CS225920B1

CS225920B1 - Medicaments based upon l-lysine combined with calcium and/or magnesium

Info

Publication number: CS225920B1
Application number: CS339181A
Authority: CS
Inventors: Milan Rndr Csc Struhar; Edita Rndr Csc Dvorakova; Milan Prof Phmr Rndr Cs Mandak; Lukas Phmr Rndr Kral
Original assignee: Milan Rndr Csc Struhar; Edita Rndr Csc Dvorakova; Milan Prof Phmr Rndr Cs Mandak; Lukas Phmr Rndr Kral
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1981-05-07
Publication date: 1984-03-19

Description

Vynález se týká léčiva na bázi L-lyzínu s vápníkem a/nebo hořčíkem, zejména pro veterinární účely, určeného k léčení nedostatku vápníku a/nebo hořčíku, především u mláďat, například telat.The invention relates to a medicament based on L-lysine with calcium and / or magnesium, in particular for veterinary purposes, intended to treat calcium and / or magnesium deficiency, in particular in young, for example calves.

Funkce vápníku v organismu je mnohostranná, a to nejen mechanicko-statická, nýbrž především fyziologická. Vápník je nejrozšířenějším minerálním prvkem v živočišném organismu, jednak ve formě anorganických solí jednak jako součást proteinů; 97 až 99 % hmot,, veškerého vápníku o je v kostech a krvi, e to v koncentraci 2,2 až 2,8 mmol/dnr. Vápník v kostech a krvi je v dynamické rovnováze. Nejdůležitější úlohu má spolu s fosforem při tvorbě skeletu a zubů, permeabilitě buněčných membrán a cévních stěn; významně ovlivňuje nitrobuněčné děje. Vápník je nevyhnutelným hernokoagulačním faktorem, nepostradatelným iontem při tvorbě mléka; ovlivňuje glykogenolýzu ve svalech a glykogenozu v játrech a ledvinách. Má velký význam při trávení ,v motorice předželudků a zasahuje výrazně i do metabolismu ostatních minerálních látek, zejména fosforu a hořčíku. Jeho hladina v organismu závisí na přísunu v krmivu a vodě a ve schopnosti organismu jej absorbovat. Vstřebávání nestává jen při kyselé reakci, zejména v tenkém střevu, nadbytek fosforečnanů, štavelanů a tuků v krmivu vede k tvorbě neabsorbovatelných solí. Při nedostatečném přísunu, nesprávném poměru k ostatním minerálním látkám nebo při poruše absorfccdochází u zvířat nejdříve k latentním metabolickým poruchám, snižování užitkovosti až k závažným onemocněním s letálním koncem.The function of calcium in the body is multifaceted, not only mechanical-static, but mainly physiological. Calcium is the most widespread mineral element in the animal body, both in the form of inorganic salts and as part of proteins; 97 to 99% by weight of all calcium is in the bones and blood at a concentration of 2.2 to 2.8 mmol / day. Calcium in bones and blood is in dynamic equilibrium. Together with phosphorus, it plays the most important role in the formation of the skeleton and teeth, the permeability of cell membranes and vascular walls; significantly affects intracellular events. Calcium is an inevitable herno-coagulation factor, an indispensable ion in milk production; it affects muscle glycogenolysis and liver and kidney glycogenosis. It is of great importance in digestion, in the motor of the stomach and significantly affects the metabolism of other minerals, especially phosphorus and magnesium. Its level in the body depends on its intake in feed and water and its ability to absorb it. Absorption does not only occur in an acidic reaction, especially in the small intestine, an excess of phosphates, oxalates and fats in the feed leads to the formation of non-absorbable salts. In the case of insufficient intake, incorrect proportions to other minerals or in case of abscess disorder, the animals first experience latent metabolic disorders, decreased performance and serious diseases with a lethal end.

Jako léčiv se kromě již obsolentních chloridů používá především vápenatých solí polyhydroxykarboxylových kyselin, zejména glukonenu; více se však používá rozpustnějšíhoCalcium salts of polyhydroxycarboxylic acids, in particular gluconene, are used in particular in addition to the obsolete chlorides; however, more is used more soluble

225 920225 920

225 920 laktobionanu a glukoheptonanu. Předností těchto sloučenin je dobrá snášenlivost a biologická dostupnost, avšak jejich nevýhodou je nízký obsah iontů vápníku.225,920 lactobionate and glucoheptonane. The advantage of these compounds is their good compatibility and bioavailability, but their disadvantage is the low content of calcium ions.

