CS203983B2 - Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid - Google Patents
Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS203983B2 CS203983B2 CS758486A CS848675A CS203983B2 CS 203983 B2 CS203983 B2 CS 203983B2 CS 758486 A CS758486 A CS 758486A CS 848675 A CS848675 A CS 848675A CS 203983 B2 CS203983 B2 CS 203983B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- ester
- penicillin
- methyl
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 19
- -1 Penicillin sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 18
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 14
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 abstract description 10
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 3
- XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.ClCCl Chemical class P(O)(O)=O.ClCCl XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 8
- ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 Chemical compound P([O-])([O-])=O.ClCCl.[NH+]1=CC=CC=C1.[NH+]1=CC=CC=C1 ZYDCYYCORHLHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N dichloromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)Cl IXTGXVWLIBNABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063656 aluminum chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy deacetoxycefalosporinů. Způsob je zejména vhodný pro přípravu větších výtěžků meziproduktu používaného pro synthesu obchodního antibiotika cephalexinu.
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy esteru 7-acylamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny zahříváním esteru sulfoxidu 6-acylamidopenicilanové kyseliny v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kyselého katalyzátoru a v přítomnosti soli dichlormethanfosfonové kyseliny s pyridinem, chinolinem, isochinolinem nebo jejich methylem substituovanými deriváty, přičemž zlepšení spočívá v zahřívání esteru sulfoxidu penicilinu v 1,1,2-trichlorethanu.
V americkém patentu č. 3 275 626 Morin a Jackson popisují přesmyk penicilinsulfoxidu, při kterém thiazolidinový kruh penicilinsulfoxidu se expanduje na dihydrothiazinový kruh desacetoxycefalosporinu. Tento postup představuje první praktický způsob pro přípravu desacetoxycefalosporinů, 3-methyl-3-cefem-sloučenin a také první metodu pro přípravu cefalosporinů, která by nebyla závislá na cefalosporinů C jako na výchozím materiálu.
V americkém patentu č. 3 647 787 Conper popisuje způsob konverse penicilinsulfoxidů na desacetoxycefalosporiny, který se vy- značuje tím, že se ester penicilinsulfoxidu zahřívá za kyselých podmínek v terciárním karboxamidu a derivátu močoviny a/nebo sulfonamidu. Další zlepšení postupu je navrženo v americkém patentu 3 591 585. Zde je popsáno použití katalyzátoru sulfonové kyseliny v terciárním karboxamidu jako v rozpouštědle. Americké patentu 3 725 397 a 3 725 399 popisují určité katalyzátory, které se mohou použít při zvětšování kruhu. Postup podle prvního patentu používá jako kyselý katalyzátor pro přesmyk komplexy dusíkaté báze s nižší alkyl, fenyl nižší alkyl nebo fenyl-dihydrogenfosfáty. Druhý patent popisuje použití určitých amoniových solí sulfonových kyselin, kyseliny sulfonové, fosforečné nebo trifluoroctové, v postupu, při kterém se zvětšuje kruh.
Převedení esterů penicilinsulfoxidu na deacetoxycefalosporiny je průmyslově používaná metoda pro přípravu desacetoxycefaloH sporinů. Například široce používané antibiotikum, cephalexin, se může připravit z meziproduktu, esteru 7-acylamidodeacetoxycefalosporanové kyseliny, připraveného zvětšením kruhu v esteru sulfoxidu penicilinu. Například ester sulfoxidu 6-acylamidopenicilanové kyseliny, jako je ester sulfoxidu 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny, se nechá reagovat za podmínek, při kterých se zvětšuje kruh, za vzniku odpovídajícího esteru 7-fenoxyacetamldodeacetoxycefaiospo-: ranové kyseliny (esteru 7-fenoxy-acetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny j. 7-Fenoxyacetylový postranní řetězec cefalosporinového produktu se pak zvětšením kruhu odstraní použitím běžně známých štěpících reakčních podmínek a získá se ester cefalosporinového jádra, ester 7-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Například ester se zvětšeným kruhem se může nechat reagovat v inertním rozpouštědle s chloridem fosforečným za vzniku iminochloridu, který reakcí s nižším alkanolem tvoří nestálý mlinoether. Iminoether se rozkládá za N-deacylace 7-fenoxyacetylového postranního řetězce a za vzniku esteru 7-aminocefalosporanového jádra. Ester cefalosporanového jádra se pak acyluje vhodným chráněným derivátem fenylglycinu za vzniku esteru 7-fenylglycylamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s chráněnou aminoskupinou v poloze 7 postranního řetězce. Chráněná aminoskupina a esterová skupina karboxylu na Ci se odstraní a získá se antibiotikum cephalexin.
