CN1700884A - 提取体液并监测其中的分析物的系统 - Google Patents

Abstract

一种用于提取体液样品(例如，组织液[ISF]样品)并监测其中的分析物的系统包括：一次性药筒和本地控制器模块。该一次性药筒包括适用于提取体液样品的采样模块和适用于测量该体液样品中的分析物(例如，葡萄糖)的分析模块。本地控制器模块与该一次性药筒电子通信，并且适用于接收并存储来自分析模块的测量数据。ISF提取设备包括刺入件，被配置用于刺入并驻留在使用者皮层目标位点，并且随后从中提取ISF样品。该设备还包括适用于向使用者皮层目标位点附近施加压力的压力环。该设备配置成使得压力环适于以振动方式施加压力，从而由刺入件提取的ISF样品中的ISF葡萄糖延迟得以减轻。提取ISF的方法包括，提供具有刺入件和压力环的ISF流体提取设备。然后，该压力环与使用者的皮层接触并且刺入件刺入到使用者的皮层。由此当压力环以振动方式施加压力时从使用者的皮层提取ISF样品。该振动压力减轻了提取的ISF样品的ISF葡萄糖延迟。

Description

提取体液并监测其中的分析物的系统

技术领域

本发明一般涉及医疗设备和其相关的方法，特别是用于提取体液并监测其中的分析物的设备、系统和方法。

背景技术

近些年，在用于监测体液(例如，血液或者组织液)中分析物(例如，葡萄糖)的医疗设备上的努力贯注在发展减少使用者不适和/或疼痛的设备和方法，简化监测方法以及发展允许连续或者半连续监测的设备和方法上。监测方法的简化使得使用者能够在家中或者在其它地方自监测这些分析物而不需要保健护理员的帮助。为了鼓励经常和规律的使用，在设计成家用的设备和方法中，减少使用者的不适和/或疼痛特别重要。一般认为，如果血糖监测设备及其相关方法相对无痛，使用者将比其它情况更经常和规律的监测其血糖水平。

在上下文中，血糖监测、连续或者半连续监测设备和方法的有利之处在于，它们提高对血糖浓度趋势、食物和药物对血糖浓度的影响，以及使用者全部血糖控制的了解。然而，实际上，连续和半连续监测设备具有缺点。例如，在从目标位点(例如，使用者皮层的目标位点)提取组织液(ISF)样品的过程中，ISF流速可能随时间减小。另外，在多小时连续ISF提取以后，使用者的疼痛和/不适可能显著增加，并且在目标位点可能产生永久瘢痕。

因此，本领域仍然需要的是一种用于监测体液(例如ISF)中的分析物(例如，葡萄糖)的设备及其相关方法，其使用简单，给使用者产生的不适和/或疼痛相对较小，并且便于连续或者半连续监测而不会过度增加使用者的疼痛或者产生永久瘢痕。

发明内容

根据本发明实施方式的用于提取体液样品并监测其中的分析物的系统，其使用简单，给使用者产生的疼痛和/或不适相对较小，并且便于连续和半连续监测而不会过度增加使用者的疼痛或者产生永久瘢痕。另外，根据本发明实施方式的ISF提取设备对使用者产生的疼痛和/或不适也相对较小，并且便于连续和半连续监测而不会过度增加使用者的疼痛或者产生永久瘢痕。另外，根据本发明的方法便于连续和半连续监测而不会过度增加使用者的疼痛或者产生永久瘢痕。

根据本发明示例性实施方式的用于提取体液样品并监测其中的被分析物的系统包括药筒(例如，一次性药筒)和本地控制器模块。该药筒包括适于从身体提取体液样品(例如，ISF样品)的采样模块和适于测量体液样品中分析物的分析模块。另外，该本地控制器模块与该一次性药筒之间电子通信，并适用于从该分析模块接收和存储测量数据(例如，电流信号)。

根据本发明实施方式的系统的采样模块可选的包括配置用于刺入使用者皮层目标位点，以及随后驻留在使用者皮层中并从中提取ISF样品的的刺入件。可选择的，采样模块可以使用微量渗柝、超滤作用、激光、反粒子电渗疗法，电穿孔和/或超声技术以从使用者的目标位点提取样品(例如，ISF样品)。

