CN87107150A

CN87107150A - 二氢吡啶衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN87107150A
Application number: CN87107150.9A
Authority: CN
Inventors: 小池博之; 西野弘四; 吉本吕文
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1988-05-04
Also published as: ES2059391T3; HU199454B; DK529987D0; FI90543B; NZ222106A; IE872706L; ATE146169T1; DE3787346T2; HK1005727A1; FI874451A0; ATE94162T1; FI90543C; US4772596A; GR3022301T3; RU1831476C; EP0529702A1; HUT47268A; NO874219D0; KR880005078A; JPS63253082A

Abstract

2-(氨基或甲基)-6-(甲基或氨基)-4-(取代的苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，其醇部分有特殊类别的杂环基团。这些化合物具有多种有价值的活性，包括抗高血压和Ca⁺⁺阻断作用活性，使它们可用于治疗循环和冠状的疾病。它们可以通过合适的取代亚苄基乙酰乙酸酯与合适的脒基乙酸酯缩合来制备。

Description

本发明涉及一系列新的二氢吡啶衍生物，并提供了它们的制备方法及其作为药物的用途。

在工业化世界里，循环的和冠状的疾病是死亡发生的主要疾病，即使这类疾病不发生死亡，也会产生残废无能或严重限制生活方式的结果。尽管如此，虽然牵涉某些因素显著是遗传和饮食的因素，但是这类疾病的全部病因学还未能解析，因而，用于处理这个主要问题的药物是实际需要。人们在致力于研究循环和冠状的疾病中，焦点是集中在各种不同的药效活性，而在治疗这类疾病的药物中具有各种不同的结构，这结构取决于要达到所期望效果的具体药效活性。

有关提出用于治疗上述这类疾病的许多类药物中，一些化合物具有4-（取代的苯基）-1，4-二氢吡啶的基本结构，并且在其中包括那些常用类药物如硝苯吡啶（它是被包括在英国专利号1，173，862说明书揭示的化合物中）和尼卡地平（它是被包括在英国专利号1，455，502说明书揭示的化合物中）。所有这些化合物均具有4-（硝基苯基）2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的结构。

虽然可以认为先有文献Arznein-Forsh，31，1173（1981）和欧洲专利公开号125803中，已揭示了相近于本发明一类化合物。在两篇文献中揭示的这些具有心血管活性的化合物是用与本发明化合物大致相同的方法制备，然而，先有文献的化合物与本发明的那些化合物在1，4-二氢吡啶系统上酯基的种类有显著不同。在欧洲专利中虽然揭示的化合物其中一些具有类似于本发明化合物的酯基，但在该类化合物的全部结构上不相同，特别是在二氢吡啶环的2位和6位基团的种类不同。

在美国专利申请号873946（1986年6月13日提出）中揭示了其它有关的化合物，但这些化合物与本发明的化合物不同在于它们的分子结构里含有硝基氧基团，而本发明的化合物并不具备这个基团。

本发明的目的是提供一系列新的二氢吡啶衍生物，它们具有极好的钙的阻断活性，以及抗高血压，抗高血脂和血管舒张的活性与抑制脂类过氧化物形成的能力。

本发明的另一个目的是提供使用这些化合物在治疗和预防循环疾病特别是心血管疾病的方法和组合物。

本发明还有一个目的是提供制备这些化合物的方法。

本发明的化合物是那些具有式（Ⅰ）的二氢吡啶衍生物及其药物上可接受的酸加成盐：

在式中：

Ar表示至少具有一个取代基的苯基，这些取代基选自包括硝基、C₁-C₄卤代烷基，C₁-C₄卤代烷氧基、氰基和卤原子的基团。

R表示C₁-C₁₆烷基，C₃-C₆环烷基，具有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₄烷基，C₂-C₄链烯基，肉桂基或至少含有一个选自包括羟基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基等基团取代的C₁-C₁₆烷基;

R¹表示氢原子或C₁-C₃烷基（并可以是在含氮杂环基的任何碳原子上的取代基）;

R^2a和R^2b分别选自包括未取代苯基和至少具有一个选自包括C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷基和卤原子基团取代的苯基;

R³和R⁴其中之一表示甲基，另一个表示氨基;和n是1至3的整数;

本发明的化合物具有多种价值的药理活性例如：钙拮抗作用，抗高血压和血管舒张作用及低的毒性，因此可作为药物用于治疗心血管机能障碍如高血压和心绞痛。

在本发明的化合物中，Ar表示至少具有一个和最好只有一个硝基，C₁-C₄卤代烷基，C₁-C₄卤代烷氧基或氰基取代的苯基，或是至少具有一个和最好有一个或二个卤原子取代的苯基。

特别是，我们提出Ar必须表示为有单取代的苯基，取代基选自包括硝基、含有一个或二个碳原子的卤代烷基（如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基）、含有一个或二个碳原子的卤代烷氧基（如二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基）和氰基。另外，我们提出Ar必须表示含有一个或二个卤原子（如氟、氯、溴或碘原子）的苯基。用Ar表示的那些较好的基团是邻硝基苯基，间硝基苯基，对硝基苯基，邻氯苯基，间氯苯基，对氯苯基，邻氰基苯基，间氰基苯基，邻三氟甲基苯基，间三氟甲基苯基，邻二氟甲氧基苯基，间二氟甲氧基苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基和2，4-二氯苯基。在这些基团中，我们特别提出邻硝基苯基，间硝基苯基，邻氯苯基，间氯苯基和2，3-二氯苯基。

R¹表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。其中以氢原子和甲基较好，并且最好是氢原子。

R^2a和R^2b可以相同或不同，各表示为可以未取代或至少具有1个C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基或卤素取代的苯基。用R^2a和R^2b表示的两个基团可以相同或不同，但它们最好是相同的。在此处该取代基是烷基时，最好是C₁-C₃烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基;该取代基是烷氧基时，最好是C₁-C₃烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基;该取代基是卤原子时，最好是氟、氯、溴或碘原子;该取代基是卤代烷基时，最好是C₁或C₂卤代烷基，如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，特别是三氟甲基。

这里R表示为含有从1至16个碳原子，最好是从1至10个碳原子的直链或支链的烷基，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基和癸基。这类基团可以是未取代的或可以含有1个或多个，最好只有1个取代基，如下述含义。

用R表示的C₁-C₁₆烷基可以是未取的或可以至少具有一个取代基，这类取代基选自包括羟基、C₁-C₄，最好为C₁-C₃烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基）或C₁-C₄最好为C₁-C₃烷硫基（如甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基）等基团。

这里R表示含有从3至6个碳原子的环烷基，例如：它可以为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。此R表示含有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₄烷基时，是一个含4至8个碳原子的环烷基烷基基团，例如包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基和2-环己基乙基基团。此R表示为C₂-C₄链烯基时，最好是含有3或4个碳原子的链烯基，如烯丙基或2-丁烯基。

R³和R⁴之一表示为甲基，另一个表示氨基;这样，本发明的化合物可以划分为两类，用式（Ⅰa）和（Ⅰb）图示：

在式中Ar、R、R¹、R^2a和R^2b如上述定义;在这些分子式中R^2a和R^2b最好是相同的基团。

本发明化合物较好的类别是：

（1）式（Ⅰ）的那些化合物，及其药物上可接受的酸加成盐，在式中：

Ar表示具有单取代的苯基或是由1个或2个选自包括卤原子基团取代的苯基，其中单取代基选自包括硝基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基和氰基等基团。

