CS207613B2 - Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]- indolů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolů

Vynález se týká určitých trans-2-subst.-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-bjindolových derivátů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako trankvilizačních činidel a farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky.

Po zavedení reserpinu a chlorpromazinu do* medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno* velké úsilí hledání a vývoji dalších trankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou y-karbolinové deriváty, známé v oboru rovněž jako- deriváty pyrid*o[4,3-b] indolu.

V americkém, patentním spisu č. 3 687 961 je popsán 8-flu*or-2-[3-(4-fluorfenylanilino)propylj-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbo*lin jako užitečné trankvilizační činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentním spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze 6 nebo* 8 a s charakteristickým p-substituovaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.

V americkém patentním spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorce

ve kterém,

R^{1 * * * V} znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a

R² představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

V této* práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem ke vzniku hexahydro-χ-karbolinového* jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydio-y-karbolinu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleptickými činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečná k léčbě schizofrenie.

V americkém patentním spisu č. 3 991 199 jsou popsány hexahydropyrimido[ 4,3-b]indoly, užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako trankvilizační činidla, některá jako svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorce

ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, a kde v případě, že Y^a znamená atom vodíku, představuje X^a atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Y^a znamená trlfluormethylovou skupinu, představuje X^a atom vodíku, a R^a znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem chloru, fenethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cinnamylovou skupinu, cinnamylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíky, (methylcyklopropylj-methylovou skupinu, (cis-2,3-dimethylcyklopropyl) methylovou skupinu, cykloalkenylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadlenylmethylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethylcykloprop-2-en-l-yl)methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, (cis-l,6-dimethylendo-3-norkaren-7-yl] methylovou skupinu, (4-methylbicyklo [ 2,2,2 ] -okt-l-yl) methylovou skupinu, (4-methylbicyklo [2,2,2 ]okt-2-en-l-yl) methylovou skupinu, (blcyklo[2,2,2 ]hept-2-ylj methylovou skupinu, (blcyklo[ 2,2,2 ]hept-2-en-5-yl) methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné solí.

V poslední době vydaný belgický patentní spis č. 845 368 (Derwent č. 0043Y) popisuje

5-fenyl-hexahydro-j3-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jak antidepresiva.

DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738Y] z poslední doby popisuje strukturně příbuzné oktahydropyrido[4‘,3‘ : 2,3]indolo[l,7-ab][ljbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Y^a znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, X^a představuje atom vodíku a R^a znamená skupinu —CH2CH2COCH3 nebo· —CH2CH2COC6H5.

O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvíllzační činidla.

V americkém patentním spisu č. 4 001 263 jsou popsány trankvilizačně účinné 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-/-karboliny obecného vzorce

ve kterém X^b a Z^b znamenají atom- vodíku nebo fluoru a R^b má stejný význam, jako shora uvedený symbol R v obecném vzorci I.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že trans-2,3,4,4a,5,9-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoly podle vynálezu mají výrazně lepší trankvilizační účinnost ve srovnání s odpovídajícími 1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny.

Cennými trankvilizačními činidly, která je možno· vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4 a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů

X a Y, které mohou být stejné nebo rozdíl207613 né, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Vynález rovněž popisuje způsoby léčby projevů schizofrenie u savců vyznačující se tím, že se savci, potřebujícímu takovouto léčbu, orálně nebo parenterálně podá trankvilizačně účinné množství sloučeniny obecného vzorce II.

Vynález dále zahrnuje trankvilizačně účinné farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič a sloučeninu obecného vzorce II.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné a neočekávatelně vyšší trankvilizační účinek v porovnání s výše zmíněnými trankvilizačními činidly známými z dosavadního stavu techniky.