Z hlediska průmyslové důležitosti antibiotika cephalexinu je zapotřebí zvýšit výtěžky při jeho výrobě. Jeden z hlavních stupňů při celkovém postupu přípravy tohoto antibiotika je reakce, při které se zvětšuje kruh penicilinsulfoxidu. Zlepšené výtěžky meziproduktu desacetoxycefalosporinu připraveného zvětšením kruhu by vedly к zvýšení výtěžků přípravy tohoto antibiotika.
Podle tohoto postupu ester sulfoxidu 6-acylamidopenicllanové kyseliny vzorce I,
(I) kde je R acylskupina odvozená od karboxylové kyseliny a R* skupina chránící karboxylovou skupinu, se zahřívá v 1,1,2-trichlorethanu jako rozpouštědle a v přítomnosti soli dichlormethanfosfonové kyseliny vzniklé s bází cyklického terciárního aminu, za vzniku esteru 7-acylamidodeacetoxycefalosporanové kyseliny (esteru 7-acylamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny) vzorce II.
Jako cyklické terciární aminy se mohou při přípravě solí dichlormethylfosfonové kyseliny použít pyridin, chinolin, isochinolin a jejich nižším alkylem substituované deriváty, jako je 4-methylpyridin, 3-ethylpyridin, methylované chinoliny, methylované isochinoliny a podobné cyklické terciární aminy. Výhodnou solí při postupu podle vynálezu je pyridiniumdichlormethanfosfonát, vzniklý z dichlormethanfosfonové kyseliny a pyridinu. Soli dichlormethanfosfonové kyseliny se připravují postupem popsaným v americkém patentu 3 725 397 ze dne 3. IV. 1973. Tyto amoniové soli fungují jako kyselé katalyzátory požadované při přesmyku popsaném Morinem a Jacksonem v americkém patentu č. 3 275 626.
Rozpouštědlo 1,1,2-trichlorethan, používaný ve spojení s výše jmenovanými solemi, vykazuje vlastnosti, které jej činí vynikajícím způsobem vhodným pro průmyslové měřítko přesmyku penicilinsulfoxidu. Například teplota varu 1,1,2-trichlorethanu je 114 °C. Tato teplota varu poskytuje reakční teplotu, která dovoluje, aby přesmyk proběhl v dostatečně krátké době mezi 3 a 5 hodinami. Jiným klíčovým rysem tohoto rozpouštědla, použitelným s výhodou při tomto přesmyku, je, že tvoří s vodou azeotropickou směs vroucí 86 °C. Azeotropická směs obsahuje asi 16,4 procent vody. Voda se tedy z reakční směsi rychle odstraňuje a brání se tak preventivně tvorbě vedlejších produktů, které by vznikly, jestliže by voda zůstávala delší dobu v reakční směsi. Další výhodou tohoto rozpouštědla je, že se snadno v 85 až 90% výtěžku Isoluje zpět a může se znovu použít.
1,1,2-Trichlorethan je obchodně dostupné rozpouštědlo, které je dostatečně stabilní pro použití při průmyslovém provedení postupu, při kterém se zvětšuje kruh. Jak výchozí estery sulfoxidu 6-acylamldopenicilanové kyseliny, tak přesmyklé produkty, estery desacetoxycefalosporanové kyseliny, jsou v tomto rozpouštědle rozpustné. Dále přesmyklý produkt se obecně Isoluje snáze z reakční směsi.
Při provádění postupu koncentrace penicilinsulfoxidu a amoniové soli v reakčním rozpouštědle, 1,1,2-trichlorethanu, mohou být různé. Avšak určité koncentrace jsou výhodné. Například nejlepší výtěžky se získají, jestliže se koncentrace penicilinsulfoxidu pohybuje v rozmezí od 0,05 až 0,5 mol, s výhodou 0,11 mol, přičemž amoniová sůl je přítomna v koncentraci 0,005 až 0,05 molární.
