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CN1923801A - (s)－n－乙基－n－甲基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法 - Google Patents

(s)－n－乙基－n－甲基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法 Download PDF

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CN1923801A
CN1923801A CNA200510029393XA CN200510029393A CN1923801A CN 1923801 A CN1923801 A CN 1923801A CN A200510029393X A CNA200510029393X A CN A200510029393XA CN 200510029393 A CN200510029393 A CN 200510029393A CN 1923801 A CN1923801 A CN 1923801A
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Abstract

本发明提供一种(S)－N－乙基－N－甲基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－氨基甲酸苯酯(I)及其酒石酸盐(II)的制备方法，包括如下步骤：由化合物(III)或其盐与光气、双光气或三光气反应得到化合物(IV)，所得化合物(IV)不经纯化和N－甲基－N－乙基胺反应制得化合物(I)，化合物(I)和L－(+)－酒石酸(V)反应得到酒石酸盐(II)。本发明所述合成工艺选择合理，无需进行复杂的拆分和纯化，原料来源方便，操作简单，产物的化学收率高、光学纯度高，是一种经济的制备化合物(I)及其酒石酸盐(II)的方法。

Description

(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(I)及其酒石酸盐 (II)的制备方法
技术领域
本发明涉及(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(1)及其酒石酸盐(II)的一种新合成方法。
背景技术
阿尔茨海默氏病(简称AD)是一种由于脑神经细胞死亡而造成的神经性疾病，其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。
卡巴拉汀(Rivastigmine，化学名(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯)(I)，及其酒石酸盐(II)具有如下结构式：
Figure A20051002939300051
卡巴拉汀酒石酸盐(II)是一种用于缓解AD病情发展的有效药物，其作用机理是抑制人脑中的乙酰胆碱酯酶，提高中枢神经介质乙酰胆碱的含量，适用于轻度至中度患者的治疗，可有效改善患者记忆，副作用较少。卡巴拉汀(I)的制备方法如下所述，但是到目前为止无法获得令人满意的结果。
美国专利US 5602176公开了一种方法，是先制备消旋的卡巴拉汀，再与O，O’-二对甲苯甲酰基酒石酸单水合物成盐，结晶得到光学纯的(S)-卡巴拉汀。
世界专利WO 2004037771公开了采用间甲氧基苯乙酮为起始原料通过多步反应制备得到消旋的3-(1-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚，再经拆分纯化得到光学纯的3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚，然后再与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯反应制备得到(S)-卡巴拉汀。
英国专利GB 2409453公开了采用间羟基苯乙酮为起始原料先与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯反应，然后转化为消旋得卡巴拉汀，再通过拆分制得光学纯的(S)-卡巴拉汀。
这些拆分方法意味者至少浪费掉50％的(R)-异构体，从而使得该方法的总收率低，成本较高。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种新的制备(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(I)及其酒石酸盐(II)的方法，该方法采用化合物(III)或其盐与光气、双光气或三光气在碱性物质作用下得到化合物(IV)，化合物(IV)不经纯化直接与N-甲基-N-乙基胺反应制备化合物(I)，化合物(I)与L-(+)-酒石酸(V)在反应制备其酒石酸盐(II)，具体反应如下，
Figure A20051002939300061
反应中所采用的碱性物质举例如下：无机碱类(如碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠、氢化钾)；碱金属醇化合物(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)；有机碱类(如三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺)。反应所采用的溶剂为惰性溶剂，举例如下：如醚(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)。反应的温度控制在0℃到溶剂沸点的温度。制备化合物(I)时采用任意惰性溶剂，低级醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)；醚类(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃类(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；酮等。
化合物(IV)和N-甲基-N-乙基胺反应最好加入碱性物质，以利于反应的进行，可加入的碱性物质举例如下：无机碱类(如碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠)；碱金属醇化合物类(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)；有机碱类(如三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺)。反应溶剂采用任意惰性溶剂如醚(如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷)；芳香烃类(如苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷)；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；丙酮等。
