchto chorobách není iniciujícím faktorem. Bylo ukázáno, že protilátky proti TNFa v krátkodobých studích snižují závažnost choroby u modelů revmatoidní artritidy (Elliot, M. J. a kol., Arthrit. Rheum., 12, 1681-1690 (1993), Elliot a

-5• · · ·· ···φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · · • φ · · · · · • · · · · · φ · φ φφ φφφφ φφ

ΦΦΦ φφφφ φφ ·Φ φφ φ kol., Lancet, 344, 1125-1127 (1994)), což potvrzuje důležitost TNFa při revmatoidni artritidě.

Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/02240 (SmithKline Beecham plc) popisuje, že sloučeniny, které inhibují působení metaloproteáz buněčné hmoty (např. kolagenáza, stromelyzin a želatináza), jsou účinnými inhibitory uvolňování lidské rozpustné CD23 transfekované do systémů kultury savčích buněk.

UK patentová přihláška č. 96 01041.8 (SmithKline Beecham plc) popisuje, že jisté sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinnými inhibitory uvolňování lidské rozpustné CD23 transfekované do systémů kultury savčích buněk:

HONH

O íl i !·' o

OR

O ·γ· \NH(O)„R3 (I)

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I) uvedeného výše, ve kterém n je 0 nebo 1;

R je methyl substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými z alkylu, arylu, alkenyl a alkinylu;

-6• · · · · φφφφ φ φ • · · · · · « ··· • · · Φ Φ Φ Φ • 9 Φ φ · ΦΦΦΦ ·· ······

ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ Φφ φφ φ

R¹ je arylmethyl nebo heterocyklylmethyl;

R² je alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl a

R³ je atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl.

Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny zde uvedené zahrnují přímé a rozvětvené skupiny obsahující až 6 atomů uhlíku a jsou případně substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z arylu, heterocyklylu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylu, cykloalkenylu, karboxyskupin a jejich esterů, hydroxyskupin a atomů halogenu.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny zde uvedené zahrnují skupiny, které mají od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu a jsou případně substituovány jak je zde popsáno výše pro alkylovou, alkenylovou a alkinylovou skupinu.

Pokud je zde použit, pojem aryl znamená samotný nebo kondenzovaný kruh, vhodně obsahující od 4 do 7, výhodně 5 nebo 6, atomů uhlíku v každém kruhu, kteréžto kruhy mohou každý být nesubstituován nebo substituován například až 3 substituenty. Kondenzovaný kruhový systém může zahrnovat alifatické kruhy a vyžaduje zahrnutí pouze jednoho aromatického kruhu.

• · · ·

-7Vhodné aryiové skupiny zahrnují fenyl a naftyl, jako je í-naftyi nebo 2-naftyl.

Vhodně jakákoli arylová skupina, včetně fenylu a naftylu, může být případně substituována až 5, výhodně až 3 substituenty. Vhodné substituenty zahrnují atom halogenu, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkyl s i až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, aminoskupinu, mono- a di-N-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, acyloxyskupinu, karboxvskupinu, karboxylové soli, karboxyestery, karbamoylovou skupinu, mono- a di-N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylovou skupinu, ureidoskupinu, guanidinoskupinu, sulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklyl a heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Navíc alkylenovým řetězcem se 3 až 5 atomy uhlíku mohou být napojeny atomy uhlíku 2 přiléhajících kruhů k vytvoření karbocyklicého kruhu.

Pokud je zde použit, pojmy heterocyklyl a heterocyklický vhodně zahrnují, pokud není definováno jinak, aromatické a nearomatické, samotné a kondenzované,

-8• ·· ······ ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · kruhy, které vhodně obsahují až 4 heteroatomy v každém kruhu, přičemž každý z nich je zvolen atomu kyslíku, dusíku a síry, kteéžto kruhy mohou být nesubstituovaný nebo substituována například až 3 substituenty. Každý heterocyklický kruh má vhodně od 4 do 7, výhodně výhodně 5 nebo 6, atomů uhlíku. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může zahrnovat karbocyklické kruhy a vyžaduje zahrnutí pouze jednoho heterocyklického kruhu.

Výhodně je substituent heterocyklylové skupiny zvolen z atomu halogenu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di-N-alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupiny, karboxylových solí, karboxyesterů, karbamoylové skupiny, mono- a di-N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxykarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu, oxyskupin, ureidoskupiny, guanidinoskupiny, sulfonylaminoskupiny, aminosulfonylové skupiny, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylu a heterocyklylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

Ve zvláštím aspektu tohoto vynálezu R je allyl, propyl, ethyl nebo isopropyl a/nebo R¹ je 1- nebo 2-naftylmethyl a/nebo R² je terc.-butyl a/nebo R³ je atom vodíku

-9• ·· ·· ···· ·· · ·· · · ·· · · · ·· • · · · · ··· • · · · · ···· · • · ···· ··· ··· ···· ·· ·· ·· ··· nebo methyl. V dalším aspektu tohoto vynálezu je každý substituent R až R³ zvolen ze skupiny sestávající z proměnných jím připsaných v příkladech uvedených zde dále. Výhodně je sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu zvolena ze skupiny sestávající ze sloučenin popsaných v příkladech uvedených zde dále.

Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva k léčbě nebo profylaxi poruch jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba S-CD23.

V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčby nebo profylaxe poruch jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba s-CD23, kterýžto způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce (I) člověku nebo savci odlišnému od člověka, který to potřebuje.

Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek k léčbě nebo profylaxi poruch jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba S-CD23, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a případně její farmaceuticky přijatelný nosič.

Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro výrobu léčiva k léčbě nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF, včetně zánětu, horečky, kardiovaskulárních poruch, hemoragie, koagulace a odpovědi akutní fáze, kachexie a anorexie, akutních infekcí, šokových stavů, reakce štěpu • ·· ······ ·· • · · · · · · ··« • · · · · · ·

- 10·· · · · · ·· ··· ···· ·· ·· ·· · proti hostiteli a autoimunni choroby, výčet tím však není omezen.

V dalším aspektu poskytuje vynález způsob léčby nebo profylaxe stavů zprostředkovaných TNF, kterýžto způsob zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce (I) člověku nebo savci jinému, než je člověk, který to potřebuj e.

Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi stavů zprostředkovaných TNF, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) a případně její farmaceuticky přijatelný nosič.

Zvláštní zánětlivé poruchy zahrnují poruchy CNS, jako je Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a demence navozená četnými obstrukčními ikty, stejně jako zánětem zprostředkované nemoci následující mrtvici a úraz hlavy.

Rozumí se, že farmaceuticky přijatelné soli, solváty a jiné farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce (I) jsou do předloženého vynálezu rovněž zahrnuty.

Soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují například adiční soli s kyselinou odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, p-toluensulfonaty, fosfáty, sulfáty, acetáty, trifluoracetaty, propionaty, citráty, maleaty, fumaraty, malonaty, sukcinaty, laktaty, oxalaty, tartaraty a benzoaty.

·« **·· • * · ··

- 11 • ·· · « • · · * « · · « ·· ··

Sóly mohou být tvořeny rovněž s bázemi. Takové soli zahrnuji seli odvozené od anorganických nebo organických bázi, například soli alkalických kovů, jako jsou sodné nebo draselné soli, a soli organických aminů, jako jsou soli morfolinové, pipreidinové, dimethylaminové nebo diethylaminové.

Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou mocnými a selektivními inhibitory zpracování CD23 a uvolňování TNF, přičemž vykazují sníženou inhibiční aktivitu vůči kolagenáze ve srovnání s výše uvedenými sloučeninami známými z dosavadního stavu techniky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu také vykazují výhodné absorpční vlastnosti in vivo při podání orální cestou.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravit použitím jakéhokoli příhodného obvyklého postupu, například analogicky s postupy zveřejněnými v patentové publikaci WO 97/02239 (BBL).

Další aspekt předloženého vynálezu tudíž poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je zde definována výše, kterýžto způsob zahrnuje:

a) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (II) :

XONH

OR O R² (Π) ve kterém

• · ♦ n a R až R³ mají význam definovaný zde výše a

X je chránící skupina, jako je benzyl nebo trimethylsilyl, nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III):

HO

J-l.

R¹

OR O (ΙΠ) y'' \NH(O)„R’ R² ve kterém n a R až R³ mají význam definovaný zde výše a kterákoli hydroxyskupina je případně chráněna, s hydroxylaminem nebo jeho solí nebo

c) konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) jak je definována zde výše.

Sloučeniny obecného vzorce (II) a (III) jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (II) se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce (III) reakcí s chráněným hydroxylaminem. Sloučeniny obecného vzorce (III), které mají jednu nebo více chráněných hydroxyskupin

- 13se mohou hydrolýzou převést na odpovídající nechráněnou sloučeninu obecného vzorce (III).

Vhodné chránící skupiny pro kyselinu hydroxamovou jsou v oboru dobře známy a zahrnují benzyl, trimethylsilyl, terc.-butyl a terč.-butyldimethyisilyl.

Vhodné chránící skupiny pro karboxylovou kyselinu jsou v oboru dobře známy a zahrnují terc.-butyl, benzyl a methyl.

připravit

Sloučeniny obecného vzorce (III) se mohou reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) nebo

(TV a) ve kterých

R a R' mají význam zde definovaný výše a

Y je chránící skupina pro karboxyl, se sloučeninou obecného vzorce (V):

NH2

NH(O)„R3 (V)

R2 • · · · · · » »· »· · · • Λ • · • δ ··· ···ί • * • · • « ♦ «

4'« • · ♦ : :

• 4 • * » ve kterém

R a R” mají význam zde definovaný výše, nebo jejím aktivovaným derivátem. Pokud se použije sloučenina obecného vzorce (IVa), může být vyžadována následná alkylace nebo acylace hydroxyskupiny.

Sloučeniny obecného vzorce (IV) se mohou připravit chráněním odpovídající sloučeniny, ve které Y je atom vodíku, které se naopak může připravit:

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI):

ve kterém

R¹ má význam definovaný zde výše a

Z je chránící skupina pro karboxyl, s alkylačním činidlem a

b) odstraněním chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce (VI), kde Z je atom vodíku, • · · · · · ·♦ í · · · · « « « • * · # · · Λ • * * * · ···« • · · · · « » » ··· ···· ·« Δ ·, Λ

- 15se mohou připravit reakcí diesteru (jako je dimethyl- nebo diethylester) kyseliny 2-hydroxyjantarové se sloučeninou obecného vzorce R'X' za přítomnosti silné báze, jako je lithiumdiisopropyiamid, kde X' je odstupující skupina, jako je atom bromu nebo jodu, a následnou hydrolýzou výsledné sloučeniny k odstranění esterových skupin.

Isomery, včetně stereoisomerů, sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou připravit jako směsi takových isomerů nebo jako jednotlivé isomery. Jednotlivé isomery se mohou připravit jakýmkoli vhodným postupem, například jednotlivé stereoisomery se mohou připravit stereospecifickou chemickou syntézou vycházející z chirálních substrátů nebo oddělováním směsí diastereoisomerů za použití známých postupů. Ve výhodném aspektu tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (IA):

O R¹ O

U Ϊ ^H II

HONbr ^N Ύ NH(O)_nR3

ÓR 0 Ř² (IA)

Výhodně se sloučeniny isolují ve v podstatě čisté formě.

Jak je zde uvedeno, má inhibitor rozpustné lidské CD23 užitečné lékařské vlastností. Výhodně se účinné sloučeniny podávají jako farmaceuticky přijatelné přípravky.

Přípravky jsou výhodně upraveny pro orální podání. Mohou však být upraveny pro jiné způsoby podání, například ve formě spraye, aerosolu nebo jiného obvyklého ·· · 9

- 16způsobu inhalace, k léčbě poruch dýchacího traktu, nebo pro parenteráíní podání pacientům trpícím srdečním selháním. Jiné alternativní způsoby podání zahrnují sublingvální nebo transdermální podání.

Přípravky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pokroutek, čípků, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenteráíní roztoky nebo suspenze.

K dosažení konsistence vhodné pro podání je výhodné, když přípravek podle tohoto vynálezu je ve formě dávkové jednotky.

Formami předložení dávkové jednotky pro orální podání mohou být tablety a kapsle a ty mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycerin, tabletovací mazadla, například stearat hořečnatý, rozvolňovadla, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolat škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla, jako je laurylsulfat sodný.

Tuhé orální přípravky se mohou připravit obvyklými postupy míšení, plnění nebo tabletování. Postupy opakovaného míšení se mohou využít k distribuci aktivní složky v těch přípravcích, která využívají velká množství plnidel. Takové postupy jsou v oboru samozřejmě obvyklé. Tablety mohou být potaženy podle postupů ve farmaceutické praxi dobře známých, obzvláště enterickým potahem.

• 444 *·*» 4 4 4 4 · · • 4 « φ 4 4 * • * « * 4 4 « · | · · 4 · » 4 φ . |₇. ....... ·· ♦· ·♦ ·

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předloženy jako suché produkty k rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethycelulóza, gel stearatu hlinitého a hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecithin, sorbitanmonooleat nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé tuky), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervancia, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová, a pokud je to žádoucí, obvyklé příchutě nebo barviva.

Pro parenterální podání se připraví kapalné formy dávkové jednotky za využití sloučeniny a sterilního nosiče a, v závislosti na použité koncentraci, se může ve vehikulu buď suspendovat nebo rozpustit. Při přípravě roztoků se sloučenina může rozpustit ve vodě pro injekce a před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a uzavřením sterilizovat filtrací. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako jsou lokální anestetika, konzervans a pufrační činidlo. Pro zvýšení stability se přípravek může po naplnění do skleničky zmrazit a voda odstranit ve vakuu. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo rozpuštění a sterilizaci nelze provést filtrací. Sloučenina se může před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizovat ·

♦ » • * * 4 4 «4 ♦ · · · · 4<·4 * · 4»4<

-18- ........* ·· *· * vystavením působení ethylenoxidu. Výhodně je do přípravku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo zvhlčovadlo k usnadnění distribuce sloučeniny.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také vhodně předloženy pro podání do dýchacího traktu jako prášek na nosní sliznici nebo aerosol nebo roztok pro nebulizér, nebo jako mikrojemný prášek pro inhalaci, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktóza. V takovém případě mají částice aktivní sloučeniny vhodně průměry méně než 50 μπι, výhodně méně než 10 μπι, například průměry v rozmezí od 1 do 50 μπι, od 1 do 10 μιη nebo od 1 do 5 μπι. Kde je to příhodné, mohou být zahrnuta malá množství jiných antiastmatik a bronchodilatátorů, například sympatomimetické aminy, jako je isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin, deriváty xanthinu, jako je theofylin a aminofylin a kortikosteroidy, jako je prednisolon, a nadledvinková stimulancia, jako je ACTH.

Přípravky mohou obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních, aktivního materiálu v závislosti na způsobu podání.

Výhodné rozmezí pro inhalační podání je od 10 do 99 % hmotnostních, zvláště od 60 do 99 % hmotnostních, například 90, 95 nebo 99 % hmotnostních.

Mikrojemné práškové přípravky se mohou vhodně podávat v aerosolu, jako je odměřená dávka nebo prostřednictvím vhodného prostředku zdravotnické techniky aktivovaného dechem.

• *· «· · * · · ·· • · · ί · · · *·· • · * φ · · 9 * « · * 9 9 9 · *

9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 99 9 9 9

- 19Vhodné aerosolové přípravky s odměřenou dávkou zahrnují obvyklé vyháněcí plyny, spolurozpouštšdla, jako je ethanol, povrchově aktivní látky, jako je oleylalkohol, mazadla, jako je oleyalkohol, exsikancia, jako je síran vápenatý a modifikátory hustoty, jako je chlorid sodný.

Vhodnými roztoky pro nebulizér jsou isotonické sterilizované roztoky, případně pufrované, například na hodnotu pH 4 až 7, obsahující až 20 mg/ml sloučeniny, ale obvykleji 0,1 až 10 mg/ml, pro použití spolu se standardním nebulizačním vybavením.

Účinné množství bude záviset na relativní účinnosti sloučenin podle předloženého vynálezu, závažnosti léčené poruchy a hmotnosti trpícího. Vhodně může dávková jednotka přípravku podle tohoto vynálezu obsahovat od 0,1 do 1000 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu (0,001 až 10 mg inhalační cestou) a obvykleji od 1 do 500 mg, například od 1 do 25 nebo od 5 do 500 mg. Takové přípravky se mohou podávat 1- až 6-krát denně, obvykleji 2- až 4-krát denně, takovým způsobem, že denní dávka je od 1 mg do 1 g na dospělého člověka o hmotnosti 70 kg a více obzvláště od 5 do 500 mg. To je v rozmezí od asi 1,4 x 10² mg/kg/den do 14 mg/kg za den a více obzvláště v rozmezí asi 7 x 10² mg/kg za den do 7 mg/kg za den.

Následující příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Metody biologických testů ··« ·

-20Postup I: Schopnost testovaných sloučenin inhibovat uvolňování rozpustné CD23 se zkoumá za použití následujícího postupu

Stanovení aktivity štěpení CD23 buněčné membrány RPMI 8866:

Plasmatické membrány z buněk RPMI 8866, což je lidská linie B-buněk transformovaných virem EpsteinBarrové (Sarfati a kol., Immunology, 60, 539-547 (1987)), která exprimuje vysoké hladiny CD23, se vyčistí za použití vodní extrakční metody. Buňky resuspendované v homogenizačním pufru (20mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM DTT) se rozbijí N₂ kavitací v Parrově bombě a frakce plasmatických membrán smísená s jinými membránami se získá odstřeďováním při 10 000 x g. Lehké pelety se resuspendují v 0,2 M fosforečnanu draselném, pH 7,2 za použití 2 ml na 1 až 3 g vlhkých buněk a jaderná peleta se odloží. Membrány se dále frakcionují rozdělením mezi Dextran 500 (6,4 % hmotnostní) a polyethylenglycol (PEG) 5000 (6,4 % hmotnostní) (ref), v 0,25 M sacharózy celkem v 16 g na 10 až 15 mg membránových proteinů (Morre a Morre, BioTechniques, J_, 946-957 (1989)). Fáze se oddělí krátkým odstředěním při 1000 x g a PEG (horní) fáze se shromáždí, naředí 3- až 5-krát 20mM pufrem fosforečnanu draselného, hodnota pH 7,4, a odstředí se při 100 000 x g k získání membrán v této fázi. Peleta se resuspenduje ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem a sestává z 3- nebo 4násobně obohacených plasmatických membrán, stejně jako z jiných buněčných membrán (lysosomy, Golgiho aparát). Membrány se alikvotují a skladují při teplotě -80 °C.

-21 I 0 0 · 00 « 0 · • ·

0

0 «· 0

Frakcionací ve 6,6% směsi dextran/PEG se získají plasmatické membrány obohacené 10-násobně.

Frakcionované membrány se inkubují při teplotě 37 °C po dobu až 4 hodin k vytvoření fragmentů CD23, které se z membrány oddělí filtrací na filtračnách deskách Durapore 0,2 μιη (Millipore) po uhašení stanovení 5 μΜ přípravku 1 z P 30994, SCD23 uvolněná z membrány se stanoví za použití kítu EIA od firmy The Binding Site (Birmingham, UK) nebo podobného kitu využívajícího MHM6 anti-CD23 mAb (Rowe a kol., Int. J. Cancer, 29, 373-382 (1982)) nebo jiné anti-CD23 mAb jako zachytávací protilátky v sendvičové EIA. Množství rozpustné CD23 vytvořené 0,5 μρ membránového proteinu v celkovém objemu 50 μΐ fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem se měří pomocí EIA a srovná se s množstvím vytvořeným za přítomnosti různých koncentrací inhibitorů. Inhibitory se připraví v roztocích vody nebo dimethylsulfoxidu (DMSO), přičemž konečná koncentrace DMSO není více než 2 %. Inhibiční koncentrace (IC₅₀) se stanoví proložením křivky jako koncentrace, při které se pozoruje 50% inhibice tvorby S-CD23 ve vztahu k rozdílu koncentrace S-CD23 mezi kontrolními stanoveními inkubovanými bez inhibitoru.

