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CN1902186A - 作为flt－3激酶抑制剂的噻唑和吡唑衍生物 - Google Patents

作为flt－3激酶抑制剂的噻唑和吡唑衍生物 Download PDF

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CN1902186A CNA2004800403740A CN200480040374A CN1902186A CN 1902186 A CN1902186 A CN 1902186A CN A2004800403740 A CNA2004800403740 A CN A2004800403740A CN 200480040374 A CN200480040374 A CN 200480040374A CN 1902186 A CN1902186 A CN 1902186A
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Abstract

本发明涉及式(I)的噻唑和吡唑衍生物或者所述化合物的盐，其中Q是S，X是C，或者Q是CH，X是N；R1是未取代或取代的苯基；R2是未取代或取代的芳基或杂芳基；和其制备方法、包含这类衍生物的药物组合物和这类衍生物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物尤其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤疾病，特别是响应于Flt－3激酶抑制的疾病。

Description

作为FLT-3激酶抑制剂的噻唑和吡唑衍生物
本发明涉及噻唑和吡唑衍生物及其制备方法、包含这类衍生物的药物组合物和这类衍生物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物尤其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤疾病，特别是响应于Flt-3激酶抑制的疾病。
本发明涉及式I的噻唑和吡唑衍生物
其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是未取代或取代的苯基；且
R2是未取代或取代的芳基或杂芳基；
或者所述化合物的盐。
上下文所用的一般术语优选地在本文公开的范围内具有下列含义，另有指示除外：
若复数形式用于化合物、盐、药物制备物、疾病等，它应该也表示单一的化合物、盐等。
若提到能够生成互变异构体的式I化合物，这意味着也包括这类式I化合物的互变异构体。
鉴于新化合物的游离形式与它们的盐形式、包括例如在新化合物的纯化或鉴别中能够用作中间体的盐之间的密切关系，上下文任何对游离化合物的称谓应被理解为也表示对应的盐，只要适当和适宜即可。
盐优选地是式I化合物的药学可接受盐，如果它们携带成盐基团的话。
成盐基团是具有碱性或酸性性质的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团、例如氨基、不生成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可以生成酸加成盐，例如与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或者与适合的有机羧酸或磺酸，例如脂族单-或二-羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸；芳族-脂族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸；脂族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸；或者芳族磺酸，例如苯-、对-甲苯-或萘-2-磺酸。当存在若干碱性基团时，可以生成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团、羧基或酚羟基的化合物可以生成金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适合的有机胺或杂环碱的铵盐，有机胺例如叔单胺，例如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺，杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。盐的混合物是可能的。
同时具有酸性与碱性基团的化合物能够生成内盐。
出于分离或纯化的目的，以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。不过只有药学上可接受的、无毒的盐可用于治疗目的，这些盐因此是优选的。
式I化合物中可选存在的不对称碳原子可以存在(R)、(S)或(R，S)构型，优选(R)或(S)构型。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式存在。这些化合物因而可以以异构体的混合物或者优选纯的异构体存在。
在作为取代苯基的R1中，该苯基优选地被一个或多个、尤其一个或两个基团取代，所述取代基选自羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、其中吡咯烷基部分可选地被低级烷基取代的吡咯烷基-低级烷氧基、哌啶基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基和低级烷基-哌嗪基。
未取代或取代的芳基R2优选地是苯基，它可选地被一个或多个、尤其一个基团取代，所述取代基选自卤代基、羟基、低级烷氧基和N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基。
未取代或取代的杂芳基R2优选地是噻吩基，它可选地被一个或多个、尤其一个基团取代，所述取代基选自卤代基、羟基、低级烷氧基和N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基。最优选地，它是未取代的噻吩基。
R2最优选地是噻吩基。
前缀“低级”表示具有1个直至且包括最多7个、尤其1个直至且包括最多4个碳原子的基团，有关基团是线性的，或者具有单一或多个分支。低级烷基例如有甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
卤代基(卤素)优选地是碘、溴、氯或氟，尤其氟、氯或溴。
式I化合物具有有价值的药理性质，可用于治疗增殖性疾病，特别是蛋白酪氨酸激酶依赖性、尤其Flt-3依赖性疾病。
式I化合物作为Flt-3蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以证明如下：
使用杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)生成表达人Flt-3胞质激酶结构域氨基酸区第563-993氨基酸的重组杆状病毒。借助PCR从人c-DNA文库(Clontech)扩增Flt-3胞质结构域的编码序列。通过BamH1和HindIII消化，使所扩增的DNA片段和pFbacG01载体适合于连接。这些DNA片段的连接导致杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。病毒的产生、Sf9细胞中蛋白质的表达和GST-融合蛋白的纯化如下进行：
病毒的产生：将含有Flt-3激酶结构域的转移载体(pFbacG01-Flt-3)转染至DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将所转染的细胞平板接种在选择性琼脂平板上。没有向病毒基因组(由细菌携带)中插入融合序列的菌落是蓝色的。挑选单一的白色菌落，借助标准质粒纯化工艺从细菌中分离病毒DNA(杆粒)。然后使用Cellfectin试剂，在烧瓶中用病毒DNA转染Sf9或Sf21细胞(美国典型菌种保藏中心)。
Sf9细胞中蛋白质的表达：从所转染的细胞培养物中收集含有病毒的培养基，用于感染，以增加其滴度。两次感染循环之后所得含有病毒的培养基用于大规模蛋白质表达。就大规模蛋白质表达而言，将100cm2圆形组织培养平板以5×107细胞/平板接种，用1mL含有病毒的培养基(大约5MOI)感染。3天后，从平板上刮掉细胞，在500rpm离心5分钟。将来自10-20块100cm2平板的细胞沉淀重新悬浮在50mL冰冷的溶解缓冲液中(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT、1mMPMSF)。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后在5000rpm离心20分钟。
GST-标记蛋白的纯化：将所离心的细胞溶解产物加载至2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)，用10mL 25mM Tris-HCl pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记蛋白用25mMTris-HCl，pH 7.5、10mM还原谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脱10次(各1mL)，贮存在-70℃。
酶活性的测量：用纯化GST-Flt-3进行酪氨酸蛋白激酶测定，最终体积为30μL，其中含有200-1800ng酶蛋白(依赖于比活性)、20mM Tris-HClpH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。在有或没有抑制剂的存在下，通过测量33P从[γ33P] ATP向聚(Glu，Tyr)底物的掺入来测定活性。在环境温度下，在96孔平板中进行测定(30μL)达20分钟，加入20μL 125mM EDTA终止。随后，将40μL反应混合物转移至预先用甲醇浸泡5分钟的Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，用水冲洗，然后用0.5％ H3PO4浸泡5分钟，并固定在与真空源断开的多头抽真空装置上。点上全部样品后，连接真空，每孔用200μL 0.5％ H3PO4冲洗。除去膜，在振荡器上用1.0％ H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在环境温度下干燥，固定在Packard TopCount 96孔框架中，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)，然后计数膜。借助每一化合物抑制百分比的线性回归分析计算IC50值，一式两份，四种浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)。一个单位的蛋白激酶活性被定义为在37℃下1nmole 33P从[γ33P]ATP转移至底物蛋白(每分钟每mg蛋白质)。这里，式I化合物显示IC50值在0.005与1μM之间，尤其在0.01与0.5μM之间，最尤其在0.01与0.1μM之间。
Flt-3(FMD样酪氨酸激酶)尤其在造血祖细胞中和在淋巴和脊髓系祖代中被表达。Flt-3基因的异常表达在成人和儿童白血病中都有文献记载，包括AML(急性髓性白血病)、伴有三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、ALL(急性淋巴细胞白血病)、CML(慢性髓性白血病)和脊髓发育不良综合征(MDS)，它们因此是优选用式I化合物治疗的疾病。已经在大约25至30％的AML患者中发现Flt-3的活化性突变。因而，越来越多的证据表明Flt-3在人类白血病中的角色，式I化合物作为Flt-3抑制剂尤其用于这种类型疾病的治疗(参见Tse等人，Leukemia 15(7)，1001-1010(2001)；Tomoki等人，Cancer Chemother.Pharmacol.48(增刊1)，S27-S30(2001)；Birkenkamp等人，Leukemia 15(12)，1923-1921(2001)；Kelly等人，Neoplasia 99(1)，310-318(2002))。
在下文提到的优选的式I化合物组中，可以合理地使用来自上述一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其用被描绘为优选的定义代替更一般的定义。
特别优选这样的式I化合物，其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是苯基，它可选地被羟基、低级烷氧基、吡咯烷基-低级烷氧基、哌啶基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基、N，N-二低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基取代；且
