CN1990478B - 6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类的化合物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有强效抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，且对丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制作用极弱，具有较好的选择性乙酰胆碱酯酶抑制作用。且本发明中的化合物经小鼠体内试验并未发现急性毒性和异常反应现象出现，从而可期待作为防治老年性痴呆药物用途。
Description
发明领域
本发明属于有机化学、药物化学和药理学领域,具体而言，本发明涉及具有防治老年性痴呆作用的6-芳基3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有强效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，且对丁酰胆碱酯酶抑制作用极弱，体内试验该类化合物对ICR小鼠灌胃给药2.0g/kg及腹腔注射给药0.5g/kg均未见毒性，可期待作为防治老年性痴呆药物用途。
背景技术
随着世界进入老龄化社会，老年痴呆症发病率逐年上升。目前在老年人群中AD已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因。目前我国60岁以上的老人已达1.2亿，大约有500万老年性痴呆患者。国内外研究提示，随着年龄的增长，老年性痴呆的发病率将逐步增高，80岁以上老年人痴呆的发病率可达80％。因此，研究防治老年痴呆药物乃是当前医药界的紧迫课题。由于医生Alois Alzheimer首次发现了早老性痴呆患者脑部组织的异常，人们将该疾病的命名为Alzheimer′sdisease，简称AD。老年性痴呆的病因与遗传、增龄、免疫功能异常、感染、中毒、环境等因素有关。其发病机制目前还不十分清楚，大量研究表明AD的发生是各种病因相互作用的结果，存在各种致病假说，近期占主导地位的主要有淀粉样肽假说与胆碱能假说。
早在二十世纪六十年代，人们已经发现胆碱能在记忆的形成和维护中起十分重要的作用。1976年Davies和Maloney报道AD患者的胆碱能神经元选择性损失，成为最先发现特异性神经化学变化的AD研究者。80年代胆碱能缺损的研究集中于皮层神经分布中心基底前脑迈内特(Meynert)核，并发现其邻近区的结构如苍蛋白没有受到渐进退化的影响。另外，移植入合成乙酰胆碱(ACh)的修饰细胞可以逆转上颚基片核损伤引起的记忆和认知功能障碍，表明胆碱能系统与AD临床症状存在密切关系。在1982年Bartus及其合作者提出记忆功能紊乱的胆碱能假说。在胆碱能突触中，乙酰胆碱转移酶胆碱和乙酰辅酶A反应生成乙酰胆碱，储存于神经末端的囊体中；当神经去极化，乙酰胆碱从囊体中释放到突触的间隙中；通过主动扩散到达间隙的另一侧，键合烟碱或蕈毒碱的受体，活化受体而产生信号传导；键合在神经元表面的乙酰胆碱酯酶(AChE)水解乙酰胆碱,再生成胆碱。 在AD的胆碱能模型中，主要的缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱，加之乙酰胆碱分解神经递质的分解代谢没受影响，导致胆碱能突触间隙乙酰胆碱浓度的大大降低，向大脑皮质区传导的信号随之减弱。这个假说得到大量临床和数据的证实。
基于AD发病机制的“胆碱能假说”，目前临床应用及处于临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的ACh水平，恢复ACh神经传导，改善病人的记忆、认知和行为能力，延缓病情的发展。其中一类药物是拟胆碱药物，主要有AChE抑制剂和M1受体激动剂。另一类药物是促进脑神经中ACh释放的药物，主要包括M2受体拮抗剂、N受体激动剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物、腺苷(A1)受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和钾、钙离子通道调节剂等。
乙酰胆碱酯酶又称为真性或特异性胆碱酯酶，位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。乙酰胆碱在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以，抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的常用并最成功的方法之一。
虽然目前处于研究或临床评价的各类药物较多，老年性痴呆疫苗也在研制中并有希望取得突破，但目前最成功的药物仍是乙酰胆碱酯酶抑制剂，如美国食品与药物管理局(FDA)先后通过的治疗AD的四个药物均为AChE抑制剂。他克林(Tacrine，化学名9-氨基1，2，3，4-四氢-丫啶)是1993年由FDA专门批准的用于治疗早老性痴呆症的第一个药物。多奈哌齐(doepezil，商品名Acriept，化学名2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-(1-苯基亚甲基哌啶-4-基)亚甲基-1H-1-酮)是美国FDA于1996年11月批准的用于治疗阿尔采末病的第二个药物。1997年1月在美国上市，1999年10月在中国上市，目前已经在50多个国家使用。多奈哌齐是一种高效，高选择性，长效的AChE抑制剂。多奈哌齐临床疗效与他克林相似，但它具有剂量小、毒性低、服用方便、价格低廉等优点。
卡巴拉汀(rivestigmine，利斯的明)是FDA批准的第三个用于抗老年痴呆症的AChE抑制剂。它是一种新型假性不可逆脑内乙酰胆碱选择性抑制剂。对肝脏的不良反应要低于前两者，且耐受性好，无外周抗胆碱酯酶活性。加兰他敏(Galanthamine)是2001年被FDA批准的又一个治疗AD的AChE抑制剂，它作用时间长、可逆、中枢选择性强，用于治疗轻、中度AD。
丁酰胆碱酯酶Butylcholinesterase(简称BuChE)属于假性胆碱酯酶，主要在肝脏合成，存在于各类神经胶质细胞或卫星细胞。在中枢与外周神经系统的神经元成分内仅存在微量，主要存在血浆和肝脏。有报道，AChE抑制剂引起的肝脏毒性可能跟抑制BuChE有关。如他可林就是因为其对BuChE抑制活性太强，所以临 床上使用时其肝毒性就非常明显，病人毒副反应大的问题无可避免，影响了其使用剂量和使用范围及销售额。临床上优秀的治疗老年性痴呆的药物要求对AChE有强效的抑制作用而对丁酰胆碱酯酶BuChE无抑制作用或抑制活性相对AChE的作用弱的多。
本发明人发现，本发明制备得到的6-芳基3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物具有选择性强效抑制乙酰胆碱酯酶而对丁酰胆碱酯酶BuChE无明显抑制作用的活性，且小鼠体内试验并未发现急性毒性和异常反应现象出现，从而可期待作为防治老年性痴呆药物用途；由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有选择性强效抑制乙酰胆碱酯酶AChE而对丁酰胆碱酯酶BuChE无明显抑制作用的活性的化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代-吡喃酮类衍生物及其可药用盐或其溶剂化物：
其中X可以是氧或氮(亚胺)原子；取代基R1可以相同或不同，可以分别是卤素，氢原子，或含1～5个碳的烷氧基，或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物；取代基R2可以是氢原子，羰基，硫羰基，羟基；n为0～10的整数；取代基R2可以是氢原子，或者取代或未取代的饱和五～八元环，或者取代或未取代的饱和五～八元脂杂环，或者取代或未取代的五～八元芳香环，或取代或者未取代的五～八元芳香杂环，或多个环之间由亚甲基或羰基或氮原子或氧原子连接形成的基团。
R3基团优选的有取代或未取代的饱和五元或六元环，有取代或未取代的饱和五元或六元脂杂环，或者取代或未取代的五元或六元芳香环，或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环，或2～5个取代或未取代的脂环或脂杂环和取代或未取代的芳环或芳杂环之间由亚甲基或羰基连接形成的基团。
R3基团更优选取代或未取代的六元环烷烃基，有取代或未取代的饱和五元或六元脂杂环，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个取代或未取代的脂环或脂杂环和取代或未取代的芳环或芳杂环之间由亚甲基或羰基连接形 成的基团。
其中，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，含1-8个碳的烷基，1-8个碳的烷氧基，1-8个碳的酰基，苯基，或芳基。
本发明的另一目的是提供了制备式(1)化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供了式(1)化合物用于制备防治老年性痴呆以及防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明提供了一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物及其可药用盐或其溶剂化物：