Postup 2: Schopnost testovaných sloučenin inhibovat kolagenázu se zkoumá při použití následujícího postupu

Stanovení inhibice kolagenázy:

Schopnost sloučenin působit jako inhibitory kolagenázy se stanoví způsobem podle Cawstona a Barretta (Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)), který je zde zahrnut formou odkazu, kde se testovaný lmM roztok inhibitoru nebo

-22jeho ředěni inkubuje 18 hodin při teplotě 37 °C s kolagenem a lidskou rekombinantní kolaganázou, klonovanou ze synoviálních fibroblastů, exprimovanou a vyčištěnou z E. coli (pufrovaná 150 mM Tris, pH 7,6, obsahující 15 mM chloridu vápenatého, 0,05 % Brij 35, 200 mM chloridu sodného a 0,02 % azidu sdoného). Kolagenem je acetylovaný ³H typ 1 hovězí kolagen připravený způsobem podle Cawstona a Murphyho (způsoby v Enzymology, 80, 711 (1981)). Vzorky se odstředí k usazení nerozštěpeného kolagenu a odebere se alikvot radioaktivního supernatantu ke stanovení na čítači scintilace jako míry hydrolýzy. Aktivita kolagenázy za přítomnosti 1 mM inhibitoru nebo jeho ředění se srovná s aktivitou kontrolního stanovení, které inhibitor postrádá, a výsledky se sdělí jako koncentrace ovlivňující 50 % kolagenázy (IC50) ·

Postup 3: Schopnost testovaných sloučenin inhibovat uvolňování TNF se zkoumá při použití následujícího postupu

Stanovení inhibice uvolňování TNFa z lidských monocytů stimulovaných lipopolysacharidovým (LPS) endotoxinem:

Lidské monocyty, kultivované v médiu RPMI 1640 doplněném 10 % fetélního telecího séra, se odstřeďují při 1000 x g 5 minut a poté se resuspendují v médiu na koncentraci 2 x 10⁶ buněk/ml. Buněčná suspenze se alikvotuje na desky s 24 jamkami, 1 ml na jamku. Sloučeniny, které se mají testovat se rozpustí v nezředěném dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají se ke kuktuře s konečnou koncentrací DMSO 0,1 %. Sloučeniny se přidají k buňkám v triplikátových jamkách. Uvolňování TNFa se stimuluje přidáním LPS k buňkám při konečné koncentraci 200 ng/ml. Příhodné kontrolní kultury se rovněž vytvoří v triplikátech. Desky

-23 • ·· · · ·· · · ··

9· * · · ♦ 4» · · · • · · · · « 9 • · · · · · · « · * · ♦ · · · « · ······· ·· «· «» » se inkubují 18 až 20 hodin při teplotě 37 °C, 5% CO₂, poté se 5 minut odstřeďují při 1000 x g. K měření hladin TNE v supernatantech bezbuněčných kultur se použije specifická ELISA pro lidský TNFa (SmithKline Beecham),

Příprava N-[4-terč.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu

a) 3S-terc. -Butoxykarbonyl-2R- (2-naftylmethyl) propiolakton

terč.-Butyl-(3R)-karboxy-4-(2-naftyl)butyrat (10 g, 31,9mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml) se míchá při teplotě -70 °C pod atmosférou argonu a po kapkách se přidá lithiumbis(trimethylsilyl)amid (63,7 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 63,7 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě od -60 do -70 °C a poté se ochladí na teplotu -80 °C a kanylou se přidá N-jodsukcinimid (7,17 g, 31,9 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu přibližně -30 °C během 1 hodiny a poté se zalije nasyceným roztokem chloridu amonného. Přidá se ethylacetat a 2-fázová směs se rychle míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetatem (2x) a spojené organické vrstvy se promyjí 5% roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu (eluce 10% ethylacetatem hexanu) a triturací získaného produktu hexanem se získá 5,70 g bílé tuhé látky (63 %).

-24• ·· »· · · * · ·· • · » · · ♦ · · · • 4 4 · · · ·

4 4 4 4 4 · · ··· ·<·* «· ·· *·

MS (AP +ve ) M+Na = 335,

NMR (CDC1₃) : 1,31 (9H, s), 3,29 (1H, dd, J = 8,5, 14,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,1, 14,6 Hz), 4,06 (1H, m) , 4,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1, 7, 8,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,82 (3H, m) .

b) N-(4-terc.-Butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl)-S-terc.-leucinamid

3S-terc.-Butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmethyl)propiolakton (5,0 g, 16,0 mmol) a (S)-terč.-leucinamid (2,47 g, 19,2 mmol) se spolu míchají v tetrahydrofuranu (30 ml) teplotě místnosti 48 hodin. Tetrahydrofuran se odpaří, přidá se ethylacetat a roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Výsledná tuhá látka se trituruje hexanem a vysuší k získání 6,373 g produktu (90 %) .

MS (ES +ve) M+Na = 465, M+H = 443, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,91 (9H, s), 1,39 (9H, s) , 2,85-3,20

(3H,	. m) , 3,	85	(1H,	dd, J	=	5,0, 7,4 Hz), 4,17	(1H, d, J :
9,3	Hz), 5,	65	(1H,	d, J =	7,	4 Hz) , 6, 91 (1H, s) ,	, 7,29 (1H,
s) ,	7,38-7,	48	(3H,	m) , 7,	69	(1H, s), 7,80-7,87	(4H, m) .

Příprava N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl-S-terc. -leucinmethylamidu

-25• ·· ···· » · • · · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 99 99 999

Provádí se cestou otevření 3S-terc.-butoxykarbonyl-2R- (2-naftylmethyl) propiolaktonu s terč.-leucinmethylamidem jako v b) výše k k získání produktu jako bílé tuhé látky.

MS	(AP+ve) M+H = 457,	M+Na = 479,
TH	NMR (DMSO-d6) : 0,85	(9H, s), 1,41 (9H,	s) ,	2,32	(3H,
J	= 4,6 Hz) , 2,90 (1H,	dd, J = 6,5, 13,5	Hz) ,	3,03	(1H,
dd	, J = 8,6, 13,5 Hz),	3,14 (1H, m), 3,88	(1H	, dd,	5,7,
7,	3 Hz) , 4,12' (1H, d,	J = 9,3 Hz), 5,62 (	1H,	d, J	- 7,5
Hz	) , 7,36 (1H, m), 7,4	5 (2H, m), 7,60 (1H	, m)	, 7,6	5 (1H
s)	, 7,77-7,90 (4H, m).

Příprava N-[4-terc.-Butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucinethylamidu

Provádí se cestou otevření 3S-terc.-butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmethyl)propiolaktonu terč.-leucinethyíamidema jako v b) výše k získání produktu jako bílé tuhé látky (86 %).

MS (ES +ve) M+H = 471, M+Na = 493,

NMR (DMSO-d₆): 0,84 (3H, t, J=7,3Hz), 0,86 (9H, s),

1,41	( 9H,	s), 2,80-2,92	(3H, m) , 3,03 (1H, dd,	J = 8,5,
13, 6	Hz) ,	3, 16 (1H, m),	3,88 (1H, dd, J = 5,8,	7,3 Hz) ,
4,12	(1H,	d, J = 9,4 Hz)	, 5, 63 (1H, d, J = 7,4	Hz), 7,37
(1H,	dd,	J = l.S, 8 Hz),	7,44-7,47 (2H, m), 7,	65 (1H, m) ,
7,70	{ 1	H, m) , 7,77-7,8	1 (4H, m).

-2699 9999 99 • 9« 9999 99 99 9· 9

Příprava diethylesteru kyseliny 3S-hydroxy-2R-[2-(7-fluor) naftylmethyljjantarové

a) 2-Brommethyl-6-fluornaftalen

F-''

Br

6-Fluor-2-methylnaftalen (20,5 g, 128 mmol, připravený adaptací způsobu podle Wolinska-Mocydlarz a kol² a NBS (22,8 g, 128 mmol) se zahřívají na teplotu zpětného toku 16 hodin v CC1₄ (210 ml), během kteréžto doby se po částech přidá benzoylperoxid (2,5 g) . Ochlazený roztok se zfiltruje a odpaří a odparek se důkladně extrahuje hexanem (4 x 250 ml). Extrakty se slijí z dehtovitého materiálu, spojí se a odpaří k získání produktu jako žluté tuhé látky, 29,8 g (97 %).

²H NMR (CDC1₃) : 4,65 (2H, s), 7,27 (1H, dt, J = 9,3 Hz), 7,43 (1H, dd, 1 = 10,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz), 7,74-7,85 (3H, m).

b) Diethylester kyseliny 3S-hydroxy-2R-[2-(7-fluor)naftylmethyl] j ant arové

Směs roztoku LHMDS (1,0 M v tetrahydrofuranu, 262 ml) a tetrahydrofuranu (80 ml) se ochladí na teplotu -72 °C a po kapkách se přidá roztok diethyl-S-malatu (23,7 g,

124,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -68 °C. Směs se nechá 15 ohřívat na teplotu -40 °C a poté se znovu ochladí na teplotu -72 °C. Po kapkách se přidá 2-brommethyl-6-fluornaftalen (29,8 g, 124,7 mmol) v tetrahydrofuranu (180 ml) a směs se přes noc míchá, přičemž se pomalu ohřívá na teplotu místnosti. Směs se vlije do 0,5 M HC1 a extrahuje se Et₂O (2x), spojené extrakty se promyjí 0,5M HC1, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na olej, který se chromatografuje na křemičitanu (hexan/Et₂O, až 35 %), čímž se získá produkt jako gumovitá látka, která následně ztuhne, 17,3 g (40 %).

^XH NMR (CDC1₃) : 1,20 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 12, 9 Hz), 3,20-3,42 (3H, m), 4,094,29 (5H, m), 7,25 (1H, dt, J = 9, 2,5 Hz), 7,43 (2H, m) , 7,73 (1H, s), 7,75-7,89 (2H, m).

Odkazy:

1, G. M. Carrera a D. Garvey, J. Heterocyclic Chem., 29, 847 (1992),

2, J. Wolinska-Mocydlarz, P. Canonne a L.C. Leitch, Synthesis, 1974, 566.

Příklad 1

N' -[3S-(Allyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

a) N-[4-terc.-Butoxy-3S-(allyloxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

o

-284 4 4 4 · · 4 · • 4 4 4 · 4

444 4 444

4 4 4 · 4 4

444 4444 44 44

K roztoku Ν-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinamidu (221 mg, 0,5 mmol) v tBuOH (10 ml) se přidá allyibromid (0,4 ml, 5 mmol) následovaný NaH (60% disperze v minerálním oleji, 22 mg) . 1 hodinu se míchá a poté se vlije do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se diethyletherem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje (50% ethylacetat/hexan) k získání produktu jako bílé pěny.

MS (ES +ve) M+Na = 505, M+H = 483, ^XH NMR (DMSO-d₆): 0,75 (9H, s), 1,30 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 4,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,06-3,2 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, zakryto), 3,74 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,2 Hz), 5,64-5,75 (1H, m) , 6,71 (1H, široký), 7,03 (1H, široký), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, s) ,

7,62-7,71 (4H, m).

b) N-[3S-(Allyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Roztok N-[4-terc.-butoxy-3S-(allyloxy)-2R-(2• ·· · · ·· · · ·· • · · · · · · · « · • · · · « · ·

-29• · · · · · · · ······· ·· *« «· »

-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu (0,18 g, 0,4 mmol) ve směsi díchlormethan/kyselina trifluoroctová (5/2 ml) se 18 hodin míchá. Odpaří se k získání produktu jako bílé tujé látky.

MS (ES +ve) M+Na = 449, M+H = 427, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,9 (9H, s), 2,85 (1H. dd, J= 14,4,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,22-3,31 (1H, m) , 3,85 (1H, dd, J = 12,5, 5,5), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 12,5, 5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9 Hz), 5,15 (1H, d,

J = 1 OHz), 5,41 (1H, d, J = 17), 5,87-5,90 (1H, m) , 6,87 (1H, široký), 7,17 (1H, široký), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43-7,47 (2H, m) , 7,65 (1H, s), 7,63-7,71 (4H, m) .

c) N'-[3S-(Allyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Roztok N-[3S-(allyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S- terč.-leucinamidu (0,96 g, 2,25 mmol) ve bezvodém DMF (10 ml) se sekvenčně vystaví působení HOAT (0,613 g, 4,50 mmol) a EDC (0,846 g, 4,50 mmol) a reakční roztok se míchá při teplotě místnosti 0,25 hodiny. Poté se přidá hydroxylaminhydrochlorid (0,47 g, 6,75 mmol) a N-methylmorfolin (0,682 g, 6,75 mmol) a reakční roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi ethylacetat a 10% kyselinu citrónovou. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje další 10% kyselinou citrónovou (2x) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x). Vysrážený • ·4 · 4 ·Μ· · · • 444 · 4 · 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4·· · · « · • · 4 4 4 4 · ·

444«··· · 4 ·« · ·

-30produkt se odfiltruje, promyje vodou a ethylacetatem a poté se vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované záhlaví jako bílé tuhé látky (0,22 g, 22 %) . Organická fáze z filtrátu se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří a odparek se rekrystaluje ze směsi methanol/diethylether k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,26 g, 26 %).

MS (ES -ve) M-H = 440,

NMR (DMSO-de) : 0,97 (9H, s), 2,64 (1H, m) , 2,93 (1H, m) 3,23 (1H, m), 3,81 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,11 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,78 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,65-7,83 (4H m) , 9, 12 (1H, s), 10,95 (1H, s) .

N-[3S- (Allyloxy) -4-hydroxy-2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S -terč.-leucinamid se také může připravit z diethylesteru kyseliny (3R-naftyl-methyl)-2S-hydroxyjantarové následujícím způsobem:

d) Diethylester kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové

K míchanému roztoku diethylesteru kyseliny (3R-naftylmethyl)-2S-hydroxyjantarové (4,0 g, 12 mmol) v benzenu (80 ml) se přidá thallium(I)ethoxid (2,99 g, 12 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Vytvoří se želtinózní sraženina a po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří φφ φφφφ φφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ

-31 ve vakuu. Sraženina se poté suspenduje v DMF (120 ml) a přidá se allylbromid (l,45g, 1,04 ml, 12 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se filtruje k odstranění thalliových solí, přidá se voda ethylacetat produkt se extrahuje do ethylacetatu. Extrakty se následně promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním chromatografii na silíkagelu (eluce 5% ethylacetatem v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C) se získá produkt jako olej (1,40 g, 32 %).

MS (ES +ve) M+Na = 393,

NMR (CDC1₃) : 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (3H, t, J =

7,2	Hz) ,	3, 03	(1H,	dd, J =	: 6,9,	13,5	Hz), 3,16-	-3,33 (2H
m) ,	3, 91	(1H,	dd,	J = 6,1,	12, 6	Hz) ,	4,02-4,30	(6H, m) ,
5,20	(1H,	dd,	J =	1,3, 10,	3 Hz) ,	5,28	(1H, dd,	J = 1,6,
17,2	Hz) ,	5, 91	(1H	, m), 7,	33 (1H	, dd,	J = 1,7,	8,4 Hz),
7,45	(2H,	m) ,	7,64	(1H, s)	, 7,78	(3H,	m) .

e) Za použití známých postupů, např. W0 97/02239, se může diethylester kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové hydrolyzovat, vystavit působení anhydridu kyseliny trifluorctové, poté methanolu, kopulovat s (S)-terč.-leucinamidem a hydrolyzovat k získání N-[3S-(allyloxy)-4-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu. Spektrální data jsou jako v příkladu I b) výše.

Příklad 2

N ' -[3S-(Allyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

o • 9 · · 9 9

99 99 9

-32Připraví se analogicky podle příkladů ld) + e) z diethylesteru kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové, s tím rozdílem, že se kondenzuje s N-methyl-(S)terč.-leucinamidem místo (S)-terč.-leucinamidem.

MS (ES +ve) M+H = 456, M+Na = 478, ^XH NMR (DMSO-ds) : 0,81 (9H, s) , 2,05 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,65 a 2,80 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,78 a 3,93 (2H, dd, J = 12,7, 5,4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 5,22 (1H, dd,

J = 17,3,	1, 6	Hz), 5,75 (1H, m) , 7,12	(1H, d, J	= 4,4 Hz) ,
7,24 (1H,	m) ,	7,46 (2H, m), 7,57 (1H,	s), 7,75	(4H, m),
9,14 (1H,	s) ,	10,99 (1H, s).
Příklad 3

N' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(propyloxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 2 z diethylesteru kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové, ale sloučenina se hydrogenuje za použití Pd/BaSCg před vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480,

44 44 4444 44

4444 44 4 4

4444 44

4444444 44 44 44 4

-33^XH NMR (DMSO-dg): 0,82 (12H, m), 1,43 (2H, m), 2,04 (3H, d,

J = 4, 4 Hz) , 2, 64 a 2,	81	(2 H, m), 3,25 (	)3H, m) , 3,78
(1H, d, J = 9,6 Hz) , 4	, 03	(1H, d, J = 9,4	Hz), 7,06 (1H,
d, J - 4,4 Hz), 7,25 (	1H,	d, J = 8,5 Hz) ,	7,44 {2H, m) ,
7,57 (1H, s), 7,62 (1H	, d,	J = 9,4 Hz), 7,	80 (3H, m), 9,
(1H, s), 10,95 (1H, s)	•
Příklad 4

N' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(propoxy) sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu ld) + e) z diethylesteru kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové, ale sloučenina se hydrogenuje za použití Pd/BaSOzj před vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES +ve) M+H = 444, M+Na = 466, ¹H NMR (DMSO-d₆): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (9H, s),

1,45 (2H, m) , 2,64 a 2,91 (2 H, m), 3,12 - 3,40 (3H, m) ,

3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,44 (2H, m) , 7,59 (1H, s), 7,73 (4H, m) , 9,10 (1H, široký s) a 10,95 (1H, s) .

Příklad 5

N' -[3S—(Allyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluor) naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid «9 «· • ···· « · · • · » • · · * • · · · ·· ·« «

* ·

Připraví se, analogicky podle příkladů 1 d) + z diethylesteru kyseliny 3S-hydroxy-2R-(2-(7-fluor)naftylmethyl)jantarové.

MS (ES -ve) M-H = 458,

XH NMR (DMSO-d6) :	0,89 (9H,	s) ,	2,69 (1H,	dd,	J = 14,4 Hz),
2, 95	(1H, dd, J =	14,10 Hz)	. 3,	11 -3,19 (	1H,	m) , 3,74-3,81
(2H,	m) , 3,96 (1H	, dd, J =	12,5	, 5 Hz), 4	,07	(1H, d, J =
9,5	Hz), 5,10 (1H	, dd, J =	10,1	Hz), 5,22	(1H	, dd, J =
16, 1	Hz), 5,75-5,	86 (1H, m)	r 6,	69 (1H, s)	, 7,	11 (1H, s),
7,24	(1H, d, J =	9,5 Hz) , 7	, 33	(1H, dd, J	= 9	,2, 5 Hz),
7,54	(1H, dd, J =	10,5, 2,5	Hz)	, 7,59 (1H	, s)	, 7,77 (1H,
d, J	= 8,5 Hz) , 7	,77-7,82 (	1H,	zakryto),	7,89	(1H, dd, J =
8,5,	6 Hz), 9,12 (	1H, s), 10	,91	(1H, s).

Příklad 6

N ' -[3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluor)naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu ld) + e) z diethylesteru kyseliny 3S-hydroxy-2R-(2-(7-fluor)naftylmethyl)jantarové alkylací jodoethanem místo allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 446, • * • ·

4 4 4 • 4

44·· 4·4 4

				-	35-	4 4 4 4 4	4 4 4 4	4 4
ΧΗ NMR (DMSO-d	e) : 0,	89 (9H,	S), 1,05 (3H,	t, J	= 7 Hz)	/
2, 63	(1H,	dd,	J = 1	4,3 Hz),	2,90 (1H, dd,	J =	14,10,5	Hz) ,
3, 17	(1H,	dd,	J = 9	,3 Hz),	3,23-3,27 (1H,	m),	3,31-3,	47
(1H,	m) ,	3,75	(ΪΗ,	d, J = S	Hz), 4,11 (1H	, d,	J = 9,5	Hz) ,
6,76	(1H,	s) ,	6,93	(1H, s)	, 7,22 (1H, dd	J =	θ,5, 1	Hz) ,
7,32	(1H,	dt,	J = 8	,5, 2,5	Hz), 7,53-7,58	(1H,	zakryt	o) ,
7,58	(1H,	s) ,	7, 65	(1H, d,	J = 9 Hz) , 7,7	8 (1H	, d, J	= 8,5
Hz) ,	7, 90	(1H,	dd,	J = 9, 6	Hz ), 9,11 (1H	, s) ,	10,94	(1H,

S) .

Příklad 7

N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluor)naftylmethyl)-3S-(propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 5 z diethylesteru kyseliny 3S-hydroxy-2R-(2-(7-fluor)naftylmethyl)jantarové, ale hydrogenací za použití palladia na uhlí před přípravou kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 460, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz); 0,89 (9H, s), 1,40-1,52 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 14,3,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,10 Hz), 3,15-3,37 (3 H, m) , 3,75 (1H, d, J =

9,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H,

s), 7,23 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,32 (1H, dt, J = 8,5, 2),

7,58 (1H, s), 7,49-7,60 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,5), • · • · · ·

-367,90 (1H, dd, J = 9,8 Hz), 9,10 (1H, široký) a 10,91 (1H, široký).