Hořčík je s vápníkem součástí všech buněk a tkání a po draslíku je nejdůlešitějším intracelulárním iontem. V kostech je obsažen⁷množství 10 g/kg, což jsou přibližně 2/3 veškerého hořčíku v organismu. Je nezbytný pro řádnou stavbu kostí, zubů a chrupavek a je nezastupitelný vápníkem. Za normálních okolností je hladina iontů hořčíku v séru dosti stálá, 0,70 až 1,0 mmol/dm³. V organismu se účastní mnoha biochemických reakcí» aktivizuje například foafatázu, enolázu peptidázy, lecitinázu a jiné enzymy; ovlivňuje svalovou kontrakci (i myokardu), syntézu bílkovin a tuků, podporuje enzymatické děje, které umožňují metabolismus nukleových kyselin. Jako aktivátor různých enzymů je hořčík významným faktorem při metabolismu bachoru přežvýkavců. Organismus nemá žádný regulační mechanismus, který by bránil poklesu hladiny hořčíku v séru; udržení této hladiny závisí na pravidelném přísunu hořčíku v krmivu. Při nedostatku hořčíku v krmivu. Při nedostatku hořčíku nebo při jeho nesprávném poměru k ostatním mineráliím, zejména k vápníku, vznikají závažné poruchy zdravotního stavu, zejména poruchy svalové a nervové Činnosti.Magnesium is a part of all cells and tissues with calcium and is the most important intracellular ion after potassium. Bones contain ⁷ amounts of 10 g / kg, which is approximately 2/3 of all magnesium in the body. It is essential for the proper construction of bones, teeth and cartilage and is irreplaceable by calcium. Normally, serum magnesium ions are fairly stable, 0.70 to 1.0 mmol / dm ³ . In the body it participates in many biochemical reactions »activates for example foafatase, peptidase enolase, lecithinase and other enzymes; it affects muscle contraction (and myocardium), protein and fat synthesis, supports enzymatic processes that enable the metabolism of nucleic acids. As an activator of various enzymes, magnesium is an important factor in rumen metabolism in ruminants. The organism has no regulatory mechanism to prevent a decrease in serum magnesium; maintaining this level depends on a regular supply of magnesium in the feed. In case of lack of magnesium in feed. Magnesium deficiency or its incorrect ratio to other minerals, especially calcium, causes serious health disorders, especially muscle and nervous activity disorders.

V běžné terapii se hořčík podává ve formě chloridu a síranu. Nové možnosti poskytly aminokyseliny, například po parenterélní aplikaci roztoků chloridu L-lyzínu telatům byl zjištěn pozitivní efekt na hemopoézu v červené i bílé slžce, na hladinu vápníku v séru a parciální efekt na hladiny hořčíku, anorganického fosforu, sodíku a draslíku, rovněž se upravily zřetelně hypoproteinemické stavy nebo nastalo zmírnění odchylek v jednotlivých frakcích. Zlepšily se i imunodeficitní a acidotické stavy a rovněž absorpce minerálií.In conventional therapy, magnesium is administered in the form of chloride and sulfate. Amino acids provided new possibilities, for example after parenteral administration of L-lysine chloride solutions to calves, positive effects on red and white hemopoiesis, serum calcium levels and partial effects on magnesium, inorganic phosphorus, sodium and potassium levels were found to be positive. hypoproteinic conditions, or there was a reduction in variation in the individual fractions. Immunodeficiency and acidotic conditions as well as mineral absorption have also improved.