其中X可以是氧或氮(亚胺)或卤素原子；取代基R1可以相同或不同，可以分别是卤素，氢原子，或含1～5个碳的烷氧基，或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物；取代基R2可以是氢原子，羰基，硫羰基；n为0～10的整数；取代基R3可以是氢原子，或者取代或未取代的饱和五～八元环，或者取代或未取代的饱和五～八元脂杂环，或者取代或未取代的五～八元芳香环，或取代或者未取代的五～八元芳香杂环，或多个环之间由亚甲基或羰基或氮原子或氧原子连接形成的基团；
R3基团优选的有取代或未取代的饱和五元或六元环，有取代或未取代的饱和五元或六元脂杂环，或者取代或未取代的五元或六元芳香环，或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环，或2～5个取代或未取代的脂环或脂杂环和取代或未取代的芳环或芳杂环之间由亚甲基或羰基连接形成的基团；
R3基团更优选取代或未取代的六元环烷烃基，有取代或未取代的饱和五元或六元脂杂环，取代或未取代的苯环，取代或未取代的芳香杂环，2～3个取代或未取代的脂环或脂杂环和取代或未取代的芳环或芳杂环之间由亚甲基或羰基连接形成的基团；
其中，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，含1-8个碳的烷基，1-8个碳的烷氧基，1-8个碳的酰基，苯基，或芳基。
本发明进一步的实施方案是：当式(1)中X是氧原子，虚线不存在，R2是氢原子， n＝0时，称为式(Ia～Ig)所示的化合物：
I-a.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(3-氧代-环己烯-1-烯基氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-b.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基-5-氧代-环戊烯-1-烯醇基甲基)-2H-吡喃酮；
I-c.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-甲基吡喃-4-酮)-3-基氧基)甲基-2H-吡喃酮；
I-d.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-e.5-(6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲氧基)-6-羟基-5-环己烯-1，2，3，4-四酮；
I-f.6-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-g.6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮。
当式(1)中的X为氮原子，虚线不存在时，称为式(II)所示的化合物：
其中取代基R1，R2，R3和n的定义与式(1)中的相同。
本发明优选的式(II)化合物包括：
II-a.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-b.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-c.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基-甲基氨基)甲基)-2H-吡喃酮；
II-d.4-((6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲基)-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯；
II-e.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-f.N-2-((6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲基氨基)-乙基)-苯甲酰胺；
II-g.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((4-氟-苄基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-h.3-((1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基)-6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
II-i.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(2-(4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基)-乙基氨基)-甲基-2H-吡喃酮；
II-j.3-(苄基氨基-甲基)-6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
II-k.3-(4-(2-((6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲基)-氨基)-乙基)-哌嗪-1-基甲基)-苯乙腈；
II-l.6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-3-((2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-m.3-((1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮；
II-n.6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)胺；
II-o.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)胺。
当式(1)中X为氮原子，R2为H，虚线存在成双键时，称为式(III)所示的化合物：
式(III)化合物的取代基R1和n的定义与式(1)中的相同；R2的定义与式(1)中的R3相同。
本发明优选的式(III)化合物包括：
III-a.顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
III-b.反3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
III-c.顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮；
II-d.反-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮。
本发明还提供一种式(I)，式(II)和式(III)化合物的制备方法，该合成路线的工艺路线特征是：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与碘甲烷反应生成2-甲基乙酰乙酸乙酯，再与相同或不同R1取代的芳基醛在碱性条件下缩合成醇I-1，经硼氢化钠还原I-1成二醇I-2；在碱性条件下失水关环得四氢吡喃酮类化合物I-3；再经脱水反应得二氢吡咯酮类化合物I-4；化合物I-4经溴代丁二酰亚胺(NBS)一步在苯环上、甲基上及四氢吡喃酮的6位溴化及6、5位脱溴化氢制得相应的溴化物I-5，I-6和无溴的醛I-7；溴化物I-5和不同取代的羟基进行取代反应后生成相应的式(I)化合物，而被不同取代的有机胺取代反应后生成相应的式(IIa～IIk)化合物；溴化物I-5经过氧化银氧化后成为苯环上溴取代的醛I-7，溴化物I-6经过在碱性条件下被二甲亚砜(DMSO)氧化也可以生成苯环上溴取代醛I-7，苯环上溴取代醛I-7先经NBS溴化然后和不同的有机胺反应生成相应的式(IIn～IIo)化合物；苯环上未被溴取代的醛I-7直接和不同的伯胺进行缩合反应生成相应的式(IIIa～IIIb)化合物。
式(1)化合物和式(2)化合物及其制备中间体具有重要的生物活性，体外试验表明此类具有6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类结构的新化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)有抑制作用，但是对丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制作用较弱，且对ICR小鼠急性毒性试验中，显示出良好的安全性，有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。
本发明的式(1)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有乙酰胆碱酯酶抑制活性从而可以用于防治老年性痴呆的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂或胶囊等不同给药途径的药物剂型。也可以采用公知理论和技术将式(1)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物制备成控释、缓释剂型以及纳米制剂等。
下面通过制备例和实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基，OEt代表乙氧基。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述制备例和实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
制备列1：化合物I-0(2-甲基乙酰乙酸乙酯)的制备：