Příklad 8

N ' -[3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

HONH

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu alkylací jodethanem místo allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 460,

XH NMR (DMSO-d6	) : 0,94	(9H, s), 1,06	(3H, t,	J = 7 Hz),
2, 68 (1H, dd, J = 14,4	Hz), 2,94 (1H	dd, J	= 24,11 Hz),
3,05-3,19 (1H,	m) , 3,22	-3,29 (1H, m)	, 3,Οδ-	3,47 (1H, m),
3,70 (1H, d, J	= 8,5 Hz	), 4,09 (1H,	ό, J =	9,5 Hz), 6,78
(1H, s), 7,22 (	1H, s),	7,28 (1H, d,	J = 8,5	Hz), 7,42-7,48
(2H, m) , 7,61 (	1H, s),	7,76 (1H, d,	J = 8,5	Hz), 7,80-7,87
(3H, m) , 8, 97 (	1H, s),	10,92 (1H, s)

Příklad 9

TFA sůl N'-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S- (propoxy) sukcinyl) -S ( (β, p-dimethyl-Ns-methyllysinamidu)

-37• ·· · · ···· ·· • · · · * · · • · · · · · · · ··· ···· ·· «· ·· ·

Připraví se analogicky podle příkladu 1 d) + e) z diethylesteru kyseliny 3S-allyloxy-2R-naftylmethyljantarové, ale sloučenina se kopuluje s β,P-dimethyl-Ns-methyllysinamidem (místo (S)-terč.-leucinamidu) a hydrogenuje se za použití Pd/BaSO₄ před vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 499, MS (ES +ve) M+H = 501,

XH NMR (DMSO-dg) : 0,	84	(3H, t, J =	= 7,4 Hz)	, 0,86 (6H, s),
1,22 (2H, m), 1,48	(2H	t rn) , 1,55	(2H, m),	2,55 (3H, s),
2,70 (3H, m), 2,93	(1H	, m), 3,21	(2H, m),	3,35 (1H, m,
částečně zkryto vodou)	, 3,76 (1H,	d, J =	8,9 Hz), 4,17

(1H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,27 (1H, m) , 7,43 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 (4H, m), 8,25 (2H, široký s), 9,12 (1H, s), 10,91 (1H, s).

Příklad 10

N' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R- (2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S-(propoxy)sukcinyl)-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 d) + e) z diethylesteru kyseliny 2R- (2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S• β • · «· · · · · · · · · • · · · « · · • · · · · · · « · • · · · « · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·

-38-hydroxyjantarové, sloučenina se hydrogenuje za použití palladia na uhlí před vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 460, MS (ES +ve) M+H = 462, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,82 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (9H, s) ,

1,45 (2H, m), 2,63 (1H, široký d, J = 12 Hz), 2,89 (1H, široký t), 3,20 (2H, m) , ca 3,3 (1H, m, částečně zakryto signálem vody), 3,76 (1H, d, J = 9 Hz), 4,08 (1H, d, J =

9Hz) , 6,71 (1H, široký s), 6,89 (1H, široký s) , 7,28-7,36 (2H, m), 7,58-7,63 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,867,89 (1H, m), 9,09 (1H, široký s), 10,90 (1H, široký s).

Příklad 11

N ' -[3S-(Allyloxy)-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluor) nafty lmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu Id) + e) z diethylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S-hydroxyj antarové.

MS (ES -ve) M-H = 458, MS (ES +ve) M+H = 460, ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : 0,87 (9H, s), 2,64 (1H, dd, J = 14, 3 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 14, 14 Hz), 3,22 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J = 13,6 Hz), 3 .82 (1H, d, J = 10 Hz), 3,95 (1H, dd,

J = 13, 5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9Hz), 5,10 (1H, d, J = 10

Hz), 5,22 (1H, dd, J = 17,1 Hz), 5,73-5, 83 (1H, m) , 6,71 (1H, široký s), 6,92 (1H, široký s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,58-7,67 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 8

« · • *

Hz), 7,88 (1H, m) s) .

-399,10 (1H, široký s),

10,95 (1H, široký

Přiklad 12

N ’ — [ 3 S—(Hexyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2 - (6-fluor)naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 d) + e) z diethylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S-hydroxyjantarové alkylací za použití hexyljodidu místo allylbromidu.

MS (ES -ve) M-H = 502, MS (ES +ve) M+H = 504, M + Na =

526,

NMR (DMSO-d₆) : 0,85 (3H, t, J = 7 Hz) , 0,88 (9H, s) ,

1,22 (6H, široký m), 1,43 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m) , 3,20 (2H, m) , 3,35 (1H, m) , 3,75 (1H, d, J = 9 Hz),

4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 6,72 (1H, široký s), 6,90 (1H, široký s), 7,27-7,39 (2H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, m) , 9,10 (1H, široký s), 10,90 (1H, široký s).

Příklad 13

Ν' - [3S—((4-Fluor)benzyloxy)-4-(N-hydroxyamíno)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinamid

O / o γ ⁰ γ '

-40• · · · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu alkylací 4-fluorbenzylbromidem místo allylbromidu.

MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,76 (9H, s), 2,69 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,30 (1H, A z Abq, J = 11 Hz), 4,46 (1H, B z Abq, J = 11 Hz), 6,75 (1H, široký s), 6,98 (1H, široký s), 7,13 (2H, m), 7,24-7,35 (3 H, m) , 7,42-7,46 (2H, m), 7,60 (1H, široký s), 7,66 (1H, d, J = 10 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, m), 9,17 (1H, široký s), 11,00 (1H, široký s) .

Příklad 14

N ’ — [3S —((4-Fluor)benzyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluor)naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 d) + e) z diethylesteru kyseliny 2R- (2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S-hydroxyjantarové alkylací za použití 4-flurobenzylbromidu místo allylbromidu.

MS (ES -ve) M-H = 526, MS (ES +ve) M+H = 528,

-41 NMR (DMSO-dg): 0,76 (9H, s) , 3,27 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = • ·· ·♦ ···· ·· • · · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · ···· · · t······ ·· ·· 0 ·

2, 68 (1H, m) , 2,93 (1H, m) , 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8

Hz), 4,46 (1H, B z Abq, J = 6,93 (1H, široký s), 7,12 7,57-7,68 (3H, m), 7,74 (1H, 9,17 (1H, široký s), 11,00

Hz) ,	4,	28 (1H, A z	Abq,	J =
11 Hz),	6,73 (1H,	široký s)
(2H,	m)	, 7,29-7,39	(4H,	m) ,
d, J	-	9 Hz), 7,89	(1H,	m) ,
(1H,	ši	roký s) .

Příklad 15

N ' -[3S-Benzoyloxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se jako v příkladu 1 a) + b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu acylací benzoylchloridem místo alkylace allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528, ^XH NMR (DMSO-d₆): 0,73 (9H, s), 2,73-2,89 (1H, m), 3,003,10 (1H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, široký s), 7,10 (1H, široký s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43-7,52 (4H, m) , 7,65 (2H, m) , 7,74-7,85 (3H, m), 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s) , 11,22 (1H, s).

Příklad 16

4 44·· • · 4 · · · · 4· • 4 4 4 4 4 4 • ···· 4444 • 4 4444 44 • 4 4 4 4 4 4 44 44 44

N ' - [3S-(2-(N,N-Dimethylacetamidoxy))-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu alkylací 2-brom-N,N-dimethylacetamidem místo allylbromidu.

MS (ES -ve) M-H = 485, MS (ES +ve) M+H = 487, M+Na = 509, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,85 (9H, s), okolo 2,75-2,83 (1H, m) , 2,79 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,01 (1H, dd, J = 14, 10 Hz), ca 3,3 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 8 Hz), 4,06-4,15 (3 H, m) , 6,78 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,46 (2 H, m) , 7,63 (1H, s), okolo 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79-7,83 (2H, m) , 9,09 (1H, s), 11,18 (1H, široký m).

Příklad 17

N'-[3S-(2-(N-terc.-Butylacetamidoxy))-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

·· ····

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu alkylací bromacetonitrilem místo allylbromidu a následným vystavením působení TFA před přípravou kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 508, MS (ES +ve) M+H = 510, M+Na = 532, ²Η NMR (DMSO-d₆): 0,89 (9H, s), 1,29 (9H, s) , 2,67-2,75

(1H,	m) ,	2, 90	-2,96	(1H,	m) , okolo 3,33 (	1H,	m) , 3, 62	a
3,78	(2	x 1H,	Abq,	J =	15 Hz), 3,93 (1H,	d,	J = 9 Hz)	,
4,22	(1H	, d,	J - 10	Hz)	, 6,82 (1H, s), 7	,04	(1H, s),	7, 11
(1H,	s) ,	7,27	(1H,	d, J	= 8 Hz), 7,41-7,	47	(2H, m), 7	, 60
(1H,	s) ,	7,75	(1H,	d, J	= 9 Hz), 7,81-7,	84	(2H, m), 7	,90
(1H,	d,	J = 8	Hz) ,	9,19	(1H, s), 11,13 (	1H,	široký s)

Příklad 18

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(N-fenylkarbamoyloxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu acylací směsí fenylisokyanat/IDMAP místo alkylací allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 519, MS (ES +ve) M+H = 521,

-44• 44 • 4 · 4 · • · · • · 4 · • · · • 44 4444 • · 4 · ·

4 4 4 • · · · ·

4 4 4 4

44 · ·· 4444

12,4 Hz),

NMR (DMSO-d₆) : 0,83 (9H, s), 2,76 (1H, dd, J

2, 95-	-3,08	(1H,	m), 3,36-3,41 (1H, m)	, 4,17 (1H, d,	, J =
Hz) ,	5, 17	(1H,	d, J = 9,5 Hz), 6,78	(1H, široký),	6, 91-
7,00	(1H,	m) ,	7,19 (1H, široký), 7,2	2-72 (3H, m),	7,41-
7,45	(4H,	m) ,	7,6-7,7 (1H, zakryto),	7,61 (1H, s),	, 7,75
(1H,	d, J	= 9,	5 Hz), 7,76-7,82 (2H,	m) , 9,08 (1H,	s) , 9
(1H,	široký),	11,09 (1H, široký).

Příklad 19

N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-(N-methyl-N-fenylcarbamoyloxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu acylací směsí N-methyl-N-fenylkarbamoylchlorid/NaH místo alkylací allylbromidem (viz příklad 27) .

MS (ES -ve) M-H = 533, MS (ES +ve) M+H = 535,
XH NMR	(DMSO-dg) : 0,78 (9H, s), 2,76 (1H, dd,	J = 14,4 Hz)
2,98 (	1H, dd, J = 14,1 0,5 Hz), 3,26 (3H,s),	3,35-3,41
(1H, m	), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,03 (1H, d,	J = 9 Hz),
6,72 (	1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, t, J =	6 Hz), 7,25-
7,38 (	5H, m), 7,38-7,46 (3H, m), 7,60 (1H, s)	, 7,74 (1H,
d, J =	9 Hz), 7,79-7,90 (2H, m), 9,08 (1H, s)	, 11,02 (1H,

široký).

·· • · ♦ · · • · · · • · » · · • · · · · »« ····

-45Příklad 20

N ' -[3S-(Cyklohexyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

a) N-[4-terč.-Butoxy-3S-(cyklohexyloxy)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Roztok N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu (1,0 g, 2,26 mmol) a 3-bromcyklohexenu (2,60 ml, 22,6 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (18 ml) se při teplotě 0 °C míchá pod atmosférou argonu a po kapkách se přidá se lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,50 ml IM roztoku v tetrahydrofuranu, 2,50 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C 10 minut a poté při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Směs se naředí směsí ethylacetat/lN Hel, produkt se extrahuje ethylacetatem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhlióitanu sodného, vodu (3x) a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem draselným a

-46odpaří. Triturací hexanem k odstranění přebytečného alkylačního činidla, následovanou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 1:1 ethylacetat/hexan) se získá produkt jako pěna (378 mg) MS (ES +ve) M+H = 523.

Tento produkt (340 mg), cyklohexen (1,5 ml) a 10% palladium na uhlí (30 mg) v methanolu (15 ml) se dohromady udržují při teplotě zpětného toku pod atmosférou argonu přes noc. Po ochlazení se směs zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří k získání bílé tuhé látky (310 mg) .

MS (ES +ve) M+H = 525, ^XH NMR (CDC1₃) : 1,09 (9H, s), 1,15-2,0 (10H, m), 1,42 (9H, s), 3,0-3,10 (2H, m) , 3,20-3,30 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,06 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7,36-7,50 (4H, m), 7,67 (1H, s), 7,70-7,85 (3H, m).

b) N ' -[3S-(Cyklohexyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl}-S-terc.-leucinamid

Roztok N-[4-terc.-butoxy-3S-(cyklohexyloxy)-2R(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucinamidu (310 mg) ve směsi dichlormethan(5 ml)/kyselina trifluoroctová (2 ml) se při teplotě místnosti míchá 4 hodiny. Rozpouštědla se odpaří a produkt se znovu odpaří z toluenu (3x) k získání karboxylové kyseliny jako bezbarvé sklovité tuhé látky. Tento produkt v DMF (10 ml) se vystaví působení EDC (0,23 g, 1,18 mmol) a HOAT (0,16 g, 1,18 mmol), následuje roztok • · ·· 4 · 4 4 · * í • · » · · · · • 4 β · 4 · » 4 · • ί >444 4· • ••4444 44 *4 ·« 4

-47hydroxylaminhydrochloridu (0,12 g, 1,77 mmol) a N-methylmorfolinu (0,20 ml, 1,77 mmol) v DMF (5 ml).

Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se rozdělí mezí směs ethylacetat/1N HC1 a produkt se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se promyjí 1N HC1, vodou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Triturací etherem se získá bílá tuhá látka (94 mg) .

MS (ES -ve) M-H = 482, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,90 (9H, s) , 1,0-1,95 (10H, m) , 2,68 (1H, dd, J = 3,9, 13,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 10,6, 13,8 Hz), 3,10-3,20 (2H, m) , 3,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (2H, m) , 7,60 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, m), 9,04 (1H, s), 10,86 (1H, s).

Příklad 21

N ' -[3S-(Cyklohexyloxy)-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

Připraví se z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terč.-leucinethylamidu alkylací, hydrogenací, štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové analogicky podle příkladu 20 k získání N[3S-(cyklohexyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu.

• · · · >48·

MS (ES -ve) M-H = 510, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,65 (3H, t, J = 7,2Hz), 0,85 (9H, s) , 1,0-1,25 (5H, m) , 1,47 (1H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,75 (1H, m) , 1,85 (1H, m), 2,45-2, 69 (3H, m), 2,83 (1H, m) , 3,20 (2H, m) , 3,96 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,1

Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,1, 8,3 Hz), 7,43 (2H, m) , 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 (1H, s) , 7,72-7,85 (3H, m) , 9,07 (1H, s), 10,85 (1H, S).

Příklad 22

N ' -[3S—(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací jodethanem místo allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 442,

1H	NMR (DMSO-d6) : 0,84 (9H, s),	1, 04	(3H, t, J = 7,0 Hz) ,
2,	07	(3H,	d, J = 4,5 Hz), 2,64	(1H,	dd, J = 3,8, 13,6 Hz)
2,	83	(1H,	m), 3,20-3,27 (2H, m)	, 3,4	4 (1H, m), 3,77 (1H,
d,	J	= 9,	6 Hz), 4,05 (1H, d, J	= 9,8	Hz), 7,06 (1H, m),
7,	24	(1H,	dd, J - 1,5, 8,4 Hz),	7,44	(2H, m), 7,56 (1H,
s)	/	7,59	(1H, d, J = 10 Hz), 7,	72-7,	85 (3H, m) , 9,08 (1H,
s)	t	10, 92	(1H, s) .

-49«· · · • >

φφφ φφφ· φφφφ φφ · φ · ι* φ

Φ · φ • · · • · φ • φ φφφ

Příklad 23

Ν ' - [4- (N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-((3-fenyl) propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Ph

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) +

c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyi]-S-terc.-leucinamidu alkylaci cinnamylbromidem, následovanou redukcí, odstraněním chránící skupiny a tvorbou kyseliny hydroxamové.

MS (ES +ve) M+H = 520, MS (ES -ve) MI-H = 518, ³H NMR (DMSO-dg): 0,9 (9H, s), 1,70-1, 80 (2H, m) , 2,50-2,70

(3H,	m) , 2,	85-	-2, 95	(1H,	m) , 3,18-	-3,3 (2H, m)	, 3,35-3,45
(1H,	m) , 3,	75	(1H,	d, J	= 9,4 Hz)	), 4,10 (1H,	d, J = 9,5
Hz) ,	6,75 (	1H,	s) ,	6,95	(1H, s),	7,10-7,20 (	3H, m), 7,25-
7,30	(3H, m	) ,	7,35-	7,45	(2H, m),	7,60 (1H, s	), 7,68-7,85
(4H,	m) , 9,	10	(1H,	s) ,	10,9 (1H,	s) .

Příklad 24

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(thiazol-2-ylmethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) +

c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu alkylačí 2-brommethylthiazolu místo allylbromidu.

MS (ES +ve) M+H = 499, MS (ES -ve) M-H = 497, ^XH NMR (DMSO-d₆): 0,80 (9H, s), 2,65-2,70 (1H, m), 2,882,97 (1H, m) , 3,30-3,50 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,65 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,94 Hz), 6,70 (1H, s), 6,95 (1H, s) , 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, s) 7,707,80 (4H, m), 7,80-7,88 (2H, m), 9,20 (1H, s), 11,05 (1H, s) .

Příklad 25

N ' - [3S-(Cyklohexylkarbonyloxy)-4-(N-hydroxyamino) -2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) +

d) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu acylací cyklohexoylchloridem místo alkylačí allylbromidem (viz příklad 27).

MS (ES +ve) M+H = 512, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,88 (9H, s), 1,10-1,38 (5H, m), 1,50-

1,88 (5H, m),	2,22	(1H,	m) ,	2,80	(1H,	dd, J = 4,	14 Hz),
2,97 (1H, dd,	J =	10, 14	Hz) ,	3,41	(1H,	m) , 4,09	(1H, d, J
= 9 Hz) , 4,90	(1H,	d, J	= 10	Hz) ,	6,76	(1H, s),	7,01 (1H,

s), 7,28 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (3H, m) , 9,07 (1H, s), 11,01 (1H, s).

Příklad 26

N ' -[3S —(terč.-Butylkarbonyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) + c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-2-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu acylací pivaloylchloridem místo alkylací allylbromidem (viz příklad 27).

MS	(ES	+ve) M+H	= 486,
2H	NMR	(DMSO-dg) :	0,87 (9H, s), 1,11	(9H,	s), 2,84	(1H,	dd,
J	= 5,	14 Hz), 2,	93 (1H, dd, J = 9,14	Hz)	, 4,03 (1H	, d,	J =
9	Hz) ,	4,95 (1H,	d, 9 Hz), 6,73 (1H,	s) ,	6,99 (1H,	s) ,
7,	31 (	1H, d, J =	8 Hz), 7,44 (2H, m)	, Ί,	64 (1H, s)	, 7,	75

(1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (3H, m), 9,05 (1H, s), 11,00 (1H,

Příklad 27

N' - [3S-benzoyloxy-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucinamid

a) N-[3S-benzoyloxy-4-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl)-

o « · · · · • ·

-52 K roztoku Ν-[4-terc.-butoxy-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamidu (0,3 g, 0,678 mmol) v DME (5 ml) se přidá NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 0,03 g, 0,75 mmol) po 30 sekundách následovaný benzoylchloridem (0,087 ml, 0,075 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se vlije do 0,5M HC1 a extrahuje se (2x) EtOAc. Extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na pěnu, která krystaluje při přidání etheru. Produkt se získá jako bílá krystalická tuhá látka, 0,33 g (89 %) .

MS (ES +ve) M+H = 547, (M+Na) = 569, ¹H NMR (DMSO-dg) : 0,85 (9H, s), 1,40 (9H, s), 3,00 (1H, m) , 3,18 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7Hz), 6,89 (1H, široký s), 7,34 (1H, široký s), 7,38-7,53 (5H, m) , 7,67-7,72 (2H, m), 7,78-7,88 (3H, m) , 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz).

b) N' -[3S-Benzoyloxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Připraví se z N-[3S-Benzoyloxy-4-terc.• · . · · · ··»···· ·· ·*

-53-butoxy-2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc. -leucinamidu analogicky podle příkladu 1 b) + c) .

MS (ES -ve) M-H = 504, MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,73 (9H, s) , 2, 73-2,89 (1H, m) , 3,003,10 (1H, m), 3,58-3,67 (lH,m), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 10 Hz), 6,73 (1H, široký s), 7,10 (1H, široký s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43-7,52 (4H, m) , 7,65 (2H, m), 7,74-7,85 (3H, m) , 8,04 (3H, m), 9,15 (1H, s) , 11,22 (1H, s) .

