CN1960744A

CN1960744A - 肽IL1β和TNFα以及应用其治疗的方法

Info

Publication number: CN1960744A
Application number: CNA2005800062168A
Authority: CN
Inventors: J·F·萨古里; M·C·布瓦西耶; N·贝西
Original assignee: Vaxconsulting
Current assignee: Vaxconsulting
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-25
Publication date: 2007-05-09
Also published as: MXPA06009805A; WO2005084198A2; US8632781B2; AU2005220156B2; AU2005220156A1; EP1737481A2; WO2005084198A3; US20110182922A1; EP1737481A4; US20080305108A1; US7892558B2; CA2557654A1

Abstract

本发明涉及衍生于促炎细胞因子，白细胞介素－1β(IL1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的肽，以及它们在人或兽医治疗中的应用，诸如通常治疗与IL1β或TNFα的生产过剩相关的疾病以及急性或慢性炎症疾病、类风湿性关节炎、败血症性休克、自体免疫性糖尿病、宿主内的移植排斥、等等。

Description

肽IL1β和TNFα以及应用其治疗的方法

发明背景

发明领域

本发明涉及衍生于促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的新肽以及它们在人或兽医治疗中的应用。这些治疗应用的目标疾病可以具体为类风湿性关节炎、败血症性休克、自体免疫性糖尿病、宿主中的移植排斥、以及急性或慢性炎症疾病，并且更普遍地，与IL1β或TNFα的生产过剩相关的疾病。

相关技术的描述

活性抗细胞因子免疫是由Zagury等自1990年开发的一种活性免疫治疗策略，其具体基于专利申请WO 92/22577。一些科学团队接受了这一观点，其已经在国际科学期刊上发表，抗用戊二醛处理而多聚化的完整TNFα蛋白的活性免疫(Gringeri等，JAIDS 1999；20：358-70)，由与卵清蛋白的T表位偶联的天然TNFα蛋白组成的嵌合TNFα蛋白(Dalum等，NatureBiotechnology，1999；17：666-69)，抗与KLH偶联的完全IL9(Richard等，PNAS，2000；97：767-72)或还有带有破伤风毒素的T表位的嵌合的完整IL5(Hertz等，J.Immunol，2001，167：3792-99)。

这些方法已确定自体抗细胞因子免疫的可能性，然而这些为数不多的成功使得某些作者描述的不成功的测试变得难以理解：某些细胞因子不允许获得充分保护的并且临床有效的抗体，并且以在一种方式下有效的形式制备的同一细胞因子在另一种方式下将不会有效(Richard等，PNAS，2000；97：767-72)。

在设法解释这一现象的过程中，本申请人已经观察到：迄今为止所有的作者都使用完整的细胞因子(任选地轻微地修饰)，其导致特别在下述层次的困难：

-冲淡目的抗原决定簇的免疫原性效力

-体内促进抗体的可能发生(B应答)

-对存在于完整的细胞因子中的潜在的T表位的自体免疫反应的可能发生(自体免疫T反应)。

这是为什么本申请人早先已经要求大小限制在5个和10个氨基酸之间的起源于细胞因子的肽家族，其具有使其可能产生抗天然细胞因子的抗原效力(专利申请PCT/FR03/01120)。EP-A-021853还描述了用于制备抗体的IL1肽。

此处任何文件的引用不是有意承认所述文件是相关的现有技术，或是本申请的任何权利要求的可专利性的考虑材料。对于任一文件的内容或日期的陈述是基于在提交时申请者可获得的信息，并不组成对于所述陈述的正确性的认可。

发明概述

本申请人已经评估了IL1β和TNFα细胞因子的某些肽，其具有包含10-30个残基的大小，并且已经证明这些肽不但是抗原性的，而且它们还作为免疫原有效用于体内预防与所述细胞因子的生产过剩相关的疾病。因此本申请要求包括5-30个氨基酸大小的肽，其起源于鼠或人IL1β和TNFα细胞因子或任何其它哺乳动物种属的那些，以及它们在人或动物中(在这种情形中为兽医应用)用于预防或治疗与所述细胞因子的生产过剩相关的疾病的应用。本申请还要求从这些多肽生产单克隆或寡克隆抗体以及应用所述抗体用于对人或动物(兽医应用)的治疗或预防的施用。

