CN1822817A - 用于治疗肺性高血压的可吸入制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗哺乳动物(例如人类)肺性高血压的可吸入制剂，其中该制剂包含至少一种高血压降低剂，包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β－阻滞剂、钙－通道阻滞剂或血管舒张剂，或其任意组合物。本发明的制剂可为溶液或悬浮液，以及优选适合经喷雾给药。本发明制剂同时也涉及一种用于治疗患有肺性高血压的哺乳动物的方法及试剂盒。

Description

用于治疗肺性高血压的可吸入制剂及其使用方法

I.发明领域

本发明涉及一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，以及使用其治疗包括人类在内哺乳动物的该种疾病的方法。本发明的制剂包含高血压降低剂，其中该种高血压降低剂可包括一种血管紧张素转化酶抑制剂(“ACEI”)、血管紧张素受体阻滞剂(“ARB”)，β-肾上腺素阻滞剂(“β-阻滞剂”)、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂，或其任意组合物。优选地，本发明的制剂适合经喷雾给药。本发明也涉及一种包含本发明的制剂的用于治疗肺性高血压的预先包装的试剂盒。

II.背景技术

肺性高血压是一种肺动脉(从心脏出发到达肺的血管)压力升高超过正常值的肺的紊乱。如果不予治疗，肺性高血压可能使得生命受到威胁。肺性高血压的症状包括缺乏不费力气的呼吸、疲劳、胸痛、头晕招致昏厥、以及其它症状。肺性高血压经常被误诊，通常被精确诊断出时已发展到晚期。甚至，具有极低生存率的肺性高血压在历史上已成为慢性的及无药可救的。

当肺性高血压在不明原因的情况下发生时，它就被称为原发性肺性高血压(PPH)。PPH有许多未明原因。

当肺性高血压的原因已知时，它就被称为间接性肺性高血压(SPH)。SPH的通常原因其中包括呼吸障碍肺气肿、支气管炎及慢性梗阻性肺紊乱。其它较不常见的原因是引发炎症的或胶原质血管疾病例如硬皮病，CREST综合症或全身红斑狼疮。导致经过肺的多余血液的分流术的先天性心脏病例如心室的及动脉隔膜的缺陷、慢性肺血栓栓塞症(肺动脉中停滞的血块)、HIV的感染，肝病及例如氟苯丙胺及右苯丙胺的药物忌嘴通常也引发肺性高血压。

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是一种用于治疗高血压(高血压)及充血性心力衰竭的药物。这些药物通常用于减轻由心脏梗塞发作损伤导致的心脏劳损。ACEIs阻碍一种有助于转化蛋白质血管紧张素I为血管紧张素II的酶的制造，该种蛋白质可以使得血管收紧及促进流体在体内的停滞，导致血压的升高。ACEIs也可以使血管放松，有助于降低血压及允许更多的富氧血液到达心脏。卡托普利(Capoten)、雷米普利(Altace)及依托普利(Vasoted)常被作为ACE抑制剂使用。

血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)(也指血管紧张素受体激动剂)例如洛沙坦(Cozaar)及缬沙坦(Diovan)通过从细胞表面的受体中置换血管紧张素II来降低高血压。ARBs由于其具有较低的副作用作为可选的较不昂贵的ACEI抑制剂来使用。

β-肾上腺素阻滞剂或β-阻滞剂用于治疗高血压。β-阻滞剂也用于减轻心绞痛(胸痛)及有助于预防心脏梗塞发作的病人不受其它心脏疾病的侵袭。β-阻滞剂也用于纠正不规则的心跳，预防周期性偏头痛及治疗震颤。β-阻滞剂是竞争性抑制剂，在神经系统的β-肾上腺素受体上介入荷尔蒙兴奋作用的活动。β-阻滞剂能被细分为两个不同的组，公知的β-1及β-2。β-1阻滞剂主要影响心脏，β-2阻滞剂主要影响支气管组织的受体。大部分β-阻滞剂为非特异性的，即，它们同时具有β-1和β-2作用。

目前钙-通道阻滞剂被用于控制高血压、胸痛及不规则心跳。钙-通道阻滞剂减慢钙进入心肌及进入脉管壁的速率，从而放松脉管。放松了的脉管使血液在其中更容易流动，从而降低血压。

血管舒张剂是直接对血管壁的肌肉起作用从而使得血管更宽(扩张)的药物。血管舒张剂被用于治疗高血压。这些药物通过扩宽动脉，允许血液在其中更容易地流动，而降低血压。控制高血压是重要的，因为这种状况将给心脏和动脉增加负担，随着时间的流逝可能导致永久性损害。如果不予治疗，高血压将增加心脏梗塞发作的危险性、心衰、中风及肾衰。血管舒张剂的例子包括前列腺环素及其类似物。

已经表明当给某些病人全身给药时，例如前列腺环素及前列腺环素类似物的血管舒张剂与例如硫氮卓酮(Cardizem)和硝苯地平(Procardia)的钙通道阻滞剂一样可以减少肺脉管的抵抗力。例如，已发现血管舒张剂依前列醇(Flolan)或前列腺环素的持续静脉输注，可以改善锻炼活动力、生存质量、血流力学及原发性肺性高血压病人的长时期存活。依前列醇是强有力的、短效的血管舒张剂以及通过脉管内皮细胞层抑制血小板聚集的抑制剂。

长期静脉给予前列腺环素不是肺性高血压的理想治疗办法，然而，由于该药物仅仅有限量地供应使用，非常昂贵，最佳的管理方法要求前列腺环素的静脉治疗只能在专门的熟悉技术，装置和剂量范围的中心施用。尤其，持续的前列腺环素的静脉给药导致在病人身上出现明显的副作用，包括颌痛、恶心及厌食，加上从延长插导管和递送系统的断裂导致的不便和潜在的危险。更进一步地，由于该药物全身递送时实际上只有一小部分百分比的药剂被肺系统吸收，它必须大剂量地给药。

依前列醇和前列腺环素类似物treprostinil钠可经注射给药来治疗肺性高血压。然而，递送是全身性的并不局限于肺部。因而，药物必须大剂量地给药，而且仅仅只有一小部分百分比的药物到达肺部。

已经表明钙通道阻滞剂可能减轻肺血管收缩，延长大约20％PPH患者的生命。Rich S，Kaufmann E，Levy PS.The effect of highdoses of calcium-channel blockers on survival in primarypulmonary hypertension.N Engl J Med 1992；327：76-81，其作为参考引入本申请。对于显示急性的血液动力学反应迹象的病人，长期钙通道阻滞剂口服给药的治疗方法可能产生持久的血流动力学反应及增加存活。然而，口服给药并不能在肺产生局部效应，因此必须给予高剂量来产生系统性效应，可能是不必的。此外，持续一段时间高剂量口服给药可能在某些病人身上产生有害的副作用。

因此，需要一种治疗高血压的改进方法。

III.发明概述

这里提供的制剂可用于治疗、预防和/或改善医疗病症、紊乱或疾病的一种或多种症状。正如这里所用到的，治疗意味着任何方式，其中紊乱或疾病的一种或多种症状得到改善或要不然是被有益地改变。治疗也包含任何制药或医学上所述制剂的使用。正如这里所用到的，通过给予特定的制剂来改善特定紊乱的症状指的是任何的减轻，永久的或暂时的，持续的或短暂的，都可能归因于或与该制剂的给药联系起来。正如这里所用到的，“治疗有效量”指的是用于治疗、预防和/和改善医学病症，紊乱或疾病的一种或多种症状的足够的药物量。也包括以工业和/或规定标准为基础的安全的和可容许的药物量。

在一个可供选择的实施方案中，这里所提供的制剂可用于治疗，预防和/或改善个体呼吸障碍的一种或多种症状。在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供了一种用于治疗、预防和/或改善肺性高血压或其相关障碍的一种或多种症状的制剂。

在优选的一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物(包括人)肺性高血压的制剂，其中该制剂更适合经吸入给药。优选地，本发明制剂适于喷雾给药。本发明的制剂包括治疗有效量的高血压降低剂。适合用于本发明制剂中的高血压降低剂包括ACEI、ARBs、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂，或其任意组合物。在一个可选择的实施方案中，本发明的制剂包含两种或多种高血压降低剂的组合。