Příklad 28

Ν' - [3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-chinolinylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Roztok hydrochloridu N[3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxy) -2R-(2-chinolinylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu (připravený analogicky podle příkladu 1 b z kyseliny 3-(3-chinolin)propionové, 0,19 g, 0,42 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se sekvenčně vystaví působení HOAT (0,1 1 g, 0,84 mmol) a EDC (0,16 g, 0,84 mmol), a roztok se při teplotě místnosti 0,25 hodiny míchá. Poté se přidá hydroxylaminhydrochlorid (0,09 g, 1,26 mmol) a N-methylmorfolin (0,18 ml, 1,35 mmol) a roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje další vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se roztokem chloridu • · * *

-54sodného a síranem hořečnatým. Organická fáze se poté odpaří a suší v sušicí pistoli při teplotě 50 °C 3 hodiny k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,01 g, 5 %) .

MS (ES +ve) M+H = 445, ^ςΗ NMR (DMSO-d₆) : 0,82 (9H, s) , 1,04 (3H, t, 1 = 6,9Hz),

2,06	(3H,	d, J	= 4,5), 2,72 (1H, m),	2,75 (1H, m) , 3	,26
(1H,	m) ,	3,31	(1H, m), 3,44 (1H, m) ,	3,80 (1H, d, J	= 9,
Hz) ,	4,05	(1H,	d, J - 9,6 Hz), 7,22	(1H, q, J = 5,6	Hz) ,
7,53	(1H,	t, J	= 6,0 Hz) , 7,66 (1H,	d, J = 6,6 Hz),	7,70
(1H,	t, J	= 7,	3 Hz), 7,84 (1H, d, J	= 6,7 Hz) , 7,94	(1H,
d, 7,	9 Hz	), 7,	97 (1H, s), 8,60 (1H,	d, H = 2 Hz), 9,	11
dři,	s) ,	10, 96	(1H, s) .

Příklad 29

N' -4 [4- (N-Hydroxyamino) -3S-methoxy -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

j Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací jodmethanem místo allylbromidem.

MS |(ES +ve) M+H = 430, ^XH (SIMR (DMSO-d₆) : 0,83 (9H, s), 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 4,14 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11,14 Hz),

- 55 000 0 ·0·0 0 0 0 0 · · »· ·

3,17 (3Η, s) , 3,20 (1Η, m) , 3,67 (1H, T’= l5* Hz) , 4*08 (1H, d, J = 10 Hz), 7,14 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,25 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, d J = 10 Hz), 7,80 (3 H, m), 9,09 (1H, s), 10,94 (1H, s).

Příklad 30

N'-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl-3S-pro-

terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu acylací propanoylchloridem místo benzoylchloridem.

MS (APCI+ve) M+Na = 494,

NMR (DMSO-d₅) : 0,82 (9H, s) , 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz),

2,07 (3H, d,	J	= 4,5 Hz) ,	2,22 (2H, m), 2,78	(1H,	dd, J =
4, 13,5 Hz),	2,	88 (1H, dd,	J = 11, 14 Hz), 3,	42 (	1H, m) ,
4,03 (1H, d,	J	= 9 Hz), 4,	96 (1H, d, J = t 0	Hz) ,	7,16
(1H, q, J =	4,5	Hz), 7,25	(1H, m), 7,44 (2H,	m) ,	7,57 (1H,
s), 7,80 (4H	, m	), 9,09 (1H	, s), 11,07 30 (1H,	s) .
Příklad 31

N'-[3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftyimethyl)-

Připraví se analogicky podle příkladu 1) z N-[4• · ·· · · ·· * « ♦ · · · · · • · · · · · · « ···« ·♦<· • · · · · · · · ······· ·· · · · · ·

-56terc . -butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu alkylací jodethanem místo allylbromidem, poté štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 456, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,67 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (1H, m), 2,65 (2H, (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,17-3,30 (2H, m, částečně 3,44 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, 9,5 Hz), 7,23-7,25 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 7, (2H, m) , 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76-7,83 (2H, (1H, s) , 10, 93 (1H, s) .

(9H, s), m) , 2,82 zakryto), d, J =

56-7,59 m) , 9,08

Příklad 32

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R- (2-naftylmethyl)-3S-(2-methylpropoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1) z N-[4-terc. -butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací methallylbromidem, hydrogenací, štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) M-H = 470, ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆): 0,79-0,83 (6H, m), 0,83 (9H, s), 1,72 (1H, m) , 2,04 (3 H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 4,0,

58(1H, m), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,20 (2H, m), okolo 3,30 (1H, m, částečně zakryto), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,21 (1H, široký t, J = 4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,757,83 (2H, m), 9,10 (1H, s) , 10,89 (1H, široký s).

Příklad 34

N'-[3S-terc.-Butoxy-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

a) N ' -[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

N ' -[3S,4-Dihydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (1,5 g, 3,75 mmol) v DMF (25 ml) se vystaví působení HOBT (1,15 g, 7,51 mmol) a DEC (1,44 g, 7,51 mmol). Po 20 minutách míchání se ke směsi přidá O-benzylhydroxylamin (0,92 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a DMF se poté odstraní ve vakuu. K odparku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje (2X) EtOAc. Spojené extrakty se promyjí roztokem hydrogeuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na gumu, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na křemičitanu (hexan/EtOAc, 0 až 100 %), čímž se získá produkt jako bílá pěna, 0,73 g (39 %).

MS (ES +ve) M+H = 506, M+Na = 528 • · • · · · · ·

13	,5 Hz) , 2 ,	82 (1H,	dd,	J =	11	,0, 13,	5 Hz), 3,04 (	1H, dd,
6,	5, 9,0 Hz)	, 3,12	(1H,	dd,	J	= 7,5,	9,0 Hz), 3,26	(1H,
m)	, 3,78 (1H	, d, J	= 9,	5 Hz)	t	4,00 (1	H, d, J = 9,3	Hz) ,
6,	99 (1H, m)	, 7,27	(1H,	dd,	J	» 1/5,	8,5 Hz), 7,44	(2 H,
m)	, 7,55 (1H	, d, J	= 10	, 5 Hz	),	7,57 (	1H, s), 7,74	(1H, d,
J	= 8,5 Hz),	7,77-7	,85	(2H,	m)	, 9,09	(1H, s), 10,8	8 (1H,

Přílad 33

N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

N' - [4-Hydroxy-2 R-(2-naftylmethyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid (0,17 g, 0,372 mmol) (připraví se analogicky podle příkladu 1) z N- 1-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu alkylací allylbromidem, hydrogenací, poté štěpením terč.-butylesteru) se vystaví působení HOAT (0,1 g 0,735 mmol), DEC (0,142 g, 0,74 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (0,078 g, 1,12 mmol) a N- methylmorfolinu (0,123 ml, 1,12 mmol), v DMF (4,3 ml), standardním postupem. Normálním postupem vypracování se získá produkt

jako bílá tuhá látka, 0,1 g,	(57 %) .
MS (ES + ve) M+H = 472, M+Na =	= 494,
XH NMR (DMSO-dg) : 0,66 (3H, t	, J = 7 Hz), 0,82 (3H, t, J
7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45	(2H, sextet, J = 7 Hz), 2,53

• * · · · · • · · · 4 · 4 ·· • 4 · · · · · • · · · · 4 4 4 4 • 4 44*4 4 4 • 444444 ·· ·· · ·

-59^rH NMR (DMSO-dg) : 0,85 (9H, s) , 2,29 (3H, d, J = 4,5 Hz),

2,74 (1H, dd, J = 13,5, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,5, 9,5

Hz), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,11 (1H, d,

J = 9,5 Hz), 4,80 (2H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,297,48 (8H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,76-7,80 (2H, m) , 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 11,27 (1H, s).

b) N ' -[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

N'-[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (0,69 g, 1,36 mmol) se rozpustí v DCM (30 ml) a roztok se ochladí na lázni sůl-led. V chlazeném roztoku se vysráží isobutylen (asi 30 ml) pomocí cardice-acetonového kondenzátoru. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (12 kapek) a reakční směs se míchá, zatímco se zahřívá na teplotu místnosti přes noc. Směs se naředí na 3- až 4-násobek svého objemu pomocí EtOAc a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na gumovitou látku, která se vyčistí chromatografií na křemičitanu (hexan/EtOAc, 0 až 100 %). Produkt se získá jako bílá pěna 0,31 g (41 %).

MS	(ES	+ve) M+H =	562, M+Na =	584,
	NMR	(DMSO-dg) :	0,84 (9H, s)	, 1,10 (9H,	s), 1,98 (	:3H, d,
J	= 4,	5 Hz) , 2,65	(1H, dd, 1	= 11, 4 Hz),	2,76 (1H,	dd, J

= 11, 11 Hz), 3,0 8 (1H, m) , 3,94 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 4,81 (d, J = 13,5 Hz) a 4,86 (d, J = • · • 4 4·· 4 · • * · 4 · 4 4 4 4 ·· · · · · · 4 _ΛΛ 444 44·· 44 44 ··

- 60 13,5 Hz)(Abq), 6,93 (1H, široký q, J = 4,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,47 (8H, 5 m), 7,53 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d,

J = 8 Hz), 11,35 (1H, s).

c) N'-[3S-terc.-Butoxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-f 2-naftylmethyl ) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

N ' -[4-(N-benzyloxyamino)-3S-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinmethytamid (0,305 g, 0,54 mmol) se hydrogenuje 4 hodiny při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za přítomnosti Pd-BaSO₄ (0,31 g). Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Odparek se trituruje etherem k získání produktu jako bělavé tuhé látky, 0,152 g (59 %).

MS (ES +ve) M+H = 472, M+Na = 494, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,84 (9H, s) , 1,11 (9H, s) , 1,93 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11, 11 Hz), 3,11 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (1H, široký q, J = 4,5 Hz), 7,25

(1H, d, J = 8,5	Hz) ,	7,40-7,46	(3H,	m), 7,56	(1H, s), 7,74
(1H, d, J = 8,5	Hz) ,	7,78 (1H,	d, J	= 8 Hz),	7,84 (1H, d,
J = 8 Hz), 8,96	(1H,	s), 10,74	(1H,	široký s)

Příklad 35 • · • · · • · · · • · · · · • ···· ·· ··

N ' -[3S-terc.-Butoxy-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

Μ ογ

N'-[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid se připraví a hydrolyzuje podle popisu v příkladu 34 k získání produktu světle šedavé tuhé látky, 0,224 g (88 %

MS (ES +ve) M+H = 486, M+Na = 508, ²Η NMR (DMSO-d₆) : 0,63 (3H, t, J = 7 Hz), 0,85 (9H, s),

1, 12	(9H,	s) , 2	,39 (1H,	m) ,	2,55	(1H, m),	2,70	(1H, dd, J
= 11	, 4 Hz	) , 2,	81 (1H, dd, J	= 11	, 11 Hz)	, 3,11	(1H, m),
3, 92	(1H,	d, J	= 9 Hz),	4,02	(1H,	d, J =	9 Hz) ,	7,05 (1H,
široký t,	J = 4	,5 Hz), 7	,26	(1H,	dd, J =	8,5, 1	, 5 Hz) ,
7, 40	-7, 46	(3H,	m) , 7,57	(1H,	s) ,	7,73 (1H	, d, J	= 8,5 Hz),
7,78	(1H,	d, J	= 8 Hz),	7,82	(1H,	d, J =	8 Hz) ,	8,95 (1H,
s) ,	10,73	(1H,	široký s)

Příklad 36

N-(4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-N-(N¹,N'-2-dimethylaminoethyl) acetamido) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinmethylamid

o • ·

-62• 44 ·· ···· • · 4 · · · ·

4 · · · · ·

4 · · · · · 4 4

4444 ··

4·· 444· ·· ·· ·· ·

a) Ν'- [4-terc.-Butoxy-3S-(2-oxybenzylacetat)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví alkylácí N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl-S-terc.-leucinmethylamidu 2-brombenzylacetatem v acetonitrilu (podle postupu v příkladu la).

MS (ES +ve) M+H = 605, M+Na = 629,

XH NMR (CDC13) :	1, 02	(9H, s) ,	1,42 (9H,	s) ,
= 5	Hz), 3,07-3	, 30	(3H, m) ,	3,77 (1H,	d, J
(1H,	d, J = 16	Hz) ,	4,12 (1H,	, d, J = 9	Hz) ,
= 16	Hz), 5,26	(2H,	s), 6,23	(1H, q, J	= 4
d, J	= 9 Hz) , 7	,29-7	,48 (8H,	m) , 7,64	(1H,
(3H,	m) .

2,59 (3H, d, J = 3,5 Hz), 3,98 4,35 (1H, d, J Hz), 7,04 (1H, s), 7,68-7,83

b) N 4-terc.-Butoxy-3S-(kyselina 2-oxyoctová)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

-63 φφ φφφφ • 9 • Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

φφ

Ν'-[4-terc.-butoxy-3-S-(2-oxybenzylacetat)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (2,71 g, 4,49 mmol) v methanolu (70 ml) se hydrolyzuje pomocí Pd/BaSO₄ (0,51 g) při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku 4 hodiny. Roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří k získání 2,30 g bílé tuhé látky (100 %) .

MS (ES +ve) M+H = 515,

MS (ES -ve) M-H = 513,

XH NMR (DMSO-dg) : 0,84	(9H, s),	1,44	(9H, s),	2,25	(3H, d,
J = 7,2 Hz), 2,75-3,03	(2H, m) ,	3,27	(1H, m),	3, 96	-4,13
(4H, m), 7,30 (1H, dd,	J = 1,4,	8,4	Hz), 7,44	(3H,	m) ,

7,74 (1H, s), 7, 74-7,88 (4H, m) , 12,65 (1H, s).

c) N-[4-Butoxy-3S-(2-oxy-N-(Ν',N'-2-dimethylaminoethyl)acetamido)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

N'-[4-terc.-Butoxy-3S-(kyselina 2-oxyoctová)-2R»··· • ·* » · · * · • · · » * · · * · • · · < · ·· ·

-64·»· ···· ·· «·

- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. - leucinmethylamid (0,6 g, 1,16 mmol), EDC (0,25 g, 1,28 mmol) a HOAT (0,17 g,

1,28 mmol) se míchají v DMF (11 ml) pod atmosférou argonu při teplotě místnosti 10 minut a poté se přidá 2-(dimethylamino)ethylamin (0,15 ml, 1,40 mmol). Reakční směs se míchá přes noc pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. DMF se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2x) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu (dichlormethan-methanol) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (62 %).

MS (ES +ve) M+H = 585, ^XH NMR (DMSO-d₆): 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s), 2,18 (6H, s),

2,30	(3H,	d,	J = 4,5 Hz), 2,36	(2H, t	, J = 6,	8 Hz), 2,82-
3,05	(2H,	m) ,	3,19-3,40 (4H, m)	, 3,77	(1H, d,	J = 15,5
Hz) ,	3, 94	(1H	, d, J = 17,0 Hz),	4,15	(1H, d,	J = 9,5 Hz),
7,29	(1H,	dd,	J = 1,5, 8,5 Hz),	7,46	(2H, m) ,	7,59 (1H,
s) , 7	, 67	(1H,	m), 7,75-7,86 (5H	, m) .

d) N-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-N-(Ν',N'-2-dimethylaminoethyl) acetamido) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinmethylamid

o >·

-65Štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové kondenzací karboxylové kyseliny s O-benzylhydroxylaminem následovanou hydrolýzou pomocí Pd-BaSO₄ se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS	(ES	+ve)	M+Na = 556,	M+H = 544 MS	(ES -ve)	M-H = 542,
	NMR	(DMSO-	-d6) : 0,81 i	(9H, s), 2,20 (	3H, d, J	= 4,5 Hz) ,
2,	74 (	1H, dd	, J = 3,7,	13,6 Hz), 2,82	(3H, s),	2,83 (3H,
s)	, 2,	89 (1H	, d, J = 13	,7 Hz) , 3,14 (2H, d, J	~ 5,2 Hz),
3,	33 (	1H, td	, J = 4,0,	10,2 Hz), 3,43	(2H, m),	3,82 (1H,

d,	J =	15,5 Hz	), 3,93 (1H, d,	J =	15,5 H	z) ,	3,97	(1H, d, J
=	9, 6	Hz), 4,1	1 (1H, d, J =	9,5	Hz), 7,	22 (	1H,	dd, J =
	2, 8	,4 Hz),	7,45 (3H, m), 7	,54	(1H, s)	, 7,	74 (	1H, d, J =
8,	5 Hz	), 7,77	(1H, d, J = 7,5	Hz)	, 7,84	(2H,	d,	J = 8,7
Hz	) , 8	,00 (1H,	t, J = 5,7 Hz)	, 9,	29 (1H,	s) ,	11,	09 (1H,

s) .

Příklad 37

N'-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-N-(2'-acetoxyethyl) acetamido) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinmethylamid

OAe • · · · · £ « · · 9 · · * • « » · · « 9 •« ·* « 9 9 * ·

-66a) Ν' - [4-Butoxy-3S-(2-oxy-N-(2-hydroxyethyl)acetamido)-2R - (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid

OH

Reakcí 2-aminoethanolu s N'-{4-terc.-butoxy-3S-(kyselina 2-oxyoctová)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc.-leucinmethylamidem podle postupu v příkladu 36 c) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS (ES +ve) M+Na = 580, M+H = 558,

3Η NMR	(DMSO·	-d6) : 0, 83	(9H, s),	1,45	(9H, s), 2,29 (3H, d,
J = 4,	5 Hz) ,	2,85 (1H,	m) , 2,95	(1H,	m) , 3,20 (2H, m),
3,32 (	1H, m)	, 3,42 (2H	, m) , 3, 7;	8 (1H	, d, J = 15,3 Hz),
3,94 (	1H, d,	J = 15,3	Hz), 3,98	(1H,	d, J = 8,1 Hz), 4,15
(1H, d	, J =	9,60 Hz),	4,68 (1H,	t, J	= 5,6 Hz) , 7,28 (1H,
dd, J	= 1,6,	8,4 Hz),	7,45 (2H,	ra) ,	7,59 (1H, s), 7,68

(2H, m), 7,77 (2H, m).

b) Ν'-[4-Butoxy-3S-(2-oxy-N- (2-acetoxyethyl)acetamido)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

ÓAc • · · ·

-67K roztoku Ν'-[4-butoxy-3S-(2-oxy-N-(2-hydroxyethyl)acetamido)-2R- (2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu (0,8 g, 1,05 mmol), pyridinu (0,25 ml, 3,15 mmol) a DMAP (několik krystalů) v dichlormethanu (8,5 ml) při teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny octové. Směs se míchá při teplotě 0 °C 1 hodinu a poté se naředí ethylacetatem a promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetat 1:4) se získá 0,56 g produktu (88 %) .

MS (ES +ve), M+H = 600,

2H NMR (DMSO-d6) : 0,82 (9H, s) , 1,45 (9H,	s) ,	1,99 (3H,
2,31 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82-3,05 (2H,	m) ,	3,31-3,40
(3H, m), 3,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,95	(1H,	d, J = 6,
Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,16 (1H,	d,	J = 9,6 Hz
7,28 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,46 (2H,	m) ,	7,59 (1H,

s) , 7, 70-7, 93 (6H, m) .

c) N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-N-(2'-acetoxyethyl)acetamido)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid • a · · · ·

OAC

Odstraněním terč.-butylesteru z N'- [4-butoxy-3S- (2-oxy-N- (2-acetoxyethyl) acetamido) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu pomocí TFA, následovaným kondenzací s hydroxylaminem podle předchozího popisu se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS (ES +ve) M+Na = 581, M+H = 559, ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : 0,80 (9H, s), 2,01 (3H, s) , 2,17 (3H, d,

J = 4,5 Hz), 2,75 (1H, m) , 2,88 (1H, m), 3,32 (3H, m) ,

3,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 7,43 (3H, m) , 7,54 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, m) , 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 9,19 (1H, s), 11,07 (1H, s).

Příklad 38

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-N-(2-hydroxyethyl)karbamoylmethoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

o • ·

9» 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

0 · 0 «

0 0 ί · 0 • · 0 0 0 0 • 000040 0 0 (i 9

-69N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-oxy-N-(2'-acetoxyethyl) acetamido) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid (0,27 g, 0,49 mmol) ve směsi dioxan (4,4 ml)/voda (3 ml) se míchá s LÍOH.H2O (0,062 g, 1,47 mmol) při teplotě místnosti 2 hodiny, přidává se pryskyřice Amberlite IR-120 (plus) až je hodnota pH = 4 a poté se směs zfiltruje, odpaří, azeotropuje s toluenem a vysuší ve vakuu k získání bílé tuhé látky. Vyčištěním preparativní HPLC se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS (ES +ve) M+Na = 539, M+H = SI7 MS (ES -ve) M-H = 515, ¹H NMR (DMSO-d₆) : 0,81 (9H, s), 2,15 (3H, d, J = 4,5 Hz),

2,72	(1H,	dd, J = 3, 9, 13,5 Hz	) ,	2,85 (1H,	dd, J	= 10,7,
13,5	Hz) ,	3, 12 (1H, m) , 3,21 (	1H,	m) , 3,34	(1H,	m) , 3,42
(2H,	t, J	=6,5 Hz), 3,69 (1H,	d,	J = 15,4	Hz) ,	3,87 (1H,
d, J	= 15	,4 Hz), 3,93 (1H, d,	J =	9,7 Hz),	4,12	(1H, d, J
= 9,	7 Hz)	, 7,23 (1H, dd, J = 1	,5,	8,4 Hz),	7,45	(3H, m) ,
7,54	(1H,	s), 7,61 (1H, t, J =	5,	8 Hz), 7,	72 (1H	·, d, J =
8,5	Hz) ,	7, 77 (1H, d, J = 7,5	Hz)	, 7,82 (1	H, d,	J = 8,1
Hz) ,	7,89	(1H, d, J = 9, 6 Hz),	9,	30 (1H, s	), 11,	09 (1H,

s) .