附图简述

图1是显示抗肽免疫并经受败血症性休克的小鼠的存活的曲线图。

图2是显示在胶原关节炎模型中抗肽免疫的各组小鼠平均临床记分的曲线图。

发明详述

按照本发明的细胞因子肽起源于或衍生于IL1β和TNFα细胞因子。“起源(originate)”是指它们的氨基酸序列与细胞因子的相同。“衍生(arederived)”是指它们的氨基酸序列大部分与细胞因子的相同但是可以包括一些不同，其将在下文中看到。

上述细胞因子肽有利地包括多于5个，特别地多于7个，更特别地多于9和十分特别地多于11个氨基酸。

在实施本发明的其它优选条件下，上述细胞因子肽包括少于30个，有利地少于25个，特别地少于20个，更加特别地少于18个氨基酸。

本申请人已经证明了肽分布区：

鼠TNFα细胞因子的80 VSRFAISYQEKVNLLS 95(SEQ ID NO：1)使得通过活性免疫产生抗体成为可能，其能够阻滞小鼠中的TNFα-依赖型败血症性休克(实验1)。人细胞因子的对应序列为75％同源性：

80 ISRIAVSYQTKVNLLS 95(SEQ ID NO：2)

本申请人还已经证明肽分布区：

鼠IL1β细胞因子的121 YISTSQAEHKPVFLG 135(SEQ ID NO：3)使得通过活性免疫产生抗体成为可能，其能够阻滞小鼠中诱发的胶原关节炎(实验2)。人的对应序列为85％同源性：

121 YISTSQAENMPVFLG 135(SEQ ID NO：4)

Loetascher等(J Biol Chem，1993，268：26350-357)已经通过位点专一诱变实验表明TNFα的143-147区在与TNFα的p55受体的相互作用中可能是重要的，并且本发明还要求抗这一区域的B表位的免疫，其通过具有显著同源性的肽的方式，无论它们是涉及人或动物细胞因子序列的异基因或者是突变体。对应人的这一分布区的所述序列为：

140 DYLDFAESGQVY 150(SEQ ID NO：5)

和在小鼠中：

140 KYLDFAESGQVY 150(SEQ ID NO：6)

Evans等(J Biol Chem，1995，270：11477-83)也已经通过位点专一诱变实验解释IL1β的其它区域在与受体的相互作用中可能是重要的，并且本发明还要求抗这些区域的B表位的免疫，其通过具有显著同源性的肽的方式，无论它们是涉及目标的人或动物细胞因子序列的异基因或者是突变体。对应人的这一分布区的所述序列为：

3 VKSLNCTLRDSQQKSL 18(SEQ ID NO：7)

45 SFVQGEESNDKIP 57(SEQ ID NO：8)

89 NYPKKKMEKRFVFNKIEI 106(SEQ ID NO：9)

143 ITDFTMQFVSS 153(SEQ ID NO：10)

和在小鼠中：

3 IRQLHYRLRDEQQKSL 18(SEQ ID NO：11)

45 SFVQGEPSNDKIP 57(SEQ ID NO：12)

89 QYPKKKMEKRFVFNKIEV 106(SEQ ID NO：13)

142 IIDFTMESVSS 152(SEQ ID NO：14)

已经可能通过活性免疫产生抗小鼠的后述肽的自体抗体。

下文中的实验1和2，其由本申请人实行，证明了使用少于30个残基的大小的肽进行抗-肽活性免疫方法的体内治疗能力。本申请人要求这些肽及其衍生物，还用于实行活性免疫，其允许产生靶向TNFa和IL1b细胞因子的这些表位的抗体，以阻滞细胞因子与其受体的相互作用。