R2是噻吩基或苯基，它可选地被卤代基、羟基、低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基取代；
或其盐。
进一步特别优选这样的式I化合物，其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是苯基，它可选地被一个或多个基团取代，所述取代基选自羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、其中吡咯烷基部分可选地被低级烷基取代的吡咯烷基-低级烷氧基、哌啶基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基和低级烷基-哌嗪基；且
R2是噻吩基或苯基，它可选地被卤代基、羟基、低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基取代；
或其盐。
非常特别优选这样的式I化合物，其中Q是S，X是C，或者Q是CH，X是N，R1和R2彼此独立地选自下列实施例中关于这些取代基所给出的不同含义，或者这样一种化合物的盐，尤其药学上可接受的盐。
进一步最特别优选下列实施例提到的式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐。也非常优选这些化合物的合成方法，类似于实施例所描述的方法。
式I化合物或其盐按照本身已知的方法制备，尽管以前没有描述过式I化合物的制备，尤其是
(a)为了制备其中Q是S、X是C的式I化合物，使式II化合物
Figure A20048004037400121
其中R1如对式I化合物所定义，
与式R2-CH(Hal)-C(＝O)-H的化合物反应，其中Hal是卤代基，R2如对式I化合物所定义；
(b)为了制备其中R2是被未取代或取代的低级烷氧基取代的苯基、其中苯基可以可选地进一步被取代的式I化合物，使式III化合物
Figure A20048004037400122
其中R1、Q和X具有如对式I化合物所定义的含义，式III化合物的苯基环可以除了羟基以外可选地进一步被取代，
与其中低级烷基部分可选被取代的卤代-低级烷基反应；
(c)为了制备其中R1是被未取代或取代的低级烷氧基取代的苯基、其中苯基可以可选地进一步被取代的式I化合物，使式IV化合物
其中R2、Q和X具有如对式I化合物所定义的含义，式III化合物的苯基环可以除了羟基以外可选地进一步被取代，
与其中低级烷基部分可选被取代的卤代-低级烷基反应；
(d)为了制备其中Q是S、X是C的式I化合物，使式V化合物
其中Hal是卤代基，R1如对式I化合物所定义，
与R2-B(OH)2反应，其中R2如对式I化合物所定义；或者
(e)为了制备其中Q是CH、X是N的式I化合物，使式VI化合物
其中R1和R2具有如对式I化合物所定义的含义；
与肼反应；
其中存在于方法(a)至(e)的起始化合物中并且不打算参与反应的官能团如果必要以被保护形式存在，裂解所存在的保护基团，其中所述起始化合物也可以以盐的形式存在，只要存在成盐基团并且成盐反应是可能的；如果需要，将如此得到的式I化合物转化为另一种式I化合物，将游离式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离为个别的异构体。
方法变体的说明
关于方法(a)：
式II化合物与式R2-CH(Hal)-C(＝O)-H化合物之间的反应优选地在适合的惰性溶剂、尤其乙腈中、在升高的温度、优选50℃以上进行。在式R2-CH(Hal)-C(＝O)-H化合物中，Hal优选地是溴。
关于方法(b)和(c)：
式III或IV化合物与其中低级烷基部分可选被取代的卤代-低级烷基之间的反应优选地在适合的惰性溶剂、尤其醇、例如低级醇、优选1-丁醇中、在碱、优选强碱、尤其金属醇化物例如叔丁醇钠的存在下、在升高的温度、优选在100℃左右进行。
关于方法(d)：
式V化合物与式Rx-B(OH)2之间的反应优选地在适合的溶剂、优选甲苯中、在碱如Na2CO3和催化剂如Pd(PPh3)4的存在下、在惰性例如氩气氛中、在升高的温度、优选在所采用溶剂的回流温度下进行。在式V化合物中，Hal优选地是溴。
关于方法(e)：
式VI化合物与肼之间的反应优选地在适合的惰性溶剂、尤其醇、例如低级醇、优选乙醇中、在惰性例如氩气氛中、在升高的温度、优选80℃左右进行。
附加的方法步骤
在根据需要进行的附加方法步骤中，不应参与反应的起始化合物官能团可以以未保护的形式存在或者例如可以被一个或多个保护基团保护。然后按照已知方法之一完全或部分除去保护基团。
保护基团以及引入与除去它们的方式例如参见“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press，伦敦，纽约1973；“Methoden derorganischen Chemie”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，纽约1981。保护基团的特征是它们能够容易除去，也就是不发生不可取的次级反应，例如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理条件下。
不过，式I终产物也可以含有也能作为原料中的保护基团用于制备其他式I终产物的取代基。因而，在本文的范围内，只有不是特定所需式I终产物组成成分的易除去基团才被称为“保护基团”，上下文另有指示除外。
一般方法条件
这里所述所有方法步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选具体提到的那些，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂惰性并且能够溶解它们的那些，不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常阳离子交换剂，例如H+型，依赖于反应和/或反应剂的类型，在低温、常温或升高的温度下，例如-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、RT、-20至40℃、0至100℃或者所用溶剂的沸点温度，在大气压下或者如果需要在压力下则在密封的容器中，和/或在惰性气氛中，例如氩或氮气氛。
本发明也涉及这样的方法实施方式，其中开始于可在任意阶段作为中间体得到的化合物，再进行缺少的步骤，或者在任意阶段中断方法，或者在反应条件下生成原料，或者使用所述原料的反应性衍生物或盐形式，或者生成可借助根据本发明的方法在那些方法条件下得到的化合物并进一步就地加工所述化合物。在优选的实施方式中，开始于形成上述优选化合物的那些原料。
在优选的实施方式中，按照如实施例所定义的方法和方法步骤制备式I化合物。
式I化合物、包括它们的盐也可以以水合物的形式得到，或者它们的晶体例如可以包括用于结晶的溶剂(作为溶剂合物存在)。
原料
新的原料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方式中，使用这样的原料，并且选择反应条件以使得能够得到优选的化合物。
用在上述方法中的原料是已知的、能够按照已知方法制备或市售可得；确切而言，它们可以利用实施例所述方法制备。
在原料的制备中，如果必要，不参与反应的现有官能团应当被保护。优选的保护基团、它们的引入和它们的除去如上或实施例所述。代替各自的原料和瞬间产物，也可以使用它们的盐进行反应，只要存在成盐基团并且与盐的反应也是可能的。上下文在使用术语原料时，只要合理和可能的话总是包括它们的盐。
式II化合物可以这样制备，例如在适合的惰性溶剂、尤其醇、例如低级醇如甲醇中，在惰性气氛例如氩中，在升高的温度、优选60℃左右，使式VII化合物
Figure A20048004037400161
其中R1如对式I化合物所定义，
与氨反应。
式VII化合物可以这样制备，例如在适合的溶剂、例如卤代烃、通常为氯仿中，在适合的碱如Na2CO3的存在下，优选在室温下，使其中R1如对式I化合物所定义的式R1-NH2化合物与硫光气反应。
式R2-CH(Hal)-C(＝O)-H化合物可以这样制备，例如在适合的溶剂、例如乙腈中，在二甲基亚砜存在下，在惰性气氛例如氩中，优选在0℃或以下，使其中R2如对式I化合物所定义的式R2-CH2-C(＝O)-H化合物与Me3SiBr反应。
式V化合物可以这样制备，例如在适合的惰性溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中，在惰性气氛、例如氩中，优选在室温下，使式VIII化合物
Figure A20048004037400162
其中R1如对式I化合物所定义，
与Hal-Hal反应，其中Hal是卤代基，优选溴。
式VIII化合物可以这样制备，例如在适合的惰性溶剂、尤其醇、例如低级醇如乙醇中，在升高的温度、优选所采用溶剂的回流温度，使其中R1如对式I化合物所定义的式II化合物与氯乙醛反应。
式VI化合物可以这样制备，例如(i)在适合的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，优选在0℃左右，使式R2-C(＝O)-CH3化合物与NaH反应，(ii)向反应混合物加入其中R1如对式I化合物所定义的式VII化合物，反应优选地在室温下进行，和(iii)优选地在室温下，使反应混合物与CH3I反应。
其余原料是已知的、能够按照已知方法制备或市售可得；或者确切而言，它们可以利用实施例所述方法制备。
药物组合物、方法和用途
本发明也涉及药物组合物，它们包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，尤其可以用于治疗上述疾病。尤其优选对温血动物、尤其人类肠内给药如鼻、口腔、直肠或尤其口服给药的组合物和肠胃外给药如静脉内、肌内或皮下给药的组合物。组合物含有单独的活性成分，或者优选地还有药学上可接受的载体。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和品种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药方式。
本发明也涉及式I化合物的前体药物，它们在体内转化为式I化合物本身。任何对式I化合物的称谓因此应被理解为也表示式I化合物的对应前体药物，只要适当和适宜的话。
本发明也涉及用在人或动物体的预防性或尤其治疗性治疗方法中的式I化合物或其药学上可接受的盐本身或者药物组合物的形式、它们的制备方法(尤其治疗肿瘤的组合物形式)和治疗增殖性疾病、主要为肿瘤疾病、尤其上文提到那些的方法。
本发明也涉及包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的制备方法以及式I化合物或其药学可接受盐在制备所述药物组合物中的用途。
如果需要，所述药物组合物也可以含有进一步的活性组分，例如细胞抑制剂，和/或可以与已知治疗方法联合使用，例如激素或放射的施用。
优选这样一种药物组合物，它适合于对温血动物、尤其人类或者商业上有用的哺乳动物给药，它们患有响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Flt-3抑制的疾病，尤其瘤形成疾病，所述组合物包含就蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Flt-3抑制而言有效量的式I化合物或其药学可接受盐以及至少一种药学上可接受的载体。
同样优选的是这样一种药物组合物，用于需要这类处置、尤其患有这类疾病的温血动物、尤其人类或商业上有用的哺乳动物的瘤形成与其他增殖性疾病的预防性或者尤其治疗性控制，所述组合物包含对所述疾病有预防或治疗活性量的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
药物组合物包含约1％至约95％活性成分，单一剂量给药剂型在优选的实施方式中包含约20％至约90％活性成分，非单一剂量类型的剂型在优选的实施方式中包含约5％至约20％活性成分。单元剂型例如有包衣与未包衣的片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。实例有含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊剂。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。
本发明同样涉及治疗上述病理条件之一的过程或方法，尤其响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Flt-3抑制的疾病，尤其相应的瘤形成疾病。式I化合物或其药学可接受盐可以以本身或者药物组合物的形式预防性或治疗性地、优选地以有效对抗所述疾病的量对需要这类处置的温血动物例如人给药，化合物尤其是以药物组合物的形式使用。在体重约70kg的个体情况下，所给予的每日剂量为约0.05g至约2g、优选约0.1g至约1g的本发明化合物。
本发明尤其也涉及式I化合物或其药学可接受盐、尤其所谓的优选式I化合物或其药学可接受盐本身或者与至少一种药学可接受载体的药物组合物形式的用途，用于治疗性以及预防性控制一种或多种上述疾病，优选响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其Flt-3抑制的疾病，尤其瘤形成疾病，确切而言如果所述疾病响应于蛋白酪氨酸激酶的抑制，尤其Flt-3的抑制。