První známý způsob přípravy sloučenin vápníku s lyzínem (USA patent č. 2 833 821) vychází z hydroxidu vápenatého a lyzínu; obě látky se nechají reagovat ve vodném roztoku v molérnxm poměru od 0,5 až 0,75 : 1, nezreagovaný hydroxid vápenatý se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Takto získaná látka je silně alkalická a není vhodná k přímému použití jako léčivo. NDR patent č. 110 488 uvádí obdobný způsob, při kterém se vychází z oxidu nebo hydroxidu vápenatého a chloridu lyzínia, který však nedává uspokojivé výsledky. Produkt -lyzínkalciumchlorid - se musí pro farmaceutické účely opět upravovat vhodnými kyselinami. Nevýhodou popsaných způsobů je to, že se výchozí vápenaté sloučeniny obtížně získávají v přiměřená čistotě, že se musí pracovat v atmosféře inertního plynu, že se lyzín jako výchozí volná báze izoluje velmi obtížně a konečně, že získané látky mají nízký obsah vápníku.The first known method for preparing calcium compounds with lysine (U.S. Patent No. 2,833,821) is based on calcium hydroxide and lysine; both are reacted in an aqueous solution in a molar ratio of 0.5 to 0.75: 1, the unreacted calcium hydroxide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The substance thus obtained is strongly alkaline and is not suitable for direct use as a medicament. GDR Patent No. 110,488 discloses a similar process starting from calcium oxide or hydroxide and lysine chloride, but which does not give satisfactory results. The product - lysine calcium chloride - must be reprocessed with suitable acids for pharmaceutical purposes. The disadvantages of the described processes are that the starting calcium compounds are difficult to obtain in adequate purity, that they must be operated in an inert gas atmosphere, that lysine as the free base is very difficult to isolate, and finally that the obtained substances have a low calcium content.

Uvedené nevýhody odstraňuje léčivo na bázi L-lyzínu s vápníkem a/nebo hořčíkem, podle vyxiálezu, jehož podstata spočívá v tom,že jako účinnou složku obsahuje trichlorid L-lyzíaanu vápenatého vzorce r -,3+CH₂ - /CH₂/₃ - CH - C00 - Ca] 3 Cl nh₃ nh₃ J a/nebo trichlorid 1-lyzínanu ch₂ -/ch₂/₃ NH, hořeěnatého vzorce CH - C00 - Mg? ³+These disadvantages are eliminated by the drug on the basis of L-lysine with calcium and / or magnesium, by vyxiálezu whose principle consists in that it contains as active ingredient trichloride L lyzíaanu calcium formula R - 3 + CH ₂ - / CH _{_2/3} - CH - C00 - Ca] 3 Cl, NH ₃ NH ₃ J and / or trichloride lyzínanu _1-CH2 - / CH _{_2/3} NH hořeěnatého formula CH - C00 - Mg? ³ +

JJ

ClCl

225 920225 920

Trichlorid L-lyzínanu vápenatého je bílá, amorfní, na dotek mastné látka, velmi dobře rozpustná ve vodě, nerozpustná » chloroformu; v ethanolu se rozkládá. Elementární analýza i infračervemá spektra jsou v souladu s uvedeným strukturním vzorcem. Měrná otáčivost /</2° = 15,13°-.Calcium L-lysine trichloride is a white, amorphous, fatty to the touch, very soluble in water, insoluble, chloroform; in ethanol decomposes. Both elemental analysis and infrared spectra are consistent with the above structural formula. Specific rotation / </ 2 ° = 15.13 ° -.

Trichlorid L-lyzínanu hořečnatého je silně viskózní látka, velmi dobře rozpustná ve vodě, nerozpustná v chloroformujvethanolu se dobře rozkládá. Elementární analýza je v souhlase s vypočítaným sumárním vzorcem. Měrná otáčivost /£ /ρθ = 15,44°.Magnesium L-lysinate trichloride is a strongly viscous substance, very soluble in water, insoluble in chloroform and ethanol, decomposes well. Elemental analysis is in accordance with the calculated summary formula. Specific rotation / θ / ρθ = 15.44 °.

Způsob výroby uvedených nových sloučenin L-lyzínu s vápníkem a hořčíkem je velmi jednoduchý, obchází výrobu lyzínkalciumchloridu, jež vyžaduje dodatečnou úpravu pH léčivých přípravků. Vychází se z chloridu vápenatého nebo hořečnatého, a to buď z formy hydratované nebo bezvodé, a z chloridu L-lyzínia, popřípadě ze směsi chloridu vápenatého a hořečnatého v libovolném, předem zvoleném poměru Ca²⁺: Mg^⁺. Získané sloučeniny jsou velmi dobře rozpustné ve vodě, což je možno výhodně využít pro výrobu roztoků s vysokým obsahem iontů vápníku a hořčíku.The process for producing said novel L-lysine compounds with calcium and magnesium is very simple, bypassing the production of lysine calcium chloride, which requires additional pH adjustment of the pharmaceuticals. Starting from calcium chloride or magnesium, either a hydrated or anhydrous form, and L-lysinium chloride, or a mixture of calcium chloride and magnesium oxide in any desired, preselected ratio of Ca ^2+: Mg ^ ^+. The compounds obtained are very soluble in water, which can be advantageously used for the production of solutions with a high content of calcium and magnesium ions.