正如免疫学领域的技术人员已知的那样，天然肽链的修饰而并不修饰所述免疫原肽的免疫学特性的本质是可能的。因此还可以提及细胞因子肽的衍生物，其与这些天然序列高度同源，例如具有与对应的天然肽大于50％的同源性，特别地大于70％的同源性，并且优选地大于80％的同源性或者甚至大于90％的同源性，同时保留天然肽的这一表位位点的免疫学特性。特别地，可以使用其它哺乳动物细胞因子的同源序列，以在动物或人中获得异基因的而不仅是自体的保护反应。

所述细胞因子肽衍生物可以含有修饰的残基，条件是修饰不能显著地减少免疫原性，其通过附加化学自由基(甲基、乙酰基等)或通过立体化学修饰(应用D系列氨基酸)。所述细胞因子肽衍生物应该同细胞因子肽一样诱导与细胞因子相互作用的抗体。

按照本发明的细胞因子肽衍生物可以包括在组成它们的氨基酸中的1种或多种修饰，诸如删除、取代、加成、或一个或多个氨基酸的官能作用(诸如酰化)，达到的程度使这些修饰保留在上文指定的框架内(免疫学特征)。例如，一般地，用异亮氨酸残基替代亮氨酸残基不会修改所述特性；修饰通常应该涉及少于40％的氨基酸，特别地少于30％，优选地少于20％以及十分特别地少于10％的天然肽的氨基酸。重要地是由修饰的肽诱导的抗体通过天然细胞因子起作用。

这些修饰在本领域的技术人员的见识内，他们可以通过简单测试检验修饰的发生。所述修饰衍生物的免疫原性可以在免疫小鼠后通过ELISA进行评估，ELISA测试的抗原是完整的细胞因子或免疫的细胞因子肽，或者通过细胞因子-受体结合阻滞测试(cytokine-receptor bond blockingtests)。可能的修饰优选地影响少于8个氨基酸，有利地少于6个氨基酸，特别地少于4个氨基酸，并且特别地3个氨基酸或更少，诸如2个或1个单一的氨基酸。

本发明的一个主题还是一种化合物，其特征在于其含有至少一种上文提及的细胞因子肽或细胞因子肽衍生物。所述化合物可以包括同样的肽/衍生物重复，或不同的肽/衍生物组合，其以线性形式或者以叠生星状结构(candelabra structure)或与载体蛋白混合的偶联的形式。所述化合物还可以以环化形式存在。因此，按照本发明的细胞因子肽或细胞因子肽衍生物可以，例如，插入特别地提供更好的构造的更长的氨基酸序列中或与外源T表位结合(无论蛋白还是DNA免疫)。

有利地，它们可以以共价的方式与诸如例如KLH的载体蛋白缔合。

按照本发明的细胞因子肽，由于其有限的大小，一般对少量的细胞因子表位产生应答。特别地当它们插入、组合或缔合时，上述化合物不包括所述细胞因子的其它表位。

这些细胞因子肽或细胞因子衍生物可以包含在不包括与其它天然细胞因子表位同源性的任一蛋白序列中。例如，可以将半胱氨酸加成到末端，以赋予肽的环化结构。另一个实例是由破伤风毒素的T表位序列环绕的肽。还有一个实例可以包括这样一种肽，其对应受体结合位点的序列，但是此处某些氨基酸被它们的D系列异构体替代，以避免它们的拮抗作用(agonist effect)。事实上，可以任选地有利地应用肽衍生物，其对受体没有拮抗活性，以致免疫原不干扰免疫应答。