化合物(I)与L-(+)-酒石酸(V)根据常规的方法制备化合物(II)。
本发明中化合物(III)或其盐采用如下反应得到，
方法一：
化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。
Figure A20051002939300071
化合物(4)在苯环3号位选择性引入硝基，可采用的硝化条件为硝酸/硫酸体系，为了选择性地在苯环3号位引入硝基，控制反应中所加入的硝化试剂的用量和反应所采用的温度，反应的温度不超过50℃，优选的不超过40℃，不同的反应体系、不同的硝化试剂的用量，所控制的最高温度有所不同。
化合物(5)中的硝基，可采用常规还原方法，包括催化氢化和化学还原。
化合物(6)的重氮化反应，水解可采用常规的方法进行，制得化合物(III)，化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。
方法二：
Figure A20051002939300072
其中R为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基。
化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。
化合物(4)在苯环3号位选择性的引入酰基，可以采用的酰化条件为路易斯酸或质子酸存在下的乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯体系，优选的为乙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯体系；为了控制反应在苯环上选择性的引入酰基，酰化反应中所使用的酰化试剂的用量控制在1摩尔量的化合物(4)采用1.1-10.0摩尔量的酰化试剂量，优选的1.1-2.0摩尔量。
化合物(7)与Baeyer-Villager氧化剂在常规Baeyer-Villager氧化反应体系中反应制备化合物(8)，包括间氯过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸体系。
化合物(8)在碱性条件下水解或者醇解制得化合物(III)或其盐，化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。
上述方法一到方法二中，化合物(3)可先进行硝基或酰基的取代反应，所得到的化合物再与常规的氨甲基化试剂进行反应，其中酰基可为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基，所得到的产物进行后续的反应。
方法三：
化合物(3)可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基，其中包括甲醛/甲酸、硫酸二甲酯体系。
化合物(4)在苯环3号位引入磺酸基，可以采用的磺化试剂为硫酸体系或者氯磺酸体系。为了控制反应在苯环上选择性的引入磺酸基，可以控制反应中所加入的磺化试剂的用量和反应的温度。
化合物(9)采用在强碱作用下熔融制得化合物(III)，反应所采用的强碱可为氢氧化钠和/或者氢氧化钾。化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。
方法四：
Figure A20051002939300082
化合物(3)在苯环3号位引入磺酸基，可以采用的磺化试剂为硫酸体系或者氯磺酸体系。为了控制反应在苯环上选择性的引入磺酸基，控制反应的磺化试剂的用量和反应的温度。
化合物(11)在强碱作用下熔融制得化合物(12)，反应所采用的强碱可为氢氧化钠和/或者氢氧化钾。
化合物(12)中的氨基，可以采用众所周知的方法在氨基上引入双甲基得到化合物(III)，包括甲醛/甲酸体系。
化合物(III)可根据需要转化为碱盐或者酸盐。
本发明合成工艺选择合理，无需进行复杂的拆分纯化，原料来源方便，操作简单，便于获得化学收率高，光学纯度高，是一种经济的制备化合物(I)及其酒石酸盐(II)的方法。
具体实施例
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围或精神的限制。
实施例一3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基氯甲酸酯的制备
将三光气(15.9g，53.5mmol)溶于400ml四氢呋喃中，在冰盐浴冷却下加入3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚钠(25g，133.7mmol)，0℃搅拌20分钟，然后加热至55-60℃反应四小时，用氮气吹走剩余光气，过滤掉氯化钠，浓缩得油状液体(30g)。不经提纯，直接进入下一步反应。
实施例二卡巴拉汀的制备
冰水浴冷却下，将实施例一中所得的油状液体(30g)溶于200ml无水乙醚，将此溶液滴加至三乙胺(18.7mL)、甲基乙基胺(7.9g，133.7mmol)和300mL的无水乙醚的混合液中。继续在冰水冷却下搅拌20分钟，然后室温反应过夜。过滤除去三乙胺盐酸盐，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状液体，减压蒸馏，收集120-122℃馏分(约0.5毫米汞柱)，得卡巴拉汀(26.8g，两步收率80％)。
实施例三3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基氯甲酸酯的制备
将氢氧化钠(3.18g，79.5mmol)溶于100mL乙醇中，慢慢滴加入3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚盐酸盐(8g，39.7mmol)的100mL乙醇溶液，室温搅拌1小时后，浓缩蒸干乙醇和水。将所得固体慢慢加至冰盐浴冷却的三光气(4.7g，15.9mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中，0℃搅拌20分钟，然后加热至55-60℃反应四小时，氮气吹走剩余光气，过滤掉氯化钠，浓缩得油状液体(9g)。不经提纯，可直接与甲基乙基胺反应制备卡巴拉汀(操作步骤参照实施例二)。
实施例四3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基氯甲酸酯的制备
将绝对无水吡啶(8.85g，110mmol)慢慢滴加至0℃的双光气(19.8g，14.2mL，200mmol)中，然后滴加3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(16.5g，100mmol)的无水乙醚(30mL)溶液，滴毕后，0℃搅拌1小时，然后升温至室温反应8小时。减压去除氯化氢气体和多余的光气，再加入200mL无水乙醚，过滤，浓缩得得油状液体(23g)。不经提纯，可直接与甲基乙基胺反应制备卡巴拉汀(操作步骤参照实施例二)。
实施例五卡巴拉汀酒石酸盐的制备
将卡巴拉汀(2.0g，8.0mmol)和L-(+)-酒石酸(1.2g，8.0mmol)溶于5mL甲醇中，加热至60℃，搅拌至澄清，然后将溶液冷却至室温，加入丙酮(约50mL)，此体系于+5℃过夜析晶，滤出所析晶体，用丙酮清洗(2×10mL)，40℃真空干燥，得白色晶体卡巴拉汀酒石酸盐(2.56g，80％)。
实施例六(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的制备
冰水浴冷却下，在(S)-1-苯乙胺中(100g，0.825mol)滴加甲酸(129g，2.47mol)，再加入甲醛(162g，2.06mol)，然后加热回流12小时，冷却至室温，5M盐酸调至PH＝2，3×250ml乙酸乙酯提取除去杂质，水相用5M NaOH溶液调至PH＝9-10，采用3×400mL乙酸乙酯提取，有机相饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，减压蒸馏得无色透明液体(86.1g，70％)。
实施例七硝基取代的(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的制备
将(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(30g，201mmol)溶于150mL氯仿中，冰水浴冷却下滴加到浓硫酸(52mL)中，控制溶液温度在25℃以下，然后在室温下搅拌20分钟。滴加浓硝酸(15mL，221mmol)和浓硫酸(15mL)的混酸溶液，滴加时控制温度在30～35℃左右。滴毕后将反应液冷却至室温，继续搅拌半小时，然后用5N的NaOH溶液调节PH值至9～10，然后用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物(37.1g，95％，HPLC显示间位取代的产物含量为65％)。
实施例八硝基取代的(S）-N，N-二甲基-1-苯乙胺的制备
将(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(20g，134mmol)溶于50mL的CHCl3中，冰水浴冷却下滴加到浓硫酸(40mL)中，保持溶液温度低于室温，然后室温搅拌20分钟。滴加浓硝酸(11mL)，滴加过程中保持溶液温度在30-35℃左右。滴毕，反应体系搅拌至室温，用5N的NaOH溶液调节PH值至9～10，然后用氯仿(3×250mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物(23.5g，90％，HPLC显示间位取代的产物含量为63％)。
实施例九3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯胺的制备
将实施例八中所得到的黄色油状物(20g，103mmol)溶于100mL乙醇中，加热至50℃，滴加SnCl2.2H2O(76.5g，339mmol)的盐酸(5N，240mL)溶液，滴加过程中保持反应温度为50～60℃，滴加完毕后再于50℃反应两小时。减压蒸掉体系中的部分乙醇，用5N NaOH溶液调PH值为9～10，然后用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得淡黄色油状物3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯胺(9.3g，55％)。
实施例十 3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚的制备
将17mL浓H2SO4溶于50mL水中，冰水浴冷却下加入3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯胺(8.1g，49.39mmol)，滴加时保持温度在25℃以下，滴加完后继续室温搅拌30分钟。然后将反应体系用冰盐浴冷却，滴加亚硝酸钠(3.9g，56.5mmol)的20mL水溶液，滴加时保持反应体系温度在5℃以下，滴加完毕后，在冰盐浴冷却下继续搅拌1小时，得一淡黄色重氮盐溶液。接着，将该淡黄色重氮盐溶液滴加至120℃的30mL浓硫酸和15mL的水的混合溶液中，控制温度在120-125℃，滴加完毕后，冷却至室温，用5N的NaOH溶液中和至PH值为9～10，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，饱和食盐水(2×50mL)洗涤，减压蒸干溶剂，柱层析分离，得淡黄色固体3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(6.53g，80％)。
实施例十一3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚盐酸盐的制备
将实施例十中所得的乙酸乙酯萃取液加入1N的盐酸(100mL)，室温搅拌半小时，分出水层，有机层再用1N的盐酸(50mL)洗涤，合并水层，浓缩得淡黄色固体3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚盐酸盐(8.0g，80％)。
实施例十二3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚钠的制备
称取钠(0.92g，40mmol)溶解在100mL绝对无水乙醇中，然后加入实施例十中所得的3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(6.58g，39.9mmol)，室温搅拌半小时，浓缩，得3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚钠(7.45g，100％)。
实施例十三硝基取代的(S)-1-苯乙胺的制备
称取(S)-1-苯乙胺20g(165mmol)溶于50mL的CHCl3中，冰水浴冷却下，滴加入35mL浓硫酸中，滴加时保持温度25℃以下，滴毕后室温搅拌20分钟。滴加13.5mL浓HNO3(d＝1.4)和13.5mL浓硫酸配制而成的混酸，滴加时控制温度在30～35℃左右。滴毕后将反应液冷却至室温，继续搅拌半小时，然后用5N的NaOH溶液调节PH值至9～10，然后用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物(24.9g，91％，HPLC显示间位取代的产物含量为64％)。
实施例十四硝基取代的(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的制备
称取实施例十三所得的黄色油状物(13.3g，80mmol)，冰水浴冷却下，加入甲酸(12.6g，240mmol)和甲醛15.7g(200mmol)，加热回流反应12小时，冷却至室温，用5N的盐酸调至PH至2～3，用乙酸乙酯(3×100mL)提取除去杂质，水相用5N的NaOH溶液调至PH至9～10，再用乙酸乙酯(3×200mL)提取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤(2×500mL)，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得黄色油状物(12.4g，80％)。
实施例十五(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的乙酰基化产物的制备
在一装有冷凝器和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入三氯化铝(30.7g，230mmol)，二硫化碳(150mL)和乙酰氯(3.8mL，48mmol)，搅拌下将(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(5.5g，37mmol)分批加到此混合液中(约15分钟)，再将反应物搅拌10分钟，然后回流两小时。将反应物冷却，加到冰中充分搅拌，用5N的NaOH水溶液中和体系至PH为12，用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，得到乙酰化产物(5.66g，80％)。
实施例十六(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的苯甲酰化产物的制备
在一装有冷凝器和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入三氯化铝(15.4g，115mmol)，二硫化碳(75ml)和苯甲酰氯(2.1ml，24mmol)，于15分钟内将(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(2.7g，18mmol)分批加到此搅拌的混合物中，再将反应物搅拌10分钟，然后回流两小时。将反应物冷却，加到冰中充分搅拌，用5N的NaOH水溶液中和体系至PH为12，用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，经干燥后得到苯甲酰化产物(3.4g，75％)。
实施例十七(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的乙酰化产物的Baeyer-Villager氧化
将实施例十六中所得的(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的乙酰基化产物(6g，31.4mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入磷酸二氢钠(4.46g，31.4mmol)，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸(29.5g，55％，94.2mmol)，0℃下搅拌12小时。然后加入饱和Na2SO3溶液(100mL)，室温搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠调节PH值至9，用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得1，2和3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基乙酸酯混合物(5.2g，80％)。
实施例十八(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的苯甲酰化产物的Baeyer-Villager氧化
(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺苯甲酰化产物(10.6g，41.8mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入磷酸二氢钠(5.94g，41.8mmol)，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸(39.3g，55％，125.4mmol)，0℃搅拌过夜，然后加入饱和Na2SO3溶液(120mL)，室温下搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠调节PH值至9，用氯仿(3×300mL)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得1，2和3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基苯甲酸酯混合物(5.51g，49％)。
实施例十九3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚的制备
称取实施例十七中所得的1，2和3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基乙酸酯混合物(5g，24.7mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，然后加入NaOH(1.48g，37mmol)的水(10mL)溶液。室温搅拌3小时，然后用NaHCO3饱和溶液调PH值至9，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(2.03g，51％)。
实施例二十3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚的制备
称取实施例十八中所得的1，2和3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯基苯甲酸酯混合物(7g，26mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，然后加入NaOH(1.48g，37mmol)的水(10mL)溶液。室温搅拌3小时，然后用NaHCO3饱和溶液调PH值至9，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(2×150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(2.10g，49％)。
实施例二十一(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的磺化
称取(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(23g，154mmol)溶于150mL氯仿中，室温下滴入氯磺酸(30.8mL，462mmol)，反应放热，温度很快升至60℃，20分钟滴加完，自然冷却至室温。将反应液倾入冰中(300g)，逐渐升温至100℃加热1小时，冷却至室温后，用5N的NaOH溶液调PH值至12，将体系中的水旋去，然后用乙醇(500mL)热提取，热过滤后将所得母液浓缩，得灰白色固体1，2和3-(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(30.9g，80％)。
实施例二十二(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的磺化
称取(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(20g，134mmol)溶于150mL氯仿中，通HCl气体至全部成盐，蒸干溶剂，红外烘干，得白色固体(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺盐酸盐(24.9g，134mmol)。
将氯磺酸(13.4mL，201mmol)加热至140℃，向其中加入上述所得的(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺盐酸盐，加料完毕后于140℃反应一小时。自然冷却至室温，将反应液倾入冰中(300g)，然后逐渐升温至100℃加热1小时，用5N的NaOH溶液调PH值至12，将体系中的水旋去，然后用乙醇(500mL)热提取，热过滤后将所得母液浓缩，得灰白色固体1，2和3-(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(30.30g，90％)。
实施例二十三(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺的磺化
将浓硫酸(50g，500mmol)加热至180℃，加入(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(14.9g，100mmol)，反应液在180℃反应一小时，自然冷却至室温。将反应液倾入冰中(200g)，用5N的NaOH溶液调PH值至12，将体系中的水旋去，然后用乙醇(350mL)热提取，热过滤后将所得母液浓缩，得1，2和3-(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(21.6g，86％)。
实施例二十四(S)-1-苯乙胺的磺化
称取(S)-1-苯乙胺(12.1g，100mmol)溶于150mL氯仿中，室温下滴入氯磺酸(20.0mL，300mmol)，反应放热，温度很快升至60℃，20分钟滴加完，自然冷却至室温。将反应液倾入冰中(150g)，逐渐升温至100℃加热1小时，冷却至室温后，用5N的NaOH溶液调PH值至12，将体系中的水旋去，然后用乙醇(300mL)热提取，热过滤后将所得母液浓缩，得灰白色固体1，2和3-(S)-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(20.5g，92％)。
实施例二十五(S)-1-苯乙胺的磺化
称取(S)-1-苯乙胺(24.2g，200mmol)溶于150mL氯仿中，通通HCl气体至全部成盐，蒸干溶剂，红外烘干，得白色固体(S)-1-苯乙胺盐酸盐(31.5g，200mmol)。
将氯磺酸(40.0mL，600mmol)加热至140℃，加入上述所得的(S)-1-苯乙胺盐酸盐，加料完毕后于140℃反应一小时，自然冷却至室温。将反应液倾入冰中(350g)，然后逐渐升温至100℃加热1小时，用5N的NaOH溶液调PH值至12，将体系中的水旋去，然后用乙醇(500mL)热提取，热过滤后将所得母液浓缩，得灰白色固体1，2和3-(S)-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(41.1g，92％)。
实施例二十六3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚的制备
将实施例二十一、二十二和二十三中所得的1，2和3-(S)-N，N-二甲基-1-苯乙胺磺酸钠的混合物(25.1g，100mmol)和NaOH(40g，1mol)溶于少量水中(70mL)，加热至120℃将水蒸干，继续升温至280℃，体系进入熔融状态，继续反应5分钟，停止加热，自然冷却至室温，加水(200mL)，用6N盐酸溶液调PH至9，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(7.93g，48％)。
实施例二十七3-(1-(S)-胺基乙基)-苯酚的制备
将实施例二十四和二十五中所得的1，2和3-(S)-1-苯乙胺磺酸钠(22.3g，100mmol)和NaOH(40g，1mol)溶于少量水中(70mL)，加热至120℃将水蒸干，再继续升温至280℃，体系进入熔融状态，继续反应5分钟，停止加热，自然冷却至室温，加水(200mL)，用6N盐酸溶液调PH至9，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，得3-(1-(S)-胺基乙基)-苯酚(7.54g，55％)。
实施例二十八3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚的制备
称取实施例二十七中所得的3-(1-(S)-胺基乙基)-苯酚(11.0g，80mmol)，冰水浴冷却下，加入甲酸(12.6g，240mmol)和甲醛15.7g(200mmol)，加热回流反应12小时，冷却至室温，用5N的盐酸调至PH至2～3，用乙酸乙酯(3×100mL)提取除去杂质，水相用5N的NaOH溶液调至PH至9～10，再用乙酸乙酯(3×200mL)提取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤(2×500mL)，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚(10.4g，79％)。
实施例二十九3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚盐酸盐的制备
将25.5mL浓H2SO4溶于75mL水中，冰水浴冷却下加入3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯胺(12.15g，74mmol)，滴加时保持温度在25℃以下，滴加完后继续室温搅拌30分钟。然后将反应体系用冰盐浴冷却，滴加亚硝酸钠(5.85g，84.75mmol)的30mL水溶液，滴加时保持反应体系温度在5℃以下，滴加完毕后，在冰盐浴冷却下继续搅拌1小时，得一淡黄色重氮盐溶液。接着，将该淡黄色重氮盐溶液滴加至120℃的30mL浓硫酸和15mL的水的混合溶液中，控制温度在120-125℃，滴加完毕后，冷却至室温，用5N的NaOH溶液中和至PH值为9～10，用氯仿(3×200mL)萃取，有机相合并后，用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将体系真空浓缩至约200mL，通HCl气体30分钟。浓缩得淡黄色固体3-(1-(S)-(N，N-二甲基胺基)乙基)-苯酚盐酸盐(12.7g，85％)。

Claims (12)

1.(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯
Figure A2005100293930002C1
(I)的制备方法，该方法采用结构式为
Figure A2005100293930002C2
(III)的化合物或其盐与光气、双光气或者三光气在碱性物质作用下反应得到化合物 (IV)，化合物(IV)不经纯化直接与N-甲基-N-乙基胺反应制备化合物(I)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物或其盐经如下反应制得：
a.起始原料化合物(3)
Figure A2005100293930002C4
与氨甲基化试剂反应，得化合物(4)
b.化合物(4)与硝化试剂反应，得化合物(5)
Figure A2005100293930002C6
c.化合物(5)与还原试剂反应，得化合物(6)
Figure A2005100293930002C7
d.化合物(6)与亚硝酸盐在酸性条件下进行重氮化反应，然后水解得到化合物(III)；
e.根据需要，将化合物(III)转变成相应的碱盐或者酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物或其盐经如下反应制得：
a.化合物(3)在氨甲基化条件下反应制备化合物(4)；
b.化合物(4)与酰化试剂在路易斯算或质子酸存在下反应制备合物(7)
Figure A2005100293930002C8
其中R为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基；
c.化合物(7)经Baeyer-Villager氧化制备化合物(8)
Figure A2005100293930003C1
其中R为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基；
d.化合物(8)经水解得到化合物(III)；
e.根据需要，将化合物(III)转变成相应的碱盐或者酸盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(III)或其盐经如下反应进行，
a.化合物(3)在氨甲基化条件下反应制得化合物(4)；
b.化合物(4)与磺化试剂反应，得化合物(9)
Figure A2005100293930003C2
c.化合物(9)在氢氧化钠和/或氢氧化钾或者两者的任意混合物作用下碱熔得到化合物(III)
d.根据需要，将化合物(III)转变成相应的碱盐或者酸盐。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(III)或其盐经如下反应进行，
a.化合物(3)与磺化试剂反应得到化合物(11)
Figure A2005100293930003C4
b.化合物(11)在氢氧化钠和/或氢氧化钾存在下碱熔制得化合物(12)
c.化合物(12)在氨甲基化条件下反应制得化合物；
d.根据需要，将化合物(III)转变成相应的碱盐或者酸盐。
6.如权利要求2-3任一权利要求所述的方法，其中所述化合物(3)先与硝化试剂引入硝基或酰化试剂反应引入酰基，所得产物再与氨甲基化试剂反应，其中酰基为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或者苯乙酰基。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述碱性物质选自包括碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠、氢化钾的无机碱类；包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾的碱金属醇化合物；和包括三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺的有机碱类。
8.如权利要求1所述的方法，其中从化合物(IV)制备化合物(I)的反应在碱性物质中进行，所述碱性物质选自包括碳酸钠、碳酸钾、氨基钠、氢化钠的无机碱类；包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾的碱金属醇化合物；和包括三乙胺、吡啶、喹啉、二异丙基乙基胺的有机碱类。
9.如权利要求1所述的方法，从化合物(III)制备化合物(IV)的反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自包括四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷的醚类，包括苯、甲苯、二甲苯的苯类；及丙酮；从化合物(IV)制备化合物(I)的反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的低级醇；包括四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二恶烷的醚类；包括苯、甲苯、乙苯的苯类；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷的卤代烃类；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；及丙酮。
10.如权利要求2所述的方法，其中关键中间体为化合物(5)
Figure A2005100293930004C1
11.如权利要求2所述的方法，其中关键中间体为化合物(6)
Figure A2005100293930004C2
12.如权利要求1所述的方法，化合物(I)可与L-(+)-酒石酸(V)反应制备化合物(II)。
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