在300亳升乙醇中，加入13.8克金属钠(600mmol)，完全溶解后，滴加乙酰乙酸乙酯80ml(600mmol)，升温并回流1小时，滴加碘甲烷50ml(660mmol)，回流两小时，冷却至室温，旋转蒸发除去乙醇，加入水用乙醚萃取(5×50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去乙醚，减压蒸馏，收集78-80℃(13mmHg)馏分，得到无色透明液体87.63克，分离收率Y＝50.71％。
制备例2：化合物I-1的制备【以(2-甲基-3-氧-5-羟基-5-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-戊酸乙酯)为例】：
于冰盐浴冷却条件下，向2.3克氢化钠(95.8mmol)的四氢呋喃悬浊液(140ml)中，滴加2-甲基乙酰乙酸乙酯5.78克(37.5 mmol)，然后滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液28ml(70.2mmol)，十分钟后滴加3，4，5-三甲氧基苯甲醛5.88克(30mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)，继续反应15分钟，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(30ml)，用乙醚(3×50ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2/1)得到黄色油状液体7.572克，分离收率Y＝72.11％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)：0.59。
制备例3：化合物I-2的制备【以(2-甲基-3-羟基-5-羟基-5-(3′，4′，5′-三甲氧基)-戊酸乙酯)为例】：
在冰水浴中，将3.06克(9mmol)中间物I-1溶解在四氢呋喃(67.5ml)和甲醇(27ml)中，缓慢加入硼氢化钠1.04克(27mmol)，反应30分钟。加入饱和氯化铵水溶 液30ml，乙醚萃取(3×40ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙醚，得粗品3.22克，直接进行下一步反应。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)：0.35。
制备例4：化合物I-3的制备【以(3-甲基-4-羟基-6-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-四氢吡喃-2-酮)为例】：
3.08克(9mmol)I-2溶于95％乙醇(72ml)中，分批加入1M氢氧化锂(10ml)，反应一小时。旋转蒸发除去乙醇，加水，乙酸乙酯洗涤。水层滴加1N盐酸15ml，用乙酸乙酯(7×30ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯，加入四氢呋喃(45ml)，加入对甲苯磺酸0.31克(1.8mmol)，反应过夜。加入乙醚稀释，饱和碳酸氢钠(2×5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2/1)得黄色胶状物0.837克。实施例3、4二步反应总收率31.42％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)：0.34。
制备例5：化合物I-4(3-甲基-6-(3′，4′，5′-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡喃-2-酮)的制备
0.837克(2.8mmol)I-3溶于二氯甲烷(435ml)，在冰水浴条件下滴入三乙按1.67ml(11.9mmol)，继而缓缓滴加甲磺酰氯0.872mml(112mmol)。反应30分钟。加入水洗涤(2×5ml)，饱和食盐水洗涤(2×5ml)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂继续下步反应；
3-甲基-4-甲磺酰氧基-6-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮1.047克(2.8mmol)溶于甲苯(45ml)，室温下搅拌，缓缓加入DBU 2.24克(14.7mmol)，反应过夜。 用水洗涤(2×10ml)，饱和食盐水洗涤(2×5ml)，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2/1)得0.326克白色针状晶体，分离收率Y＝42％。m.p.115-116℃(乙酸乙酯重结晶)。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)：0.51。
制备例6：化合物I-5的制备【以(3-溴甲基-6-(2′-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮)为例】：
将500mg化合物I-4(2mmol)、13克N-溴代丁二酰亚胺(6.4mmol)、330mg偶氮二异丁腈(2mmol)、100ml四氯化碳的混合物搅拌，升温反应1.5小时后降温至室温，加入30ml水，分液取下层，水层用50ml氯仿洗两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(氯仿/石油醚：1/1)得黄色固体，m.p.93～95℃(氯仿重结晶)。分离收率Y＝43.8％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)：0.33
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.90(s，3H，4′-OMe)，3.91(s，3H，5′-OMe)，3.92(s，3H，3′-OMe)，4.40(s，2H，H-7)，6.70(d，J＝6.8Hz，H-5)，6.96(s，1H，H-6′)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H，H-4)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：427(M+23)+(100)。
实施例1：化合物I-6的制备【以(3-二溴甲基-6-(2′-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮)为例】：
将500mg化合物I-4(2mmol)、1.3克N-溴代丁二酰亚胺(12mmol)、330mg偶氮二异丁腈(2mmol)、100ml四氯化碳的混合物搅拌，升温反应1.5小时后降温至室温，加入30ml水，分液取下层，水层用5ml氯仿洗两次，合并有机相用 饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(氯仿/石油醚1/1)得黄色固体，m.p.83～84℃(氯仿重结晶)。分离收率Y＝50.2％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)：0.42
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.90(s，3H，4′-OMe)，3.91(s，3H，5′-OMe)，3.92(s，3H，3′-OMe)，6.76(s，1H，H-7)，6.83(d，J＝6.0Hz，H-5)，6.96(s，1H，H-6′)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H，H-4)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：513(M)+(6)。
实施例 2：结构通式为I-7的无溴的醛的制备【以(3-甲酰基-6-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮)为例】：
将500mg化合物I-4(2mmol)、1.3克N-溴代丁二酰亚胺(12mmol)、330mg偶氮二异丁腈(2mmol)、100ml四氯化碳的混合物搅拌，升温反应1.5小时后降温至室温，加入30ml水，分液取下层，水层用50ml氯仿洗两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(氯仿/石油醚：1/1)得黄色胶状物。分离收率Y＝11.3％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)：0.15
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.93(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，6H，3′-OMe，5′-OMe)，6.84(d，J＝7.2Hz，H-5)，7.13(s，2H，H-2′，H-6′)，8.16(d，J＝7.2Hz，1H，H-4)，10.15(s，1H，H-7)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：290(M)+(100)。
实施例3：结构通式为I-7的苯环上含溴的醛的制备【以(3-甲酰基-6-(2′-溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮)为例】：
