CN1961859A - 替扎尼定及其衍生物的新剂型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及替扎尼定及其衍生物的新剂型，以克服使用替扎尼定及其衍生物后产生低血压现象的缺陷，属于医药领域，它是含有替扎尼定及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分制备而成的制剂；其中，所述常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为5～95∶5～95。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。根据药效试验证明，本发明药物组合物治疗效果明显高于缓释制剂，不良反应发生率明显低于常释制剂，为临床应用替扎尼定及其衍生物提供了一种既高效又安全的新剂型。

Description

替扎尼定及其衍生物的新剂型及其制备方法

技术领域

本发明涉及替扎尼定及其衍生物的新剂型，属于药物领域。

背景技术

替扎尼定及其衍生物的结构式如式1和式2所示：

其中式1为替扎尼定结构式，式2为替扎尼定衍生物结构式。

式1

式2

其中R为盐酸、硝酸、硫酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等可用的有机酸或无机酸。

盐酸替扎尼定，化学名为5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2，1，3卞硫噻嗪盐酸盐。为中枢性骨骼肌松弛药，用于降低因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。国内已有厂家生产其普通片剂，规格为4mg。盐酸替扎尼定结构式如式3所示：

式3

在多剂量，安慰剂对照的临床研究中，264名病人给予替扎尼定，261名给予安慰剂，药物处理组中包括几种严重的不良事件在内的不良反应的发生比安慰剂对照组频率高。多剂量安慰剂对照研究中，由于不良反应的发生而中途停止给药的患者在接受替扎尼定治疗的264名病人中有45名(17％)，给予安慰剂的261名患者中有13名(5％)。当退出治疗后，他们常常叙述有2个或以上的停止服药的理由。导致停药的最常出现的不良事件有：疲乏(3％)，嗜睡(3％)，口干(3％)，痉挛程度或张力增加(2％)或头昏(2％)。

单剂量给予安慰剂对照的142名受试者参与的研究中，除了上述所常见的不良事件外，还有低血压和心动过缓(发生率＞2％)。一项单次给药的临床研究表明，8mg替扎尼定处理组中2/3的病人收缩压或者舒张压下降20％，低血压在给药后1h出现，2～3h达高峰，有时伴心动过缓，直立位低血压，轻度头痛、头昏，极少出现昏厥，此低血压效为剂量依赖性，在单次剂量大于2mg时，开始监测血压，通过调整剂量和在调整剂量前密切注意低血压的症状和体征，明显的低血压可能可以大大下降。另外，当病人从卧位转为站立位时，低血压和体位性低血压的风险就更大。

病人初次使用宜有2～4周的剂量调整期。开始用量每次2～4mg，6～8小时1次。单剂用量一般不超过8mg，而一日用量一般不超过24mg。最大用量为每日36mg。因本品口服有较强的首过效应，使用时要注意剂量个体化。需要根据药物的性质、临床用量及具体针对的适应症综合分析，确定具体的剂型及制剂时药物的用量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种替扎尼定及其衍尘物的新剂型，用于克服以往服用替扎尼定制剂产生的低血压现象。本发明还提供了该新剂型的制备方法。

本发明提供了一种替扎尼定及其衍生物的新剂型，主要用于颈、肩及腰部疼痛等局部疼痛性疾病，脑血管意外，手术后遗症(脊髓损伤、大脑损伤)，脊髓小脑变性，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化症等病症，它是含有替扎尼定及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分制备而成的制剂。

其中，常释部分与缓释部分的混合制剂中常释部分处于缓释部分外层，使常释部分较缓释部分先释放。

进一步地，常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为5～95∶5～95。

更进一步优选，常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为35～75∶25～65。

再进一步优选，常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为65～75∶25～35。

优选常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物最佳摩尔比为70∶30。

本发明新剂型所使用替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定、硝酸替扎尼定、硫酸替扎尼定、富马酸替扎尼定、枸橼酸替扎尼定、甲磺酸替扎尼定、对甲苯磺酸替扎尼定等。

优选盐酸替扎尼定。

本发明新剂型的常释部分与缓释部分的混合制剂为片剂、胶囊剂或丸剂等固体制剂。

优选片剂为双层片。

本发明所要解决的另一技术问题是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明新剂型的制备方法包括如下步骤：

a、取替扎尼定或其衍生物，按摩尔比分为5～95∶5～95两部分；

b、取摩尔比份数为5～95的替扎尼定或其衍生物加入药学上可接受的缓释部分辅料制备成缓释部分内层片芯或颗粒；

c、取摩尔比份数为5～95的替扎尼定或其衍生物加入药学上可接受的常释部分辅料制备成常释部分，包覆于步骤b所得片芯或颗粒外层，得包覆物，即得。

本发明包覆物可以直接作为制剂使用；也可以在该包覆物的基础上，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

本发明新剂型的缓释部分辅料包括：一、不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物。常见的有乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧丸、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯等。亲水凝胶类材料。是指遇水和消化液膨胀，形成凝胶屏障而控制药物溶出的亲水性聚合物。二、生物溶蚀型材料。常用的有硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇等。三、亲水凝胶类材料。主要有天然胶类如海藻钠酸、琼脂、西黄耆胶；纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

