CS207755B2 - Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series - Google Patents
Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series Download PDFInfo
- Publication number
- CS207755B2 CS207755B2 CS80373A CS37380A CS207755B2 CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2 CS 80373 A CS80373 A CS 80373A CS 37380 A CS37380 A CS 37380A CS 207755 B2 CS207755 B2 CS 207755B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- fluorine
- chlorine
- hydrogen
- atom
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 17 substituovaných ll/Thydroxysteroidů pregnanové řady obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 17-substituted 11 / thydroxysteroids of the pregnane series of formula I
♦♦
XX
OQHSR1 (I) ve kterém značí vazby ...... jednoduché vazby nebo dvojné vazbyOQHSR 1 (I) wherein the bonds denote single bonds or double bonds
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,X is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
Y atom vodíku,Y a hydrogen atom,
Z atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru neboZ is hydrogen, fluorine or chlorine;
Y a Z spolu tvoří vazbu uhlík-uhlíkY and Z together form a carbon-carbon bond
Y skupinu (1-hydroxymethylenovou, skupinu (3-chlormethylenovou nebo skupinu karbonylovou,Y (1-hydroxymethylene, (3-chloromethylene) or carbonyl group),
W skupinu methylenovou, skupinu ethylidenovou nebo skupinu vinylidenovou,W a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group,
Ri skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo skupinu benzylovou,R1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, or a benzyl group,
R> atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, or
Ri a Ra spolu skupinu trimethylenovou nebo skupinu tetramethylenovou,R1 and Ra together are trimethylene or tetramethylene,
R3 atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo volnou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátovou skupinu nebo fosfátovou skupinu.R @ 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or a free or esterified hydroxy group, preferably an acyloxy group having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, a sulfate group or a phosphate group.
již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17«-hydroxykortikoidů zvyšovat jejich topickou účinnost, když se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje [srovnej k tomu referát Thomase L. Poppera a Arthura S. Watnicka, „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Franclsco, London (1974), strana 268-271],It has long been known that the topical activity of anti-inflammatory 17'-hydroxycorticoids can be increased when their 17-hydroxy group is esterified [compare Thomas L. Popper and Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents", Volume 1, Academic Press, New York, San Franclsco, London (1974), pp. 268-271],
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemickou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17a-hydroxyskupln těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.It has now been found that topical activity and / or dissociation between desirable topical anti-inflammatory activity and undesirable systemic activity can be further increased when the hydrogen atom of the 17α-hydroxy groups of these corticoids is not substituted with an ester but substituted with an acetal or thioacetal residue.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohouThe novel corticoids of the formula I can
20775S20775S
20775 S nésti jako substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo výhodně s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hoxylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.20775 R @ 1 may carry straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 8 or preferably 1 to 6 carbon atoms as R1 substituents. Such alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hoxy, heptyl or octyl. However, the alkyl radical of R 1 may also be interrupted by an oxygen atom. Such residues are, for example, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropyloxy or 2-ethoxyethoxy.
Jako substituenty Rž mohou kortikoidy obecného vzorce I nésti alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou ty kortokoldy obecného vzorce I, ve kterých Rz představuje atom vodíku, poněvadž tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi.As substituents R 2, the corticoids of the formula I can carry an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl ethyl, propyl or butyl. Of note are those corticosteroids of formula I in which R2 represents a hydrogen atom, since they cannot form diastereomeric mixtures.
Začátek a doba účinku nových kortikoidů, jakož i jejich rozpustnost ve fyziologicky nezávadných rozpouštědlech jsou rovněž jako u známých kortikoidů závislé zejména od toho, zda a popřípadě kterou kyselinou je esterifikována hydroxyskupina stojící v poloze 21.The onset and duration of action of the new corticoids, as well as their solubility in physiologically acceptable solvents, also depend, as in the case of known corticoids, in particular on whether and optionally by which acid the hydroxy group standing at position 21 is esterified.
