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CN1988889A - 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

含托吡酯的缓释制剂及其制备方法 Download PDF

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CN1988889A
CN1988889A CNA2005800245722A CN200580024572A CN1988889A CN 1988889 A CN1988889 A CN 1988889A CN A2005800245722 A CNA2005800245722 A CN A2005800245722A CN 200580024572 A CN200580024572 A CN 200580024572A CN 1988889 A CN1988889 A CN 1988889A
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ester
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申永姬
申光炫
金正铸
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Amorepacific Corp
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Abstract

本发明公开缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法。所述缓释托吡酯制剂是采用二次粒子来进行制备，其中所述二次粒子是通过固体分散法，采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可接受的盐颗粒化(初次制粒)，以及进一步通过干法或湿法制粒，采用缓释材料将所述颗粒颗粒化(二次制粒)来获得。

Description

含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含托吡酯的缓释制剂(sustained-release preparations)以及制备该制剂的方法。
背景技术
托吡酯是一种水溶性较低的抗惊厥药物，溶解度仅为9.8mg/mL。由于可商业利用的托吡酯制剂在口服给药后迅速崩解，因此患者在药物溶出和吸收中未经历严重的副作用。然而，由于托吡酯制剂中的药物被迅速吸收且血液水平升高，从而导致不良副作用的发生，且由于每日口服给药两次，因此给患者带来了不便。鉴于这些缺点，有必要提供一种托吡酯的缓释制剂。
速释制剂(immediate-release preparation)在给药后即刻可获得它们的药理学活性，而缓释制剂则在较长的时间内获得它们的药理学活性。尤其对于用于长期治疗的抗精神病药物而言，超过一半的精神病患者由于需频繁服用药物而感觉不方便，这成为治疗失败的主要原因。由于市售托吡酯制剂不可避免地需要反复给药，因此患者的不方便感会越来越重。缓释托吡酯制剂可通过减少每日给药频率来提供给药的便利性。
一般而言，当药物在胃肠道中的溶出和吸收没有特定限制时，通过控制药物从药物制剂中的释放延缓药物吸收，从而控制血药浓度。具体而言，对于水溶性高的药物，在含药物小球上包衣延迟释放的膜，或者与疏水性物质一起混合来制备骨架片，以控制溶解在制剂中的药物的扩散，从而获得药物的缓释性质。典型的缓释制剂包括包衣的小球、片剂和胶囊。药物由这种制剂中释放时的释放特性取决于制剂的特定特征，如包衣层的选择性破碎(breakdown)及内部基质的溶胀。
当将简单骨架片(simple matrix tablets)应用于高水溶性药物时，其问题在于所需要的疏水性释放延迟添加剂的量相对较大，并且片剂尺寸与所述量成比例增加。在这种情况下，人们利用固体分散法进行了多种尝试，以在分子水平对药物表面特征进行修饰。根据固体分散法，可通过加热可熔融性添加剂和药物的混合物，或者通过利用可同时溶解两种物质的溶剂来获得颗粒。就水溶性差的药物而言，通过利用亲水性添加剂如聚乙二醇和聚乙烯醇来增加药物的溶解度，改善药物的润湿性，从而提高生物利用度。与此同时，就水溶性药物而言，通过使用疏水性添加剂来降低药物的润湿性，从而使药物具有缓释性质。由于药物的表面特征可通过固体分散法在分子水平进行修饰，因此可以使用最小量的添加剂来实现最大的效果。尤其是制剂的生产过程较为简单，使得制剂能够以有效的方式进行实际的生产。
利用了固体分散法的制剂生产工艺包括熔融挤出法和熔融制粒法。众所周知，熔融制粒法适用于缓释制剂的制备。根据熔融制粒法，向药物、至少一种粘合剂以及使熔化的粘合剂附着在药物颗粒表面的添加剂的混合物施加物理力以制备颗粒。现将对熔融制粒法的机制进行具体地说明。当将药物、至少一种粘合剂及添加剂进行物理混合后，向混合物施加能量，直至粘合剂或添加剂熔融为止。然后冷却所得混合物形成固体结块，将其粉碎以获得所需大小的小球。将小球填入胶囊中，或将小球与另一种添加剂混合后压片来制备缓释制剂。在第5,591,452号美国专利中提出一种通过上述熔融制粒法来制备包含曲马多的缓释制剂的方法。另一方面，熔融挤出法的原理与熔融制粒法的相似，不同之处在于在熔融挤出法中，依次进行熔融、挤出、冷却和粉碎。在WO 93/15753中提出一种通过上述熔融挤出法来制备含药物的缓释小球的方法。