还可应用固体分散体技术制备缓释部分，固体分散体载体材料具有无刺激、无毒，不与药物发生化学反应，不影响主药的疗效及稳定性，能使药物达到最佳分散状态，且价廉易得的优点。常用的载体材料有水溶性、难溶性和肠溶性载体材料三大类。常用的水溶性载体材料有高分子聚合物(如聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮等)、表面活性剂、有机酸及糖类(如山梨醇、蔗糖)等；难溶性载体材料有纤维素(如乙基纤维素)、聚丙烯树脂等；肠溶性载体材料有纤维素类(如醋酸纤维素酞酸酯等)、聚丙烯树脂类(如II号、III号丙烯酸树脂)。由于枸橼酸坦度螺酮略溶于水，实验发现人体对以PEG等水溶性载体制成的固体分散体的吸收较其它不溶性或肠溶性载体制成的分散体吸收好，所以本发明固体分散体选用PEG、PVP等水溶性载体。

所述的崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)及其混合物。

填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。

黏合剂包括蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液等。

矫味剂可选择甜剂蛋白糖、阿斯巴甜或芳香剂薄荷脑、酸味剂枸橼酸、香精、甘露醇、甜菊苷等天然或人工甜味剂。

润滑剂可选择硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁等。

着色剂包括，氧化铁、二氧化钛、日落黄、酒石黄、辣椒红、胡萝卜素、坚牢绿、叶绿素等药学上可用的色淀和色素。

本发明新剂型中每制剂单位含有替扎尼定0.5～16mg。其中常释部分与缓释部分中替扎尼定可根据两者摩尔比换算可得。

根据药效试验证明，本发明药物组合物治疗效果明显高于缓释制剂，不良反应发生率明显低于常释制剂，为临床应用替扎尼定及其衍生物提供了一种既高效又安全的新剂型。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换和变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比70∶30)

原料：盐酸替扎尼定2g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g、乳糖110g、淀粉100g、微晶纤维素5g、75％乙醇适量(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定0.6g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)和乳糖，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定1.4g，加入微晶纤维素制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。

实施例2本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比65∶35)

原料：盐酸替扎尼定4g、西黄耆胶20g、矫味剂1.5g、蒸馏水适量、淀粉80g、糊精20g(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定1.4g，加入西黄耆胶，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定2.6g，加入糊精制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉、矫味剂按常规方法压片制备而成。

实施例3本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比75∶25)

原料：盐酸替扎尼定4g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g、甲基纤维素45g、淀粉80g、微晶纤维素20g(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定1.0g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素以及淀粉，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定3.0g，加入微晶纤维素制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。

实施例4本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比66∶34)

原料：盐酸替扎尼定2g、海藻酸钠25g、甲基纤维素50g、羧甲基纤维素25g、75％乙醇溶液适量、玉米淀粉100g(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定0.68g，加入海藻酸钠、甲基纤维素以及羧甲基纤维素，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定1.32g，加入玉米淀粉制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入玉米淀粉按常规方法压片制备而成。

实施例5本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比70∶30)

原料：硫酸替扎尼定8g、西黄耆胶5g、75％乙醇溶液适量、玉米淀粉70g、乳糖60g、蒸馏水1000ml、淀粉80g、糊精20g(1000片)，制法如下：

a、取硫酸替扎尼定2.4g，加入西黄耆胶、乳糖，制备成缓释部分内层片芯；

b、取硫酸替扎尼定5.6g，加入玉米淀粉制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉和糊精按常规方法压片制备而成。

实施例6本发明胶囊剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比70∶30)

原料：枸橼酸替扎尼定5g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)50g甲基纤维素45g、75％乙醇适量、糖粉400g、糊精200g、可溶性淀粉400g(1000粒胶囊)，制法如下：

a、取枸橼酸替扎尼定1.5g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、甲基纤维素，制备成缓释部分内层颗粒；

b、取枸橼酸替扎尼定3.5g，加入玉米淀粉制成常释部分，包覆于步骤a所得颗粒外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入糖粉、淀粉和糊精制备成湿颗粒，干燥，整粒，装胶囊。

实施例7本发明颗粒剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比70∶30)

原料：富马酸替扎尼定2g、羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)64.8g、75％乙醇适量、乳糖1100g(1000袋颗粒剂)，制法如下：

a、取富马酸替扎尼定0.6g，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)，制备成缓释部分内层颗粒；

b、取富马酸替扎尼定1.4g，加入乳糖制成常释部分，包覆于步骤a所得颗粒外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入乳糖制备成湿颗粒，干燥。

实施例8本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比5∶95)

原料：盐酸替扎尼定2g、羧甲基纤维素钠60.6g、乳糖120g、淀粉103g、微晶纤维素8g、75％乙醇适量(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定1.9g，加入羧甲基纤维素钠和乳糖，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定0.1g，加入微晶纤维素制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。

实施例9本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比95∶5)

原料：盐酸替扎尼定2g、乙基纤维素54.3g、乳糖90g、淀粉120g、微晶纤维素7g、75％乙醇适量(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定0.1g，加入乙基纤维素和乳糖，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定1.9g，加入微晶纤维素制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。