本发明尤其也涉及式I化合物或其药学可接受盐、尤其所谓优选的式I化合物或其药学可接受盐在制备药物组合物中的用途，所述组合物用于治疗性以及预防性控制一种或多种上述疾病，尤其瘤形成疾病，确切而言如果该疾病响应于蛋白酪氨酸激酶的抑制、尤其Flt-3的抑制。
式I化合物也可以有利地用于与其他抗增殖剂组合。这类抗增殖剂包括但不限于芳构化酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素、bengamide、双膦酸类化合物、类固醇、抗增殖性抗体、17-(烯丙氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和替莫唑胺(TEMODAL)。
本文所用的术语“芳构化酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、也就是底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇，尤其氨鲁米特、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑，非常尤其是来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为AROMASINTM。福美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为LENTARONTM。法倔唑例如可以以其市售形式给药，例如商标为AFEMATM。阿那曲唑例如可以以其市售形式给药，例如商标为ARIMIDEXTM。来曲唑例如可以以其市售形式给药，例如商标为FEMARATM或FEMARTM。氨鲁米特例如可以以其市售形式给药，例如商标为ORIMETENTM。
包含芳构化酶抑制剂作为抗瘤形成剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEXTM。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为EVISTATM。fulvestrant可以如US 4,659,516所述配制，或者例如可以以其市售形式给药，例如商标为FASLODEXTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为CAMPTOSARTM。拓扑替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTINTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环素类(antracycline)阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫比星(nemorubin)，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式给药，例如商标为ETOPOPHOSTM。替尼泊苷例如可以以其市售形式给药，例如商标为VM 26-BRISTOLTM。阿霉素例如可以以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTINTM。表柔比星例如可以以其市售形式给药，例如商标为FARMORUBICINTM。伊达比星例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZAVEDOSTM。米托蒽醌例如可以以其市售形式给药，例如商标为NOVANTRONTM。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化与微管去稳定化剂，包括但不限于紫杉烷类泰素(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)，长春花属生物碱，例如长春碱，尤其硫酸长春碱，长春新碱，尤其硫酸长春新碱，和长春烯碱，海绵内酯(discodermolide)和埃坡霉素(epothilone)，例如埃坡霉素B和D。多西他赛例如可以以其市售形式给药，例如商标为TAXOTERETM。硫酸长春碱例如可以以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式给药，例如商标为FARMISTINTM。海绵内酯例如可以如US 5,010,099所述得到。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为CYCLOSTINTM。异环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰酶并且具备抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开的化合物，尤其N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和其药学上可接受的盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及抑制法呢基转移酶并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并且具备抗增殖活性的化合物，例如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米拉考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)并且具备抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗瘤形成性抗代谢产物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这类化合物的盐，此外还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLATTM。奥沙利铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为ELOXATINTM。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于降低下列活性的化合物，例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体：WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA(vol.93，14765-14770，1996年12月)中、Z.Zhu等人zaiCancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在ToxicologicPathology，vol.27，no.1，14-21，1999中所述的那些；WO 00/37502和WO94/10202；AngiostatinTM，如M.S.O′Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述；EndostatinTM，如M.S.O′Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述；
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与EGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般与具体公开的那些化合物：WO 97/02266(描述式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其WO96/33980；
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如公开在WO 97/07131和WO 97/08193中的那些；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物：吡咯并嘧啶类、尤其吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤类；吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并[3，4-d]嘧啶；和吡啶并嘧啶类、尤其吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及公开在WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的那些化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是公开在EP 0296110中的那些星形孢菌素衍生物(描述在WO 00/48571中的药物制备物)，这些化合物是蛋白激酶C抑制剂；
降低IGF-IR活性的化合物尤其是公开在WO 02/92599中的那些化合物；
降低蛋白激酶活性并且也可以与本发明化合物联合使用的进一步具体化合物有Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressacTM(ZD1839)、{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺(AEE788)和其药学可接受盐(另见WO 03/13541)、1-(4-氯-苯胺基)-4-(4-吡啶基-甲基)-酞嗪(PTK787)和其药学上可接受的盐(另见WO98/35958)、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；
具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
本文所用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于abarelix、性瑞林和乙酸性瑞林。性瑞林公开在US 4,100,274中，例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOLADEXTM。abarelix例如可以如US 5,843,901所述配制。
本文所用的术语“抗雄激素”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它例如可以如US 4,636,505所述配制。
术语“bengamide”涉及bengamide和其具有抗增殖性质的衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类化合物”包括但不限于依曲膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic aicd)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依曲膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为DIDRONELTM。氯膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为BONEFOSTM。替鲁膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为SKELIDTM。帕米膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为AREDIATM。阿仑膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为FOSAMAXTM。伊班膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为BONDRANATTM。利塞膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ACTONELTM。唑来膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOMETATM。
术语“类固醇”包括氢化可的松、地塞米松(Decadron)、甲基氢化泼尼松龙和泼尼松龙。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于司徒曼布(Trastuzumab)(HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
就急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式I化合物可以与标准白血病疗法联合使用，尤其用于治疗AML的疗法。确切而言，式I化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物联合给药，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由代码、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以来自标准著作“默克索引”的现行版本或者来自数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。
上述可以与式I化合物联合使用的化合物可以如本领域例如上面引用的文献所述制备和给药。
实施例
下列实施例用于阐述发明而非限制其范围。
温度按摄氏度测量。除非另有指示，反应在室温下进行。
Rf值表明每一物质移动的距离与洗脱剂前锋移动的距离之比，使用各自所列的溶剂系统、借助薄层色谱法在硅胶薄层平板(Merck，Darmstadt，德国)上测定。
分析型HPLC条件：
系统1
线性梯度：2-100％CH3CN(0.1％三氟乙酸(TFA))和H2O(0.1％TFA)10min+2min 100％CH3CN(0.1％TFA)；检测215nm，流速0.7mL/min，温度30℃。柱子：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
系统2
线性梯度：20-100％CH3CN 5min+1.5min 100％CH3CN(0.1％TFA)；检测215nm，流速1mL/min，温度30℃。柱子：Nucleosil 100-3C18(70×4.0mm)。
系统3
线性梯度：2-100％CH3CN 10min+3min 100％CH3CN(0.1％TFA)；检测215nm，流速2mL/min，温度30℃。柱子：Nucleosil 100-3C18(250×4.6mm)。
缩写：
DIEA            N-乙基二异丙基胺
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
Et              乙基
EtOH           乙醇
equiv           当量
ES-MS           电子喷射-质谱
h               小时
HPLC            高压液相色谱
Me              甲基
min             分钟
MPLC            中压液相色谱
RT              室温
TFA             三氟乙酸
tR             保留时间
噻唑类
实施例1：(5-苯基-噻唑-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
在氩气氛下，将Me3SiBr(0.052mL，0.384mmol，1.1equiv)和DMSO(0.027mL，0.384mmol，1.1equiv)先后滴加到冷(0℃)的苯乙醛(42mg，0.349mmol)的CH3CN(0.66mL)溶液中。将所得混合物在0℃搅拌50min，升温至RT，搅拌10min。向反应混合物加入CH3CN(0.97mL)，继之以加入[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-硫脲(93mg，0.349mmol)。将反应混合物加热至回流达80min，冷却至RT，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(20g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，90/10)，得到标题化合物：ES-MS：366.0[M+H]+；单峰tR＝6.33min(系统1)；Rf＝0.11(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲
Figure A20048004037400261
在氩气氛下，将1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(0.355g，1.43mmol)、MeOH(2.75mL)与2M NH3的MeOH溶液(2.75mL，5.49mmol，3.84equiv)的混合物在60℃密封试管中加热1h。使反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩，得到标题化合物，为深褐色固体：ESMS：266.0[M+H]+；单峰tR＝3.99min(系统1)。
1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷
将硫光气(150μL，1.76mmol，1.2equiv)的CHCl3(2.7mL)溶液加入到剧烈搅拌着的4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.303g，1.47mmol)在CHCl3(7.5mL)与饱和NaHCO3水溶液(7.5mL)的混合物中。将所得深色混合物在RT搅拌1h。分离各层，水相用CHCl3萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为深色的油：ES-MS：249.0[M+H]+；单峰tR＝6.90min(系统1)。
4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺
Figure A20048004037400263
在氩气氛下，将4-氨基苯酚(4.0g，37.4mmol)、1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(7.6g，44.9mmol，1.2equiv)、NaOH(3.7g，93.5mmol，2.5equiv)在DMF(64mL)中的混合物在75℃搅拌2h。使混合物冷却至RT，然后通过玻璃烧结漏斗过滤。将滤液用CH2Cl2(200mL)稀释，用盐水洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经过硅胶(260g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，70/30→50/50)，得到标题化合物，为深褐色油：ES-MS：207.1[M+H]+；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，50/50)。
实施例2：(3-二甲氨基甲基-苯基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400271
标题化合物如实施例1关于(5-苯基-噻唑-2-基)-[4-(2吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用(3-二甲氨基甲基-苯基)-硫脲。标题化合物：ES-MS：310.1[M+H]+；单峰tR＝6.65min(系统1)；Rf＝0.63(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
(3-二甲氨基甲基-苯基)-硫脲
Figure A20048004037400272
标题化合物如实施例1关于[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-脲所述制备，但是使用(3-异硫氰酰-苄基)-二甲基-胺。标题化合物：ES-MS：210.0[M+H]+；单峰tR＝3.38min(系统1)；Rf＝0.63(CH2Cl2/MeOH，80/20)。(3-异硫氰酰-苄基)-二甲基-胺如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用3-二甲氨基甲基-苯基胺。得到(3-异硫氰酰-苄基)-二甲基-胺，用作不纯的粗产物。
实施例3：[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
标题化合物如实施例1关于(5-苯基-噻唑-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用(4-甲氧基-苯基)-乙醛。标题化合物：ES-MS：396-0[M+H]+；单峰tR＝6.36min(系统1)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
(4-甲氧基-苯基)-乙醛
在氩气氛下，将Dess-Martin periodinane(3.2g，7.29mmol，1.1equiv)一次性加入到4-甲氧基苯乙醇(1.0g，6.63mmol)与NaHCO3(1.1g，13.2mmol，2.0equiv)在CH2Cl2中的混合物中。将所得混合物在RT搅拌1h，直接装上硅胶(60g)柱。快速色谱纯化(CH2Cl2/Et2O，95/5)得到标题化合物，为无色的油：ES-MS：148.9[M-H]-；单峰tR＝6.12min(系统1)；Rf＝0.74(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例4：(4-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺
Figure A20048004037400283
标题化合物如实施例3关于[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用(4-甲氧基-苯基)-硫脲。加入硫脲并随后加热至回流后，使反应混合物冷却至RT。加入DIEA(2.0equiv)，将所得混合物加热至回流达70min。粗产物经过硅胶(40g)柱色谱纯化(CH2Cl2/Et2O，95/5)，得到标题化合物，为米色固体：ES-MS：312.9[M+H]+；单峰tR＝7.66min(系统1)；Rf＝0.11(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
实施例5：[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20048004037400291
标题化合物如实施例3关于[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-硫脲。粗产物经过硅胶(20g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，90/10)，随后用MeOH洗涤纯化产物，得到标题化合物，为浅米色固体：ES-MS：381.0[M+H]+；单峰tR＝6.13min(系统1)；Rf＝0.53(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-硫脲
Figure A20048004037400292
标题化合物如实施例1关于[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-脲所述制备，但是使用1-(4-异硫氰酰-苯基)-4-甲基-哌嗪，将反应混合物在RT搅拌17h。标题化合物：ES-MS：251.0[M+H]+；主峰tR＝3.56min(系统1)；Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
1-(4-异硫氰酰-苯基)-4-甲基-哌嗪
Figure A20048004037400293
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺。标题化合物：ES-MS：234.0[M+H]+；单峰tR＝6.60min(系统1)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺可以按照文献工艺制备：Loewe，Heinz；Mieth，H.；Urbanietz，Josef.“4-氨基喹啉”Arzneimittel-Forschung(1966)，16(10)，1306-10。
实施例6：[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)噻唑-2-基]-胺
标题化合物如实施例3关于[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲。标题化合物：ES-MS：370.0[M+H]+；单峰tR＝6.13min(系统1)；Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲
标题化合物如实施例1关于[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-脲所述制备，但是使用[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺。标题化合物：ES-MS：240.0[M+H]+；单峰tR＝3.52min(系统1)。
[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
Figure A20048004037400303
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物：ES-MS：223.0[M+H]+；单峰tR＝6.52min(系统1)。
4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺
Figure A20048004037400304
标题化合物如实施例1关于4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺所述制备，但是使用1-氯-2-二甲氨基乙烷盐酸盐。标题化合物：ESMS：181.2[M+H]+；Rf＝0.18(CH2Cl2/MeOH，70/30)。
实施例7：4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚
Figure A20048004037400311
在氩气氛下，将1N BBr3的CH2Cl2溶液(0.4mL，0.404mmol，8.0equiv)滴加到冷(-10℃)的[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(实施例3)(20mg，0.0506mmol)的CH2Cl2(0.4mL)溶液中。使反应混合物升温至RT，搅拌1.5h。然后将混合物冷却至0℃，用MeOH猝灭。所得红色溶液在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(9g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，90/10)，得到标题化合物，为米色固体：ES-MS：382.0[M+H]+；单峰tR＝5.47min(系统1)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例8：{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺
将4-(2-苯基氨基-噻唑-5-基)-苯酚(35mg，0.130mmol)、1-氯-3-二甲氨基丙烷盐酸盐(27mg，0.170mmol，1.3equiv)与叔丁醇钠(29.6mg，0.299mmol，2.3equiv)在1-丁醇(0.2mL)中的混合物加热至100℃(利用预热油浴)达3.5h。使反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(10g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，90/10→80/20)，得到标题化合物，为红色固体：ES-MS：354.0[M+H]+；单峰tR＝6.27min(系统1)；Rf＝0.09(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
4-(2-苯基氨基-噻唑-5-基)-苯酚
Figure A20048004037400321
标题化合物如实施例7关于4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚所述制备，但是开始于[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基-胺，并且使用2当量BBr3。标题化合物：ES-MS：269.0[M+H]+；单峰tR＝6.65min(系统1)；Rf＝0.05(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-苯基-胺
标题化合物如实施例4关于(4-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺所述制备，但是使用苯基硫脲。标题化合物：ES-MS：283.0[M+H]+；单峰tR＝7.89min(系统1)；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
实施例9：4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚
标题化合物如实施例4关于(4-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺所述制备，但是使用(4-羟基-苯基)-硫脲和(3-甲氧基苯基)-乙醛。标题化合物：ES-MS：312.9[M-H]-；单峰tR＝6.81min(系统1)；Rf＝0.28(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
(3-甲氧基-苯基)-乙醛
Figure A20048004037400324
标题化合物如实施例3关于(4-甲氧基-苯基)乙醛所述制备。标题化合物：ES-MS：148.9[M-H]-；单峰tR＝6.11min(系统1)；Rf＝0.62(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例10：4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]胺
Figure A20048004037400331
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚(实施例9)，并且使用1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐。在100℃搅拌2h和常规处理后，粗产物经过硅胶(3g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，90/10→80/20)，得到标题化合物，为粉红色固体：ES-MS：396.0[M+H]+；单峰tR＝6.47min(系统1)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例11：(4-甲氧基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
在氩气氛下，将(5-溴-噻唑-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(203mg，0.710mmol)、3-噻吩-代硼酸(268mg，2.10mmol，6.0equiv)、Pd(PPh3)4(12mg，0.0105mmol，0.03equiv)、Na2CO3(326mg，3.08mmol，8.8equiv)与水(305μL，16.7mmol，24equiv)在甲苯(10mL)中的混合物在密封试管中加热至120℃达1h。使所得悬液冷却至RT，通过硅藻土垫过滤，滤饼用CH2Cl2和水洗涤。分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。经过MPLC纯化(CH3CN/H2O/TFA)，得到标题化合物，为浅米色固体：ES-MS：289.0[M+H]+；单峰tR＝7.43min(系统1)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
(5-溴-噻唑-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺
在氩气氛下，将1M Br2的DMF溶液(12.9mL，13.2mmol)滴加到(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-胺(2.72g，13.2mmol)的DMF(40mL)溶液中。在加入期间，保持反应混合物的内部温度低于26℃。将混合物在25℃搅拌20min，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(250g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1)，得到标题化合物：ES-MS：287.0[M+H]+；单峰tR＝7.99min(系统1)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-胺
Figure A20048004037400342
将(4-甲氧基-苯基)-硫脲(3.0g，16.5mmol)与45％氯乙醛水溶液(12mL，82.4mmol，5.0equiv)在EtOH(23mL)中的混合物加热至回流达1h。使所得深橙色溶液冷却至RT，在真空中浓缩。然后向油性残余物加入NaHCO3，直至CO2选出平息，有米色沉淀生成。真空过滤收集产物，用水(600mL)充分洗涤，在真空中干燥。标题化合物：ES-MS：207.0[M+H]+；单峰tR＝5.32min(系统1)；Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
实施例12：4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚
标题化合物可以按照两种替代方案制备。
工艺A
标题化合物如实施例7关于4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚所述制备，但是开始于(4-甲氧基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺(实施例11)，并且使用4当量BBr3。标题化合物：ES-MS：275.0[M+H]+；单峰tR＝6.44min(系统1)；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
工艺B
在氩气氛下，将Me3SiBr(1.6mL，12.2mmol，1.1equiv)和DMSO(0.87mL，12.2mmol，1.1equiv)先后滴加到冷(-35℃)的3-噻吩基乙醛(1.4g，11.1mmol)的CH3CN(23mL)溶液中。将所得混合物搅拌10min。使混合物升温至0℃，搅拌50min，然后升温至室温，搅拌10min。向反应混合物加入CH3CN(42mL)，继之以加入(4-羟基苯基)-2-硫脲(1.86g，11.1mmol)。将反应混合物加热至50℃达10min，然后在70℃搅拌15min，在回流下搅拌1h。然后加入DIEA(3.8mL，22.2mmol，2.2equiv)，将所得混合物在回流下加热1h。使反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2，100％，然后CH2Cl2/MeOH，90/10)，得到标题化合物。
3-噻吩基乙醛
Figure A20048004037400351
在氩气氛下，将Dess-Martin Periodinane(14g，33mmol)加入到2-(3-噻吩基)乙醇(4.0mL，36mmol，1.10equiv)与NaHCO3(2.8g，33mmol)在CH2Cl2(132mL)中的混合物中。将反应混合物在RT搅拌1h。然后将混合物过滤，滤液直接装上色谱柱。经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/Et2O，95/5)，得到标题化合物，为浅黄色油。标题化合物：单峰tR＝2.67min(系统2)；Rf＝0.53(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例13：[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用1-氯-2-二甲氨基乙烷盐酸盐。标题化合物：ES-MS：346.0[M+H]+；单峰tR＝5.89min(系统1)；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例14：[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400361
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯酚(实施例12)。标题化合物：ES-MS：360.0[M+H]+；单峰tR＝6.16min(系统1)；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH，85/15)。
实施例15：[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400362
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐。标题化合物：ES-MS：372.0[M+H]+；单峰tR＝6.07min(系统1)；Rf＝0.30(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例16：[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐。标题化合物：ES-MS：386.0[M+H]+；单峰tR＝6.26min(系统1)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例17：[4-(2-二异丙氨基-乙氧基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400371
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用(2-氯乙基)-二异丙基-胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：402.0[M+H]+；单峰tR＝6.53min(系统1)；Rf＝0.50(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例18：[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400372
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：388.0[M+H]+；单峰tR＝2.80min(系统2)。
实施例19：(3-二甲氨基甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400373
在氩气氛下，将Me3SiBr(0.23mL，1.75mmol，1.1equiv)和DMSO(0.12mL，1.75mmol，1.1equiv)先后滴加到冷(-35℃)的3-噻吩基乙醛(200mg，1.59mmol)的CH3CN(3.0mL)溶液中。使所得混合物升温至0℃，搅拌50min，然后升温至室温，搅拌10min。向反应混合物加入CH3CN(5.0mL)，继之以加入(3-二甲氨基甲基-苯基)-硫脲(实施例2)(333mg，1.59mmol)。将反应混合物加热至回流达1h，冷却至RT，在真空中浓缩。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：316.0[M+H]+；单峰tR＝3.19min(系统2)。
实施例20：[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400381
标题化合物如实施例19关于(3-二甲氨基甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺所述制备，但是开始于[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯基]-硫脲(实施例5)。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：357.1[M+H]+；单峰tR＝2.82min(系统2)；Rf＝0.59(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例21：[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400382
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基)-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用(2-氯乙基)-二乙基胺盐酸盐。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：374.0[M+H]+；单峰tR＝3.04min(系统2)。
实施例22：{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯酚(实施例12)，并且使用2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：386.0[M+H]+；单峰tR＝3.09min(系统2)。
实施例23：[5-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure A20048004037400391
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-[5-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚，并且使用(2-氯乙基)-二乙基胺盐酸盐。将反应混合物在70℃搅拌30min后，粗产物经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，95/5然后90/10)，得到标题化合物：ES-MS：447.9[M+2]+；单峰tR＝3.77min(系统2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
4-[5-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚
标题化合物如实施例12(工艺B)关于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚所述制备，但是开始于(3-溴苯基)-乙醛。标题化合物：ES-MS：348.9[M+2]+；单峰tR＝3.92min(系统2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
(3-溴苯基)-乙醛
Figure A20048004037400393
标题化合物如实施例12(工艺B)关于3-噻吩基乙醛所述制备，但是使用3-溴苯基-乙醇。标题化合物：ES-MS：196.9[M-2]-；单峰tR＝3.89min(系统2)；Rf＝0.66(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例24：[5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基-胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-[5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚，并且使用(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：374.0[M+H]+；单峰tR＝3.17min(系统2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
4-[5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚
标题化合物如实施例12(工艺B)关于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚所述制备，但是开始于(2-氯苯基)-乙醛。标题化合物：ES-MS：303.0[M+H]+；单峰tR＝3.59min(系统2)；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
(2-氯苯基)-乙醛
标题化合物如实施例12(工艺B)关于3-噻吩基乙醛所述制备，但是使用2-氯苯基-乙醇。标题化合物：ES-MS：152.9[M-H]-；单峰tR＝3.82min(系统2)；Rf＝0.70(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例25：[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[5-(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺
标题化合物如实施例1关于(5-苯基-噻唑-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺所述制备，但是使用(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醛和[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-硫脲(实施例5)。MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化得到标题化合物：ES-MS：435.0[M+3]+；单峰tR＝3.09min(系统2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醛
Figure A20048004037400411
标题化合物如实施例12(工艺B)关于3-噻吩基乙醛所述制备，但是使用2-(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醇。标题化合物：ES-MS：200.9[M-H]-；单峰tR＝4.53min(系统2)；Rf＝0.63(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
2-(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醇
Figure A20048004037400412
在氩气氛下，将3-溴-苯乙基-醇(1g，4.97mmol)、3-噻吩-代硼酸(1.9g，14.9mmol，3.0equiv)、Pd(PPh3)4(172mg，0.149mmol，0.03equiv)与2MNa2CO3(10.8mL，22.4mmol，4.5equiv)在甲苯(40mL)中的混合物加热至回流1h。使所得悬液冷却至RT，通过硅藻土垫过滤，滤饼用CH2Cl2和水洗涤。分离各层。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/Et2O，95/5)，得到标题化合物：ES-MS：205.0[M+H]+；单峰tR＝4.27min(系统2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
实施例26：[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺
Figure A20048004037400413
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-[5-(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚，并且使用(2-氯乙基)-二乙基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：450.0[M+H]+；单峰tR＝3.98min(系统2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
4-[5-(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚
标题化合物如实施例12(工艺B)关于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚所述制备，但是开始于(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醛(实施例25)。标题化合物：ES-MS：350.9[M+H]+；单峰tR＝4.16min(系统2)。
实施例27：4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于3-甲基-4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯酚，并且使用(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：360.0[M+H]+；单峰tR＝2.78min(系统2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，75/25)。
3-甲基-4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-苯酚
Figure A20048004037400423
标题化合物如实施例7关于4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚所述制备，但是开始于(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺，并且使用4当量BBr3。标题化合物：ES-MS：289.0[M+H]+；单峰tR＝3.33min(系统2)；Rf＝0.15(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例12(工艺B)关于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚所述制备，但是开始于(3-噻吩-3-基-苯基)-乙醛(实施例25)和(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-硫脲。标题化合物：ES-MS：303.0[M+H]+；单峰tR＝3.96min(系统2)。
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-硫脲
Figure A20048004037400432
标题化合物如实施例1关于[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-脲所述制备，但是使用1-异硫氰酰-4-甲氧基-2-甲基-苯。标题化合物：ES-MS：196.9[M+H]+；单峰tR＝2.46min(系统2)。
1-异硫氰酰-4-甲氧基-2-甲基-苯
Figure A20048004037400433
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-甲氧基-2-甲基苯胺。标题化合物：ES-MS：180.9[M+H]+；单峰tR＝5.56min(系统2)。
实施例28：4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400434
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚。标题化合物：ES-MS：427.9[M+H]+；单峰tR＝3.3min(系统2)；Rf＝-0.18(二氯甲烷/MeOH，90/10)。
4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚
Figure A20048004037400441
标题化合物如实施例7关于4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚所述制备，但是开始于(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺，并且使用4当量BBr3。标题化合物：ES-MS：342.9[M+H]+；单峰tR＝3.71min(系统2)；Rf＝0.47(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例1 2(工艺B)关于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚所述制备，但是开始于(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)硫脲。加入硫脲后，将反应混合物加热至50℃达30min。加入DIEA后，将混合物加热至70℃达16h。标题化合物：ES-MS：357.0[M+H]+；单峰tR＝4.36min(系统2)；Rf＝0.56(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-硫脲
Figure A20048004037400443
标题化合物如实施例1关于[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-脲所述制备，但是使用1-异硫氰酰-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯。标题化合物：ES-MS：251.0[M+H]+；单峰tR＝3.13min(系统2)。
1-异硫氰酰-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯
Figure A20048004037400451
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺。标题化合物：1H NMR[400MHz，(CD3)2SO]：7.70-7.55(m，1H)，7.35-7.15(m，2H)，3.28(s，3H)；单峰tR＝5.61min(系统2)。
4-甲氧基-2-三氟甲基苯胺
Figure A20048004037400452
在氢气氛下，将4-甲氧基-1-硝基-2-三氟甲基-苯(4.9g，22.2mmol)与5％披钯碳(210mg)在EtOH(28mL)中的混合物在RT搅拌2.5h。所得悬液通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物：ES-MS：192.0[M]+；单峰tR＝3.55min(系统2)。
4-甲氧基-1-硝基-2-三氟甲基-苯
Figure A20048004037400453
将5-氯-2-硝基三氟甲苯(5g，22.2mmol)与0.5M NaOMe(MeOH溶液)的混合物在回流下搅拌15h。除去溶剂后，将残余物用H2O(40mL)稀释，用CH2Cl2萃取(3×150mL)。将有机相用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物：ES-MS：221.0[M]-；单峰tR＝4.72min(系统2)。
实施例29：[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400461
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚(实施例28)，并且使用(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：413.9[M+H]+；单峰tR＝3.17min(系统2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例30：[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400462
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚(实施例28)，并且使用(2-氯乙基)-二乙基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：441.9[M+H]+；单峰tR＝3.41min(系统2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例31：[4-(2-二异丙氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
Figure A20048004037400463
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚(实施例28)，并且使用(2-氯乙基)-二异丙基胺盐酸盐。标题化合物：ES-MS：469.9[M+H]+；单峰tR＝3.67min(系统2)；Rf＝0.38(二氯甲烷/MeOH，90/10)。
实施例32：[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺
标题化合物如实施例8关于{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺所述制备，但是开始于4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基氨基)-3-三氟甲基-苯酚(实施例28)，并且使用1-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐。标题化合物：ES-MS：439.9[M+H]+；单峰tR＝3.36min(系统2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
吡唑类
一般合成流程
实施例33：(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]胺
Figure A20048004037400481
将NaH(55％，105mg，2.41mmol)逐份加入到冷(0℃)的苯乙酮(285μL，2.41mmol)的DMF(3mL)溶液中。除去冷却浴，向反应烧瓶滴加1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(参见实施例1的中间体)(600mg，2.41mmol)的DMF(1mL)溶液。将所得深色混合物在RT搅拌3h。加入CH3I(153μL，2.41mmol)。将反应混合物搅拌另外3h，然后倒入冷(0-5℃)水中。产物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶(100g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，95/5→90/10)，得到197mg不纯的3-甲硫基-1-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-丙烯酮。在氩气氛下，将不纯的丙烯酮(197mg，0.517mmol)与一水合肼(38μL，0.775mmol，1.5equiv)在EtOH(1.6mL)中的混合物在密封试管中加热至80℃达17h。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。残余物经过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O/TFA)，得到标题化合物：ES-MS：349.1[M+H]]+；单峰tR＝6.11min(系统1)。
实施例34：[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure A20048004037400482
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用3-乙酰基噻吩。标题化合物：ES-MS：355.0[M+H]+；单峰tR＝5.93min(系统1)。
实施例35：[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure A20048004037400483
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用3-乙酰基噻吩和[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(实施例6)。标题化合物：ES-MS：329.1[M+H]+；单峰tR＝5.57min(系统1)。
实施例36：[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure A20048004037400491
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用3-乙酰基噻吩和[3-(4-异硫氰酰-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺。标题化合物：ES-MS：343.1[M+H]+；单峰tR＝5.76min(系统1)。
[3-(4-异硫氰酰-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺
Figure A20048004037400492
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基胺。标题化合物：ES-MS：237.1[M+H]+；单峰tR＝6.91min(系统1)。
4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基胺
Figure A20048004037400493
标题化合物如实施例1关于4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺所述制备，但是使用1-氯-3-二甲氨基-丙烷盐酸盐。在75℃(油浴温度)搅拌1.3h和常规处理后，粗产物经过硅胶(157g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，50/50)，得到标题化合物，为深褐色油：ES-MS：195.0[M+H]+；Rf＝0.13(CH2Cl2/EtOH，50/50)。
实施例37：[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure A20048004037400501
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用3-乙酰基噻吩和二乙基-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-胺。标题化合物：ES-MS：357.1[M+H]+；单峰tR＝5.94min(系统1)。
二乙基-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-胺
Figure A20048004037400502
标题化合物如实施例1关于1-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-吡咯烷所述制备，但是使用4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物：ES-MS：251.1[M+H]+；单峰tR＝6.99min(系统1)。
4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基胺
标题化合物如实施例1关于4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺所述制备，但是使用(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐。在RT搅拌1h和产规处理后，粗产物经过硅胶(179g)柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，80/20→70/30)，得到标题化合物，为深褐色油：ES-MS：209.2[M+H]+；Rf＝0.21(CH2Cl2/MeOH，70/30)。
实施例38：[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-苯基-胺
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用2-氯苯乙酮和苯基-异硫氰酸酯。标题化合物：ES-MS：270.0[M+H]+；单峰tR＝7.90min(系统3)。
实施例39：[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure A20048004037400511
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用2-氯苯乙酮和1-(4-异硫氰酰-苯基)-4-甲基-哌嗪(实施例5)。标题化合物：ES-MS：368.1[M+H]+；单峰tR＝5.50min(系统3)。
实施例40：[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)-胺
Figure A20048004037400512
标题化合物如实施例33所述制备，但是使用2-乙酰基噻吩和二乙基-[2-(4-异硫氰酰-苯氧基)-乙基]-胺(实施例37)。标题化合物：ES-MS：357.1[M+H]+；单峰tR＝2.98min(系统2)；Rf＝0.11(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例41：包含式I化合物的片剂
遵照标准工艺制备包含100mg实施例1至40任意一种的式I化合物作为活性成分的片剂，组成如下：
组成
活性成分                100mg
结晶性乳糖              240mg
Avicel                  80mg
PVPPXL                  20mg
Aerosil                 2mg
硬脂酸镁                5mg
                        447mg
制备：将活性成分与载体材料混合，借助压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
Avicel是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例42：胶囊剂
遵照标准工艺制备包含100mg实施例1至40任意一种的式I化合物作为活性成分的胶囊剂，组成如下：
组成
活性成分                  100mg
Avicel                    200mg
PVPPXL                    15mg
Aerosil                   2mg
硬脂酸镁                  1.5mg
                          318.5mg
在进行制备时混合各组分，填充在1号硬明胶胶囊中。
实施例43：Flt-3蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用
如上所述进行抑制试验。以下给出一些式I化合物的IC50值：
    实施例化合物     Flt-3IC50[μM]
    1     0.041
    5     0.024
    7     0.035
    12     0.034
    16     0.022
    34     0.082
    37     0.031

Claims (10)

1、式I化合物或其盐，
Figure A2004800403740002C1
其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是未取代或取代的苯基；且
R2是未取代或取代的芳基或杂芳基。
2、根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是苯基，它可选地被羟基、低级烷氧基、吡咯烷基-低级烷氧基、哌啶基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基取代；且
R2是噻吩基或苯基，它可选地被卤代基、羟基、低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基取代。
3、根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
Q是S，X是C，或者
Q是CH，X是N；
R1是苯基，它可选地被一个或多个基团取代，所述取代基选自羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、低级烷氧基、其中吡咯烷基部分可选地被低级烷基取代的吡咯烷基-低级烷氧基、哌啶基-低级烷氧基、吗啉基-低级烷氧基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基和低级烷基-哌嗪基；且
R2是噻吩基或苯基，它可选地被卤代基、羟基、低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基取代。
4、根据权利要求1的式I化合物，选自下组：
(5-苯基-噻唑-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺；
(3-二甲氨基甲基-苯基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺；
[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺；
(4-甲氧基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-胺；
[5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲氧基-苯基)噻唑-2-基]-胺；
4-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯酚
{5-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-基}-苯基-胺；
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苯酚；
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]胺；
(4-甲氧基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
4-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基-氨基)-苯酚；
[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]胺；
[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺；
[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺；
[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺；
[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-基)-胺；
[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-苯基-胺；
[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；
和这些化合物的药学上可接受的盐。
5、根据权利要求1的式I化合物，选自下组：
(3-二甲氨基甲基-苯基)-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
4-[[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-氨基]-苯酚
[5-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-胺；
[5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-胺；
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺；
[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-噻吩-3-基-苯基)-噻唑-2-基]-胺；
4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)胺；
4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二异丙氨基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯基]-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺；
[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)-胺；
和这些化合物的药学上可接受的盐。
6、用在人或动物体治疗方法中的根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
7、药物组合物，包含根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
8、根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物组合物中的用途。
9、根据权利要求1至5任意一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗响应于Flt-3激酶抑制的疾病的药物组合物中的用途。
10、根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于
(a)为了制备其中Q是S、X是C的式I化合物，使式II化合物
其中R1如根据权利要求1的式I化合物所定义，
与式R2-CH(Hal)-C(＝O)-H反应，其中Hal是卤代基，R2如根据权利要求1的式I化合物所定义；
(b)为了制备其中R2是被未取代或取代的低级烷氧基取代的苯基、其中苯基可以可选地进一步被取代的式I化合物，使式III化合物
Figure A2004800403740005C2
其中R1、Q和X具有如根据权利要求1的式I化合物所定义的含义，式III化合物的苯基环可以除了羟基以外可选地进一步被取代，与其中低级烷基部分是可选被取代的卤代-低级烷基反应；
(c)为了制备其中R1是被未取代或取代的低级烷氧基取代的苯基、其中苯基可以可选地进一步被取代的式I化合物，使式IV化合物
其中R2、Q和X具有如根据权利要求1的式I化合物所定义的含义，式III化合物的苯基环可以除了羟基以外可选地进一步被取代，与其中低级烷基部分可选被取代的卤代-低级烷基反应；
(d)为了制备其中Q是S、X是C的式I化合物，使式V化合物
其中Hal是卤代基，R1如根据权利要求1的式I化合物所定义，与R2-B(OH)2反应，其中R2如根据权利要求1的式I化合物所定义；或者
(e)为了制备其中Q是CH、X是N的式I化合物，使式VI化合物
Figure A2004800403740006C2
其中R1和R2具有如根据权利要求1的式I化合物所定义的含义；
与肼反应；
其中存在于方法(a)至(e)的起始化合物中并且不打算参与反应的官能团如果必要以被保护形式存在，裂解所存在的保护基团，其中所述起始化合物也可以以盐的形式存在，只要存在成盐基团并且成盐反应是可能的；
如果需要，将如此得到的式I化合物转化为另一种式I化合物，将游离式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I化合物的异构体混合物分离为个别的异构体。
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