为了增加免疫应答，可以将这些细胞因子肽或细胞因子衍生物与载体蛋白偶联。可考虑的偶联方法和载体蛋白可以按照目标肽而不同：例如，它们可以是共轭结合到肽上的匙孔血蓝蛋白(Keyhole LimpetHemocyanin，KLH)蛋白和破伤风毒素(Tetanus Toxoid，TT)，其中所述共轭结合通过本领域的技术人员公知的化学方法实现，诸如碳二亚胺、戊二醛或二重氮化联苯胺偶联。可以通过将氨基酸加成或结合到所述序列中而促进所述偶联的实现，诸如例如赖氨酸、组氨酸、酪氨酸或半胱氨酸。不论化学还是遗传学偶联到外源T表位(起源于疟原虫(plasmodiumfalciparum)，KLH，等)的所述肽化合物也在本发明的范围内。

还可以实施叠生星状类型的或对诸如运铁蛋白或铁蛋白的分子的网状偶联，以有效地激发免疫应答。

按照本发明的肽可以特别地通过化学合成或基因工程或任何其它合适的方法生产。环状肽的合成，其按照需要将在链末端的一个或多个氨基酸移植成为半胱氨酸，以产生二硫键桥，这使得可能恢复这些肽片段在蛋白的三维结构中具有的部分二级结构。

按照本发明的肽具有非常有用的药理学特性。特别地它们具有显著的抗细胞因子特性。下文在实验部分举例说明这些特性。它们证明上文所描述的肽可以用作药物。

这是为什么本发明的主题还是药物，其特征在于它们由上文所定义的IL1β或TNFα细胞因子的肽或衍生物或者化合物组成，即如上文所定义的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物对于它们在人或动物体的治疗方法中的应用，以及所述细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物对于制备治疗或预防药物的应用，所述治疗或预防药物意欲用于治疗或预防与细胞因子的过剩或存在相关的疾病。

按照本发明的药物用于，例如，对与细胞因子反常相关的疾病的治疗性和预防性的治疗，不论类风湿性关节炎、败血症性休克或任何其它疾病，在其中阻滞IL1β或TNFα是有疗效的。这些只是不多的实例，并且本发明的一个主题还是基于活性免疫(DNA或肽)对人或动物体的任何治疗，其包括上文提及的排除所述细胞因子的其它表位的肽序列。这些序列可以如本描述所指示的那样进行修饰，并且使用DNA的免疫通过从基因密码的简单翻译而进行。

可以通过ELISA测试评估体液免疫应答。

按照本发明的免疫原活性组分可以应用如下：

将按照本发明的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物施用给患者或动物，例如，通过皮下或肌内途径，以在治疗水平有效的充足的量，施用给需要所述治疗的受试者。例如，施用的剂量可以在1-1000μg的范围，特别地10-500μg，通过皮下途径，每月1次持续3个月，然后周期性地作为诱导的血清抗体计数的函数，例如，每隔2-6个月。如果想要获得更强的阻滞作用，可以同时施用2种细胞因子的2种免疫原性分子的制剂，。

本发明的一个主题还是药用组合物，特别是疫苗，其含有至少1种上述提及的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物作为活性组分。

作为药物，本发明的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物可以结合在意欲用于疫苗领域中应用的任何标准途径的药用组合物中，特别是通过皮下途径，通过肌内途径，通过静脉途径或通过口服途径。施用可以以单剂量或在某段时间后重复1次或多次发生。

这是为什么本申请的主题还是一种治疗或预防的药用组合物，其特征在于其包括1种或多种上述定义的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物作为活性组分。

所述免疫原性药剂可以单独调制或与作为佐剂的赋形剂或药用赋形剂的混合物混合。本申请的主题更具体地是含有免疫原、上述提及的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物的疫苗。

本发明的主题还是用于制备上文所描述的组合物的方法，其特征在于，按照已知的方法本身，将一种或多种活性组分与可接受的、特别是药用的赋形剂混合。

给患者施用按照本发明的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物对应于活性免疫治疗。

实行被动免疫治疗也可以是有用的，即，给患者或生病的动物直接提供它们需要的抗体。为了这一目的，可以使用先前定义的肽、衍生物以及化合物，按照常规技术以产生人的、鼠的或人源化的单克隆抗体，例如通过转化来自用EB病毒免疫的受试者的B淋巴细胞或通过抗体文库的筛选。通过靶向上述肽的表位这些抗体阻滞细胞因子与其受体的相互作用，并且因此使得减少所述细胞因子在疾病中的致病作用成为可能。例如，寡克隆抗体还可以通过在诸如马的动物中活性免疫进行制备、纯化、并治疗性地施用给人或动物。