Jestliže se postup provádí za podmínek uvedených výše, zvýší se výtěžky cefalosporinových produktů připravených rozšířením kruhu. Obecně toto zvýšení výtěžků je o 5 až 10 % vyšší proti výtěžkům podle dosavadního stavu techniky za použití jiných kyselých katalyzátorů a jiných rozpouštědel. Toto zvýšení výtěžků představuje značné ekonomické zlepšení proti dosavadnímu průmyslovému postupu.
Zvýšení výtěžků deacetoxycefal-osporinů, získané podle uvedeného postupu, Je -alespoň zčásti způsobeno eliminací vedlejších produktů, které obyčejně vznikaly před rozšířením kruhu. Např. podle Morina a Jacksona v americkém patentu č. 3 275 626 estery 7-acylamido-3-oxomethylencefam-4-karboxylové kyseliny jsou takové -sloučeniny, které vznikají při popsaném přesmyku. Také vznikají vedlejší produkty, estery 7-acylamido-3-hydroxy-3-m-ethylcefam-4-karboxylové kyseliny. Oba tyto vedlejší produkty mohou obecně vznikat v signifikantním množství známými postupy při rozšiřování kruhu.
Tabulka I níže, uvádí výtěžky získané s touto výhodnou solí, jmenovitě pyridíniumdichlormethanfosfonátem, použitým při přesmyku prováděném v rozpouštědle popsaném v americkém - patentu č. 3 725 397. V tabulce jsou uvedeny výtěžky získané při přesmyku -sulf-o-xidu p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny na p-nitrobenzyl 4-fe'noxyacetamido-3-me-thyl-3-cefem-4-karboxylát. Při každé reakci s uvedeným rozpouštědlem se sůl vzniklá z dichlormethanfosfonové kyseliny a pyridinu používá ve výhodném koncentračním rozmezí.
Tabulka I
Přesmyk sulfoxidu p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamidopenicilan'ové kyseliny s pyridiniumdichlormethanfosfonátem v různých rozpouštědlech
| rozpouštědlo | teplota (°C) | doba (h) | procenta výtěžku*) | t. t. °C*) produktu |
| methylisoOůtylkbtoe | 116 | 2,5 | 72,4 | 183,5 |
| n-butylacetát | 127 | 1 | 72,2 | 181,5 až 3,5 |
| dioxan | 101 | 10 | 75,5 | 185 až 7 |
| toluen | 111 | 4 | 74,3 | 187 až 9 |
*) p-nitrobenzyl-7-fenoxymethyl-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát.
Zlepšený způsob převedení penicilinsulfoxidu podle vynálezu je aplikovatelný na převádění dosud známých penicilinů, Například těch, které jsou jmenovány v -amerických patentech č. 3 275 626, 3 725 397 a 3 591 585. Příklady penicilinů, které se - mohou připravit nebo které jsou dostupné pro použití při postupu podle vynálezu, jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde R je - nižší alkyl, například methyl, ethyl nebo heptyl, -substituovaný -alkyl, například kyanomethyl nebo chlo-rmethyl, peniciliny, kde R je- benzyl, například penicilín G {Ο^ζυ^^^^), fenoxypenicilin (penicilín V), fenylmerkaptopenicilin, kde R je fenylthiomethylskupina nebo R může být fenyl nebo substituovaný fenyl, například 6-b<^i^i^<^i^ii^<^i^(^i^Íi^ilan nebo
6- (2,6-dimethooχbenza.midopenίciiini, nebo' R může být heterocyklická methytekupina, jako 2-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 3-thienylmethyl apod., nebo R může být - «-substituovaná benzylskupina vzorce minoskupinu, jako je tri^i^yls^k^u^p^j^r^a,- nebo halogenacetytekupina·, jako je chloracetyl, nebo Z je karOoxyskupiea nebo sulfoskupina, —SOsH, přičemž obě mohou být - chráněné esterifikaci, nebo- Z může být například hydroxylová skupina chráněná snadno hydrolysovatelnou chránící -skupinou, například formylskupína -nebo ester - vzniklý z nižší alkyikarboxylové kyseliny, například -acetyl, propionyl nebo halogenovaný ester - získaný s halogenovanou nižší -alkanovou kyselinou apod. Také se mohou použít ostatní známé peniciliny, jako je „hetacycíilin“ -a N-nitrosohetacycHlin.
