CS197252B2 - Method of producing novel derivatives of oxyphenyl butazone - Google Patents

Description

Ri je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku jako například butylová, isobutylová, pentylová, isopentylová, hexylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina, dále 3-oxobutylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 2-fenylthioethylová skupina, 2-fenylsulfinylethylová skupina nebo 2-fenylsulfonylethylová skupina, jsou farmakologicky účinné látky, které se vyznačují zvláště vysokým protizánětlivým účinkem.

Tyto známé deriváty oxyfenylbutazonu se s výhodou používají k systémovému ošetření při zánětech, jako například při záně197252 (II‘) těch kloubů, to jest při místním použití, při ošetřování dermatóz zánětlivého původu se však tyto známé deriváty oxyfenylbutazonu osvědčují jako málo účinné.

Nyní bylo nalezeno, že místní účinnost známých derivátů oxyfenylbutazonu se může v překvapivé míře podstatně vystupňovat, jestliže se deriváty oxyfenylbutazonu vzorce II převedou na své dosud neznámé deriváty obecného vzorce I.

Vynález se proto týká způsobu výroby nových derivátů oxyfenylbutazonu obecného vzorce I, kde n má výše uvedený význam, který se vyznačuje tím, že se derivát oxyfenylbutazonu vzorce II

esterifikuje derivátem dikarboxylové kyseliny obecného vzorce III

XOC(CH₂)_nCOX (ΠΙ), kde n má výše uvedený význam a

X značí hydroxylovou skupinu nebo atom chloru.

Způsob podle vynálezu se může provádět známým způsobem. Tak lze deriváty oxyfenylbutazonu vzorce II například uvádět v reakci s chloridy dikarboxylové kyseliny, nebo se směsnými anhydridy dikarboxylových kyselin za přítomnosti bazických katalyzátorů jako triethylaminu, pyridinu, N-ethylmorfolinu, lutidinu, kollidinu, 4-dimethylaminopyridinu, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, kyselého uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo draselného za běžných podmínek.

Dále je možno deriváty oxyfenylbutazonu vzorce II uvádět v reakci za přítomnosti kyselých katalyzátorů jako chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové, trifluoroctové, nebo trifluoridu boritého s estery kyseliny karboxylové obecného vzorce III.

Uvedené způsoby mají nevýhodu, že zpravidla se enolizované oxoskupiny derivátů oxyfenylbutazonu částečně společně esterifikují. Aby se tomu zabránilo, provádí se esterlfikace účelně tak, že se deriváty oxyfenylbutazonu vzorce II uvádějí v reakci za přítomnosti činidel odnímajících vodu, jako například karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo esterů polyfosforečných kyselin s dikarboxylovými kyselinami obecného vzorce III.

Esterlfikace se může s výhodou provádět tak, že se na mol derivátu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce III použije 2 až 5 molů derivátu oxyfenylbutazonu vzorce II, přičemž se volí reakční podmínky tak, že deriváty oxyfenylbutazonu vzorce II jsou v reakční směsi přítomny v přebytku.

Nové deriváty oxyfenylbutazonu obecného vzorce I jsou farmakologicky účinné látky, které zvláště při místním použití se vyznačují vysokým protizánětlivým účinkem u dermatóz zánětlivého původu. Liší se v tomto směru od známých derivátů oxyfenylbutazonu, které při místním použití jsou podstatně méně účinné.

Účinek tlumící zánět, který vykazují nové deriváty oxyfenylbutazonu, se může zjistit následujícím způsobem za pomocí známého vasokonstrikčního testu.

Na zádech dobrovolníků, kteří se podrobí pokusu, se Stratům corneum rozloží ve dvaceti nad sebou ležících proužcích a tak se vytvoří výrazná hyperemie. Uvnitř proužky vymezené oblasti se na 4 cm² velkých políčkách vždy nanáší 50 mg masti, která obsahuje 0,1 °/o, popřípadě 0,01 % zkoušené látky nebo referenční látky v systému olejvoda. 1,4 a 8 hodin po aplikaci se zjišťuje rozsah vasokonstrikce.

Pro zjišťování vasokonstrikce, jako reprezentativního syndromu brzdění zánětu, se zjišťuje barevná hodnota ošetřené a neošetřené pokožky v proužcích a porovnává se s barevnou hodnotou normální pokožky, přičemž barevná hodnota normální pokožky se vyjadřuje hodnotou 100 a barevná hodnota neošetřené pokožky v proužcích se stanoví hodnotou 0. Hodnotí se pak nepatrná, střední a vysoká vasokonstrikce v mezích 0 a 100.

