CN1095667C - 基于去甲基甲地孕酮衍生物的新颖组合物及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了基于去甲基甲地孕酮衍生物的具有避免孕作用的新颖组合物及其制备方法。所述新组合物可确保长期的避孕效果。
Description
本发明涉及具有避孕作用的新颖组合物及其生产方法。
特别地，作为一个技术主题，这种新颖组合物要确保其长期的避孕效果。
尤其是一种皮下植入物的制备方法，这种植入物含有有效量的3位取代的6-甲基17α-OR1 20-氧代19-去甲孕4，6-二烯的衍生物，该衍生物选自：(a)通式为I
的3，20-二氧代6-甲基17α-OR1 19去甲孕4，6-二烯。其中R1为氢，或有2至16个碳原子的有机脂肪族、芳香族或环烷烃的羧酸的酰基部分。(b)通式为II
的取代的3OR2 6-甲基17α-OR1 20氧代19去甲孕4，6-二烯，其中R1如上述定义，R2为氢，羧酸的酰基或有1至8个碳原子的烷基。(c)通式为III的3-R3R46-甲基17α-OR1 20-氧代19-去甲孕4，6-二烯。其中R1如上述定义，R3、R4一起形成式＝N-O-R5的肟基，其中R5为氢，低级烷基或羧烷基；或R3，R4一起形成可被取代的二氧亚烷基。R3、R4也可分别为低级烷氧基。(a)、(b)、(c)在混合物中或与载体及生物上可接受的稀释剂结合。
本发明中的植入物是由聚合材料(疏水的、亲水的或可生物降解的)制成，这些聚合材料用作前面通式I、II、III所示的药理活性化合物的媒介物。
该植入物即为容器型和基质型。
由柱状聚合物材料的一部分制成的植入物的长度在20和50mm之间，直径为2至4mm。
由以乙烯/乙烯乙酸酯共聚物为基的聚合材料的一部分制成的植入物的长度为20至50mm，直径为2至4mm。
使用疏水材料的植入物列举如下：
由聚二甲基硅氧烷如Dow Corning公司生产的SILASTIC制备的容器型植入物。这种植入物呈管状，外径为2至4mm，厚度均为0.4mm。将管切成选定的长度段，装入所需量的去甲孕二烯。管子两端用一种医用胶封闭，该医用胶也是由Dow Corning公司出售的，其属于硅氧烷RTV(室温硬化)型。
管中所含的式I、II或III所示的去甲孕二烯化合物的量为30至80mg，优选量为45至65mg。活性组分的装入量取决于活性组分的颗粒性质即可微粉化或微晶化及理化特性(分子量、溶解度、扩散性、分布指数)。该活性组分可与固态物质组合，也可扩散到生物上可接受的惰性载体中。
制备和分离本发明的微晶状化合物的方法已在本申请人的法国专利申请FR2668945中描述。
由乙烯/乙烯乙酸酯共聚物制备的容器型植入物，如DUPONT deNEMOURS公司出售的商品名为ELVAX MD40材料即属这种共聚物材料。
这种植入物已用于ALZA制造的子宫内避孕器Progestasert。但与Progrstasert相反，在本发明的植入物中，活性组分是以固态形式引入的。
由聚二甲基硅氧烷制备的基质型植入物。
这种植入物已用于男性人体(Nash.Robertson和Cowork ContraCeption18(1978)p.367)。这种基质型植入物存在着活性组分释放率高的不便。为弥补这一缺陷，本发明的植入物制备时引入了一种如式I、II或III所示的衍生物，这种衍生物悬浮于亲水性液体中，活性成分不可溶。
将该悬浮液与聚二甲基硅氧烷混合，待全部物质交联，然后将该胶弹体挤成选定尺寸的柱状条形式。这样得到的植入物的释放动力学为零级，而不再是象上面所述的Nash等人的基质型是时间的平方根的函数。
由乙烯/乙烯乙酸酯共聚物制备的基质型植入物。这种植入物是通过模塑制备的。由于其整体浇灌结构，植入物释放活性组分动力学是时间平方根的函数。在局部用一种可控制从基质中释放速率的膜包埋，以获得零级释放曲线。可以用一种低浓度的乙烯乙酸酯的EVA聚合物或将基质引入聚二甲基硅氧烷(SILASTIC型)管中来实现包理。
使用亲水材料的植入物列举如下：
由羟乙基聚甲基丙烯酸酯如HYDRON HED SCIENCES公司生产的HYDRON制备的基质型植入物。
