CZ116494A3

CZ116494A3 - Subcutaneous implants based on nomegesrol derivatives

Info

Publication number: CZ116494A3
Application number: CZ941164A
Authority: CZ
Inventors: Michel Lanquetin; Jean-Louis Thomas; Jacques Paris; Elsimar Coutinho
Original assignee: Theramex
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-03-15
Also published as: AU683423B2; YU60493A; CZ284806B6; SK54694A3; AU4822993A; EP0613372B1; RU2120797C1; PL176120B1; FI942272A; OA09924A; CN1095667C; IL107039A; BG62317B1; ECSP930986A; KR100255700B1; NO306238B1; MA22978A1; DE69329790D1; AP9300576A0; CN1094284A

Description

(57) Řešení se týká oblasti léčebné chemie a konkrétně farmakologie. Vztahuje se na nové kompozice uzpůsobené pro lokální podávání a přesněji k formám určeným určených pro uložení v podkožních tkáních a obecně nazývaným implantáty. Uvedené implantáty jsou různých povah (hydrofobní, hydrofilní, bilologicky odbouratelné) a různých typů (zásobníkové, se základní hmotou). Tyto implantáty zahrnují účinnou dávku derivátu 3,20-dioxo-6methyl-17.alfa.-acetoxy-19 norpregna-4,6-dienu podle volby substituovaného v poloze 3 a/nebo 17,alfa., sdruženého nebo smíšeného s biologicky přijatelným inertním vehikulem. Takto získané implantáty jsou účinná antikoncepční činidla, mající účinnou dobu působení nejméně jeden rok s minimální vedlejšími účinky.

γ 'í

Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegestrolu ---- -- _

Oblast techniky

Vynález se týká nových kompozic s gestagenním účinkem a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Již dvacet let je vedena řada studií v podstatě po celém světě pro vytvoření účinného a dlouhodobého způsobu antikoncepce. Pokusy prováděné se vstřikovatelnými masivními dávkami suspenzí gestagenů (progestativ), jako Provera^^R\ atd., u nichž doba ochrany dosahuje okolo 6 měsíců, jsou prováděny často značnými vedlejšími účinky. To je důvod, pro který experimentátoři přešli na implantáty biokompatibilních polymerů, které se vkládají bud do děložní dutiny (Progestasert(^R)) nebo do podkožní tkáně (implantáty).

Byly již prováděny pokusy s implantáty, obsahujícími řadu steroidových účinných látek s gestagenním účinkem, jako norgestrienon, norethindron a levonorgestrel.

U těchto výrobků je však zapotřebí pro získání obzvláště dlouhé doby působení vpravovat do implantátu značné množství účinné látky nebo vkládat více implantátů. Norplant(^R\ který obsahuje jako účinnou látku levonorgestrel, má tak střední dobu trvání účinku 5 let na soubor 6 implantátů Silastiku(^R). Každý implantát je naplněn 36 mg krystalizovaného levonorgestrelu, což vede k celkové náplni 216 mg účinné látky.

Podstata vynálezu

Vynález odstraňuje nedostatky známého stavu techniky a vztahuje se na nové kompozice určené pro zajišťování prodloužené antikoncepce.

Vztahuje se konkrétně na přípravek, ve formě podkožního im-2plantátu, obsahující účinné množství 3-substituovaného derivátu 6-methyl-17a-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4, 6-dienu, zvoleného ze skupiny tvořené:

a) 3,20-dioxo-6-methyl-17a-0Rj-19-norpregna-4,6-dieny obecné-

kde R_x značí vodík nebo acylovou skupinu alifatické, aromatické nebo cyklanové organické karboxylové kyseliny mající 2 až 16 atomů uhlíku

b) 3-0R₂-6-methyl-17a-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce II

kde R-|_ má výše definovaný význam a R₂ značí vodík, acylovou skupinu, karboxylové kyseliny nebo alkoylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku a

c) 6-methyl-l7a-0R₁-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce

III

kde Rjl má výše definovaný význam a R₃ a R₄ tvoří dohromady buď oximinové seskupení vzorce =N-0-R₅, úde R₅ je vodík, nižší alkoyl nebo karboxyalkoylová skupina, nebo dioxyalkoylenové seskupení, eventuelně substituované, nebo každý^nižší alkoxyskupina, ve spojení nebo ve směsi s nosičem a biologicky přijatelným vehikulem.