Jako esterifikované 21-hydroxyskupiny R3 přichází výhodně v úvahu acyloxyskupiny s 1 až 16 atomy uhlíku v acylovém zbytku, sulfátové skupiny nebo fosfátové skupiny. Vhodné acyloxyskupiny jsou například takové, které se odvozují od alifatických monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nasycených nebo nenasycených, které se mohou obvyklým způsobem substituovat například hydroxyskupinami, aminoskupinami nebo atomy halogenu.Suitable esterified 21-hydroxy groups R @ 3 are preferably acyloxy groups having 1 to 16 carbon atoms in the acyl radical, sulphate group or phosphate group. Suitable acyloxy groups are, for example, those derived from straight or branched chain aliphatic monocarboxylic or dicarboxylic acids, saturated or unsaturated, which can be substituted in the usual manner, for example, by hydroxy, amino or halogen atoms.
Dále se jako acyloxyskupiny hodí také zbytky cykloalifatických kyselin, aromatických kyselin, směsi zbytku aromaticko-alifatických nebo heterocyklických kyselin, které rovněž mohou být obvyklým způsobem substituované, jako vhodné acyloxyskupiny jmenujme například: formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, propionyioxyskupinu, butyryloxyskupinu, pentanoyloxyskupinu, hexanoyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpeepionyloxyskupinu, hydroxyacetoxyskupinu, monochloracetoxyskupinu, dichloracetoxyskupinu, tríchloracetoxyskupinu, dále dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyckupinu, nikotinoyloxyskupinu, ω-karboxypropionyloxyskupinu a ω-karboxypentanoyloxyskupinu.Also suitable as acyloxy groups are cycloaliphatic acid residues, aromatic acids, mixtures of aromatic-aliphatic or heterocyclic acid residues, which may also be substituted in the usual manner, as suitable acyloxy groups, for example: formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pentyryloxy, undekanoyloxyskupinu dimethylacetoxyskupinu, trimethylacetoxyskupinu, diethylacetoxyskupinu, terc.butylacetoxyskupinu, benzoyloxy, fenacetyloxyskupinu, cyklopentylpeepionyloxyskupinu, hydroxyacetoxy, monochloracetoxyskupinu, dichloroacetoxy, tríchloracetoxyskupinu further dimethylaminoacetoxyskupinu, trimethylaminoacetoxyskupinu, diethylaminoacetoxyskupinu, piperidinoacetoxyckupinu, nicotinoyloxy, ω-ω-karboxypropionyloxyskupinu and karboxypentanoyloxyskupinu.
K výrobě, ve vodě rozpustných účinných látek, se mohou 21-acyloxysloučeniny s bazickou dusíkatou skupinou v acylovém zbytku převádět v příslušné adiční soli s kyselinami, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty tartráty nebo maleáty. Dále se 21-monoestery dikarboxylových kyselin, jakož i estery kyseliny sírové a fosforečné, ke zvýšení rozpustnosti ve vodě nechají převádět ve své soli s alkalickými kovy, například v soli sodné nebo draselné.For the production of water-soluble active substances, the 21-acyloxy compounds with a basic nitrogen group in the acyl radical can be converted into the corresponding acid addition salts, such as, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates or maleates. Furthermore, the 21-monoesters of the dicarboxylic acids, as well as the sulfuric and phosphoric esters, can be converted into their alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, to increase their water solubility.
Způsob výroby nových kortikoidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se 17a-hydroxysteroid obecného vzorce II !A process for the preparation of the novel corticoids of the formula I is characterized in that the 17α-hydroxysteroid of the formula II is used.
ve kterémin which
......, X, Y, Z, V, W mají význam uvedený u obecného vzorce I......., X, Y, Z, V, W have the meanings given for formula (I).
R*3 značí atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, popřípadě po intermediární ochraně 11/3-hydroxyskupiny, nechá reagovat se sulfoxidem obecného vzorce IIIR * 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or an esterified hydroxy group, optionally after intermediate protection of the 11/3-hydroxy group, with a sulfoxide of the formula III
R2CH2SOR1 (III), kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a v poloze 1 a 2 nasycené kortikoidy se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2 a/nebo se 11/1-hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-hydroxyskupiny esterifíkují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.R2CH2SOR1 (III), wherein R1 and R2 are as defined for formula I, and in the 1 and 2 position saturated corticoids are optionally dehydrogenated at the 1,2 position and / or the 11/1-hydroxy group is oxidized to the oxo group and / or the ester groups are saponified and / or the 21-hydroxy groups are esterified or replaced by fluorine or chlorine atoms.