本发明的制剂可以溶液或悬浮液形式提供，只要该制剂适合吸入。优选地，本发明的制剂为无菌的。在另一个实施方案中，本发明制剂是稳定的。进一步，可以加入缓冲剂以调节该制剂的pH水平。此外，本发明的制剂可能包含抗微生物的防腐剂。可供选择地，这里的制剂可不含防腐剂。在一个实施方案中，本发明的制剂适合治疗任何诊断或任何级别的肺性高血压。

本发明也涉及治疗包括动物或人类的哺乳动物肺性高血压的方法。在一个实施方案中，本发明的方法包含在需要的哺乳动物中给予本发明的制剂的步骤。在一个实施例中，本发明的方法进一步包含给予治疗肺性高血压有用的或相关的其它治疗或药物的步骤，例如，抗凝血剂和利尿剂。

另外，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物肺性高血压的试剂盒。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包括本发明的制剂。在另一个实施方案中，试剂盒中的制剂是预先计量、预先混合和预先包装的。在一个可供选择的实施方案中，该试剂盒进一步包含该制剂给药的用法说明。

在其它的实施方案中，鉴于下述本发明的具体描述，本发明的特征和优点对于那些本领域的普通技术人员来说是显然的。

IV.发明详述

这里用到的术语“血管紧张素转化酶抑制剂”或“ACEI”指的是任何抑制血管紧张素转化酶的酶作用的药物。在这里适合使用的ACEIs包括、但不被限于贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，莫昔普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，群多普利及其前体药物、盐和异构体。

这里用到的术语“血管紧张素受体阻滞剂”或“ARB”或“血管紧张素II受体激动剂”指的是任何选择性阻断血管紧张素II与许多组织中发现的受体结合的药物。在这里适合使用的ARBs包括、但不被限于坎地沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，奥梅沙坦，替米沙坦，缬沙坦及其前体药物、盐和异构体。

这里用到的术语“β肾上腺素的阻滞剂”或“β-阻滞剂”指的是任何阻滞体内β-肾上腺素能物质的药物。例如，β-阻滞剂可阻滞β-肾上腺素能物质肾上腺素(肾上腺素)，自主神经系统的交感神经部分(无意识的)和心肌活化作用的重要的药剂。在这里适合使用的β-阻滞剂包括，但不被限于醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，艾司洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，噻吗洛尔及其前体药物、盐和异构体。

这里用到的术语“钙-通道阻滞剂”指的是任何减慢或阻断钙进入心和脉管肌细胞的药物。在这里适合使用的钙通道阻滞剂包括，但不被限于氨氯地平，苄普地尔，地尔硫，非洛地平，氟桂利嗪，伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，维拉帕米及其前体药物、盐和异构体。

正如这里用到的，术语“血管舒张剂”指的是任何引起血管扩张的药物。在这里适合使用的血管舒张剂包括，但不被限于腺嘌呤，精氨酸，多沙唑嗪，盐酸肼屈嗪，硝酸异山梨酯，异山梨醇一硝酸米诺地尔，烟酸盐，硝酸甘油，酚妥拉明，哌唑嗪，特拉唑嗪及其前体药物，其盐及其异构体。在这里适合使用的血管舒张剂也包括前列腺素(eicosanoids)，包括前列腺环素(依前列醇)及前列腺环素类似物，包括伊洛前列素及Treprostinil及其前体药物、盐和异构体。这里也包括多种前列腺素，包括，但不限于，PGE-1；PGE-2；PGE-2.α.；PGA-1；PGB-1；PGD-2；PGE-M；PGF-M；PGH-2；PGI-2；19-羟基-PGA-1；19-羟基-PGB-1；PGA-2；PGB-2；19-羟基-PGA-2；19-羟基-PGB-2；PGB-3；PGF-1.α.；15-甲基-PGF-2.α.；16，16-二甲基-.DELTA..sup.2-PGE-1甲酯；15-脱氧-16-羟基-16-甲基-PGE-1甲酯；16，16-二甲基-PGE-2；11-脱氧-15-甲基-PGE-1；16-甲基-18，18，19，19-tetrahydrocarbacyclin；(16RS)-15-脱氧-16-羟基-16-甲基-PGE-1甲酯；(+)-4，5-二脱氢-16-苯氧基-.α.-四去甲-PGE-2甲酯；11-脱氧-11a，16，16-三甲基-PGE-2；(+)-11a，16a，b-二羟基-1，9-二氧基-1-(羟甲基)-16-甲基-反式-前列腺烯；9-氯-16，16-二甲基-PGE-2；arboprostil；伊洛前列素；CL 15.347：及这些天然的前列腺素的半合成和合成的衍生物，或用作血管舒张剂的任何衍生物或前列腺素类似物，及其前体药物，其盐及其异构体。

正如这里用到的，术语“降低高血压药剂”指的是任何ACEI，ARB，β-阻滞剂，钙-通道阻滞剂，血管舒张剂或任何其它可以通过口服吸入治疗肺性高血压的化合物，例如喷雾法。可以理解上述高血压降低剂各单包括那些目前在美国未批准在临床使用的，以及那些将来被批准的高血压降低剂。

这里用到的术语“肺性高血压”指的是任何形式，诊断，水平或阶段的肺性高血压，包括，但不制于，原发的或继发的肺性高血压，肺性动脉高血压，肺性静脉高血压，与呼吸系统紊乱或体温过低相关的肺性高血压，由慢性血栓或栓塞性疾病导致的肺性高血压，或由直接影响肺脉管系统的紊乱导致的肺性高血压。术语“肺性高血压”也包括其它以急性肺血管收缩为特征的呼吸紊乱例如肺炎，外伤性损伤，抽吸或吸入损伤，肺内脂肪栓塞，肺的酸毒炎症，急性高山反应，后贲门的手术，急性肺性高血压，新生儿持续的肺性高血压，围产期的吸引术综合症，玻璃样肢体疾病，急性肺性血栓栓塞，肝磷脂-protomine反应，脓血症，体质型心绞痛或组织缺氧(包括医源性低氧症)以及可逆的肺性血管收缩。这些肺紊乱也具有肺的炎症的特征，包括那些与转移入肺的非固有的细胞类型相关的肺炎症，非固有细胞类型包括多种白细胞亚类。

在一个可选的实施例中，本发明的制剂可以包括药学上可接受的高血压降低剂的衍生物。正如这里用到的，该些化合物的药学上可接受的衍生物包括但不限于盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、已知溶剂化物、氢氧化物或其前体药物。这些衍生物可以容易地由本领域技术人员使用这些衍生方法进行制备。这些衍生物可以给动物或人类使用，不出现实质的毒性作用。

适合的“药学上可接受的盐”包括传统使用的无毒的盐，例如具有无机碱的盐例如碱金属盐(例如钠盐及钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐及镁盐)，铵盐；或具有有机碱的盐，例如，胺盐(例如，甲胺盐，二甲胺盐，环己胺盐，苄胺盐，哌啶盐，乙二胺盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，三(羟甲基胺)乙烷盐，甲基-单乙醇胺盐，普鲁卡因盐及咖啡因盐)，碱性的氨基酸盐(例如精氨酸盐及赖氨酸盐)，四烷基季铵盐等，或其它使得肺性高血压降低剂在液体介质中保持溶解的，或液体介质中制备和/或有效给药的，优选水介质的盐的形式。上述的盐可以传统的方法进行制备，例如从相应的酸及碱或由盐的交换获得。

例如，一个可供选择的实施方案，高血压降低剂可采用游离碱的形式或盐的形式(例如，药学上可接受的盐)来使用。适合的药学上可接受的盐的例子包括无机酸加成盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，及硝酸盐；有机酸加成盐例如醋酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，乙醇酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，甲醛磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，及抗坏血酸盐；酸性氨基酸盐例如天门冬氨酸盐，谷氨酸盐；碱金属盐例如钠盐及钾盐；碱土金属盐例如镁盐及钙盐；铵盐；有机碱盐例如三甲胺盐，三乙胺盐，嘧啶盐，甲基吡啶盐，双环己基胺盐，及N，N’-联苄基乙二胺盐；以及碱性氨基酸盐例如赖氨酸盐及精氨酸盐。这些盐在某些情况下可以为水合物或乙醇溶剂化物。

