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CN1926137A - 作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物 - Google Patents

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CN1926137A
CN1926137A CNA2005800062350A CN200580006235A CN1926137A CN 1926137 A CN1926137 A CN 1926137A CN A2005800062350 A CNA2005800062350 A CN A2005800062350A CN 200580006235 A CN200580006235 A CN 200580006235A CN 1926137 A CN1926137 A CN 1926137A
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M·瓦格纳
M·纳扎雷
V·魏纳
M·乌尔曼
H·马特
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

本发明涉及式(I)和(Ia)化合物，其中R0、R1、R3、R4、R22、Q、V、G和M具有权利要求所示含义。式(I)和(Ia)化合物是有价值的药理活性化合物。它们表现强大的抗血栓形成效应，适合于治疗和预防心血管障碍，如血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是血液凝固酶Xa因子(FXa)和/或VIIa因子(FVIIa)的可逆抑制剂，一般能够应用于这样的病症，其中存在不需要的Xa因子和/或VIIa因子活性，或者就其治愈或预防而言，打算抑制Xa因子和/或VIIa因子。本发明此外涉及制备式(I)和(Ia)化合物的方法、它们的用途、特别是作为活性成分在药物中的用途和包含它们的药物制剂。

Description

作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物
本发明涉及式I和Ia化合物，
其中R0、R1、R3、R4、R22、Q、V、G和M具有下文所示含义。式I和Ia化合物是有价值的药理活性化合物。它们表现强大的抗血栓形成效应，例如适合于治疗和预防心血管障碍，如血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是可逆的血液凝固酶Xa因子(FXa)和/或VIIa因子(FVIIa)抑制剂，一般能够应用于这样的病症，其中存在不需要的Xa因子和/或VIIa因子活性，或者就其治愈或预防而言，预计抑制Xa因子和/或VIIa因子。本发明此外涉及制备式I和Ia化合物的方法、它们的用途、特别是作为活性成分在药物中的用途和包含它们的药物制剂。
正常的止血是凝块引发、形成与凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。血细胞、特定的血浆蛋白质与血管表面之间复杂的相互作用维持血液的流动性，除非发生损伤和失血(EP-A-987274)。很多显著的疾病状态涉及异常的止血。例如，由于动脉粥样硬化斑破裂所致的局部血栓形成，是急性心肌梗塞和不稳定型绞痛的主要原因。借助溶栓疗法或经皮血管成形术的阻塞性冠脉血栓的治疗可能伴有病患血管的急性溶栓再闭合。
一直需要安全有效的治疗性抗凝剂，以限制或防止血栓的形成。最需要开发这样的药物，它们抑制凝血而不直接抑制凝血酶，但是抑制凝血级联的其他步骤，如Xa因子和/或VIIa因子活性。现在相信，Xa因子抑制剂面临比凝血酶抑制剂更低的出血风险(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel，Drugs of the Future 2000，25，369-383)。
有效但不导致不希望的副作用的低分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂已经例如描述在WO-A-95/29189中。
不过，除了是有效的Xa因子特异性血液凝固抑制剂以外，还需要这类抑制剂也具有进一步的有利性质，例如在血浆与肝脏中的稳定性和针对其他不打算抑制的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的选择性。对进一步的有效且也具有上述优点的低分子量Xa因子特异性血液凝固抑制剂存在日益增长的需要。
使用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或者一种蛋白质如氯甲基酮失活的VIIa因子(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)特异性地抑制VIIa因子/组织因子催化性复合物是一种极为有效的控制由急性动脉损伤所致血栓形成或者涉及细菌性败血病的血栓形成并发症的手段。也有实验证据表明，抑制VIIa因子/组织因子活性，可抑制气囊血管成形术后再狭窄。已经在气囊中进行出血研究，表明抑制VIIa因子/组织因子复合物具有关于任意所测试的抗凝方法、包括抑制凝血酶、血小板和Xa因子的治疗有效性与出血风险而言最广泛的安全性窗口。某些VIIa因子抑制剂已被描述过。例如，EP-A-987274公开了含有三肽单元的化合物，它们抑制VIIa因子。不过，这些化合物的性质行为仍不理想，对进一步的低分子量VIIa因子抑制性血液凝固抑制剂存在日益增长的需要。
本发明通过提供新颖的式I和Ia化合物满足了上述需要，它们表现更好的Xa因子和/或VIIa因子抑制活性，是具有高生物利用度的可取药物。
1)因而，本发明涉及式I和Ia化合物，
其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，来自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹唑啉基和苯基吡啶基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被单环或二环的4-至15-元杂环基取代，该杂环基含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10；单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是3-至7-元环状残基，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地是相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是1)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
8)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，其中R14如上所定义，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C4)-烷基，
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A2005800062350060Q1
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，它是未取代的或者被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环，它除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子，其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们所各自键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环，它是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
2)本发明也涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，来自苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被单环或二环的4-至15-元杂环基取代，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状基团，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是1)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
8)3-至7-元环状残基，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，其中R14如上所定义，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C3)-烷基，或
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，它是未取代的或者被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环，它除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子，其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们所各自键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A20058000623500681
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环，它是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
3)因而，本发明涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，其中杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、苯硫酚基(thiophenolyl)、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被杂环基取代，选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；芳基残基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，它如上所定义；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是这样一种残基，选自氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯(azirine)、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷(oxaziridine)、氧杂环丙烷(oxirane)、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷(thietan)、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状残基，选自氮杂环辛烷(azocane)、氮杂环辛烷-2-酮、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛烷-3-酮、[1，3]二氮杂环辛烷-2-酮、二嗪、[1，4]二氧杂环辛烷(dioxocane)、二氧杂环戊烯、酮基哌嗪、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、氧杂环辛烷、氧杂环辛烷-2-酮、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、哒嗪、嘧啶或5，6，7，8-四氢-1H-吖辛因-2-酮，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，来自氮杂、氮杂环丁烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-OR18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het，其中het是这样一种残基，选自氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)-全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是杂环基，来自吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、1，4-二氮杂环庚烷、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义，彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起构成杂环，来自氮杂、氮杂环丁烷、二唑、二嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂基、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A20058000623500791
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
4)本发明也涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，来自氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、2-噻吩基或3-噻吩基，它另外被杂环基取代，该杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)氟、氯或溴，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C2)-亚烷基，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是这样一种残基，选自氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1-N-V构成4-至8-元环状基团，来自氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、溴、碘、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C0-C4)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是杂环基，来自氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，它如上所定义，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)苯基或萘基，其中苯基或萘基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：氮杂环庚烷、氮杂、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、异噻唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、[1，4]氧氮杂环庚烷、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、吡嗪、哒嗪、哒嗪酮、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-CN，
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
24)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A20058000623500871
其中Me是甲基，
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义，彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成环，来自氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，它是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、氯、溴、碘、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)2-R10、-S-R10、-SO2-R10、-S(O)2-N(R10)-R20、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C1-C3)-全氟烷基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A20058000623500881
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
5)本发明也涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，来自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，并且另外被这样一种残基取代，选自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)F、Cl、Br或I，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，或者
3)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C2)-亚烷基，
R1是氢原子、-(C1-C2)-烷基、-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0、-(C1-C3)-全氟亚烷基、-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15、-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’、其中R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R1-N-V可以构成4-至7-元环状基团，来自氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-C(O)-NH2-或-N(R18)-R21，其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
V是杂环基残基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂环丙烷、环氮乙烯、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、1，4-二氮杂环庚烷、吡咯、吡咯烷、吡啶酮基、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、四嗪、四唑、氮杂、二环氮乙烯、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、酮基哌嗪、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烯、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、2-异唑啉、异唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、氧氮杂环丙烷、噻吩、噻喃、硫杂环丁烷、噻唑、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、噻二唑、噻喃、1，2-噻嗪、1，3-噻唑、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻二嗪或硫吗啉，其中所述杂环基残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1、2、3或4，
M是1)氢原子，
2)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：氮杂环庚烷、氮杂、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、异噻唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、[1，4]氧氮杂环庚烷、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、吡嗪、哒嗪、哒嗪酮、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