Implantáty jsou zejména zásobníkového typu nebo typu nosné základní hmoty (se základní hmotou).

Mezi implantáty zásobníkového typu je možné uvést:

-implantáty zásobníkového typu připravené na bázi polydimethylsiloxanů jako je např. Silastic^ , vyráběný společností DOW CORNING.

Tento typ implantátu se vyskytuje ve formě trubičky o vnějším průměru od 2 do 4 mm a tlouštce blízké 0,4 mm. Trubička je na řezána na segmenty délek zvolených podle množství norpregnadienového derivátu, které se má zavádět. Konce těchto segmentů jsou uzavřeny lepidlem kvality vhodné pro léčiva, dodávaným rovněž společností DOW CORNING a náležejícím do skupiny silikonů RTV vulkanizujících při teplotě místnosti.

Množství norpregnadienového derivátu vzorce I, II nebo III, vpravené do segmentu trubičky, je v rozmezí od 30 do 80 mg a s výhodou od 45 do 65 mg. Tento obsah účinné látky je hlavně určován granulometrickou kvalitou účinné látky (mikromletou nebo mikrokrystalizovanou) a jejími fyzikálné-che-4mickými vlastnostmi (relativní molekulová hmotnost, rozpustnost, schopnost difúze, rozdělovači koeficient). Způsob vpravování účinné látky může být buď v pevném stavu, nebo v disperzi v biologicky přijatelném a inertním nosiči. Způsob přípravy a izolování mikrokrystalizovaných forem složek podle vynálezu je popsán ve francouzské patentové přihlášce č.2 668 945 stejného přihlašovatele.

- implantáty zásobníkového typu, připravované na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu, jako je například materiál Elvax(^R) MD 40, vyráběný DUPONT DE NEMOURS.

Tento typ implantátu byl již používán pro nitroděložní tělísko Progestasert^^R) Alza, ale na rozdíl od Progestasertu v případě implantátů podle vynálezu je účinná látka zaváděna ve formě pevné látky.

- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi polydimethylsiloxanů.

Tento typ implantátu byl již použit u člověka (Nash, Robertson a kol., Contraception, 18, str.367, 1978). Tento implantát typu se základní hmotou se vyznačuje zásadní nevýhodou, kterou je zvýšená rychlost uvolňování aktivní látky. Pro odstranění této nevýhody jsou implantáty podle vynálezu připraveny se zaváděním derivátů podle vzorce I,II nebo III v suspenzi v hydrofilní kapalině, v níž je účinná látka nerozpustná. Tato suspenze je smíchána s polydimethylsiloxany a po té je celá hmota zesítěna před vytlačováním elastomerů ve formě válcovitého lineárního tyčinkového útvaru zvolených rozměrů. Tento způsob dovoluje získat kinetiku uvolňování řádově nula a nikoliv již jako funkci kvadrátu času, jako je tomu u základní hmoty citované Nashem a kol.

- implantáty typu sežákladní hmotou, připravené na bázi kopolymerů ethylenu a vinylacetátu (EVA). V tomto případě se implantát připravuje odléváním. V důsledku jeho monolitické povahy tento implantát uvolňuje účinnou látku s kinetikou ty-5pu kvadrátu času. Částečné obalení membránou sloužící pro ovládání uvolňování ze základní hmoty může být zajištěno buď polymerem EVA s malou koncentrací vinylacetátu, nebo zaváděním základní hmoty do trubičky z polydimethylsiloxanu (typu SILASTIC) pro získání křivek uvolňování řádové nula.