醚的例子可以包括，但不限于，烷基醚，例如，低级的烷基醚例如甲基醚，乙基醚，丙基醚，异丙基醚，丁基醚，异丁基醚，叔-丁基醚，戊基醚及1-环丙基乙基醚，以及中级或高级的烷基醚例如辛基醚，二乙基己基醚，十二烷基醚及十六烷基醚；不饱和醚例如油基醚及亚麻基醚；低级的烯烃基醚例如乙烯基醚，烯丙基醚；低级的炔基醚例如乙炔基醚及丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚例如羟乙基醚及羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚例如甲氧基甲基醚及1-甲氧基乙烷基醚；任意取代的芳基醚例如苯基醚，甲苯磺酰基醚，叔-丁基苯基醚，水杨基醚，3，4-二-甲氧基苯基醚及苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低级)烷基醚例如二苄醚，三苯甲基醚及二苯甲基醚，或其他使得肺性高血压降低剂在液体介质中保持溶解的，或可以在流体介质，优选水介质中制备和/或有效给药的醚形式。

酯的例子可以包括，但不被限于，脂肪族的酯，例如，低级烷基酯例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，叔-丁基酯，戊基酯及1-环丙基乙基酯；低级的烯烃酯例如乙烯基酯及烯丙基酯；低级的炔基酯例如乙炔基酯及丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯例如羟基乙基酯；低级甲氧基(低级)烷基酯例如甲氧基甲基酯及1-甲氧基乙基酯；及任意取代的芳基酯，例如，苯基酯，甲苯磺酰基酯，叔丁基苯基酯，水杨基酯，3，4-二-甲氧基苯基酯及苯甲酰氨基苯基酯；及芳基(低级)烷基酯例如苯甲基酯，三苯甲基酯及二苯甲基酯，或其它使得肺性高血压降低剂在液体介质中保持溶解的，或可以在液体介质，优选水介质中制备和/或有效给药的酯形式。

同样，这里提供的在制剂及方法中使用的高血压降低剂可包含手性中心。该手性中心可以为(R)或(S)构型，或可以为其混合物。因而，这里提供的在制剂中使用的化合物可以为对映体纯的，或立体异构的或非对映异构的混合物。可以理解这里提供的化合物的手性中心可以在体内经受差向异构作用。从而，本领域技术人员将发现，对于在体内经受差向异构作用的化合物，使用(R)形化合物与使用(S)形化合物是等效的。

本发明提供了一种治疗肺性高血压的可吸入制剂，其中该制剂包含用于治疗肺性高血压的治疗有效量的高血压降低剂，其中所述高血压降低剂为ACEI，ARB，β-阻滞剂，钙-通道阻滞剂或血管舒张剂，或其任意组合物。

本发明部分以已知的ACEIs，ARBs，β-阻滞剂，钙-通道阻滞剂或血管舒张剂的全身性降低高血压作用为前提来治疗肺性高血压。本发明的制剂是对治疗肺性高血压的传统方法的改进，因为与全身递送相反高血压降低剂的递送局限于使用者的肺系统。相信局部治疗可以增加生物利用度，以及增加疗效和/或延长治疗效果。由于提高了生物利用度，当有效地治疗肺性高血压时，本制剂可以包含低剂量的高血压降低剂。另外地，局部治疗被认为可以由于低剂量导致副作用减少以及由于较少侵入或消耗时间地全身递送方法减少病人不适和不便。

本发明的一个实施方案中，高血压降低剂的治疗有效量可以包含大约0.001mg/ml至大约20mg/ml的ACEI，ARB，β-阻滞剂，钙-通道阻滞剂，血管舒张剂或其任意组合物。在一个可选的实施方案中，高血压降低剂的治疗有效量可以包含大约0.008mg/ml至大约15.0mg/ml。它也包含下列中间范围：大约0.001mg/ml至大约0.50mg/ml；大约0.51mg/ml至大约1.00mg/ml；大约1.01mg/ml至大约1.50mg/ml；大约1.51mg/ml至大约2.00mg/ml；大约2.51mg/ml至大约3.00mg/ml；大约3.01mg/ml至大约3.50mg/ml；大约3.51mg/ml至大约4.00mg/ml；大约4.01mg/ml至大约4.50mg/ml；大约4.51mg/ml至大约5.00mg/ml；大约5.01mg/ml至大约5.50mg/ml；大约5.51mg/ml至大约6.00mg/ml；大约6.01mg/ml至大约6.50mg/ml；大约6.51mg/ml至大约7.00mg/ml；大约7.01mg/ml至大约7.50mg/ml；大约7.51mg/ml至大约8.00mg/ml；大约8.01mg/ml至大约8.50mg/ml；大约8.51mg/ml至大约9.00mg/ml；大约9.01mg/ml至大约9.50mg/ml；大约9.51mg/ml至大约10.00mg/ml；大约10.01mg/ml至大约10.50mg/ml；大约10.51mg/ml至大约11.00mg/ml；大约11.01mg/ml至大约11.50mg/ml；大约11.50mg/ml至大约12.00mg/ml；大约12.00mg/ml至大约12.51mg/ml；大约12.51mg/ml至大约13.00mg/ml；大约13.01mg/ml至大约13.50mg/ml；大约13.51mg/ml至大约14.00mg/ml；大约14.01mg/ml至大约14.50mg/ml；大约14.51mg/ml至大约15.00mg/ml。

在本发明的一个可选择的实施例方案中，高血压降低剂的治疗有效量可以包含下列中间范围：大约0.001mg/ml至大约1.0mg/ml；大约0.005mg/ml至大约1.0mg/ml；大约0.01mg/ml至大约1.0mg/ml；大约0.05mg/ml至大约0.1mg/ml；大约0.05mg/ml至大约0.5mg/ml。

在本发明的另一个可选择的实施方案中，高血压降低剂的治疗有效量可以包含大约0.001至大约10mg/ml的降低高血压药剂，包含下列中间量：大约0.001mg/ml至大约1.25mg/ml；大约1.25mg/ml至大约1.50mg/ml；大约1.50mg/ml至大约1.75mg/ml；大约1.75mg/ml至大约2.00mg/ml；大约2.0mg/ml至大约2.25mg/ml；大约2.25mg/ml至大约2.50mg/ml；大约2.50mg/ml至大约2.75mg/ml；大约2.75mg/ml至大约3.00mg/ml；大约3.0mg/ml至大约3.25mg/ml；大约3.25mg/ml至大约3.50mg/ml；大约3.50mg/ml至大约3.75mg/ml；大约3.75mg/ml至大约4.00mg/ml；大约4.0mg/ml至大约4.25mg/ml；大约4.25mg/ml至大约4.50mg/ml；大约4.50mg/ml至大约4.75mg/ml；大约4.75mg/ml至大约5.00mg/ml；大约5.0mg/ml至大约5.25mg/ml；大约5.25mg/ml至大约5.50mg/ml；大约5.50mg/ml至大约5.75mg/ml；大约5.75mg/ml至大约6.00mg/ml；大约6.0mg/ml至大约6.25mg/ml；大约6.25mg/ml至大约6.50mg/ml；大约6.50mg/ml至大约6.75mg/ml；大约6.75mg/ml至大约7.00mg/ml；大约7.0mg/ml至大约7.25mg/ml；大约7.25mg/ml至大约7.50mg/ml；大约7.50mg/ml至大约7.75mg/ml；大约7.75mg/ml至大约8.00mg/ml；大约8.0mg/ml至大约8.25mg/ml；大约8.25mg/ml至大约8.50mg/ml；大约8.50mg/ml至大约8.75mg/ml；大约8.75mg/ml至大约9.00mg/ml；大约9.0mg/ml至大约9.25mg/ml；大约9.25mg/ml至大约9.50mg/ml；大约9.50mg/ml至大约9.75mg/ml；大约9.75mg/ml至大约10.00mg/ml。

在一个实施方案中，本发明的制剂为一种包含治疗有效量的肺性高血压药物的可吸入溶液。优选地，本发明的可吸入溶液适合经喷雾给药。本发明的制剂也可以为水悬浮液。在一个实施方案中，本发明的制剂包含治疗有效量的肺性高血压降低剂的水悬浮液。

这里提供的制剂可以包含任何药理上适合的液体，当给药时该液体是生理上可接受的，包括但不限于水，含有一种或多种药学上可接受的盐的盐水溶液，醇，二元醇或其任意混合物。在一种实施方案中，本发明的制剂包含水。该制剂使用的水应当符合或超过吸入性药物适用的规定要求。美国药典制定的“用于注射的无菌水”或“用于吸入的无菌水”的规范为制备本发明制剂适合使用的水的例子。