实施例10本发明片剂的制备(常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比35∶65)

原料：盐酸替扎尼定2g、聚丙烯74.8g、乳糖115g、淀粉106g、微晶纤维素3g、75％乙醇17ml(1000片)，制法如下：

a、取盐酸替扎尼定1.3g，加入聚丙烯和乳糖，制备成缓释部分内层片芯；

b、取盐酸替扎尼定0.7g，加入微晶纤维素制成常释部分，包覆于步骤a所得片芯外层，得包覆物；

c、取步骤b所得包覆物，加入淀粉按常规方法压片制备而成。

以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1：本发明替扎尼定新剂型中常释部分与缓释缓释配比的筛选试验

试验药物：常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比分别为5∶95、35∶65、65∶35、70∶30、75∶25、95∶5。

实验方法：

病人：由20位全科医生介绍病人进行研究。病人总数为120人，随机分为6组。年龄从18～70岁，有至少中度程度的急性腰背痛，最近有发作，伴随或不伴随坐骨神经痛，同时还有腰椎疼痛造成运动受限的病人参加了此次研究。孕妇(做检查)、哺乳期妇女、恶性肿瘤病人、骨质疏患者、先前有腰椎手术史或需要手术处理的病人均被排除在外。同时那些有明显的全身性疾病和那些除骨关节炎以外的其它风湿病的病史或病人也排除在外。

在研究期间病人被禁止使用其它的镇静剂、抗炎药、解痉药、肌松剂(包括酒精)或抗焦虑药、降压药或抗凝剂。

设计：这是按照赫尔辛基宣言(威尼斯，1983)进行的随机、双盲、安慰剂平行对照研究。分别给予安慰剂、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(5∶95)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(65∶35)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(70∶30)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(35∶65)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(75∶25)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(95∶5)组、替扎尼定常规制剂组(规格均为4mg，3次/日)以及替扎尼定缓释制剂组(12mg，1次/日)。报伦理委员会会同意，签署知情同意书。给予7天的药物治疗，然后进行评价。

评价：病人在进入研究时要进行医学检查，记录用药史，病人进入研究的适宜程度也被检查。结果见表1。

表1 病人日志对疼痛的评价：平均视觉模拟评分

试验药物	有效率(％)	不良反应发生率(％)
			安慰剂组替扎尼定常规制剂组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(5∶95)组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(35∶65)组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(65∶35)组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(70∶30)组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(75∶25)组常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(95∶5)组替扎尼定缓释制剂组	318278868786858465	114127313013313629

注：常规制剂即一般的片剂、胶囊剂或颗粒剂等常释制剂。本实验中不良反应表现为疲乏、头痛、头昏、头晕以及口干。

替扎尼定常规制剂组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(5∶95)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(35∶65)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(65∶35)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(70∶30)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(75∶25)组、常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(95∶5)组、相比，其有效率没有显著差别(P＞0.05)。不良反应发生率常释部分与缓释部分中替扎尼定摩尔比(70∶30)组与替扎尼定常规制剂组相比有显著差异，所以本发明优选替扎尼定常释部分与缓释部分的比例为70∶30。

本发明替扎尼定及其衍生物的新剂型，用于颈、肩及腰部疼痛等局部疼痛性疾病，脑血管意外，手术后遗症(脊髓损伤、大脑损伤)，脊髓小脑变性，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化症等病症，可以有效的克服以往服用替扎尼定制剂产生的不良反应尤其是低血压现象；为临床应用替扎尼定及其衍生物提供了一种既高效又安全的新剂型。

Claims (9)

1、替扎尼定及其衍生物的新剂型，其特征在于：它是含有替扎尼定及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分制备而成的制剂；

其中，所述常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为5～95∶5～95。

2、根据权利要求1所述的新剂型，其特征在于：所述常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为35～75∶25～65。

3、根据权利要求2所述的新剂型，其特征在于：所述常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为65～75∶25～35。

4、根据权利要求3所述的新剂型，其特征在于：所述常释部分与缓释部分所含有的替扎尼定及其衍生物摩尔比为70∶30。

5、根据权利要求1～4任一项所述的新剂型，其特征在于：所述替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定。

6、根据权利要求5所述的新剂型，其特征在于：所述常释部分与缓释部分的混合制剂为片剂、胶囊剂或丸剂。

7、根据权利要求6所述的新剂型，其特征在于：所述片剂为双层片。

8、一种制备权利要求1所述的新剂型的方法，它包括如下步骤：

a、取替扎尼定或其衍生物，按摩尔比分为5～95∶5～95两部分；

b、取摩尔比份数为5～95的替扎尼定或其衍生物加入药学上可接受的缓释部分辅料制备成缓释部分内层片芯或颗粒；

c、取摩尔比份数为5～95的替扎尼定或其衍尘物加入药学上可接受的常释部分辅料制备成常释部分，包覆于步骤b所得片芯或颗粒外层，得包覆物。

9、根据权利要求8所述的新剂型的制备方法，其特征在于：取步骤c所得包覆物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。