Příklad 39

N ' - [4- (N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl-3S-(2oxyfenacyl]-S-terc.-leucinmethylamid

o • · » · ·

*· •» · « · « · • » · i : :

• « « · ·

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací fenacylbromidem místo allylbromidem.

MS (ES -ve) M-H = 532,

NMR (DMSO-d₆): 0,89 (9H,s), 2,5-2,53 (3H, zakryto), 3,20 (2H, d, J = 8 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 15 Hz), 3,91 (1H, d, J = 15), 4,19 (1H, d, J = 9 Hz), 4,21 (1H, d, J = 5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,3-7,49 (8H, m) , 7,76 (1H, s), 7,8-7,9 (4H, m) , 7,97 (1H, široký d, J = 9), 9,39 (1H, s) .

Ν' - [4-terc.-Butoxy-3S-(2RS-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (A) a N'-[4-terc . -butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (B)

N'-[3S-Allyloxy-4-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl ) sukcinyl ] -S-terc . -leucinmethylamid (4,0 g, 8,05 mmol) a Wilkinsonův katalyzátor (225 mg) v tetrahydrofuranu (70 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a stříkačkou se přidá borkatechol (2,58 ml, 24,2 mmol). Směs se míchá při ·· · · »·+· · · · * · • · · « » · * • < · · » · · · · • ·'···♦ « · ···«··» · · · * * ♦

-71 teplotě 0 °C 30 minut a poté při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se přidá směs 1:1 THF/ethanol (25 ml), fosfátový pufr o hodnotě pH 7 (25 ml) a 27,5% roztok peroxidu vodíku (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. THF se odpaří a přidá se roztok chloridu sodného a ethylacetat. Produkt se extrahuje do ethylacetatu a extrakty se promyjí roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetat/hexan) se získjí sloučeniny A) 0,627 g (15 %) a B) 1,958 g (47 %)

A) MS ES +ve M+H = 515,

3h	NI	MR (DMSO-c	1θ) : 0,	84 (9H,	s) , 1,04 a 1,05	(3H,	2 x d, J
6,	0	Hz), 1,44	(9H,	s), 2,24	a 2,26 (3H, 2 x	d,	J = 4,5
Hz	) ,	2,84 (1H	, dd,	J = 5,0,	14,0 Hz), 2,96	(1H,	m) , 3,10-
3,	38	(3Η, m),	3, 69	(1H, m),	3,85 a 3,87 (1H	, 2	x d, J =
8,	0	Hz), 4,09	(1H,	d, J = 9	, 5 Hz), 4,48 a 4	, 53	(1H, 2 x d
J	=	4,5 Hz) ,	7,30 (	1H, dd,	J = 51,5, 8,5 Hz	) , 7	,44 (3H,
m)	A	7,61 (1H,	s) , 7	,69-7,86	(4H, m).

B) MS ES +ve M+H = 515, M+Na = 537, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,84 (9H, s) , 1,45 (9H, s), 1,63 (2H, m) 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 5,0, 13,5 Hz) 2,95 (1H, dd, J = 10,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m) , 3,32-3,55 (4H, m), 3,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74-7,84 (3H, m).

Příklad 40 « · • · * * • · • * • · • · · 9 · · · • · · · · ·

W · · * • · · · « · ♦ ♦ * • · · ♦ « tí · ·

-72N ' - [3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl ) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

a) Ν' -(3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl ) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

K roztoku N4-terc.-butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu (193 mg, 0,38 mmol), pyridinu (0,092 ml, 1,14 mmol) a DMAP (několik krystalů) v dichlormethanu (3 ml) při teplotě 0 °C se přidá anhydrid kyseliny octové (0,053 ml, 0,56 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se naředí ethylacetatem a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x), roztokem hydrogeuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší a odpaří k získání 207 mg produktu.

NMR (DMSO-de) : 0,83 (9H, s), 1,45 (9H, s) , 1,78 (2H, m) , 1,99 (3H, s), 2,20 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = « « # * · ···« »* • · * « * « « « 4 · * «Φφ* « ♦ * 4 * « « · · 4 * «·· ·«»«··· 4 4 ·* 4 4 4 · *

5,	0,	14,0	Hz)	, 2	,95 (1H,	dd, J = 10,0, 14,0	Hz), 3,21	(1H
m)	Z	3,39	(1H,	m)	, 3,50 <	(ÍH, m), 3,82 (1H, d,	J = 8,5	Hz) ,
4,	05	(2H,	m) ,	4,	08 (1H,	d, J = 9,5 Hz), 7,28	(1H, dd,	J =
1,	5,	8,5	Hz) ,	7,	33 (1H,	m), 7,44 (2H, m), 7,	59 (1H, s	),
7,	71	(1H,	d,	J =	9,5 Hz)	, 7,75-7,85 (3H, m).

b) Ν ' - [ 3S-(3-Acetoxypropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se z N'-[3S-(3-acetoxypropoxy)-4-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu odstraněním chránicí skupiny z esteru pomocí TFA a kopulací výsledné kyseliny s hydroxylaminem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS ES -ve M-H = 514,

MS ES +ve M+H = 516, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,82 (9H, s), 1,74 (2H, m) , 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 3,0, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,23 (1H, m), 3,29 (1H, m, částečně zakryto), 3,45 (1H, m), 3,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96-4,04 (3H, m), 7,01 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,5 7 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,12 (1H, s) , 10,91 (1H, s) .

• · 9 9*9999 · · 9 • 9 · 9 · · · * · > 9 • 9*9· · 9 · • « 9 9 9 9 '« 9 · 9 • 9 9999 9·9

9999999 9 · · 9 ·· 999

-74Příklad 41

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S- (3-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

N'-[3 S- (3-Acetoxypropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (115 mg, 0,223 mmol) a LiOH.fbO (28 mg, 0,67 mmol) se míchají ve směsi 1,4-dioxan (2 ml)/voda (1,5 ml) při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se pryskyřice Amberlite IR-120 (plus) ke snížení hodnoty pH na 3 až 4 a směs se zfiltruje a odpaří. Produkt se poté azeotropuje s toluenem, trituruje etherem a vysuší za vysokého podtlaku k získání produktu jako bílé tuhé látky (89 mg).

MS ES -ve M-H = 472 MS ES +ve M+H = 474, ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) : 0,83 (9H, s) , 1,59 (2H, m) , 2,06 (3H, d,

J = 4,~ Hz), 2,66 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2, 83 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,20 (1H, m), 3,24 (1H, m, částečně zakryto), 3,36-3,48 (3H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,35 (1H, široký s, zaměnitelný s D₂O), 7,04 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 9,08 (1H, s) , 10,91 (1H, s) .

..

-75 Příklad 42

Ν ' - [3S-(3-Dimethylaminopropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid

a) Ν'-[4-terc.-butoxy-3S-(3-dimethylaminopropoxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid

K roztoku Ν' - [4-terc.-butoxy-3S-(3-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu (800 mg, 1,56 mmol) a triethylaminu (0,326 ml, 2,34 mmol) v dichlormethanu (8 ml) při teplotě 0 °C se přidá methansulfonylchlorid (0,145 ml, 1,87 mmol). Směs se míchá 40 minut a poté se naředí dichlormethanem a promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří k získání mesylatu jako bílé pěny (895 mg, 97 %). Mesylat (660 mg) se míchá v ethanolu (6 ml) s dimethylaminem (3 ml) v uzavřené nádobě 20 hodin. Rozpouštědla se odpaří a přidá se ethylacetat a nasycený roztok uhličitanu sodného a • · « * * · • · · · · · 4 4

4 4 4 4 ······ »·

-76produkt se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Filtrací přes krátký sloupec silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol) se získá bílá pěna (520 mg, 86 %) .

MS ES +ve M+H = 542, *Η NMR (DMSO-d₆) : 0,84 (9H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,61 (2H, m)

2, 11	(6H, s),	2,20
(1H,	dd, J = 4	,5,
Hz) ,	3,19 (1H,	m) ,
(1H,	m) , 3,80	(1H,
Hz) ,	7,28 (1H,	dd,
(2H,	m) , 7,60	(1H,
d, J	= 8,5 Hz)	, 7,

7,5 Hz).

3,32 (1H, m, částečně zakryto), 3,46 d, J = 8,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,5

b) N' - [3S-(3-Dimethylaminopropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R- (2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Odstraněním terč.-butylesteru z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(3-dimethylaminopropoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl] -S-terc . -leucinmethylamidu pomocí TFA, převedením soli TFA hydrochioridovou sůl a kondenzací s O-benzylhydroxylaminem a odstraněním O-benzylové skupiny hydrolýzou se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

• 444

-77• ·· • · · · • ♦ • · • 4 • · · 4 4 4· • 44 ·

4 ·

MS ES -ve M-H - 499 MS ES +ve M+H = 501, ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : 0,83 (9H, s), 1,59 (2H, m) , 2,09 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,27 (2H, m), 2,74(1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,19 (1H m) , 3,37 (2H, m, částečně zakryto), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,43, (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz),

7,57 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J =

7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,03 (1H, s), 11,25 (1H, široký s).

Příklad 43

N ' - [ 3S-(2-RS-Acetoxypropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naf ty lmethyl) - sukcinyl] -S-terc. - leucinmethylamid

Připraví se z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2RS-hydroxypropoxy) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamidu jako v příkladu 40.

MS ES -ve M-H = 514,

MS ES +ve M+H = 516, ^XH NMR (DMSO-d₆) : směs diastereoisomerů v poměru přibližně 2:1, 0,82 (9H, s), 1,11 a 1,12 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 1,96 a 1,97 (3H, 2 x s), 2,02 a 2,05 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m) , 3,23-3,50 (3 H, m) , 3,86 (1H, m), 4,00 a 4,01 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, • · • · « · « · * « · · * · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 · » · 9 9

-78m) , 7,0 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, m) , 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,84 (2H, m) , 9,12 a 9,14 (1H, 2 x s), 10,90 (1H, s).

Příklad 44

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-RS-hydroxypropoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se štěpením acetatu v N'-[3S—(2-RS-aceť oxypropoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl ] -S-terc . -leucinmethylamidu hydroxidem lithným jako v příkladu 41.

MS ES -ve M-H = 472,

MS ES +ve M+H = 474, ^XH NMR (DMSO-d₆): směs diastereoisomerů v poměru přibližně 2:1, 0,83 (9H, s), 0,98 a 1,00 (3H, 2 x d, J = 6,5 Hz), 2,09 a 2,11 (3H, 2 x d, J = 4,5 Hz), 2,67-2,89 (2H, m) , 3,08-3,29 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,83 a 3,84 (1H, 2 x d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,50 a 4,51 (1H, 2 x d, J = 4,5 Hz),7,12 a 7,19 (1H, 2 x m), 7,25 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 77-7, 84 (2H, m), 9,09 a 9,11 (1H, 2 x s) , 10,86 a 10, 90 (1H, s) .

Ν' -[4-terc.-Butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

-794 4« • 4 4 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 *

4 4 4

4444444 «4 · » 4 • 44 4

4 4 ♦ 4 4

Směs Ν'-[3 S-allyloxy-4-terc.-butoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu (2,0 g, 4,03 mmol), N-oxidu N-methylmorfolinu (520 mg, 4,43 mmol) a oxidu osmičelého (0,8 ml 2,5% roztoku v terč.-butanolu), acetonu (24 ml), terč.-butanolu (6ml) a vodě (6 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se několik krystalů tuhého oxidu osmičelého a směs se míchá dalších 24 hodin. Rozpouštědla se odpaří a směs se zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu (ethylacetat) k získání diolu jako meziproduktu v podobě bílé pěny (2,098 g, 98 %).

Diol a jodistan sodný (973 mg, 4,5 mmol) ve směsi 1,4-dioxan (36 ml)/voda (12 ml) se míchají pří teplotě místnosti 5 hodin. Přidá se další dávka jodistanu sodného (90 mg) v míchání se pokračuje další hodinu. Přidá se borhydrid sodný (757 mg, 24 mmol) a po 30 minutách míchání se reakční směs zalije nasyceným roztokem chloridu amonného a rozpouštědla se odpaří. Přidá se ethylacetat a 1N kyselina chlorovodíková a produkt se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu (80% ethylacetat v hexanu) se získá produkt jako bílá pěna (1,63 g, 82 %) .

φφφφ • φ φ • · · · φφ · «φφφ φ φφφφ φφφ • φφφφ φφφφ φ • φ ΦΦΦΦΦΦΦ

ΦΦΦΦΦΦΦ φφ φφ φφ ΦΦ·

-80MS ES +ve Μ+Η = 501, ¹Η NMR (DMSO-dg): 0,84 (9Η, s), 1,44 (9Η, s), 2,25 (3Η, d,

J =	4,5 Hz) , 2	,82	(1H,	dd, J	= 5,	0, 13,5	Hz), 2,96 (1H,
dd,	J = 10,0,	13,5	Hz) ,	3,20	(1H,	m) , 3,	3 6 (1H, m), 3,46-
3,54	(3H, m),	3,3	8 (1H	, d, J	= 8	,0 Hz) ,	4,10 (1H, d, J =
9,5	Hz), 4,51	(1H,	t, J	= 5,5	Hz)	, 7,30	(1H, dd, J = 1,5,
8,5	Hz), 7,44	(3H,	,m) ,	7,61	(1H,	s) , 7,	72-7,86 (4H, m).
Pří k	:lad 45

Ν ' -[3S-(2-Acetoxyethoxy}-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy) -2R-(2-naftylmethyl)-sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 40.

MS ES -ve M-H = 500,

MS ES +ve M+H = 502, ³H NMR (DMSO-dg): 0,82 (9H, s), 1,99 (3H, s) , 2,05 (3H, d,

J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,0 Hz), 3,26 (1H, m, částečně zakryto), 3,46 (1H, m) , 3,59 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00-4,04 (3H, m), 7,02 (1H, m) , 7,24 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,5 7 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5

-81 44 44 4444 44

4 4 4 4 4 «

4 4 4 4 4

444 « 444 4

4 4 4 4 4 4

44444 44 4« 44

4*

Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,14 (1H, s), 10,92 (1H, s) .

Příklad 46

N' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl ) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se z N'-[3S-(2-acetoxyethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu štěpením acetatu hydroxidem lithným.

MS ES -ve M-H = 458,

MS ES +ve M+H = 460, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,83 (9H, s) , 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz),

2.74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 10,5,

13,5 Hz), 3,19 (1H, m) , 3,29-3,43 (4H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,51 (1H, široký s, záměny s D₂O) , 7,19 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,43 (2H, m) , 7,57 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz)

7.74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,07 (1H, s), 10,96 (1H, široký s).

Příklad 47

Ν' - [4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(2-N-sukcin • · · · ·· · · 9 • · · · · · · • 9··· 99*9

9999 99

9999999 99 99 ·9

-82imídylethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

a) N ' -[4-terc.-Butoxy-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(2-N-sukcinimidylethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Směs N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)-sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid (320 mg, 0,64 mmol), trifenylfosfin (336 mg, 1,28 mmol), DEAD (0,202 ml, 1,28 mmol) a sukcinimid (127 mg, 1,28 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědla se odpaří a odparek se chromatogra fuje na silikagelu (eluce směsí ethylacetat/hexan) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví kontaminované malým množstvím trifenylfosfinoxidu, který se odstraní v příštím kroku.

MS ES +ve M+H = 582, M+Na = 604.

L) N'-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(2-N-suk cinimidylethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

'0

-83 • ·· ♦· ···· ·« ···· · · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · ·· ··· »··· ·· ·· ·· · Štěpením terč.-butylesteru z N[4-terc.-butoxy-2R- (2-naftylmethyl) -3S- (2-N-sukcinimidylethoxy) sukcinyl ]-S-terc .-leucinmethylamidu pomocí TFA, následovaným chromatografií (k odstranění trifenylfosfinoxidu) a převedením karboxylové kyseliny na kyselinu hydroxamovou za použití standardních podmínek se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS ES -ve M-H = 539,

MS ES +ve M+H = 541, M+Na = 563, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,85 (9H, s) , 2,06 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (4H, s), 2,64 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 11,0, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m), 3,27-3,50 (4H, m, částečně zakryto), 3,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d,

J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, m) , 7,23 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7, 84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,13 (1H, s), 10,92 (1H, s).

Příklad 48

N ' -[3S-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid

Připraví se z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid způsobem analogickým způsobu z příkladu 42.

-84MS ES -ve M-H = 485,

MS ES +ve M+H = 487, ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆): 0,84 (9H, s) , 2,10 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 4,0, 13,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 10,5, 13,5 Hz), 3,22 (1H, m), 3,303,50 (2H, m, částečně zakryto), 3,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J =

1,0, 8,5 Hz), 7,44 (2H, m) , 7,56 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,5

Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,06 (1H, s), 11,08 (1H, široký s).

Příklad 49

N ' -[3S-(2-Acetoxyethoxy)-4 - (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

Připraví se z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu způsobem analogickým způsobu z příkladu 40.

MS ES -ve M-H = 514,

MS ES +ve M+H = 516, M+Na = 538, ³H NMR (DMSO-dg) : 0,66 (3H, t, J = 7,0Hz), 0,83 (9H, s) , 1,99 (3H, s), 2,50-2,70 (3H, m, částečně zakryto), 2,84 (1H, m), 3,28 (1H, m, částečně zakryto), 3,47 (1H, m) , ·· ····

-853, 60 (1H, m) , 3,85 (1H, d, 7,21 (1H, m), 7,25 (1H, dd

m) , 7,57 (1H,

7,63 (1H ', 5 Hz) , 7,75-7,85 (2H,

J = 9,5 Hz), 4,01-4,04 (3H, , J = 1,5, 8,5 Hz) , 7,43 (2H , d, J = 8,5 Hz), 7,72 (1H, m), 9,14 (1H, s), 10,93 (1H, d, J

s) .

Příklad 50

N' - [4- (N-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

Připraví se cestou štěpení acetatu z N'-[3S-(2-acetoxyethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamídu hydroxidem lithným.

MS ES -ve M-H = 472,

MS ES +ve M+H = 474, ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : 0,71 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s) , 2,58-2,76 (3H, m), 2,86 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,29-3,44 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, 9,5 Hz),

4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz),

7,35 (1H, m), 7,45 (2H, t), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J =

9,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5

Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,09 (1H, s) , 10,88 (1H,

s) .

Příklad 51 • 99 99 9999 ··

9 9 9 99 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9

-869 9 9999 99

9999999 99 99 99 9

N ' - [3S-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinethylamid

Připraví se z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy) -2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu způsobem analogickým způsobu z příkladu 42.

MS ES -ve M-H = 499,

ES +ve M+H = 501, ¹HNMR (DMSO-de): 0,70 (3H, t, J=7,0Hz), 0,85 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,45 (2H, m, částečně zakryto), 2,60-2,76 (3H, m) , 2,87 (1H, dd, J = 10,5, 13,0 Hz), 2,24 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 3,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,30 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,56 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80 (1H, m), 9,08 (1H, s), 11,10 (1H, široký s).

Příklad 52

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-(1-imidazolyl)ethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

'NHEí

-87• ·» ·· · · · • · · • · « · • · · ··· ··< · *··· ·· • · * · • · · · • · ♦ · · s · · · ·

a) N'-[4-terc.-Butoxy-3S-(2-(1-imidazolyl)ethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl ]-S-terc.-leucinethylamid

Roztok mesylatu (456 mg, 0,770 mmol) připravený z N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl ) sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu (analogicky podle příkladu 42) a imidazolu (115 mg, 1,69 mmol) v DMF (10 ml) se 7 hodin zahřívá na teplotu 100 °C. DMF se odpaří a přidá se ethylacetat a roztok uhličitanu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetatem a extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem sodným a odpaří. Chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol) se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá pěna (44 %).

MS ES +ve M+H = 565, ^XH NMR (DMSO-d₅): 0,80 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (9H, s) , 1,37 (9H, s), 2,70-2,85 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 9,5,

13,0 Hz), 3,25 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,04-4,20 (3H, m, včetně d při 4,12,

J = 9,5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,23 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,40-7,48 (3H, m), 7,62 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,74-7,85 (4H, m).

b) N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-(1-imidazolyl)ethoxy)-2R• · · ·

-88-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucinethylamid

Odstraněním terč.-butylesteru z N[4-terc.-butoxy-3S-(2-(1-imidazolyl)ethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl ]-S-terc.-leucinethylamidu pomocí TFA, převedením TFA soli na hydrochioridovou sůl a kondenzací s O-benzylhydroxylaminem a odstraněním O-benzylové skupiny hydrolýzou se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví.