Jako v případě dosavadního- stavu technicky pro převádění sulfoxidů penicilinu na desacetoxy cefalosporiny se výchozí penicilinový materiál používá -ve formě esteru. Je známa celá řada esterů penicilinu . a tyto se mohou použít při postupu podle vynálezu. Esterová funkční skupina slouží pro- chránění karboxylové skupiny během teplem indukovaného- kyselého přesmyku a proto se jako esterová skupina vybírá taková, která se může snadno od^ltěj^^-t z cefalosporinového přesmyknutého produktu. Jako příklady snadno -odštěpitelných esterových -skupin používaných jako estery pbnicilinsůlfoxidů je možno uvést halogenované uhlovodíkové esterové skupiny, jako je 2,2,2-trichlorbthyl, arylmethylové skupiny, jako je benzyl, p-eitroOeezyl, 3,5-dimethoxybenzyl, diai:yl^^methylového· typu, jako je difenylmethyl (benzhydryl), 3,5-dimethoxy0enzhydryí, 4,4-dimethoKybenzltydryl a podobné estery, imidoOfkde Z je aminoskupina substituovaná chránící -skupinou, jako například uretanovou chránící skupinou, jako jé terc.OutoxykarOonylskupina, trichlorethoxykarboeylskupiea, cyklohbxyloxykarbonylskup1ea apod., uretanové skupiny nebo jiné skupiny chránící a203983 methylové estery, například ty, kde R‘ ve vzorci I je ftalimidomethyl nebo sukcinimidomethyl, rozvětvené alkyl, alkenyl a alkinylesterové skupiny, jako například terc.alkylestery se 4 až 6 atomy uhlíku, například terc.butyl a terc.pentyl, terc.alkenylskupiny s 5 až 7 atomy uhlíku a terc.alkinylskupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je 1,1-dimethyl-2-propenyl, l,l-dimethy--2-butenyl, l,l-dimethyl-2-propinyl a l,l-dimethyl-2-pentinyl apod.
Penícilinové jádro, · 6-aminopenicilanová kyselina (6-APA), je také snadno dostupným penicilinovým výchozím materiálem, který se může použít při postupu podle vynálezu. Při použití jako výchozí materiál se však 6-amlnoskupina a Сз karboxyskupina musí chránit jako ostatní penicilinové výchozí materiály s volnými aminoskupinami. Chránící skupiny pro 6-aminoskupinu 6-aminopenicilanové kyseliny mohou být kterékoli běžně používané pro tento účel. Chránící skupinou může být uretan, například terc.butyloxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, benzýloxykarbonyl apod. Rovněž tak . se mohou použít arylmethylamino- chránicí skupiny, jako je tritylskupina, Další vhodnou chránící skupinou pro 6-aminoskupinu · 6-aminopenicilanové kyseliny je formylskupina, jestliže ve vzorci I je R atom vodíku.
Při provádění postupu podle vynálezu je odborníkovi známo, že 6-acylamidoskupina penicilinového výchozího materiálu je po přešmyku 7a-cylamidoskupinou cefalosporinu. Jestliže 6-acylamidoskupina penicilinu je požadovaným postranním řetězcem cefalosporinu, poskytne odštěpení esterové skupiny požadovaný produkt ve formě volné kyseliny. Alternativně 6-acylamidový postranní řetězec penicilinového výchozího materiálu se může vybírat podle výhodnosti nebo snadné dostupnosti. V tomto posledním případě se 6-acylamidový postranní řetězec, který po přesmyku je 7-acylamidovým postranním řetězcem desacetoxycefalosporinu, může odstranit dobře známou reakcí pro odštěpování postranního řetězce, při které se používá halogenid fosforečný, jako je chlorid fosforečný, jak je popsáno Chauvettem v americkém patentu č. 3 549 628. Po odštěpení postranního řetězce vzniklý ester 7-aminodesacetoxycefalosporanové kyseliny se může acylovat v poloze 7 vybranou karboxylovou kyselinou za vzniku· požadovaného esteru 7-acylamidodesacetoxycefalosporinu. Esterová skupina se pak může odstranit za vzniku antibiotika.