使用溶剂的固体分散法主要用于增溶那些在加热下易于分解或者在水中溶解度相对较低的药物。在第10-0396443号韩国专利中公开了一种通过以下步骤制备非洛地平缓释制剂的方法：将水微溶性非洛地平和增溶剂溶解在共溶剂中，进行喷雾干燥以获得水溶性得以改善的分散体颗粒，然后使分散体颗粒与缓释基质混合。
目前制备药物缓释颗粒的方法主要分为以下两类：在分子水平利用固体分散法赋予药物颗粒缓释性质的方法；以及通过将药物包衣在惰性珠粒(bead)上，然后用缓释包衣材料包衣所述珠粒以制备药物缓释颗粒的方法。在第5,849,240号、第5,891,471号、第6,162,467号和第5,965,163号美国专利中公开了通过熔融制粒法形成缓释颗粒，并使颗粒形成片剂或胶囊而制备缓释制剂的方法。另外，在第6,261,599号、第6,290,990号、第6,335,033号美国专利中公开了通过熔融挤出法形成缓释小球，并使小球形成片剂而制备缓释制剂的方法。与此同时，在第6,254,887号和第6,306,438号美国专利中描述了采用除熔融制粒法和熔融挤出法外的方法制备缓释小球的方法。具体而言，缓释小球通过以下步骤制备。首先，于惰性珠粒上包衣药物层，然后于药物层上连续地形成缓释包衣层，或者使用蜡状粘合剂制备基质小球，然后在上面形成缓释包衣层。其次，将药物在熔融的疏水性聚合物中的分散体喷雾以制备小球。第三，用熔融的蜡状物质包衣疏水性聚合物和药物的基质颗粒。
根据这些方法，药物表面可在分子水平被疏水性物质包围，因此，由于少量疏水性添加剂的存在可使得药物的释放得以有效的延缓。此外，这些方法具有生产工艺简单的优点。然而，由于在熔融制粒法和熔融挤出法中使用的大多数疏水性添加剂具有与蜡相似的特征，因此熔融和冷却后获得的小球颗粒易于粘附到其他位置的表面。相应地，在压片时漏斗中颗粒的流动性被阻滞，冲和模表面的颗粒粘连较为严重，当从压片机上移走片剂时阻力增大，这些均导致了在制剂实际生产中的严重问题。虽然表面粘连可通过加入滑润剂在一定程度上加以克服，但在减少表面粘连上作用有限。因此，疏水性添加剂的使用量受到了限制。大体上，基于颗粒的重量，所使用滑润剂的量为约0.1％～约5％。当滑润剂过量时，释放速率被延迟，且在压片过程中出现顶裂(capping)和裂片(laminating)现象。同时，当滑润剂的量不足时，则出现毛边(chipping)和粘冲(picking)现象。
在第5,955,104号、第5,968,551号、第6,159,501号和第6,143,322号美国专利以及PCT/EP1997/03934中教导了通过将药物层包衣在惰性珠粒上然后形成由烷基纤维素和丙烯酸类聚合物组成的包衣层而制备多单元剂型(multiple unit dosage form)缓释小球的方法。然后将小球填入胶囊。可观测到阿片样镇痛药的有效血液水平持续了24小时。特别地，在第6,159,501号美国专利中描述了通过将快速释放的未包衣小球与缓释小球混合，然后通过将混合物填入胶囊来控制释放速率。另外，在第6,103,261号和第6,249,195号美国专利中教导了通过用丙烯酸类聚合物和乙基纤维素包衣基质小球以获得持续约24小时的疼痛缓解效果的制备缓释小球的方法，其中的包衣基质小球由树胶、烷基纤维素、丙烯酸树脂及药物组成。采用这些方法遇到的问题在于：需要两次或更多次包衣步骤和颗粒混合步骤来实现药物随后的释放及含量控制，如果制剂所需的药物含量较高，则颗粒的总体积将较大，与压制片剂相比，由于小球增加了药物的释放面积，因此小球的缓释性质较差。
在第2004/0115262号美国专利公开和第6,699,840号美国专利中教导了托吡酯的缓释和控释制剂。在第2004/0115262号美国专利公开中教导的制剂的特征在于渗透系统的应用以及利用表面活性剂来提高包含在药物层中得药物的溶解度。所述制剂包含含有药物和表面活性剂的药物层，并且包含在下层的推动药物层释放药物的可伸展层(expandablelayer)。由于托吡酯每日剂量大，包含表面活性剂以及可伸展层的存在均使得制剂的总尺寸较大，从而在实际上使得该制剂难以服用。在药物层中存在的固态托吡酯可能会堵塞药物的释放孔道，从而导致无规律的药物释放。如果为了平稳释放托吡酯而使包含在药物层中的固态托吡酯转变成半固态或液态，则需要相当大量的表面活性剂，且制剂体积也将变得更大。在第6,699,840号美国专利中教导的制剂的特征在于应用托吡酯盐来提高药物的溶解度。虽然增加药物的溶解度有利于药物释放的控制，但为了产生相当的延缓释放效果，需要使用大量的缓释基质材料，这不利地增加了制剂的总重量。特别地，就每日维持剂量超过200mg的药物例如托吡酯而言，由于溶解度增加使得给药频率减少，但所给予的重量更高，从而增加得药物制剂重量使得制剂难以吞咽。
发明内容
因此，为了解决现有技术中的上述问题而做出了本发明。本发明通过改善水溶性差的药物的润湿性来促进对药物释放的控制。同时，本发明通过使赋予缓释性质的缓释材料的加入最小化来减少每日剂量高的药物制剂的总重量。因此最终，本发明的目的是为了减少给药频率以及提高给药的便利性。
本发明涉及缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提供一种利用二次粒子(doublegranules)制备的缓释托吡酯制剂，其中所述二次粒子是通过颗粒化托吡酯或其药物学可接受的盐而获得的。通过固体分散法，利用固体分散剂来实施所述颗粒化(初次制粒)，并通过干法或湿法制粒，用缓释材料使所述颗粒进一步颗粒化(二次制粒)。