这种植入物的制备是在乙醇中进行聚合反应，然后通过乙二醇二甲基丙烯酸酯进行交联。将其溶于模子之后，得到干的(透明的)植入物，其释放动力学呈零级。这种生产方法多少受到CHIEN Y.W在Norgestomet(J.Pham.Sci.65(1976)488)一文中所描述的启发。
使用可生物降解的材料的植入物列举如下：
按PITT和Cowork(J.Pham.Sci.68(1979)1534)所公开的工艺由聚己酸内酯制备的容器型植入物。这些由挤出形成的柱状植入物含有30至50mg的通式I、II或III所示的去甲孕二烯衍生物之一，此衍生物是悬浮于惰性载体中的。植入物直径为2至4mm。
由分子量在180,000量级的聚乳酸聚乙醇酸系统50/50制备的基质型植入物。这种植入物包含有20％至40％的式I、II或III所示的去甲孕二烯的衍生物。其制备方法为在溶有可生物降解系统的二氯甲烷中加入活性组分，然后蒸发掉溶剂。
在局部麻醉之后，用一个非常大的针将本发明的植入物放入妇女臀部或前臂的皮下组织的正确位置。在治疗结束时或任一时候，在轻微局麻条件下作一个很小的外科手术可将植入物清出。
可放入植入物的药理活性化合物可引用：
3，20-二氧代6-甲基17α-羟基19去甲孕4，6二烯；
3，20-二氧代6-甲基17α-醋酸基19去甲孕4，6二烯；
3-羟基6-甲基17α-醋酸基20-氧代19去甲孕4，6二烯；
3，17α-双醋酸基6-甲基20-氧代19去甲孕4，6二烯；
3-新戊酰氧基6-甲基17α-醋酸基20-氧代19去甲孕4，6-二烯；
3，3-亚乙二氧基6-甲基17α-醋酸基20-氧代19-去甲孕4，6-二烯；
3-甲氧亚氨基6-甲基17α-醋酸基20-氧代19去甲孕4，6二烯；
3-羧甲氧亚氨基6-甲基17α-醋酸基20-氧代19去甲孕4，6二烯；
3，3-[1，2(R)(R)二乙氧羰基亚乙二氧基]6-甲基17α-醋酸基20-氧代19去甲孕二烯。
生物相容性稀释剂为药理惰性粉末或载体，其可由生物介质逐步降解，用来稀释、分配或分布活性组分-作为稀释剂或载体的例子有乳糖、甘露糖醇、尿素、橄榄油或花生油。
近20年来，人们从各角度对确保有效和长期的避孕方式进行了大量研究。使用大量的注射用避孕悬浮液(Provera(R)……)进行实验，有效期约为6个月，通常伴有明显的副作用。
因此试验方向转向生物相容性聚合物植入物的研制，将其插入子宫(PROGESTASERT(R))或皮下组织(植入物)。
这些试验的植入物含有大量的避孕作用的类固醇活性成分，如三烯炔诺酮、炔诺酮或乙基羟基二降孕甾烯炔。
但针对这些产品要获得显著长的持续时间，就要在植入物内放入大量的活性组分或插入几支植入物则更好。
含有活性成份Norgestrel的Norplant(R)6支一套的Silastic(R)植入物其平均活性持续时间为5年。每支植入物充有36mg的结晶norgestrel，所以活性成分总装入量为216mg。
相反地，本发明的组合物只需要插入一支30至45mm长的植入物，依所选的植入物种类，长度不同。植入方式明显简化了，且植入物更易接受。用一种通式为如前所定义和I、II或III的去甲孕二烯衍生物作为活性组分可获得有效的避孕效果，且副作用小。并确保了月经这样的周期性出血现象的持续性。
一些临床试验显示，一种以如上所述的Silastic(R)为基的，以去甲基醋酸甲地孕酮为活性组分的容器型植入物的避孕活性周期至少为12个月。
12个月的周期更利于监测。
下列例子用来说明而不是限定非发明。
实施例1以SILASTIC(R)为基的容器型植入物的制备和临床结果
所用的材料是一支Dow Corning公司生产的型号602-265(参考目录)的聚二甲基硅氧烷的管子。
该管子已按选定尺寸切段。段的一端由医用粘性材料例如Silastic(R)A型或RTV型封闭。
各段充以具有控制颗粒性质的所选量的去甲基醋酸甲地孕酮。用粘性材料封闭。然后将所获得的植入物消毒。
通过对志愿者施以不同尺寸(20，30或40mm)的实施例1中的植入物的初步试验，选定了这种由Silastic(R)制取的植入物的确定尺寸。
用20mm长的有两例怀孕。
用30mm的仍有怀孕现象。
用40mm的无一例怀孕，但经闭率很高。
从而选定填入长度35的植入物，含有50+5mg的去甲基醋酸甲地孕酮。