Zvlášť výhodnými trankvilizačními činidly podle vynálezu jsou enantiomery a racemické směsi sloučenin uvedených v následujícím přehledu:

trans-8-f luor-5- (p-fluorf enyl j -2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl) butyl]-2,3,4,4a,5>9b-hexahydro-lH-pyridoí 4,3-b] indol, tr ans-5-f enyl-2- [ 4-hydr oxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf eny 1) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahy dr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, tr ans-5-f enyl-2- (4-hy droxy-4-f enylbutyl j -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorfenyl j -2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol, trans-8-fluor-5- (o-f luorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl j butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol a trans-5-f enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorfenyl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol.

V souhlase se způsobem podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného .obecného vzorce I připravují z výchozích volných bází obecného vzorce V

ve kterém X a Y mají shora uvedený význam, postupem podle následujícího reakčního schématu:

Z it ^iví * gr^c

O

-(CHJ^COH_* (IV)

Y (u)

Příprava výchozích volných bází obecného vzorce V je popsána v našich souvisejících československých patentních spisech č. 207 612, 207 614, 207 615.

K acylací sloučenin vzorce V, za vzniku meziproduktů vzorce III, je možno používat kyseliny vzorce IV nebo chloridy či bromidy odpovídajících kyselin. Používají-li se k acylací kyseliny vzorce IV postupuje se tak, že se zhruba ekvimolární množství výše zmíněné kyseliny -a sloučeniny vzorce V uvedou do styku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a kondenzačního činidla, které je známo používat pro tvorbu peptidických vazeb. Mezi tato činidla náležejí karbodiimidy, například dicyklohexylkarbodiimld a l-ethyI-3-(3-dimethylaminopropyljkarbodiimid-hydrochlorid, a alk-oxyacetyleny, například methoxyacetylen a ethoxyacetylen. Výhodným, kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid. jako příklady použitelných rozpouštědel je možno uvést dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, ethylether a benzen. I když reakci je možno- s uspokojivým výsledkem provádět při teplotě zhruba od —10 do 50 °C, pracuje se nicméně s výhodou při teplotě cca 0 až 30 °C. Při této teplotě je reakce obvykle ukončena v několika hodinách. Produkt vzorce III se izoluje například odfiltrováním nerozpustných podílů a odpařením rozpouštědla. Získaný produkt je obvykle dostatečně čistý pro použití v následujícím reakčním stupni.

Meziprodukt vzorce III se pak nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem. Vzniklý produkt vzorce II se izoluje a čistí se například chromatografií na sloupci silikagelu.

Jak již bylo· uvedeno výše, mohou bazické sloučeniny podle vynálezu tvořit adiční soli s kyselinami. Zmíněné bazické sloučeniny se na svo-je adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buď ve vodném nebo nevodném prostředí. Obdobným způsobem pak se reakcí adičních solí s kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku zásady, například hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím kovového· kationtu tvořícího s aniontem kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž nebo na jiné -adiční soli s kyselinami.

Při využívání chemater-apeutické aktivity zmíněných solí sloučenin podle vynálezu se pochopitelně používají s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nekrystalický charakter může určité soli činit nevhodnými nebo méně žádoucími pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné nebo toxické soli převádět na odpovídající farmaceuticky upotřebitelné báze shora popsaným rozkladem, soli, nebo je lze alternativně převést n-a libovolné žádané, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou a kyselinu gluko-n-ovou.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny podle vynálezu terapeuticky používat u savců jako trankvilizační činidla.

Účinnost trankvilizačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí jako jsou halucinace, nepřátelské chování, podezřívavost, citové nebo sociální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní postupy zjišťování a porovnávání trankvllizuční účinnosti látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěných výsledků s účinností u lidí, spočívají v antagonlzo-vání amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak popsali A. Weissman a sp-ol. v J. Pharm-acol. Exp. Ther., 151, 339 (1966J a Quint-on a spol. v Nátuře, 200, 178 (1963).

χ-Karboliny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, užitečné jako trankvilizační činidla, je možno aplikovat buď jako individuální terapeutická činidla nebo- jako směsi terapeutických činidel. Zmíněné látky je možno podávat samotné, obecně se však aplikují spolu s farmaceutickým nosičem zvoleným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kapslí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve formě elixírů nebo suspenzí k orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v k-omblnaci s emulgátory neho/a suspendačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále injikovat parenterálně, například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a mají obsahovat další nerozpustné látky, jako chlorid sodný nebo- glukózu, k izotonizaci.