基于二次粒子的总重量，缓释制剂优选包含0.5～80重量％的药物、1～65重量％的固体分散剂、以及1～55重量％的缓释材料。
作为固体分散剂，可以使用至少一种选自以下组中的物质：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copovidone)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素邻酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯以及表面活性剂。优选所述固体分散剂为亲水性的。
表面活性剂的实例包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、以及它们的混合物。优选地，所述表面活性剂可选自以下组中：聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚羟基乙酸化甘油酯(polyglycolatedglyceride)、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁酸盐和卵磷脂的混合胶束、糖酯维生素E(聚乙二醇1000)丁二酸盐(TPGS)(sugar ester vitaminE(polyethylene glycol 1000)succinate)、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物。
优选的固体分散剂为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、纤维素乙酰酞酸酯、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素酞酸酯、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物。更优选为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物。
由于固体分散剂用于均匀地包围药物，因此，尽管使用了少量的固体分散剂，但仍可以有效地获得药物的缓释性质或溶解度增强效果。用于制备本发明制剂的固体分散剂的熔点优选为30～150℃，更优选为50～100℃。
作为缓释材料，可以使用至少一种选自以下组中的材料：脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、烷基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及卡波普。缓释材料附着在通过固体分散法制得的初级颗粒的表面上，与蜡相似地封闭表面特征，并促使药物释放延迟。
适当的脂肪酸醇的实例包括但不局限于十六十八烷混合醇、十八烷醇、十四烷醇和月桂醇。
适当的脂肪酸的实例包括但不限于油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸、亚麻酸和硬脂酸。
适当的脂肪酸酯的实例包括但不限于单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、硬脂精、棕榈精、鲸蜡酯蜡、棕榈硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯。
适当的脂肪酸甘油酯的实例包括但不限于亚油酸和油酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，以及棕榈酸和硬脂酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
适当的蜡的实例包括但不限于蜂蜡、巴西棕榈蜡、glycowax和蓖麻蜡。
优选的缓释材料为烷基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物以及它们的混合物，更优选为聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶以及它们的混合物。
本发明的缓释制剂可以另外包括至少一种选自以下组中的药物学可接受的添加剂：稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂及其他添加剂。添加剂可在初次和二次制粒步骤中的一步或两步中加入。特别地，润滑剂可在二次制粒步骤后在成形或填充到最终单元制剂的过程中加入。
适当的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖类等。
适当的粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等。
适当的溶胀剂包括但不限于：海藻酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、淀粉、明胶、虫胶、甘草粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸钙、月桂基硫酸钠、膨润土、淀粉羟基乙酸钠、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