R表示C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、含有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₂烷基，C₃-C₄链烯基，肉桂基基团或至少含有一个选自包括羟基、C₁-C₃烷氧基和C₁-C₃烷硫基取代的C₁-C₁₀烷基基团;R¹表示氢原子或C₁-C₃烷基基团;

R^2a和R^2b各选自包括未取代的苯基和至少含有一个取代基的苯基基团，该取代基选自包括C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基和卤原子;

R³和R⁴之一表示甲基，另一个表示氨基;和n从1至3的整数;

（2）在上述（1）中定义的那些化合物，其中R^2a和R^2b是相同的。

（3）在上述（1）或（2）中定义的那些化合物，其中R³表示甲基和R⁴表示氨基。

本发明化合物中更好的类别是：

（4）式（Ⅰ）的那些化合物及其药物上可接受的酸加成盐，在式中：

Ar表示具有选自包括硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基基团单取代的苯基或含有1个或2个氯取代的苯基;

R表示烷基（特别是1个含有从1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基基团），含有总数从3至5个碳原子的烷氧基烷基（如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-丙氧基乙基），含有总数为3或4个碳原子的烷硫基烷基（如2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基或2-乙硫基乙基基团），含有5或6个碳原子的环烷基（如环戊基或环己基），含有总数从4至7个碳原子的环烷基烷基（如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基），含有3或4个碳原子的链烯基（如烯丙基或2-丁烯基）或肉桂基基团;

R¹表示氢原子或甲基;和

R^2a和R^2b是相同的，各表示苯基或具有选自包括氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基基团单取代的苯基;

（5）在上述（4）定义的那些化合物，在式中R³表示甲基和R⁴表示氨基。

本发明化合物最好的类别是：

（6）式（Ⅰ）的那些化合物及其药物上可接受的酸加成盐，在式中：

Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯苯基或2，3-二氯苯基;

R表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、2-丁烯基或肉桂基基团;

R¹表示氢原子或甲基;和

R^2a和R^2b是相同的，各表示苯基或对氟苯基基团;

（7）在上述（6）定义的那些化合物中，其中R³表示甲基和R⁴表示氨基。

本发明的化合物能形成酸加成盐。这些盐的性质对于本发明的要求并不严格，但是除以下情况外，即当此盐类作为治疗目的使用时，它们必须是药物上可接受的，这点在本技术领域是能完全理解的，其意思是指同游离化合物相比较这类盐必须不会降低活性（或降低活性不被接受）和不会增加毒性（或增加毒性不被接受）。然而，在此类盐用于另外目的时如作为制备其它化合物的中间体，就不必采用这个标准。各种各样的酸可用于形成这些盐，这类酸的代表实例包括：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸的无机酸;如乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、琥珀酸、马来酸或富马酸的有机酸;和如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的有机磺酸。这类酸加成盐可用常规方法制备。

式（Ⅰ）化合物可以含有若干不对称碳原子，因此就能形成多种光学异构体。本发明包括分离的各种异构体及其混合物。

本发明有特效的化合物的实例在下列式（Ⅰ-1）至（Ⅰ-7）提出，在式中的取代基与表1至7的定义各相一致〔即表1相对于式（Ⅰ-1），表2相对于式（Ⅰ-2）等等〕。下文的本发明化合物，这里适当地以这些表中化合物的附加编号作为标志。在这些表中使用下列缩写：