方法一：将430mg化合物I-5(1mmol)、碳酸氢钠(15mmol)、50ml二甲亚砜的混合物搅拌，室温，2小时后减压除去二甲亚砜，加入10ml水，水层用20ml乙酸乙酯洗两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析(氯仿/石油醚：1/1)得黄色胶状物。分离收率Y＝42.5％。
方法二：将500mg化合物I-6(1mmol)、17mg硝酸银(0.1mmol)、100ml乙醇的混合物搅拌，升温反应1.5小时后降温至室温，过滤除去沉淀，滤渣用乙醇洗两次，得到滤液，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(氯仿/石油醚1/1)得黄色胶状物。分离收率Y＝48.6％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)：0.21
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.91(s，3H，4′-OMe)，3.92(s，3H，5′-OMe)，3.97(s，3H，3′-OMe)，6.96(d，J＝7.2Hz，H-5)，7.01(s，1H，H-6′)，8.17(d，J＝6.8Hz，1H，H-4)，10.18(s，1H，H-7)。MS(ESI)，m/e(相对丰度)：369(M)+(60)。
实施例4：化合物I-c，6-(2-溴-3，4-二甲氧基苯基)-3-((2-甲基吡喃-4-酮)-3-基-氧基)亚甲基-2H-吡喃酮的制备
将10mg化合物I-5(0.025mmol)溶于2ml乙腈中，加入碳酸钾52mg(0.38mmol)，室温搅拌12小时，旋转蒸发除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯洗两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/4)得浅黄色胶状物6mg，m.p.129-131℃(乙酸乙酯重结晶)。分离收率Y＝52.0％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)：0.33。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.38(s，2H，2″-Me)，3.94(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，3H，5′-OMe)，4.99(d，2H，J＝0.8Hz，H-7)，6.40(d，1H，J＝5.6Hz，H-5″)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz，H-6′)，7.54(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz，H-4)，7.66(d，1H，J＝5.6Hz，H-6″)，7.55(s，1H，H-3′)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：471(M+Na)+(95％)
根据与以上制备例1-6及实施例4之一的类似方法制备得到以下表一所示实施例5-10化合物：
表一：
下面列出的是表一中各化合物的理化数据：
I-a：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.25；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.04(m，2H，H-5″)，2.39(m，2H，H-6″)，2.52(m，2H，H-4″)，3.94(m，2H，4′-OMe)，3.96(s，3H，5′-OMe)，4.78(s，2H，H-7)，5.47(s，1H，H-2″)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.36(m，1H，H-6′)，7.54(m，2H，H-4)，7.58(s，1H，H-3′)；ESI-MS(m/z)：435(M)+(15％)。
I-b：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/2)0.20；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.01(s，2H，2″-Me)，2.39(m，2H，H-4″)，2.49(m，2H，H-3″)，3.93(s，3H，4′-OMe)，3.94(s，3H，5′-OMe)，5.05(d，2H，J＝1.2Hz，H-7)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，7.36(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.53(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-4)，7.69(s，1H，H-3′)；ESI-MS(m/z)：457(M+Na)+(100％)。
I-d：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.53；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：
2.19(s，2H，6″-Me)，3.56(s，2H，H-7)，3.91(s，3H，4′-OMe)，3.94(s，3H，5′-OMe)，5.89(s，1H，H-5″)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，7.32(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-4)，7.90(s，1H，H-3′)，9.94(s，1H，H-3″)；ESI-MS(m/z)：449(M)+(98％)。
I-e：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/2)0.13；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：3.93(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，3H，5′-OMe)，4.57(d，2H，J＝0.8Hz，H-7)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.50(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)，7.56(s，1H，H-3′)；ESI-MS(m/z)：515(M+Na)+(37％)。
I-f：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.32；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.12(s，2H，6″-Me)，3.46(s，2H，H-7)，3.91(s，3H，4′-OMe)，3.92(s，3H，3′-OMe)，3.94(s，3H，5′-OMe)，5.89(s，1H，H-5″)，6.70(d，1H，J＝6.8Hz，H-5)，6.96(s，1H，H-6′)，7.57(d，1H，J＝6.8Hz，H-4)，9.90(s，1H，H-3″)；ESI-MS(m/z)：479(M)+(100％)。
I-g：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.33；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.15(s，2H，6″-Me)，3.52(s，2H，H-7)，5.89(s，1H，H-5″)，6.05(s，2H，H-2′)，6.54(d，1H，J＝7.2Hz，H-5)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-7′)，7.27(s，1H，H-4′)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.53(dd，1H，J＝7.2Hz，H-4)，9.94(s，1H，H-3″)；ESI-MS(m/z)：354(M)+(100％)。
实施例11：化合物II-a，6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮的制备：
将20mg化合物I-5(0.05mmol)溶于2ml乙腈中，加入氨基乙基吗啉20mg(0.15mmol)，室温搅拌24小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/4)得无色胶状物20mg，分离收率Y＝8.83％。
Rf(甲醇/氯仿：10/1)0.61；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.53(brs，4H，H-3″，H-5″)，2.63(brs，2H，H-10)，2.84(brs，2H，H-9)，3.75(bs，6H，H-2″，6″，7)，3.94(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，3H，5′-OMe)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.36(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.51(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)， 7.63(s，1H，H-3′)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：453(M)+，(100％)；455(M+2)+，(98％)