适当的润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、硬无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、白蜡、二氧化钛、微晶纤维素、Macrogols 4000和6000、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸氢钙、滑石粉等。
本发明的缓释制剂可另外包含含成膜剂的包衣层。引入包衣层有助于药物释放特性的控制。可通过调节包衣层的厚度以及在成膜剂中加入缓释材料来进一步控制药物的释放特性。作为控制释放材料，可以使用至少一种选自以下组中的材料：糖类、无机和有机盐、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、托吡酯以及其药物学可接受的托吡酯盐。为了在给药后尽快达到有效的血液水平，包括在缓释制剂中的包衣层可以包含托吡酯及其药物学可接受的盐。基于制剂中药物的总含量，药物在包衣层中的含量在1％～50％之间，优选地在1％～20％之间。
作为成膜剂，可以使用至少一种选自以下组中的物质：乙基纤维素、虫胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯以及Opadry(Colorcon Co.)。胺基甲基丙烯酸酯共聚物的实例包括Eudragit RSTM和Eudragit RLTM。通过使用成膜剂包衣，可以实现多种效果，例如着色、稳定性、溶出控制、防止药物初期过量释放以及掩盖药物气味。
包衣层可另外包含增塑剂。除增塑剂外，还可以使用着色剂、抗氧化剂、滑石粉、二氧化钛、矫味剂等。增塑剂可以为至少一种选自以下组中的物质：蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯和甘油酯、柠檬酸三乙酯、以及聚乙二醇(分子量：300～50,000)、以及它们的衍生物。
托吡酯的水溶性低，且每日剂量为100mg或更高。每日给药剂量高达100mg或更高的药物的制剂必须具有易于服用的、且可通过药物的有效缓慢释放在所需时期内连续释放药物的尺寸。如果托吡酯应用于普通的缓释骨架，而外部流体渗透进入骨架的量没有达到溶解并释放药物的水平，则药物在通过胃肠道时将不能充分释放。此外，如果缓释材料的使用量较少，则制剂容易因外部因素如胃肠蠕动而发生破裂，因而不能发挥令人满意的缓释功能。
本发明的制剂采用固体分散剂和缓释材料作为添加剂用于缓慢释放托吡酯。此外，本发明制剂通过利用固体分散剂对托吡酯制粒(初次制粒)，然后利用缓释材料对颗粒进一步制粒(二次制粒)而制备，从而药物的分子状态及颗粒状态通过这两个步骤得以修饰。因此，可显著地降低添加剂即固体分散剂和缓释材料的使用量。
在制备水溶性差的药物的缓释制剂时，包含在制剂中的药物的溶解度急剧降低，从而导致药物在希望的时期内不能充分释放。根据本发明的制剂，药物润湿性通过初次制粒得到了改善，从而促使药物从制剂中平稳地释放，与此同时，药物的释放速率可通过二次制粒来控制。通过那些方法，与释放速率慢以及制剂增大相关的问题可得到解决。
根据本发明的另一方面，本发明提供生产缓释制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将托吡酯及其药物学可接受的盐与固体分散剂混合，然后通过固态分散法获得初级颗粒；以及
(2)将该初级颗粒与缓释材料混合，然后通过干法或湿法制粒来制备二级颗粒。
现将详细说明本发明方法如下。首先，通过施加能量(热量)或于其中加入共溶剂，使药物与固体分散剂均匀混合。冷却所得混合物，使其温度低于能够使固体分散剂熔融或软化的温度，或者通过喷雾干燥器、流化床喷雾包衣机或真空蒸发器挥发溶剂，以获得初级固态颗粒。如有必要，可在第一次制粒过程中加入药物学可接受的添加剂，如稀释剂、粘合剂和溶胀剂。当将初级颗粒粉碎至恒定大小并过筛后，向已过筛的颗粒中加入缓释材料。其后，使混合物经历二次制粒，得到最终的缓释制剂。可以在二次制粒过程中加入药物学可接受的添加剂，如稀释剂、粘合剂和溶胀剂。将缓释制剂填入胶囊或压制成片剂。
本发明方法可另外包含采用含成膜剂的包衣液包衣所述二级颗粒或由所述颗粒压制所得的片剂的步骤。作为可用于形成包衣层的包衣液的溶剂，可使用水或有机溶剂。优选的有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、以及它们的混合物。
附图说明
本发明的上述及其他目的、特征及其他优点将从以下结合附图所作的详细说明中得到更加清楚的了解，其中：
图1是在实施例1(□)、3(■)、5(▲)和6(●)以及比较例1(◆)中制备的缓释制剂的溶出试验结果图。
具体实施方式
现将参照以下实施例和实验例来更加详细地描述本发明。但这些实施例不应被解释为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1至3：含托吡酯的骨架片的制备
在加热至70℃直到山嵛酸甘油酯熔融或软化的条件下，使山嵛酸甘油酯与托吡酯混和。冷却混合物至室温以形成固体结块。然后粉碎该固体结块并通过20目筛。将已过筛的颗粒与表1中所示的添加剂混合，使各种混合物经过湿法制粒(二次制粒)。干燥所得颗粒，然后向其中加入硬脂酸镁。将混合物压制成相应的片剂。骨架片含有如表1所示的各种组分。
比较例1