Mezi implantáty používajícími hydrofilní materiály je možné uvést:

- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi polyhydroxyelhylmethakrylátů, například Hydronu^^R), vyráběného společností HYDRON MED SCIENCES.

Tento typ implantátu je připraven polymerací v alkoholu, po které následuje zesítění pomocí ethylenglykoldimethakrylátu. Po odstranění rozpouštědla v modulu se získá v suchém (sklovitém) stavu implantát, jehož kinetika je blízká nule.

Způsob výroby je inspirován způsobem popsaným CHIEN Y.W s Norgestometem (j.Pharm.Sci, 1976, 65:488).

Mezi implantáty používajícími biologicky odbouratelné materiály, je možné uvést:

připravené na bázi polykappopsaným Pittem a kol. Tyto válcovité implantáty,

- implantáty zásobníkového typu, rolaktonů, vyráběné způsobem (J.Pharm.Sci., 1979, 68: 1534).

získané vytlačováním, obsahují od 30 do 50 mg norpregnadienových derivátů vzorce I,II nebo III v suspenzi v inertním rozpouštědle. Mají průměr 2,4 mm.

- implantáty typu se základní hmotou, připravené na bázi systému kyseliny polymléčné/polyglykolové 50/50 s relativní molekulovou hmotností řádově 180 000.

Tento typ · implantátu obsahuje 20 až 40% jednoho z norpregnadienových derivátů vzorce I,II nebo III. Je připraven rozpouštěním biologicky odbouratelného systému v methylenchloridu s přidáním účinné látky a odpařením rozpouštědla.

-6Implantát podle vynálezu se ukládá pomocí trokaru po lokální anesthézi do podkožní tkáně oblasti hýždí nebo předloktí pacientky. Na konci léčby nebo kdykoli jindy může být implantát vyjmut malým chirurgickým zákrokem při lehké lokální anesthézi.

Mezi farmakologicky aktivními látkami, které je vpravovat do implantátů podle vynálezu, je možné uvést:

- 3,20-dioxo-6-methyl-17a-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien,

- 3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxyl9-norpregna-4,6-dien

- 3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxy20-oxo-19-norpregna-4,6-dien

- 3,17a-diacetoxy-6-methyl-20-oxo-19-norpregna 4,6-dien

- 3-pivaloyloxy-6-methyl-17a-acetoxy-20-oxo-19-norpregna4,6-dien

- 3,3-ethylendioxy-6-methyl-17a-acetoxy 20-oxo-19-norpregna4,6-dien

- 3-methoxyimino-6-methyl-17a-acetoxy-20-oxo-19-norpregna4,6-dien

- 3-karboxymethoxyimino-6-methyl-17a-acetoxy-20-oxo-19-norpregna 4,6-dien

- 3,3-[1,2-(R)(R)-diethoxykarbonyl-ethylen-dioxy]-20-oxo 19-norpregna-4,6-dien.

Biologicky slučitelná vehikula jsou prášky nebo farmakologicky inertní vehikula, odbourávaná postupné biologickým prostředím a která slouží k ředění, rozptylování a dělení účinné látky. Příklady vehikula jsou laktóza, mannitol, močovina, olivový olej nebo arašídový olej.

Na rozdíl od postupů podle známého stavu techniky uvedených v úvodu vyžadují sloučeniny podle vynálezu vkládání jediného implantátu měřícího 30 až 45 mm podle typu zvoleného implantátu. Tento způsob implantování je značně zjednodušený. Je snadněji přijímán. Použití norpregnadienového derivátu obecného vzorce I,II neboIII jako účinné látky dovoluje účin-7né zabraňováni početí, minimální vedlejší účinky a toto použití zajišťuje udržování periodických krvácení podobným pravidelným cyklům. Řada klinických zkoušek ukázala, že implantát zásobníkového typu na bázi Silastiku^^R^, jak je uvedeno výše, obsahující jako účinnou látku acetát nomegestrolu, vyvíjí antikoncepční aktivitu během období nejméně 12 měsíců. Období 12 měsíců kromě toho dovolují nej lepší dohled nad pacientkami .