可以将疫苗的制剂包装成使用卡波普作赋形剂的凝胶、鼻滴剂或雾剂的形式用于鼻内途径，以及以胃抗性胶囊、糖衣片剂或胃抗性粒剂的形式用于口服途径。

在通过全身或粘膜途径施用的DNA疫苗的情形下，所述质粒的盖仑派医学存在形式(galenic presentation)可以是在诸如生理PBS(磷酸缓冲液＝PBS)的生理液体中的混悬液。所述质粒可以包裹在生物可降解多聚体(PLG，PLA，PCL)微滴内并且以胃抗性胶囊施用以用来摄取(口服途径)。所述DNA还可以表达在细菌的、沙门氏菌类型(salmonella-type)或病毒类型、腺病毒或痘病毒生长载体中。

最后，本申请的主题是用于患者活性免疫的方法，其特征在于，使用上文所定义的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物作为免疫原，其有利地与矿物、油性或合成的免疫性佐剂相缔合。

所述免疫可以以标准方式进行，特别地通过肽或免疫原性化合物作为缀合物，优选地在佐剂存在下，例如，ISA 51或明矾(Alum)。免疫可以是基于DNA的(与外源T表位结合的结合位点的同源序列)，其使用裸DNA或含有适应启动子(adapted promoter)的表达载体，诸如例如pCR3.1。可以通过应用适当的自由基(CpG等)保护施用的DNAs免受核酸酶的降解。特别地，初始DNA免疫可以紧随着使用肽化合物进行标准强化。

本专利所描述的治疗人或动物体的方法可以包括上述定义的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物，并且包括上述定义的单克隆或寡克隆抗体。

对于使用上文所描述的肽的优选的条件还应用于上文提及的本发明的其它主题。

图1和图2显示实验1和2中所描述的对于TNFα肽在TNFα-依赖型败血症性休克中和IL1β肽在胶原关节炎中的免疫的体内保护的结果。

下述实验举例说明本发明。

实验1：

将偶联到KLH载体蛋白上的4个鼠TNFα肽，其包含叫作TNFα-6的环化的肽CVSRFAISYQEKVNLLSC(SEQ ID NO：15)，在内毒素休克模型中进行测试。为了这一目的，将Balb/c小鼠在天数D0，D8，D16，和D40进行抗所述肽预免疫。在D50天，让所述小鼠经受休克，即，给它们注射LPS和半乳糖胺。对照在只抗KLH免疫的小鼠上进行。

可以看出，2天后所有的小鼠都死亡了，除了抗TNFα-6肽免疫的组外，其中小鼠得到了保护。由所述免疫赋予的保护是非常显著的(p＝0.008)。

实验2：

将偶联到KLH蛋白上的3个鼠IL1β肽，其包含环化的IL1β-6肽序列YCYISTSQAEHKPVFLGC(SEQ ID NO：16)，在胶原关节炎模型中进行测试。为了这一目的，将DBA1小鼠在天数D0，D20，D40，D60进行抗所述肽预免疫。在D80天，将所述小鼠进行抗弗氏佐剂(Freund′sadjuvant)中的胶原的免疫，并且在D90天进行相似处理。在D100天和D160天之间监测关节炎的发展：每周2次，检查小鼠并对它们进行记分，作为它们的关节的炎症状态的函数(0＝没有炎症，1＝轻微的炎症，2＝一般的炎症，3＝强炎症)。