将正在销售的商品名为TOPAMAXR(100mg，Jansen Korea，Ltd.)托吡酯制剂用作比较例1。
比较例2
在加热至70℃直到山嵛酸甘油酯熔融或软化的条件下，使山嵛酸甘油酯与托吡酯混和。冷却混合物至室温以形成固体结块。然后粉碎固体结块并通过20目筛。将已过筛的颗粒与表1所示的添加剂混合，然后压制成适当尺寸制得到片剂。
比较例3
将山嵛酸甘油酯与托吡酯的混合物与表1所示的添加剂混合，而不形成固体分散体，并将所得混合物经湿法制粒。按照与实施例1相同的过程来制备片剂。骨架片含有如表1所示的组分。
表1：骨架片的组分
  成分(mg)   实施例1    实施例2   实施例3    比较例2   比较例3
  托吡酯   200    200   200    200   200
  山嵛酸甘油酯   105    70   35    105   35
  聚醋酸乙烯酯   24.8    42   42    -   42
  聚乙烯吡咯烷酮   16.7    21   21    -   21
  微晶纤维素   -    13.5   48.5    41.5   48.5
  硬脂酸镁   3.5    3.5   3.5    3.5   3.5
  水*   适量    适量   适量    适量   适量
  总计   350    350   350    350   350
*：在生产过程中除去
实验例1：表面粘连试验
根据相同过程，采用同样量的固体分散剂，由实施例1和比较例2中制备的片剂制备固体分散体。由于从实施例1的片剂所制得的固体分散剂可通过二次制粒来阻滞初级颗粒的表面粘连，因此在压片过程中未观察到粘连至片冲或片模表面的现象。而在比较例2所制备的颗粒中，尽管加入了润滑剂，但仍发生严重的表面粘连现象，因此无法进行片剂的生产。
实验例2：溶出试验
采用美国药典溶出测定仪，对实施例1～3和比较例3中所制备的骨架片的释放特性以及比较例1制剂的释放特性进行观察。在pH6.8、磷酸盐缓冲液、浆法、50rpm/900ml的条件下，测量药物随时间从片剂中溶出的百分比。结果如表2所示。
表2：不同时间的溶出百分比(％)
时间(hr) 实施例1 实施例2 实施例3 比较例3     时间(min) 比较例1
  0     0.0    0.0    0.0     0.0     0.0    0.0
  1     7.6    11.6    6.7     38.47     5    20.3
  2     12.2    16.2    12.3     54.57     10    85.3
  4     18.9    22.9    21.8     74.09     15    96.5
  6     24.3    28.3    30.6     84.14     30    96.4
  8     29.1    33.6    37.4     88.02     -    -
  10     33.4    37.4    43.7     -     -    -
  12     37.5    41.5    50.1     -     -    -
  14     41.1    45.1    55.9     -     -    -
  24     57.5    61.5    84.5     -     -    -
从比较例1和实施例1～3片剂的溶出结果可知，通过二次制粒，药物可缓慢释放24小时或更长的时间。比较例3和实施例3片剂的溶出试验结果证实，药物的表面特征经固体分散法改变，导致有效的释放延迟。此外，结果还表明，由于通过使用少量固体分散剂或缓释材料即可获得相当的释放延迟效果，因此，可以在不增加任何制剂总重量的情况下实现药物的延迟释放。另一方面，通过二次制粒，固体分散体可以阻滞表面粘连，从而使得片剂的制备更加容易。从对实施例1～3中所制备片剂的溶出试验结果可见，药物的释放速率可通过控制固体分散剂的量来进行控制。
药物从实施例1～3中制备的片剂中的释放水平在24小时后减少至低于90％，表明了有效的缓慢释放。然而，由于托吡酯溶解度低，使得药物在此期间不能充分从骨架内释放出来。
实施例4至7：含托吡酯的骨架片的制备
在加热至70℃直至山嵛酸甘油酯熔融或软化的条件下，使山嵛酸甘油酯与托吡酯混合。冷却混合物至室温以形成固体结块。然后粉碎固体结块并通过20目筛。将已过筛的颗粒与表3中所示的添加剂混合，然后使每种混合物经过干法制粒。向颗粒中加入硬脂酸镁，混匀，然后压成适合的形状以制得片剂。骨架片中含有如表3所示的各种组分。
表3：骨架片的组分
    成分(mg)    实施例4    实施例5    实施例6   实施例7
    托吡酯    200    200    200   200
    山嵛酸甘油酯    35    35    35   35
    聚乙酸乙烯酯    56    56    56   112
    聚乙烯吡咯烷酮    24.5    35    49   28
    微晶纤维素    31    20.5    6.5   1.2
    硬脂酸镁    3.5    3.5    3.5   3.8
    总计    350    350    350   380
实验例3：溶出试验
按照与实验例2相同的过程，测定药物随时间从实施例4～7中制备的骨架片中的溶出百分比。
表4：不同时间的溶出百分比(％)