Přehled obrázků na výkresech

Následující příklady doprovázejí přiložené obrázky s diagramy zejména výsledků klinických zkoušek, ve kterých znázorňuje obr.l graf výskytu menstruačních anomálií (vynechání menstruace, metroragie, mezimenstruační krvácení, špinění) Obr.2 graf výchylek tělesné hmotnosti a tepenného tlaku u žen, které nosily implantát jeden rok, obr.3 diagram dávkování progesteronu v závislosti na počtu cyklů, obr.4 graf závislosti uvolňování množství účinné látky z implantátu se základní hmotou na čase a obr.5 graf závislosti uvolňování množství účinné látky z implantátu se základní hmotou vloženou do trubičky podle příkladu V na čase.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD I

Příklad se týká přípravy implantátů zásobníkového typu na bázi Silastiku(^R) a klinických výsledků.

Použitý materiál je dimethylpolysiloxanová trubička, vyráběná společností DOW CORNING pod typem 602-265 (katalogové číslo) .

Trubice se nařeže na segmenty zvolených velikostí. Konec segmentu se Utěsní lepivým materiálem jako Silastic^^R^ typu A nebo typu RTV kvality vhodné pro léčiva.

Segmenty se vyplní zvoleným množstvím acerátu nomeges-8trolu řízené granulometrické kvality. Segmenty se nakonec těsně uzavřou lepivým materiálem. Takto vytvořené implantáty se sterilizují.

Volba velikosti pro tento implantát Silastiku^^R^ byla provedena na základě předběžných zkoušek na dobrovolnicích, s implantáty podle příkladu I o různých velikostech: 20, 30 a 40 mm.

- při 20 mm došlo ke dvěma těhotenstvím,

- při 30 mm se také vyskytla těhotenství,

- při 40 mm nedošlo k početí, ale podíl vynechání menstruace (amenorhea) byl zvýšený.

Byl tedy zvolen implantát délky 35 mm s náplní obsahující 50±5 mg acetátu nomegeterolu.

Tento implantát byl předmétem výzkumu realizovaného u 100 žen nebo 1085 sledovaných měsíců.

Implantáty byly ukládány podkožně po lokální anesthézi 2%-ním roztokem prokainu v oblasti hýždí. Pacientky byly ženy v období pohlavní aktivity, mladé (86% měly méně než 30 let), v období aktivity vaječníků s pravidelnými cykly.

pacientek se účastnilo výzkumu ještě na konci ročního údobí. 11 pacientek si nechalo vyjmout implantát mezi 6 a 11 měsíci a pouze 9 pacientek před šesti měsíci.

Příčinami uspuštění od účasti bylo:

-9 případů: dání přednosti jiné metodě,

-3 případy: projevy nepravidelnosti menstruace,

-2 případy: přibírání na váze

-3 případy: příní otěhotnět,

-3 případy: vedlejší účinky (závratě, poruchy menstruace, bolesti hlavy atd......).

-9Při celkovém počtu sledovaných 1085 měsíců (lidoměsícú) se vyskytlo jedno těhotenství, což poskytuje Pearlův index 1,1%.

Krvácení podobající se pravidelným menstruacím se objevují u všech žen, ale s proměnlivým rytmem .podle pacientek. Mezi 80 ženami, které se terapii podrobily po dobu 1 roku, je střední počet údobí krvácení 12,24±0,29, se střední dobou trvání ve dnech 5,24±0,ll. Tabulka I shromažďuje tyto údaje u léčených pacientek.

TAB.I

Implantát acetátu nomegestrolu

Mernstruační schéma během užívání po dobu 12 měsíců (N=80 žen)

Parametry Střední E.S.