Reakce se provádí například tak, že se sulfoxid a steroid nechají popřípadě reagovat v inertním rozpouštědle (methylenchloridu, tetrachlorethanu, tetrahydrofuranu atd..] za přídavku anhydridu (výhodně acetanhydridu) a kyselých katalyzátorů (kyseliny octové, bortrifluoridu atd.) asi při —20 až 100°C.The reaction is carried out, for example, by reacting the sulfoxide and steroid optionally in an inert solvent (methylene chloride, tetrachloroethane, tetrahydrofuran, etc.) with the addition of anhydride (preferably acetic anhydride) and acid catalysts (acetic acid, boron trifluoride, etc.) at about -20 to Mp 100 ° C.
Při použití 11/3-hydroxykortikoidů obecného vzorce II jako výchozí sloučeniny je účelné Ιΐβ-hydroxyskupinu intermediárně chránit, aby se zabránilo její částečné acetalizaci. To se může například provést tím, ža se ll,S-hydroxyskupina před acetalizací převede v odpovídající dusičnany, mravenčany nebo trihalogenacetáty (zejména trifluoracetáty) a potom po provedení způsobu se tyto estery štěpí.When the 11β-hydroxycorticoids of the formula II are used as starting compounds, it is expedient to protect the β-hydroxy group intermediately in order to prevent partial acetalization thereof. This can be done, for example, by converting the 11, S-hydroxy group into the corresponding nitrates, formates or trihaloacetates (especially trifluoroacetates) prior to acetalization and then cleaving the esters after the process.
Esterifikace 11/3-hydroxykortokoidů kyselinou dusičnou se může provést například acetylnitrátem vyrobeným smícháním dýmavé kyseliny dusičné s anhydridem kyseliny octové. Po provedené acetalizací se pak mohou dusičnany opět převést v 11/i-hydroxy207755 kortikoidy, například reakcí se zinkovým prachem v kyselině octové.Esterification of 11β-hydroxycortocoids with nitric acid can be carried out, for example, with acetyl nitrate produced by mixing fuming nitric acid with acetic anhydride. After the acetalization has been carried out, the nitrates can then be converted again in 11? -Hydroxy207755 corticoids, for example by reaction with zinc dust in acetic acid.
Esterifikace 11/3-hydroxykortikoidů kyselinou mravenčí se nechá provádět například kyselinou mravenčí a anhydridem kyseliny octové, za použití 4-dimethylaminopyridinu, jako katalyzátoru. Po provedení 17a-acetalizace se pak mohou získané lljS-formyloxykortikoidy bazickou hydrolýzou (například roztokem methylátu sodného) nebo enzymatickým. zmýdelněním převést v odpovídající llii-hydroxysteroidy.The esterification of 11β-hydroxycorticoids with formic acid can be carried out, for example, with formic acid and acetic anhydride, using 4-dimethylaminopyridine as a catalyst. After 17α-acetalization, the 11β-formyloxycorticoids obtained can then be obtained by basic hydrolysis (e.g. sodium methylate solution) or enzymatic. saponification to convert to the corresponding llii-hydroxysteroids.
Esterifikace H/>-hydroxykortikoidů kyselinou trihaíogenoctovou, zejména kyselinou trifluoroctovou, se může například provádět tím způsobem, že se 11/3-hydroxykortikoidy nechají reagovat s trihalogenacetanhydridem v pyridinu. Po 17o;-acetalizaci se pak trihalogenacylová skupina může opět odštěpit hydrolýzou (například v nízkém alkoholu za přídavku slabě bazických katalyzátorů, například octanu sodného nebo triethylaminu).The esterification of the N-hydroxycorticoids with trihaloacetic acid, in particular trifluoroacetic acid, can be carried out, for example, by reacting the 11β-hydroxycorticoids with trihaloacetanhydride in pyridine. After the 17o-acetalization, the trihaloacyl group can then be cleaved off again by hydrolysis (for example in a low alcohol with the addition of weakly basic catalysts, for example sodium acetate or triethylamine).