MS ES-ve M-H = 522,

MS ES +ve M+H = 524, ^ΧΗ NMR (DMSO-d_s): 0,67 (3H, t, J = 7,0 Hz}, 0,82 (9H, s) ,

2,50-2,68	(3H, m	), 2,84	(1H, dd, J	- 11,0,	13,	5 Hz) ,	3,32
(1H, m, částečně	zakryto	), 3,55 (1H	, m) , 3,	65	(1H, m)	f
3,88 (1H,	d, J =	9,5 Hz)	, 4,01-4,11	(3H, m) ,	6,	87 (1H,	S) ,
7,18 (1H,	s) , 7,	19-7,26	(2H, m) , 7,	43 (2H,	m) ,	7,55 (1H,
s), 7,62 (	1H, s)	, 7,71 (1H, d, J =	9,5 Hz) ,	7,	73 (1H,	d,
= 8,5 Hz),	7,77	(1H, d,	J = 7,5 Hz)	, 7,80 (	1H,	d, J =	: 7,5
Hz), 9,15	(1H, s	), 10,93	(1H, s) .

Příklad 53

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino}-3S-(2-methoxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl)-S-terc.-leucinethylamid • 4 • ♦ & ' ί» · « c 4 4 4 e set* « · >2 4 · » 4 * 4 4 • · 9 · · 4 4«

4444444 4« 4 4 4 4 4

a) N’-[4-terc.-Butoxy-3S-(2-methoxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl)-S-terc.-leucinethylamid

K roztoku N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy) -2R- (2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu (617 mg, 1,2 mmol) a absorbátoru protonů (514 mg, 2,4 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá trimethyloxoniumtetraf luorborat (355 mg, 2,4 mmol). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidají další množství absorbátoru protonů (130 mg) a trimethyloxoniumtetrafluorboratu (90 mg) a směs se míchá další 2 hodiny. Přidá se ethylacetat a 2N kyselina chlorovodíková a produkt se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí ethylacetat/hexan) k získání produktu jako bílé pěny (88% výtěžek).

MS ES +ve M+H = 529, M+Na = 551,

XH	NMR (DMSO-dg): 0,77 (	3H, t, J = 7,2	Hz), 0,86	(9H,	s) ,
1,	44	(9H, s), 2,72-2,81	(3H,	m), 2,97	(1H, dd, J	= 10	,0,
14	,0	Hz), 3,22 (1H, m),	3,24	(3H, s),	3,41-3,47	(3H,	m) ,
3,	60	(1H, m), 3,86 (1H,	d, J	= 8,0 Hz)	, 4,09 (1H,	• d,	J =

• · β ♦ ·- · · '* · · * • · · · * · « • ···· · » · « • · · · · · « · ····«·· ν·ζ · · · ·

-909,5 Hz), 7,29 (1Η, dd, J = 8,5, 10,0 Hz), 7,40-7,55 (3H, m) , 7,60 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77-7,85 (2H, m) .

b) N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-methoxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl ) -2-sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

terč.-Butylester z Ν'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-methoxyethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu se odstraní pomocí TFA a výsledná karboxylová kyselina se převede na kyselinu hydroxamovou podle výše uvedeného postupu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS ES -ve M-H = 486,

MS ES +ve M+H = 488, M+Na = 510, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,67 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (9H, s) ,

2,50	-2, 69	(3H, m, částečně zakryto),	2,84	(1H,	m)	, 3,20
(3H,	s) , 3	,24 (1H, m), 3,39 (3H, m),	3,52	(1H,	m)	, 3,80
(1H,	d, J	= 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J	= 9,5	Hz) ,	7,	24 (2H,
m) ,	7,43 (	2H, m), 7,58 (2H, m), 7,72	(1H,	d, J	=	8,5 Hz),

7,75-7,85 (2H, m), 9,10 (1H, s), 10,90 (1H, s).

Příklad 54

N ' -[3S-Ethoxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzothiofenylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid . » ř · · » · · · • « · · · · ·· ····· · * · · · ·

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-3S-hydroxy-2R-4-methoxy-(2-benzothiofenylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací jodethanem místo allylbromidem.

MS (ES +ve) M+H = 450, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,87 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz),

2,23	(3H,	d,	J = 4,	5 Hz), 2,71 (1H	, td, J = 1,8 Hz, 15,6
Hz) ,	2,99	(1H	, t, J	= 15,6 Hz) , 3,	21 (2H, m), 3,43 (1H,
m) ,	3,74 (	1H,	d, J	=9,5 Hz), 4,14	(1H, d, J = 9,5 Hz),
7,07	(1H,	s) ,	7,28	(2H, m), 7,40 (	1H, q, J = 4,6 Hz), 7,65
(1H,	d, J	= 7	, 3 Hz)	, 7,82 (2H, m),	9,10 (1H, s), 10,90
(1H,	s) .
Pří k	lad 55

Ν' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-cyklohexyloxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 a) + b) • · • ΦΦΦ

Φ · Μ · β Φ Φ »ΦΦ • ΦΦΦΦ · · • · <» φ · φφφφ

ΦΦ ΦΦΦΦ Φ* >ΦΦ ΦΦΦΦ ·· ΦΦ Φ* <·

-92+c) z Ν-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylaci cyklohexenylbromidem (místo allylbromidu), následovanou hydrogenací.

MS (ES +ve) M+H = 498, ³Η NMR (DMSO-d₆) 0,84 (9H, s), 1,1 0 (5H, m) , 1,45 (1H, m) ,

1, 64	(2H,	m) ,	1,75	(1H,	m) ,	1,84	(1H,	m) , 2,01 (3H,	d, J =
4,5	Hz) ,	2, 67	(1H,	J = ‘	4, 13	, 5 Hz	) , 2,	82 (1H, dd, J	= 13,
5, 11	Hz) ,	3, 19	(2H,	m) ,	3,97	(2H,	m) ,	6,91 (1H, q, J	' = 4,5
Hz) ,	7,28	(1H,	m) ,	7,43	(2H,	m),	7,52	(1H, d, J = 9	Hz) ,
7,59	(1H,	s) ,	7,79	(3H,	m),	9, 07	(1H,	s), 10,87 (1H,	s) .

Příklad 56

N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-hydroxy-2-fenylethoxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)~ sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylaci fenacylbromidem místo allylbromidem a redukcí triethylsilanem a TFA.

MS (ES +ve) M+H = 536, · · · 0 · · 0 ·0 » 0 <9 0 0 0 0

0 0 0 00

-93 ^AH NMR (DMSO-dg) 0,88 (9H, s) , 2,19 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,40 (2H, d), 3,89 (1H, d, J = 9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9 Hz), 4,70 (1H, m), 5,32 (1H, široký s), 7,28 (7H, m) , 7,43 (2H, m) , 7,54 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,78 (3H, m) , 9,11 (1H, s), 10,86 (1H, s) .

Příklad 57

N'-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-(morfolin-4-yl)-2-oxoethoxy) -2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-[4-terč.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací N-(2-bromacetyl)morfolinamidem místo allylbromidem.

MS (ES +ve) M+H = 543,

NMR (DMSO-dg) 0,80 (9H, s) , 2,11 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 4,14 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 11,14 Hz), 3,27-3,64 (9H, m), 3,91 (1H, d, J = 9 Hz), 3,96 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,13 (1H, d, J =

12,5 Hz), 7,19 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, m) , 7,45 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,75 (4H, m), 9,14 (1H, s), 11,08 (1H, s) .

Příklad 58 * 4 · · · · · • ·

-94N' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-ethoxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl) -S- (N, N-dimethyllysin)methylamid

MS (ES +ve) M+H = 487, ^XH NMR (DMSO-de) 1,06 (3H,t, J = 7 Hz) , 1,13 (1H, m) , 1,30 (4H, m), 1,59 (1H, m) , 1,84 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,08 (8H,

m) , 2,65 (1H, dd), 2,81 (1H, dd) , 3,16 (1H, m) , 3,30 (1H, m, částečně zakryto vodou), 3,45 (1H, m), 3,78 (1H, d, J =

9,5 Hz), 4,00 (1H, m) , 5,86 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,85 (3H, m), 7,98 (1H, d), 9,02 (1H, široký s), 11,00 (1H, široký s).

Příklad 59

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl ] -S- (N, N-dimethyl-β, β-dimethyllysin) ethylamid

MS (ES +ve) M+H = 543,

H NMR (DMSO-d₅) 0,66 (3H, t,

J = 7 Hz), 0,84 (9H, m), 1,15 (2H, m), 1,35 (2H, m) , 1,47 (2H, m), 2,07 (8H, m), 2,63 • · · · · ·

-95(2H, m) , 2,84 (1H, dd, J= 11, 14 Hz), 3,16-3,40 (m,

zakryto vodou), 3,76	(1H, d,	J =	9, 5 Hz) , 4,08	(1H, d, J
9,5 Hz), 7,26 (2H, m)	, 7,43	(2H,	m) , 7,52 (1H,	d, J = 9,5
Hz), 7,57 (1H, s), 7,	75 (3H,	m) ,	9,14 (1H, velmi široký
s) , 10,87 (1H, velmi	široký	s) .

Příklad 60

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-2-oxoethoxy)-2R- (2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 ) a) + b) +c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamidu alkylací N-(2-bromacetyl) -N'-methytpiperazinamidem místo allylbromidem.

MS (ES +ve) M+H = 556, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,81 (9H, s) , 2,11 (3H, d, J = 4,5 Hz),

2, 17	(3H,	s) ,	2,18-2,35 (4H,	m)	, 2,	72 (1H, dd, J = 4,14
Hz) ,	2,88	(1H,	dd, J = 11, 14	H	iz) ,	3,27-3,52 (m, částečně
zakryto vodou)	, 3,91 (1H, d,	J	= 9,	0 Hz), 3,96 (1H, d, J =
12,5	Hz) ,	4,03	(1H, d, J = 9,	5	Hz) ,	4,13 (1H, d, J = 12,5
Hz) ,	7,16	(1H,	q, J = 4,5 Hz)	f	7,26	(1H, m), 7,44 (2H, m),
7,58	(1H,	s) ,	7,65 (1H, d, J	=	9,5	Hz), 7,70-7,86 (3H, m),
9, 12	(1H,	s) ,	11,09 (1H, s).

-96Příklad 61

Ν' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-ethoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-terc.-butylamid

.0 0

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N- [4-terc. -butoxy-3S- (hydroxy) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucin-terc.-butylamidu alkylací jodethanem místo allylbromidu.

MS (ES +ve) M+H = 486, ^XH NMR (DMSO-d₆6) : 0, 84 (9H, s), 0,92 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 3, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13, 11,5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,29 (1H, m zakryto vodou), 3,44 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J =

9,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, m) , 7,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7, 56 (1H, s), 7,71 (1H, d,

J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, d, J - 8,5 Hz), 9,10 (1H, s) , 10,92 (1H, s) .

Příklad 62

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-allyloxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-terc.-butylamid

O

.NHOH

-97Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucin-terc.-butylamidu alkylací allylbromidem.

MS (ES +ve) M+H = 498, ^XH NMR (DMSO-dg) 0,82 (9H, s) , 0,92 (9H, s) , 2,63 (1H, dd) ,

2,86	(1H,	dd) ,	3,24 (1H,	m) , 3	,79 (1H,	dd) ,	3,82	: (	1H,	d,
= 10	Hz) ,	3, 94	(1H, dd),	4,07	(1H, d,	zakry	-to) ,	5,	10 (	1H,
dd) ,	5,22	(1H,	dd, J = 1,	5, 17	,5 Hz) ,	5,77	(1H,	m)	, 7,	07
(1H,	s) ,	7,25	(1H, dd), 7	,41 (	2H, m),	7,54	(2H,	m)	, 7,	71
(1H,	d, J	= 8,	5 Hz), 7,78	(2H,	dd, J =	8,5	Hz) ,	9,	10 (	1H,
s) ,	10, 93	(1H,	s) .

Příklad 63

Ν' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucin-terc.-butylamid

NHOH

Připraví se analogicky podle příkladu 1) a) + b) +c) z N-[4-terc.-butoxy-3 S(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-terc.-butylamidu alkylací jodpropanem místo allylbromidem.

• » ·· · · • ·

-98«« * « · · · « · 9 · * • 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9

9999999 9 9 · ·

MS (ES +ve) M+H = 500, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 0,97 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,5 Hz), 3,18 (2H, m), 3,11 (1H, m, zakryto vodou), 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,07 (1H, m),

7,06	(1H, s),	7,25 (1H, d, J = 8,5	Hz) ,	7,44 (3H, m), 7,56
(1H,	s), 7,72	(1H, d, J = 8,5 Hz) ,	7,78	(2H, d, 8,5 Hz),
9, 09	(1H, s),	10,88 (1H, s).

Příklad 64

Benzylester N'-(4 - (N-Hydroxyamino)-3S-allyloxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinu

MS (ES +ve) M+H =

NMR (Dl	HSO-d6)	: 0,81 (9H, s), 2,63 (1H,	dd, J =	3,5,	13, 5
Hz) ,	2,82	(1H,	dd, J = 13, 5,8 Hz) , 3,35	(1H, m),	3,7	6
(1H,	dd,	J = 5,	5,13 Hz) , 3,84 (1H, d, J	' = 10 Hz)	z 3,	93
(1H,	dd,	J = 5,	13 Hz), 4,18 (1H, d, J =	9 Hz), 4,	42 (	1H,
d, J	= 12	Hz) ,	4,59 (1H, d, J = 12,5 Hz)	, 5,08 (1	H, d	, J =
10,5	Hz) ,	5,20	(1H, d, J = 17 Hz), 5,74	(1H, m),	7,13	(2H,
m) ,	7,23	(1H, d	, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H,	m), 7,42	(2H,	m) ,
7,57	(1H,	s) , 7	, 68 (1H, d, J = 8,5 Hz) ,	7,80 (2H,	m),	8,05
(1H,	d) ,	9,1 1	(1H, s), 10,98 (1H, s).

Příklad 65 * ♦» ·· ···· ·· • « ♦ · · » · ··· • · · · · · ·

-99• · · · · · « · «······ · · · · · ♦ ·

N ’ — [4 -(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucinmethoxyamid

MS (ES +ve) M+H = 474, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,85 (9H, s) ,

1,44 (2H,	m) , 2,64 (1	H, dd, J = 3,5, 13,5	Hz), 2,	85 (1H,
dd, J =	13, 5,11 Hz)	, 3,12 (1H, s), 3,20	(3H, m)	, 3,77
(1H, d, J	= 9,5 Hz) ,	3,96 (1H, d, J = 9,5	Hz), 7,	26 (1H,
d, J = 8,	5 Hz), 7,41	(2H, m), 7,56 (1H, s)	, 7,72	(1H, d,
= 8,5 Hz)	, 7,78 (3H,	m) , 9,09 (1H, s), 10,	88 (1H,	s) ,
10,94 (1H	, s) .

Příklad 66

N'-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl)-S-terc.-leucin-(N,N-dimethylaminoeth-2-yl)amid

..o

,N..

MS (ES +ve) M+H = 514, • 9 • 99 · · 999·

9999 99 9 9 9

9 9 9 · 9 ·

9 · 9 · 9999 «9 9 · 9 * 99

9 9 9 ·9 9 99 ·· 9 ·

- 100 ^rH NMR (DMSO-dg) 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s) ,

1, 45	(2H,	m) , 2,01	(6H,	s) ,	2,59 (1H, m),	2,64	(1H, dd),
2,74	(1H,	m), 2,84	(1H,	dd) ,	3,20 (2H, m),	3,77	(1H, d, J
= 9,	5 Hz)	, 4,05 (1H	, d,	J =	9, 5 Hz), 7,23	(2H,	m), 7,43
(2H,	m) ,	7,58 (2H,	m) ,	7,77	(3H, m) , 9, 10	(1H,	s), 10,90

(1H, s) .

Příklad 67

Ν' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-R-terc.-leucin- (N,N-dimethylaminoeth-2-yl) amid

N.

MS (ES +ve) M+H = 514, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,33 (9H, s) , 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz),

1,37	(2H,	m) ,	2,12	(6H, s), 2,70 (1H,	dd), 2,77 (1H, dd,	J
= 13,	. 5, 12	Hz)	. 3,	10 (4H, m), 3,51 (1H	, m), 3,72 (1H, d,	J
= 10	Hz) ,	4,00	(1H	, d, J = 9,5 Hz) , 7,	35 (1H, d, J = 8,5
Hz) ,	7, 41	(2H,	m) ,	7,64 (1H, d, J = 9,	5 Hz), 7,70 (1H, s)
7,77	(4H,	m) ,	9,09	(1H, s), 10,92 (1H,	s) .

Příklad 68

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-ethoxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-(O-benzyl)-terč.-leucinol

HOHN ····

- 101 MS (ES +ve) M+H = 521, ^XH NMR (DMSO-dg) 0,79 (9H, s), 0,82 (3H, t), 1,42 (2H, m) ,

2,63	(2H,	m	) ,	2,82	(2H,	m)	, 3,	19 (2H, m), 3,29 (1H, t),
3, 64	(1H,	m	) ,	3,70	(2H,	d,	J =	7 Hz), 3,79 (1H, d, J = 10
Hz) ,	6, 99	(	1H,	d, J	= 6,	,5	Hz) ,	7,25 (4H, m), 7,42 (3H, m),
7, 60	(1H,	s	) ,	7, 68	(1H,	d,	J =	8,5 Hz), 7,79 (2H, m), 9,10
(1H,	s) ,	10	, 97	(1H,	s) .

Příklad 69

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(S-l-(l,2,3,4tetrahydronaftalen-2-yl)methyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

i) 2R-1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-2-methylalkohol στ

ΌΗ

Kyselina tetrahydronaftová (2,26 g, 12,84 mmol) (připravená podle popisu v Charlton a kol., Synlett., 333 (1990)) v suchém THF (35 ml) při teplotě 0 až 5 °C se vystaví působení 1M roztoku LiAlH₄ v tetrahydrofuranu (12,85 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C 0,25 hodiny, následuje 1 hodina míchání při teplotě

- 102-

místnosti. Reakční směs se poté zpracuje vodou (1 ml), 2M roztokem hydroxidu sodného (1 ml) a vodou (1 ml) a poté se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi diethylether a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a roztokem chloridu sodného (lx), a poté se vysuší síranem hořečnatým. Zfiltruje se a odpaří do sucha. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví 1,51 g.

^XH NMR (CDC1₃) 1,45 (2H, m) , 1,97 (2H, m) , 2,50 (1H, dd, J = 10,5, 16,5 Hz), 2,87 (3H, m), 3,64 (2H, široký s), 7,09 (4H, m), [a] +88,2 (c = 0,53, CHC1₃) .

ii) [(R)-1-(1,2,3,4- tetrahydonaftalen-2-yl)methyl]ester kyseliny trifluormethansulfonové

.. ,-SO,CF,

Ύ Ί ‘o

Alkohol (1,47 g, 9,07 mmol) a pyridin (0,72 g, 9,07 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se po kapkách přidají k roztoku anhydridu kyseliny trifluoroctové (2,56 g, 9,07 mmol) v dichlormethanu při teplotě 0 až 5 °C. Výsledná směs se míchá při této teplotě 2 hodiny, než se promyje studenou zředěnou kyselinou sírovou (3x), studeným zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a roztokem chloridu sodného (lx). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k získání • 4

4 4 4 sloučeniny pojmenované v záhlaví jako zlatého oleje (2,56 g) · ^XH NMR (CDC1₃) 1,55 (1H, m) , 2,05 (1H, m) , 2,35 (1H, m) , 2,60 (1H, dd, J = 10,5, 16,5 Hz), 2,88 (3H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,14 (4H, m) .

iii) Diethyl-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-yl) methyl] sukcinat ]

S-Diethylmalat (2,94 g, 15,3 mmol) v suchém THF (25 ml) se po kapkách přidá k 1M roztoku LHMDS v tetrahydrofuranu (33,7 ml) o -70 °C pod atmosférou argonu přičemž během přidávání se teplota udržuje pod -50 °C. Roztok se míchá při teplotě -70 °C 2 hodiny a poté se pomalu po kapkách přidá roztok výše uvedeného trifluormethansulfonatu (15,3 mmol) v suchém THF (20 ml), přičem se teplota udržuje pod -60 °C. Reakční roztok se poté míchá při teplotě -70 °C až teplotě místnosti 18 hodin a poté se vlije do studené, zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (lx), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a roztokem chloridu sodného (lx), předtím, než se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří k získání surového produktu. Chromatografií na křemičitanu se získá čistá sloučenina pojmenovaná v záhlaví (2,11 g).