4)-(C3-C6)-环烷基，或者
5)-C(O)-N(R11)-R12，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-CN，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
20)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
21)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
22)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，或
23)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
25)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
26)下列残基
其中Me是甲基，
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成环，来自氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、氯、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)2-R10、-S-R10、-SO2-R10、-S(O)2-N(R10)-R20、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C1-C3)-全氟烷基、-NH-C(O)-NH-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-O-R15、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A20058000623500941
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
6)本发明也涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基、嘌呤基和蝶啶基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
3)杂环基，来自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，并且另外被这样一种残基取代，选自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)F、Cl、Br或I，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，或者
3)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-C(O)-、-C(O)-O-亚甲基、-(C1-C4)-亚烷基或-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-，
R1是氢原子或-(C1-C2)-烷基，或者
R1-N-V可以构成4-至7-元环状基团，来自哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、-(C1-C4)-烷基或-NH2，
V是杂环基残基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚基(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂环丁烷、氮杂、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二环氮乙烯、1，3-二氧杂环戊烷、二唑、呋喃、咪唑、异喹啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、2-异唑啉、异唑烷、酮基哌嗪、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、1，2-氧硫杂环戊烷、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、哌嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1、2、3或4，M是1)氢原子，
2)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：1，4-二氮杂环庚烷、酮基吗啉、噻吩、哒嗪酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮基、咪唑、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、噻二唑或硫吗啉，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
4)-(C3-C6)-环烷基，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-CN，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
21)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
22)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，或
24)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
26)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
27)下列残基
Figure A20058000623500981
其中Me是甲基，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，其中杂环基选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、4，5-二氢唑、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、唑烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、噻唑烷或硫吗啉，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起构成杂环，选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、4，5-二氢唑、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、唑烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、噻唑烷或硫吗啉，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C3)-全氟烷基或者下列残基
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
7)本发明也涉及这样的式I化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，
2)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，或者
3)杂环基，来自噻吩基、噻二唑基、异唑基和噻唑基，其中所述杂环基被这样一种残基取代，选自噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基，其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，
R8是F、Cl、Br、-O-CH3或-O-CF3，
Q是-C(O)-、-C(O)-O-亚甲基、-CH2-C(O)-NH-、亚甲基或亚乙基，
R1是氢原子，
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，来自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪，
R14是氟、氯、甲基、乙基或-NH2，
V是杂环基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚基(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、异唑、异喹啉、哌嗪、哌啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯烷、喹唑啉、喹啉或四氢吡喃，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-或二-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1或2，
M是氢原子、-(C2-C4)-烷基、异丙基、氮杂环庚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、酮基吗啉基、吗啉基、[1，4]氧氮杂环庚烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、1，4，5，6-四氢哒嗪基或四氢吡喃基，其中该残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-或二-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)氟、氯、溴、碘，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C2)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C3)-亚烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
20)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
21)噻唑基，其中噻唑基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
24)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，或者
26)下列残基
Figure A20058000623501021
其中Me是甲基，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-苯基，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，其中杂环基选自氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷或哌啶，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成环，选自氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、哌嗪、哌啶、吡咯烷或硫吗啉，
R13是氟、氯、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C3)-全氟烷基或者下列残基
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
本发明也涉及这样的式I和Ia化合物，它们是
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，或者
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺。
一般而言，可能在式I和Ia化合物中出现一次以上的任意基团、残基、杂原子、数字等的含义独立于该基团、残基、杂原子、数字等在任意其他出现中的含义。可能在式I和Ia化合物中出现一次以上的所有基团、残基、杂原子、数字等可以相同或不同。
本文所用的术语烷基应最广义地理解为表示烃残基，它可以是线性的、即直链的，或者分支的。“-(C1-C8)-烷基”或“-(C1-C8)-亚烷基”的实例有含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基，有甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、庚基或辛基、所有这些残基的正-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、tBu、叔戊基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。术语“-(C0-C6)-烷基”或“-(C0-C8)-亚烷基”是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基。术语“-C0-烷基”或“-C0-亚烷基”是共价键。
-(C3-C8)-环烷基(环状烷基)残基的实例有含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环烷基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们也可以是取代的和/或不饱和的。不饱和的环状烷基和不饱和的环烷基、例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子键合。
术语“单环或二环6-至14-元芳基”或“-(C6-C14)-芳基”被理解为表示在环中含有6至14个碳原子的芳族烃基。-(C6-C14)-芳基的实例有苯基；萘基，例如1-萘基和2-萘基；联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；蒽基；或芴基。联苯基、萘基和特别是苯基是优选的芳基。
术语“单-或二-环4-至15-元杂环基”或“-(C4-C15)-杂环基”表示这样的杂环，其中4至15个环碳原子中的一个或多个被杂原子如氮、氧或硫代替。实例有吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的杂环例如有苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、2-噻吩基和3-噻吩基。
也优选：
术语“het”或“含有至多1、2、3或4个杂原子的3-至7-元环状残基”表示可以从下列化合物衍生的杂环结构，例如氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团”或“R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环，它除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子”表示可以从下列化合物衍生的杂环结构，例如氮杂环庚烷、氮杂、氮杂环丁烷、二唑、二嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
术语“R15和R16与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环”表示可以从下列化合物衍生的结构，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状基团，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子”表示可以从下列化合物衍生的杂环结构，例如氮杂环辛烷、氮杂环辛烷-2-酮、环庚基、环己基、环辛烷、环辛烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛烷-3-酮、[1，3]二氮杂环辛烷-2-酮、二嗪、[1，4]二氧杂环辛烷、二氧杂环戊烯、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛烷-3-酮、[1，3]二氮杂环辛烷-2-酮、二嗪、[1，4]二氧杂环辛烷、二氧杂环戊烯、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1，3]氧氮杂环辛烷-2-酮、氧杂环辛烷、氧杂环辛烷-2-酮、苯基、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、哒嗪、嘧啶、5，6，7，8-四氢-1H-吖辛因-2-酮或硫吗啉。
很多上列杂环名称是不饱和或芳族环系的化学名称这一事实并不意味着4-15元单-或多-环基团仅能从各自不饱和的环系衍生。这里的名称仅供描述环系的环大小和杂原子数及其相对位置。正如上文所解释的，4-15元单-或多-环基团可以是饱和或部分不饱和或芳族的，并且因而可以不仅从上列杂环本身衍生，而且从所有它们部分或完全氢化的类似物以及从它们更高级不饱和的类似物衍生，如果适用的话。作为可以衍生该基团的上列杂环的完全或部分氢化类似物的实例，可以提到：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-唑、1，3-唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢-1，4-二烷、哌嗪、全氢-1，4-嗪(＝吗啉)、全氢-1，4-噻嗪(＝硫吗啉)、全氢氮杂、二氢吲哚、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉等。
术语“-(C1-C3)-全氟烷基”是部分或完全氟化的烷基残基，它可以从下列残基衍生，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。
术语“-(C1-C3)-全氟亚烷基”是部分或完全氟化的亚烷基残基，它可以从下列残基衍生，例如-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、-CHF-CHF-、-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2-、-CF2-CHF-、-CH2-CHF-CF2-、-CH2-CHF-CHF-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-CH2-CF2-CF2-、-CH2-CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH2-CF2-、-CHF-CH2-CHF-、-CHF-CF2-CF2-、-CHF-CF2-CHF-、-CF2-CHF-CF2-、-CF2-CHF-CHF-、-CF2-CH2-CF2-、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-或-CF2-CF2-CHF。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或碘，特别优选氯或碘。
存在于式I或Ia化合物中的旋光活性碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以存在纯对映体或纯非对映体的形式或者对映体和/或非对映体混合物的形式，例如外消旋物的形式。本发明涉及纯对映体和对映体混合物以及纯非对映体和非对映体混合物。本发明包含两种或两种以上式I和Ia立体异构体的混合物，包含任意比例的立体异构体混合物。在式I和Ia化合物可以存在E异构体或Z异构体(或者顺式异构体或反式异构体)的情况下，本发明涉及纯E异构体和纯Z异构体，和任意比例的E/Z混合物。本发明还包含式I或Ia化合物的所有互变异构型。
非对映体、包括E/Z异构体可以分离为个别的异构体，例如借助色谱法。外消旋物可以借助惯用方法分离为两种对映体，例如手性相色谱或者拆分，例如用旋光活性酸或碱所得非对映体盐的结晶。采用立体化学均一的原料或者利用立体选择性反应，也可以得到立体化学均一的式I或Ia化合物。
式I和Ia化合物在生理学上可耐受的盐是无毒的盐，它们是生理学上可接受的，特别是可药用的盐。含有酸性基团、例如羧基COOH的式I化合物的盐例如有碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及生理学上可耐受的季铵离子的盐，例如四甲基铵或四乙基铵的盐，还有氨和生理学上可耐受的有机胺的酸加成盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三(2-羟基乙基)胺的盐。在式I和Ia化合物中所含有的碱性基团、例如氨基或胍基生成酸加成盐，例如与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或者与有机羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团、例如胍基和羧基的式I和Ia化合物也可以存在两性离子(内铵盐)，它们同样包括在本发明中。
式I和Ia化合物的盐可以借助本领域技术人员已知的惯用方法得到，例如将式I和Ia化合物与无机或有机酸或碱合并在溶剂或分散剂中，或者从其他盐借助阳离子交换或阴离子交换得到。本发明也包括式I和Ia化合物的所有这样的盐，它们由于生理学耐受性低而不适合直接用在药物中但是例如适合作为中间体进行式I和Ia化合物的进一步化学修饰，或者作为制备生理学上可耐受盐的原料。
本发明此外包括式I和Ia化合物的所有溶剂化物，例如水合物或醇加合物。
本发明也包括式I和Ia化合物的衍生物和修饰物，例如式I和Ia化合物的前体药物、保护形式和其他生理学上可耐受的衍生物，以及活性代谢产物。本发明特别涉及式I和Ia化合物的前体药物和保护形式，它们可以在生理条件下转化为式I和Ia化合物。适合于式I和Ia化合物的前体药物，即以所需方式改进了一些性质例如关于溶解度、生物利用度或作用持续时间的式I和Ia化合物的化学修饰衍生物，是本领域技术人员已知的。涉及前体药物的更多详细信息参见标准文献，如例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；Fleisher等，Advanced Drug DeliveryReviews 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443，它们都引用在此作为参考。适合于式I和Ia化合物的前体药物尤其是可酰化含氮基团、例如氨基和胍基的酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物，以及羧酸基团的酯前体药物和酰胺前体药物，它们都可能存在于式I和Ia化合物中。在酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物中，这类基团中氮原子上一个或多个、例如一个或两个氢原子被酰基或氨基甲酸酯代替，优选-(C1-C6)-烷氧基羰基。适合于酰基前体药物和氨基甲酸酯前体药物的酰基和氨基甲酸酯基团例如有基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、Het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，其中Rp2具有关于Rp1所示含义，氢除外。
尤其优选的式I和Ia化合物中，两个或多个残基如上关于优选的式I和Ia化合物所定义，或者各残基可以具有一种或一些在上文一般定义或优选化合物定义中所给出的残基具体含义。各残基关于优选定义所给出的定义和具体含义的所有可能组合显然是本发明的主题。
关于所有优选的式I和Ia化合物，所有它们的立体异构型及其任意比例混合物和它们在生理学上可接受的盐显然也是本发明的主题，以及它们的前体药物。类似地，在所有优选的式I和Ia化合物中，所有在分子中出现一次以上的残基是彼此独立的，并且可以相同或不同。
式I和Ia化合物可以利用本身为本领域普通技术人员所熟知和了解的工艺和技术加以制备。用在可以用于制备式I和Ia化合物的一般合成工艺中的原料或构件容易为本领域普通技术人员所获得。在很多情况下，它们是商业上可获得的或者已经描述在文献中。否则，它们可以借助类似于文献所述工艺或者本申请工艺或类似于本申请所述工艺从容易获得的前体化合物加以制备。
式I和Ia化合物可以利用本身为本领域普通技术人员所熟知和了解的工艺和技术加以制备。用在可以用于制备式I和Ia化合物的一般合成工艺中的原料或构件容易为本领域普通技术人员所获得。在很多情况下，它们是商业上可获得的或者已经描述在文献中。否则，它们可以借助类似于文献所述工艺或者本申请工艺或类似于本申请所述工艺从容易获得的前体化合物加以制备。
一般而言，式I和Ia化合物可以如下制备，例如在汇集合成的过程中，连接两个或多个可以通过逆合成从式I和Ia衍生的片段。更具体而言，采用适当取代的起始性吡咯衍生物作为制备式I和Ia化合物的构件。如果不是商业上可获得的，这类吡咯衍生物可以按照吡咯环系生成所熟知的标准工艺加以制备。通过选择适合的前体分子，这些吡咯合成法允许向吡咯系统的不同位置引入多种取代基，它们可以被化学修饰，目的是最终达到具有所需取代基模式的式I和Ia分子。在下列综述中可以找到关于吡咯化学和制备它们的合成工艺的大量细节和参考文献：C.W.Bird，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Vol.4，C.W.Bird和G.W.H.Cheeseman，eds.，Pergamon Press，Oxford，1984；R.J.Sundberg，“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II”Vol.2，A.Katritzky，Ch.Rees，E.Scriven，eds.，Elsevier 1996；A.Gossauer，Houben-Weyl“Methoden derOrganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry)，Thieme，Stuttgart，德国1994，Vol.E6a″Hetarene I″；D.M.Ketcha，Progress in HeterocyclicChemistry 2002，14，114-138；D.M.Ketcha，Progress in HeterocyclicChemistry 2001，13，111-129；D.M.Ketcha，Progress in HeterocyclicChemistry 2000，12，114-133；D.S.Black，Science of Synthesis 2002，9，441-552；D.van Leusen，A.M.van Leusen，Organic Reactions 2001，57，417-666；V.F.Ferreira等，Org.Prep.Proced.Int.2001，33，411-454。
如果起始性吡咯衍生物不是商业上可获得的，必须合成，这例如可以按照上述熟知的吡咯合成法进行。下文简要列举和引用与本发明实施方式特别有关的工艺，不过它们是文献所广泛讨论的标准工艺，是本领域技术人员所熟知的。尽管不是总有明确显示，不过在某些情况下位置异构体将出现在下述反应的合成期间。尽管如此，这类位置异构体混合物可以借助现代分离技术分离，例如象制备型HPLC。
一些一般方法的说明性实例：
1)从β-二羰基化合物、α-卤代羰基化合物和胺制备吡咯(Hantzsch合成)：
Figure A20058000623501131
A.Hantzsch，Ber.Dtsch.Chem.Ges.1890，23，1474
2)从1，4-二酮基化合物和氨基化合物制备吡咯(Paal-Knorr合成)：
Figure A20058000623501132
a)W.J.Thomson和C.A.Buhr；J.Org.Chem.1983，48，2769
b)H.Stetter和R.Lauterbach，Liebigs Ann.Chem.1962，655，20
3)从α-氨基羰基化合物和活化酮制备吡咯(Knorr合成)：
a)H.Ogoshi等，Tetrahedron Lett.1983，24，929
b)J.V.Cooney，E.J.Beal和R.N.Hazlett，Org.Prep.Proced.Int.1983，15，292
c)J.M.Hamby和J.C.Hodges，Heterocycles 1993，35，843
4)借助β-酰基氨基酮的分子内羟醛缩合作用可以得到2-羟基吡咯：
Figure A20058000623501134
a)T.Kato，M.Sato和T.Yoshida，Chem.Pharm.Bull.1971，19，292
b)R.L.Wineholt，E.Wyss和J.A.Moore，J.Org.Chem.1966，31，48
5)2-氨基吡咯的合成：
Figure A20058000623501141
M.T.Cocco等，Farmaco Ed.Sci.1988，43，103
6)2，5-未取代的吡咯：
Figure A20058000623501142
A.M.van Leusen等，Tetrahedron Left.1972，5337
7)1，3-二羰基化合物与甘氨酸酯反应生成吡咯-2-酯：
Figure A20058000623501143
a)S.Mataka等，Synthesis 1982，157
b)G.H.Walizei和E.Breitmaier，Synthesis 1989，337
c)H.K.Hombrecher和G.Horter，Synthesis 1990，389
进而，为了在式I和Ia中吡咯环系上得到所需的取代基，可以化学修饰在吡咯合成期间向环系引入的官能团。尤其是存在于吡咯环系中的基团可以借助多种反应修饰，因而可以得到所需的残基。例如，在2-或3-位携带氢原子的吡咯也可以通过将在各自位置携带酯基的吡咯皂化、随后去羧基化来制备。与吡咯核心连接的烷基或羟甲基以及甲酰基可以转化为多种官能团，例如借助本领域技术人员熟知的很多氧化反应转化为对应的羧酸或羧酸酯。而且，与吡咯环连接的腈基团可以例如在酸性或碱性条件下容易地转化为所需的酸。另外，2-位、3-位、4-位和5-位的羧酸基团和乙酸基团可以借助常用于羧酸链延长的反应转化为它们的同系物。卤原子可以例如按照文献所述工艺引入到2-位、3-位、4-位和5-位，如下列文献。就吡咯的氟化而言，可以采用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(″selectfluor″)，参见J.Wang和A.I.Scott，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，2399。不过，也可以酌情采用其他适合的氟化试剂，例如二氟化氙(J.Wang和A.I.Scott，Tetrahedron 1994，50，6181)。吡咯的氯化、溴化或碘化可以借助卤元素的反应或者利用NCS、NBS或NIS和本领域技术人员熟知的很多其他试剂来完成。另外适合的工艺例如参见H.J.Anderson和S.-F.Lee，Can.J.Chem.1965，43，409；H.M.Gilow，D.E.Burton，J.Org.Chem.1981，46，2221；S.Petruso等，J.Heterocycl.Chem.1990，27，1209；M.D′Auria等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1997，2369。依赖于反应条件、试剂、化学计量学和取代模式，卤素被引入在2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位。借助选择性卤素/金属交换或者选择性氢/金属交换的金属化和随后与多种亲电试剂的反应，可以在杂环核上引入各种取代基(J.A.Ganske等，J.Org.Chem.1989，54，4801；D.Monti和G.Sleiter，Gazz.Chim.Ital.1990，120，587；A.Furstner，R.Singer和P.Knochel，Tetrahedron Lett.1994，35，1047；A.Minato等，Tetrahedro Lett 1981，22，5319)。
卤素或羟基(经由它们的三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯)——或者存在于吡咯结构中的伯胺(经由它的重氮盐)——可以直接或者在相互转化为对应的甲锡烷或代硼酸之后转化为多种其他官能团，例如-CN、-CF3、-C2F5、醚、酸、酰胺、胺、烷基或芳基，借助过渡金属的介导，即钯或镍催化剂或者铜盐和例如下面提到的试剂(F.Diederich，P.Stang，“Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions”，Wiley-VCH，1998；或M.Beller，C.Bolm，“Transition Metals for Organic Synthesis”，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，“Palladium Reagents and Catalysts”，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.1998，110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.1999，576，125；T.Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1999，2323；D.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.Roth，G.Gudelsky，J.Nash，J.Med.Chem.1994，37，4347；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，TetrahedronLett.1998，39，2933；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，“The StilleReaction”，Wiley，1994；F.Qing等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1997，3053；S.Buchwald等，J.Am.Chem Soc.2001，123，7727；S.Buchwald等，Organic Lett.2002，4,581；T.Fuchikami等，Tetrahedron Lett.1991，32，91；Q.Chen等，Tetrahedron Lett.1991，32，7689)。
例如，硝基可以用各种还原剂还原为氨基，例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物或者催化氢化作用。硝基的还原也可以在式I和Ia化合物合成的后期阶段进行，硝基还原为氨基也可以与在另一官能团上进行的反应同时发生，例如使一种基团如氰基与硫化氢反应或者氢化一种基团时。为了引入式2中的残基R1a、R1b，可以按照标准烷基化工艺修饰氨基，例如与(取代的)烷基卤化物反应或者借助羰基化合物的还原性胺化，按照标准酰化工艺进行，例如与活化羧酸衍生物如酰氯、酸酐、活化酯或其他反应，或者在活化剂的存在下与羧酸反应，或者按照标准磺酰化工艺进行，例如与磺酰氯反应。
存在于吡咯核中的酯基可以水解为对应的羧酸(或者在有时取代或未取代的苄基酯的情况下，借助氢化方法转化为对应的羧酸)，活化后可以在标准条件下与胺或醇反应，分别得到酰胺或醇。存在于吡咯核中的酯基可以借助酯基转移作用转化为其他酯。与适合的吡咯核连接的羧酸也可以被烷基化得到酯。存在于吡咯核上的醚基、例如苄氧基或其他容易裂解的醚基可以裂解得到羟基，然后可以与多种试剂反应，例如醚化剂或活化剂，以便羟基被其他基团代替。可以使含硫基团进行类似地反应。
在合成期间，为了利用平行合成方法修饰与吡咯环系连接的式2和3中基团R87或R8’，有多种反应是极其有用的，例如包括钯、镍或铜催化。这类反应例如在以下述及：F.Diederich，P.Stang，“Metal-catalyzedCross-coupling Reactions”，Wiley-VCH，1998；或M.Beller，C.Bolm，“Transition Metals for Organic Synthesis”，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，“Palladium Reagents and Catalysts”，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.1998，110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.1999，576，125；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M：Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.1998，39，2933；J.Wolfe，H.Tomori，J.Sadight，J.Yin，S.Buchwald，J.Org.Chem.2000，65，1158；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，“The Stille Reaction”，Wiley，1994；S.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727；S.Buchwald等，Org.Lett.2002，4，581。
前文提到的官能团转化反应此外一般广泛描述在有机化学教科书中，如M.Smith，J.March，“March′s Advanced Organic Chemistry”，Wiley-VCH，2001，和论文如Houben-Weyl，“Methoden der OrganischenChemie”(Methods of Organic Chemistry)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，或“Organic Reactions”，John Wiley & Sons，纽约，或R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，Wiley-VCH，2nd ed 1999，B.Trost，I.Fleming(eds.)“Comprehensive Organic Synthesis”，Pergamon，1991；A.Katritzky，C.Rees，E.Scriven，“Comprehensive HeterocyclicChemistry II”，Elsevier Science，1996，在其中可以找到关于反应和原始文献来源的细节。由于在当前情况下官能团与吡咯环连接，在某些情况下可能有必要具体调整反应条件或者从多种在原则上能够用于转化反应的试剂中选择特定试剂，或者采取特定措施实现所需的转化，例如利用保护基团技术。不过，在这类情况下找到适合的反应变化和反应条件不会对本领域技术人员构成任何问题。
存在于式I和Ia化合物中吡咯环1-位连接的残基中的结构要素和存在于吡咯环2-位和/或3，4-和/或5-位中的COR8’基团可以借助连续的反应步骤引入到可如上所述得到的起始性吡咯衍生物中，这利用如下所述的合成方法，使用本身为本领域技术人员所熟知的工艺。
残基R8’能够引入式2，例如缩合对应的式2羧酸与式HR8’化合物，即式HN(R1’)-V-G-M的胺，得到式3化合物。由此所得式3化合物可能已经含有所需的最终基团，即基团R8’和R87可以是如式I和Ia所定义的基团-N(R1)-V-G-M和R0-Q-，或者可选地在由此所得式3化合物中，随后将残基R8’和残基R87分别转化为残基-N(R1)-V-G-M和R0-Q-，得到所需的式I和Ia化合物。
因而，残基R8’和其中所含有的残基R1’和-V-G-M可以分别具有上文给出的R1和-V-G-M的含义，或者另外在残基R1’和-V-G-M中，官能团也可以以能够随后转化为最终基团R1和-V-G-M的基团形式存在；即，官能团可以以前体基团或衍生物的形式存在，例如被保护的形式。在式I和Ia化合物的制备过程中，一般可能有利或必要的是：引入在各合成步骤减少或防止非所需反应或副反应的官能团，为后来转化为所需官能团的前体基团的形式，或者利用适应合成问题的保护基团策略暂时封闭官能团。这类策略是本领域技术人员熟知的(例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，Wiley，1999，或P.Kocienski，“Protecting Groups”，Thieme，1994)。可以提及前体基团的实例有氰基和硝基。氰基可以在后面的步骤中转化为羧酸衍生物或者还原为氨甲基，或者硝基可以借助催化氢化等还原作用转化为氨基。保护基团也可以具有固相的意义，从固相上裂解代表保护基团的除去。这类技术的使用是本领域技术人员已知的(K.Burgess(ed.)，“Solid Phase OrganicSynthesis”，纽约，Wiley，2000)。例如，酚羟基可以与充当保护基团的三苯甲基-聚苯乙烯树脂连接，在合成的后期阶段用TFA处理可以从该树脂上裂解分离。
式2与3化合物中的残基R87可以表示如上所定义的最终存在于所需式I和Ia靶分子中的基团-Q-R0，或者它可以表示能够随后转化为基团-Q-R0的基团，例如基团-Q-R0的前体基团或衍生物，其中官能团是以被保护的形式存在，或者R87可以表示氢原子或者吡咯环氮原子的保护基团。类似地，式2和3中的残基R1a和R1b具有如上所定义的式I和Ia中对应的R4和R3的定义，不过就式I和Ia化合物的合成而言，这些残基也能够在原则上存在于式2化合物与式HR8’化合物缩合得到式3化合物的阶段，为前体基团的形式或者被保护的形式。
式2化合物中的残基R86可以相同或不同，例如可以是羟基或(C1-C4)-烷氧基，即存在于式2化合物中的基团COR86例如可以是游离羧酸或其酯，如烷基酯，正如式I和Ia化合物中的基团COR8’。基团COR86也可以是羧酸的任意其他活化衍生物，以便与式HR8’化合物进行酰胺生成、酯生成或硫代酯生成。基团COR86例如可以是酰氯；活化的酯，如取代的苯基酯或者N-羟基琥珀酰亚胺或羟基苯并三唑酯；N-酰吖唑(azolide)，如N-酰咪唑(imidazolide)；叠氮化物；或者混合酸酐，例如与碳酸酯或磺酸的混合酸酐，这些衍生物都可以借助标准工艺从羧酸制备，并且可以在标准条件下与式HR8’胺、醇或硫醇反应。在式2化合物中代表COR86的羧酸基团COOH例如可以借助标准水解工艺从在吡咯合成期间向吡咯系统引入的酯基而得到。它也可以例如借助在吡咯合成期间向吡咯系统引入的腈基团的水解作用而得到。
其中基团COR8’是酯基的式I和Ia化合物可以借助普通酯化反应从其中COR86是羧酸基团的式2化合物制备，例如使该酸与醇在酸催化下反应，或者将该羧酸的盐用亲电试剂如烷基卤烷基化，或者从另一种酯进行酯基转移。其中基团COR8’是酰胺基团的式I和Ia化合物可以借助普通胺化反应从胺和其中COR86是羧酸基团或其酯的式2化合物制备。尤其就酰胺的制备而言，其中COR86是羧酸基团的式2化合物可以在标准条件下借助用于肽合成的普通偶联试剂与式HR8’胺化合物缩合。这类偶联试剂例如有碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDCI)或二异丙基碳二亚胺；羰基二唑，如羰基二咪唑(CDI)和相似试剂；丙基膦酸酐；O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)；氰化二乙磷酰(DEPC)；溴代三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBroP)或者双-(2-氧代-3-唑烷基)-磷酰氯(BOP-Cl)等等。
如果存在于式I和Ia吡咯中的残基-Q-R0或存在于式2吡咯中的残基R87、或者其中在残基-Q-R0或R87内的官能团以被保护形式或前体基团形式存在的残基没有在在先步骤中引入，例如在吡咯核的合成期间，那么这些残基例如可以借助本领域技术人员关于杂环环氮原子的N-烷基化、还原性胺化、N-芳基化、N-酰化或N-磺酰化所熟知的常规文献工艺引入到吡咯系统的1-位。用在这样一种反应中的起始性吡咯衍生物在1-位携带氢原子。环氮原子的N-烷基化例如可以在标准条件下进行，优选地在碱存在下，如K2CO3、Cs2CO3、NaH、KOH或KOtBu，使用式LG-Q-R0或式R87-LG的烷基化化合物，其中与基团LG键合的基团Q或基团R87中的原子在这种情况下是烷基部分的脂族碳原子，LG是离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或者磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。LG例如也可以是羟基，为了实现烷基化反应，在熟知的Mitsunobu反应中用常规活化剂活化之。
就其中A是直接的键和芳族基团直接与咪唑系统1-位键合的化合物的制备而言，可以使用常规芳基化工艺。例如，可以采用芳基氟化物如氟苯甲酸烷基酯或4-氟苯基甲基砜作为芳基化剂。这类方法例如在以下述及：M.Yamada等，J.Med.Chem.1996，39，596；J.Ohmori等，J.Med.Chem.1996，39，3971中。作为替代选择，多种取代的芳基碘化物、芳基溴化物或芳基三氟甲磺酸酯可以在铜盐或钯介导的反应中充当杂环氮1-位的芳基化剂，例如按照P.Cozzi等，Farmaco 1987，42，205；P.Unangst，D.Connor，R.Stabler，R.Weikert，J.Heterocycl.Chem.1987，24，811；G.Tokmakov，I.Grandberg，Tetrahedron 1995，51，2091；D.Old，M.Harris，S.Buchwald，Org.Lett.2000，2，1403；G.Mann，J.Hartwig，M.Driver，C.Fernandez-Rivas，J.Am.Chem.Soc.1998，120，827；J.Hartwig，M.Kawatsura，S.Hauk，K.Shaughnessy，L.J.Org.Chem.1999，64，5575；S.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727。而且，这类芳基化作用也可以借助多种取代的芳基代硼酸的反应来完成，例如W.Mederski，M.Lefort，M.Germann，D.Kux，Tetrahedron 1999，55，12757；J.Cottman等，J.Org.Chem.2001，66，7892所证明。优选的方法包括但不限于在实施例中所描述的那些。
本发明化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，它们抑制血液凝固酶Xa因子和/或VIIa因子的活性。确切而言，它们是高度活性的Xa因子抑制剂。它们是特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，因为它们基本上不抑制其他不需要抑制的蛋白酶的活性。式I和Ia化合物的活性例如可以在下述测定法或者本领域技术人员已知的其他测定法中加以测定。关于Xa因子抑制作用，优选的发明实施方式包含这样的化合物，其在下述测定法中测定的Xa因子抑制Ki＜1mM，伴有或没有VIIa因子抑制，并且优选地基本上不抑制牵涉在凝固和纤维蛋白溶解中的不需要抑制的其他蛋白酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。本发明化合物抑制Xa因子催化活性是直接在凝血酶原酶配合物内或作为可溶性亚单位，或者间接抑制Xa因子装配成凝血酶原酶配合物。
作为Xa因子和/或VIIa因子的抑制剂，式I和Ia化合物和它们在生理学上可耐受的盐与它们的前体药物一般适合于治疗和预防这样的病症，其中Xa因子和/或VIIa因子的活性在其中扮演角色或者具有所不需要的程度，或者通过抑制Xa因子和/或VIIa因子或降低它们的活性能够产生有利影响，或者适合于预防、减轻或治愈这样的病症，其中抑制Xa因子和/或VIIa因子或者降低它们的活性正是医师所需要的。由于Xa因子和/或VIIa因子的抑制影响血液凝固和纤维蛋白溶解，式I和Ia化合物和它们在生理学上可耐受的盐与它们的前体药物一般适合于减少血液凝集，或者适合于治疗和预防这样的病症，其中血液凝固系统的活性在其中扮演角色或者具有所不需要的程度，或者通过减少血液凝集可受到有利影响，或者适合于预防、减轻或治愈这样的病症，其中降低血液凝固系统的活性正是医师所需要的。本发明的具体主题因而是减少或抑制所不希望的血液凝集，特别是在个体中，通过给予有效量的化合物I或者其生理学上可耐受的盐或前体药物以及它们的药物制剂进行。
本发明也涉及用作药物(或药剂)的式I和Ia化合物和/或它们在生理学上可耐受的盐和/或它们的前体药物；式I和Ia化合物和/或它们在生理学上可耐受的盐和/或它们的前体药物在制备药物中的用途，该药物用于抑制Xa因子和/或VIIa因子或者用于影响血液凝固、炎性反应或纤维蛋白溶解，或者用于治疗或预防上文或下文提到的疾病，例如用于制备用来治疗和预防心血管障碍、血栓栓塞疾病或再狭窄的药物。本发明也涉及式I和Ia化合物和/或它们在生理学上可耐受的盐和/或它们的前体药物的用途，用于抑制Xa因子和/或VIIa因子或者影响血液凝固或纤维蛋白溶解，或者用于治疗或预防上文或下文提到的疾病，例如用于治疗和预防心血管障碍、血栓栓塞疾病或再狭窄；涉及针对这类目的的治疗方法，包括所述治疗和预防的方法。本发明也涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式I和Ia化合物和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前体药物以及惯用的药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质或赋形剂和/或辅助物质或添加剂。
本发明也涉及治疗疾病状态，例如异常血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型绞痛、血栓栓塞、与溶栓疗法或经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、一过性缺血发作、中风、间歇性跛行、冠状或外周动脉的旁路移植、血管腔狭窄、冠状或静脉血管成形术后再狭窄、长期血液透析患者中的血管通路开放的维持、在腹部、膝部或髋部手术后发生在下肢静脉中的病理性血栓形成、在腹部、膝部和髋部手术后发生在下肢静脉中的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或者在脓毒性休克、某些病毒感染或癌症期间发生在血管系统中的播散性全身血管内凝血病(coagulatopathy)。本发明化合物还可以用于减少炎性反应。可以用式I和Ia化合物治疗或预防的具体障碍的实例有冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和播散性血管内凝血症(intravascular clotting disorder)。与手术有关的相关并发症的实例有血栓形成，如深静脉(deep vein)与近静脉(proximal vein)血栓形成，这些可以发生在手术后。
式I和Ia化合物和它们在生理学上可耐受的盐与它们的前体药物可以作为治疗或预防药物对动物、优选哺乳动物、特别是人给药。它们可以单独给药，或者彼此混合或以药物制剂的形式给药，以便肠内或肠胃外给药。
药物可以被口服给药，例如以丸剂、片剂、喷漆片(lacquered tablet)、包衣片、颗粒剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、糖浆剂、乳剂、悬液或气雾剂混合物的形式。不过，给药也可以通过直肠方式进行，例如以栓剂的形式；或者肠胃外方式，例如静脉内、肌内或皮下，以注射溶液或输注溶液、微囊、植入物或药杆的形式；或者经皮或局部，例如以软膏剂、溶液或酊剂的形式；或者其他方式，例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式。
根据本发明的药物制剂按照本身已知的和本领域技术人员熟悉的方式制备，除了一种或多种式I和Ia化合物和/或其(它们的)生理学上可耐受的盐和/或其(它们的)前体药物以外，还使用药学上可接受的惰性无机和/或有机载体。就丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊剂的制备而言，例如有可能使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊剂和栓剂的载体例如有脂肪、蜡、半固体与液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或者乳剂或糖浆剂的载体例如有水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合于微囊、植入物或药杆的载体例如有乙醇酸与乳酸的共聚物。药物制剂在正常情况下含有约0.5至90重量％的式I和Ia化合物和/或它们在生理学上可耐受的盐和/或它们的前体药物。式I和Ia活性成分和/或其生理学上可耐受的盐和/或其前体药物在药物制剂中的量在正常情况下为约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg。
除了式I和Ia活性成分和/或它们在生理学上可接受的盐和/或前体药物和载体物质以外，药物制剂还可以含有添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、达到药库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式I和Ia化合物和/或它们在生理学上可耐受的盐和/或它们的前体药物。在药物制剂含有两种或多种式I和Ia化合物的情况下，个别化合物的选择可以针对药物制剂的具体总体药理学行为。例如，作用持续时间较短的高效化合物可以与效力较低的长效化合物组合。关于式I和Ia化合物取代基选择所允许的灵活性，使得可以充分控制化合物的生物学与物理化学性质，因而允许选择这类所需的化合物。此外，除了至少一种式I和Ia化合物和/或生理学上可耐受的盐和/或其前体药物以外，药物制剂还可以含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。
在使用式I和Ia化合物时，剂量可以在宽泛的限度内变化，这是惯用的和医师所已知的，以适应每一个别情况下的个体条件。剂量例如依赖于所采用的具体化合物、所要治疗的疾病的属性与严重性、给药的方式与安排、治疗急性还是慢性病症、或者是否进行预防。适当的剂量可以利用医药领域熟知的临床方案来确定。一般而言，在体重约75kg的成人中达到所需结果的每日剂量为0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.1mg/kg至50mg/kg，特别是0.1mg/kg至10mg/kg(在每种情况下以每kg体重的mg计)。每日剂量可以分为若干份给药，特别是在相对大量给药的情况下，例如2、3或4份。通常，依赖于个体的行为，可能有必要向上或向下偏离所示每日剂量。
式I和Ia化合物也可以有利地用作个体外抗凝剂。例如，可以使有效量的本发明化合物与新抽取的血样接触，以防止血样的凝固。进而，式I和Ia化合物或其盐可以用于诊断目的，例如在体外诊断中，和用作生化研究中的助剂。例如，式I和Ia化合物可以在测定法中用于鉴别Xa因子和/或VIIa因子的存在或者分离Xa因子和/或VIIa因子基本上纯化的形式。本发明化合物例如可以用放射性同位素标记，然后利用可用于检测特定标记的常规方法检测与Xa因子和/或VIIa因子结合的所标记的化合物。因而，式I和Ia化合物或其盐可以用作探针，以体内、体外或ex vivo检测Xa因子和/或VIIa因子活性的位置或数量。
此外，式I和Ia化合物可以用作制备其他化合物的合成中间体，特别是其他药物活性成分，它们可从式I和Ia化合物得到，例如借助取代基的引入或者官能团的修饰。在下文给出的实施例中描述了制备可用于本发明的化合物的一般合成顺序。酌情描述了本发明各方面的解释和实际工艺。下列实施例仅供阐述本发明，不限制其范围或实质。本领域技术人员将容易理解，实施例所述条件和方法的已知变化可以用于合成本发明化合物。
不言而喻，基本上不影响本发明各种实施方式活性的改变都包括在本文所公开的发明内。因而，下列实施例仅供阐述但不限制本发明。
实施例
当在化合物合成的最终步骤中使用酸、例如三氟乙酸或乙酸时，例如当采用三氟乙酸除去tBu基团或者借助色谱法纯化化合物、而所用洗脱剂含有这样一种酸，在有些情况下依赖于处理工艺、例如冷冻干燥过程的细节，化合物部分或完全以所用酸的盐的形式得到，例如乙酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐的形式。
  NEt3   三乙胺Bu4NI  四正丁基碘化铵Cs2CO3碳酸铯DCM     二氯甲烷DIEA    乙基二异丙基胺DME     1，2-二甲氧基乙烷DMF     N，N-二甲基甲酰胺EDCI    N-(3-二甲氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺HATU    [二甲氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐POCl3  磷酰氯RT      室温  HPLC   高效液相色谱LiOH   氢氧化锂MeOH   甲醇MTBE   叔丁基甲基醚(2-甲氧基-2-甲基-丙烷)NBS    N-溴琥珀酰亚胺NCS    N-氯琥珀酰亚胺NIS    N-碘琥珀酰亚胺PyBroP 溴代三吡咯烷子基六氟磷酸盐HOAt   1-羟基-7-氮杂苯并三唑([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-醇)TFA    三氟乙酸THF    四氢呋喃
实施例1：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(70mg)的MeCN溶液加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(139mg)、Cs2CO3(180mg)、Bu4NI(2mg)和六正癸基三正丁基溴化(10mg)。将混合物在60℃搅拌4小时，然后冷却至RT，在真空中浓缩。使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(169mg)，直接用于下一步。MS(ESI+)：m/e＝337[M+H]+，氯代模式。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(135mg)的MeOH/THF/H2O(3∶1∶1，5mL)溶液加入LiOH一水合物(100mg)。将混合物回流2小时，然后冷却至RT，浓缩。向混合物加入1NKHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸粗品(148mg)，直接用于下一步。MS(ESI-)：m/e＝307[M-H]-，氯代模式。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(62mg)的DCM(5mL)溶液加入HOAt(27mg)、盐酸EDCI(38mg)和DIEA(106μL)。将混合物在RT搅拌30分钟。加入1-异丙基-哌啶-4-基胺二盐酸盐(47mg)和DME(1mL)，继续在RT搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，残余物经过制备型HPLC纯化。蒸发含有产物的级分，得到66mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝433[M+H]+，氯代模式。
实施例2：1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
遵照实施例1的工艺，在步骤(i)中用1-溴甲基-3-甲氧基-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑，在粗反应混合物经HPLC纯化后，分离到1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝356[M+H]+。
实施例3：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
遵照实施例1的工艺，在步骤(i)中用4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯代替1H-吡咯-2-甲酸乙基酯，在粗反应混合物经HPLC纯化后，分离到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝478[M+H]+，氯代模式。
实施例4：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
遵照实施例1的工艺，在步骤(i)中用3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯代替1H-吡咯-2-甲酸乙基酯，在粗反应混合物经HPLC纯化后，分离到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝461[M+H]+，氯代模式。
实施例5：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯和5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
两种甲酰基-吡咯衍生物都是采用C.Schmuck，Tetrahedron 2001，57，3063所述工艺制备：在0℃、Ar下，向DMF(1.61g)滴加POCl3(3.37g)。使混合物升温至RT，然后用DCM(11mL)稀释。滴加1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.51g)的DCM(11mL)溶液。将混合物回流30分钟，然后冷却至10℃，用乙酸钾(10.8g)的水(28mL)溶液猝灭。分离各相，用MTBE萃取水层，用饱和K2CO3水溶液洗涤合并的有机相，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶5)，得到4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(589mg)和5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.60g)，为固体。
(ii)1H-吡咯-2，4-二甲酸2-甲基酯
在一小时内，向4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(589mg)的丙酮/水(50mL，1∶1)溶液滴加KMnO4的丙酮/水(70mL，1∶1)溶液。将混合物在RT搅拌3小时，然后倒入NaHSO3溶液(10％1N HCl溶液，100mL)中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，用2N K2CO3水溶液萃取。碱性水相用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到1H-吡咯-2，4-二甲酸2-甲基酯(530mg)，直接用于下一步。
(iii)4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向1H-吡咯-2，4-二甲酸2-甲基酯(291mg)的DCM(18mL)溶液加入盐酸[1，4]氧氮杂环庚烷(236mg)、PyBroP(802mg)和DIEA(878μL)。将混合物在RT搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液和1N HCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅快速柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(533mg)。该产物直接用于下一步，尽管仍然存在痕量的来自偶联试剂的氧化膦杂质。
(iv)4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸
向上述酯(434mg)的乙醇(16mL)溶液加入1N NaOH(1.82mL)。将混合物在室温搅拌2天，浓缩，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸粗品(293mg)，直接用于下一步。
(v)4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向上述羧酸(293mg)的DCM(10mL)溶液加入HOAt(167mg)、盐酸EDCI(236mg)和DIEA(627μL)。将混合物在RT搅拌30分钟。加入1-异丙基-哌啶-4-基胺二盐酸盐(265mg)，继续在RT搅拌16小时。将反应混合物用2N NaOH洗涤，浓缩。残余物经过二氧化硅快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH/NEt3 20∶2∶1)，得到4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(72mg)。MS(ESI+)：m/e＝363[M+H]+。
(vi)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向上述吡咯(72mg)的无水DMF(2.5mL)溶液加入NaH(20mg，60％矿物油分散体)。将混合物在RT搅拌30分钟。滴加2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺(49mg)的DMF(0.5mL)溶液，继续在RT搅拌5小时。向混合物滴加乙酸猝灭，然后浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化。蒸发含有产物的级分，得到11mg 1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝531[M+H]+，氯代模式。
实施例6：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)按照实施例5步骤(ii)所述工艺，使用5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸制备1H-吡咯-2，5-二甲酸2-甲基酯。
(ii)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向上述羧酸(845mg)的DCM(50mL)溶液加入HOAt(680mg)、盐酸EDCI(960mg)和DIEA(2.55mL)。将混合物在RT搅拌30分钟。加入1-异丙基-哌啶-4-基胺二盐酸盐(1.08g)，继续在RT搅拌16小时。将反应混合物用饱和KHCO3水溶液和水洗涤，在真空中浓缩，得到1.05g 5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯，直接用于下一步。
(iii)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸钠
将上述酯溶于乙醇(33mL)和1N NaOH(3.58mL)。将溶液在RT搅拌3天，在真空中浓缩，得到5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸钠粗品(1.05g)，无需进一步纯化即可使用。
(iv)使用上述羧酸盐和盐酸[1，4]氧氮杂环庚烷作为反应剂，按照实施例5步骤(v)，借助碳二亚胺介导的偶联，制备5-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺。
(v)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
遵照实施例5的工艺，在步骤(vi)中用5-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺代替4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-1H吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，在粗反应混合物经HPLC纯化后，分离到1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝531[M+H]+，氯代模式。
实施例7：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
遵照实施例6的工艺，在步骤(v)中用3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑代替2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺，在粗反应混合物经HPLC纯化后，分离到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝560[M+H]+，氯代模式。
实施例8：3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸
(i)4-(2-甲氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
将4-(2-甲氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(390mg，1.24mmol)溶于无水MeOH(20mL)。用氩排空和冲洗溶液若干次。加入120mg披钯炭(10％)，再用氩排空和冲洗混合物若干次。最后用氢(充有氢的气囊)置换氩，将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物经过硅藻土过滤，过滤残余物用MeOH(150mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，得到纯的4-(2-甲氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，为无色固体(263mg)。MS(ESI-)：m/e＝225[M-H]-。
(ii)3-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯
将263mg(1.17mmol)4-(2-甲氧羰基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸溶于DMF(10mL)。加入488.4mg(1.28mmol)HATU和DIEA(224μL)，将所得混合物在RT搅拌45分钟。加入276.3mg(1.28mmol)1-异丙基-哌啶-4-基胺二盐酸盐和448μL DIEA的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，浓缩。制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％甲酸)得到纯的3-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯(166mg)，为无色无定形产物。MS(ESI+)：m/e＝351[M+H]+。
(iii)3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯
将55mg(0.16mmol)3-15-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯溶于DMF(5mL)。随后加入103mg(2equiv.)Cs2CO3和65.8mg(1.5equiv.)3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑，将所得混合物在80℃搅拌4小时。由于转化率低，加入206mg(4equiv.)Cs2CO3，继续在80℃搅拌7小时。向反应混合物加入乙酸酸化，浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％甲酸)，得到3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯(34mg)，为无色无定形产物。MS(ESI+)：m/e＝548[M+H]+，氯代模式。
(iv)3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸
向含34mg(0.06mmol)3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲基酯的MeOH(4mL)加入1M LiOH水溶液(0.3mL)，将所得混合物在60℃搅拌5小时。向混合物加入1M HCl溶液(pH～5)酸化，在减压下浓缩。最后经过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％甲酸)，得到纯的3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸，为无色无定形产物。所得产物为其临氢重整产物(hydroformiate)(11mg)。MS(ESI+)：m/e＝534[M+H]+，氯代模式。
实施例9：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
(i)5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯和4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
在0℃，向DMF(5.93g)滴加POCl3(12.45g)。使混合物升温至RT，用DCM(40mL)稀释，再次冷却至0℃。以这样一种速率滴加1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(15.00g，采用J.Barry，G.Bram和A.Petit，Heterocycles 1985，23，875-880的工艺制备)的DCM(40mL)溶液，以便反应混合物的温度不升至0℃以上。将反应加热至回流达30分钟，然后冷却至10℃。小心地加入乙酸钠(28g)的水(90mL)溶液。搅拌15分钟后，分离所得两相，水相用DCM洗涤(3×75mL)。合并有机相，用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过二氧化硅快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(8.0g)和4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(4.0g)。
(ii)1H-吡咯-2，5-二甲酸一苄基酯
向5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(8.0g)的正丁醇(300mL)与水(112mL)溶液加入磷酸二氢钠(6.28g)、亚氯酸钠(9.47g)和异丁烯(58g)。将混合物在RT搅拌20小时，然后浓缩。残余物经过二氧化硅快速柱色谱纯化(DCM/MeOH 15∶1至1∶1)，得到10.0g 1H-吡咯-2，5-二甲酸一苄基酯。
(iii)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
向上述酸(1.72g)的DCM(35mL)溶液加入几滴DMF，继之以缓慢加入草酰氯(1.34g)。将混合物加热至回流达3小时，然后浓缩。向所得酰氯的THF溶液加入1-异丙基-哌啶-4-基胺(1.00g)与NEt3(3.89mL)的THF(35mL)溶液。将所得混合物在RT搅拌20小时，然后浓缩。使残余物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相，将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)得到5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(287mg)。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
向5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(20mg)的DMF(1mL)溶液加入Cs2CO3(71mg)。将混合物在RT搅拌30分钟。加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(15mg)，继续在RT搅拌20小时，然后过滤混合物。滤液直接进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0-05％TFA)，得到纯的1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(15mg)，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝567[M+H]+，氯代模式。
实施例10：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
借助实施例9步骤(iv)产物的酯基转移作用得到该产物：将来自实施例9步骤(iv)的粗反应混合物用MeOH研制几分钟，然后过滤，浓缩。残余物的制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝491[M+H]+，氯代模式。
实施例11：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(实施例10，30mg)的5mLTHF/水(3∶1)溶液加入LiOH(9mg)。将混合物在45℃搅拌2小时，然后冷却至RT，用TFA酸化，浓缩。残余物的制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝477[M+H]+，氯代模式。
实施例12：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
(i)1H-吡咯-2，4-二甲酸2-苄基酯
遵照实施例9步骤(ii)的工艺，从4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯的氧化作用得到1H-吡咯-2，4-二甲酸2-苄基酯。
(ii)4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
遵照实施例9步骤(iii)的工艺，用1H-吡咯-2，4-二甲酸2-苄基酯代替1H-吡咯-2，5-二甲酸一苄基酯，得到该化合物。
(iii)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
向4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(50mg)的DMF(2mL)溶液加入Cs2CO3(176mg)，继之以2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺(34mg)。将混合物在RT搅拌20小时，然后过滤。滤液直接进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)。得到纯的1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯(28.5mg)，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝538[M+H]+，氯代模式。
实施例13：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯
遵照实施例12的工艺，用3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑代替2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺，制备该化合物。制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝567[M+H]+，氯代模式。
实施例14：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(200mg)的DCM(10mL)溶液加入DIEA(436μL)、HATU(487mg)和1-异丙基-哌啶-4-基胺(182mg)。将混合物在RT搅拌1小时，然后浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化，得到4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐(50mg)。
(ii)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺三氟乙酸盐(30mg)的DMF(4mL)溶液加入Cs2CO3(70mg)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后加入2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺(27mg)。继续在RT搅拌20小时。过滤混合物，直接进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(15mg)，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝449[M+H]+，氯代模式。
实施例15：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
借助实施例12产物的酯基转移作用得到该产物：将来自实施例12的粗反应混合物用MeOH研制几分钟，然后过滤，浓缩。残余物的制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝462[M+H]+，氯代模式。
实施例16：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
借助实施例13产物的酯基转移作用得到该产物：将来自实施例13的粗反应混合物用MeOH研制几分钟，然后过滤，浓缩。残余物的制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝491[M+H]+，氯代模式。
实施例17：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(实施例16，60mg)的15mL THF/水(3∶1)溶液加入LiOH一水合物(50mg)。将混合物在45℃搅拌2小时，然后冷却至RT，用TFA酸化，浓缩。粗产物的HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(33mg)。MS(ESI+)：m/e＝477[M+H]+，氯代模式。
实施例18：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(实施例17，9mg)的DCM(2mL)溶液加入HATU(7.2mg)、DIEA(13μL)和3-甲氧基-氮杂环丁烷。将混合物在RT搅拌1小时，然后浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡咯-2甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(4.3mg)，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝546[M+H]+，氯代模式。
实施例19：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]
遵照实施例18所述工艺制备该化合物，用2-甲氧基-乙基胺代替3-甲氧基-氮杂环丁烷。粗产物的HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝534[M+H]+，氯代模式。
实施例20：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]
遵照实施例18所述工艺制备该化合物，用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺代替3-甲氧基-氮杂环丁烷。粗产物的HPLC纯化(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)后，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝548[M+H]+，氯代模式。
实施例21：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向1-异丙基-哌啶-4-基胺(350mg)的DCM(15mL)溶液加入DIEA(1.67mL)，继之以HATU(935mg)和5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(461mg)。将混合物在RT搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，浓缩，得到5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺粗品，直接用于下一步。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(50mg)的DMF(2mL)溶液加入Cs2CO3(105mg)。将混合物在RT搅拌30分钟。加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(45mg)，继续在RT搅拌3小时。过滤混合物，直接进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(15mg)，为其三氟乙酸盐。MS(ESI+)：m/e＝509[M+H]+，氯代模式。
实施例22：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向盐酸[1，4]氧氮杂环庚烷(400mg)的DCM(45mL)溶液加入DIEA(2.70mL)，继之以4-氯磺酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(1.05g)。将混合物在RT搅拌1小时，然后加入水，分离所得两相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，浓缩，得到3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯粗品(970mg)，直接用于下一步。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(100mg)的DMF(5mL)溶液加入Cs2CO3(197mg)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(84mg)。继续在RT下搅拌20小时，然后过滤混合物，直接进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(100mg)。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸
向[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(100mg)的20mL THF/水(3∶1)溶液加入LiOH一水合物(200mg)。将混合物在45℃搅拌2小时，在60℃搅拌6小时，然后冷却至RT，浓缩，用2M HCl酸化至pH＝2，用DCM萃取(3×30mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸粗品(80mg)，直接用于下一步。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(80mg)的DCM(5mL)溶液加入DIEA(110μL)、HATU(61mg)和1-异丙基-哌啶-4-基胺(23mg)。将混合物在RT搅拌1小时，然后浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为三氟乙酸盐(90mg)。MS(ESI+)：m/e＝623[M+H]+，氯代模式。
实施例23：4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(900mg)加入10mL三溴化硼的DCM溶液(1M)。将混合物在RT搅拌16小时，然后在回流下加热5小时。为了完成反应，滴加净三溴化硼(1.5mL)，继续回流3小时。冷却至RT后，将混合物倒在碎冰上，用DCM萃取。合并有机相，通过硅藻土塞过滤，在减压下浓缩，得到4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸粗品(1.2g)，直接用于下一步。
(ii)4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(570mg)的DCM(15mL)溶液加入DIEA(2.11g)、HATU(994mg)和1-异丙基-哌啶-4-基胺(372mg)。将混合物在RT搅拌16小时，然后浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化，得到4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(65mg)，直接用于下一步。
(iii)4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺(33mg)在DMF(2mL)与DCM(2mL)混合物中的溶液加入Cs2CO3(62mg)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(84mg)。将混合物在RT搅拌1小时。加入Cs2CO3(62mg)，继续在RT搅拌48小时，然后过滤混合物，浓缩。残余物进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐(9mg)。MS(ESI+)：m/e＝539[M+H]+，氯代模式。
实施例24：4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(492mg)的DMF(5mL)溶液加入Cs2CO3(912mg)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后加入2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺(499mg)。继续在RT搅拌2小时，然后将混合物过滤，浓缩。残余物进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(220mg)。
(ii)4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
向220mg上述酯滴加净三溴化硼(1.5mL)。使混合物回流8小时。滴加更多的三溴化硼(1.5mL)，继续回流3小时，然后在冷却至RT后将混合物倒在碎冰上。分离各相，水相用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸粗品(200mg)，直接用于下一步。
(iii)4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向上述粗酸(200mg)的DCM(2mL)溶液加入DIEA(33mg)、HATU(49mg)和1-异丙基-哌啶-4-胺(18mg)。将混合物在RT搅拌16小时，然后浓缩。残余物进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐(19mg)。MS(ESI+)m/e＝510[M+H]+，氯代模式。
实施例25：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯
向4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(2.60g)的DMF(26mL)溶液加入Cs2CO3(6.51g)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后加入3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑(3.71g)。继续在RT搅拌2小时。加入水，分离各相。水相用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯粗品(4.20g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
向上述酯在THF(7.5mL)与水(2.5mL)混合物中的溶液加入氢氧化锂一水合物(55mg)。将混合物在60℃搅拌2小时。加入更多的氢氧化锂一水合物(60mg)，使混合物回流4小时。冷却至RT后，将混合物浓缩，用2N HCl酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸粗品(100mg)，直接用于下一步。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向上述酸(100mg)的DCM(2mL)溶液加入DIEA(142mg)、HATU(104mg)和1-异丙基-哌啶-4-基胺(39mg)。将混合物在RT搅拌2小时，然后浓缩。残余物进行制备型HPLC处理(CH3CN/H2O梯度+0.05％TFA)，得到1-[5-(-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，为其三氟乙酸盐(101mg)。MS(ESI+)：m/e＝489[M+H]+，氯代模式。
药理学试验
式I和Ia化合物抑制Xa因子或VIIa因子或者其他酶如凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力可以如下评估：测定式I和Ia化合物抑制酶活性达50％的浓度，即IC50值，这与抑制常数Ki相关。在产色测定法中使用经过纯化的酶。导致底物水解速率降低50％的抑制剂浓度如下测定的：在相对水解速率(与未受抑制的对照相比)对式I和Ia化合物浓度的log作图之后进行线性回归。就计算抑制常数Ki而言，利用下式校正与底物竞争的IC50：
Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}
其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley &Sons，纽约，100-125；引用在此作为参考)。
a)Xa因子测定法
在测定Xa因子活性抑制的测定法中，使用TBS-PEG缓冲液(50mMTris-HCl pH 7.8、200mM NaCl、0.05％(w/v)PEG-8000、0.02％(w/v)NaN3)。IC50如下测定：在Costar半区微量滴定平板的适当小孔中合并TBS-PEG中的25μl人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，Inc.；South Bend，Indiana)；40μl 10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(未受抑制的对照)或不同浓度的供试化合物，稀释在含10％(v/v)DMSO的TBS-PEG中；和含底物S-2765(N(α)-苄氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰替苯胺(KabiPharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)的TBS-PEG。
测定如下进行：将式I和Ia化合物加酶预先温育10分钟，然后加入底物至最终体积100μl，引发测定。产色底物水解的最初速度如下测量：在时间过程的线性部分期间(通常在加入底物后1.5分钟)，在25℃利用Bio-tek Instruments动力学平板读数器(Ceres UV900HDi)测量405nm的吸光度变化。酶浓度为0.5nM，底物浓度为140μM。
b)VIIa因子测定法
针对VIIa因子/组织因子的抑制活性利用基本上如前人所述的产色测定法测定(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，引用在此作为参考)。动力学测定在25℃、在半区微量滴定平板中(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)、利用动力学平板读数器(Molecular DevicesSpectramax 250)进行。典型测定物的组成如下：25μl人VIIa因子和TF组成(最终浓度分别为5nM和10nM)，合并有40μl抑制剂在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris、15mM NaCl、5mM CaCl2、0.05％PEG 8000 pH8.15)中的稀释液。在15分钟预温育期后，加入35μl产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰替苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最终浓度)引发测定。结果(Xa因子抑制的抑制常数Ki(FXa))如表1所示。
表1：
  实施例   Ki(Fxa)[μM]   实施例   Ki(Fxa)[μM]   实施例   Ki(Fxa)[μM]
  1   0.077   10   0.007   19   0.088
  2   8.06   11   0.294   20   0.057
  3   0.043   12   34.88   21   0.005
  4   0.011   13   9.576   22   0.112
  5   0.081   14   0.059   23   0.005
  6   0.902   15   41.285   24   0.011
  7   0.249   16   1.439   25   0.024
  8   0.152   17   8.99
  9   0.997   18   0.036

Claims (12)

1、式I和Ia化合物，
Figure A2005800062350002C1
其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，来自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹唑啉基和苯基吡啶基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被单环或二环的4-至15-元杂环基取代，该杂环基含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NRR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代；或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代；
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R10；单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是3-至7-元环状残基，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是1)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
8)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，其中R14如上所定义，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或者
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C4)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C4)-烷基，
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A2005800062350007C1
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，它是未取代的或者被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环，它除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子，其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们所各自键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环，它是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次，
其所有立体异构形式和任意比例混合物，和其生理学上可耐受的盐。
2、如权利要求1所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，来自苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和喹啉基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被单环或二环的4-至15-元杂环基取代，该杂环基含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)mNR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代；或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状基团，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-R18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是1)3-至7-元环状残基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
2)单环或二环的4-至15-元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
8)3-至7-元环状残基，含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，其中R14如上所定义，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C3)-烷基，或
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A2005800062350014C1
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，它是未取代的或者被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环，它除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们所各自键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A2005800062350015C1
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环，它是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
3、如权利要求1或2所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，其中杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，它另外被杂环基取代，选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)卤素，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是单环或二环的6-至14-元芳基，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-O-(C0-C3)-亚烷基-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)-亚烷基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烷基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(CH2)m-，
其中R10如下所定义，其中n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-所构成的亚烷基残基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代；或者
-(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、二-或三-取代；
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；芳基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，其中R8如上所定义；单环或二环的4-至15-元杂环基，如上所定义；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是选自以下的残基：氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者
R1和R22与它们所键合的原子一起可以构成6-至8-元环状残基，选自氮杂环辛烷、氮杂环辛烷-2-酮、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，2]二氮杂环辛烷-3-酮、[1，3]二氮杂环辛烷-2-酮、二嗪、[1，4]二氧杂环辛烷、二氧杂环戊烯、酮基哌嗪、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、氧杂环辛烷、氧杂环辛烷-2-酮、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、哒嗪、嘧啶或5，6，7，8-四氢-1H-吖辛因-2-酮，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，来自氮杂、氮杂环丁烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-(C0-C4)-烷基-C(O)-OR18、-CN、-(C0-C4)-烷基-N(R18)-R21、-(C0-C4)-烷基-O-R18、-(C0-C4)-烷基-het，其中het是选自以下的残基：氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，
-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)-全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是杂环基，来自吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、1，4-二氮杂环庚烷、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，
其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，或者
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-NO2，
8)-CN，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-S-R10，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
24)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-O-(C0-C3)-烷基，或者
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A2005800062350025C1
其中Me是甲基，或者
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
4)-SOt-R10，其中t是1或2，
5)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C3)-全氟烷基，
7)-O-R17，或者
8)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义且彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起构成杂环，来自氮杂、氮杂环丁烷、二唑、二嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂基、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2；-S-R10、-SOr-R10，其中r是1或2；-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2；-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烷基、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
Figure A2005800062350026C1
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
4、如权利要求1至3所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)单环或二环的6-至14-元芳基，来自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中芳基彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，来自氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、2-噻吩基或3-噻吩基，它另外被杂环基取代，所述杂环基选自吖啶基、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二唑基、二嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异唑基、异唑啉基、异唑烷基、2-异唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，2-嗪基、1，3-嗪基、1，4-嗪基、唑烷基、唑啉基、唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，其中杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1)氟、氯或溴，
2)-NO2，
3)-OH，
4)-O-CF3，
5)单环或二环的6-至14-元芳基，其中芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单-、二-或三-取代，
6)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
7)-O-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
8)-SO2-CH3，或者
9)-SO2-CF3，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C2)-亚烷基，
R1是氢原子；-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被R13取代一至三次；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15；-(C1-C3)-全氟亚烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)-(C1-C4)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基；-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烷基-O-(C1-C4)-烷基；-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基；或者-(C0-C3)-亚烷基-het，其中het是选自以下的残基：氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，或者R1-N-V构成4-至8-元环状基团，来自氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、溴、碘、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-(C1-C3)-全氟烷基、-(C0-C8)-烷基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
V是杂环基，来自氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二氮杂环丙烷、二环氮乙烯、二唑、二嗪、二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、氧氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，如上所定义，其中het是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，
n和m彼此独立地相同或不同，是整数0、1、2、3、4、5或6，
M是1)氢原子，
2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-C(O)-N(R11)-R12，
4)-(CH2)m-NR10-，
5)苯基或萘基，其中苯基或萘基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
6)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：氮杂环庚烷、氮杂、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、异噻唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、[1，4]氧氮杂环庚烷、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、吡嗪、哒嗪、哒嗪酮、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
7)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-CN，
8)-(C0-C4)-亚烷基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-NR10-SO2-R10，
16)-(C0-C4)-亚烷基-het，其中het如上所定义，是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
19)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
21)-(C0-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
24)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，或
26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
27)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
28)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
29)下列残基
Figure A2005800062350034C1
其中Me是甲基，
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，其中烷基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义且彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成选自下组的环：氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂基、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，它是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、氯、溴、碘、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)2-R10、-S-R10、-SO2-R10、-S(O)2-N(R10)-R20、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C1-C3)-全氟烷基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-O-R15、-NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者下列残基
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
5、如权利要求1至4所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自苯并咪唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢哒嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，或者
3)杂环基，来自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，并且另外被选自以下的残基取代：吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，
其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1) F、Cl、Br或I，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，或者
3)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-C(O)-、-(C1-C6)-亚烷基、-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10或-(C0-C3)-亚烷基-C(O)-O-(C0-C2)-亚烷基，
R1是氢原子、-(C1-C2)-烷基、-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-NH-R0、-(C1-C3)-全氟亚烷基、-(C1-C3)-亚烷基-C(O)-O-R15、-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-亚烷基-S(O)2-N(R4’)-R5’、其中R4’和R5’彼此独立地相同或不同，是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R1-N-V可以构成4-至7-元环状基团，来自氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-C(O)-NH2-或-N(R18)-R21，其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
V是杂环基残基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶)、氮杂环丙烷、环氮乙烯、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷酮、1，4-二氮杂环庚烷、吡咯、吡咯烷、吡啶酮基、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、四嗪、四唑、氮杂、二环氮乙烯、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、酮基哌嗪、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烯、1，4-氧氮杂环庚烷、唑、异唑、2-异唑啉、异唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、氧氮杂环丙烷、噻吩、噻喃、硫杂环丁烷、噻唑、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、噻二唑、噻喃、1，2-噻嗪、1，3-噻唑、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻二嗪或硫吗啉，其中所述杂环基残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1、2、3或4，
M是1)氢原子，
2)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：氮杂环庚烷、氮杂、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、异噻唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、酮基吗啉、酮基哌嗪、吗啉、唑、[1，4]氧氮杂环庚烷、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、吡嗪、哒嗪、哒嗪酮、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
4)-(C3-C6)-环烷基，或者
5)-C(O)-N(R11)-R12，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是
a)氢原子，
b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
c)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
d)-CF3，或者
e)-CHF2，
7)-CN，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
20)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
21)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
22)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，
23)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
24)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
25)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
26)下列残基
Figure A2005800062350040C1
其中Me是甲基，
如果两个-OR19残基与相邻的原子连接，那么它们可以与它们所连接的原子一起构成1，3-二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]二烯环，它被R13取代一次、两次、三次或四次，
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成选自以下的环：氮杂、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、二唑、二嗪、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异唑烷、2-异唑啉、酮基哌嗪、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、四嗪、四唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫吗啉、噻吩、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述环是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、氯、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)2-R10、-S-R10、-SO2-R10、-S(O)2-N(R10)-R20、-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯氧基-、-O-CF3、-(C1-C3)-全氟烷基、-NH-C(O)-NH-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、-(C1-C4)-烷氧基-苯基、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17、-O-R15、-NH-C(O)-O-R10或者
下列残基
Figure A2005800062350041C1
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基或者一起构成选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
6、如权利要求1至5所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
2)杂环基，来自吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基、嘌呤基和蝶啶基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
3)杂环基，来自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，并且另外被残基取代，选自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-、二-或三-取代，
R8是1) F、Cl、Br或I，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单-、二-或三-取代，或者
3)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素或甲氧基残基单-、二-或三-取代，
其条件是：如果R0是芳基或杂环基，它们如上所定义，那么R8是至少一个卤素或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是-C(O)-、-C(O)-O-亚甲基、-(C1-C4)-亚烷基或-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10，
R1是氢原子或-(C1-C2)-烷基，或者
R1-N-V可以构成4-至7-元环状基团，来自哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫吗啉，其中所述环状基团是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
R14是氟、氯、-(C1-C4)-烷基或-NH2，
V是杂环基残基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚基(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂环丁烷、氮杂、氮杂环丙烷、环氮乙烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、二环氮乙烯、1，3-二氧杂环戊烷、二唑、呋喃、咪唑、异喹啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、2-异唑啉、异唑烷、酮基哌嗪、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、1，2-氧硫杂环戊烷、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、哌嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、喹唑啉、喹啉、四嗪、四唑、噻二嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、硫杂环丁烷、硫吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中所述杂环基残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1、2、3或4，
M是1)氢原子，
2)杂环基，其中杂环基是这样一种残基，来自可以从下列衍生的基团：1，4-二氮杂环庚烷、酮基吗啉、噻吩、哒嗪酮、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮基、咪唑、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、唑、异唑、异唑烷、2-异唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、四氢吡喃、1，4，5，6-四氢哒嗪基、噻二唑或硫吗啉，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，
3)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R14单-、二-或三-取代，或者
4)-(C3-C6)-环烷基，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)卤素，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C4)-亚烷基-O-R19，其中R19是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代；苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代；-CF3，或者-CHF2，
7)-CN，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C3)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
20)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，或
21)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
22)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，
24)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2，
25)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R13，
26)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R13，或者
27)下列残基
其中Me是甲基，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-(C4-C15)-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，其中杂环基选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、4，5-二氢唑、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、唑烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、噻唑烷或硫吗啉，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起构成杂环，选自氮杂环丁烷、环丙基、环丁基、4，5-二氢唑、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、唑烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、噻唑烷或硫吗啉，
R4和R22在式I或式Ia中与它们各自所键合的碳原子一起可以构成苯基残基，
R13是氟、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C3)-全氟烷基或者下列残基
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
7、如权利要求1至6所要求保护的式I和Ia化合物，其中
R0是1)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，
2)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，或者
3)杂环基，来自噻吩基、噻二唑基、异唑基和噻唑基，其中所述杂环基被选自以下的残基取代：噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基，其中所述残基是未取代的或者彼此独立地被R8单-或二-取代，
R8是F、Cl、Br、-O-CH3或-O-CF3，
Q是-C(O)-、-C(O)-O-亚甲基、-CH2-C(O)-NH-、亚甲基或亚乙基，
R1是氢原子，
R1-N-V可以构成4-至8-元环状基团，来自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪，
R14是氟、氯、甲基、乙基或-NH2，
V是残基，来自从下列化合物衍生的基团：氮杂吲哚基(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂环丁烷、1，4-二氮杂环庚烷、异唑、异喹啉、哌嗪、哌啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯烷、喹唑啉、喹啉或四氢吡喃，其中所述杂环基是未取代的或者彼此独立地被R14单-或二-取代，
G是直接的键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，m是整数0、1或2，
M是氢原子、-(C2-C4)-烷基、异丙基、氮杂环庚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、咪唑基、酮基吗啉基、吗啉基、[1，4]氧氮杂环庚烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、1，4，5，6-四氢哒嗪基或四氢吡喃基，其中该残基是未取代的或者彼此独立地被R14单-或二-取代，
R3、R4和R22彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)氟、氯、溴、碘，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
4)-(C1-C3)-全氟烷基，
5)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
6)-(C0-C2)-亚烷基-O-R19，其中R19是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代；苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代；-CF3，或者-CHF2，
7)-NO2，
8)-NR10-SO2-R10，
9)-SOs-R11，其中s是1或2，
10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2，
11)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-R11，
12)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-O-R11，
13)-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12，
14)-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12，
15)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基，
16)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17，
17)-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烷基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17，
19)-(C0-C3)-亚烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
20)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
21)噻唑基，其中噻唑基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
22)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三取代，
23)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
24)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-CF2-CF2-CH2-O-(C0-C3)-烷基，
25)-(C0-C3)-亚烷基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烷基-CH2-OH，或者
26)下列残基
Figure A2005800062350048C1
其中Me是甲基，
R11和R12彼此独立地相同或不同，是
1)氢原子，
2)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被R13单-、二-或三-取代，
3)-(C0-C6)-烷基-苯基，
4)-O-R17，或者
5)-(C0-C6)-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，其中杂环基选自氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷或哌啶，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成环，选自氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、[1，4]氧氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂、哌嗪、哌啶、吡咯烷或硫吗啉，
R13是氟、氯、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C3)-亚烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-S-R10、-SO2-R10、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C3)-全氟烷基或者下列残基
其中Me是甲基，
R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或-(C1-C3)-全氟烷基，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C4)-烷基或者一起构成环，来自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个环是未取代的或者被R10取代一至三次，且
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10取代一次、两次或三次。
8、如权利要求1所要求保护的式I和Ia化合物，其中该式I和Ia化合物是
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
3-[1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基]-丙酸，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸苄基酯，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-1H-吡咯-2，5-二甲酸2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-4-(全氢-1，4-氧氮杂-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
4-溴-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，或
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异唑-3-基甲基]-4-甲酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺。
9、制备如权利要求1至8所要求保护的式I和Ia化合物的方法，包含缩合式2化合物与式HR8’化合物，得到式3化合物，可选地转化式3化合物为式I和Ia化合物，
其中残基R8’具有如权利要求1至8中所示的-N(R1)-V-G-M的含义，但是其中在R8’中，官能团也可以以随后转化为存在于-N(R1)-V-G-M中的最终官能团的基团的形式存在，其中残基R87表示基团-Q-R0或者可以表示随后转化为基团-Q-R0的基团，其中基团-C(O)-R86可以是羧酸基团或其衍生物，其中式2和3中的基团R1a和R1b具有如权利要求1至8所定义的式I和Ia中R3和R4的对应定义，或者它们中的官能团也可以以被保护的形式或者以前体基团的形式存在。
10、药物制剂，包含至少一种如权利要求1至8一项或多项所要求保护的式I或Ia化合物、其所有立体异构形式和任意比例混合物和/或其生理学上可耐受的盐，和药学上可接受的载体。
11、如权利要求1至18一项或多项所要求保护的式I和Ia化合物、其所有立体异构形式和任意比例混合物和/或它们在生理学上可耐受的盐在制备药物中的用途，该药物用于抑制Xa因子和/或VIIa因子或者用于影响血液凝固或纤维蛋白溶解。
12、如权利要求11所要求保护的用途，用于异常血栓形成、急性心肌梗塞、心血管障碍、不稳定型绞痛、血栓栓塞、与溶栓疗法或经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、一过性缺血发作、中风、间歇性跛行、冠状或外周动脉的旁路移植、血管腔狭窄、冠状或静脉血管成形术后再狭窄、长期血液透析患者中的血管通路开放的维持、在腹部、膝部或髋部手术后发生在下肢静脉中的病理性血栓形成、在腹部、膝部和髋部手术后发生在下肢静脉中的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或者在脓毒性休克、病毒感染或癌症期间发生在血管系统中的播散性全身血管内凝血病，或减少炎性反应、纤维蛋白溶解，或用于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和播散性血管内凝血症、可发生在手术后的深静脉或近静脉血栓形成。
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