Obdobně ester 6-chráněné-aminopenicilanové kyseliny, vzniklý chráněním 6-amlnoskupiny · 6-arninopenicilanové kyseliny, se může oxidovat na sulfoxid, sulfoxid se pak přesmykne podle · vynálezu a ester 7-chráněné-aminodesacetoxycefalosporanové kyseliny se může zbavit chránicí skupiny, acylovat požadovanou karboxylovou kyselinou a deesterifikovat za vzniku požadovaného antibiotika.
Při provádění postupu podle vynálezu se penicilinový výchozí materiál, ať již 6-amino-chráněná-penicilanová kyselina nebo 6-acylaminopenicilanová kyselina, nejprve esterifikuje za vzniku Сз chráněné karboxylové funkční skupiny a pak se ester oxiduje na sulfoxid. Jak je známo, sulfoxidy penicilinu se připravují reakcí penicilinu · v ·inertním rozpouštědle anorganickým oxidačním činidlem, jako· je kyselina jodistá, nebo s výhodou organickou perkyselinou, jako je kyselina peroctová, perbenzoová nebo substituovaná kyselina perbenzoová, jako· je m-chlorperbenzoová kyselina.
Ester sulfoxidu 6-acylamidopenicilanové kyseliny se rozpustí nebo alespoň částečně rozpustí v 1,1,2-trichiorethanu v množství dostatečném pro dosažení 0,05 až 0,5 molární koncentrace. Amoniová sůl dichlormethanfosfonové kyseliny se pak přidá v množství takovém, aby se dosáhlo 0,005 až 0,05 molární koncentrace. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu varu 3 až 5 hodin. Během této doby azeotrop vzniklý z rozpouštědla a vody se jímá v nástavci pro oddělování vody tak, že se rozpouštědlo těžší než voda vede zpět do· reakční nádoby. Po· reakci se směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se s výhodou ve vakuu. Ochlazením nebo přidáním organické kapaliny, ve které je reakční· produkt v podstatě nerozpustný, například methanol nebo ethanol, se reakční produkt vysráží. Reakční produkt se odfiltruje a popřípadě čistí krystalizací.
I když se postup s výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi, může se provádět při teplotě mezi 90° a 125 °C. Při teplotách pod teplotou varu se reakční směs nechá reagovat dále, aby se zajistilo dokončení reakce a •maximální výtěžek. Reakčních teplot nad teplotou varu 1,1,2-tríchlorethanu lze dosáhnout prováděním reakce za vyššího tlaku, než je· atmosférický.
Při výhodném provedení · postupu podle vynálezu se sulfoxid p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamídopenicilanátu rozpustí v 1,1,2-trichlorethanu tak, aby se dosáhlo koncentrace asi ·0,11 molární, a přidá se pyridiniumdichlormethanfosfonát v takovém množství, aby se dosáhlo 0,01 molární koncentrace. Reakční směs se pak zahřívá k teplotě varu po dobu 4 hodin. Během varu se voda z reakce oddestilovává ve · formě azeotropu s rozpouštědlem a jímá se chlazením v chladiči a odděluje se v nástavci. Po reakci se směs 0chladí na teplotu místnosti a zahustí se v rotačním odpařováku. K zahuštění reakční směsi se přidá ethanol a získá se krystalická sraženina p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamidodeacetoxycefalosporanátu. Produkt se odfiltruje nebo jiným vhodným způsobem oddělí, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu.
Podle dalšího rysu vynálezu se 2,2.,2-trichlorethyl-6-fenylacetamidopenicilinátsulfoxid rozpustí v 1,1,2-trichiorethanu tak, aby koncentrace sulfoxidu byla asi 0,1 molární a pyridiniumdlchlormethanfosfonát se k to203983 muto roztoku přidá tak, aby byla koncentrace asi 0,01 molární. Reakční směs se pak zahřívá к teplotě varu po dobu 3 a 5 hodin a během této doby se voda z reakční směsi oddestilovává ve formě azeotropu, který se jímá v nástavci pro oddělování vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpařením rozpouštědla se získá zahuštěná reakční směs produktu. Alternativně se reakční směs může odpařit к suchu a získá se reakční produkt ve formě odparku. Přesmyklý produkt, 2,2,2-trichlorethyl-7-fenylacetaTnidoacetoxycefalosporanát, se pak čistí promytím vhodným rozpouštědlem, například methanolem nebo ethanolem, a může se dále čistit krystalisací.