  时间(hr)     实施例4    实施例5    实施例6   实施例7
  0     0.0    0.0    0.0   0.0
  1     6.9    7.7    7.8   8.9
  2     11.4    12.4    15.3   13.4
  4     17.9    24.1    25.2   19.9
  6     22.9    30.5    33.4   24.8
  8     27.3    39.2    41.2   28.9
  10     31.2    43.5    50.0   32.5
  12     34.7    47.3    57.6   35.7
  14     38.0    51.0    64.9   38.4
  24     54.3    66.2    90.0   48.2
很明显从对实施例3、4和7中制备的片剂的溶出试验结果可知，托吡酯的释放速率可通过二次制粒过程中缓释材料的量来进行控制。对实施例4～6中制备的片剂的溶出试验结果表明，由于亲水性粘合剂在骨架中充当了药物释放孔的作用，因此药物释放随亲水性粘合剂含量的增加而增加。
实施例8：含托吡酯的包衣骨架片的制备
于作为共溶剂的无水乙醇中，使共聚维酮和托吡酯均匀混合，然后蒸发溶剂以形成固体分散体。使固体分散体通过20目筛。将已过筛颗粒与如表5所示的添加剂一起混合，使混合物经干法制粒(二次制粒)。于颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压成适合的形状以制备片剂。在扇式包衣机(fan coater)内通过喷雾包衣法，于骨架片上包衣含有如表5中所示组分的包衣液，然后干燥得包衣骨架片。
表5：骨架片和包衣液的组分
    组分     成分(mg)     实施例8
骨架     托吡酯     200
    共聚维酮     76
    聚乙酸乙烯酯     60.8
    聚乙烯吡咯烷酮     15.2
    乳糖     24.2
    硬脂酸镁     3.8
    无水乙醇*     适量
包衣液     Opadry(AMB 80W42096，黄色) 15.2
    纯化水*     70
    总计     395.2
*：在制备过程中除去
实验例4：溶出试验
按照与实验例2相同的程序，测量药物随时间从实施例8制备的骨架片中溶出的百分比。结果如表6中所示。
表6：不同时间的溶出百分比
    时间(hr)     实施例8
    0     0.0
    1     16.1
    2     25.3
    4     38.8
    6     48.3
    8     56.0
    10     62.4
    12     68.1
    14     73.3
    18     81.0
    24     90.0
从实施例8中制备的片剂的溶出试验结果可证实，托吡酯连续释放了24小时或更长时间。
实施例9至13：含托吡酯的骨架片的制备
于无水乙醇中，使托吡酯、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮均匀混合，然后蒸发溶剂以形成固态分散体。在实施例11～13中，另外加入月桂基硫酸钠或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。使经干燥的初级颗粒通过20目筛。将已过筛的颗粒与如表7所示的添加剂一起混合，然后使每种混合物经干法制粒(二次制粒)。于颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压成适合的形状制得相应的片剂。
表7：骨架片组分
  成分(mg)     实施例9   实施例10   实施例11   实施例12   实施例13
  托吡酯     200   200   200   200   200
  乳糖     24.2   24.2   39.4   48.4   50
  月桂基硫酸钠     -   -   11.4   22.8   12
  聚乙烯吡咯烷酮     15.2   11.4   25.2   30.4   26.8
  CMC-Na     -   -   -   -   -
  聚乙酸乙烯酯     60.8   45.6   91.2   91.2   91.2
  共聚维酮     76   95   9   3.8   12
  硬脂酸镁     3.8   3.8   3.8   3.4   4
  无水乙醇*     25   25   25   35   26
  总计(mg)     380   380   380   400   400
*：在制备过程中除去
实验例5：溶出试验
按照与实验例2相同的程序，测量在实施例9～13中制备的骨架片的药物随时间的溶出百分比。结果如表8中所示。
表8：不同时间的溶出百分比(％)
时间(hr)   实施例9     时间(hr)   实施例10     时间(hr)   实施例11 时间(hr)   实施例12     时间(hr)    实施例13
0   0.00     0   0.00     0   0.00 0   0.00     0    0.00
1   18.20     1   20.32     1   14.62 1   14.02     1    17.96