在一个可选择的实施例中，本发明的制剂可以包含防腐剂，悬浮剂，润湿剂，张力剂和/或稀释剂。这里提供的制剂可以包含大约0.01％至大约90％，或大约0.01％至50％，或大约0.01％至25％，或大约0.01％至10％，或大约0.01％至5％的一种或多种药理上适合的悬浮液，当鼻内给药时，该悬浮液在生理上是可接受的。在这里使用的制药学上适合的液体包括，但不限于，极性溶剂，包括，但不限于，包含羟基或其他极性基团的化合物。溶剂包括，但不限于，水或醇，例如乙醇，异丙醇，及二元醇包括丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，丙三醇及聚氧乙烯醇。极性溶剂也包括质子性溶剂，包括但不限于，水，一种或多种药学上可接受的盐的盐水溶液，醇，二元醇或其混合物。在一个可选择的实施例中，本发明制剂使用的水应当符合或超过吸入药物适用的规定要求。

无菌的或足够抗微生物的保存可以作为本发明制剂的一部分被提供。既然本发明的特定制剂打算通过口服给药，优选其无病源生物。无菌液体悬浮液的好处是当悬浮液制剂鼻内给药时降低了引入污染物至个体的可能性，因此降低了机会感染的可能性。认为可达到无菌的方法可以包括现有技术中已知的任何适合的杀菌步骤。在一个实施方案中，药物(例，氟替卡松)在无菌环境下生产，微粉化在无菌环境中完成，以及混合和包装在无菌条件下执行。在可选择的实施方案中，本发明的制剂可经过无菌过滤及装入小瓶，包括单剂量的小瓶，例如该小瓶提供用于鼻喷雾设备中使用的无菌单剂量制剂。每个单剂量小瓶可以是无菌的以及不需要污染其他小瓶或下一次剂量即适合给药。在一个可选择的实施方案中，本发明制剂的一种或多种组分可经过蒸汽，伽马射线灭菌，或通过使用或混合灭菌的甾体粉末及其他适合的无菌辅料制得。同样，制剂可能在无菌条件下制备并处理，或者可在包装前或包装后进行灭菌。

除灭菌或可代替灭菌之外，本发明的制剂可包含药学上可接受的防腐剂来使得微生物污染的可能性最小化。此外，本发明制剂使用药学上可接受的防腐剂可用来提高制剂的稳定性。然而，应注意的是，由于治疗组织可对刺激物敏感，必须选择对吸入安全的任何防腐剂。在这里适合使用的防腐剂包括，但不限于，那些保护溶液不受病原微粒污染的防腐剂，包括苯乙基醇，苯扎氯铵或安息香酸，或安息香酸盐例如安息香酸钠及苯乙基醇。优选地，本制剂使用的防腐剂为苯扎氯铵。在特定的实施方案中，这里的制剂包含大约0.001％至大约10.0％w/w的苯扎氯铵，或大约0.01％v/w的苯乙基醇。防腐剂的量也可为大约0.001％至大约1％，优选大约0.002％至大约0.2％，更优选0.02％w/w。

这里提供的制剂也可包含大约0.001％至大约90％，或大约0.001％至大约50％，或大约0.001％至大约25％，或大约0.001％至大约10％，或大约0.001％至大约1％的一种或多种乳化剂、润湿剂或悬浮剂。这里可使用的这些试剂包括，但不限于，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚山梨醇酯，包括，但不限于，聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)，聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单十二酸酯)，聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬酯酸酯)，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯；卵磷脂；褐藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸铵；藻酸钙；丙-1，2-二醇藻酸酯；琼脂；角叉(菜)胶；洋槐豆胶；瓜尔豆胶；黄芪胶；阿拉伯树胶；黄原胶；刺梧桐树胶；果胶；酰胺化果胶；磷脂铵；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠、钾及钙盐；脂肪酸的单-及二-甘油酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯醋酸酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯乳酸酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯柠檬酸酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯酒石酸酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯单-及二乙酰基酒石酸酯；脂肪酸的单-及二-甘油酯混合的醋酸及酒石酸酯；脂肪酸蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油缩聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸丙-1，2-二醇酯；硬脂酰-2乳酸钠；硬脂酰-2-乳酸钙；硬脂酰酒石酸酯；山梨聚糖单硬脂酸酯；山梨聚糖三硬脂酸酯；山梨聚糖单月桂酸酯；山梨聚糖单油酸酯；山梨聚糖单棕榈酸酯；皂树皮提取物；大豆油二聚脂肪酸聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；及胶质提取物。

本发明的制剂可进一步包含大约0.001％至大约90％，或大约0.001％至大约50％，或大约0.001％至大约25％，或大约0.001％至大约10％，或大约0.001％至大约1％的一种或多种药理学上适合的赋形剂及添加剂。赋形剂和添加剂通常不具有药理活性，或至少不具有不受欢迎的药理活性。其浓度可随选择的药物而变化，不过这些试剂存在或不存在，或它们的浓度对本发明来说并不是必要的特征。赋形剂和添加剂可包括，但不限于，表面活性剂，保湿剂，稳定剂，配位剂，抗氧化剂，或其他本领域已知的添加剂。配位剂包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐，柠檬酸，次氮基三乙酸及其盐。在另一个实施方案中，尤其在这里提供的悬浮液制剂，配位剂为乙二胺四乙酸钠。在一个实施方案中，该组合物包含浓度为大约0.05mg/ml至大约0.5mg/ml，或大约0.1mg/ml至大约0.2mg/ml的乙二胺四乙酸钠。同样，例如，本发明的制剂可包含大约0.001％至大约5重量％的保湿剂来抑制粘膜干燥以及减少刺激。可使用多种制药学上可接受的保湿剂中的任意一种，包括，例如山梨醇，丙二醇，聚乙二醇，甘油或其混合物。

这里提供的制剂也可包含大约0.001％至大约90％，或大约0.001％至大约50％，或大约0.001％至大约25％，或大约0.001％至大约10％，或大约0.001％至大约10％的一种或多种溶剂或助溶剂来增加本制剂中任意一种成分的溶解度。这里使用的溶剂或助溶剂包括，但不限于，羟基化溶剂或其他药学上可接受的极性溶剂，例如醇类包括异丙醇，二元醇例如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，及聚氧乙烯醇。在另一个实施方案中，本发明的制剂可包含本领域已知的一种或多种常规的稀释液。优选的稀释剂为纯净水。

张力剂(或渗透调节剂)可被加入来调节本发明制剂的等渗性。这些试剂可包括，但不限于，氯化钠，氯化钾，氯化锌，氯化钙，或其混合物。其他渗透调节剂也可包括，但不限于，甘露醇，甘油，及右旋糖或其混合物。在一个可选的实施方案中，本发明的制剂可包含大约0.01％至大约10％w/w，大约1％至大约6％w/w。在一个可选的实施方案中，本发明的制剂为等渗的。

在这里的某些实施方案中，本发明制剂的pH为大约2.0至大约8.0。优选的，本发明制剂pH为大约3.0至大约6.0，优选pH为大约3.0至4.0。可选择的，本发明的制剂包含pH缓冲剂来维持制剂在所需的pH。这里适合使用的缓冲剂包括，但不限于，柠檬酸/磷酸盐，氢氧化钠，柠檬酸钠，醋酸盐，巴比妥，硼酸盐，Britton-Robinson，二甲胂酸盐，柠檬酸盐，三甲基吡啶，甲酸盐，马来酸盐，Mclivaine，磷酸盐，Prideaux-Ward，琥珀酸盐，柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐(Teorell-Stanhagen)，巴比妥醋酸盐，MES(2-(N-吗啉代)乙基磺酸)，BIS-TRIS(二(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷)，ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基双乙酸)，ACES(N-(氨基甲酰甲基)-2-氨基乙基磺酸)，PIPES(哌嗪-N，N’-二(2-乙基磺酸)，MOPSO(3-(N-吗啉代)-2羟基丙基磺酸)，BIS-TRISPROPANE(1，3-二(三(羟基-甲基)甲氨基)丙烷)，BES(N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙基磺酸)，MOPS(3-(N-吗啉代)丙基磺酸)，TES(N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙基磺酸)，HEPES(N-(2羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙基磺酸)，DIPSO(3-(N，N-二(2羟基乙基)氨基)-2-羟基丙基磺酸)，MOBS(4-(N-吗啉代)丁基磺酸)，TAPSO(3-(N-三(羟基甲基)甲基氨基)-2-羟基丙基磺酸)，TRIZMAO(三(羟基甲基氨基甲烷)，HEPPSO(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-羟基丙基磺酸)，POPSO(哌嗪-N，N’-二(2-羟基丙基磺酸)，TEA(三乙醇胺)，EPPS(N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-(3-丙基磺酸)，TRICINE(N-三(羟基甲基)甲基氨基乙酸)，GLY-GLY(双甘氨肽)，BICINE(N，N-二(2羟基乙基)氨基乙酸)，HEPBS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(4丁基磺酸)，TAPS(N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙基磺酸)，AMPD(2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇)，和/或其它本领域技术人员已知的任何缓冲剂。