Jak již bylo uvedeno, přesmyklý produkt, ester deacetoxycefalosporanové kyseliny, se může deesterifikovat za vzniku deacetoxycefalosporanové kyseliny, jestliže se v esteru sulfoxidu 6-acylaminopenicilanové kyseliny použije požadovaný postranní řetězec. Jestliže přesmykový produkt nemá požadovaný 7-acylamidový postranní řetězec, pak se přesmykový produkt nejprve nechá reagovat dobře známým způsobem za podmínek pro odštěpení postranního řetězce a získá se ester 7-aminodeacetoxycefalosporanové kyseliny, který se pak acyluje v poloze 7 derivátem karboxylové kyseliny a získá se požadovaný ester cefalosporinu. Acylační produkt se pak deesterifikuje za vzniku požadovaných antibiotik.
Postup podle vynálezu zahrnuje kombinaci použití rozpouštědla 1,1,2-trichlorethanu a kyselých solí vzniklých z terciárních cyklických aminů a dichlormethanfosfonové kyseliny a tímto způsobem se zlepší výtěžky esterů deacetoxy cefalosporanové kyseliny. Jak je patrné z tabulky I, kde výtěžky jsou uvedeny pro reakce používající výhodný katalyzátor podle vynálezu spolu s rozpouštědly dosavadního stavu techniky, jsou výtěžky u těchto rozpouštědel signifikantně nižší než výtěžky získané při postupu podle vynálezu, při kterém se používá jako rozpouštědlo 1,-
1,2-trichlorethan. Také výtěžky získané při postupu podle vynálezu jsou signifikantně větší než ty, při kterých se jako kyselé katalysátory používají amoniové soli popsané v americkém patentu č. 3 725 397.
Postup podle vynálezu je zejména vhodný při průmyslové přípravě antibiotika cephalexinu. Cephalexin se může připravovat vícestupňovým způsobem, který zahrnuje přesmyk esteru penicilin-V-sulfoxidu. Přesmyklý ester, ester 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se pak podrobí reakci odštěpením postranního řetězce za vzniku 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která se pak acyluje derivátem fenylglycinu s chráněnou aminoskupinou za vzniku esteru cephalexinu s chráněnou aminoskupinou. Chráněná aminoskupina a esterová skupina se pak odštěpí a získá se cephalexin. Při tomto vícestupňovém postupu pro přípravu průmyslových milQŽství cenného antibiotika cephalexinu se zlepšuje výtěžek antibiotika prováděním postupu podle vynálezu při reakci rozšíření kruhu.
Postup je dále objasněn v následujících příkladech.
Příprava 1
Příprava pyridiniumdichlormethanofosfonátu
Dobře míchaná směs 32 ml (0,4 M chloroformu, 17,6 ml (0,2 M) chloridu fosforitého a 53,6 g (0,4 M) chloridu hlinitého se zahřívá dvě hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se naleje do 140 ml methylenchloridu a roztok se ochladí na —30 OC. Za intensivního míchání se přikape 52 ml vody (2,88 M), přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Po přidání vody se reakční směs ohřeje asi na 20 °C a míchá se 30 minut. Vzniklý hexahydrát chloridu hlinitého se vysráží, odfiltruje a promyje na filtru třikrát po 100 ml methylenchloridu. Promývací roztoky se spojí s filtrátem. Ke směsi se přidá voda (8 ml, 0,44 M) a směs se pak zahřívá jednu hodinu, načež se nechá stát přes noc. Reakční směs se odpaří na rotačním odpařováku a odstraní se methylenchlorid. Pevný podíl se rozpustí v 100 ml acetonu a aceton se odpaří. Zbylý světle žlutý syrup se rozpustí ve 100 ml acetonu a rozpouštědlo se znovu odpaří na rotačním odpařováku. Syrup se rozpustí ve 100 'ml acetonu a roztok se ochladí na 0 °C. К ochlazenému roztoku se přikape 16 ml pyridinu, až více nevzniká žádná sraženina. Těžké bílé zrnité krystaly pyridinlumdichlormethanfosfonátu se odfiltrují a promyjí acetonem. Sůl se vysuší ve vakuu a získá se 40,54 g zrnitých bílých krystalků, výtěžek 83,1 °/o. Sůl je prostá volných chloridových iontů podle testu s dusičnanem stříbrným.