根据与以上制备例1-6、实施例11类似的方法制备以下表二所示实施例12-23化合物：
表二：
下面列出的是表二中各化合物的理化数据：
II-b：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.20；1H-NMR：(400MHz，CDCl3，δppm)2.87(brs，2H，H-9)，3.57(brs，2H，H-10)，3.75(s，2H，H-7)，3.89(s，3H，4′-OMe)，3.94(s，3H，5′-OMe)，6.57(d，1H，J＝9.2Hz，H-3″)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.45(dd，1H，J＝804，2.0Hz，H-4)，7.52(s，1H，H-4，H-3′)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz，H-4″)，9.00(s，1H，H-6″)。
II-c：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.22；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.59(m，2H，H-4″)，1.91(m，2H，H-3″)，2.74(m，2H，H-9)，3.74(s，2H，H-7)，3.77(m，1H，H-5″b)，3.89(m，1H，H-5″a)，3.93(s，3H，4′-OMe)，3.94(s，3H，5′-OMe)，4.08(m，1H，H-2″)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H，H-6′)，7.50(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz，H-4)，7.60(s，1H，H-3′)。
II-d：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.15；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.26(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，1.41(brs，4H，H-2″，H-6″)，1.93(m，2H，H-3″a，5″a)，2.76(m，2H，H-4″)，2.88(m，2H，H-3″b，5″b)，3.75(s，2H，H-7)，3.94(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，3H，5′-OMe)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.51(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-4)，7.62(s，1H，H-3′)。
II-e：无色胶状物，Rf(氯仿/甲醇：2/1)0.45；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.60(m，8H，H-2″，H-3″， H-5″，H-6″)，3.46(m，4H，H-8，H-9)，3.69(s，2H，H-7)，3.93(s，3H，4′-OMe)，3.95(s，3H，5′-OMe)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz，H-5)，7.35(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.52(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-4)，7.55(s，1H，H-3′)。
II-f：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.22；1H-NMR(400MHz，CDCl3， δppm)：3.49(dd，2H，J＝4.8，12.6Hz，H-9)，3.75(dd，2H，J＝2.0，12.0Hz，H-10)，3.94(s，3H，4′-OMe)，3.96(s，3H，5′-OMe)，4.57(s，1H，H-8)，4.92(s，2H，H-7)，5.28(s，1H，H-11)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz，H-5)，6.98(d，2H，J＝10.8Hz，H-3″，H-5″)，7.35(m，1H，H-6′)，7.54(m，2H，H-2″，H-6″)，7.62(s，1H，H-3′)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)。
II-g：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.15；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.62(brs，4H，H-2″， H-6″)，2.68(brs，2H，H-10)，3.62(m，2H，H-9)，3.74(brs，4H，H-3″，5″)，3.96(s，3H，4′-OMe)，3.97(s，3H，5′-OMe)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz，H-5′)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz，H-2′)，7.54(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-6′)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，9.03(s，1H，H-8)。
II-h：无色胶状物，Rf(氯仿/甲醇：5/1)0.35；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.46(m，2H，H-3″b，5″b)，1.92(m，2H，H-3″a，5″a)，2.08(m，2H，H-2″b，6″b)，2.52(m，1H，H-4″)，2.89(m，2H，H-2″a，6″a)，3.53(brs，2H，H-7)，3.67(d，1H，J＝0.8Hz，H-7′)，3.92(s，3H，4′-OMe)，3.93(s，3H，5′-OMe)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.31(m，5H，Ph-H)，7.34(s，1H，H-6′)，7.48(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)，7.54(brs，1H，H-3′)。
II-i：无色胶状物，Rf(氯仿/甲醇：5/1)0.30；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.40(brs，2H，H-9)，2.47(brs，4H，H-2″，H-6″)，2.69(brs，2H，H-8)，2.83(brs，4H，H-3″，H-5″)，3.52(s，2H，H-7″)，3.74(s，2H，H-7)，3.87(s，3H，4′-OMe)，3.89(s，3H，5′-OMe)，7.07(m，3H，H-5，H-2，H-6
)，7.45(m，4H，H-4，H-6′，H-3
， H-5
)，7.81(s，1H，H-3′)。
II-j：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.25；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.77(bs，2H，H-2″b，6″b)，2.02(brs，2H，H-3″，5″b)，2.36(brs，2H，H-2″a，6″a)，2.94(brs，2H，H-3″a，5″a)，3.67(s，1H，H-7″)，3.95(s，3H，4′-OMe)，3.96(s，3H，5′-OMe)，4.01(m，1H，H-1″)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.32(m，5H，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.64(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)，8.63(s，1H，H-3′)。
II-k：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.15；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.46(brs，6H，H-2″，H-6″，H-9)，2.55(brs，4H，H-3″，H-5″)，2.66(brs，2H，H-8)，3.50(s，2H，H-7″)，3.72(s，2H，H-7)，3.89(s，3H，4′-OMe)，3.91(s，3H，5′-OMe)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.30(brs，1H，H-6′)，7.39(d，1H，J＝7.6Hz，H-6