·· • ···· • · ♦ ♦ ·

- 104-

MS (	ES	+ve) M+	Na =	357,
XH Ni	MR	(CDC13)	1,24	(3H, t, J	=7,0 Hz), 1,32	(3H,	. t, J =
7,0	Hz)	, 1,45	(1H,	m), 1,67 (	1H, m),	1,83 (1H	, m)	, 1,97
(1H,	m)	, 2,45	(1H,	dd, J = 10	, 16 Hz)	, 2,82 (	2H,	m) , 2,93
(1H,	dd	, J = 4	, 16	Hz), 3,18	(1H, d,	J = 7,5	Hz) ,	4,13
(2H,	m)	, 4,27	(3H,	m), 7,08 (	4H, m) .

iv) Diethyl-[(2R,3S)-3-allyloxy-2-[(S)-l-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl]sukcinat]

Alkohol z (iii) výše (1,62 g, 4,85 mmol) a allylbromid (5,87 g, 48,5 mmol) v suchém DMF (15 ml) se vystaví působení 60% NaH v oleji (0,233 g, 5,82 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 1,25 hodiny. Poté se přidá nasycený roztoky chloridu amonného a směs se odpaří téměř do sucha. Odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu a organická vrstva se oddělí a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (4x) a roztokem chloridu sodného (lx). Roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k získání oranžového oleje. Ten se vyčistí na křemičitanu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,61 g).

MS (ES +ve) M+H = 375,

H NMR	(CDCI3)	: 1,26	(6H,	m)	, 1,38	(2H,	m),	1,71 (1H, m),
1,86	(2H, m) ,	2,37	(1H,	dd)	, 2,79	(2H,	m) ,	2,96 (1H, dd),
3,07	(1H, m) ,	3, 93	(1H,	dd,	J = 6,	12,	5 Hz:	), 4,07 (1H, d,
J = 8	Hz), 4,	17 (5H	, m) ,	5,	18 (1H,	dd,	J =	1, 10,5 Hz),

5,25 (1H, dd, J = 1, 15,5 Hz), 5,85 (1H, m), 7,07 (4H, m).

• · · · · ·

- 105• · · · • · · · · • · · · · • · · · ·

v) Diethyl-[(2R,3S)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl]sukcinat ]

O-Allyl derivát z bodu (iv) uvedeného výše (1,61 g, 4,30 mmol) v methanolu (30 ml) se 2 hodiny hydrogenuje při atmosférickém tlaku na 10% palladiu na uhlí (500 mg) . Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvého oleje (1,56 g) .

MS (ES +ve) M+H = 377, ^XH NMR (CDC1₃) 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (6H, m) , 1,38 (2H, m), 1,58 (2H, m) , 1,70 (1H, m), 1,83 (2H, m) , 2,35 (1H, dd), 2,78 (2H, m) , 2,95 (1H, dd), 3,03 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,53 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (4H, m) , 7,06 (4H, m) .

vi) Kyselina (2R,35)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl]jantarová

Diethylester z bodu (v) uvedeného výše (1,54 g, 4,1 mmol) v dioxanu (12 ml) se vystaví působení 2M roztoku hydroxidu draselného (6,15 ml) a směs se míchá při teplotě • · • · · ·

- 106 místnosti 22,5 hodiny, následují 3 hodiny při teplotě 80 °C. Roztok se odpaří do sucha a výsledný odparek se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetatem. Vodný roztok se poté nasytí chloridem sodným a hodnota pH se upraví na 1 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetatu (3x) a spojené extrakty se promyji roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým, zfilmují a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (1,35 g) .

MS	(ES -ve) M-H =	319,
	NMR (DMSO-dg) : 0	,84 (	3H, t, J = 7,5	Hz) , 1	,33 (2H, m),
1,	47 (2H, m), 1,67	(2H,	m) , 1,82 (1H,	m), 2,:	30 (1H, dd) ,
2,	67-2,91 (4H, m),	3,25	(1H, m), 3,48	(1H, m	), 3,85 (1H,
d,	J = 8 Hz), 7,05	(4H,	m) , 12,20-13, 00 (2H,	velmi široký

s) .

vii) 4-Methylester kyseliny (2R,3S)-3-propoxy-2-[(S)-1-(1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl]jantarové

Dvojsytná kyselina z bodu (vi) uvedeného výše (1,3 g, 4,1 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se ochladí v ledové lázni a vystaví se působení anhydridu kyseliny trifluoroctové (8 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 až 5 °C 10 minut, následují 2 hodiny míchání při teplotě místnosti. Roztok se poté odpaří do sucha k získání odpovídajícího anhydridu jako bezbarvého oleje (v_max 1788 cm'¹) . Ten se rozpustí v methanolu (20 ml) a míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Odpařením roz• · · 4 • ·

4444 4 · 4 444

4 4 4 4 4 4

4 9 · · 44··

4444 44

4444444 4 4 4 β 44 4

- 107pouštědla se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žlutý olej (1,43 g).

MS (ES -ve) M-H = 333, ^XH NMR (CDC1₃) 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (2H, m) , 1,62 (2H, m) , 1,77-1,96 (3H, m), 2,40 (1H, dd), 2,80 (2H, m),

2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,71 (1H, m) ,

3,76 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (4H, m) .

viii) Ν'-[4-Methoxy-3S-propovy-2R-(S—1—(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Roztok kyseliny z bodu (vii) uvedeného výše (1,43 g, 4,28 mmol) v suchém DMF (15 ml) se vystaví působení HOBt (1,6 g, 8,56 mmol) a EDC (1,64 g, 8,56 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Poté se přidá hydrochlorid S-terc.-leucinmethylamidu (0,85 g, 4,71 mmol), následuje DIPEA (0,66 g, 5,14 mmol) a reakční roztok se míchá 1,25 hodiny při teplotě místnosti. Poté se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi EtOAc a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí a promyje zředěmou kyselnou chlorovodíkovou (3x), zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a roztokem chloridu sodného (lx). Vysuší se síranem hořečnatým a odpaří k získání surového produktu, který se • · · ·

- 108vyčistí na křemičitanu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (1,44 g) .

MS	(ES	+ve) M+H = 461,
	NMR	(CDC13) 0,96 (3H,	t, J =	7,5 Hz), 1,03 (9H, s)	Z
i,	32-1,	74 (5H, m), 1,88	(2H, m)	, 2,42 (1H, dd), 2,73	(3H,
d,	J =	5 Hz), 2,76-3,00	(5H, m)	, 3,33 (1H, m), 3,62	(1H,
m)	, 3,7	7 (3H, s), 3,99 i	Í1H, d,	J = 5 Hz) , 4,09 (1H,	d, J
9	Hz) ,	6,29 (1H, m), 7,03 (5H,	m) .

ix) N ' -[4-Hydroxy-3S-propoxy-2R-(S—1—(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) methyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethylamid

Roztok esteru z bodu (viii) uvedeného výše (0,68 g) v dioxanu (12 ml) se po kapkách vystaví působení roztoku L1OH.H₂O (0,124 g) ve vodě (5 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1,75 hodiny a poté se odpaří téměř do sucha. Odparek se rozdělí mezi vodu a EtOAc a vodná fáze se oddělí a promyje EtOAc (lx), než se nasytí chloridem sodným, okyselí na hodnotu pH 1 a extrahuje EtOAc (3x). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a odpaří k získání produktu jako bílé tuhé látky (0,63 g).

MS (ES +ve) M+H = 447, ^XH NMR (DMSO-d₆): 0,82 (3H, t, J 1,22 (2H, m), 1,40-1,61 (4H, m), dd, J = 10, 16 Hz), 2,40 (3H, d, m), 2,95 (2 H, m) , 3,21 (1H, m), = 7,5 Hz) , 0, 90 (9H, s) ,

1,73 (1H, m), 2,24 (1H, J = 4,5 Hz), 2,67 (2H, 3,38 (1H, m, zakryto • 4 4 · 4 4 4 4 · · • 4 44 4 4 · 4

1094 4 · 4 4 *44» 4

4444 ·4·

4444444 44 44 «4 444 vodou), 3,78 (1Η, d, J = 9 Hz), 4,18 (1H, d, J = 9,5 Hz),

7,01 (4H, m), 7,71 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,90 (1H, d, J =

9,5 Hz), 12,84 (1H, široký s).

x) N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(S-l - (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

Roztok kyseliny z bodu (ix) uvedeného výše (0,61 g) v suchém DMF (10 ml) se vystaví působení HOAt (0,372 g) a EDC (0,524 g) a míchá se při teplotě místnosti 10 minut. Poté se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,285 g) a NMM (0,414 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Poté se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi EtOAc a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a promje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a poté se odpaří do sucha k získání bílé tuhé látky. Ta se trituruje diethyletherem, poté zfiltruje a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,434 g).

MS (ES + ve) M+H = 462, ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) 0,80 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,90 (9H, s) ,

1,	48 (	1H,	m) ,	1,23	(1H, m), 1,45 (4H, m), 1,70	(1H, m),
2,	19 (	1H,	dd) ,	. 2,35	(3H, d, J = 4,5 Hz), 2,65 (	2H, m),
2,	97 (	2H,	m) ,	3,14 (	1H, m), 3,27 (1H, m), 3,63	(1H, d, J =
9,	5 Hz	) ,	4, 18	(1H, d	, J = 9,5 Hz), 7,02 (4H, m)	, 7,59 (1H,
q,	J -	4,	5 Hz)	, 7,83	(1H, d, J = 9,5 Hz), 9,02	(1H, s),

10,78 (1H, s).

• · · ·· ···· ·· «· « · · · · · * · • · · · · · · • · · · · ··«· ·· · · · · ··

I IQ _ ······· »· ·· ·· ·

Příklad 70

N ' -[3S-(Ethoxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-chinolinylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

5% Pd-BaSO₄ (50 mg) se přidá k roztoku N'-[4-(N-benzyloxyamino)-3S(ethoxy)-2R-(2-chinoiinylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu (0,17 g, 0,3 mmol) v methanolu (15 ml) a cyklohexenu (5 ml) pod atmosférou argonu. Směs se 6 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se ochladí a zfiltruje přes zárku z rozsivkové zeminy. Filtrát se odpaří k získání tuhé látky, která se trituruje etherem (3x2 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,13 g, 0,28 mmol, 92 %).

MS (ES +ve) [M+H]⁺ = 459, ^XH NMR (DMSO-dg): Ο,ββ (3H, t J = 7,2 Hz), 0,83 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,58 (2H, m), 2,70 (1H, m) , 2,84 (2H, m), 3,39 (2H, m) , 3,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,60 (1H, d, H = 2 Hz), 9,11 (1H, s), 10,96 (1H, s) .

• ·

9 ·· ···· • · 9 9 · 9 9 9 • · · · 9 · • 9 · 9 · 9 9 9

9 * 9 9 9 9

9999 99 · · 99 9

- 111 Příklad 71

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(propoxy)-2R-(2-chinolinylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

5% Pd-BaSO₄ (50 mg) se přidá k roztoku N’-[4-(N-benzyloxyamino)-3S- (propoxy)-2R-(2-chinolinylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu (0,12 g, 0,21 mmol) v methanolu (15 ml). Směs se míchá pod atmosférou vodíku 48 hodin, poté se zfiltruje přes zátku z rozsivkové zeminy. Filtrát se odpaří k získání tuhé látky, která se trituruje etherem (3x2 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,05 g, 0,11 mmol, 54 %).

MS (ES +ve) [M+H]⁺ = 473,

XH NMR (DMSO-d6:	i :	0,66	(3H, t J	= 7,	2 Hz), 0,81 (3H,	t, J =
7,0	Hz), 0,83 (	9H	, 30	s), 1,43	(2H,	m), 2,58 (2H, m)	, 2,70
(1H,	m), 2,84 (	2H	, m) ,	3,39 (2H	, m)	, 3,81 (1H, d, J	= 9,7
Hz) ,	4,05 (1H,	d,	J =	9, 6 Hz),	7,35	(1H, t, J = 5,3	Hz) ,
7,55	(1H, t, J	=	7,4 Hz), 7,68	(1H,	d, J = 8,5 Hz) ,	7,70
(1H,	d, J = 10,	4	Hz) ,	7,83 (1H,	d,	J = 7,6 Hz), 7,94	(1H,
d, 7	,9 Hz), 7,9	17	(1H,	s) , 8,60	(1H,	d, H = 2 Hz) , 9,	11

(1H, s) , 10, 96 (1H, s) .

Příklad 72

-112N' - [3S-(Ethoxy)-2R-(2-(6-fluor)naftylmethyl)-4-(N-hydroxyamino) sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

10% Pd-BaSO₄ (50 mg) se přidá k roztoku N’-[4-(N-benzyloxyamino)-3S-(ethoxy)-2R-(2-(β-fluor)naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamidu (0,17 g, 0,3 mmol) v methanolu (15 ml) a cyklohexenu (5 ml) pod atmosférou argonu. Směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se ochladí a zfiltruje přes zátku z rozsivkové zeminy. Filtrát se odpaří k získání tuhé látky, která se trituruje etherem (3 x 25 ml) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (0,12 g, 0,26 mmol, 62 %) .

MS (ES +ve) [M+H]⁺ = 476,

NMR (DMSO-dg): 1,04 (9H, s) , 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),

1,43	(3H,	t, J = 6,6 Hz), 3,08	(2H, m),	3,	41	(2H, m), 3,48
(2H,	q, J	= 7,0 Hz), 3,64 (1H,	d, J =	2,	8	Hz	) ,	3, 82	(1H,
t, J	= 7,	2 Hz), 4,00 (1H, d, J	= 9,1	Hz)	r	7,	14	(1H,	m) ,
7,22	(1H,	m) , 7,43 (2H, m), 7,	71 (4H,	m)	r	7,	96	(1H,	d, J =
10,5	Hz) ,	9,51 (1H, široký s).

Příklad 73

Methylester N'- [4-(N-hydroxyamino)-3S-allyloxy-2R-(2naftylmethyl)-sukcinyl]-S-terc.-2-leucinu • · ·· ···· · ·

		Připraví	se analogicky	podle příkladu	64.
MS (ES	+ve	) [M+H]+	= 445,
NMR	(DM:	SO-d6) : C	1,84 (9H, s), 1	,01 (3H, t, J =	7 Hz),
2,68 (	1H,	dd, J =.	13, 5,4 Hz), 2,	.73-2,83 (1H, m)	, 3,20-
3,79 (	3H,	m) , 3,27	(3H, s), 3,77	(1H, d, J = 10	Hz) , 4,15
(1H, d	, J	= 9 Hz),	7,21 (1H, dd,	J = 8, 1,5 Hz) ,	7,40-7,46
(2H, m	), 7	,55 (1H,	s), 7,74 (1H,	d, J = 9 Hz), 7	,75-7,81
(2H, m	) , 7	,90 (1H,	d, J = 9 Hz) ,	9,09 (1H, d, J	= 0,5 Hz),
10, 96	(1H,	d, J =	0,5 Hz) .

Příklad 74

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-terc.-leucinisopropylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 z N-[4-terc.-butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinisopropylamidu alkylací allylbromidem, hydrogenací, štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové.

• · · · · · ·· • · ·· ·

- 114MS (ES -ve) [M-H]' = 485, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s) , 1,401,51 (2H, m) , 2,64 (1H, dd, J = 13,3 Hz), 2,77-2,91 (1H, m), 3,18-3,37 (3H, m) , 3,44-3,50 (1H, m) , 3,77 (1H, d, J = 10 Hz), 4,06 (1H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,36-7, 44 (3H, m) , 7,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72-7,79 (2H, m) , 9,09 1H,

s) , 10,89 (1H, s) .

Příklad 75

N ' -[3S-Ethoxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinisopropylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 z N-[4-terc . -butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinisopropylamidu alkylací jodethanem, štěpením terč.-butylesteru a tvorbou kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) [M-H]⁺ = 470, ³H NMR (DMSO-dg): 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 (9H, s) , 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 13,3 Hz), 2,80-2,91 (1H, m), 3,17-3,27 (2H, m),

3,41-3,51 (2H, m) , 3,76 (1H, d, J = 10 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), • · · ·

-1157,53 (1H, d, J = 10 Hz), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,78 (2H, m) , 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s).

Příklad 76

Ν' -[3S-Ethoxy-4-{N-hydroxyamíno)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-(2,2,2-trifluorethyl) amid

F

I

F

Připraví se analogicky podle příkladu 1 z N-[4-terc. -butoxy-3S-(hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-(2,2,2-trifluorethyl)amidu alkylací allylbromidem, hydrogenací, štěpením terč.-butylesteru a vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) [M-H]⁺ = 524, ¹H NMR (DMSO-dg): 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,83 (9H, s),

1.41- 1,47 (2H, m) , 2, 62-2,67 (1H, m), 2,81 (1H, zřejmý t, = 13,5 Hz), 3,17-3,80 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 10, 1,5 Hz),

7.42- 7,46 (2H, m) , 7,53 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, zřejmý t, J = 6 Hz), 9,09 (1H, s), 10,92 (1H, s).

Příklad 77 • 4

4444

- 116N' - [3S-Ethoxy-4- ;N-hydroxyamino) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucin- (2,2,2-trifluorethyl) amid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 z N-[4-terc.-butoxy-3S- (hydroxy)-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc .-leucin-(2,2,2-trifluorethyl)amidu alkylací allylbromidem, štěpením terč.-butylesteru a vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES -ve) [M-H]' = 522, ^XH NMR (DMSO-d₆) : 0,81 (9H, s) , 2, 64-2,74 (2H, m) , 3,24-

3,31 (3H,	m), 3,78	(1H, dd	, J = 8	, 3,5	Hz) ,	3,86	(1H	, d,
= 6 Hz) ,	3,95 (1H,	dd, J =	8, 3,5	Hz) ,	4,19	(1H,	d,	J =
Hz), 5,07	-5,24 (2H,	m) , 5,	74-5,81	(1H,	m) , 7	,22	(1H,	d,
= 5 Hz) ,	7,41-7,46	(2H, m)	, 7,53	(1H,	s), 7,	66-7	,84	(4H,
m) , 8,12	(1H, t, J	= 4 Hz)	, 9,11	(1H,	s) , 10	,92	(1H,	s) .

Příklad 78

N[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[S nebo R-l-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

HOHN‘

·» ····

-117MS (ES -ve) [Μ-ΗΓ = 446.

Příklad 79

N ' - [2R- {‘2- ( 6-Fluornaftyl)methyl) -4- (N-hydroxyamino) -3S-propoxysukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

Připraví se analogicky podle příkladu ld) + e) z diethylesteru kyseliny 2R-(2-(6-fluor)naftylmethyl)-3S-hydroxyjantarové alkylací za použití allylbromidu.

MS (ES +ve) M+H = 490, M+Na = 512, ^TH NMR (DMSO-d₆): 0,67 (3H, t, J = 7 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,84 (9H, s), 1,45 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,532,68 (3H, m), 2,82 (1H, m), 3,16-3,25 (3H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26-7,30 (2H, m) , 7,35 (1H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (1H, m), 9,09 (1H, široký s), 10,86 (1H, široký s).

Příklad 80 ·« ····

- 118N ' - [ 3S-Ethoxy-4- (N-hydroxyamino) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl ] -S-terc . -leucincyklopropylamid

Připraví se analogicky podle příkladu 1 z N-[4-terc . -butoxy-3S- (hydroxy) -2R- (2-naftylmethyl) sukcinyl] -Sterc.-leucincyklopropylamidu alkylaci allylbromidem, hydrogenací, štěpením terč.-butylesteru a vytvořením kyseliny hydroxamové.

MS (ES +ve) M+H = 470, M+Na = 492,

NMR (DMSO-d₆6) : 0,06 (2H, m), 0,42 (2H, m), 0,83 (9H,

s), 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,20 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,19 (1H, m) , okolo 3,28 a 3,44 (2H, 2 x m, částečně zakryto signálem vody), 3,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, m), 9,09 (1H, široký s), 10,88 (1H, široký s).

Příklad 81

N ' - [3S-terc.-Butoxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

····

- 1194· ·* ···· • · · · · • · · · • · » · · » ♦ · · · •···· »· ··

Připraví se analogicky podle příkladu 34

MS	(ES +ve) M+H	= 458,	M+Na =
XH	NMR (DMSO-dg) :	0,90	(9H, s)
J	= 14, 3,5 Hz},	2,90	(1H, dd

m) , 3,99	(1H,
(1H, šir	oký s)
8,5, 1,5	Hz) ,
(1H, s),	7,74
široký s	) , 10,
Příklad	82

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy) -2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

MS (ES +ve) M+Na = 520, M+H = 498,

MS (ES -ve) M-H = 496, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,70 (9H, s) , 2,04 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,67 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 11,2, 13,6 Hz), 3,36 (1H, m) , 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,99 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, m) , 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J « *« ♦ · • · · · · « · · íf S · t w — < » tf · · » · * « «······ 9'Λ 9 9 · «

- 120 = 8,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (1H, s), 9,58 (1H, s), 11,05 (1H, s).