Doba pozorování v h

4 8

Tabulka 1

Vasokonstrikční test

C. Látka

Účinná látka konci

I	4-butyl-l- (4-hydroxyfsnyl) -	0,1	15	35	33
	-2-fenyl-3,5-pyrazolidin-dion	0,01	18	25	24
	(— oxyf eny ybutazon)
III	bis- [ 4- (4-butyl-3,5-díoxo-2-	0,1	44	72	78
	-f snylpyrazolidinyl) -f enyl ] -	0,01	34	66	70
	ester kyseliny adipové
IV	bis- [ 4- (4-buty l-3,5-dioxo-2-	0,1	—	65	67
	-fénylpyrazolidiny 1) f enyl ]-es-	3,01	—	44	49

ter kyseliny pimelové

Z výsledků je zřejmé, že vasokonstrikční účinek sloučenin podle vynálezu je vyšší než ' účinek oxyfenylbutazonu .a . je srovnatelný s účinkem. steroidních . ' . protizánětli- . . vých látek, jako . například fluorokortolonu. Tak silný protizánétllvý ' účinek . . nebylo.' . ' u nesteroidních sloučenin .možno'· '. předpokládat. .

Protizánětlivá účinnost. nových derivátů oxyfenylbutazonu při lokálním použití se může také stanovit postupem . podle . Tonelliho takto:

Zkoušená látka se rozpustí v dráždící . látce, složené ze 4 dílů pyridinu, 1 dílu destilované . vody, . 5 dílů etheru a 10 dílů 4% etherického roztoku krotonového oleje. Tímto zkušebním roztokem se napustí prou žek plsti, který se upevní na vnitřní, stráně pinsety a táto s uvedeným proužkem se za mírného tlaku přitlačí 15 sekund na pravé ucho samčí krysy v hmotnosti 100 až 160 g.

Levé ucho se neošetří a slouží k porovnání. Za tři, hodiny po aplikaci se zvEřata usmrtí a . . z' jejich uší sé . razidlem vyříznou' destičky o. velikosti 9 mm². Hmotnostní roz-. díl mezi destičkou pravého a ' levého ucha. je mírou pro vytvořený edém. ,

S J^t^nrrolr^mn'. ^lířřaty se nakládá stejně jen s tím rozdílem, že použitý dráždivý roztok neobsahuje žádnou zkušební . látku.

Zjistí se . koncentrace účinných látek (EDw), při kterých se zjišťuje. 50% zmenšení tvorby edému.

Tabulka 2

Zkouška na edém

C.	Látka	ED)5C (mg/ml)
I	4-butyl-l- (4-hy dr oxyfeny 1) -2-fenyú3,5-pyrazolidindiQn ( = oxyfenylbutazon)	8
III	bis- [ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2 -fenylpyrazolidinyl) -fenyl) -ester kyseliny adipové	2,1
IV	bis-[ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-f enylpyrazolidiny 1) -fenyl ] ester kyseliny pimelové	4,2

Z tabulek lze zjistit, že nové deriváty oxyfenylbutazonu se vyznačují v porovnání se strukturálně analogickými známými sloučeninami vyšším protizánětlivým účinkem. Protizánětlivý účinek nových derivátů oxyfenylbutazonu je při lokálním použití stejně silný jako účinek známých protizánětlivě působících kortikoidů.

V rámci vynálezu tedy byly vytvořeny nesteroidní sloučeniny, které při místní aplikaci vykazují vynikající protizánětlivý účinek.

Kortikoidy, jichž se používalo dosud při ošetřování zánětů pokožky mají vedle místních účinků také stálý systemický účinek.

Tyto kortikoidy mohou proto .i při . místní aplikaci vzhledem k resorpci zanícenou pokožkou nebo v důsledku. poškození pokožky přejít do krevního oběhu, kde pak jako hormonálně účinné látky mnohanásobným' způsobem mohou ovlivňovat tělesné funkce.

U místně účinných derivátů oxyfenylbutazonu podle vynálezu se tyto nevýhody nevyskytují. Kromě toho mají deriváty oxyfenylbutazonu výhodu, že mají nepatrnou toxicitu.

Nové sloučeniny se hodí v kombinaci s nosiči běžnými v galenické farmacii k lokálnímu ošetření alergií, kontaktních der197252 matid, ekzémů různého druhu, neurodermatid, erythrodermií, spálenin, Pruritis vulvae et ani, dále při ošetřování Rosacea, Erythomatodes cutaneus, Psoriasis, Líchen ruber planus et verrucosus a při podobných onemocněních pokožky.

Výroba léčivových forem se děje obvyklým způsobem tak, že se účinné látky zpracovávají s přiměřenými přísadami na sledovanou aplikační formu jako na roztoky, tekuté formy, masti, krémy, inhalační prostředky nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U tekutých přípravků ' a mastí se ,' obvykle používá koncentrace účinné látky od 0,005 % do 5 %.