2   27.40     2   32.45     2   22.07 2   23.74     2    32.70
4   40.90     4   48.79     3   27.79 3   34.31     3    45.16
6   50.43     6   63.40     4   32.97 4   44.27     4    54.78
8   58.21     8   75.55     7   48.93 7   66.65     7    74.99
10   64.63     10   84.74     10   63.51 10   79.39     10    87.20
12   70.34     12   90.79     14   78.97 14   86.98     14    92.92
14   75.47     16   84.77 16   88.07     16    93.19
18   83.19     24    97.19
24   92.28
从实施例9和10制备的片剂的溶出试验结果可见，药物释放速率可通过控制二次制粒中缓释材料的含量来进行控制。此外，在实施例11和12中所制备片剂的溶出试验结果表明，表面活性剂的存在增加了包含在缓释材料中的托吡酯的溶出速率，从而增加了药物的释放速率。根据实施例11和实施例13所制备片剂的溶出速率结果之间的比较，可证实于缓释材料中加入溶胀剂可增加药物通过药物骨架的扩散释放速率。
实施例14和15：含托吡酯的包衣骨架片的制备
在扇式包衣机中通过喷雾包衣法，于实施例13中所制备的骨架片上包衣含有如表9中所示各组分的包衣液，然后干燥以制备包衣骨架片。
表9：包衣液组分
    成分(mg)     实施例14     实施例15
    羟丙基甲基纤维素2910     12     16
    乙基纤维素7cp     8     4
    柠檬酸三乙酯     2     2
    乙醇*     275.73     275.73
    纯化水*     68.93     68.93
*：在制备过程中除去
实验例6：溶出试验
按照与实验例2相同的方法，测量实施例14和15中所制备骨架片的药物随时间的溶出百分比。结果如表10中所示。
表10：不同时间的溶出百分比(％)
    时间(hr)     实施例14    实施例15
    0     0.00     0.00
    1     7.37     12.78
    2     17.43     25.63
    3     25.87     35.96
    4     34.14     45.20
    7     56.64     66.18
    10     71.04     79.99
    14     82.45     89.89
    16     85.91     92.69
实施例14和15片剂的溶出试验结果证实了引入包衣层可延缓药物的初始释放速率。
实施例16和17：含托吡酯的骨架片的制备
在实施例16中，将托吡酯、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮在无水乙醇中均匀混合，然后蒸发溶剂以形成初级颗粒。在实施例17中，将托吡酯、共聚维酮和微晶纤维素在无水乙醇中混合以形成初级颗粒。使干燥的初级颗粒通过20目筛。将已过筛的颗粒与如表11中所示的添加剂一起混合，然后使每种混合物经干法制粒(二次制粒)。于颗粒中加入硬脂酸镁，混合，然后压制成适合的形状来制备相应的片剂。
表11
    成分(mg)     实施例16     实施例17
    托吡酯     200     200
    乳糖     56.4     -
    月桂基硫酸钠     12     -
    聚乙烯吡咯烷酮     24.52     -
    交联聚乙烯吡咯烷酮     9     -
    聚乙酸乙烯酯     82.08     -
    共聚维酮     12     16
    羟丙基甲基纤维素     -     51.90
    黄原树胶     -     18.35
    微晶纤维素     -     104.9
    磷酸氢钙     -     54.9
    硬脂酸镁     4     4
    无水乙醇*     26     30
    总计(mg)     400     400
*：在制备过程中除去
实验例7：溶出试验
采用美国药典溶出测试仪来观察实施例16和17中所制备的骨架片的释放特性。在pH6.8、磷酸盐缓冲液、浆法和75rpm/900ml条件下，测量药物随时间从片剂中的溶出百分比。
表12：不同时间的溶出百分比(％)
    时间(hr)     实施例16     实施例17
    0     0.00     0.00
    1     22.64     22.64
    2     35.34     35.34
    3     45.08     45.08
    4     53.29     53.29
    7     71.28     71.28
    10     84.81     84.81