Počet údobí krvácení (+) Střední trvání krvácení	12,24	0,29
(dní)	5,24	0,11
Celkový počet dnů s krvácení Celkový počet dnů se	64,19	2,75
špiněním (spotting) Počet dnů s krvácením a špi-	7,24	1,50
něním Střední doba trvání mezi dvěma po	71,42	3,22
sobě následujícími krváceními(++) Střední doba trvání cyklů	24,51	0,60
ve dnech (+++)	29,80	0,60
Delší doba krvácení (dní) Delší interval bez krvácení	10,70	0,92
(dní)	57,86	4,13

(+) doba krvácení je vyjádřena jedním nebo více po sobě následujícími dny (a výjimkou špinění) (++) interval bez krvácení je interval mezi dvěma obdobími

10krvácení (+++) cyklus obsahuje údobí krvácení a interval bez krvácení.

Obr.l shromažďuje údaje o menstruačních anomáliích (amenorea, metroragie, mezimenstruační krvácení, špiněni), zjišťovaných u prvních 20 žen, které se podrobily jednomu roku užívání.

Amenorea se objevuje u 19% žen první měsíc a to té výskyt klesá s časem (4,7% jedenáctý měsíc), častost mezimenstruačních krvácení klesá s časem (od 11% v prvním cyklu do 1% v posledním měsíci používání).

Obr.2 ukazuje výchylky tělesné hmotnosti (n=77) a tepenného tlaku (n=79) u žen, které nosily implantát jeden rok. Nexistuje statisticky významný pokles systolického tlaku (p=0,02). Hmotnost se výrazněji zvyšuje v průměru o 1,1 kg (p=0,05).

Dávkování hormonů byla prováděna u pacientek, které měly implantát:

a) Nejprve byla provedena přesná dávkování progesteronu ve druhé části cyklu pro dvanáct pacientek a šedesát cyklů.

Ve třicetišesti cyklech svědčí obsah progesteronu vyšší než 3 ng/ml o výskytu ovulace. Tyto hodnoty jsou uvedeny v obr.3.

b) U pěti žen byly prováděny alespoň týdenní odběry na dávkování estradiolu a progesteronu během kontrolního cyklu, během pěti nebo šesti prvních cyklů léčby a po té v jedenáctém a dvanáctém cyklu.

Před zavedením implantátu byly cykly vždy ovulační, s výskytem progesteronu 8,1+4,2 ng/ml v osmnáctém a 1O,1±3,5 ng/ml v dvacátémčtvrtém dni cyklu. Při léčbě implantátem acetátu nomegestrolu byly obsahy progesteronu nižší, ale rozdíl ve srovnání s obsahy při zavedení se stal výraznější teprve

-1124. den druhého cyklu (ρ<0,05).

Vcelku byly nejnižší podíly získány během prvních čtyř cyklů terapie. Ve 12 cyklu terapie byly střední hodnoty normální, a to 7,1±1,1 18.den a 15,6±4,7 ng/ml 24 den.

V souboru třicetisosmi sledovaných cyklů byla ovulace (obsah progesteronu vyšší nebo rovný než 5 ng/ml) pozorována v 24 případech (63,2%). Během prvních cyklů terapie každé z pěti pacientek byl obsah progesteronu vždy nižší než 5 ng/ml. Během dvanáctého cyklu byl obsah plazmového progesteronu stále kompatibilní s výskytem ovulace.

Závěrem lze konstatovat, že implantát o velikosti 35 mm, obsahující acetát nomegestrolu, je účinný antikoncepční přípravek během doby nejméně 12 měsíců, aniž by docházelo k vynechání menstruací, o nichž je známo, že jsou ženami obtížně přijímány.

Snášenlivost, jak gynekologická, tak i všeobecná, je dobrá.

PŘÍKLAD II

Příklad se týká implantátu nomegestrolu typu se základní hmotou.