Příklad 1
Rozšíření kruhu penicilinů za použití pyrídinium-dichlormethanfosfonátu v 1,1,2-trichlorethanu
Do 300 ml tříhrdlé kulaté baňky, opatřené teploměrem, zpětným chladičem a DeanStarkeovým nástavcem, se umístí 100 ml 1,1,2-trichlorethanu, 5,0 g (10 mM) sulfoxidu p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamidopenicilanátu a 0,25 g (1 mM) pyridiniumdichlormethanfosfonátu. Reakční směs se zahřívá čtyři hodiny při teplotě 114 °C. Během varu se v nástavci pro odlučování vody jímá asi 0,2 mililitru vody. Po reakci se směs ochladí na teplotu místnosti, zahustí v rotačním odpařováku v lázni s vodou teploty 40 až 50 °C a získá se odparek asi 10 až 15 g. Rozpouštědlo, 1,1,2-trichlorethan, se jímá a použije znovu. Přibližně 90 % rozpouštědla se získá wět.
Reakční produkt krystaluje přidáním 50 mililitrů ЗА alkoholu za intensivního míchání. Krystalický produkt, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamidodeacetoxycefalosporanát se odfiltruje, promyje na filtru 50 ml ЗА alkoholu. Promytý produkt se pak suší ve vakuu při 50 až 60 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek produktu 4,09 g (84,5%). Teplota tání 188 až 189 °C.
Příklad 2
К roztoku 10,0 g sulfoxidu p-nitrobenzyl-6-fenylacetaTnidopenicilanátu v 175 ml 1,1,2-trichlórethanu se přidá 0,5 g (2 mM) py ridiniumdichlormethanfosfonátu a směs se zahřívá tři hodiny к teplotě varu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na koncentrát asi 28 g, ke kterému se přidá 100 mililitrů methanolu. Zředěný koncentrát se ochladí na 0 °C a vysrážený produkt se odfiltruje. Produkt se na filtru promyje 60 ml studeného methanolu a vysuší se na vzduchu. Výtěžek produktu, p-nitrobenzyl-7-fenylacetamidodeacetoxycefalosporanátu, je 7,87 g (81,7%) a produkt je bíle krystalický t. t. 226 až 226,5 °C.
Podle chromatografie filtrátu na tenké vrstvě je dalších 5 % produktu přítomno ve filtrátu.