I když sloučeniny podle vynálezu je možno používat k léčbě savců obecně, jso-u s výhodou používány v humánní medicíně. Přesné dávkování, nejvhodnější pro toho kterého pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti -a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farmakodynamických vlastnostech aplikované látky, stanoví pochopitelně v konečné instanci ošetřující lékař. Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podávají malé dávky, které se postupně zvyšují až k dosažení optimální úrovně.

Často dochází k tomu, že pří orálním podání je zapotřebí k dosažení stejných účinků podávat větší množství účinné látky než při aplikaci parenterální.

Se zřetelem ke všem shora zmíněným okolnostem se předpokládá, že trankvilizačních účinků u lidí se dosáhne při aplikaci denních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,5 do 100 mg, s výhodou od 1 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu mají protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg. Uvedené hodnoty jsou pouze ilustrativní a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, vyžadující vyšší nebo nižší dávkování.

Všechny sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie rezultující při redukci dvojné vazby v polohách 4a, 9b na nasycený trans-systém. Vynález zahrnuje jak racemáty, tak jednotlivé enantiomery. Dále pak v případě, že substituent v poloze 2 obsahuje seskupení, které může existovat ve stereoisomerních formách, spaoqO'i z ÁuqoesA i nzeqauÁA nquszoj op dep rezultující diastereoisomery.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Jednotlivé zkratky u signálů v NMR spektrech mají následující významy:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet

Příklad 1 dl-trans-2- (4-hy droxy-4-f eny lbutyl) -5-f enyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indolhydr ochlorid

A. K suspenzi vzniklé smísením 865 mg (4,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimldu a 748 mg (4,20 mmol) 3-benzoylpropionové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu při teplotě 0°C se přidá 1,0 g (4,0 mmol) dl-trans-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridd[ 4,3-b] indolu v 10 ml téhož rozpouštědla. Výsledná směs se 2 hodiny míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po novém ochlazení na 0 °C se reakční směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje dichlormethanem a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá dl-trans-2-[(3-benzoyl)propionyl]-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridoj4,3-b]indol, který se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.

B. Shora popsaným postupem získaný zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se zahřeje k varu, načež se k němu přidává zfiltrovaný roztok lithiumaluminiumhydridu vq stejném rozpouštědle tak dlouho, až skončí vývoj plynu (molární nadbytek). Výsledná směs se 5 až 10 minut vaří za míchání pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní nejprve 17 g bezvodého práškového síranu sodného a potom¹ 0,5 ml vody. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se chromatografuje na sloupci 80 ml silikagelu, vymývaném směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Po odpaření rozpouštědla z eluátu se získá titulní sloučenina ve formě volné báze, která se převede na hydrochlorid rozpuštěním v etheru a přidáváním nasyceného roztoku bezvodého chlorovodíku v etheru až do ukončení srážení. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,04 g titulní sloučeniny o teplotě tání 222 až 224 °C.

IČ (KBr-technika, hodnoty μΐη): 2,97, 3,43,

4,00 (široký pás), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51,

7,96, 8,18, 8,45, 9,82.

Hmotnostní spektrum, M/e: 398, 292, 263,

249, 220, 207, 192 (100 %).

UV (methanol): A_max 245 (ε = 0,653 x 10⁴),

270 (ε = 0,914 x 10⁴).

P ř í k 1 a d 2

Postupem podle příkladu 1 se za použití příslušných výchozích volných bází a z odpovídajících 3-benzoylpropionových kyselin, připraví následující dl-trans-deriváty. Produkty se izolují jako hydrochloridy, pokud není uvedeno jinak.