在一个可选的实施方案中，本发明的制剂是稳定的。正如这里使用到的，这里提供的制剂的稳定性指的是在给定温度下，在制剂中存在药物例如，氟替卡松，大于初始量的80％，85％，90％或95％的时间长度。例如，这里提供的制剂可在大约15℃及30℃之间保存，维持至少1，2，12，18，24或36个月的稳定。另外，制剂在25℃保存超过1，2，12，18，24或36个月之后可以适合给予需要的受试者。同样，在另一个可选的实施方案中，使用Arrhenius Kinetics时，制剂在大约15℃及大约30℃之间保存超过1，2，12，18，24或36个月后，保持大于原始量80％，或85％，或90％，或95％的药物(例如，氟替卡松)。

在本申请中，组合物在“长时间的储存”期间是稳定的意味着该组合物适合给需要的受试者使用时估计其保存限期在25℃长于1，2，或3个月使用时间及在5℃时长于或等于1，2，或3年的储存时间。在这里的某些实施例中，利用Arrhenius动力学，这样储存后估计保持＞80％或＞85％或＞90％或＞95％的支气管扩张剂。

本发明的制剂可通过多种方式给药，优选经吸入给药。例如，本制剂可经吸入器给予需要给药的个体，例如，计量剂量吸入器或干燥粉末吸入器，吹入器，喷雾器或其它任何已知传统的使用吸入药剂的方法。优选地，本发明的制剂经喷雾给药。在一个可选择的实施方案中，本发明的制剂可由增压气雾剂给药，该气雾剂分别包括，高血压降低剂，或其盐或其酯，与至少一种适合的推进剂或与表面活性剂或表面活性剂的混合物一起给予。可使用任何已知的传统的推进剂。

在某些实施方案中，组合物经喷雾给药。在某些受试人群，包括小儿及老年群体中使用喷雾的气雾剂优于使用吸入的干燥粉末。

同样这里提供包含这里提供的组合物及喷雾器的组合体。这种组合体可以包装成试剂盒，其可选地包含其它成分，包括喷雾器的使用说明。这里提供的方法及试剂盒考虑使用任何喷雾器。尤其，这里使用的喷雾器使液体制剂成喷雾状，液体制剂包括这里提供的不含有推进剂的组合物。喷雾器可通过本领域技术人员已知的任何方法产生出雾状薄雾，包括，但不限于，压缩空气，超声波，或振动。喷雾器可进一步具有一内部隔板。该内部隔板，与喷雾器的室一起，经撞击选择性地从薄雾中除去大液滴，并让液滴回到贮液器。这样产生的气雾滴由吸入的空气/氧气带入肺。

这里使用的喷雾状溶液指的是在空中分散形成气雾剂的溶液。因而，喷雾状溶液为气雾剂的一种特殊形式。这里使用的喷雾器是一种可以产生吸入肺的非常细小的液滴的装置。在这种装置内部，喷雾状液体或溶液用本领域技术人员已知的方法雾化成大小分布广泛的小滴的薄雾，方法包括，但不限于，压缩空气，超声波，或振动口。喷雾器可进一步包含，例如，隔板，其沿着装置的室，经撞击选择性地从薄雾中除去大液滴。因而，吸入肺的薄雾包含细小的气雾小滴。

在一个可选择的实施方案中，这里提供的组合物打算给予需要这种经喷雾治疗受试者使用。使不含有推进剂的液体制剂成喷雾状的喷雾器适合与这里提供的组合物使用。喷雾器可从，包括，例如，Pari GmbH(Starnberg，Germany)，DeVilbiss Healthcare(Heston，Middlesex，UK)，Healthdyne，Vital Signs，Baxter，Allied HealthCare，Invacare，Hudson，Omron，Bremed，AirSep，Luminscope，Medisana，Siemens，Aerogen，Mountain Medical，Aerosol MedicalLtd.(Colchester，Essex，UK)，AFP Medical(Rugby，Warwickshire，UK)，Bard Ltd.(Sunderland，UK)，Carri-Med Ltd.(Dorking，UK)，Plaem Nuiva(Brescia，Italy)，Henleys Medical Supplies(London，UK)，lntersurgical(Berkshine，UK).Lifecare HospitalSupplies(Leies，UK)，Medic-Aid Ltd.(West Sussex，UK)，MedixLtd.(Essex，UK)，Sinclair Medical Ltd.(Surrey，UK)，及很多其它公司商购得到。

这里使用的喷雾器包括，但不限于，喷射式喷雾器(可选地与压缩机一起出售)，超声波喷雾器，及其它。这里使用的示例性的喷射式喷雾器包括Pari LC加/ProNeb，PariLC加/ProNeb Turbo，PariLC加/Dura Neb 1000&2000，PariLC加/Walkhaler，PariLC加/Pari Master，PariLC star，Omr on Comp Air XL PortableNebulizer System(NE-C18和JetAir Disposablenebulizer)，Omr on CompAir Elite Compressor Nebulizer System(NE-C21和Elite Air Reusable Nebilizer)，Pari LC Plus或Pari LC Star喷雾器和Proneb Ultra压缩机，Pulmo-aide，Pulmo-aide LT，Pulmo-aide traveler，Invacare Passort，Inspiration Healthdyne 626，Pulmo-Neb Traverier，DeVilbiss646，Whisper Jet，Acornll，Misty-Neb，Allied aerosol，Schuco HomeCare，Lexan Plasic Pocet Neb，SideStream Hand Held Neb，MobilMist，Up-Draft，Up-Draft 11，T Up-Draft，ISO-NEB，AVA-NEB，Micro Mist，及PulmoMate。这里使用到的示例性的超声波喷雾器包括MicroAir，UltraAir，Siemens Ultra Nebulizer145，CompAir，Pulmosonic，Scout，5003Ultrasonic Neb，5110Ultrasonic Neb，5004 Desk Ultrasonic Nebulizer，Mystique Ultrasonic，Luminscope’s Ultrasonic Nebulizer，Medisana UltrasonicNebulizer，Microstat Ultrasonic Nebulizer，及MABISMist HandHeld Ultrasonic Nebulizer。这里使用到的其它喷雾器包括5000Electromagnetic Neb，5001 Electromagnetic Neb 5002 RotaryPiston Neb，Lumineb I Piston Nebulizer 5500，Aeroneb’PortableNebulizer System，Aerodose”Inhaler，及AeroEclipse BreathActuated Nebulizer。

本申请提供了经喷雾给药的含有肺性高血压降低剂的药物制剂。该组合物可无菌过滤并装入小瓶，包括提供无菌单位剂量制剂的单位剂量小瓶，该制剂在喷雾器中使用并适合被喷雾。每个单位剂量小瓶可以为无菌的，不需要污染其它小瓶或下次剂量而被适宜地喷雾。

单位剂量小瓶可在成形-填充-密封机器中形成或其它通过任何本领域技术人员已知的方法形成。小瓶可由适合在这些方法中使用的塑料材料制成的。例如，制备单位剂量小瓶的塑料材料包括，但不限于，低密度聚乙烯，高密度聚乙烯，聚丙烯和聚酯。在一种实施方案中，塑料材料为低密度聚乙烯。