以这种植入物对100名妇女即1085月/妇女进行研究，用2％普鲁卡因溶液局麻后将其插入臀部皮下。试验对象为有生育能力的年轻(86％小于30岁)妇女，在其稳定循环的卵巢活动期内。
80名试验对象一年后仍参加。11名先后在6至11个月内取出植入物，只有9人在6个月内取出植入物。
退出的原因为：
9例：愿采用别的方法
3例：月经不调
2例：发胖
3例：想怀孕
3例：副作用(头晕、痛经、头疼)
在总的1085月/妇女中只有一例怀孕，提供了皮尔指数为1％。
每个妇女都发生类似月经一样的流血现象，但周期各不相同。80名植入一年的妇女的流血期平均次数大约为12.24±0.29，每次平均持续时间5.24+0.11(天)，表I收集了试验妇女这种行为的特性数据。图1收集了前20名植入期达一年的妇女的月经失常情况(经闭、子宫出血、结斑)。
100名妇女中有19名在第一个月出现经闭，以后此现象随时间增长而减少(第11个月有4.7％)，两月间流血频率也随时间的增长而减少(从第一个循环的11％到最后一个月的1％)。
基质型的第三种植入物的活性组分释放情况多少有些不同，是一种更明显的直接释放。
表1
含去甲基醋酸甲地孕酮的植入物参数 平均值 误差流血期次数 12.24 0.29流血平均时间(天) 5.24 0.11总流血天数 64.19 2.75总结斑天数 7.24 1.50总流血和结斑天数 71.42 3.22连续两次流血期 24.51 0.60之间的平均时间(++)一循环所持续平均天数(+++) 29.80 0.60最长流血期(天) 10.70 0.92最长不流血间隔时间(天) 57.86 4.13
(+)一个流血期以一个或几个连续流血日表示(除去结斑时间)
(++)一个不流血间隔是指两个流血期之间的间隔
(+++)一个循环包括一个流血期和一个不流血间隔。
图2示出了带该植入物一年的妇女的体重(n＝77)和动脉压的变化。其显示了收缩压的统计意义的下降值(P＝0.02)。体重以一种有意义的方式平均增长1.1Kg(P＝0.05)。
对带有植入物的妇女进行荷尔蒙测定。
a)首先对12名妇女和60个循环的一个“循环”的第二部分的孕酮进行了准时测定。
在36个循环中，高达3ng/ml的孕酮值说明了排卵发生，这些值见表3。
b)在试验的5、6个最初循环，然后是第11、12循环的控制循环期间，对6个妇女至少每周采样进行雌二酮和孕酮测试。
在植入所述植入物前，循环的排卵情况总是，在循环的第18和24天孕酮分别为8.1+4.2ng/ml和10.1+3.5ng/ml。使用去甲基醋酸甲地孕酮的植入物后，孕酮量减少，但在第二循环的第24天后，含量对比的差别才明显起来(P＜0.05)。
总的来说，在试验的前四个第一循环的过程中孕酮量达到最低值。在试验的第12循环时已为正常平均值，在第18天和第24天各为7.1+1.1和15.6±4.7ng/ml。
总体上看，24例(64.2％)证明了在所研究的38个循环中只有一例排卵(孕酮量高于5ng/ml)。
在对5位妇女作的试验的第一循环中，孕酮量总是低于5ng/ml，在第12循环中，孕酮的淋巴液量总是与排卵相一致的。
总之，含有48mg去甲基醋酸甲地孕酮的35mm长的植入物，能在至少12个月内有效避孕，并不伴随以前严重困扰妇女的经闭现象。
耐药量及雌性激素均正常。
实施例II基质型去甲基醋酸甲地孕酮植入物
由70～75％带有硅醇末端基团的聚有机硅氧烷衍生物和24～29％含有0.2-0.5％选定的催化剂的二氧化硅制备通常质量的弹胶体。
另一方面，制备一种含有50％的悬浮于亲水性溶剂中的一种式I、II或III的活性组分的混合物，将其全部及时地与50％聚二有机硅氧烷混合。
按现有本领域的已知方法，将含有该活性组分的混合物与形成弹胶体的组合物混合。
将全部混合物装入一挤出机，得到一连续挤出物，直径2至3mm，因植入物型而异。
将该挤出物穿过一个温度为30至80℃的通风炉，使其进行交联。
将该挤出物切成预定尺寸，得到含有30至60mg活性组分的管状植入物。
使用约120mg含有25％活性组分植入物进行了体外试验。
实施例3
几支植入物中去甲基醋酸甲地孕酮(3，20-二氧代6-甲基17α-醋酸基19去甲孕4，6-二烯)释放的体外试验研究。
对比了三种不同基质型植入物和一种容器型植入物中活性组分的释放速度。