Způsob podle vynálezu vysvětlují následující . příklady. .......

Příklad' 1

2,00 'g ' 4-butyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-3,5-pyrazolidindionu se rozpustí ' v 50 ml bezvodého chloroformu. Přidá se 6,7 g ethylesteru kyseliny polyfosforečné (popsáno: Y. Kanaoka a kol., Chemistry and Induištry 1964, 2102) a 0,565 g kyseliny azelaové. Zatímco ester kyseliny polyfosforečné ' se ihned rozpouští, zůstává azelaová kyselina napřed nerozpuštěná. Reakční směs se pak pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným ' chladičem, přičemž se rozpouští azelaová kyselina a odlučuje se olej. ' Roztok se dekantací oddělí od oleje a ve vakuu ' se co možno nejlépe oddestiluje chloroform. Odparek krystaluje za přísady ledu a vody. Krystaly se dobře promyjí vodou, vysuší a dvakrát překrystalují z methanolu. Výtěžek je 1,5 g bis[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-fenylpyrazolidinyl)-fenyl-ester] kyseliny azelaové o teplotě tání 77 až 79 °C.

Analogicky se z 4-butylll-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-3,5-pyrazolidin-dionu za použití kyseliny malonové, adipové, pimelové, korkové a hexadekandikyseliny získávají:

bis- (4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-f enyl-pyrazolidinyl)fenylester] kyseliny malonové, bis- [ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-fenylpyrazolidinyl)fenylester] kyseliny adipové, teplota tání 128 až 131 °C, bis- [ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-fenylpyrazolidinyl)fenylester] kyseliny pimelové, teplota tání ' 122 až 125 °C, bis- [ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-fenylpyra- .

zolidinyl) fenylester ] kyseliny korkové, teplota tání 78 až 80 °C, bis- [ 4- (4-butyl-3,5-dioxo-2-f enylpyrazolidinyl) fenylester ] hexadekandikyseliny. Získává se v nekrystalické formě

Příklad 2

6,5 g 4^Jbutyl-l-(4-hydroxyf enyl)-2-feny 1-3,5-pyrazolidin-dionu se ' rozpustí ve směsi 50 ml bezvodého chloroformu a 12 ml pyridinu. Do tohoto ' roztoku se . za míchání v dusíkové atmosféře přikape při 0 ' až ' 5 °C' 1,9 g dichloridu kyseliny pimelové. Reakční směs se za vyloučení vlhkosti za teploty ' místnosti přes noc nechá _ v klidu. Pak se ' odpaří ' a' odparek se za použití ledu a malého ' množství kyseliny chlorovodíkové rozloží. Reakční ' produkt se oddělí, vysuší a překrystaluje z methanolu. Výtěžek činí 2 g bis-[4-(4-butyl-3,5-dioxo-2-fenylpyrazolidinyl)fenyl]esteru kyseliny· pimelové o teplotě tání 122 až 125 °C.

Příklad 3 g 4-butyl-l-(4-hydroxyfenyl]-2-fenyl-3,5-pyrazolidin-dionu se rozpustí , v 500 ml bezvodého tetrachlormethanu. Přidá se 2,04 gramu kyseliny glutarové a 33,3 g ethylesteru kyseliny polyfosforečné. Právě uvedený ester se ' rozpustí jen částečně a kyselina glutarová zůstává prakticky nerozpuštěná. Reakční směs se vaří pod dusíkem pod zpětným ' chladičem 2 hodiny, přičemž kyselina glutarová přejde do roztoku. Po ochlazení se dekantací oddělí nerozpuštěný olej. Roztok se ve vakuu odpaří, odparek se zpracuje s ledovou vodou, vzniklý olej barvy mléka se překrystaluje z isopropanolu. Po překrystalování z tohoto rozpouštědla se ' získá 1 g bis-[4-(4-bulyl-3,—-dixxo -2 - f eny 1-py г azo ll di n у i ) fenyl ] esteru kyseliny glutarové jako bezbarvé krystaly o teplotě · tání 147 až 150 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT vynálezu

   Způsob výroby nových derivátů oxyfenylbutazonu obecného vzorce I kde n značí čísla 1 až 14, vyznačený tím, že se derivát oxyfenylbutazonu vzorce II uvádí v esteriflkační reakci s derivátem dikarboxylové kyseliny obecného vzorce III

   XOC(CH2)nCOX , (III) kde n má výše uvedený význam a

   X značí hydroxylovou skupinu nebo atom chloru.

   Severografia, η. p., závod 7, Most