可以看出，只用KLH免疫的对照小鼠表现出强炎症(带有正方形的曲线)，而相对于对照，抗IL1β-6肽免疫的小鼠组(带有菱形的曲线)表现出强保护水平(p＝0.0003，ANOVA测试)。

实验3：

将6组小鼠，每组4只，进行抗20μg鼠IL1β肽IRQLHYRLRDEQQKSL(组1)(SEQ ID NO：11)，SFVQGEPSNDKIP(组2)(SEQ ID NO：12)，QYPKKKMEKRFVFNKIEV(组3)(SEQ ID NO：13)，IIDFTMESVSS(组4)(SEQ ID NO：14)，和20μg鼠TNFα肽KYLDFAESGQVY(组5)(SEQ ID NO：6)免疫，所有的肽都偶联到KLH上。组6对应只用KLH免疫的小鼠。在D20天和D40天实行加强接种。在D50天，将小鼠杀死，并且通过ELISA测试测量血清中定向抗天然mTNFα细胞因子以及天然mIL1β细胞因子的抗体。

对于每组获得平均值在下表中显示。

表1

	抗-TNFα应答平均值	抗-IL1β应答平均值
	抗-TNFα应答平均值	抗-IL1β应答平均值	组1组2组3组4组5组6	0.130.150.180.121.30.10	1.51.91.60.80.310.15