该采样模块还可选的包括至少一个在刺入件驻留在使用者皮层中时，用于将压力施加到目标位点附近使用者皮层的压力环。另外，如果需要，该采样模块可以配置使成压力环可以以振动方式将压力施加到使用者的皮层，从而由刺入件提取的ISF样品中的ISF葡萄糖延迟得以减轻。

除了可以以振动方式施加压力的压力环以外(或者可替换的)，在本发明的实施方式中也可以采用其它ISF葡萄糖延迟减轻技术。这些ISF葡萄糖延迟减轻技术包括，使用延迟减轻化学物质，使用热、超声、非振动机械操作、真空、电极电势以及它们的组合采减轻ISF葡萄糖延迟。

一次性药筒的可丢弃特性使根据本发明实施方式的系统使用简单。另外，当压力环以根据本发明的振动方式操作时，方便了连续或者半连续监测，同时最小化使用者的疼痛和永久瘢痕的产生。

根据本发明实施方式的用于监测使用者ISF中分析物(例如葡萄糖)的系统包括，药筒和与该药筒电子通信的本地控制器模块。该药筒包括用于测量分析物的分析模块，和配置用于从该分析模块接收和存储测量数据的本地控制器模块。另外，该分析模块包括配置用于至少部分插入到使用者目标位点中的分析物传感器(例如，葡萄糖传感器)以及至少一个适用于将压力施加到该目标位点附近的压力环。另外，分析模块配置成使压力环可以以振动方式施加压力，从而减轻ISF葡萄糖延迟。

根据本发明实施方式的组织液(ISF)提取设备包括，配置用于刺入使用者皮层目标位点，并随后驻留在使用者皮层中并从中提取ISF样品的刺入件(例如，具有孔的薄壁针)。该ISF提取设备还包括至少一个适用于当刺入件驻留在使用者皮层内时，将压力施加到使用者皮层目标位点附近的压力环(例如，三个同心排列的压力环)。该ISF提取设备配置成使压力环可以以振动方式施加压力，从而减轻由刺入件提取的ISF样品中的ISF葡萄糖延迟。

由于根据本发明实施方式的ISF提取设备的剌入件在ISF样品提取过程中可以驻留在使用者皮层中，该ISF提取设备使用简单。另外，由于ISF提取设备配置成以振动方式施加压力，在最小化使用者疼痛和产生永久瘢痕的同时便于连续或者半连续监测。由压力环以振动方式施加压力还可以优化目标位点附近的血流，从而使ISF葡萄糖延迟得以最小化。

根据本发明实施方式的组织液(ISF)提取方法包括，提供具有刺入件和至少一个压力环的ISF流提取设备。然后，压力环与使用者的皮层接触并且刺入件刺入使用者的皮层。由此在使用压力环以振动方式将压力施加到使用者皮层的同时，ISF样品经由刺入件从使用者皮层提取。压力施加所应用的该振动方式，用于减轻由刺入件提取的ISF样品的ISF葡萄糖延迟，和/或用于在一段延伸的时间间期(例如，在1到24小时范围内延伸的时间间期)内便于连续或者半连续提取ISF样品。

附图说明

通过参考下列阐明的、利用了本发明原理的说明性实施方式以及其附图的详细描述将获得对本发明的特征和优点的更好了解，在附图中：

图1是指示根据本发明示例性实施方式的体液样品提取和监测其中的分析物的系统的简化框图；

图2是根据本发明示例性实施方式的、应用到使用者皮层的ISF采样模块的简化原理图，虚线箭头表示机械作用，实线箭头表示ISF流动，或者当与元件28联合时，表示施加的压力；