将该植入物放入含有一定量的已过滤脱气的水的容器内。每24小时换一次介质，试验持续4天以上。
用UV分光光度计296nm下测试释放于介质中的去甲基醋酸甲地孕酮量。对每个样重复测试三次，结果取三次的平均值，表示为每24小时释放的活性组分的μg量。这些数据见表II、III。
3个基质型植入物中有.2个的释放情况非常相似，在稳定状态下释放量为110μg/天。在14天的最后，大约已释放了14％的该活性组分。
容器型植入物内活性组分的释放量降低了2倍。在每一例中释放速度是平行的。
基质型的第三种植入物的释放情况有些不同，是一种更多的直接释放方式。
实施例IV
以乙烯/乙烯乙酸酯(EVA)为基的基质型植入物的制备。去甲基醋酸甲地孕酮的释放的体外试验的研究结果。
通过碾碎并洗涤EVA然后干燥并与去甲基醋酸甲地孕酮以每55mg活性组分165mg EVA(即3份EVA1份去甲基醋酸甲地孕酮)的比例混合制备该植入物。将该均匀的混合物模塑，挤出并在50～65℃压制成2.3mm直径的柱状挤出物。
在每40mm将其切割一次，得到一种所需长度的植入物，重量剂量为220mg+10mg，并含有55mg去甲基醋酸甲地孕酮(+5mg)。
准备好将该基质涂以一多孔膜，以便控制活性组分的释放速度(PDMS或EVA)。基质释放的研究
将各植入物放入20ml装有一定量去离子水的容器内(24小时)。
每24小时换一次介质，经历的时间因试验不同，从15天至31天，以分光光度计296nm下测定介质中去甲基醋酸甲地孕酮的含量。
结果以每24小时释放的活性组分的μg量表示。图4中收入这些结果，并与一种基于EVA聚合物的植入物相比较。其显示出用多孔膜包裹后同一时间活性组分的释放规律，去甲基醋酸甲地孕酮的释放量作为时间的函数呈现较低值。实施例5
以乙烯乙酸酯/乙烯共聚物为基的装入一聚二甲基硅氧烷容器的基质型植入物的制备。
按照实施例II制备基质，并装入一医用级聚二甲基硅氧烷(Silastic)的管内，以无菌A型医用粘合剂硅氧烷型Silastic胶封闭管两端。
制好的植入物直径为3mm，基质为柱状的直径约2、3mm长40mm的乙烯乙酸酯/乙烯共聚物。
两端以胶封闭后全长为42mm。释放试验：
按照实施例III的操作过程和使用剂量的方法进行试验。
结果以每24小时释放的去甲基醋酸甲地孕酮的μg量表示。这些结果列于图5，与仅以EVA为基的基质所得的结果比较。
表II
从基质型植入物(F7571-113-11：F7571-113-13：F7571-113-15)及从本发明容器型植入物(THERAMEX′S植入物)中释放的去甲基醋酸甲地孕酮μg/天)天 F7571 113 11 F7571 113 13 F7571 113 15 THERAMEX′S
植入物1 184.4 210.2 186.0 103.42 142.9 206.7 146.1 71.43. 128.4 209.2 132.0 65.57 492.6 663.7 490.0 201.58 111.9 189.2 116.5 54.49 113.7 187.5 114.2 55.510 113.0 181.8 113.9 54.513 325.8 444.0 344.4 143.014 107.9 130.5 109.4 50.1
表III
从基质型植入物(F7571-113-11：F7571-113-13：F7571-113-15)及本发明容器型植入物(THERAMEX′S植入物)释放的去甲基醋酸甲地孕酮的累积量(μg)：天 F7571-113-11 F7571-113-13 F7571-113-15 THERAMEX′S
植入物1 184.4 210.3 186.0 103.42 327.3 416.9 332.1 174.83 455.7 626.1 464.1 240.37 948.3 1289.8 954.1 441.88 1060.2 1479.0 1070.6 496.29 1173.9 1666.5 1184.8 551.710 1286.9 1848.3 1298.7 606.213 1612.7 2292.3 1643.1 749.214 1720.6 2422.8 1752.5 799.3
Claims (17)