Produkty získané způsobem podle vynálezu se mohou popřípadě dále přeměňovat tím, že se v poloze 1,2 nasycené kortokoidy v poloze 1,2 dehydrogenují a/nebo se 11/J-hydroxyskupina těchto sloučenin oxiduje na 11-oxoskupinu a/nebo se 21-esterové skupiny zmýdelní a/nebo se 21-liydroxyskupiny esterifikují nebo se zamění atomy fluoru nebo chloru.The products obtained by the process according to the invention can optionally be further transformed by dehydrogenating in the 1,2-position the saturated cortococci in the 1,2-position and / or by oxidizing the 11 / β-hydroxy group to 11-oxo and / or 21-ester the saponified groups and / or the 21-hydroxy groups are esterified or replaced by fluorine or chlorine atoms.
Přednostní metoda spočívá v tom, že se 21-hydroxyskupina esterifikuje sulfonovou kyselinou, výhodně kyselinou methansulfonovou nebo p-toulensulfonovou a potom se skupina kyseliny sulfonové vymění za halogen. Esterifikace 21-hydroxyskupiny se provádí například tím, že se chlorid kyseliny sulfonové nechá působit na 21-hydroxysteroidy v přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo v přítomnosti vodné alkálie. Záměna skupiny kyseliny sulfonové halogenem se výhodně provádí tím, že se 21-ester kyseliny sulfonové nechá reagovat s halogenidem alkalického kovu, například s chloridem lithným nebo hydrogenfluoridern draselným v přítomnosti polárního rozpouštědla, například dimetbylformamidu, při reakčni teplotě 50 až 180 °C.A preferred method is to esterify the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and then exchange the sulfonic acid group with a halogen. Esterification of the 21-hydroxy group is carried out, for example, by allowing the sulfonic acid chloride to act on the 21-hydroxysteroids in the presence of an organic base such as pyridine or in the presence of an aqueous alkali. Halogenation of the sulfonic acid group is preferably carried out by reacting the sulfonic acid 21-ester with an alkali metal halide, for example lithium chloride or potassium hydrogen fluoride, in the presence of a polar solvent, for example dimethylformamide, at a reaction temperature of 50 to 180 ° C.
Dehydrogenace v poloze 1 nasycených Δ4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami druhu Bací Hus (například Bacillus lentus nebo Bacyllus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A1-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se A4-steroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.The dehydrogenation at the 1-position of the saturated Δ- 4- steroids of the general formula (I), as a possible follow-up, can be carried out both by microbiological working methods and also by purely chemical methods. Thus, for example, the 4 4 -steroids can be dehydrogenated at the 1-position under conventional conditions with Bacillus lentus (Bacillus lentus or Bacyllus sphaericus) cultures or Arthrobacter (e.g. Arthrobacter simplex). Otherwise, it is also possible and carried out by one -dehydrogenaci way that A 4 -steroids heated in an inert solvent with oxidising agents customary for this reaction, for example with selenium dioxide or 2,3-dichloro-5,6dicyanobenzoquinone.
Získané produkty se mohou jednoduchým .The products obtained can be simple.
způsobem štěpit na odpovídající 11β,17α-21trihydroxysteroidy.cleavage into the corresponding 11β, 17α-21trihydroxysteroids.
Štěpení se provádí k hydrolýze nebo alse konvenčně používají, k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu, nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acidickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým nebo s chloridem titaničitým.The cleavage is carried out for hydrolysis or other conventional use, for hydrolysis or alcoholysis of acetals. Thus, for example, the compounds can be cleaved by reacting with a mineral acid in a low alcohol such as methanol or ethanol, or in a water-containing organic solvent such as glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetone, such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, perchloric, sulfonic, such as p-toluenesulfonic acid, or a strongly acidic carboxylic acid such as formic, acetic, trifluoroacetic acid, acidic ion exchangers or Lewis acid such as boron trifluoride, zinc chloride, zinc bromide or titanium tetrachloride.