X

X	Y	Z	teplota tání (CC)	výtěžek (%)
F	F	H	220 až 223	18
H	,H	F	239 až 245	39
H		CHíO	amorfní pevná látka (a)	54
F	F	CH3O	45 až 48,5 (b)	31

Legenda:

(a) hmotnostní spektrum, M/e: 428, 411, 263 (100 %), 220, 206, 204;

IČ (KBr-technika, hodnoty ,um): 2,98, 3,42, 4,07 (široký pás), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05.

(b) teplota tání a výtěžek jsou uvedeny pro volnou bázi.

Příklad 3

Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití odpovídajících výchozích dl-trans-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indolů a z příslušně substituovaných 3-benzoylpropionových a 4-benzoylmáselných kyselin získají následující sloučeniny:

n	X	Y	Z
3	F	p-fluor	m-fluor
3	F	p-fluor	o-methoxy
3	F	H	p-fluor
3	H	p-fluor	p-methoxy
3	H	o-fluor	m-methoxy
3	F	H	H
3	H	m-fluor	H
3	H	H	m-fluor
4	F	p-fluor	p-fluor
4	F	p-fluor	p-methoxy
4	F	o-fluor	H
4	F	H	H
4	F	H	m-methoxy
4	H	p-fluor	H
4	H	m-fluor	o-fluor
4	H	o-fluor	p-methoxy
4	H	H	o-methoxy
3	H	p-fluor	p-fluor
3	H	o-fluor	o-fluor
3	F	m-fluor	p-fluor
3	H	m-fluor	p-fluor

Příklad 4 dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-acetát

K 5 g dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu v 75 ml vody se přidají 3 ml vody, obsahující 1,0 g hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se k ní 1 ml ledové kyseliny octové. Organické rozpouštědlo a nadbytek kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku, odparek se trituruje s hexanem a zfiltruje se.

Analogickým způsobem je možno připravit i adiční soli s jinými kyselinami, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Příklad 5

Provedení a výsledky testů činnosti

Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který popsali Quinton a Halliwell, a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty, o roz207613 měrech cca 26 cm x 42 cm x 16 cm. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina -a po 1, 5 a 24 hodinách se pak podá intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy okolo klece. Na základě odezvy po podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin je možno· stanovit účinnou dávku příslušné sloučeniny potřebnou k antagonisování nebo blokování charakteristického chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po kleci, u 50 % pokusných krys {EDso). Čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60 až 80 minut po podání této· látky.

Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky amfetaminu na chování pokusných zvířat. Dosažené výsledky jsou uváděny v hodnotách EDso (mg/kg) po udaných časech.

Λ

CM

CM

CO

Q

CM

CO θ'

o.

rM ř

		tH
CM	CM	θ'	CM
CO	CO	>N Cd	CO
co	θ'	CD
v	V	CM CO O θ'	V

bo

Λ a,

τ—1	CM	CM	CM	tH
cf >N	CO θ'	CO σ	CO Q	CM CO	O >N
ca	>N	>N	>N		cd
CM	Cd	cd	cd	OJ v	CM
CO o	rH	rH	rH	CO O
θ'	CD	θ'	CD		cf

o“

V

r»i	CM	CM	CM	tH	CM
σ'	CO	CO	CO		o	CO
>N ca	θ' >N	CD >N	θ' >N	CM /-“i	>N cd	CD >N
CM	Cd	cd	cd	OJ \ 1	CM	ca
co cd	τ—I	rH	τΉ	V	CO o	τ—f
CD	θ'	θ'	O		CD	θ'

X

O iO

X

CO o

X

-O

X W 0—0 o

Pm

I

Λ

X X o—o ^1 X co o

o

X o

I ft

«)

X o

X o—O X

CO o

ft

Pm

X eo

O

Pm o

Pm ft

X

-O

X oMC

X co o

O ťCj

X o

Fh	A	Fh
O	O	O
á	r2	-2
	9-1	9-9
Ó	á	a

Pm

Pm

Pm

X

-o >-f luor-5- (p-f luoirf enyl-2- [ 4-hy dr oxy-4- (pf luorf enyl) butyl ] -1,2,3,4-tetr ahydro-χkarbolin^(b) 0,1 až 0,32 0,1 až 0,32 0,32 až 1,0

4avane^(c), po 0,32 až 1,0 >10 >32

X

207813

Legenda:

(a) Bylo zjištěno, že odpovídající 4a,9b-cis-analog má po jedné hodině hodnotu EDso ~ 56 mg/kg;

(b) americký patentní spis č. 4 001 263;

(c ) cis-9- [ 3- (4-methyl-l-piperaziny 1) pr 0pyliden] -2- (diihethylsulf onamido j thioxanthen (americký patentní spis číslo

310 553).