Příklad 83

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-thiazolylmethoxy)-2R-(2-naf ty lmethyl) sukcinyl] -S-terc. - leucinmethylamid

MS (ES +ve) M+Na = 535, M+H = 512,

MS (ES -ve) M-H = 511 ^XH NMR (DMSO-dg): 0,74 (9H, s), 2,04 (3H, d, J = 4,5 Hz),

2,70	(1H,	m) , 2,84	(1H, t, J = 13,5 Hz),	3, 36	(1H,	m) ,
4,01	(1H,	d, J = 9,4	Hz), 4,07 (1H, d, J =	= 9,8	Hz) ,	4, 65
(1H,	d, J	= 12,9 Hz)	, 4,77 (1H, d, J = 12,	8 H	z), 7	,04
(1H,	d, J	= 4,7 Hz) ,	7,27 (1H, d, J = 8,4	Hz) ,	7,44	(2H,
m) ,	7, 58	(1H, s), 7,	74 (4H, m), 7,78 (1H,	d, J	= 8,	3 Hz) ,
7,83	(1H,	d, J = 8,3	Hz), 9,20 (1H, s), 11	.,05	(1H,	s) .
Pří k	lad 8·	4

Ν' -[2R-(4-Benzocykloheptyl)methyl-4-(N-hydroxyamino)-3S-(propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

o '· 4 «4 44 · 4 4 · • 4*4 4 ♦

444 4 * 4 4 4

4 4 4 4 4 4 «4444 * -S* 44 4 4

- 121 -

MS	(ES	+ ve) M+H	= 476,	M+Na = 498,
MS	(ES	-ve) M-H	= 474,
XH	NMR	(DMSO-d6)	: 0,79	(3H, t, J = 7,3 Hz), 0,93 (9H, s) ,

1, 32	-1,45 (3H, m),	1, 70	(1H, m),	2,05	(1H, m), 2,45-2,	56
(4H,	m) , 2,58-2,67	(7H,	m) , 2,91	(1H,	m) , 3,11 (1H, m)	r
3,26	(1H, m), 3,59	(1H,	d, J = 9,	,6 Hz)	, 4,24 (1H, d, J	=
9, 5	Hz), 7,04 (4H,	m) ,	7,76 (1H,	d, J	= 9,5 Hz), 7,82	(1H

d, J = 4,5 Hz), 8,97 (1H, s) 10,72 (1H, s) .

Příklad 85

N ' -[2R-(4-Benzocyklopentyl)methyl-4-(N-hydroxyamino) -3S-(propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

MS	(ES	+ve) M+H	= 448,	M+Na = 470,
MS	(ES	-ve) M-H	= 446,
1H	NMR	(DMSO-de)	: 0,79	(3H, t, J = 7,4 Hz) , 0,92 (9H, s) ,

1,25 (1H, m), 1,42 (2H, m) , 1,56 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,50 (4H, m) , 2,88 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,13 (1H, m) 3,27 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,23 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,06 (3H, m) , 7,14 (1H, d, J = 3,6 Hz) 7,83 (2H, m), 9,00 (1H, s) 10,78 (1H, s).

Příklad 86

- 122• · 9 9 4 4 4 4 4 ϋ

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 < 4 4 « 4 44*4 44

4 4 4 4 4 4 4 4 4 V 4

Ν'-[2R-(3-Benzocyklopentyl)methyl-4-(N-hydroxyamino)-3S- (propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethoxyamid

MS (ES +ve) M+H = 464, M+Na = 486, MS (ES -ve) M-H = 462,

XH NMR (DMSO-dg): 0,78 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,94 (9H, s) ,
1,23	(1H, m), 1,41	(2H, m),	1,55	(1H, m), 2,20 (1H,	m) ,
2,36	(1H, m), 2,47	(1H, m),	2,88	(2H, m), 2,93-3,08	(2H,

m) , 3,12 (1H, m) 3,26 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,63 (1H, d,

J = 9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,05 (3H, m) 7,14 (1H, m) , 8,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,00 (1H, s) 10,79 (1H, s), 11,23 (1H, s).

Příklad 87

N ' - [3S-(Allyloxy)-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-(S- (4-methoxybenzyl)penicilamid

MS (ES +ve) M+H = 580, M+Na = 602,

MS (ES -ve) M-H = 578, ^XH NMR (DMSO-d₆): 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 2,67 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,24 (1H, m) , 3,68-3, 86 (6H, m), 3,95 (1H, • · < 4 4 4 · ·«· • · · · · · · • · · · · 9 · * · · 4 · · 4 · .123- ·’..... - *’ “ ’

m) , 4,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 1,6 Hz,

10,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 17,4 Hz), 5,78 (1H, m) , 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, s) , 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,10 (1H, s) ,

10, 95 (1H, s) .

Příklad 88

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(2-iso-propoxyethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

a) Ν'-[4-terc.-Butoxy-2R- (2-naftylmethyl)-3S-(2-iso-propoxyethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

K roztoku N'-[4-terc.-butoxy-3S-(2-hydroxyethoxy) -2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-N-ethylamid (220 mg, 0,428 mmol) a absorbátoru protonů (128 mg, 0,600 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá methyltriisopropoxyfosfoniumtetrafluorborat (155 mg, 0,566 mmol) . Po 3 dnech míchání při teplotě místnosti se přidají další množství absorbátoru protonů (128 mg) a methyltri-124- ....... ** ·· isopropoxyfosfoniumtetrafluorboratu (155 mg) a směs se míchá dalších 24 hodin, než se přidají další dávky absorbátoru protonů (128 mg) a methyltriisopropoxyfosfoniumtetrafluorboratu (155 mg). Po dalších 48 hodinách míchání se přidá ethylacetat a 2N kyselina chlorovodíková a produkt se extrahuje ethylacetatem. Extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí ethylacetat/hexan) k získání produktu jako gumovité látky (141 mg, 59% výtěžek).

MS ES +ve M+H = 557, M+Na = 579, ^:H NMR (DMSO-dg) : 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (9H, s) ,

1,07	(3H,	d, J =	6,	0 Hz) ,	1,	08 (3H, d,	J =	6,	0	Hz) ,	1,44
(9H,	s) ,	2,71-2,8		(3H, m)	f	2,97 (1H,	dd,	J =		10,0,	14,0
Hz) ,	3,22	(1H, m)	t	3,26-3,	48	(3H, m) ,	3,53	-3,	6	2 (2H	, m) ,
3,85	(1H,	d, J =	8,	0 Hz) ,	4,	09 (1H, d,	J =	9,	5	Hz) ,	7,31
(1H,	dd,	J = 1,5,	8	,5, Hz)	f	7,40-7,51	(3H,	m)	Z	7,63	(1H,
s) , 7	,70	(1H, d,	J	= 9,5 H	Z)	, 7,75 (1H	, d,	J	—	8,5	Hz) ,

7,76-7,85 (2H, m).

b) N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(2-1-propoxyethoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinethylamid

terč.-Butylester se odstraní pomocí TFA a

9 9 »* 9999 99 • · 9 9 99 · 9 9 9 · 9 · · 9 9 • 9·. 9 9 · 9 9 9 9 « 9 9999 99

9999999 99 99 9» »

- 125výsledná karboxylová kyselina se převede na kyselinu hydroxamovou podle výše uvedeného postupu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví.

MS ES -ve M-H = 514,

MS ES +ve M+H - 516, ^XH NMR (DMSO-dg) : 0,68 (3H, t, J=7,0Hz), 0,85 (9H, s),

1,06 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,50-2,75 (3H, m, částečně zakryto), 2,85 (1H, m) , 3,24 (1H, m), 3,39 (3H, m), 3,453,55 (2H, m), 3,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,03 (1H, d, J =

9,5 Hz), 7,26 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 9,09 (1H, s),

10,84 (1H, s) .

Příklad 89

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-[(3R,5-chroman-3-yl)methyl]sukcinyl]-S-terc.-leucinmethylamid

MS (ES +ve) M+H = 464, ^rH NMR (DMSO-d₆): 4,79 (3H,m), 0,91 (9H, s) , 1,08 (1H, m) , 1,40 (3H, m), 1,77 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,39 (1,5H, d), 2,49 (1,5H, d, zakryto DMSO), 2,68 (0,5H, m), 2,98 (1,5H, m) , 3,13 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,61 (1,5H, m), 4,01

- 126» « · · · · · · · 9 # • · * *' » · · 9 9 9 • ♦ « · · 9 9 «· · O · · * · ««««««· 4» « «« » t 9 (0,5H, široký d) , 4,19 (2H, m) , 6,66 (1H, m) , 6,78 (1H, m) , 7,50 (2H, m) , 7,65 (0,5H, m) , 7,76 (0,5H, m) , 7,91 (0,5H, d) , 7,99 (0,5H, d), 9,02 (1H, s), 10,80 (1H, s).

Příklad 90

N'- [4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-(propoxy)sukcinyl]-S-terc.-leucinfenoxyamid

MS (ES -ve) M-H = 534, ²Η NMR (DMSO-d₆): 0,84 (3H, t, J=7,4Hz), 1,46 (2H, m) ,

2, 66	(1H,	m) , 2	, 96	(1H,	m)	, 3,	20 (1H, m)	, 3,	34 (5H,	m)	r
3,78	(1H,	d, J	= 9,	6 Hz	) ,	4,22	(1H, d, J	= 8	,8 Hz),	6,	88
(2H,	d, J	= 8,0	Hz)	, 6,	95	(1H,	m) , 7,16	(2H,	t, J =	7,	8
Hz) ,	7,26	(1H,	d, J	= 8	,4	Hz) ,	7,40 (2H,	m) ,	7,58 (1	H,	s) ,
7,68	(2H,	m) , 7	, 80	(1H,	m)	z 8,	01 (1H, d,	J =	9,5 Hz)	t	9, 10
(1H,	s) ,	10, 92	(1H,	s) ,	11	,92	(1H, s) .

Příklad 91

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucin-N-ethoxyamid

HQ..

i'

♦ · ·» ··«· -φ · • · · φ · · · · · ·

- 127• * · Λ · · · φ » • φ Φ Λ * · φ Φ • •••••Φ · # · Φ ΦΦ Φ

MS (ES +ve) Μ+Η = 488, ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆): 0,83 (15Η, m) , 1,44 (2Η, m) , 2,63 (1Η,

dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 11,	13,5 Hz),
3,25 (5H, m),	3,77	(1H, d, J = 6,5 Hz), 3,98	(1H, d,	J =
9,5 Hz) , 7,26	(1H,	dd, J = 1,0, 8,5 Hz), 7,42	(2H, m)	t
7,70 (1H, s),	7, 75	(4H, m), 9,09 (1H, s), 10,	78 (1H,	s) ,
10,88 (1H, s)

Příklad 92

Ν ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R(2-naftylmethyl) sukcinyl]-S-terc.-leucin-N-ethoxyamid

MS (ES +ve) M+H = 502, ³H NMR (DMSO-dg): 0,85 (18H, m) , 1,45 (2H, m) , 2,64 (1H,

dd, J =	3,5, 1	3,5	Hz), 2,87	(1H,	dd, J = 11, 13,5 Hz),
3,19 (1H	, m) ,	3,30	(2H, m),	3,48	(1H, m), 3,76 (1H, d, J
9,5 Hz) ,	4,03	(1H,	d, J = 9	,5 Hz)	, 7,26 (1H, dd, J = 1,5,
8,4 Hz),	7,42	(2H,	m) , 7,57	(1H,	s), 7,76 (4H, m), 9,09
(1H, s),	10, 63	(1H	, s), 10,	90 (1H	, s) .

Příklad 93

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl)-3S-propoxysukcinyl]-S-terc.-leucin-N,N-dimethylhydrazid »· ·* ··«· «· 4 < 9 9 9 · 9 9> 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9*9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 99 9 9 99 999

MS (ES +ve) M+H =

MS(ES -ve) M-H = 485, M+TFA = 599, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,85 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,66 (1H, m) , 2,84 (1H, s), 3,19 (1H, m) , 3,32 (2H, m) , 3,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (3H, m) , 7,56 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,78 (2H, m) , 9,22 (1H, s) , 10,88 (1H, s) .

Příklad 94

N ' -[3S-terc.-Butoxy-4- (N-hydroxyamino)-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucincyklopropylamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle výše uvedeného popisu (např. příklad 80) a krystaluje se ze směsi Et₂O/EtOAc/MeOH k získání a krémové tuhé látky, 0,276 g (76 %).

MS (ES +ve) M+H = 498, M+Na = 520, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,05 (2H, m) , 0,38 (2H, m) , 0,83 (9H, s), 1,12 (9H, s), 2,10 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14, 1 Hz), 3,05 (1H, m), 3,94 (1H, d, J • ♦ * ♦ · »» » · · · • · 4 4 • « · · · « 4 4 · ··>«·»· 4«

- 129= 9,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,38-7,47 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, m) , 8,94 (1H, široký s), 10,69 (1H, široký s).

Příklad 95

N'- [4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2R,S-(1,2,3, 4-tetrahydronaftyl) methyl) sukcinyl] -S-terc. -leucinmethoxyamid

Produkt pojmenovaný v záhlaví se připraví analogicky podle příkladů 10 a 65 z diethyl-[(2R,35)-3hydroxy-2-[(R/S)-l-(l,2,3,4-tetrahydronafthalen-2-yl) methyl]succinat] a konečná sloučenina se trituruje Et₂O, k získání světle žlutohnědé tuhé látky, 0,396 g (83 %).

MS (ES +ve) M+H = 478, M+Na = 500.

Příklad 96

N ' - [4-(N-Hydroxyamino)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinmethoxyamid

• ·* »· ···· 4« • · · · « · « ·«·

- 130• · »·««·>· «·«···» · * «· ·««

Produkt pojmenovaný v záhlaví se připraví analogicky podle příkladu 65 (alkylací benzylesteru N-[4-terc. -butoxy-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinu pomocí ^xPrOTf a triturací konečné sloučeniny směsí EtzO/EtOAc) k získání krémové tuhé látky,

0,321 g (69 %) .

MS (ES +ve) M+H = 474, M+Na = 496, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,86 (9H, s) , 1,00 (3H, d, J = 6 Hz),

1,04 (3H, d, J = 6 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 14, 3,5 Hz),

2,86 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, m),

3,51 (1H, m), 3, 89 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J =

9,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,41 (3H, m) ,

7,56 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, zřejmý d, J - 9 Hz),

9,08 (1H, s), 10,89 (1H, s) , 10,92 (1H, s) .

Příklad 97

N'- [4-(N-Hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl) sukcinyl)-S-terc.-leucin-N-terc.-butoxyamid

MS (ES +ve) M+H = 516, ^XH NMR (DMSO-dg): 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,45 (2H, m), 2,62 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11, 13,5 Hz), 3,26 (3H, 10 m) , 3,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,24 (1H, m) , 7,41 (2H, m) , 7,55 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,78 (2H, m) , 9,08 (1H, s), 10,14 (1H, s) , 10,89 (1H, s).

• ·· ······ ·· ·»·· · Λ · « · • * · « · « ·

- 131 • · * · · · » · « »··««»· « « « « « » · » ·

Příklad 98

Ν' -[3S-terč.-Butoxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2R,S-(1,2,3,4tetrahydronaftyl)methyl)sukcinyl]-S-terc.-leucinamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví analogicky podle příkladů 10 a 81 z diethyl-[(2R,3S)-3-hydroxy-2-[(R,S)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methyl]sukcinatu]

MS (ES +ve) M+H = 462, M+Na = 484,

Příklad 99

Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(5-methylbenzo[6]thiofen)-3S-propoxysukcinyl]-N-methyl-S-terc.-leucinamid .s

Roztok N'-[4-hydroxy-2R-(5-methylbenzo[6]thiofen) -3S-propoxysukcinyl]-N-methyl-S-terc.-leucinamidu (60 mg, 0,13 mmol) v bezvodém DME (5 ml) se postupně vystaví působení HOAT (36 mg, 0,27 mmol) a EDC (51 mg, 0,27 mmol) a reakční roztok se míchá při teplotě místnosti 0,25 hodiny. Poté se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (28 mg, 0,40 mmol) a N-methylmorfolin (0,04 ml, 0,40 mmol) a

- 1324 * · » * · · • »· ·

4 4 • 44 4 reakční roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje další vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Organická fáze se poté odpaří a trituruje diethyletherem k získání hydroxamové kyseliny jako bílé tuhé látky (15 mg, 24 %) .

MS (ES +ve) [M-H]⁺ = 463,

NMR (DMSO-dg): 0,89 (9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,0Hz),

1,57	(2H,	m) , 2,24	(3	H, d, J = 4, 9	Hz)	, 2,82 (2H,	m) ,	3,07
(1H,	m) ,	3,31 (2H,	m)	, 3,84 (1H, d	, J	= 9,7 Hz), l	1,05	(1H,
s) ,	7, 14	(1H, d, J	=	5,3 Hz) 7,22	(1H,	q, J = 5,6	Hz) ,
7,27	(1H,	d, J = 3,	. 4	Hz), 7,50 (1H	, d,	J = 3,4 Hz)	7,	53
(1H,	t, J	= 6,0 Hz)	r	7,59 (1H, s),	7,7	5 (1H, d, J	= 5,	3
Hz) ,	9, 11	(1H, s) ,	10	,96 (1H, s).
Pří k	lad 1	00

N ' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-cyklohexyloxy-2R-(2-naftylmethyl )sukcinyl]-S-terc.-leucin-N-methoxyamid

MS (ES +ve) M+H ^ΤΗ NMR (DMSO-dg): 0,86 (9H, s) , 1,00-1,22 (5H, m) , 1,45 (1H, m) , 1,63 (2H, m) , 1,76 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,67 (1H, J = 3,5, 13,5 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13,5, 11 Hz), 3,13 (3H, s), 3,21 (2H, m) 3,95 (2H, m), 7,28 (1H, m), • 4··* 4 · « * 444« 4444 4 < 4 4444 444

444 4444 >4 «4 «· 444

- 133 7,41 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (2H, m) , 7,78 (2H, m),

9,07 (1H, s), 10,84 (1H, s), 10,90 (1H, s).

7žk fow?

*9 9

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) :

   O R¹

   HONH''

   Y NH(O)_nR³ OR O R² (I) ve kterém

   R je methyl substituovaný jednou až třemi skupinami zvolenými z alkylu, arylu, alkenyl^a alkinylu;

   n je 0 nebo 1;

   R¹ je arylmethyl nebo heterocyklylmethyl;

   R² je alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl a

   R³ je atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je allyl, propyl, ethyl nebo isopropyl a/nebo R¹ je 1- nebo 2-naftylmethyl a/nebo R je terc.-butyl a/nebo R³ je atom vodíku nebo methyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde každý z n a R až R³ je zvolen ze skupiny sestávající z proměnných jim připsaných v příkladech uvedených zde výše.

   • i

   - 1354. Sloučenina sestáváj ícího uvedených zde podle nároku 2, která je zvolena ze souboru ze sloučenin popsaných v příkladech výše.
4. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného vzorce (IA):

   HONH

   0 R¹

   H

   N.

   - NH(O)_nR³

   OR 0 Ř²

   TA)
5. 6. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků pro výrobu léčiva k léčbě nebo profylaxi poruch, jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba S-CD23.
6. 7. Způsob léčby nebo profylaxe poruch, jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba s-CD23, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuj e.
7. 8. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi poruch, jako je alergie, zánětlivé poruchy a autoimunní choroba, kterých se účastní nadměrná tvorba S-CD23, v yznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a případně její farmaceuticky přijatelný nosič.

   8. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva k léčbě nebo profylaxi stavů

   - 136• · · · zprostředkovaných TNF, včetně zánětu, horečky, kardiovaskulárních poruch, hemoragie, koagulace a odpovědi aktuní fáze, kachexie a anorexie, akutních infekcí, šokových stavů, reakce štěpu proti hostiteli a autoimunní choroby, výčet tím však není omezen.
8. 10. Způsob léčby nebo profylaxe stavů zprostředkovaných TNF, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 člověku nebo savci, kterým není člověk, který to potřebuj e.
9. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje:

   a) odstranění chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (II):

   XONH

   1.1

   H ,N..

   IJ • NH(O)_nR3 (Π)

   OR

   0 R² ve kterém n a R až R³ mají význam definovaný zde výše a je chránicí skupina, jako je benzyl nebo trimethylsilyl, nebo

   b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III):

   X • 4

   - 137O R

   X ho- η·' x

   OR O

   H

   N.

   NH(O)„R³ (ni) ve kterém n a R až R³ mají význam definovaný zde výše a kterákoli hydroxyskupina je případně chráněna, s hydroxylaminem nebo jeho solí nebo

   c) konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I), jak je definována zde výše.
10. 12. Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 11.
11. 13. Sloučenina obecného vzorce (III) podle nároku 11.