    14     95.96     95.96
    16     98.11     98.11
从表12所示数据可知，托吡酯自实施例16和实施例17所制备片剂中的释放速率分别表现为释放时间的一级函数和零级函数。在实施例16和17中，溶出百分比和溶出时间之间的关系可分别按下列公式表示。各公式的相关系数(R-平方值)分别被确定为98.4％和95.5％。
(1)实施例16中托吡酯的溶出百分比(％)
＝8.054+12.53×(溶出时间)(hr)-0.4379×(溶出时间)2(hr2)
(2)实施例17中托吡酯的溶出百分比(％)
＝3.859+5.375×(溶出时间)(hr)
工业可应用性
本发明的缓释托吡酯制剂可连续释放托吡酯12小时或更长时间，以长期维持药物的有效血液水平。此外，虽然本发明缓释制剂含有每日给药剂量较高的托吡酯，但它仍具有容易服用的尺寸，为患者的使用提供了方便。另外，由于制剂的制备过程简单，且颗粒的表面粘连显著地降低，因此使得制剂很容易生产。

Claims (13)

1.一种使用二次粒子制备的缓释托吡酯制剂，其中所述二次粒子是通过包含以下步骤的方法获得的：
通过固体分散法，采用固体分散剂对托吡酯或其药物学可接受的盐进行制粒(初次制粒)；以及进一步
通过干法或湿法制粒工艺，采用缓释材料对所得的颗粒进行制粒(二次制粒)。
2.如权利要求1的制剂，其中基于所述二次粒子的总重量，所述制剂包含0.5～80重量％的托吡酯或其药物学可接受的盐、1～65重量％的所述固体分散剂、以及1～55重量％的所述缓释材料。
3.如权利要求1或2的制剂，其中所述固体分散剂是至少一种选自以下组中的物质：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯以及表面活性剂。
4.如权利要求3的制剂，其中所述表面活性剂是至少一种选自以下组中的物质：聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚羟基乙酸化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁酸盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁酸盐和卵磷脂的混合胶束、糖酯维生素E(聚乙二醇1000)丁二酸酯(TPGS)以及月桂基硫酸钠。
5.如权利要求1或2的制剂，其中所述缓释材料是至少一种选自以下组中的材料：脂肪酸醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油、烷基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、羟丙基烷基纤维素、羟烷基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、槐树豆胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酰基丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及卡波普。
6.如权利要求1或2的制剂，其另外包含选自稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂以及其他添加剂的药物学可接受的添加剂。
7.如权利要求6的制剂，其中所述溶胀剂是至少一种选自以下组中的物质：海藻酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、淀粉、明胶、虫胶、甘草粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸钙、月桂基硫酸钠、膨润土、淀粉羟基乙酸钠、黄蓍胶、甲基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。
8.如权利要求1或2的制剂，其另外包含含有成膜剂的包衣层。
9.如权利要求8的制剂，其中所述包衣层另外包含释放控制材料，且所述释放控制材料包括至少一种选自以下组中的材料：糖类、无机盐、有机盐、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、托吡酯及药物学可接受的托吡酯盐。
10.如权利要求8的制剂，其中所述包衣层包含的药物占制剂中药物总量的1～50％。
11.如权利要求8的制剂，其中所述成膜剂是至少一种选自以下组中的物质：乙基纤维素、虫胶、胺基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酞酸钠、纤维素乙酰酞酸酯、纤维素醚酞酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰丁二酸酯、纤维素乙酰酞酸酯以及Opadry(Colorcon Co.)。
12.一种制备如权利要求1的缓释制剂的方法，其包括以下步骤：
(1)将有效剂量的量的托吡酯或其药物学可接受的盐与固体分散剂混合，然后通过固体分散法获得初级颗粒；以及
(2)将所述初级颗粒与缓释材料混合，然后通过干法或湿法制粒工艺制备二级颗粒。
13.如权利要求12的方法，其另外包含以下步骤：采用含成膜剂的包衣液包衣所述二级颗粒或由相同的颗粒压制获得的片剂。
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