Nové kortokoidy obecného vzorce I se vyznačují, jak již bylo zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.As mentioned above, the novel cortococci of the formula I are distinguished by very good anti-inflammatory activity when administered topically and have a very favorable dissociation between the desired topical effect and the undesirable systemic side effect.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:Topical efficacy can be determined by a vasoconstriction assay as follows:
Test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikoidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravku na 4 cm2 velká políčka bez oklusního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém pořadíThe test is performed on 8 healthy individuals of both sexes who have not been treated locally with corticosteroids in the past two weeks. After removal of Stratum corneum to Stratum lucidum on the backs of the test subjects (20-40 pieces of tesafilm), 0.1 g of the preparation is applied to 4 cm 2 large patches without occlusive dressing. To prevent application of the same preparation to identical skin areas, it is applied in a rotating order
Vasokonstrikce se posuzuje vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 = absolutní zblednutí 2 = malý zbytkový erythem, 3 = erythem středního stupně, intenzita červeného zbarvení ve středním rozsahu přelepené, neošstřené a nepoškozené kůže, 4 = = erythem s malými vyjasněními, 5 = bez zblednutí, nebo zesílení erythemu.Vasoconstriction is assessed visually after 4 and 8 hours according to the efficacy levels: 1 = absolute fading 2 = small residual erythem, 3 = moderate erythem, mid-red intensity intensified, unclean and undamaged skin, 4 = erythem with little clarification, 5 = no erythema fading or thickening.
Z jednotlivých výsledků byl brán střed.From the individual results the center was taken.
V každé pokusné řadě byl jako referenční substance používán difluorcortolon-21-valeran (= 6a,Sa,-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion—1 = DFV).Difluorocortolone-21-valeran (= 6a, 5α, -difluoro-11/3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione- 1) was used as reference substance in each experimental series. = DFV).
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých pokusných řadách. Pozitivní odchylky Δ ukazují příznivé posouzení testované substance, negativní odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.The difference between the mean degrees of DFV activity and the test substance found in the individual experimental series is always determined. Positive deviations Δ show favorable assessment of test substance, negative deviations show unfavorable assessment of test substance compared to DFV.
V následujících tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky.The following tables show the observed test results obtained in the treatment of individuals with a formulation containing 0.1 ppm of active ingredient.
Systemická účinnost sloučenin se může zjistit testem adjuvantního edemu takto:The systemic activity of the compounds can be determined by adjuvant edema assay as follows:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy; 24 hodin po injekci se objem packy opět měří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutanně různá množství testované substance, rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu zjišťuje objem packy.SPF rats weighing 130-150 g are injected with 0.1 ml of a 0.5% suspension of Mycobacterium butyricum into the right hind paw to create an outbreak of inflammation. The paw volume is measured before injection; 24 hours after injection, the paw volume is measured again to determine the extent of edema. Thereafter, rats are administered orally or subcutaneously with different amounts of test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. After a further 24 hours, the paw volume is again determined.
Kontrolní zvířata se ošetří stejným způsobem, ale s tím rozdílem, že se jim podávají injekce směsi benzylbenzoátu a ricinového oleje bez testované substance.Control animals are treated in the same manner, except that they are injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.The amount of test substance required to achieve a 50% reduction in the experimentally generated paw edema is determined in the usual manner from the obtained paw volumes.
V dále uvedených tabulkách jsou uvedené výsledky testů, přičemž substance podle vynálezu se vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy, obsaženými v obchodních přípravcích.The results of the tests are shown in the tables below, and the substances according to the invention are always compared with structurally analogous, previously known corticoids, contained in commercial preparations.