All 烯丙基

Bu 丁基

iBu 异丁基

Bun 2-丁烯基

Cim 肉桂基

Dc 癸基

DFM 二氟甲基

Et 乙基

Hp 庚基

Hx 己基

CHx 环己基

Me 甲基

Oc 辛基

Ph 苯基

Pn 戊基

cPn 环戊基

Pr 丙基

cPr 环丙基

iPr 异丙基

TFM 三氟甲基

表1

化合物编号 Ar R R¹R²

1-1 o-NO₂Ph Me H Ph

1-2 o-NO₂Ph Et H Ph

1-3 o-NO₂Ph iPr H Ph

1-4 o-NO₂Ph Hx H Ph

1-5 o-NO₂Ph 2-MeOEt H Ph

1-6 o-NO₂Ph cHx H Ph

1-7 o-NO₂Ph Cim H Ph

1-8 m-NO₂Ph Me H Ph

1-9 m-NO₂Ph Et H Ph

1-10 m-NO₂Ph Pr H Ph

1-11 m-NO₂Ph iPr H Ph

1-12 m-NO₂Ph Bu H Ph

1-13 m-NO₂Ph iBu H Ph

1-14 m-NO₂Ph Pn H Ph

1-15 m-NO₂Ph Hx H Ph

1-16 m-NO₂Ph Hp H Ph

1-17 m-NO₂Ph Oc H Ph

1-18 m-NO₂Ph Dc H Ph

1-19 m-NO₂Ph 6-HOHx H Ph

1-20 m-NO₂Ph 2-MeOEt H Ph

1-21 m-NO₂Ph 2-EtOEt H Ph

1-22 m-NO₂Ph 2-PrOEt H Ph

1-23 m-NO₂Ph 2-MeSEt H Ph

1-24 m-NO₂Ph 2-EtSEt H Ph

1-25 m-NO₂Ph 3-MeSPr H Ph

1-26 m-NO₂Ph cPn H Ph

1-27 m-NO₂Ph cHx H Ph

1-28 m-NO₂Ph cPrMe- H Ph

表1（续）

化合物编号 Ar R R¹R²

1-29 m-NO₂Ph cPnMe- H Ph

1-30 m-NO₂Ph cHxMe- H Ph

1-31 m-NO₂Ph All H Ph

1-32 m-NO₂Ph Bun H Ph

1-33 m-NO₂Ph Cim H Ph

1-34 o-TFMPh Me H Ph

1-35 o-TFMPh ipr H Ph

1-36 o-TFMPh Hx H Ph

1-37 o-TFMPh 2-MeOEt H Ph

1-38 m-TFMPh Me H Ph

1-39 m-TFMPh iPr H Ph

1-40 m-TFMPh Hx H Ph

1-41 m-TFMPh Cim H Ph

1-42 o-DFMOPh Me H Ph

1-43 o-DFMOPh Et H Ph

1-44 o-DFMOPh iPr H Ph

1-45 o-CNPh Me H Ph

1-46 o-CNPh iPr H Ph

1-47 o-CNPh Hx H Ph

1-48 m-CNPh Me H Ph

1-49 m-CNPh iPr H Ph

1-50 m-CNPh Hx H Ph

1-51 m-CNPh 2-MeOEt H Ph

1-52 o-ClPh Me H Ph

1-53 o-ClPh Et H Ph

1-54 o-ClPh iPr H Ph

1-55 o-ClPh Hx H Ph

1-56 o-ClPh Cim H Ph

1-57 2.3-diClPh Me H Ph

表1（续）

化合物编号 Ar R R¹R²

1-58 2.3-diClPh Et H Ph

1-59 2.3-diClPh iPr H Ph

1-60 2.3-diClPh Hx H Ph

1-61 2.3-diClPh 2-MeOEt H Ph

1-62 2.3-diClPh cHx H Ph

1-63 2.3-diClPh All H Ph

1-64 2.3-diClPh Bun H Ph

1-65 2.3-diClPh Cim H Ph

1-66 m-NO₂Ph Me H p-FPh

1-67 m-NO₂Ph Et H p-FPh

1-68 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

1-69 m-NO₂Ph Hx H p-FPh

1-70 m-NO₂Ph Me H p-ClPh

1-71 m-NO₂Ph iPr H p-ClPh

1-72 m-NO₂Ph cHx H p-ClPh

1-73 m-NO₂Ph Et H p-TFMPh

1-74 m-NO₂Ph iPr H p-TFMPh

1-75 m-NO₂Ph 2-MeOEt H p-TFMPh

1-76 2，3-diClPh iPr H p-FPh

1-77 m-NO₂Ph Me H p-MePh

1-78 m-NO₂Ph iPr H p-MeOPh

1-79 m-NO₂Ph Hx H p-MeOPh

1-80 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

1-81 m-NO₂Ph Et 3-Me Ph

1-82 m-NO₂Ph iPr 3-Me Ph

1-83 m-NO₂Ph Hx 3-Me Ph

1-84 m-NO₂Ph Cim 3-Me Ph

1-85 m-NO₂Ph iPr 3-Me p-FPh

1-86 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph

表1（续）

化合物编号 Ar R R¹R²

1-87 2，3-diClPh Hx 3-Me Ph

1-88 m-NO₂Ph iPr 2-Me Ph

1-89 m-NO₂Ph Hx 2-Me Ph

1-90 2，3-diClPh Me 2-Me p-FPh

1-91 2，3-diClPh iPr 2-Me Ph

表2

化合物编号 Ar R R¹R²

2-1 o-NO₂Ph Me H Ph

2-2 o-NO₂Ph Et H Ph

2-3 o-NO₂Ph iPr H Ph

2-4 o-NO₂Ph Hx H Ph

2-5 o-NO₂Ph cHx H Ph

2-6 m-NO₂Ph Me H Ph

2-7 m-NO₂Ph Et H Ph

2-8 m-NO₂Ph iPr H Ph

2-9 m-NO₂Ph Hx H Ph

2-10 m-NO₂Ph 6-HOHx H Ph

2-11 m-NO₂Ph 2-MeOEt H Ph

2-12 m-NO₂Ph 2-MeSEt H Ph

2-13 m-NO₂Ph cPn H Ph

2-14 m-NO₂Ph cPrMe- H Ph

2-15 m-NO₂Ph Bun H Ph

2-16 m-NO₂Ph Cim H Ph

2-17 2，3-diClPh Me H Ph

2-18 2，3-diClPh Et H Ph

2-19 2，3-diClPh iPr H Ph

2-20 2，3-diClPh Hx H Ph

2-21 2，3-diClPh 2-MeOEt H Ph

2-22 2，3-diClPh All H Ph

2-23 2，3-diClPh Cim H Ph

2-24 m-TFMPh Me H Ph

2-25 m-TFMPh iPr H Ph

2-26 m-NO₂Ph Me H p-FPh

2-27 m-NO₂Ph Et H p-FPh

2-28 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

表2（续）

化合物编号 Ar R R¹R²

2-29 m-NO₂Ph Hx H p-FPh

2-30 m-NO₂Ph 2-MeOEt H p-FPh

2-31 m-NO₂Ph Me H p-ClPh

2-32 m-NO₂Ph 6-HOHx H p-ClPh

2-33 m-NO₂Ph Et H p-MePh

2-34 m-NO₂Ph Bun H p-MePh

2-35 m-NO₂Ph iPr H p-TFMPh

2-36 m-NO₂Ph Cim H p-TFMPh

2-37 2，3-diClPh Me H p-FPh

2-38 2，3-diClPh iPr H p-FPh

2-39 2，3-diClPh Hx H p-FPh

2-40 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

2-41 m-NO₂Ph iPr 3-Me Ph

2-42 m-NO₂Ph Hx 3-Me Ph

2-43 m-NO₂Ph iPr 3-Me p-FPh

2-44 2，3-diClPh Me 3-Me Ph

2-45 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph

2-46 m-NO₂Ph iPr 4-Me Ph

2-47 m-NO₂Ph Hx 4-Me Ph

2-48 2，3-diClPh Me 4-Me Ph

2-49 2，3-diClPh iPr 4-Me Ph

表3

化合物编号 Ar R R¹R²

3-1 o-NO₂Ph Me H Ph

3-2 o-NO₂Ph Et H Ph

3-3 o-NO₂Ph iPr H Ph

3-4 o-NO₂Ph Hx H Ph

3-5 o-NO₂Ph cPn H Ph

3-6 m-NO₂Ph Me H Ph

3-7 m-NO₂Ph Et H Ph

3-8 m-NO₂Ph iPr H Ph

3-9 m-NO₂Ph Hx H Ph

3-10 m-NO₂Ph 6-HOHx H Ph

3-11 m-NO₂Ph 2-MeOEt H Ph

3-12 m-NO₂Ph 2-MeSEt H Ph

3-13 m-NO₂Ph cHx H Ph

3-14 m-NO₂Ph cPrMe- H Ph

3-15 m-NO₂Ph All H Ph

3-16 m-NO₂Ph Cim H Ph

3-17 2，3-diClPh Me H Ph

3-18 2，3-diClPh Et H Ph

3-19 2，3-diClPh iPr H Ph

3-20 2，3-diClPh Hx H Ph

3-21 2，3-diClPh 2-MeOEt H Ph

3-22 2，3-diClPh Bun H Ph

3-23 2，3-diClPh Cim H Ph

3-24 m-TFMPh Me H Ph

3-25 m-TFMPh iPr H Ph

3-26 m-CHF₂OPh iPr H Ph

3-27 m-CHF₂OPh Hx H Ph

3-28 m-NO₂Ph Me H p-FPh

表3（续）

化合物编号 Ar R R¹R²

3-29 m-NO₂Ph Et H p-FPh

3-30 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

3-31 m-NO₂Ph Hx H p-FPh

3-32 m-NO₂Ph Me H p-ClPh

3-33 m-NO₂Ph iPr H p-ClPh

3-34 m-NO₂Ph iPr H p-MePh

3-35 m-NO₂Ph Hx H p-MePh

3-36 m-NO₂Ph Et H p-TFMPh

3-37 m-NO₂Ph iPr H p-TFMPh

3-38 2，3-diClPh Me H p-FPh

3-39 2，3-diClPh iPr H p-FPh

3-40 2，3-diClPh Hx H p-FPh

3-41 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

3-42 m-NO₂Ph Et 3-Me Ph

3-43 m-NO₂Ph iPr 3-Me Ph

3-44 m-NO₂Ph Hx 3-Me Ph

3-45 m-NO₂Ph Me 3-Me p-FPh

3-46 2，3-diClPh Me 3-Me Ph

3-47 2，3-diClPh iPr 3-Me Ph

3-48 m-NO₂Ph iPr 4-Me Ph

3-49 m-NO₂Ph Hx 4-Me Ph

表4

化合物编号 Ar R R¹R²

4-1 m-NO₂Ph Me H Ph

4-2 m-NO₂Ph Et H Ph

4-3 m-NO₂Ph iPr H Ph

4-4 m-NO₂Ph Hx H Ph

4-5 m-NO₂Ph 2-MeOEt H Ph

4-6 m-NO₂Ph Bun H Ph

4-7 m-NO₂Ph Cim H Ph

4-8 m-NO₂Ph Me H p-FPh

4-9 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

4-10 2，3-diClPh Me H Ph

4-11 2，3-diClPh Et H Ph

4-12 2，3-diClPh iPr H Ph

4-13 2，3-diClPh Hx H Ph

4-14 o-NO₂Ph Me H Ph

4-15 o-NO₂Ph iPr H Ph

4-16 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

4-17 m-NO₂Ph iPr 3-Me Ph

表5

化合物编号 Ar R R¹R²

5-1 m-NO₂Ph Me H Ph

5-2 m-NO₂Ph Et H Ph

5-3 m-NO₂Ph iPr H Ph

5-4 m-NO₂Ph Hx H Ph

5-5 m-NO₂Ph All H Ph

5-6 m-NO₂Ph Et H p-FPh

5-7 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

5-8 2，3-diClPh Me H Ph

5-9 2，3-diClPh iPr H Ph

5-10 2，3-diClPh Hx H Ph

5-11 2，3-diClPh 5-HOPn H Ph

5-12 o-NO₂Ph Et H Ph

5-13 o-NO₂Ph iPr H Ph

5-14 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

5-15 m-NO₂Ph iPr 4-Me Ph

表6

化合物编号 Ar R R¹R²

6-1 m-NO₂Ph Me H Ph

6-2 m-NO₂Ph Et H Ph

6-3 m-NO₂Ph iPr H Ph

6-4 m-NO₂Ph Hx H Ph

6-5 m-NO₂Ph 6-HOHx H Ph

6-6 m-NO₂Ph Cim H Ph

6-7 m-NO₂Ph Me H p-FPh

6-8 m-NO₂Ph iPr H p-FPh

6-9 2，3-diClPh Et H Ph

6-10 2，3-diClPh iPr H Ph

6-11 2，3-diClPh Hx H Ph

6-12 o-NO₂Ph Me H Ph

6-13 o-NO₂Ph iPr H Ph

6-14 m-NO₂Ph Me 3-Me Ph

6-15 m-NO₂Ph iPr 3-Me Ph

表7

化合物编号 nR^2b

7-1 1 4-FPh

7-2 1 4-ClPh

7-3 2 4-FPh

7-4 2 4-ClPh

7-5 3 4-FPh

7-6 3 4-ClPh

上述表中的化合物，下列那些编号的所述化合物是较好的：

1-9 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸乙酯及其盐;

1-11 2氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）-5-羧酸异丙酯及其盐;特别是它的二盐酸盐;

1-27 2氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸环己酯及其盐;特别是它的二盐酸盐;

1-59 2-氨基-4-（2，3-二氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯及其盐;

1-68 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸〔1，（4，4′-二氟代二苯甲基）-3-氮杂环丁烷基〕酯-5-羧酸异丙酯及其盐;

1-82 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯及其盐;

2-8 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸异丙酯及其盐，特别是它的二盐酸盐;

2-9 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸己酯及其盐，特别是它的二盐酸盐;

3-8 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-哌啶基）酯-5-羧酸异丙酯及其盐，特别是它的二盐酸盐;和

4-3 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙基酯-5-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯。

在这些化合物中，编号1-11，1-59和1-68是最好的。

按照本发明的式（Ⅰ）化合物是能制备的，例如通过下列反应，特别是它们能通过式Ⅱ的α-亚苄基乙酰乙酸酯与式（Ⅲ）的脒基乙酸酯反应来制备：

在上式中，Ar如上述定义，R⁵和R⁶之一表示式（Ⅳ）的基团：

（在式中n，R¹，R^2a和R^2b如所述定义）而R⁵和R⁶之另一个表示C₁-C₁₆烷基，C₃-C₆环烷基，具有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₄烷基，C₂-C₄链烯基，肉桂基基团或至少含有一个取代基的C₁-C₁₆烷基，该取代基选自包括羟基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基，即有关R的上述定义的基团中之任一基团。

更准确地说，在制备本发明化合物中，该反应可以包括如下图示，以便制备式（Ⅰa）和（Ⅰc）化合物，分别为：

在上式中，Ar，n，R，R¹，R^2a和R^2b如上述定义。

为了进行这个反应，将式（Ⅱ）、（Ⅱa）、或（Ⅱb）化合物与式（Ⅲ）、（Ⅲa）或（Ⅲb）的化合物混合，最好以等摩尔数量进行混合，虽然如果需要，两个试剂中任何一个可以采用大于等摩尔数量，但是这会造成试剂的浪费，因而等摩尔数量的比例是最好的。反应最好在溶剂存在下进行，更好是有机溶剂;或在水存在下或在它们中任何两种或多种混合的溶剂中进行;这些有机溶剂例如是：醇类如乙醇、异丙醇或叔丁醇;醚如二噁烷;脂肪酸酰胺和二甲基甲酰胺;亚砜如二甲亚砜;或腈如乙腈。此外，在无溶剂情况下可以进行反应。

反应可在各种的温度下进行，选择本发明的正确温度并不苛刻。然而我们发现通常在约室温或通过加热，最好在或在约为反应混合物的回流温度并一般是在或在约为所使用的溶剂回流温度下，反应能方便地进行。

我们建议通常在大气压或在超大气压力下进行反应。最方便地是，在一种或多种上述溶剂存在下，于大气压力和大约在所使用溶剂的沸点温度下进行反应。

反应时间完全取决于多种因素，特别是反应温度，但对本发明的实施并不是严格的，然而在上述提议的温度下，使用从30分钟至5小时的时间是足够的。

在这个反应中，式（Ⅲ）、（Ⅲa）或（Ⅲb）的化合物最好用酸加成盐的形式，如盐酸盐、氢溴酸盐或乙酸盐;若是那样的话，反应最好在碱存在下进行，这类碱最好是等摩尔数量的，而最好为碱金属（如钠或钾）醇盐如：甲醇钠或乙醇纳。

在反应完成之后，所希望的式（Ⅰ）、（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物可以用常规方法从反应混合物中分离得到;如果需要，可以将它们用常规的纯化技术如重结晶或各种色谱层析技术特别是柱色谱法进一步纯化。

在上述反应中所使用的原料里，式（Ⅱa）化合物可以按已知方法〔例如G.Jones“诺文葛尔缩合”“有机反应”第15卷204页（1967）将式Ar-CHO与式CH₃COCH₂COOR的乙酰乙酸酯进行脱水缩合来制备。在这个反应里使用的乙酰乙酸酯可以按已知方法〔例如A.B.Boese，Jr“工业和工程化学”32 16（1940）〕从双烯酮与式ROH的醇反应来制备。

式（Ⅲa）化合物可以按已知方法〔S.A.Glickman和A.C.Cope，J.Amer.Chem.Soc.，73 2760（1951）〕，通过式（Ⅴ）氰基乙酸酯与氨或铵盐反应而容易地制备。

（在式中n、R¹、R^2a和R^2b如上述定义）

式（Ⅴ）的化合物能通过氰基乙酸和式（Ⅵ）的醇之间常规的酯化作用来制备，例如用酸或在碳化二亚胺例如1，3-二环己基碳化二亚胺存在下催化脱水反应。

（在式中n、R¹、R^2a和R^2b如上述定义）。

式（Ⅵ）的醇可以通过式（Ⅶ）的环胺与式Ⅷ的选择性取代的二苯甲基卤化物反应而容易地制备：

（在式中n和R如上述定义）;

（在式中R^2a和R^2b如上述定义，X表示卤原子）。

n为1的式（Ⅵ）醇能按已知方法〔A.G.Anderson，Jr.and R.Lok.，J.Org.Chem.，37 3953（1972）〕从表氯醇和二苯甲基胺制备。

式（Ⅵ）化合物，其中R¹表示在含氮杂环的3位（即在如羟基相同的碳原子上），的C₁-C₃烷基基团，换言之，式（Ⅵc）化合物还可以通过列反应图示说明来制备：

上述反应图示的步骤A1，可以用A.Morimoto等人的〔Chem.Pharm.Bull.，21，（1），228-231（1973）〕和D.Horton等人的〔Carbohydr.Res.，7，56（1968）〕所叙述的方法将其中的羟基氧化为酮基。反应图示的步骤A2包括将步骤A1制得的式（Ⅵb）化合物与式R′MgX′（在式中R′如上述定义，X′表示卤原子，最好为氯、碘、或溴原子）进行反应，该反应可以用S.S.Chatterjee等人的〔Synthesis，1973 153-154〕所叙述的方法进行。

式（Ⅱb）和（Ⅲb）化合物可以分别通过用于制备式（Ⅱa）和（Ⅲa）化合物的类似方法来制备，例如用下列反应图示说明：

在上式中，Ar、n、R、R¹、R^2a和R^2b如上述定义。

本反应图示的步骤B₁和B₂包括式（Ⅵa）化合物与双烯酮反应，然后将得到的式（Ⅸ）乙酰乙酸酯化合物与式Ar-CHO的化合物反应，用叙述合成式（Ⅱa）化合物的类似方法。反应图示的步骤C₁和C₂中包括式R-OH醇与氰基乙酸反应，然后将得到的氰基乙酸酯（Ⅹ）与氨或铵盐用叙述合成式（Ⅲa）化合物的类似方法进行反应。

由于在式（Ⅰa）和（Ⅰb）化合物的分子中存在若干不对称碳原子，如在二氢吡啶环的4位或在形成酯基团的醇的部位，因此按上述反应合成的式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物能形成若干立体异构体物，如光学异构体。有时候，作为同样的醇部位的结果还可以形成几何异构体。各种个别分离的异构体有时可以通过立体定向合成来制备，或者它们可以用已知方法从异构物的混合物中分离得到。本发明包括每个分离的异构体和异构体的混合物。

本发明的二氢吡啶衍生物呈现显著的钙拮抗作用和抗高血压活性，如下文所述。

1.钙拮抗作用

取分离的鼠主动脉悬浮于无钙及高钾的克雷布氏-亨森氏溶液，保持37℃的温度。通过等长传感器方法记录该主动脉对于从10^-5至10^-2M浓度范围氯化钙的收缩反应。在加入浓度为5nM的试验化合物之前和之后，得到主动脉的剂量-反应曲线。加入试验化合物后，剂量-反应曲线向右移动，该移动的大小取决于Ca阻断活性的能力。试验化合物呈现显著的向右移动，例如化合物1-11（见前面表1）即实例1的化合物可与硝苯吡啶相比较，并且有极好的持续活性作用。

2.抗高血压活性

试验动物是SHR品种的自发性高血压老鼠，每个有约15周龄。按下列方法用这些老鼠测定试验化合物的抗高血压活性。

每个动物用戊巴妥钠麻醉（50毫克/公斤腹膜内注射），用Weeks和Jones方法〔J.R.Weeks和J.A.Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，104 646-648（1960）〕将聚乙烯管插入腹部主动脉，管的另一端经过该动物身体并固定在颈部。在这个手术后的一周，当动物从手术状态完全恢复时，将主动脉管连结到血压计上在清醒的、无麻木的和未抑制状态直接测定动物的血压和心率。

监视动物的血压和心率;当血压和心率在约1小时后稳定时进行测定，记录这个稳定值作为对照值。此时，将试验化合物悬浮于0.3%重量/体积羧甲基纤维素水溶液，按下列表8所示剂量口服给药。在试验化合物投药后，于24小时内每隔15分钟记录一次血压和心率。

用化合物1-11，1-59，1-68，2-8和3-8（见前面表1、2和3）及硝苯吡啶和尼卡地平进行试验，结果记录在下列表8中。

化合剂量 12小时 Tmax T max

物号试验号毫克/公斤区（小时）（小时）

1-11 1 1 -184 6.0 10.4

1-11 1 3 -334 5.0 12.7

1-59 7 1 -203 6.0 12.0

1-68 11 1 -218 7.0 11.8

2-8 14 1 -172 6.0 11.2

3-8 16 1 -141 7.0 11.4

硝苯吡啶 - 3 -237 0.3 7.0

尼卡地平 - 3 -175 0.5 5.3

在上述表中，其结果作如下报导：

Tmax：在试验时化合物投药后，记录得血压最大变化前的时间，用小时表示。

T_0.5max：在试验时化合物投药后，血压回复到它的最大值的一半时所需要的时间（小时）;

12小时区：在试验时化合物投药后，在投药后之12小时期间内血压变化时间曲线区的累计值，以示降低血压的作用。

虽然，用本发明所有的试验化合物降高血压的最高水平同那些降压药硝苯吡啶和尼卡地平可以相比较，但是，发现本发明的化合物同用作比较的本领域先有化合物之间，在作用起始时间及持续时间上有相当大的差异;从在表8中报导的结果看，这点是明显的。化合物1-11比硝苯吡啶或尼卡地平使血压降得较慢。化合物1-11抗高血压作用的持续时间也比硝苯吡啶和尼卡地平的长。此外，硝苯吡啶会增加心率（但化合物1-11并没有），这极可能是由于突然降低血压引起压力感受器反射所造成的。我们试验了本发明的其它化合物，获得类似好的结果。

因此，本发明的化合物及其药物上可接受的酸加成盐能用于治疗心血管的疾病如：高血压，胸绞痛心收缩梗塞，心律失常，动脉硬化，和脑血管疾病如大脑局部缺血。

化合物可以用任何适当的形式投药，这形式取决于病人本身及条件，疾病的性质和投药所需途径。例如：化合物可以片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆形式口服给药，另外，化合物可以不经口服给药，例如：皮下注射、静脉内注射、或栓剂。如果需要，化合物可以与载体、赋形剂或通常用于药物制剂配方的其它辅助物质如：稀释剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、香味剂、助溶剂和悬浮剂。所用剂量是不相同的，这取决于病人的症状、年龄和体重以及疾病或病症的性质和严重度;然而，对于成年病人适宜的剂量是每天从3-300毫克，可以单剂量或分开剂量投药。

参考下列实施例进一步说明本发明。使用这些实施例制备某些原料也在后面的制备中说明。

实例1

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5羧酸-异丙酯及其二盐酸盐游离碱的制备

将0.27克（0.005摩尔）甲醇钠加到1.39克（0.005摩尔）2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸异丙酯溶液，并将1.62克（0.005摩尔）1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸盐（如制备2所述制备的）溶于80毫升异丙醇，上述混合物加热回流4小时，加热完毕即将混合物冷却，滤去不溶物，滤液经减压蒸发浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用水洗，然后用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，残余物须经硅胶色谱柱层析，用甲苯和乙酸乙酯（体积比为3∶1）作洗脱液，得2.17克（吸率74%）标题化合物（游离碱）的浅黄色结晶，熔点95-98℃。

红外吸收光谱（KBr）νmax cm^-1：3450，3310（NH）和1675（-CO₂-）质谱（CI）m/e：583（M⁺+1），344

（M⁺-二苯甲基氮杂环丁氧基）和167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振光谱：（CDCl₃）δppm：

1.08，1.26（6H，2×二重峰，J＝6Hz）;

2.35（3H，单峰）;

2.63，3.06，3.50，3.62（4H，4×三重峰J＝8Hz）;

4.26（1H，单峰）;

4.87-5.04（3H，多重峰）;

6.04（1H，宽单峰）;

6.11（2H，宽单峰）;

7.1-8.17（14H，多重峰）

产生的游离碱从苯和己烷的混合物重结晶得浅黄色结晶，熔点120-124℃。

游离碱还可从1，2-二甲氧基乙烷和己烷的混合物重结晶得浅黄色结晶，熔点162.5-164.5℃，该结晶含有等摩尔量的1，2-二甲氧基乙烷（用NMR光谱测定）。这些结晶在减压及高于100℃干燥得预期的化合物，为黄色结晶，熔点158-160℃。

上述熔点在120-124℃和158-160℃的两种结晶用游离碱通过NMR光谱鉴别。

元素分析：C₃₃H₃₄N₄O₆：

计算值：C，68.03%;H，5.88%;N，9.62%

实测值：C，68.36%;H，5.94%;N，9.20%（游离碱）

C，68.49%;H，5.71%;N，9.62%

（从苯和己烷混合物重结晶后）

C，67.99%;H，5.91%，N，9.64（从1，2-二甲氧基乙烷的混合物结晶后在减压约100℃干燥）

二盐酸盐的制备

将氯化氢气泡通入0.87克游离碱的20毫升氯仿溶液5分钟。通完之时即减压蒸发除去溶剂，得0.95克标题化合物二盐酸盐，为浅黄色结晶，熔点118-120℃。

红外吸收光谱：（KBr）νmax cm^-1：3400，3280（NH）和1685（-CO₂-）

质谱：m/e：（583（M⁺+1），539〔M⁺-CH（CH）〕和167〔⁺CH（苯基）₂〕

元素分析：C₃₃H₃₀N₄O₆Cl₂：

计算值：C，60.46%;H，5.53%;N，8.55%

实测值：C，60.59%;H，5.81%;N，8.44%

实例18

进行类似于实例1所叙述的操作得到下列化合物：

实例2：

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5羧酸甲基酯，熔点88-92℃

实例3

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯5-羧酸己基酯二盐酸盐，熔点106-108℃。

实例4

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁基）酯-5-羧酸（2-甲氧基乙基）酯，熔点83-85℃。

实例5

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸肉桂基酯水合物，熔点114-117℃。

实例6

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸环己基酯二盐酸盐，熔点113-114.5℃。

实例7

2-氨基-4-（2，3-二氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙基酯，熔点100-102℃。

实例8

2-氨基-4-（2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯，熔点85-88℃。

实例9

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸乙酯半水合物，熔点134-136℃。

实例10

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸环丙基甲基酯，熔点156-160℃。

实例11

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸〔1-（4，4′-二氟二苯甲基）3-氮杂环丁烷基〕酯-5-羧酸异丙酯，熔点118-120℃。

实例12

2-氨基-6-甲基-4-（3-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯水合物，熔点96-98℃。

实例13

2-氨基-4-（3-氰基苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-异丙酯水合物，熔点95-97℃。

实例14

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸异丙酯二盐酸盐，熔点166-169℃。

实例15

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸己基酯二酸盐水合物，熔点104-108℃。

实例16

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-苯甲基-3-哌啶基）酯-5-羧酸异丙酯二盐酸盐水合物，熔点174-177℃。

实例17

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-哌啶基）酯-5-羧酸己基酯二盐酸盐水合物，熔点151-155℃。

实例18

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯，熔点116-118℃。

实例19

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯-5-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯

将1.6克（0.0035摩尔）2-（3-硝基亚苄基）乙酰乙酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯（如制备15所叙述方法制备）和0.63克（0.0035摩尔）脒基乙酸异丙酯盐酸盐溶于40毫升异丙醇。向该混合物中加入0.19克（0.0035摩尔）甲醇钠，混合物加热回流4小时，加热完毕即将混合物冷却，滤去不溶物，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，得到的溶液用水洗，经无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱层析，用甲苯和乙酸乙酯（体积比4∶1）混合物作洗脱液，得1.15克（收率56%）标题化合物，为浅黄色结晶，熔点104-107℃。

红外吸收光谱（KBr）νmax cm^-1：3440，3320（-NH），1675（-CO₂-），

质谱（CI，m/e）：583（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

1.04，1.30（6H，2×二重峰，J-6Hz）;

2.32（3H，单峰）;

2.65，3.00，3.55（4H，多重峰）;

4.25（1H，单峰）;

4.85-5.05（3H，多重峰），

6.05（1H，宽单峰）;

6.11（2H，宽单峰）;

7.1-8.15（14H，多重峰）.

元素分析：C₃₃H₃₄N₄O₆：

计算值：C，68.03%;H，5.88%;N，9.62%

实测值：C，68.12%;H，5.99%;N，9.40%

实例20+21

用类似实例19所述的方法得到下述化合物。

实例20

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯-5-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯，熔点107-110℃。

实例21

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯-5-羧酸（1-二苯甲基-3-哌啶基）酯，熔点112-116℃。

制备1

1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯

将4.25克（0.05摩尔）氰基乙酸11.95克（0.05摩尔）1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷溶于400毫升四氢呋喃。然后向溶液中边搅拌边加入12.38克（0.06摩尔）1，3-二环己基碳二亚胺，加完之后混合物于55℃搅拌11小时。加热完毕即将混合物冷却，除去结晶沉淀，减压蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，得到溶液用水洗，然后经无水硫酸钠干燥。

减压真空蒸发浓缩上述溶液，残余物须经硅胶柱色谱层析，用19∶1（体积比）的甲苯和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得14.25克（93%）标题化合物，为浅黄色油。

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1：2250（CN）和1745（-CO₂-），

质谱m/e：360（M⁺）和167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振谱：（CDCl₃）δppm：