1.皮下植入物形式的组合物，含有每支植入物30至80毫克的选自下列的3位取代的6-甲基17α-OR1 20-氧代19-去甲孕4，6二烯：
a)式I的3，20-二氧代6-甲基17α-OR1 19-去甲孕4，6-二烯
其中R1为氢或2至16碳原子的脂肪族的、芳香族的或环烷有机羧酸的酰基部分；
b)式II的3-OR2 6-甲基20-氧代17α-OR1 19-去甲孕4，6-二烯
其中R1为上述所定义，
R2为氢、羧酸的酰基部分或1至8个碳原子的烷基；
c)通式III的3-R3R4 6-甲基17α-OR1 20-氧代19-去甲孕4，6-二烯；
其中R1如上定义，
R3与R4一起形成式为＝N-OR5的肟基，R5为氢、低级烷基或羧烷基，或R3与R4一起形成被选择取代的二氧亚烷基，或取代基R3和R4均为低级烷氧基；
(a)、(b)、(c)在混合物中或与生理上可承受的载体上的、生理上可接受的稀释剂结合，所述载体是具生物相容性并且可消毒的聚合物，选自羟乙基聚甲基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和聚二甲基硅氧烷。
2.一种如权利要求1的组合物，其特征在于，所述活性组分为微粉化的、微晶化的或粉碎状颗粒。
3.一种如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述活性组分的质量与按微结晶工艺得到的相同。
4.一种如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述活性组分为3，20-二氧代6-甲基17α-OR1 19-去甲孕4，6二烯，其中R1为有机脂肪羧酸的酰基部分或氢。
5.一种如权利要求4的组合物，其特征在于，所述活性组分为3，20-二氧代6-甲基17α-羟基19-去甲孕4，6-二烯。
6.一种如权利要求4的组合物，其特征在于，所述活性组分为3，20-二氧代6-甲基17α-醋酸基19-去甲孕4，6-二烯。
7.一种如权利要求1或2的皮下植入物形式的组合物，其特征在于，所述聚合物材料为聚二甲基硅氧烷。
8.一种如权利要求1的组合物，其特征在于，3位取代的6-甲基17α-OR1 20-氧代19-去甲孕4，6二烯的含量为每支皮下植入物45至65mg。
9.一种如权利要求1的组合物，其特征在于，活性成分是6-甲基17α-醋酸基3，20-二氧代19-去甲孕4，6二烯，其含量为每支皮下植入物45至65mg。
10.一种如权利要求9的组合物，其特征在于，3位取代的6-甲基17α-OR1 20-二氧代19-去甲孕4，6二烯衍生物是由微结晶工艺重结晶的。
11.一种如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述植入物由柱状聚合物材料的一部分制成，其长度在20和50mm之间，直径为2至4mm。
12.一种如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述植入物由以乙烯/乙烯乙酸酯共聚物为基的聚合材料的一部分制成，长度为20至50mm，直径为2至4mm。
13.一种如权利要求12的组合物，其特征在于，基质型的植入物以低浓度乙烯乙酸酯的乙烯/乙烯乙酸酯共聚物为基以获得零级释放曲线。
14.一种如权利要求12的组合物，其特征在于，根据 1的以乙烯/乙烯乙酸酯共聚物为基的，含有活性组分的植入物被引入聚(二甲基硅氧烷)管，其两端以硅氧烷胶封闭。
15.一种制备权利要求1或2的皮下植入物的方法，其特征在于，制备具有内部通道的聚合物材料空管，将其切成20至50mm长，在所述内部通道内充填有效量的如权利要求1或2的衍生物，然后封闭管两端并以物理方法将管消毒。
16.其中取代基如权利要求1所定义的3位取代的6-甲基17α-OR1 19-去甲孕4，6-二烯在制备用于妇女避孕的皮下植入物中的应用。
17.如权利要求16的应用，其中3位取代的6-甲基17α-OR1 19-去甲孕4，6-二烯是权利要求1至3的3，20-二氧代6-甲基17α-醋酸基19-去甲孕4，6-二烯。
Applications Claiming Priority (2)
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