在另一可选的实施方案中，本发明的系统包含一个或多个预先填充有大约0.1至大约5.0ml，或大约0.5至大约5.0ml，或大约1.0至大约5.0ml，或大约0.1ml至大约3.0ml，或大约0.1ml至大约2.0ml，或大约0.5ml至大约2.0ml，或大约1ml，或大约1.5ml，或大约2.0ml，或大约2.5ml，或大约3.0ml，或大约3.5ml，或大约4.0ml，或大约4.5ml，或大约5.0ml，或大约0.1ml至大约2.25ml，或大约1.0ml至大约2.0ml，或大约2.0ml至大约2.4ml预先混合、预先计量的水吸入溶液的分散容器，该水吸入溶液包含一个单位剂量的治疗有效量的一种或多种肺性高血压降低剂。

经喷雾给药的药物在治疗肺性高血压中具有重要的作用。然而，喷雾治疗的可能的缺点是必须每天给药的次数，以及每次治疗的时间量。例如，一个个体通过喷雾可需要每天4个剂量的吸入溶液。在某些情况下，一次喷雾器治疗花费15分钟或更长，来递送2.5ml填充体积的支气管扩张药，虽然时间量可根据使用的喷雾器类型而不同。喷雾治疗所需要的时间可能是难以承受的，而且导致个体漏掉一天所需要的剂量。不遵循给出的给药方案的影响可能损害个体的状况。

在一个可选择的实施例中，本发明的一种或多种肺性高血压降低剂吸入溶液的量为大约0.1ml至大约2.25ml，或大约0.1ml至大约2ml，或大约1ml至大约2ml，或大约1.5ml至大约2ml，优选大约1ml，大约1.5ml，大约2.0ml，或大约2.25ml，虽然不对这些填充量进行临床试验或其它实验，这些用量被认为较于传统的喷雾器填充量溶液(例如填充量为2.5ml或3.0ml)更有效，因为它能使个体在每次喷雾治疗中在更少的时间内接受到更多的药物(例如，一种或多种肺性高血压降低剂)。同样，本发明的填充量能将喷雾治疗通常操作的复杂化因素最小化，以及可延长喷雾器的寿命。

在一个可选择的实施方案中，上述本发明的填充量可较传统的喷雾治疗(例如2.5ml或3ml填充)每次喷雾治疗时间减少至少20％，30％，40％，50％，60％，70％，或80％或更多。在另一个可选择的实施方案中，本发明的填充量可较传统的喷雾治疗(例如2.5ml或3ml填充量)每次喷雾治疗减少至大约12，10，9，8，6，5，4，3分钟或更少。减少完成治疗的时间量意味着个体可能更遵守给出的给药方案以及达到处方药物治疗最理想的效果。

传统喷雾治疗另一个可能的缺点为在给药期间药物损失。传统的喷雾溶液包含2.5ml填充量的吸入溶液或更多。例如，当喷雾包含2.5ml或更多的吸入溶液时，在治疗完后大约0.7ml溶液保留在喷雾器系统中，虽然该量可因使用的喷雾器类型而不同。在这些情况下，个体没有获得规定的剂量或吸入药物治疗最适宜的剂量。例如，在一天当中，由于每次治疗后保留在喷雾器系统里残留的药物，个体没有获得接近2.1ml或更多的处方规定的每日药物量。

与传统的吸入溶液(例如2.5ml或3ml填充量)相比，本发明的一种或多种肺性高血压降低剂吸入溶液的填充量将导致在治疗后在喷雾器系统中保留更少量的溶液。更少溶液残留在喷雾器系统中意味着在每次治疗中更多的药物给予个体(例如，一种或多种肺性高血压降低剂)。在一个可选择的实施方案中，每次治疗后残留在喷雾器系统中的溶液量可少于.50ml，或少于0.30ml，或少于0.20ml或少于0.10ml或少于0.05ml一种或多种本发明肺性高血压降低剂的吸入溶液，例如，包含2.5mg舒喘宁及0.5mg异丙托铵溴化物的吸入溶液。

有效的喷雾治疗的重要因素是深吸气来保证药物深入地渗入肺部，以及平稳的屏住呼吸来保证药物在肺部很好地保留。例如喷雾器中填充量为大约0.1ml至大约2.0ml的吸入溶液，使个体在治疗期间深吸气作用的治疗效果最优化，以及同时使个体屏气作用的治疗效果最优化。这将归因于较短的治疗时间以及一种或多种肺性高血压降低剂在溶液中增加的浓度。

因此，在一个可选的实施方案中，本发明是一种方便病人护理，减少用药错误，减少喷雾治疗时间，增加喷雾治疗的效率及功效或者加强患肺性高血压的个体对治疗的顺从性的方法。在一个可选的实施方案中，该方法可包含将本发明大约0.1ml至大约2.0ml的吸入溶液放进喷雾器腔内的步骤。喷雾器具有一个与喷雾器的腔相连接吹口或面罩。吹口或面罩被放置于非常接近个体嘴部或面部的地方。当个体通过吹口或面罩呼吸时吸入溶液可以喷雾的形式从喷雾器腔穿过出口或面罩到达个体。个体持续通过吹口或面罩进行呼吸直到喷雾治疗结束。这可将花费12，11，10，9，8，7，6，5，4或3分钟。在一个可选的实施方案中，至少基本上所有喷雾从喷雾腔中转移出来时喷雾治疗才结束。这个可能花费12，11，10，9，8，7，6，5，4或3分钟。在本发明的一个可选的实施方案中，在一个或多个容器的每一个中吸入溶液的剂量可每天喷雾给药1，2，3，4，5，6，7或8次。

在另一个可选的实施方案中，本发明系统/试剂盒可进一步包含了简要说明吸入溶液可以被用来减轻与慢性阻塞性肺病相联系的支气管痉挛的标签。在一个可选的实施方案中，标签可包含标记，该标记包含功效、剂量、给药方法、禁忌症以及与该一个或多个容器中的每一个中的吸入溶液有关的副作用数据。禁忌症数据可包含简要说明一个或多个容器的每一个中的吸入溶液对吸入溶液内含有的任一成分过敏的人是禁忌的数据。

剂量及给药方法的数据也可包含简要说明在一个或多个容器的每一个中的吸入溶液一天喷雾给药1，2，3，4，5，6，7或8次的数据。

在一个可选的实施方案中，本发明也包含用于减轻与肺性高血压相联系的症状包括支气管痉挛的装置。该装置可采用以标签、书面说明的形式或任何其它结合上面标记的形式。该装置可包含标记，该标记说明了患有与肺性高血压相关的症状的病人可以使用至少一种经预先包装、灭菌、预先混合、预先计量和/或不含BAC的吸入溶液进行治疗，该溶液含有单位剂量的治疗有效量的一种或多种肺性高血压降低剂。该吸入溶液适合经喷雾器喷雾。该装置也可包含标记，该标记提供利用吸入溶液治疗病人所述症状的说明。

本发明的吸入制剂可用于治疗“肺性高血压”(如这里定义的术语)其中包括但不限于原发性肺性高血压，继发性高血压，及如表1所示的I-IV类型。例如，本发明的制剂可用于治疗或改善下述一种或多种与呼吸系统紊乱和/或血氧不足相关的症状：慢性阻塞性肺疾病，形成空隙的肺病，睡眠障碍性呼吸，肺泡换气不足障碍，长期暴露于高海拔，新生儿的肺病，以及肺泡毛细管发育异常。表1的信息仅仅作为举例说明而给出。它并不用于限制本发明的范围。

表1

类型	说明
		I	肺性高血压病人但并不导致身体活动限制。普通的身体活动并不引发不适当的呼吸困难或疲劳，胸痛或接近昏厥。
II	肺性高血压病人导致轻微身体活动限制。这些病人不动时是合适的，但普通的身体活动引发不适当的呼吸困难或疲劳，胸痛或接近昏厥。
		III	肺性高血压病人导致显著的身体活动限制。这些病人不动时是舒适的，但较少的普通身体活动引发不适当的呼吸困难或疲劳，胸痛或接近昏厥。
IV	肺性高血压病人导致不能进行任何没有任何症状身体活动。这些病人出现右心脏衰竭的征兆。在休息时可出现呼吸困难和/或疲劳，以及任何身体活动都增加不舒服。

本发明的制剂可包含一种或多种肺性高血压降低剂。在一个实施方案中，本发明的制剂包含ACEI，ARB，β-阻滞剂，钙-通道阻滞剂或血管舒张剂中的一种，或其任意组合物。这种组合物可明确地不包括这里的任一肺性降低剂。在一个可选的实施方案中，本发明的制剂包含ACEI与ARB、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂的组合。在另一个可选的实施方案中，本发明的制剂包含ARB与β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂的组合。在又一个实施方案中，本发明的制剂包含β-阻滞剂与钙-通道阻滞剂或血管舒张剂的组合。在又一个实施方案中，本发明的制剂包含钙-通道阻滞剂和血管舒张剂。在这里的一个可选实施方案中，本发明制剂包含至少三种ACEIs、ARBs、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂的任一组合。