图3是根据本发明示例性实施方式的分析模块和本地控制器模块的简化框图；

图4是根据本发明示例性实施方式的分析模块、本地控制器模块和远程控制器模块的简化框图；

图5根据本发明示例性实施方式的远程控制器模块的简化框图；

图6是根据本发明示例性实施方式的一次性药筒和本地控制器模块的顶部透视图；

图7是图6中一次性药筒和本地控制器模块的底部透视图；

图8是根据本发明另一示例性实施方式的系统的透视图，一次性药筒和本地控制器模块贴附在使用者手臂上；

图9是根据本发明示例性实施方式的提取设备的简化横截面侧视图；

图10是振据本发明又一示例性实施方式的提取设备部分透视图；

图11是图10中提取设备的简化横截面侧视图；

图12是用图9中提取设备实施的测试中灌注作为时间函数的曲线图；

图13是表示根据本发明一个示例性实施方式的过程中步骤次序的流程图；

图14是根据本发明另一个实施方式的提取设备的部分简化横截面侧视图；

图15是葡萄糖浓度与时间相比的时间曲线，表示从手指毛细血管血、对照ISF样品和测试ISF样品确定的葡萄糖分布曲线；

图16A和16B分别表示对照ISF葡萄糖与手指毛细血管血糖、测试ISF葡萄糖与手指毛细血管血糖叠加在Clarke Error Grids上的回归线；

图17是测试ISF和对照ISF葡萄糖测量百分比偏移与相对时间相比的曲线图；

图18是偏置校正之后测试ISF葡萄糖与手指毛细血管血糖叠加在克拉克误差栅格(Clarke Error Grids)上的回归线；以及

图19A和19B分别是对照ISF和测试ISF误差作为％RMS(CV)与时间延迟相比。

具体实施方式

一种根据本发明示例性实施方式的用于提取体液样品(例如，ISF样品)并监测其中的分析物(例如，葡萄糖)的系统10，如图1所示，其包括一次性药筒12(包括在虚线框内)，本地控制器模块14，和远程控制器模块16。

在系统10中，一次性药筒12包括用于从身体(B，例如是使用者的皮层)提取体液样品(也就是，ISF样品)的采样模块18以及用于测量该体液中的分析物(也就是，葡萄糖)的分析模块20。采样模块18和分析模块20可以是那些任何本领域公知的适合的采样和分析模块。应该注意，由于系统10的采样模块18和分析模块20都是一次性药筒12的组件，它们都配置成一次性使用的。然而，还应该注意，根据本发明的系统的实施方式可选择使用非一次性药筒(也就是，与“一次性药筒”相反，仅仅是“药筒”)。

采样模块18可以使用任何适合的技术来提取体液样品包括，但是不仅限于，刺入件(例如，针)，微量渗析，超过滤法，激光，反离子电渗法，电穿孔，以及下面描述的超声技术和它们的结合。

两种可供本发明实施方式的采样模块(包括采样模块18)使用的用于提取体液样品(例如，ISF)的技术是微量渗析和超过滤法。例如，微量渗析和超过滤法技术可以采用具有第一端、第二端和微孔的管状半渗透膜，其允许低分子量的化合物(例如，葡萄糖)通过该半渗透膜扩散，或者以其它方式经过该半渗透膜迁移。然而，该微孔的大小和/或几何形状是预先确定的，以防止高分子量的化合物(比如，蛋白质)通过该半渗透膜扩散或迁移。

适合的半渗透膜材料包括，但不限于，聚丙烯腈，cuprophan，再生纤维素，聚碳酸酯和聚砜。在使用过程中，该管状半渗透膜是，例如，植入到使用者身体的皮层皮肤下的。

在微量渗析中，灌注溶液(perfusion solution)泵入该第一端，从而该灌注溶液通过该管的内侧流动，各种小分子量的化合物(例如葡萄糖)就通过该半渗透膜扩散或者经过该半渗透膜迁移到该灌注溶液中。该灌注溶液流向该第二端。该灌注溶液和各种小分子量的化合物然后可以被转移到分析模块20，并被分析模块20分析。

在超过滤法中，相对较低的(也就是，“负”)压力施加到该第一端和第二端，引起体液(例如，ISF)经过该半渗透膜过滤的迁移，并流向该管的第一和第二端。得到的超滤液(例如，ISF超滤液)然后可以被转移到分析模块20，并被分析模块20分析。

如果需要，该管状半渗透膜可以熔合到导管或者套管以为插入和操作提供方便。关于微量渗析和超过滤法的进一步细节在美国专利No.5,002,054、5,706,806和5,174,291中，它们都全部在这里引入作为参考。