)，7.45(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)，7.51(m，2H，H-3′，H-5
)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz，H-4
)，7.67(s，1H，H-2
)。
II-1：无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.31；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.87(brs，2H，H-9)，3.57(brs，2H，H-10)，3.75(s，2H，H-7)，6.05(s，2H，H-2′)，6.54(d，1H，J＝7.2Hz，H-5)，6.57(d，1H，J＝9.2Hz，H-3″)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz，H-7′)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.27(s，1H，H-4′)，7.30(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.45(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz， H-4)，7.52(s，1H，H-4，H-3′)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz，H-4″)，9.00(s，1H，H-6″)。
II-m：无色胶状物，Rf(氯仿/甲醇：5/1)0.35；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.46(m，2H，H-3″b，5″b)，1.92(m，2H，H-3″a，5″a)，2.08(m，2H，H-2″b，6″b)，2.52(m，1H，H-4″)，2.89(m，2H，H-2″a，6″a)，3.53(brs，2H，H-7)，3.67(d，1H，J＝0.8Hz，H-7″)，6.05(s，2H，H-2′)，6.54(d，1H，J＝7.2Hz，H-5)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-7′)，7.27(s，1H，H-4′)，7.31(m，5H，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.53(dd，1H，J＝7.2Hz，H-4)，9.94(s，1H，H-2″)。
实施例24：化合物II-n，6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)氨的制备：
将26mg由I-5制备来的化合物I-7(0.05mmol)溶于2ml四氯化碳和二氯甲烷的混合溶剂中，加入27mg NBS(0.075mmol)，光照3小时，冷却至室温，冰水浴，加入氨基乙基吗啉20mg(0.075mmol)，室温搅拌24小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/4)得无色胶状物4mg，分离收率Y＝17.3％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/1)0.15；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.62(brs，4H，H-3″，H-5″)，2.68(brs，2H，H-10)，3.62(m，2H，H-9)，3.74(brs，4H，H-2″，6″)，3.96(s，3H，4′-OMe)，3.97(s，3H，5′-OMe)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz，H-5)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz，H-5′)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz，H-2′)，7.54(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz，H-6′)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz，H-4)，9.03(s，1H，H-8)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：490(M+Na)+，(100％)
实施例25：化合物II-o，6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)氨的制备：
将18mg化合物I-4得来的化合物I-7(0.05mmol)溶于3ml四氯化碳和二氯甲烷的混合溶剂中，加入15mg NBS(0.075mmol)，光照3小时，冷却至室温，冰水浴，加入4-氨基-1-苄基哌啶20mg(0.11mmol)，室温搅拌24小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/4)得无色胶状物6mg，分离收率Y＝23.1％。
Rf(乙酸乙酯/石油醚：1/3)0.25；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.77(brs，2H，H-3″b，5″b)，2.02(brs，2H，H-2″b，6″b)，2.36(brs，2H，H-3″，5″a)，2.94(brs，2H，H-2″a，6″a)，3.67(s，1H，H-7′)，3.95(s，3H，4′-OMe)，3.96(s，3H，5′-OMe)，4.01(m，1H，H-1″)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，7.32(m，5H，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz，H-6′)，7.64(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz，H-4)，8.63(s，1H，H-3′)。MS(ESI)，m/e(相对丰度)：527(M+1)+，(100％)。
实施例26，27：化合物III-a及III-b，顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮及反3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮的制备
15mg(0.06mmol)中间物I-7溶于3ml甲醇中，室温搅拌，加入16mg 4-氨基-1-苄基哌啶(0.09mmol)，反应三小时，减压除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2/1)得无色胶状物III-a及无色胶状物III-b，分别为9mg和5mg分离收率分别为Ya＝34.7％，Yb＝19.3％。
II-a.无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/氯仿：1/1)0.35；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.78(brs，2H，H-3″b，5″b)，1.98(brs，2H，H-2″b，6″b)，2.23(brs，2H，H-3″a，5″a)，2.93(brs，2H，H-2″a，6″a)，3.29(m，1H，H-4″)，3.60(s，1H，H-7″)，3.95(s，3H，3′-OMe)，3.96(s，3H，4′-OMe)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz，H-5′)，7.28(m，5H，Ph- H)，733(s，1H，H-2′)，7.41(d，1H，J＝14.0Hz，H-5)，7.56(d，1H，J＝16.4Hz，H-4)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，9.06(brs，1H，H-7)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：432(M)+，(100％)。
III-b.无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/氯仿：1/1)0.30；
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.93(m，2H，H-3″b，5″b)，1.96(m，2H，H-2″b，6″b)，2.87(m，2H，H-3″a，5″a)，2.91(m，2H，H-2″a，6″a)，3.23(m，1H，H-4″)，3.49(s，1H，H-7″)，3.95(s，3H，3′-OMe)，3.96(s，3H，4′-OMe)，6.83(d，1H，J＝15.2Hz，H-5)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz，H-5′)，7.28(m，5H，Ph-H)，7.33(s，1H，H-2′)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.59(d，1H，J＝15.2Hz，H-4)，9.48(brs，1H，H-7)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：432(M)+，(100％)。