Claims (1)
- Způsob přípravy esteru 7-acylamldo-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny zahříváním esteru sulfoxidu 6-acylamidopenicllanové kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru, soli dichlor methanfosfonové kyseliny s pyridinem, chinolinem, isochinolinem nebo jejich methylsubstituovanými deriváty, vyznačený tím, že se ester penicilinsulfoxidu zahřívá v 1,1,2-trichlorethanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/532,536 US3953440A (en) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203983B2 true CS203983B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=24122205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS758486A CS203983B2 (en) | 1974-12-13 | 1975-12-12 | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3953440A (cs) |
| JP (1) | JPS5532715B2 (cs) |
| AR (1) | AR208576A1 (cs) |
| AT (1) | AT344893B (cs) |
| BE (1) | BE836414A (cs) |
| BG (1) | BG26393A3 (cs) |
| CA (1) | CA1053225A (cs) |
| CH (1) | CH601308A5 (cs) |
| CS (1) | CS203983B2 (cs) |
| DD (1) | DD123753A5 (cs) |
| DE (1) | DE2555183C3 (cs) |
| DK (1) | DK141502B (cs) |
| ES (1) | ES443462A1 (cs) |
| FR (1) | FR2294178A1 (cs) |
| GB (1) | GB1535341A (cs) |
| GR (1) | GR59923B (cs) |
| HU (1) | HU173324B (cs) |
| IE (1) | IE42380B1 (cs) |
| IL (1) | IL48602A (cs) |
| NL (1) | NL175623C (cs) |
| PH (1) | PH13532A (cs) |
| PL (1) | PL105054B1 (cs) |
| RO (1) | RO68208A (cs) |
| SE (1) | SE426829B (cs) |
| YU (1) | YU304675A (cs) |
| ZA (1) | ZA757743B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
| US20060201522A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Yoshiaki Sato | Method for lowering blood glucose levels, method of treating diabetes, and method of prevention of diabetes |
| CN102432627A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-05-02 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 生产对硝基苄基青霉素g亚砜酯的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819622A (en) * | 1969-03-11 | 1974-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters |
| SU383303A3 (cs) * | 1969-03-11 | 1973-05-25 | ||
| GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| JPS4844296A (cs) * | 1971-10-14 | 1973-06-26 | ||
| ES412453A1 (es) * | 1972-03-09 | 1976-01-16 | Glaxo Lab Ltd | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de ce-falosporina. |
| JPS536158B2 (cs) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
| JPS4943999A (cs) * | 1972-09-01 | 1974-04-25 |
-
1974
- 1974-12-13 US US05/532,536 patent/US3953440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-03 IL IL48602A patent/IL48602A/xx unknown
- 1975-12-03 CA CA241,008A patent/CA1053225A/en not_active Expired
- 1975-12-03 GR GR49523A patent/GR59923B/el unknown
- 1975-12-03 YU YU03046/75A patent/YU304675A/xx unknown
- 1975-12-04 SE SE7513702A patent/SE426829B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 PH PH17835A patent/PH13532A/en unknown
- 1975-12-05 AR AR261513A patent/AR208576A1/es active
- 1975-12-08 DE DE2555183A patent/DE2555183C3/de not_active Expired
- 1975-12-08 NL NLAANVRAGE7514296,A patent/NL175623C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 JP JP14681975A patent/JPS5532715B2/ja not_active Expired
- 1975-12-09 DK DK556475AA patent/DK141502B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 GB GB50354/75A patent/GB1535341A/en not_active Expired
- 1975-12-09 BE BE1007067A patent/BE836414A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-10 ZA ZA757743A patent/ZA757743B/xx unknown
- 1975-12-10 RO RO7584155A patent/RO68208A/ro unknown
- 1975-12-10 FR FR7537770A patent/FR2294178A1/fr active Granted
- 1975-12-11 AT AT940875A patent/AT344893B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-11 IE IE2703/75A patent/IE42380B1/en unknown
- 1975-12-11 BG BG031760A patent/BG26393A3/xx unknown
- 1975-12-11 HU HU75EI659A patent/HU173324B/hu unknown
- 1975-12-12 CS CS758486A patent/CS203983B2/cs unknown
- 1975-12-12 ES ES443462A patent/ES443462A1/es not_active Expired
- 1975-12-12 CH CH1616375A patent/CH601308A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 PL PL1975185465A patent/PL105054B1/pl unknown
- 1975-12-12 DD DD190104A patent/DD123753A5/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4847373A (en) | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems | |
| JPS5857387A (ja) | セフアロスポリン・キノリニウム・ベタイン類 | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| JPS5857386A (ja) | セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類 | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| EP0628561B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| JPH05194532A (ja) | 抗生物質セファロスポリンの製造法 | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| DK142912B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller derivater heraf. | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| US3704297A (en) | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds | |
| FI58130B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar | |
| HU193396B (en) | Process for producing a cepheme-carboxylic acid derivative /cephtazidim/ | |
| US3966720A (en) | Process for producing desacetoxy cephalosporanic acid compound | |
| US4316842A (en) | Penicillin intermediates | |
| US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
| KR790001071B1 (ko) | 페니실린 설폭사이드를 전위시켜서 테아세톡시 세팔로스포린을 제조하는 방법 | |
| IE41657B1 (en) | New cephalospirin esters | |
| CA1039709A (en) | Process for producing cephalosporins | |
| DK162602B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater |