CN86102422A

CN86102422A - 制备氮杂环丁烷衍生物的方法

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Publication number: CN86102422A
Application number: CN198686102422A
Authority: CN
Inventors: 彼特·阿德里安·沃布鲁格; 詹厄特·迪·瓦尔; 戴维德·威廉姆·索弗
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-12
Publication date: 1987-01-28
Also published as: GR860978B; US4855452A; TNSN86056A1; OA08276A; IL78491A; NZ215815A; HU201303B; ES553949A0; GB8509746D0; AU584412B2; DK169386D0; SU1586512A3; EP0199413A3; NO861447L; PH22393A; BR8601677A; US4778577A; ES8707494A1; ZA862766B; EP0199413A2

Abstract

制备式(I)化合物或其盐的方法，R₁是氢、R₂SO₂基或苯基-CH(R₃)-，R₂是苯基、甲苯磺酰基或C_1-4烷基，R₃是氢、苯基或C_1-4烷基。该法还包括式(II)与至少3价氧化状态镍的接触。R₄是R₂SO₂基或苯基-CH(R₃)-，R₅是氢、羟甲基、COOH基或其盐类，若R₅不是氢，则用3，3-二羧基中间体或其盐脱羧作用，若期望生成物R₁是氢，则用去除保护的N-原子。此外，尚有式(III)衍生物，X是CH₂OH或COOY，Y是氢、碱金属或碱土金属。

Description

本发明涉及制备氮杂环丁烷衍生物，特别是氮杂环丁烷-3-羧酸衍生物和其盐类的方法，以及此方法中作为中间体所生成的某些新的化合物。

欧洲专利申请公告29265号公开了3-羧基氮杂环丁烷（氮杂环丁烷-3-羧酸）和有关的化合物是化学杂交剂，其作用方式大概是根据其在植物中产生雄性不育系的能力。申请还描述了用众所周知的方法，以3-氰基-N-二苯甲基-氮杂环丁烷为原料制备3-羧基氮杂环丁烷的方法。尽管所描述的方法用起来较好，但对于大规模生产是不理想的，因为只是在一系列步骤的最后氮原子上庞大的二苯甲基才脱去，这意味着除了最后步骤，所有的步骤都需要大容量的装置。此外，很明显，原料化合物（二苯甲基）胺是相当昂贵的。

申请人的待审英国专利8415615号，描述了用硝酸氧化3，3-二（羧甲基）氮杂环丁烷制备氮杂环丁烷-3-羧酸的方法。人们认为反应借助于N-亚硝基氮杂环丁烷中间体而进行，在某些条件下，避免这些化合物的形成也可完成反应，这种情况需要选择氧化工艺。人们已了解到用氧化状态的镍能影响所需要的氧化。

因此，本发明提供了制备式Ⅰ化合物或其盐的方法。

其中R₁代表氢原子或R₂SO₂基或苯基-CH（R₃）-，其中R₂代表苯基，甲苯基或C_1-4烷基，R₃代表氢原子或苯基或C_1-4烷基，该方法包括用式（Ⅱ）3-羧甲基氮杂环丁烷衍生物接触至少3价氧化

状态的镍，其中R₄代表R₂SO₂基或苯基-CH（R₃）-，R₅代表氢原子，或羟甲基，或COOH基，或其盐类，若R₅不是氢原子，用3，3-二羧基中间体产物或其盐的脱羧作用。如果期望生产R₁代表氢的化合物，采用解除保护的氮原子，R₁最好是甲苯磺酰基或苯甲基，因为这样的基因“保护”氮原子，它们将从竞争反应中生成的不期望的副产品减至最小量，也可使反应物易于操作。酸和盐之间的转化也有助于实际操作（适合的碱金属盐，如钠盐和钾盐;碱土金属盐，如钙盐、镁盐和钡盐）。例如，在脱羧作用中可优先选择盐，盐可以使生产的氧化产物比较容易分离。

当期望生成的化合物，其中R₁代表氢原子时最好去除保护步骤紧接着脱羧步骤。

通过化学或电化学方法，能产生所需的至少3价的氧化状态的镍。前者，反应物的种类是适当的镍的过氧化物，其过氧化物用镍（Ⅱ）卤化物与次卤酸盐的反应分别制备或就地生成，合适的镍的卤化物是氯化镍（Ⅱ），合适的次卤酸盐是碱金属盐，最好是次卤酸盐，次氯酸盐和次溴酸盐可用碱金属氢氧化物和元素溴或元素氯反应生成，反应适合于在室温（20至30℃中进行）。

反应物Ⅱ的电化学氧化受通过电化学池的电流的影响，该电化学池具有镍表面的阳极和含水反应物的异电介质，含有适量碱性氢氧化物。在电化学氧化之前，阳极的镍表面可先进行电化学活化，此种活化方法可从文献中较好地了解到，当镍与镍Ⅱ离子和碱性氢氧化物接触时，方便的技术是通电流（如Trans Faraday Soc，1955，51，1433所述）。特别有助于反应的是这种形式的电解池，该电解池的电极包括电极层和电绝缘隔层的挠性夹层所绕成螺旋形的电极棒，电解液可在该夹层中流动。J、Electroanal Chem.65（1975）883-900中描述了这样的电解池。

电化学氧化适宜在1.5至5.0伏的电压下进行，最好是1.8至3.0伏，特别是2.0至2.5伏。适宜的温度范围是10至60℃。依次选取的缩小范围是20至60℃，25至50℃，尤其以35至50℃为最佳。提高温度有利于氢放出来而不引起泡沫以及在室温下用水简便冷却的优点，电解反应一直进行到几乎所有的电荷都流过，适宜的是6至12法拉弟/每摩尔反应物Ⅱ，较好是8至11，最好是8.5至9.5法拉弟/每摩尔反应物Ⅱ。反应物Ⅱ可分批加入电化学池中，但如果在氧化作用开始时一次加入反应物Ⅱ，则产率得到提高。

通过在J、Electroanal、Chem、65（1975），883-900中所描述类型的电解池中的流速，在应用中不是关键，根据总液体量和期望的温度适宜的范围可以是10至70升/小时。电解液在这样的电解池中适宜的停留时间是10至60秒，典型的是30至40秒，电极可以是无孔的薄层式，最好是有孔的形式，纱或网状的较适宜。

工作时间-平均电流密度在氧化作用中的选择关系，根据池的类型和采用的功率单位而定，网电极通常能使用较高的电流密度。较好的范围是100至2000安培/米²。在氧化作用的终点阶段，电流最好低些，低于100安培/米²较适宜，对防止水的电解，20至40安培/米²较适宜。当活化作用进行时，此种电解池中阳极镍表面的活化，采用1至10安培/米²的电流较适宜，但如果通2至5安培/米²电流最好在短时间内，如10至20分钟，活化作用特别有效。亦可采用周期性间断单向电流。

硝酸镍的六水合物是活化作用所需的镍（Ⅱ）离子方便的镍离子源，并且这种化合物呈现在阳极表面较适宜的量是0.5至50.0克/米²，超过2.5克/米²较好，10.0至30.0克/米²是最好范围。其它镍Ⅱ离子的离子源也可采用。

当在电化学氧化步骤中使用碱性氢氧化物时，其摩尔数最好超过反应物Ⅱ的摩尔数，摩尔比为2至5较适宜，最好是3至3.5，反应物Ⅱ在电解质中的浓度为0.25至1.50摩尔/升，0.9至1.3摩尔/升较适宜，最好是0.9至1.1摩尔/升。

通过除去水和加入引起盐沉析的脂肪醇（甲醇或乙醇较适宜），上述电化学氧化的产品二羧酸二钠氮杂环丁烷化合物可以容易地制成。

当反应物Ⅱ化合物中的R₄不是氢原子时，氧化方法的直接产品是3，3-二羧基氮杂环丁烷衍生物，通过热脱羧作用，中间体能容易转变成所期望的3-羧酸化合物。处理条件是那些众所周知的成熟工艺。适当的加热水溶液，通常在酸性条件下，例如：加入盐酸，甲酸或乙酸，在反应混合物回流温度下较为适宜。其它工艺亦可采用。脱羧作用受固体加热状态的影响，脱羧作用通常在熔融（通常140至160℃）状态下发生。最好加入催化剂量的胺碱，如加入吡啶或哌啶，降低脱羧温度。另一种工艺是在胺碱中加热3，3-二羧基-氮杂环丁烷，最好温度在80℃和回流温度之间，吡啶，特别哌啶的存在更适宜。

当期望式Ⅰ化合物中R¹代表氢时，除去保护基团R⁴。当R⁴代表苯基-CH（R₃）一时，可能受催化加氢影响，例如，使用钯催化剂，适宜的载体炭和最好在乙酸存在下，最好能在溶液中通入氢气。除了氢气以外，还可选择使用其它氢供给体，例如，甲酸（J、Chem Res.（s），1979，108-9）或环烯烃，如环己烯（Perkins Transactions I，（1977），490）或1，4-环己二烯（J、Ora Chem 43，（1978），4194）。当R⁴代表R₂SO₂基时，通过在液氨或萘中与钠反应（有机溶剂存在下较为适宜）或用硝酸处理，随后对N-硝化产物进行催化加氢，或采用四烃基氨盐在有机溶剂中进行电化学去除保护基作用。适宜的电解液混合物例子有氯化四甲铵/甲醇，溴化四甲铵/乙腈和四丁基高氯酸铵或四氟硼酸在N，N-二甲基甲酰胺中。

某些3，3-二取代的中间体化合物被认为是新化合物，即式Ⅱ中R₄是羧基或羟甲基，R₁不是磺酰基的那些化合物。相应地发明还包括式（Ⅲ）N-取代-氮杂环丁烷一羧酸酯衍生物，其中R₃和X的定义同上。

X代表CH₂OH基或COOY基，其中Y代表氢、碱金属或碱土金属原子。

下例实施例说明发明的方法。所有产物在石蜡糊法红外光谱和¹H核磁共振谱上有明显光谱上的区别。

实施例1

N-苯甲基-3，3二（羟甲基）氮杂环丁烷的电化学氧化

用镍板园筒形阳板（高4.0厘米，直径4.50厘米）和钢网阴极（高4.0厘米，直径4.40厘米;网规格：筛目0.16毫米，金属丝粗0.1毫米）装配在200毫升玻璃烧杯中。阴极套在阳极筒内，并用聚丙烯园筒网（高4.5厘米，直径4.45厘米;网规格：筛目0.18毫米，纤维粗0.15毫米）隔开，这样形成的电解池还需装配聚丙烯盖以及能使电解池内部充分搅拌的电磁搅棒。

电解池中注入150毫升1.0摩尔的氢氧化钠水溶液，加入15.5克N-苯甲基-3，3二（羟甲基）氮杂环丁烷并在搅拌条件下溶解，然后加入在1毫升水中溶解0.5克硝酸镍（Ⅱ）溶液。

在25℃，0.6安培的电流通过电解池30小时的条件下进行电解，（9法拉弟/摩尔N-苯甲基-3.3-二（羟甲基）氮杂环丁烷），电解池的电压保持在1.9至2.1伏直到最后的法拉弟/摩尔（大约最后三小时），电压增至2.5伏。

电解液过滤后得到浅黄色的溶液，在减压条件下蒸发至初始量的三分之一。加入浓盐酸至PH达到2，混合液放置16小时，过滤析出的白色固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的白色粉末，〔10.9克，纯度（高效液体色谱分析）92%〕。

产物加热分解（因此无有意义的熔点），产品钠盐的核磁共振谱和红外光谱的特征如下：

1800-3000cm^-1宽吸收（OH键）

1705 尖峰（COOH）

1640 大宽峰（COO^-）

685，720，775，810，825，876，大的尖峰

氢氧化钠加入游离酸中，得到水溶性白色粉末的二钠盐（没有熔点），具有下列核磁共振谱（在D₂O中）：

7.35 ppm 5H（s）

3.75 ppm 2H（s）

3.70 ppm 4H（s）

并具有下列红外光谱：

3620 cm^-1尖峰

1600 大的宽双重峰（COO^-）

780，755，705 尖峰

类似的方法，制备的水溶性白色粉末（没有熔点）的二钾盐具有下列红外光谱：

3625 cm^-1尖峰

1600 大宽峰

尖峰出现在1205（小），1140（小），1080（小），1065（小），1033，965，945，890，870，780，752，720，

添加钙离子和镁离子到上述的钠盐溶液中，分别得到二钙盐或二镁盐，均为白色粉末，微溶于水，并具有下列红外光谱：

钙盐：1550cm^-1大宽峰（COO^-）

1200 双重尖峰

1080 尖峰

1035 双重尖峰

尖峰出现在950，880（大），785，750，

720（双重），700

镁盐：1625和1565cm^-1大宽峰

尖峰出现在1300，1250，1230（双重）

1195，1055，1045，965，925，900，

840，800，765，725，705，

实施例2：

N-苯甲基-3-羟甲基氮杂环丁烷的电化学氧化

用镍平板电极（6.8厘米×4.7厘米）和铂平板电极（4.8cm×4.8cm）装置在200毫升的玻璃烧杯中，两块电极垂直放置距离约3厘米，形成的电解池还需装配聚丙烯盖和能使电解池内部充分搅拌的电磁搅棒。

首先活化镍电极，两个电极用2摩尔的盐酸水溶液冲洗，然后用水冲洗。用己知步骤的改进方法活化镍电极（G.W.D.Briggs，E.Jones & W.F.K.Wynne-Jones，Trans，Faraday So.，1955，51，1433），然后注入150毫升含有乙酸钠（0.1摩尔）、硝酸镍（Ⅱ）（0.05摩尔）和氢氧化钠（0.005摩尔）的溶液于电解池中，32毫安的电流通过电解池（镍为阳极，铂为阴极）10秒钟，然后电极极性反相5秒钟，极性再反相，然后重复此过程共5分钟，在这段时间内，在镍电极上形成黑色沉淀。除去溶液，用水冲洗电极和电解池。

在池中注入150毫升0.5摩尔的氢氧化钠水溶液，加入2.0克N-苯甲基-3-羟甲基-氮杂环丁烷。在25℃，0.1安培的电流通过电解池（镍为阳极、铂为阴极）24.3小时的条件下进行电解（8法拉弟/每摩尔N-苯甲基-3-羟甲基氮杂环丁烷）。

用二乙醚（50毫升，二次）萃取电解液，水层用浓盐酸酸化至PH达到5，然后在减压下蒸发溶液至干，残留物用甲醇（150毫升）洗涤。蒸发甲醇后，残留的米色固体（2.4g）用“Dowex 50”（商标）离子交换树脂进行纯化，得到N-苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸（1.33克，产率62%）

实施例3

在60℃下，N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）-氮杂环丁烷的电化学氧化

接着镍阳极活化步骤，电解过程类似于实施例2，在60℃，2.0摩尔氢氧化钠水溶液中，通过电流密度为14毫安/厘米²的电流，直到12.6法拉弟/每摩尔N-苯甲基-3，3-三（羟甲基）-氮杂环丁烷的条件下，氧化N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）-氮杂环丁烷（10.0克）。

冷却电解液，用二乙醚（50毫升，二次）萃取电解液，用浓盐酸酸化至PH达到2。溶液煮沸回流2小时，然后用氢氧化钠水溶液中和至PH至7，蒸发至干。所得固体在沸腾的异丙醇中搅拌，滤去氯化钠，蒸发除去异丙醇，得到N-苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸的浅黄色固体（8.13克，纯度80%，产率70%）。

实施例4

用“Swiss roll”电解池电化学氧化N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）一氮杂环丁烷，继而生成1-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐。

在此实验中使用“Swiss roll”电化学反应器。在J，Electroanal，Chem 65（1975）885ff中详细描述了这种电解池的结构，电解池作为液体环流线的部分，分别由泵，流量表，“Swiss roll”池（阳极面积0.6米²），热交换器和搅拌容器组成，容器用来分离在反应器中从液体中生成的氢气，也用作添加组份和测量PH。

用环流通过电解池的方法进行预处理，先加入0.03摩尔的硝酸水溶液，接着将25.5g（0.64摩尔）的NaOH溶于350克水中，再加入5毫摩尔Ni（NO₃）₂所形成的溶液加入电解池中。当环流碱性镍盐溶液时，在池中通入2安培的电流10分钟。大部分Ni（NO₃）₂和NaOH混合溶液形成的胶状氢氧化镍沉析在电极表面。

43.9克（0.21摩尔）的N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷溶于40克水所形成的溶液加入上述溶液中，在电解池电压2至2.5伏，49安·小时（Ah）（1.87法拉弟，8.7法拉弟/摩尔）的条件下进行氧化，工作时间一平均电流密度是33安培/米²。液体环流速率是55升/小时。液体的温度在20至30℃之间。在反应进行到占初始原料输入量的10%期间，取出各种样品。

用醚萃取生成的溶液并去除杂质（0.6克）然后减压蒸出水，浓缩至237克，加入750毫升96%的乙醇溶液后，析出白色盐的沉淀，在85℃回流混合液1小时后，冷却至室温并滤去盐。滤液再减压浓缩至69克，加入400毫克96%的乙醇，回流1小时后，冷却至室温并滤去沉淀。

干燥后合并沉淀计46.3克，根据高效液体色谱分析，沉淀含有N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸二钠盐66%（重量），原料转化率为57%（摩尔）。根据核磁共振谱图，沉淀中不含有其它有机物质，剩余的34%是碳酸钠。

实施例5

用“Swiss Roll”池电化学氧化N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）-氮杂环丁烷。继而生成1-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐。

使用“Swiss roll”电化学反应池作为电解池，每个电极都是镍网的。网线的直径是0.32毫米，线间距离是0.8毫米。每个电极的宏观表面面积（即它的两个平面表面的总面积）是0.5米²。用聚丙烯网将电极隔开约0.8毫米。

电解池用作液体环流线的一部分，并且具有泵、流量表、电化学池，排除在池中放出气体的沉降容器和搅拌混合容器。围挠沉降容器和混合容器的供水夹套影响液体的冷却。

在10毫升水中溶解5.0克六水合硝酸镍。在700毫升水中溶解342克N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷。在500毫升水中溶解232克氢氧化钠，将溶液倒入混合容器中，并加入水至总量为1.5升。混合溶液接通2.3伏的电压，电流密度是300安培/米²，环流速率是60升/小时，溶液进入池时的温度是35℃，流出池时的温度是50℃。电解连续进行1.5小时，直到通过的电量接近9.0法拉弟/每摩尔二醇，然后降低电流密度接近40安培/米²，以转化小部分剩余的原料，但不引起过度的水分解，在此过程中采用的工作时间一平均电流密度接近250安/米²。排放溶液并用水冲洗装置，溶液减压蒸发除水直到结晶开始。在60℃半小时内加入近2倍于剩余溶液的甲醇，2小时内使所得溶液冷却至室温。用过滤法分离粗结晶，用甲醇洗涤并干燥。蒸发滤液中的甲醇和水直到结晶开始。然后在60℃半小时内加入近2倍于剩余溶液的甲醇，2小时内使所得溶液冷却至室温，生成的结晶合并到第一批结晶中。

合并的结晶干燥后，含有N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸二钠盐接近65%，其余的是碳酸钠，原料的转化率接近70%（摩尔）。

实施例6

采用预先生成的过氧化镍氧化N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷

A）在室温下，半小时内，含32.3克氢氧化钠的10%的次氯酸钠水溶液（150毫升），在搅拌条件下，加入由六水合硫酸镍（100克）溶于230毫升水所形成的溶液中。1小时后，滤出所得的黑色沉淀。用水洗涤数次，然后用氯化钙在干燥器中干燥。所得过氧化镍含有0.0037克活性氧原子/每克产物。

B）在室温（20℃）下，N-苯甲基-3，3-（羟甲基）氮杂环丁烷（2.1克，10毫摩尔），氢氧化钠（1.6克，40毫摩尔）和水（30毫升）搅拌混合，边搅拌边加入上述过氧化镍（22克），历时总计24小时。滤去氢氧化镍的绿色沉淀，滤出的浅黄色水溶液减压下蒸发至干。根据高效液体色谱分析，残留固体含N-苯甲基-氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐大于80%（重量）。

实施例7

就地使用过氧化镍氧化N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷。

在含有氢氧化钠（9.3克）和六水合氯化镍（1.5克）并由N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（2.1克）溶于水（50毫升）所形成的混合液中，慢慢加入溴（10.6克），在20℃的条件下，历时8小时，搅拌过夜后，滤去氢氧化镍的绿色沉淀，滤液蒸发至干。残留物在乙醇中煮沸，分离不溶性的物质（预期的产品如钠盐和溴化钠），收集生成的N-苯甲基-氮杂环丁烷-3.3-二羧酸。

实施例8

在水中（50毫升）溶解氢氧化钠（6.3克），再加入氯化镍（1克）和N-甲苯磺酰基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（4.4克），在6小时内充分搅拌的条件下将溴（9.6克）加入绿色悬浮体中并冷却。混合液搅拌过夜，最后微量的过氧化镍用硫酸钠破坏。滤去绿色沉淀，用盐酸酸化澄清的滤液至PH＝1。用醚萃取得到所期望的产品N-甲苯磺酰基-3，3-二羧酸。

实施例9

用氯制备过氧化镍

下列步骤类似于上面的实施例8，但用氯代替溴，在除去绿色沉淀后获得产物的澄清滤液，煮沸滤液并加入乙醇（50毫升），滤去钠盐沉淀，用水（25毫升）溶解，用36%的盐酸酸化至PH＝1，得到N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的白色沉淀。

实施例10

用硫酸钠制备过氧化镍

下列步骤类似于上面的实施例8，但用过硫酸钠（Na₂S₂O₈20克）代替溴，获得N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸和N-甲苯磺酰基-3-羟甲基-3-羧基氮杂环丁烷的混合物。

实施例11

就地使用过氧化镍氧化N-苯甲基-3-羟甲基氮杂环丁烷

在水中（20毫升）溶解氢氧化钠（1.7克）和氯化钠（0.35克）。在噁烷中（10毫升）溶解N-苯甲基-3-羟甲基氮杂环丁烷（1.06克），混合两种溶液生成乳浊液。在20℃4小时内滴加溴（2克），进一步搅拌3小时后，用硫酸钠消耗过剩的过氧化镍并滤去沉淀。

先将澄清的滤液酸化至PH＝3，再用醚萃取，然后用氢氧化钠中和至PH＝7，溶液蒸发至干。从残留物盐中回收N-苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。

实施例12

从粗的二钠盐制备N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸

根据实施例4的方法制备的一部分粗的N-苯甲基-氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐（49.3克，纯度72.6%，128毫摩尔）溶解在150毫升的水中，在室温下1小时内慢慢地加入浓盐酸（36%）酸化溶液直至PH达到1.5。滤去沉淀，用水洗涤并干燥。根据高效液体色谱分析，得到纯度为100%的N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸27.3克，二钠盐的摩尔转化率为91%。

实施例13

就地使用过氧化镍氧化法制备N-α-甲基苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸

A）在石油醚中（62/82，150毫升）溶解2，2-二（溴甲基）-丙-1，3-二醇（104.3克）和丙酮（34.8克），加入对-甲基苯磺酸（0.4克），反应混合物在迪安一斯达克（Dean Stark）水分离器中回流4.5小时，蒸去石油醚和多余的丙酮，在缩醛产品中加入碳酸钠（42.5克）和二甲苯（20毫升），接着加入dL-α-甲基苯甲基胺（48.5克），氢氧化钠（33.5克）和二甲苯（60毫升），混合物在迪安一斯达克水分离中充分搅拌下蒸发，部分二甲苯蒸发掉，反应温度达到160℃。62小时后，混合液冷却至约50℃，再加入二甲苯，滤去固体残留物，用水洗涤滤液，用少量20%氯化氢溶液洗涤二甲苯相至水层保持酸性，在强烈搅拌条件下用固体氢氧化钠碱化合并的盐酸萃取液，直到PH＝12.4，滤去白色固体，洗涤并干燥，得到N-α-甲基苯甲基-3，3-二（羟甲基）-氮杂环丁烷，其具有下列核磁共振谱（在CDCL₃-CD₃OH中）：

7.18 ppm 5H（S）

3.3 ppm 1H（m）

3.65 ppm 4H（s）

2.95 ppm 4H（m）

1.15 ppm 3H（d）

B）在水中（100毫升）溶解氢氧化钠（12.6克）和氯化镍（水合物，2.0克），加入A的二醇产品。在25℃充分搅拌的条件下滴加溴，历时4小时，混合液搅拌过夜（15小时），溶液由黑色变成绿色。滤去氢氧化镍沉淀，处理残留液，得到N-α-甲基苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸二钠盐的水溶性白色粉末（无熔点），其具有下列核磁共振谱（在D₂O中）：

7.40 ppm 5H（s）

1.25 ppm 3H（d）

3.5 ppm 5H（m）

在红外光谱中具有下列峰：

1620 cm^-1大、宽（COO^-）

1380（小） 1340（小），1205（小），

1145（小），805（小），765，705。

也可用在水中溶解二钠盐并用盐酸酸化至PH＝1.8的方法制备游离酸。产品具有下列红外光谱峰：

1800-2800cm^-1宽（OH）

1730 （COOH）

1600 大宽（COO^-）

855，767，710，662。

实施例14

下列步骤类似于实施例13，制备N-二苯甲基-氮杂环丁烷-3，3-二羧酸，其具有下列核磁共振谱（D₂O+NaOH）：

7.25 ppm 10H（m）

4.4 ppm 1H（s）

3.5 ppm 4H（s）

实施例15

用电化学氧化法制备N-苯甲基-3-羟甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸

用园网形镍网阳极（高13.5厘米，直径8厘米，网规格：筛目0.16毫米，金属丝粗0.1毫米）和中间插入的不锈钢棒阴极（直径2厘米）装置在800毫升的玻璃烧杯中，这样形成的电解池还需装配聚四氟乙烯盖以及能使电解池内部充分搅拌的电磁搅棒。

下面的镍阳极氧化步骤类似于实施例2，在池中加入100毫升1.0摩尔氢氧化钠水溶液，再加入N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（20.7克）。在25℃，0.62安的电流通过电解池（镍为阳极，钢为阴极）6小时的条件下进行电解，接着再通过3.5安的电流（电极极性相同）5小时（总计8法拉弟/摩尔N-苯甲基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷）。

电解产品急骤蒸出绝大部分的水，留下约60克的半固体状残留物，此残留物在200毫升乙醇中煮沸。冷却后，滤去固体得N-苯甲基-氮杂环丁烷-3，3-二羧酸、二钠盐。蒸发乙醇滤液，残留浓碱液在四氢呋喃（200毫升）中搅拌，在黄色的上层和无色水层的界面层中得到白色固体。通过玻璃过滤器回收固体，并用四氢呋喃洗涤，得到N-苯甲基-3-羟甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸的钠盐。

在水中溶解此种盐，滤去不溶性的杂质，用盐酸酸化至PH＝2并用醚萃取，用碳酸氢钠中和产品至PH＝7，用标准法从无机物中分离出氨基羟基酸，得到5克经签定是N-苯甲基-3-羟甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸的白色固体并具下列波谱特性：

核碰共振 7.50 ppm 5H（s）

（D₂O） 4.35 ppm 2H（s）

4.20 ppm 2H（s）

4.12 ppm 2H（s）

3.72 ppm 2H（s）

红外峰在3250（大、宽），1800-2800（宽;OH健），1620（大，宽COO^-），1060（大，尖）880，760，705。

实施例16

N-苯甲基-氮杂环丁烷-3，3-二羧酸转化为N-苯甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸

在搅拌下加热一苯甲基一氮杂环丁烷-3，3-二羧酸（6.0克，25毫摩尔）和乙酸的混合液至95℃。放出二氧化碳并产生不溶性固体，在95℃，1小时后气体停止放出，经核磁共振分析证明脱羧生成N-苯甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸的反应是完全的。

实施例17

N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐转变为N-苯甲基-3-羧基氮杂环丁烷

在100毫升甲苯/乙酸的混合液中（2/1，体积/体积）溶解N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的二钠盐和碳酸盐的混合物（重量比接近2/1，总重量7.5克）在此溶解过程中二氧化碳从碳酸钠中放出。温热和搅拌混合液，然后在迪安一斯达克水分离器中回流。半小时，二氧化碳停止放出，分离除去1.5毫升乙酸一水的混合液，将略微混浊的溶液冷却至室温。用过滤法回收含有乙酸钠的白色松散固体（3.6克），蒸发澄清的滤液，得到4.5克N-苯甲基-3-羧基氮杂环丁烷。

实施例18

N-苯甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸转变为氮杂环丁烷-3-羧酸

将由实施例16生成的N-苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸的溶液冷却至50℃，加入0.6克附在活性炭上的钯催化剂〔含10%的钯（重量）〕，然后在大气压下通入氢气3小时。核磁共振谱图证明氢解在这一点是充分的。滤去催化剂，减压浓缩滤液至结晶开始形成。加入异丙醇（50毫升）沉淀产品析出。过滤并干燥沉淀，得到2.39克氮杂环丁烷-3-羧酸，根据高效液相色谱分析，纯度为97.4%，相应的实施例16的N-苯甲基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸的转化率为93%。

实施例19

N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羧酸转变为氮杂环丁烷-3-羧酸

用面积近10厘米²的汞池阴极和与之平行套在玻璃阳极液室（体积10毫升）的铂线圈阳极装置在带有水夹套的100毫升烧杯中，用多孔烧结玻璃片将阳极与阴极隔开。借助于鲁金毛细管（毛细管的尖顶放置时距汞池1至2毫米）和饱和甘汞电极控制阴极的电位。不断地向阴极通入氮气赶跑阴极液室中的空气。这样形成的电解池还需装配能使汞池和阴极液室的内部充分搅拌的电磁搅棒和聚丙烯盖。

用溶于N，N-二甲基甲酰胺中的0.1摩尔的四氟硼酸四正丁基铵填充阳极液室，阴阳液室和鲁金毛细管，在阴极液室中加入N-甲苯磺酰胺氮杂环丁烷-3-羧酸（1.0克）。在近15℃，维持阴极电位为-2.2伏，电量650库仑（1.5法拉弟/每摩尔N-甲苯基氮杂环丁烷-3-羧酸）。然后再维推在-2.5伏，电量650库仑的条件下进行电解。

从电解池中撤出阴极，并在高真空条件下蒸掉N，N-二甲基甲酰胺，留下近5毫升的黄色溶液，加入2毫升冰醋酸，并用过滤法收集沉析的固体。用核磁共振谱和薄层色谱法分析表明，产物主要是氮杂环丁烷-3-羧酸（0.09克，产率25%）。

实施例20

N-甲苯磺酰基-3-羧酸转变为氮杂环丁烷-3-羧酸

N-甲苯磺酰基-3-羧酸（2.0克）悬浮在水中（20毫升），用20%的氢氧化四乙基铵中和至PH＝7-8。减压蒸去水，得到白色固体（3.0克，转化率100%）。

一部分（1.0克）此种产品，被加入到实施例19所描述的电解池中，加入相同电解液并保持电解质。在大约20℃，维持阴极电位为-2.5V，总电量为550库仑（1.8法拉弟/每摩尔N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羧酸四乙基铵）条件下进行电解。接着用实施例19描述的步骤分离相同的产品，得到氮杂环丁烷-3-羧酸（0.17克，N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷的转化率为54%）。

实施例21

N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羧酸转变为氮杂环丁烷-3-羧酸

在65%硝酸水溶液中（180毫升）搅拌N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷（12克），在2.5小时内使温度从-30℃升至室温。蒸发除去水，在水中溶解所得固体，用乙酸乙酯萃取，生成N-硝基氮杂环丁烷-3-羧酸7.3克。在含有4.4%甲酸10毫升的甲醇溶液中，悬浮0.5克吸附在活性炭上的钯催化剂（5%钯）。慢慢地加入0.5克溶解在10毫升相同溶液的N-硝基氮杂环丁烷-3-羧酸。溶液的温度上升并放出气体。反应混合物沉降后，滤去催化剂，蒸发去除溶剂，留下0.33克氮杂环丁烷-3-羧酸。

实施例22

N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羧酸转化为氮杂环丁烷-3-羧酸

在6克萘溶于50毫升的乙烷-1.2-二醇-二甲醚的溶液中加入1.45克金属钠，2小时后，金属钠转化为墨绿色的络合物，同时温度保持在30℃以下，在半小时内加入3.8克N-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羧酸。反应混合物搅拌2小时，颜色转变成橙一棕色。蒸发溶剂，得到含有3-羧酸，钠盐的混合物，用盐酸酸化生成氮杂环丁烷-3-羧酸的水溶液。

Claims

1、制备式(I)化合物及其盐的方法

其中，R₁代表氢或R₂SO₂基，或苯基-CH(R₃)-，R₂代表苯基、甲苯基或C_1-4烷基，R₃代表氢或苯基，或C_1-4烷基。该方法还包括用式(Ⅱ)3-羟甲基氮杂环丁烷衍生物与至少是3价氧化状态镍的接触

其中R₄代表R₂SO₂基或苯基-CH(R₃)，R₅代表氢或羧甲基或COOH基，或其盐类，若R₅不是氢原子，则用3，3-二羧酸中间产品或其盐类的脱羧反应，若期望生成的化合物中R₁代表氢原子，则采用去除保护的N-原子。

2、根据权利要求1所述的方法，其中，R₁是甲苯磺酸酰基或苯甲基。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所需3价氧化状态的镍以过氧化镍的形式存在。

4、根据权利要求3所述的方法，其中，过氧化镍通过碱金属次卤化物和镍（Ⅱ）盐的化学反应生成。

5、根据权利要求1或2所述的方法，其中，所需的3价氧化状态的镍是电解池阳极表面上的镍。

6、根据权利要求5所述的方法，其中，当镍与镍（Ⅱ）离子和碱金属氢氧化物接触时，用通电流的方法使镍阳极表面活化。

7、根据权利要求5或6所述的方法，其中，电化学池包括电极层和电绝缘隔层的挠性夹层所绕成螺旋形的电极棒，电解液可在该夹层中流动。

8、根据权利要求5、6或7所述的方法，其中，通过的电荷在8至11法拉弟/每摩尔反应物Ⅱ之间。

9、根据上面任意权利要求所述的方法，上文所描述的实质性内容主要参照实施例1至22。

10、当用权利要求1至9中任一方法进行生产时，产品是式（Ⅰ）N-取代氮杂环丁烷-3-羧酸或其盐。