实施例28，29：根据与以上制备例1-6、实施例26和27类似的方法制备化合物III-c，III-d，分别为顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮及反3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮，物化数据如下：
III-c.无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/氯仿：1/1)0.43；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.78(brs，2H，H-3″b，5″b)，1.98(brs，2H，H-2″b，6″b)，2.23(brs，2H，H-3″a，5″a)，2.93(brs，2H，H-2″a，6″a)，3.29(m，1H，H-4″)，3.60(s，1H，H-7″)，6.05(s，2H，H-2′)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-7′)，7.28(m，6H，Ph-H，H-4′)，7.33(s，1H，H-2′)，7.41(d，1H，J＝14.0Hz，H-5)，7.56(d，1H，J＝16.4Hz，H-4)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，9.06(brs，1H，H-7)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度）：416(M)+，(100％)。
III-d.无色胶状物，Rf(乙酸乙酯/氯仿：1/1)0.28；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.93(m，2H，H-3″b，5″b)，1.96(m，2H，H-2″b，6″b)，2.87(m，2H，H-3″a，5″a)，2.91(m，2H，H-2″a，6″a)，3.23(m，1H，H-4″)，3.49(s，1H，H-7″)，6.05(s，2H，H-2′)，6.83(d，1H，J＝15.2Hz，H-5)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，H-7′)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz，H-5′)，7.28(m，5H，Ph-H)，7.33(s，1H，H-4′)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz，H-6′)，7.59(d，1H，J＝15.2Hz，H-4)，9.48(brs，1H，H-7)。
MS(ESI)，m/e(相对丰度)：416(M)+，(100％)。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用药理实施例的形式对化合物II-d，化合物II-h，化合物II-l和化合物II-m的药理实验结果为例，说明其在制药领域中的新用途。实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。同样必须说明，本发明此处 所列的药理相关的的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例30：化合物II-d对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，简称AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性的抑制实验及结果。
1：Ellman等发明了测定乙酰胆碱酯酶活性的灵敏的测试方法：将雄性Wistar大鼠断头处死，迅速分出大脑，分离纹状体并称重，加19倍体积的0.05mol/L磷酸缓冲液(pH7.2，大约7mg蛋白/mL)用匀浆器匀浆。取混悬液25μL加1mL溶剂或0.4mg/mL的试验药物II-d，在37℃水浴中预孵10分钟。加入10mM二硫-双硝基苯甲酸(DTNB)10μL，405nm波长处比色。(以等浓度的石杉碱甲溶液为阳性对照)。
2：对丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制作用测定采用ELISA法。用二甲亚砜溶解化合物II-d，用磷酸缓冲液稀释，使其终浓度为0.04mg/mL，加入底物硫代丁酰胆碱(S-BCh，4.4mg/mL)在37℃中水浴反应30min，加入显色剂二硫代二硝基甲酸(DTNB，4mg/mL，10μL)，于405nm波长下比色测定。空白孔中用相同体积的磷酸缓冲液代替底物。溶剂对照孔中加入与化合物等浓度的二甲亚砜。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。
由此测出的化合物II-d以及阳性对照石杉碱甲对AChE和BuChE的抑制作用如表三所示。
表三化合物II-d和石杉碱甲在0.4mg/mL时对AChE和BuChE的抑制作用
| 化合物 | 对AChE抑制率(％) | 对BuChE抑制率(％) |
| II-d | 65.8±6.2 | 5.5±1.4 |
| 石杉碱甲 | 81.7±5.7 | 3.6±1.2 |
根据表三所示，化合物II-d对乙酰胆碱酯酶有较高的抑制活性，对丁酰胆碱酯酶抑制活性极低。因此有希望发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。
根据实施例30的方法，我们对合成出的化合物和中间体进行了上述AChE和BuChE的抑制试验。代表性的活性化合物II-h，II-l，和II-m的百分抑制率之比列表比较，见表四。
表四代表性式1化合物和石杉碱甲在0.4mg/mL时对AChE和BuChE的抑制作用
| 实施例号 | 化合物 | 对AChE抑制率(％) | 对BuChE抑制率(％) |
| 实施例31 | II-h | 89.6±6.8 | 12.5±3.1 |
| 实施例32 | II-l | 21.9±3.3 | 3.8±1.2 |
| 实施例33 | II-m | 87.8±8.4 | 8.5±2.2 |
| 石杉碱甲 | 81.7±5.7 | 3.6±1.2 |
根据表四所示，所合成出的一些化合物对乙酰胆碱酯酶有很高的抑制活性，抑制强度甚至超过了石杉碱甲，同时这些化合物对丁酰胆碱酯酶抑制活性极低。因此有希望发展成为乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂。
实施例34：化合物II-d对ICR小鼠的急性毒性作用实验
1、目的：对化合物II-d进行急性毒性实验，初步了解化合物的急性毒性情况。
2、试验动物及样品：动物ICR小鼠四十只，购于浙江省药检所，全雄。(实验动物许可证号：SCXK(浙)2004-0012，0013号)；溶剂：10％阿拉伯胶溶液(自制)；样品II-d为本实验室制备纯度为99％以上者。
3、分组和剂量：将实验动物按不同的给药途径和剂量分为以下四组，II-d A组：II-d 1.0g/kg灌胃给药；3.2 II-dB组：II-d2.0g/kg灌胃给药；II-dC组：II-d 0.5g/kg腹腔注射给药；3.3 II-dD组：II-d 0.2g/kg腹腔注射给药；
4、试验方法和步骤：小鼠禁食12小时，按照试验设计剂量配制10％的样品阿拉伯胶溶液按照两种给药方式给药。给药后立即观察小鼠反应情况，包括动物外观行为活动、精神状态、食欲、大小便颜色、被毛、肤色、鼻、眼、口腔有无异常分泌物及死亡情况，连续观察14天，详细记录逐日动物毒性反应情况及死亡分布(详见表五)。试验结束后解剖未死亡小鼠观察体内脏器变化。
表五、样品II-d小鼠灌胃和腹腔注射后急性毒性实验观察到的情况
| 给药 方式 | 剂量 (g/kg ) | 动物 数量 | 死亡动物数 | 异常情 况 | 解剖后 内脏器 | ||
| 当天 | 1-14天 | ||||||
| II-dA组 | 灌胃 | 1.0 | 10 | 0 | 0 | 无异常 | 无异常 |
| II-dB组 | 灌胃 | 2.0 | 10 | 0 | 0 | 无异常 | 无异常 |
| II-dC组 | 腹腔 注射 | 0.5 | 10 | 0 | 0 | 无异常 | 无异常 |
| II-dD组 | 腹腔 注射 | 0.2 | 10 | 0 | 0 | 无异常 | 无异常 |
实验中，四十只小鼠生长良好，活动正常。14天后解剖未见异常现象，这说明样品II-d毒性较小，口服最大耐受剂量大于2.0g/kg。
Claims (17)
1.一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代-吡喃酮类衍生物或其可药用盐：
其中X是氧或NH或者亚胺基；取代基R1相同或不同，分别是卤素，氢原子，或含1～5个碳的烷氧基；取代基R2是氢原子，氧代；n为0～10的整数；取代基R3是氢原子，或者取代或未取代的饱和五～八元环，或者取代或未取代的五～八元芳香环，或2～3个取代或未取代的脂环或脂杂环和取代或未取代的芳环或芳杂环之间由亚甲基或羰基连接形成的基团；
其中，用作取代的取代基选自卤素，氨基，硝基，巯基，含1-8个碳的的烷基，1-8个碳的烷氧基，1-8个碳的酰基或者苯基。
2.根据权利要求1的式(1)化合物，其中取代基R3为取代或者未取代的饱和五～八元脂杂环，或取代或者未取代的五～八元芳香杂环。