此外，本发明的制剂可与一种或多种其它药物或治疗剂一起给药。例如，本发明制剂可与被推荐用于防止血栓形成的抗凝血剂例如华法林(香豆灵)一起给药，而且已经显示了可以延长原发性肺性高血压病人的寿命。由于肺部血液流动迟缓、扩大的右心室、静脉血的不足及相对身体的休止状态，肺性高血压的病人易患有血栓栓塞。

此外，本发明的制剂可与影响肌肉收缩力的药物例如地高辛(拉诺辛)联合或形成组合物进行给药，已经显示了使右心室衰竭及原发性肺性高血压的病人产生良好的急性血液动力学作用。短时期注射影响肌肉收缩力的药物也可以与本发明的制剂一起给药。甚至，由于组织缺氧是有力的肺部血管收缩剂，本发明的制剂可与低-流动辅助氧气治疗结合进行给药，已知这样可以延长血氧不足的病人存活。

此外，本发明的制剂可与低-盐饮食和/或利尿剂联合给药，这样将有助于减轻肺性高血压及右心室衰竭病人的超负荷量。然而，应该避免过多的利尿以及心输出量的进一步减少。

本制剂也涉及一种治疗包括动物及人类的哺乳动物肺性高血压的方法。在一个实施方案中，治疗有效剂量的高血压降低药剂给予需要的哺乳动物。在一个可选的实施方案中，本发明的制剂经预先计量、预先混合及预先包装。在一个实施方案中，本发明方法的制剂包含大约0.01mg/ml至大约20mg/ml ACEI、ARB、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂中的至少一种，或其任一组合物。在一个可选的实施方案中，该制剂是无菌的和/或稳定的。在另一个实施方案中，该制剂无防腐剂。

在另一个可选的实施方案中，本发明的方法包含给予需要的哺乳动物吸入溶液的步骤，该吸入溶液包含治疗有效量的高血压降低药剂，其中，吸入溶液经过喷雾器进行给药，该喷雾器包括，但不限于，与具有适合气流的空气压缩器相连接的喷射式喷雾器。喷雾器装有吹口或适宜的面罩。

本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物肺性高血压的系统和/或试剂盒。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包括含有治疗有效量的肺性高血压降低剂的制剂。在一个可选的实施方案中，该制剂经过预先计量、预先混合和/或预先包装。优选地，吸入溶液是无菌的。

本发明的系统和/或试剂盒也可包括设计用来促进使用者顺从性的用法说明。这里使用到的用法说明，指的是任何标签，插入物等，可被放置于包装材料的一个或多个表面，或者该用法说明可提供于单独的纸件上，或其任何组合。例如，在一个实施方案中，本发明的系统和/或试剂盒包含使用本发明制剂用法说明。在一个实施方案中，用法说明简要说明了本发明的制剂适宜于肺性高血压的治疗。这样的用法说明也可包括剂量的说明，以及经喷雾器给药的用法说明。

不坚持肺性高血压的药物治疗以及用药错误是值得考虑的问题。这些问题可以通过给肺性高血压病人提供预先包装、预先混合、预先计量的含有一种或多种肺性高血压降低剂的吸入制剂从而显著减少。用这种形式提供这些化合物使得肺性高血压的治疗简单，因为它增加了便利性并消除了制备适当剂量的混乱。

在一个可选的实施方案中，本制剂可通过提供治疗有效量的预先包装、预先混合、预先计量和/或单剂量的一种或多种高血压降低剂来克服上述问题。在一个可选的实施方案中，本发明包含一个或多个预先填充的容器。一个或多个容器中的每一个包含单位剂量的含有治疗有效量的一种或多种肺性高血压降低剂的水溶液。用这种方式提供吸入溶液消除了稀释或混和这些药物来获得用于治疗的适当剂量的需要。同时，不需要特殊的混合配药，因此减少了用药错误。进一步地，提供一种预先混合、即用的形式的吸入溶液就减少了交叉污染的风险，以及减少了药物治疗的浪费。

本发明的其它特征包括相较于传统肺性高血压的治疗方法改善了使用者的顺从性以及生命质量。任何肺性高血压治疗方法的顺从水平部分依赖于使用者的动机以及施行治疗的个体的能力，然而可通过控制因素例如给予治疗时的舒适度，以及接受治疗的愿望来改善顺从性。

本发明提供了一种方便的，快捷的以及可信的肺性高血压的治疗方法，明显显示出对传统肺性高血压治疗方法的改进。同时，通过提供一个或多个配药容器，该容器内包含预先混合、预先计量的含有单位剂量治疗有效量的用于治疗肺性高血压的一种或多种肺性高血压降低剂的吸入溶液，被设计用来促进使用者的顺从性。治疗肺性高血压的方法可利用该容器或者容器可被结合在用于治疗该疾病的系统和/或试剂盒中。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合及储存了一个或多个预先填充的配药容器的系统和/或试剂盒，每个容器包含预先混合、预先计量的吸入溶液。吸入溶液中含有单位剂量的治疗有效量的一种或多种肺性高血压降低剂。该系统和/或试剂盒可提供预先包装形式的该种容器。一个或多个容器可由塑料，包括，但不限于，半渗透性的塑料例如LDPE组成。容器还可包含Twist-Flex^TM盖子，该种盖子含有一个容易抓紧的突出物状抓柄，从而使得该容器可以被打开，例如，用手拧开突出物。Twist-Flex^TM盖子是有利的，因为它容易分配溶液，阻止溢出以及不需要通过切或撕破盖子或等来开容器，因而减少了交叉感染。在一个可选的实施方案中，容器的设计基本符合美国专利外观设计Nos.317,715；296,869；289,609；或275,732中说明的那些设计，其作为参考合并引入本申请。一个或多个半渗透性的单个单位剂量的容器可用铝箔小袋预先包装，这种箔提供了阻止环境污染物或光的保护性屏障。该屏障改善了吸入溶液的保存期限及稳定性。

在另一个可选的实施方案中，本发明包含适合肺性高血压患者的预先包装的吸入系统和/或试剂盒。该种预先包装系统和/或试剂盒包含：(a)一个或多个单个单位剂量的治疗有效量的一种或多种肺性高血压降低剂；(b)用于肺性高血压治疗使用所述单位剂量的给药说明；以及(c)预先填充有一个或多个单位剂量的一种或多种肺性高血压降低剂的分配容器。

本发明的制剂可通过任意传统的方法在室温或升高的温度下充分混合这里描述的成分而制备，从而得到适宜的组分溶解性。

制备的物品，包含包装材料、本发明提供的制剂，可有助于治疗，预防，或改善一种或多种与肺性高血压相联关的疾病或紊乱的症状。该种制备的物品也可包含说明该组合物用于治疗，预防或改善一种或多种与肺性高血压相联关的疾病或紊乱的症状的标签。

在一个可选的实施方案中，这里提供的制备的物品包含包装材料。包装药物产品使用的包装材料是本领域技术人员公知的。药物包装材料的例子包括，但不限于，泡罩，瓶，管，吸入器，泵，包，小瓶，容器，注射器，瓶，以及任何适合所选择的制剂以及想要的给药及治疗的方式的包装材料。

V.实施例

这里的实施例1-4为预示性的实施例，用以阐明而非限制本发明的制剂及方法。可以理解为了得到或使制剂最优化可以并需要对特定组成进行改变。如果需要，对下列预示性的实施例进行这些改进，对本领域普通技术人员来说是常规的和可以理解的，其不能用来限制本发明。

预示性的实施例1-4适合经喷雾给药于患有肺性高血压的个体。该制剂可以是无菌的。这些制剂的目标是将肺性高血压降低剂局部递送至需要的哺乳动物(实施例如人)。

实施例1

依那普利拉(s-1-[N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰]-L-脱水果仁糖)	0.2-10.0mg/ml
		氯化钠	2.0-10.0mg/ml
氢氧化钠	q.s.
		水	q.s.