3.1（2H，多重峰）;

3.46（2H，单峰）;

3.6（2H，多重峰）;

4.37（1H，单峰）;

5.16（1H，四重峰，J＝6Hz）;

7.1-7.5（10H，多重峰）。

制备2

1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐

7.0克（0.0229摩尔）1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯（如制备1叙述方法制得）和1.26克（0.0275摩尔）乙醇溶于300毫升氯仿的溶液，用冰盐混合物冷却，在冷却同时向溶液通入氯化氢气泡30分钟，混合物放置过夜并同时冷却。静止完毕即将混合物温度升至室温，通过减压蒸发溶剂分出混合物。残余物溶于300毫升氯仿和在冷却同时向溶液中通入氨气泡1小时。过滤除去沉淀的盐并减压蒸馏除去溶剂。残余物溶于50毫升乙腈，向溶液中加入1.76克（0.0229摩尔）乙酸铵。混合物在55℃搅拌1小时，搅拌完毕即通过蒸馏从热的反应混合物中除去未反应的乙酸铵，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醚结晶，过滤收集得到结晶，减压干燥得7.6克（收率87%以氰基乙酸酯计算）标题化合物，为无色结晶，熔点100-103℃。

质谱m/r：324（M⁺+1）和167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备3

1-（4，4′-二氟二苯甲基）-3-羟基氮杂环丁烷

将9.25克（0.1摩尔）表氯醇和21.9克（0.1摩尔）4，4′二氯二苯甲基胺溶于100毫升甲醇，混合物于遮蔽光照下室温搅拌3天，搅拌结束即将混合物边搅拌边加热回流3天，减压蒸馏除去甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯。先用100毫升10%（重量/体积）氢氧化钠水溶液洗涤溶液，然后再用水洗二次，（每次100毫升），有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱层析，用3∶2（体积比）甲苯和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得6克（收率22%）标题化合物，为浅黄色油。

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1：3360（-OH）

质谱（m/e）：275（M⁺），203〔⁺CH（对氟苯基）₂〕

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.35（1H，单峰）;

2.86（2H，多重峰）;

3.46（2H，多重峰）;

4.30（1H，单峰）;

4.40（1H，五重峰，J＝5Hz）;

6.88-7.35（4H，多重峰）.

制备4

1-二苯甲基-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷

7.17克（0.03摩尔）1-二苯甲基-3-羟基-氮杂环丁烷溶于35毫升二甲亚砜和20毫升二氯甲烷的混合物中，然后依次向溶液中加入1毫升吡啶、0.5毫升磷酸以及12.5克（0.06摩尔）1，3-二环己基碳二亚胺，反应混合物搅拌2小时，然后加入水，反应混合物用氯仿萃取2次（每次200毫升），合并萃取液经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物须经硅胶柱色谱层析，从甲苯和乙酸乙酯混合物（9∶1体积比）部份洗脱液得到4.84克（67%）1-二苯甲基-3-氧代氮杂环丁烷。

质谱（CI m/e）：238（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

将上述得到的1-二苯甲基-3-氧代氮杂环丁烷7.26克（0.03摩尔）溶于50毫升乙醚，在冷却的同时向溶液中加入60毫升1摩尔甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应混合物搅拌1小时之后，加入200毫升水。混合物用100毫升乙醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物须经硅胶柱色谱层析，用甲苯和乙酸乙酯混合物（3∶1体积比）作洗脱剂，从洗脱部份得标题化合物5.92克（76%）。

质谱（CI m/e）：254（M⁺+1）167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振谱（CDCl）δppm：

1.5（3H，单峰）;

2.15（1H，宽峰）;

2.97（2H，二重峰，J＝8Hz）;

3.2（2H，二重峰，J＝8Hz）;

4.35（1H，单峰）;

7.15-7.45（10H，多重峰）;

制备5

1-二苯甲基-3-羟基哌啶

5.05克（0.05摩尔）3-羟基哌啶和13.82克（0.1摩尔）碳酸钾悬浮于100毫升二甲基甲酰胺，然后在搅拌的同时向混合物中加入12.36克（0.05摩尔）二苯甲基溴化物，混合物于室温搅拌10小时，搅拌完毕即将混合物注入700毫升水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物须经硅胶色谱柱层析，用甲苯和乙酸乙酯混合物（9∶1体积比）作洗脱剂，从洗脱部份得到无色物质的标题化合物10.53克（收率78%）。

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1：3340（-OH）

质谱（m/e）：267（M⁺），167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振谱（CDCl）δppm：

1.4-2.5（9H，多重峰）;

3.8（1H，单峰）;

4.3（1H，单峰）;

7.13-7.4（10H，多重峰）.

制备6

1-二苯甲基-3-羟基吡咯烷

用类似于制备5叙述的方法进行操作，只是用4.35克（0.05摩尔）3-羟基吡咯烷代替3-羟基哌啶，得到10.25克（收率81%）标题化合物。

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1：3360（-OH）

质谱：（m/e）：253（M⁺），167〔⁺CH（苯基）₂〕

核磁共振谱（CDCl）δppm：

1.64-2.82（7H，多重峰）;

4.20（1H，单峰）;

4.29（1H，多重峰）;

7.10-7.47（10H，多重峰）.

制备7-10

用类似于制备1叙述的方法得到下述化合物。

制备7

1-（4，4′-二氟二苯甲基）-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯

质谱（EI，m/e）：342（M⁺），203〔⁺CH（对氟苯基）₂〕

制备8

1-二苯甲基-3-甲基-3-氮杂环丁烷氰基乙酸酯

质谱（CI，m/e）：321（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备9

1-二苯甲基-3-吡咯烷基氰基乙酸酯

质谱（EI，m/e）：320（M⁺），167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备10

1-二苯甲基-3-哌啶基氰基乙酸酯

质谱（EI，m/e）：334（M⁺），167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备11-14

用类似于制备2叙述的方法得到下述化合物。

制备11

1-（4，4′-二氟二苯甲基）-3-氮杂环丁烷脒基乙酸酯质谱（CI，m/e）：360（M⁺+1），203〔⁺CH（对氟苯基）₂〕

制备12

1-二苯甲基-3-甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯

质谱（CI，m/e）：338（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备13

1-二苯甲基-3-吡咯烷基脒基乙酸酯

质谱（CI，m/e）：338（M⁺+1）167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备14

1-二苯甲基-3-哌啶基脒基乙酸酯

质谱（CI，m/e）：353（M⁺+2），167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备15

1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基2-（3-硝基亚苄基）乙酸酯

将11.95克（0.05摩尔）1-二苯甲基-3-羟基-氮杂环丁烷和0.5毫升三乙胺溶于50毫升氯仿，向溶液中滴加6.3克（0.075摩尔）双烯酮，反应混合物在室温搅拌10小时，然后向混合物中加入水，反应混合物搅拌30分钟，搅拌完毕即分出氯仿层和经无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，浓缩物须经硅胶色谱柱层析，用甲苯和乙酸乙酯的混合物（9∶1体积比）作洗脱剂，从洗脱部份得到15.07克（93%）1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基乙酰乙酸酯，为浅黄色油。

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1;1750（-CO₂-），1725（X＝0）

如上述得到的6.46克（0.02摩尔）1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基乙酰乙酸酯，3.02克（0.02摩尔）间-硝基苯甲醛和0.29克（0.002摩尔）哌啶鎓乙酸盐溶于10毫升甲苯和甲醇（10∶1体积比）的混合物。反应混合物于室温放置24小时，过后即将乙酸乙酯加入混合物，分离有机层，用水洗，经无水硫酸干燥，减压蒸去溶剂，浓缩物须经硅胶柱色谱层析，用甲苯和乙酸乙酯（19∶1体积比）混合物作洗脱液，从洗脱部份得到3.20克（收率35%）的标题化合物，为浅黄色油。

质谱（CI，m/e）：457（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

红外吸收光谱（毛细管）νmax cm^-1：1640（-CO₂-）

核磁共振谱（CDCl₃）δppm：

2.45（3H，单峰）;

3.05（2H，多重峰）;

3.65（2H，多重峰）;

4.35（1H，单峰）;

4.35（1H，五重峰J＝6Hz）;

7.1-8.4（15H，多重峰）.