Připraví de základní hmota tvořící elastomer, a to na bázi 70% až 75% derivátu polyorganosiloxanu s koncovými silanolovými skupinami a 24 až 29% oxidu křemičitého, obsahující od 0,2% do 0,5% zvoleného katalyzátoru..

Dále se připraví směs obsahující 50% aktivních látek odpovídající vzorci I, II nebo III v suspenzi v hydrofilním rozpouštědle, přičemž celek se důkladně smísí s 50% polydiroganosiloxanu.

-12Směs obsahující účinnou látku se vpraví do kompozice tvořící elastomer podle klasických postupů známých v oboru.

Výsledná směs se plní doé vytlačovacího stroje tak, aby se získal kontinuální extrudát o průměru mezi 2a 3 mm podle typu implantátu. Tento extrudát se zesíéuje ve větrané peci s teplotou mezi 30 a '80°C. Následně se extrudát řeže na zvolené rozměry tak, aby se získaly implantáty trubicového tvaru, obdsahující 30 až 60 mg účinné látky.

Pro pokusy in vitro se použily implantáty hmotnosti blízké 120 mg, obsahující 25% účinné látky.

PŘÍKLAD III

Příklad se týká pokusu uvolňování acetátu nomegestrolu (3,20dioxo-6-methyl-17a-acetoxy-19-norpregna-4,6-dien) in vitro v různých implantátech.

Bylo provedeno porovnání rychlostí uvolňování účinné látky vpravené do tří implantátů typu se základní hmotou a v implantáti zásobníkového typu. Implantáty byly umístěny do nádob obsahující známé množství vody, předem filtrované a zbavené vzduchu. Toto prostředí se vyměňovalo každých 24 hodin a pokus trval 14 dní.

Acetát nomegestrolu uvolněný v prostředí byl dávkován ultrafialovou spektrofotometrií při 296 nm. Pro každou formulaci bylo dávkování opakováno třikrát. Výsledky jsou vyjádřeny ve formě průměru tří dávkování a v ^g uvolňované účinné látky za 24 hodin. Tyto výsledky jsou shromážděny do tabulek II a III.

-13Tab.II

Uvolňování acetátu nomegestrolu (v μπι/den) z implantátů se základní hmotou (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15)

a zásobníkového typu (implantát Theramex) podle vynálezu
Den	F 7571-113-11 F	7571-113-11	F 7571-113-11	Theramex
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	142,9	206,7	146,1	71,4
3	128,4	209,2	132,0	65,5
7	492,6	663,7	490,0	201,5
8	111,9	189,2	116,5	54,4
9	113,7	187,5	114,2	55,5
10	113,7	181,8	113,9	54,5
13	325,8	444,0	344,4	143,0
14	107,9	.130,5	109,4	50,1

TAB:III

Kumulované uvolňování acetátu nomegestrolu (v μ^/άεη) z implantátů se základní hmotou (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15)

. a	zásobníkového typu	(implantát	Theramex) podle	vynálezu
Den	F 7571-113-11 F	7571-113-11	F 7571-113-11	Theramex
1	184,4	210,2	186,0	103,4
2	327,3	416,9	332,1	174,8
3	455,7	626,1	464,1	240,3
7	492,6	1289,8	954,1	441,8
8	1060,2	1479,0	1070,6	496,2
9	1173,9	1666,5	1184,8	551,7
10	1286,9	1848,3	1298,7	606,2
13	1612,7	2292,3	1643,1	749,2
14	1720,6	2422,8	1752,5	799,3

-14Dva ze tří implantátů typu se základní hmotou vykázaly velmi podobný profil uvolňování, s uvolňováním 110 gg/den v rovnovážném stavu. Po 14 dnech bylo uvolněno přibližné 14% účinné látky.

Uvolňování účinné látky z implantátu zásobníkového typu bylo dvakrát pomalejší. Ve všech případech však byla kinetika paralelní.