因此，可以清楚地看出所述肽充分能够诱导识别天然细胞因子的抗体。由于它们只识别用于免疫的细胞因子序列，这些抗体是非常特异性的。

序列表

<110>J.F.萨古里

M.C.布瓦西耶

N.贝西

<120>肽IL1β和TNFα以及应用其治疗的方法

<130>ZAGURY8 PCT

<150>US 60/547,848

<151>2004-02-27

<160>16

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>16

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>1

Val Ser Arg Phe Ala Ile Ser Tyr Gln Glu Lys Val Asn Leu Leu Ser

1 5 10 15

<210>2

<211>16

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>2

Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser

1 5 10 15

<210>3

<211>15

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>3

Tyr Ile Ser Thr Ser Gln Ala Glu His Lys Pro Val Phe Leu Gly

1 5 10 15

<210>4

<211>15

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>4

Tyr Ile Ser Thr Ser Gln Ala Glu Asn Met Pro Val Phe Leu Gly

1 5 10 15

<210>5

<211>12

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>5

Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr

1 5 10

<210>6

<211>12

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>6

Lys Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr

1 5 10

<210>7

<211>16

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>7

Val Lys Ser Leu Asn Cys Thr Leu Arg Asp Ser Gln Gln Lys Ser Leu

1 5 10 15

<210>8

<211>13

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>8

Ser Phe Val Gln Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys Ile Pro

1 5 10

<210>9

<211>18

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>9

Asn Tyr Pro Lys Lys Lys Met Glu Lys Arg Phe Val Phe Asn Lys Ile

1 5 10 15

Glu Ile

<210>10

<211>11

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>10

Ile Thr Asp Phe Thr Met Gln Phe Val Ser Ser

1 5 10

<210>11

<211>16

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>11

Ile Arg Gln Leu His Tyr Arg Leu Arg Asp Glu Gln Gln Lys Ser Leu

1 5 10 15

<210>12

<211>13

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>12

Ser Phe Val Gln Gly Glu Pro Ser Asn Asp Lys Ile Pro

1 5 10

<210>13

<211>18

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>13

Gln Tyr Pro Lys Lys Lys Met Glu Lys Arg Phe Val Phe Asn Lys Ile

1 5 10 15

Glu Val

<210>14

<211>11

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>14

Ile Ile Asp Phe Thr Met Glu Ser Val Ser Ser

1 5 10

<210>15

<211>18

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>15

Cys Val Ser Arg Phe Ala Ile Ser Tyr Gln Glu Lys Val Asn Leu Leu

1 5 10 15

Ser Cys

<210>16

<211>18

<212>PRT

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>16

Tyr Cys Tyr Ile Ser Thr Ser Gln Ala Glu His Lys Pro Val Phe Leu

1 5 10 15

Gly Cys

Claims

1.一种肽，其起源于哺乳动物的IL1β或TNFα细胞因子，与下述人IL1β或TNFα细胞因子的1种同源：

80 ISRIAVSYQTKVNLLS 95(SEQ ID NO：2)

140 DYLDFAESGQVY 150(SEQ ID NO：5)

3 VKSLNCTLRDSQQKSL 18(SEQ ID NO：7)

45 SFVQGEESNDKIP 57(SEQ ID NO：8)

89NYPKKKMEKRFVFNKIEI 106(SEQ ID NO：9)

121 YISTSQAENMPVFLG 135(SEQ ID NO：4)

143 ITDFTMQFVSS 153(SEQ ID NO：10)。

2.按照权利要求1的肽，其中所述人TNFα细胞因子肽序列为ISRIAVSYQTKVNLLS(SEQ ID NO：2)。

3.按照权利要求1的肽，其中所述人TNFα细胞因子肽序列为DYLDFAESGQVY(SEQ ID NO：5)。

4.按照权利要求1的肽，其中所述人IL1β细胞因子肽序列为VKSLNCTLRDSQQKSL(SEQ ID NO：7)。

5.按照权利要求1的肽，其中所述人IL1β细胞因子肽序列为SFVQGEESNDKIP(SEQ ID NO：8)。

6.按照权利要求1的肽，其中所述人IL1β细胞因子肽序列为NYPKKKMEKRFVFNKIEI(SEQ ID NO：9)。

7.按照权利要求1的肽，其中所述人IL1β细胞因子肽序列为YISTSQAENMPVFLG(SEQ ID NO：4)。

8.按照权利要求1的肽，其中所述人IL1β细胞因子肽序列为ITDFTMQFVSS(SEQ ID NO：10)。

10.按照权利要求1-9任一项的肽的衍生物。

11.按照权利1-10的一项的肽，其特征在于其由少于30个氨基酸组成。

12.权利要求1-11的任一项中定义的肽的衍生物，其通过删除、取代、加成、环化、立体化学修饰(应用D系列氨基酸)或官能化(诸如酰化)所述肽的一个或多个氨基酸。

13.一种免疫原性化合物，其特征在于其包括权利要求1-12任一项中定义的肽或肽衍生物，并且特征在于其能够在受试者中产生识别天然细胞因子的抗体，应该理解所述的肽或肽衍生物不包括所述细胞因子的其它表位。

14.权利要求1-13任一项中定义的肽或肽衍生物或免疫原性化合物，其在用于人体的预防或治疗性的治疗方法中的应用。

15.权利要求1-13任一项中定义的肽或肽衍生物或免疫原性化合物，其在用于动物体(兽医)的预防或治疗性的治疗方法中的应用。

16.权利要求1-15任一项中定义的肽或肽衍生物或免疫原性化合物的应用，其用于制备治疗或预防的药物，所述药物意欲用于治疗或预防与细胞因子的存在或过剩相关的疾病。

17.一种药用组合物，其含有至少1种权利要求1-15任一项中定义的肽或肽衍生物或免疫原性化合物作为活性组分。

18.单克隆或寡克隆抗体，其对权利要求1-15任一项中定义的肽特异。

19.权利要求18中定义的抗体的应用，其用于人或动物体的预防或治疗性的治疗。

20.一种用于治疗与IL1β或TNFα的致病性生产过剩相关的疾病的方法，其包括给需要其的患者施用权利要求18中定义的抗体，以治疗与IL1β或TNFα的致病性生产过剩相关的疾病。

21.一种用于治疗或预防与IL1β或TNFα的致病性生产过剩相关的疾病的方法，其包括给需要其的患者施用权利要求1-15任一项中定义的肽或肽衍生物或免疫原性化合物，以治疗或抑制与IL1β或TNFα的致病性生产过剩相关的疾病。