制备16+17

用类似于制备15所述方法得到下述化合物。

制备16

1-二苯甲基-3-吡咯烷基2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸酯

质谱（CI，m/e）：471（M⁺+1，167〔⁺CH（苯基）₂〕

制备17

1-二苯甲基-3-哌啶基2-（3-硝基亚苄基）-乙酰乙酸酯

质谱（CI，m/e）：485（M⁺+1），167〔⁺CH（苯基）₂〕

勘误表 CPCH876568

Claims

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐的方法，

在式中：

Ar表示至少含有一个取代基的苯基，这些取代基选自硝基，C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和氰基及卤原子；

R表示C₁-C₁₆烷基，C₃-C₆环烷基，具有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₄烷基，C₂-C₄链烯基，肉桂基或至少含有一个选自羟基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基取代的C₁-C₁₆烷基；

R¹表示氢原子或C₁-C₃烷基；

R^2a和R^2b可以相同或不同，分别表示未取代的苯基或至少含有一个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷基及卤原子取代的苯基；

R³和R⁴之一表示甲基，另一个表示氨基；和 n是从1至3的整数；

该方法包括：将式(Ⅱ)的α-亚苄基乙酰乙酸酯与式(Ⅲ)的脒基乙酸酯反应并选择性地将得到的产品成盐和/或脱盐生成所述的式(Ⅰ)化合物或所述的它的药物上可接受的酸加成盐，

[在上述分子式中：Ar如前面所述定义；R⁵和R⁶其中之一表示式(Ⅳ)的基团：

(在式中 n、R¹、R^2a和R^2b如上述定义)并且R⁵和R⁶的另一个表示C₁-C₁₆烷基、C₃-C₆环烷基、具有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、肉桂基或至少含有一个选自羟基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基取代的C₁-C₁₆烷基。

2、按权利要求1的方法，其中：

在所述的式（Ⅱ）化合物中Ar表示为含有单取代的苯基，这取代基选自硝基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基和氰基，Ar或为1个或2个选自包括卤原子取代的苯基;

R⁵和R⁶其中之一表示C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆环烷基、含有C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₂烷基、C₃-C₄链烯基、肉桂基或至少含有一个选自羟基、C₁-C₃烷氧基和C₁-C₃烷硫基取代的C₁-C₁₀烷基，并且R⁵和R⁶之另一个表示所述的式（Ⅳ）基团;

在所述式（Ⅳ）的基团中R¹表示氢原子或C₁-C₃烷基;

在所述式（Ⅳ）基团中，R^2a和R^2b是相同或不同的，并且分别表示未取代的苯基或至少含有一个选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基和三氟甲基及卤原子取代的苯基;和

在所述式（Ⅳ）基团中n是从1至3的整数。

3、按权利要求1或2的方法，在所述式（Ⅳ）基团中，R^2a和R^2b是相同的。

4、按权利要求1的方法，其中：

在所述式（Ⅱ）化合物中，Ar表示含有选自硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基单取代的苯基或含有1个或2个氯取代的苯基;

R⁵和R⁶其中之一表示C¹-C₆烷基，含有从3个至5个碳原子的烷氧基烷基，含有3或4个碳原子的烷硫基烷基，含有5或6个碳原子的环烷基，含有总数从4至7个碳原子的环烷基烷基、含有3或4个碳原子的链烯基或肉桂基，并且R⁵和R⁶之另一个表示所述式（Ⅳ）基团;

在所述式（Ⅳ）基团中，R¹表示氢原子或甲基;和

在所述式（Ⅳ）基团中，R^2a和R^2b是相同的，各自表示为苯基或含有选自氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基单取代的苯基。

5、按权利要求1的方法，其中：

在所述式（Ⅱ）化合物中，Ar表示含有选自硝基、三氟甲基、二氟甲氧基和氰基单取代的苯基，或含有1个或2个氯取代的苯基;

R⁵和R⁶之一表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、2-乙硫基乙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、2-丁烯基或肉桂基，并且R⁵和R⁶之另一个表示所述式（Ⅳ）基团;

在所述式（Ⅳ）基团中，R¹表示氢原子或甲基;和

在所述式（Ⅳ）基团中，R^2a和R^2b是相同的，各自表示苯基或具有选自氯原子、氟原子、三氟甲基、甲基和甲氧基单取代的苯基;

6、按权利要求1的方法，其中：

在所述式（Ⅱ）化合物中，Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基、2-氯代苯基或2，3-二氯代苯基;

在所述式（Ⅳ）基团中，R¹表示氢原子或甲基;和

在所述式（Ⅳ）基团中，R^2a和R^2b是相同的，各自表示苯基或对氟苯基。

7、按前面权利要求之任一项的方法，这里使用式（Ⅲ）化合物（其中R⁶表示所述的式（Ⅳ）基团）产生式（Ⅰ）化合物），其中R³表示甲基及R⁴表示氨基。

8、按权利要求1至6中任一项的方法，其中将式（Ⅱa）化合物与式（Ⅲa）化合物反应，产生式（Ⅰa）化合物：

（在式中Ar和R如权利要求1所述定义）

（在式中R¹、R^2a、R^2b和n如权利要求1所述定义）

（在式中Ar、R、R¹、R^2a、R^2b和n如权利要求1所述定义）。

9、按权利要求1至6中之任一项的方法，其中将式（Ⅱb）化合物与式（Ⅲb）化合物反应，产生式（Ⅰb）化合物：

（在式中Ar、R¹、R^2a、R^2b和n如权利要求1所述定义）

（在式中R如权利要求1所述定义）

（在式中，Ar、R、R¹、R^2a、R^2b和n如权利要求1所述定义）。

10、按权利要求1的方法，其中如此选择试剂和反应条件以致于制备下列化合物或其药物上可接受的酸加成盐：2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸乙基酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸环己酯;

2-氨基-4-（2，3-二氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3〔1-（4，4′-二氟二苯甲基）-3-氮杂环丁烷基〕酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-甲基-3-氮杂环丁烷基）酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-吡咯烷基）酯-5-羧酸己基脂;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-哌啶基）酯-5-羧酸异丙酯;

2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯-5-羧酸（1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基）酯。