Třetí implantát, typu se základní hmotou poskytl profil uvolňování v podstatě odlišný, s výraznějším bezprostředním uvolňováním.

PŘÍKLAD IV

Příklad se týká přípravy implantátů typu se základní hmotou na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu (EVA) a výsledků zkoušek uvolňování acetátu nomegestrolu in vitro.

Velmi stejnorodá směs se odlévá, vytlačuje a stlačuje při teplotě od 50°C do 65°C pro získání válcovitého extrudátu o průměru 2,3 mm. Extrudát se řeže po 40 mm pro získání implantátu požadované délky. Tento implantát má hmotnost blízkou 220 mg+10 mg a obsahuje 55 mg acetátu nomegestrolu ±5mg.

Tato základní hmota je připravena k tomu, aby byla pokryta pórovitou membránou pro regulování rychlosti uvolňování (PDMS nebo EVA).

Dále příklad zahrnuje zkoušku uvolňování ze základní hmoty.

Každý implantát se vloží do nádoby obsahující 20 ml deionizované vody na dobu 24 hodin. Toto prostředí se nahradí každých 24 hodin a pokus se provádí 15 až 31 dní. Obsah acetátu nomegestrolu‘v prostředí se dávkuje ultrafialovou spektrofotometrií s 296 nm. Výsledky jsou vyjádřeny v gg účinné látky uvolněné za 24 hodin. Tyto výsledky jsou shromážděny na

-15obr.4 ve srovnání s implantátem z kopolymeru EVA. Ukazují pravidelnost uvolňování účinné látky po zapouzdření pórovitou membránou a současné malé uvolňování acetátu nomegestrolu v závislosti na době trvání.

PŘÍKLAD V

Příklad se týká implantátů typu se základní hmotou na bázi kopolymeru vinylacetátu a ethylenacetátu, ukládanou do trubiček z polydimethylsiloxanu.

Základní hmota se připraví podle příkladu II a uloží se do trubičky z polydimethylsiloxanu vlastností vhodných pro léčiva (SILASTIC), uzavřené na koncích sterilním lepidlem SILASTIC Medical ADHESIVE Silicone typ A. Implantát zakončený na průměru 3 mm je tvořen válcovitou základní hmotou kopolymeru vinylacetátu a ethylenacetátu o průměru 2,3 mm a délce 40 mm. Celková délka je 42 mm po utěsnění lepidlem na obou koncích.

Pro zkoušku uvolňování se postupuje způsobem a metodou dávkování podle příkladu III. Výsledky jsou vyjádřeny v μg acetátu nomegestrolu uvolněných za 24 hodin. Tyto výsledky jsou vyjádřeny na obr.5 ve srovnání s výsledky získanými při použití samotné základní hmoty EVA.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové kompozice ve formě podkožních implantátů, vyznačené tím, že obsahují účinné množství 3-substituovaného

6-methyl-17a-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-dienového derivátu, zvoleného ze skupiny tvořené:

a) 3,20-dioxo-6-methyl-17a-0R₁-19-norpregna-4,6-dieny obecné- kde R^ značí vodík nebo acylový zbytek alifatické, aromatické nebo cyklanové organické karboxylové kyseliny mající 2 až 16 atomů uhlíku

b) 3-0R₂-6-methyl-20-oxo-17a-0R₁-19-norpregna-4,6-dieny obe- kde R-j_ má výše definovaný význam a R₂ značí vodík, acylovou skupinu karboxylové kyseliny nebo alkoylovou skupinu mající 1 až 8 atomů uhlíku a

c) 3-R₃,R₄-6-methyl-17a-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-dieny obecného vzorce III

-17(III) kde R-l má výše definovaný význam a R₃ a R₄ tvoří dohromady buď oximinové seskupení vzorce =N-0-R₅, jde R₅ je vodík, nižší alkoyl nebo karboxyalkoylová skupina, nebo dioxyalkoylenové seskupení, eventuelně substituované, nebo každý ze substituentů R₃ a R₄ značí nižší alkoxyskupinu, ve spojení nebo ve směsi s nosičem a fyziologicky přijatelným vehikulem.

2. Kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že účinná látka je v mikromleté, mikrokrystalické, drcené nebo amorfní formě.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že účinná látka má kvalitu takovou, jaká je získána mikrokrystalizačním postupem. ...

4. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že nosný materiál je biokompatibilní a sterilizovatelný polymer, zvolený ve vytvořené skupině.

5. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačená tím, že účinná látka je 3,20-dioxo-6-methyl-17a-0R₁-19-norpregna-4,6-dien, kde R₄ je acylová skupina karboxylové alifatické organické kyseliny, nebo vodík.

6. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že účinná látka je 3,20-dioxo-6-methyl-17a-hydroxy-19-norpregna-4,6-dien.

-187. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že účinná látka je 3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxy-19-norpregna-4,6-dien.

8. Kompozice ve formě podkožního implantátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 vyznačená tím, že polymerní materiál je póly(dimethylsiloxan).

9. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačená tím, že účinné množství 6-methyl-17a-0R₁-20-oxo 19-norpregna-4,6-dienového derivátu je v rozmezí od 30 do 80 mg na podkožní implantát.

10. Kompozice podle nároku 9 vyznačená tím, že obsah 6-methyl-17a-0R₁-20-oxo-19-norpregna-4,6-dienu je v rozmezí od 35 do 65 mg na podkožní implantát.

11. Kompozice podle nároku 9 nebo 10 vyznačená tím, že obsah 3,20-dioxo-6-methyl-17a-acetoxy-19-norpregna 4,6-dienu je v rozmezí od 35 do 65 mg na podkožní implantát.

12. Kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že 6-methyl-17a-acetoxy-20-oxo-19-norpregna-4,6-dienový derivát je obzvláštní kvality jako je kvalita získaná mikrokrystalizačním procesem.

13. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 vyznačená tím, že implantát je tvořen segmentem polymerovaného materiálu ve válcovém tvaru, jehož délka je v rozmezí od 20 do 50 mm a má průměr od 2 do 4 mm.

14. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 vyznačená tím, že implantát je tvořen segmentem polymerovaného materiálu na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, jehož délka je od 20 do 50 mm a průměr je od 2 do 4 mm.

15. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že obsahuje 50 až 80 mg účinné látky podle nároku 1.

16. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že implantát typu se základní hmotou na bázi kopolymeru ethylenu a vinylacetátu je pokryt membránou na bázi ethylenu/vinylacetátu s nízkou koncentrací vinylacetátu.

17. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 14 až 16 vyznačená tím, že implantát z kopolymeru ethylenu a vinylacetá, tu, obsahující účinnou látku, je zaveden do trubice z poly(dimethylsiloxanu), a takto vytvořená sestava je uzavřena na obou koncích silikonovaným lepidlem.

18. Způsob vytváření implantátů podle nároků 1 až 13, spočívající v tom, že se řeže trubička z dutého polymerního materiálu, obsahující vnitřní kanál, na délku od 20 do 50 mm, tento vnitřní kanál se naplní účinným množstvím derivátu podle nároku 1 nebo nároku 2 a po té se těsné uzavřou konce trubičky specifickým lepidlem a trubička se sterilizuje fyzikálními prostředky.

ΛΌ ^lU/06437

PCT/FR93/00900

ΊΑ

AfůEMOREA

115

MCTT2OR.AC :. Γ.

xl

?.. μ ς r β.. κ κ. ιζ^οε/υ ι

MESÍ

4»

;) 94 '<>64. ·7

PCr/FR93/0b9(lí.

TELHSSJA. ΗΗΟΓ^ΟΐΤ Ρβί LE-ČSSE? ί Μ PLAK/TAT&M ACHTX^zru sjomhgestrouj

ΟΒ^. 2

WO 94/06437

PCT/FR93/00900

3/5