Příklad 6

Tablety

Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:

sacharóza (USP) 80,3 tapiokový škrob 13,2 stearát hořečnatý 6,5

K tomuto tabletovému základu se přimísí takové množství trans-8-fluor-5-( p-fluorfenyl )-2-(4-( p-fluorfenyl) -4-hydroxybutyl) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b) indol-hydrochloridu, aby se po níže uvedeném zpracování získaly tablety obsahující 1,0 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi se pak běžným způsobem lisováním zpracují na tablety o hmotnosti 360 mg.

Příklad 7

Kapsle

Připraví se směs obsahující následující složky:

uhličitan vápenatý (USP) 17,6 sekundární fosforečnan vápenatý 18,8 křemičitan hořečnatý (USP) 5,2 laktóza (USP) 5,2 bramborový škrob 5,2 stearát hořečnatý 0,8

K této směsi se přidá další podíl stearátu hořečnatého o hmotnosti 0,35 g a takové množství trans-5-fenyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu aby se po níže popsaném zpracování získaly kapsle obsahující 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky.

Připravenými směsmi se plní běžné tvrdé želatinové kapsle v množství 350 mg/ /kapsle.

Příklad 8

Suspenze

Připraví se suspenze trans-8-f luor-5-(p-f luorf enyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-acetátu, o· následujícím složení:

účinná látka 25,00 g

70% vodný sorbitol 741,29 g glycerin (USP) 185,35 g arabská guma (10% roztok) 100,00 ml polyvinylpyrrolidon 0,50 g destilovaná voda doplnit do 1 litru

K této suspenzi se k zlepšení organoleptických vlastností mohou přidat různá sladidla a chuťové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml.

Příklad 9

Sesamový olej se sterilizuje dvouhodinovým záhřevem na 120 °C, načež se k němu přidá takové množství práškového trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl )-2-(4-( p-fluorfenyl) -4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido>[ 4,3-b] indol-hydrochloridu, aby výsledná suspenze obsahovala 0,025 % hmotnostního účinné látky. Pevná účinná látka se v oleji důkladně disperguje za použití koloidního mlýnu. Výsledná suspenze se zfiltruje přes síto o velikosti ok 0,149 mm až 0,057 mm a plní se do sterilních ampulí, které se pak zataví.

Claims (6)

1. PŘEDMET

   VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indolů obecného vzorce II

   Y ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru, nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se volná báze 48,91>-ίΓ'3η8-1ΐθΧΗ]ιγάΓθ-χ-Κ3Γΐ>οΠηη obecného vzorce V ve kterém X a Y mají shora uvedený význam, acyluje reakcí s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV

   O

   C-ÍC^.fCOOH (IV) ve kterém Z a n mají shora uvedený význam, nebo s chloridem či bromidem této kyseliny, za vzniku 4a,9b-trans-hexahydro-χ-karboíinového derivátu obecného vzorce III význam, který se pak redukuje lithiumaluminiumhydridem v přítomnosti inertního rozpouštědla a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při redukci jako inertního· rozpouštědla použije ethyletheru nebo tetrahydrofuranu.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě místnosti.
4. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se při acylaci shora uvedená kyselina obecného vzorce IV používá v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a kondenzačního činidla.
5. 5. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se jako kondenzačního· Činidla použije dicyklohexylkarbodiimidu.
6. 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 5 vyznačující se tím, že se acylační reakce provádí při teplotě od 0 do 30 °C.