Tabulka 1 . 'Table 1. '
Výsledky testů derivátů prednisolonuTest results of prednisolone derivatives
Vasokostrikční test Test adjuvantního edemu (mg/kg zvířete)Vasocostriction test Adjuvant edema test (mg / kg animal)
Tabulka 2Table 2
Výsledky testů 9-fluorkortikoidůTest results of 9-fluorocorticoids
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči, obvyklými v galenlcké farmacii, hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzémů různého druhu, neurodermatos, erythrodermií, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.The novel compounds, in combination with carriers customary in galenic pharmacy, are suitable for the topical treatment of contact dermatitis, eczema of various kinds, neurodermatoses, erythrodermias, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous lupus, Erythematodes cutaneus, psoriasis, and Lichen rubus plancos. similar skin diseases.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí ss vhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.The manufacture of the medicament specialties is carried out in the usual manner by converting the active ingredients with suitable additives into the desired dosage forms, for example solutions, lotions, ointments, creams or patches. In the medicaments thus formed, the concentration of active ingredient is dependent on the form of administration. For lotions and ointments, the concentration of active ingredient suitably is 0.001 to 1%.
Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.In addition, the novel compounds, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also well suited for the preparation of inhalants which can be used for the treatment of allergic airway diseases, for example bronchial asthma or rhinitis.
Dálo se nové kortikoidy ve formě kapslí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně, hodí také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolitis.Further, new corticoids in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient and administered orally, or in the form of suspensions, which preferably contain 100 to 500 mg of active ingredient and administered rectally, also suitable for the treatment of allergic intestinal tract diseases such as ulcerative and granulomatous colitis.
Příklad 1 aj K roztoku 5,0 g prednisolon-21-acetátu ve 25 ml pyridinu se při —15 °C po kapkách přidají 3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a míchá se 10 minut při —10 °C. Dá se do roztoku kuchyňské soli v ledové vodě a sraženina se odfiltruje. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje do neutrální reakce a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Výtěžek 6,3 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-llj3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.Example 1 aj To a solution of 5.0 g of prednisolone-21-acetate in 25 ml of pyridine was added dropwise at -15 ° C 3 ml of trifluoroacetic anhydride and stirred for 10 minutes at -10 ° C. It is added to a solution of common salt in ice water and the precipitate is filtered off. The residue was taken up in methylene chloride, washed neutral and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield 6.3 g of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
b) 3,0 výše uvedeného produktu se přes noc míchají ve směsi 25 ml dimethylsulfoxidu, 15 ml anhydridu kyseliny octové a 4,8 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Reakční roztok se dá do 10% roztoku uhličitanu sodného a sraženina se odfiltruje.b) 3.0 of the above product was stirred overnight in a mixture of 25 ml of dimethylsulfoxide, 15 ml of acetic anhydride and 4.8 ml of glacial acetic acid at room temperature. The reaction solution is added to 10% sodium carbonate solution and the precipitate is filtered off.
Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a po promytí do neutrální reakce se zpracuje jako obvykle. Po chromatografii na 350 silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu] se izoluje 2,83 g 21-acetoxy-17a-methylthiomethoxy-ll(3-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.The residue was dissolved in methylene chloride and worked up as usual after washing to neutral reaction. After chromatography on 350 silica gel by gradient elution with methylene chloride-acetone (0 to 8% acetone), 2.83 g of 21-acetoxy-17α-methylthiomethoxy-11 (3-trifluoroacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione) is isolated.
c) 1,5 g 21-Acetoxy-17«f-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se 4 hodiny při teplotě místnosti míchá ve 38 ml methanolu a 1,9 ml triethylaminu, Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu gradientovou elucí směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 % acetonu) a izoluje se 1,2 g 21-acetoxy-lljS-hydroxy-17-methylthiomethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, teplota tání 155 °C.c) 1.5 g of 21-Acetoxy-17.beta.-methylthiomethoxy-11,5-trifluoroacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione was stirred at room temperature in 38 ml of methanol and 1.9 ml of triethylamine for 4 hours. The product is purified on 300 g of silica gel by gradient elution with methylene chloride-acetone (0 to 8% acetone) and 1.2 g of 21-acetoxy-11,5-hydroxy-17-methylthiomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dione is isolated. mp 155 ° C.