Má-li se získat pevná látka, rozpustí se chlorid vápenatý nebo hořečnatý, popřípadě jejich směs a chlorid L-lyzínia, v minimálním množství horké vody a roztok se odpaří dosucha.In order to obtain a solid, calcium or magnesium chloride, or a mixture thereof, and L-lysinium chloride are dissolved in a minimum amount of hot water and the solution is evaporated to dryness.

Při výrobě tekutých léčivých přípravků, určených k parenterální aplikaci, se k žádané formě dospěje reakcí obou složek za teploty místnosti bez izolace pevné látky ve formě identifikovatelného chemického individua, pouze zředěním na zvolenou koncentraci,,In the manufacture of liquid pharmaceutical preparations intended for parenteral administration, the desired form is obtained by reacting both components at room temperature without isolation of the solid in the form of an identifiable chemical individual, only by dilution to the chosen concentration,

Bližší podrobnosti výroby jsou zřejmé z následujících příkladů provedení,Further details of manufacture are evident from the following examples,

Příklad 1Example 1

Naváží se 1 mol chloridu L-lyzínia a 1 mol Ca²⁺ ve formě hexahydrátu chloridu vápenatého, směs se rozpustí v potřebném množství horké vody a odpaří do sucha při teplotě 90 °C, Získá se 99 % teorie produktu, tj. trichloridu L-lyzínanu vápenatého.Weigh 1 mol of L-lysine chloride and 1 mol of Ca ²⁺ in the form of calcium chloride hexahydrate, dissolve in the necessary amount of hot water and evaporate to dryness at 90 ° C. calcium lysinate.

Příklad 2 mol Ca2⁺ nebo Mg^⁺ ve formě chloridu /bezvodého nebo hydrátu/ a 1 mol chloridu L-lyzínia se rozpustí ve vodě a doplní vodou na žádaný objem podle zvolené koncentrace.Example 2 moles of Ca ²⁺ or Mg ²⁺ in the form of chloride (anhydrous or hydrate) and 1 mol of L-lysine chloride are dissolved in water and made up to the desired volume with water according to the concentration chosen.

Příklad 3Example 3

Je-li žádoucí mít k dispozici preparát obsahující vápník i hořčík, postupuje se analogicky jako v příkladu 2, s tím rozdílem, že se místo chloridu vápenatého nebo hořečnatého použije jejich směs v žádaném poměru tak, aby součet Ca-Mg dával 1 mol. Podle potřeby se preparát aplikuje ve formě roztoku, popřípadě zředěného na vhodnou koncentraci a popřípadě s přísadou korigencií, nebo se zpracuje odpařením jako v příkladu 1. Konečně je možno získat tekutý preparát s obsahem Ca a Mg rozpuštěním potřebných množství trichloridu L-lyzínanu vápenatého nebo hořečnatého ve vodě.If it is desired to have a preparation containing both calcium and magnesium, the procedure is analogous to Example 2, except that instead of calcium or magnesium chloride a mixture thereof is used in the desired ratio so that the sum of Ca-Mg gives 1 mol. If desired, the preparation is applied in the form of a solution, optionally diluted to a suitable concentration and optionally with a correction additive, or by evaporation as in Example 1. Finally, a liquid preparation containing Ca and Mg can be obtained by dissolving the necessary amounts of calcium or magnesium L-lysine trichloride. in the water.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Medicament based on L-lysine with calcium and / or magnesium, characterized in that the active ingredient comprises L-trichloride lyzínanu calcium Formula I-, T ³⁺ ¹ CH - / CH _{_2/3} - CH - C00 - Ca / NH ₃ nh ^

3+

3 Cl

225 920 and / or L-Lysin Magnesium Trichloride

CH ₂ - / CH _{_2/3} - CH 3 ^NH NH.

L

COO - Mg

3+

3 Cl