实施例1为包含ACEI依那普利制剂的预示性实施例。氯化钠可被加入溶液中来调节张性，以及氢氧化钠可被加入来调节溶液的pH。实施例1的溶液可通过本领域普通技术人员已知的方法制得。

实施例2

阿替洛尔(苯乙酰胺，4-[2-羟基-3-1-甲基乙基)氨基丙氧基]	1.0-10.0mg/ml
		氯化钠	2.0-10.0mg/ml
柠檬酸钠	q.s.
		柠檬酸	q.s.
水	q.s.

实施例2为包含β-阻滞剂阿替洛尔制剂的预示性实施例。氯化钠可被加入溶液来调节张性，以及氢氧化钠及柠檬酸被加入来调节溶液的pH。实施例2的溶液可通过本领域普通技术人员已知的方法制得。

实施例3

依前列醇	0.1-3.0mg/ml
		司盘85	0.2-2.0mg/ml
水	q.s.

实施例3为包含悬浮液形式的血管舒张剂依前列醇制剂的预示性实施例。司盘85可作为乳化剂加入。实施例3的悬浮液可通过本领域普通人员已知的方法制得。

实施例4

Treprostinil钠	0.1-10.0mg/ml
		氯化钠	2.0-10.0mg/ml
氢氧化钠	q.s.
		柠檬酸	q.s.
水	q.s.

实施例4为包含了血管舒张剂依前列醇制剂的预示性实施例。氯化钠可被加入溶液来调节张性，以及氢氧化钠及柠檬酸被加入来调节溶液的pH。实施例4的溶液可通过本领域普通技术人员已知的方法制得。

这里的图表及附加物仅作为例证目的提出。它们并不用于限制本发明的范围。进一步，应理解的是对这里描述的实施方案进行各种改变及改进对本领域技术人员来说是明显的。这些改变及改进可以通过无需偏离本发明的精神及范围以及无需减少其伴随的优点来得到。因此认为，这些改变及改进通过附加的权利要求来覆盖。同时，发明可能适宜地包含，由这里描述的要素或步骤组成或基本组成。进一步，这里描述的发明可适宜地包含任何这里没有特别公开的要素或步骤或在没有任何这里没有具体公开的要素或步骤情况下而被实施。进一步，这里描述的一个或多个步骤可与其它步骤同时进行。

Claims (50)

1.一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，所述制剂包含治疗有效量的高血压降低剂，其中所述的肺性高血压降低剂为ACEI、ARB、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂中的至少一种并且其中所述的制剂适合经吸入给药于需要的哺乳动物。

2.权利要求1的制剂，其中所述制剂适合经喷雾给药。

3.权利要求2的制剂，包含大约0.001mg/ml至大约20mg/ml所述的肺性高血压降低剂。

4.权利要求2的制剂，包含大约0.1mg/ml至大约15mg/ml所述的肺性高血压降低剂。

5.权利要求2的制剂，包含大约1mg/ml至大约10mg/ml所述的肺性高血压降低剂。

6.权利要求2的制剂，其中所述的制剂为一种溶液。

7.权利要求6的制剂，其中所述的溶液为无菌的。

8.权利要求7的制剂，其中所述的溶液为等渗的。

9.权利要求8的制剂，其中所述的溶液的pH为大约3至大约8。

10.权利要求9的制剂，其中所述的溶液包含缓冲剂。

11.权利要求10的制剂，其中所述的缓冲剂为选自氢氧化钠、柠檬酸钠和柠檬酸中的至少一种。

12.权利要求2的制剂，其中所述的制剂为含水悬浮液。

13.权利要求12的制剂，其中所述的悬浮液为无菌的。

14.权利要求13的制剂，其中所述的悬浮液包含乳化剂。

15.权利要求14的制剂，其中所述的悬浮液为等渗的。

16.权利要求2的制剂，其中所述的制剂包含防腐剂。

17.权利要求2的制剂，其中所述的制剂不含防腐剂。

18.权利要求2的制剂，其中所述的ACEI为选自贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利中的至少一种。

19.权利要求2的制剂，其中所述的ARB为坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥梅沙坦、替米沙坦和节沙坦中的至少一种。

20.权利要求2的制剂，其中所述的β-阻滞剂为醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔中的至少一种。

21.权利要求2的制剂，其中所述的钙-通道阻滞剂为氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和维拉帕米中的至少一种。

22.权利要求2的制剂，其中所述的血管舒张剂为腺嘌呤、精氨酸、多沙唑嗪、盐酸肼屈嗪、硝酸异山梨酯、异山梨醇一硝酸米诺地尔、烟酸盐、硝酸甘油、酚妥拉明、哌唑嗪和特拉唑嗪中的至少一种。

23.权利要求2的制剂，其中所述的血管舒张剂包含一种或多种前列腺素。

24.权利要求23的制剂，其中所述的前列腺素为前列腺环素或其类似物。

25.权利要求2的制剂，其中所述的制剂适合治疗原发性肺性高血压。

26.权利要求2的制剂，其中所述的制剂适合治疗继发性肺性高血压。

27.一种治疗哺乳动物肺性高血压的方法，所述的方法包括给予所述哺乳动物包含治疗有效量的高血压降低剂的制剂的步骤，其中所述的高血压降低剂为ACIE、ARB、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂中的至少一种，并且其中所述的制剂适合通过吸入给药。

28.权利要求27的方法，其中所述的制剂通过喷雾给药于所述的哺乳动物。

29.权利要求28的方法，其中所述的制剂通过喷射式喷雾器、超声波喷雾器或呼吸驱动式喷雾器来给药于所述的哺乳动物。

30.权利要求27的方法，其中所述的制剂为预先计量、预先混合及预先包装的。

31.权利要求30的方法，其中所述的制剂包含大约0.05mg/ml至大约15mg/ml的所述的高血压降低剂。

32.权利要求31的方法，其中所述的制剂为无菌的及稳定的。

33.权利要求27的方法，所述的方法进一步包含给予所述哺乳动物抗凝血剂的步骤。

34.权利要求27的方法，所述的方法进一步包含给予所述哺乳动物促进肌肉收缩的药物的步骤。

35.权利要求27的方法，所述的方法进一步包含给予所述哺乳动物低-流动辅助氧气治疗的步骤。

36.权利要求27的方法，所述的方法进一步包含给予所述哺乳动物利尿剂的步骤。

37.权利要求27的方法，所述的方法进一步包含给予所述哺乳动物低盐饮食的步骤。

38.一种用于治疗哺乳动物肺性高血压的试剂盒，所述试剂盒包含一种预先包装的制剂，该制剂包含治疗有效量的高血压降低剂，其中所述的高血压降低剂为ACEI、ARB、β-阻滞剂、钙-通道阻滞剂或血管舒张剂中的至少一种，并且其中所述的制剂适合经喷雾给予需要的哺乳动物。

39.权利要求38的试剂盒，其中所述的制剂为预先包装的。

40.权利要求38的试剂盒，进一步包含与所述制剂有关的使用说明。

41.一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，所述制剂包含大约0.2-10.0mg/ml，依那普利拉，(s-1-[N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基]-L-脱水果仁糖、大约2.0-10.0mg/ml氯化钠、氢氧化钠和水，其中所述的制剂适合经喷雾给予需要的哺乳动物。

42.一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，所述制剂包含大约1.0-10.0mg/ml，阿替洛尔(苯乙酰胺，4-[2-羟基-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基]、大约2.0-10.0mg/ml氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸和水，其中所述的制剂适合经喷雾给予需要的哺乳动物。

43.一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，所述制剂包含大约0.1-3.0mg/ml依前列醇、大约0.2-2.0mg/ml，司盘85和水，其中所述的制剂适合经喷雾给予需要的哺乳动物。

44.一种用于治疗肺性高血压的可吸入制剂，所述制剂包含大约0.1-10.0mg/ml Treprostinil钠、大约2.0-10.0mg/ml，氯化钠、氢氧化钠、柠檬酸和水，其中所述的制剂适合经喷雾给予需要的哺乳动物。

45.权利要求41-44的制剂，其中所述的制剂为含水悬浮液。

46.权利要求45的制剂，其中所述的悬浮液为无菌的。

47.权利要求46的制剂，其中所述的悬浮液的pH为大约3至大约8。

48.权利要求47的制剂，其中所述的悬浮液为等渗的。

49.权利要求48的制剂，其中所述的制剂包含防腐剂。

50.权利要求49的制剂，其中所述的制剂不含防腐剂。