3.根据权利要求2的式(1)化合物，其中取代基R3为取代或未取代的饱和五元或六元脂杂环，或者取代或未取代的五元或六元芳香杂环。
4.根据权利要求1的式(1)化合物，其中取代基R3为取代或者未取代的苯基。
5.一种代合物，其选自：
I-a.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(3-氧代-环己-1-烯基氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-b.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基-5-氧代-环戊-1-烯醇基甲基)-2H-吡喃酮；
I-c.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-甲基吡喃-4-酮)-3-基氧基)甲基-2H-吡喃酮；
I-d.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-e.5-(6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲氧基)-6-羟基-5-环己烯-1，2，3，4-四酮；
I-f.6-(2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮；
I-g.6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-3-((6-甲基-2-氧代-2H-吡喃)-4-基-氧基甲基)-2H-吡喃酮。
6.根据权利要求1的式(1)化合物其中X为NH，虚线不存在时，为式(II)所示结构：
其中取代基R1，R2，R3，n的定义与式(1)中的相同。
7.根据权利要求6的式(II)化合物，它们是：
II-a.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-c.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基-甲基氨基)甲基)-2H-吡喃酮；
II-e.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((2-哌嗪-1-基-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-g.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-((4-氟-苄基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-h.3-((1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基)-6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
II-i.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-(2-(4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基)-乙基氨基)-甲基-2H-吡喃酮；
II-j.3-(苄基氨基-甲基)-6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
II-n.6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)胺；
II-o.6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸(1-苄基-哌啶-4-基)胺。
8.一种代合物，其选自：
II-d.4-((6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲基)-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯；
II-k.3-(4-(2-((6-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基甲基)-氨基)-乙基)-哌嗪-1-基甲基)-苯乙腈；
II-l.6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-3-((2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基氨基)-甲基)-2H-吡喃酮；
II-m.3-((1-苄基-哌啶-4-基氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮。
9.根据权利要求1的式(1)化合物中X为氮原子，R2为H，虚线存在成双键时，为式(III)所示的化合物：
式(III)
式(III)化合物的取代基R1和n的定义与式(1)中的相同；R3的定义与式(1)中的R3相同。
10.根据权利要求9的式(III)化合物，它们是：
III-a.顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮；
III-b.反-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2H-吡喃酮。
11.一种化合物，选自：
III-c.顺-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮；
III-d.反-3-((1-苄基-哌啶-4-基-亚氨基)-甲基)-6-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-2H-吡喃酮。
12.根据权利要求5的式I-a～I-g化合物或者根据权利要求7或者8的化合物的制备方法，包括在碱性条件下将关键中间体式(I-5)化合物与不同的有机醇或酚类反应，或者与有机胺反应分别制备得到式I-a～I-g或者II-a～II-m化合物：
式(I-5)化合物取代基R1的定义与相应的式I-a～I-g或者式II-a～II-m化合物中中的定义相同。
13.根据权利要求7中式(II-n)或式(II-o)化合物的制备方法，包括将式(I-7)化合物与溴化试剂发生溴化反应，再与有机胺反应制备得到式(II-n)或式(II-o)化合物：
式(I-7)化合物取代基R1的定义与式(II-n)或式(II-o)中的相同。
14.根据权利要求13中式(I-7)化合物的制备方法，包括将式(I-5)化合物在碱性条件下与氧化剂发生氧化反应制备得到式(I-7)化合物：
15.根据权利要求9中式(III)化合物的制备方法，包括将式(I-7)化合物与有机胺发生反应制备得到式(III)化合物：
16.根据权利要求1-11之一的化合物或者它们的混合物用于制备防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症的药物的用途。
17.一种用于防治老年性痴呆、血管性痴呆和缺氧性脑病、防治脑中风后遗症的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1-11之一的化合物或者它们的混合物和可药用辅料。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988010258A1 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-29 | La Trobe University | Human leucocyte elastase inhibitor compounds |
| WO2001074809A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Derives d'acylthiophene et leur utilisation en tant que medicaments |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988010258A1 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-29 | La Trobe University | Human leucocyte elastase inhibitor compounds |
| WO2001074809A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Derives d'acylthiophene et leur utilisation en tant que medicaments |
| WO2002002547A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Merck Frosst Canada & Co. | Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809158C1 (ru) * | 2023-03-31 | 2023-12-07 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение n-(2-оксо-6-(3,4,5-триметоксифенил)-2h-пиран-3-ил)бензамида в качестве противомикробного средства |
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