Příklad 2Example 2
a) 20,0 g 21-Acetoxy-9a-fluor-ll/S,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se, analogicky příkladu la, reakcí s anhydridem kyseliny trifluoroctové převede na 23,6 g 21-acetoxy-úa-fluor-lZ-a-hydroxy-ll^-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu.a) 20.0 g of 21-Acetoxy-9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione were converted into 23.6 g of 21- (21.6 g) by treatment with trifluoroacetic anhydride. acetoxy-.alpha.-fluoro-1,2-a-hydroxy-11,4-trifluoroacetoxy-4-pregnene-3,20-dione.
b) Analogicky příkladu lb se na 3,0 g uvedeného produktu působí dimethylsulfoxidem, anhydridem kyseliny octové a ledovou kyselinou octovou. Surový produkt se čistí na 300 g silikagelu s použitím gradinetové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 8 procent acetonu).b) Analogously to Example 1b, 3.0 g of said product was treated with dimethylsulfoxide, acetic anhydride and glacial acetic acid. The crude product is purified on 300 g of silica gel using a gradient of methylene chloride-acetone (0 to 8 percent acetone).
Výtěžek 2,58 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-methylthiomethoxy-lljS-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dionu se analogicky příkladu lc, míchá ve 28 ml methanolu a 1,4 ml triethylaminu a surový produkt se čistí na 100 gramech silikagelu s použitím gradientově eluce směsí methylchlorid-aceton [0 až 12 procent acetonu). Výtěžek 914 mg 21-acetoxy-9a-fluor-lljS-hydroxy-17a:-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dionu. Teplota tání 193 °C.A yield of 2.58 g of 21-acetoxy-9α-fluoro-17α-methylthiomethoxy-11β-trifluoroacetoxy-4-pregnene-3,20-dione was analogously to Example 1c, stirred in 28 mL of methanol and 1.4 mL of triethylamine and the crude product Purify on 100 grams of silica gel using a gradient gradient of methyl chloride-acetone [0-12 percent acetone]. Yield 914 mg of 21-acetoxy-9α-fluoro-11β-hydroxy-17α-methylthiomethoxy-4-pregnene-3,20-dione. Mp 193 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782855465 DE2855465A1 (en) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207755B2 true CS207755B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745305
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80373A CS207755B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the,in position 17,substituted 11 beta-hydroxsteroids of the pregnan series |
| CS80375A CS207757B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80374A CS207756B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making,in position 17,substituted 11 beta hydroxysteroids of the pregnan series |
| CS80372A CS207754B2 (en) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Method of making the ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS207755B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80373A patent/CS207755B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80376A patent/CS207758B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80375A patent/CS207757B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80374A patent/CS207756B2/en unknown
- 1980-01-18 CS CS80372A patent/CS207754B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207754B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207758B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207756B2 (en) | 1981-08-31 |
| CS207757B2 (en) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0135476B1 (en) | Carboxylic acid esters of steroids | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| JPH0415239B2 (en) | ||
| NO157454B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE 6ALFA METHYL CORTICOIDS. | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH033679B2 (en) | ||
| CS207755B2 (en) | Method of making,inposition 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series | |
| EP0003341B1 (en) | 11,17-substituted pregnanes, their preparation and application for the preparation of pharmaceutical compositions | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4008313A (en) | Novel corticoids | |
| JPS6150960B2 (en) | ||
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0049783B1 (en) | D-homo corticoids, their preparation and utilization | |
| DE2756550C2 (en) | Process for the preparation of 3,20-dioxo-7α-halo-4-pregnenen and 1,4-pregnadienes, 3,20-dioxo-7α-chloro and bromo-1,4-pregnadienes and drugs containing the latter | |
| AT374204B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW CORTICOIDS | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| FI70718C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA KORTIKOIDER | |
| NO782538L (en) | PROCEDURE FOR PREPARING NEW 19-NOR PREGNAHEXANES | |
| CS208495B2 (en) | Method of making the alcyesters of the 4-halogen-3-oxo-androsta-1,4-dien beta-carboxyle acid | |
| JPS6361000B2 (en) | ||
| JPS5857440B2 (en) | Production method of pregnanic acid derivatives | |
| JPH0415800B2 (en) | ||
| DE2855465A1 (en) | 17-Alpha-hydroxy-corticoid derivs. substd. by acetal or thio:acetal - antiinflammatories with greater topical activity than unsubstituted cpds. |