可以由采样模块18利用以提取ISF的另一种技术是激光。使用激光具有很多益处，包括能够产生小的刺孔或者皮肤的局部侵蚀，而不会伴随大程度的疼痛。例如，窄聚焦的激光适合于除去使用者的皮层，从而在其中形成微孔，并且产生的ISF被提取。因为使用激光能紧密的控制该切除的深度，提取ISF的过程在理论上来说可以是无痛的，因而该ISF是基本上无血的。激光的功率水平、波长范围、光学特性(optics)以及脉冲频率可以调整，以便增加烧蚀的效率。关于在采集ISF时使用激光的更多细节可以在美国专利No.5,165,418和国际公开No.WO97/07734中找到，它们都全部引入作为参考。

通过使用反离子电渗法技术，离子电渗(iontophoresed)的ISF样品可以通过使用采样模块18而提取。该技术依赖于通过施加电位或电流的方式使ISF和葡萄糖的运动经过使用者皮层。例如，离子电渗疗法包括安装到使用者的皮层并隔开一段距离排列的一对离子电渗的电极(其涂覆有水凝胶)。然后在两个电极之间施加，例如大约0.01到大约0.5mA/cm²的电流密度。通常，所施加的电流的极性每10分钟切换一次以增加经过使用者皮层的离子电渗ISF样品的通量(flux)。施加电流导致离子电渗ISF由于电渗力而从使用者的皮层中提取。在该离子电渗电极附近，有用于采集该离子电渗ISF样品的贮液池，从而它们随后可以由分析模块20分析。关于反离子电渗法的更多细节可以在美国专利No.6,233,471和6,272,364中找到，它们在这里都全部引入作为参考。

可供采样模块18使用以提取ISF的另一种技术是电穿孔。电穿孔最初包括通过使用者的皮层形成至少一个预定深度的微孔。用于形成该至少一个微孔的方法可以是使用激光或者热金属丝(heated wire)。然后，在与该微孔电耦连的电极和另一个与其隔开的电极之间施加电压。

通过在使用者被微孔弄破的皮层施加电压，电穿孔效果可以瞄准表面以下的组织结构，例如毛细管，从而很大的增强了生物流体的收回。可以提供用于收集和转移ISF的装置，从而由电穿孔提取的ISF样品可以随后由分析模块20进行分析。关于电穿孔的更多细节可以在美国专利No.6,022,316中找到，其在这里全部引入作为参考。

可供采样模块18使用以提取ISF的再一种技术是超声。该技术将超声束聚焦到使用者皮层小块面积上。在超声施加位置内的疼痛感受器的数量随着施用面积的减小而减小。因此，在很小面积上施加超声将产生较少感觉，并将使得超声和/或其局部效应在较高强度下执行而具有很少疼痛或者不适的。可以局部产生较大的力，引起空穴现象、在皮肤自身内的机械振动，以及皮肤表面附近的较大局部剪切力。超声探头还可以产生声流，这涉及到由超声产生的大的对流。这看来有助于增加ISF提取的速率。关于超声的更多细节可以在美国专利No.6,234,990中找到，其在这里全部引入作为参考。

然而，如图2中所示，系统10的特定采样模块18是包括刺入身体B的目标位点(TS)并提取ISF样品的刺入件22，发射(launching)机构24和至少一个压力环28的ISF样品模块。ISF样品模块18适于给分析模块20提供连续的或者半连续的ISF流动以监测(例如，浓度测量)在ISF样品中的分析物(比如葡萄糖)。

在系统10的使用过程中，刺入件22通过发射机构24的操作而插入到目标位点中(也就是，刺入该目标位点)。用于从使用者的皮层提取ISF样品时，刺入件22可以插入到例如1.5mm到3mm最大的插入深度范围内。另外，刺入件22可以配置用于最优化连续或者半连续方式的ISF样品提取。在这点上，刺入件22可以包括，例如，25标准尺寸(gauge)，具有弯头的薄壁不锈钢针(在图1或者图2中没有示出)，其中该针头弯曲的支点设置在针尖和针踵之间。适用于根据本发明的刺入件的针在美国专利申请公开No.2003/0060784 A1中描述(美国专利申请号No.10/185,605)。

发射机构24可选择的包括围绕刺入件22的轮毂(hub)(在图1或者图2中没有示出)。这种轮毂配置用于控制刺入件22插入目标位点的深度。在提取ISF样品过程中，控制插入深度通过防止无意中切开位于使用者皮层相对较深的毛细血管而具有益处，其由此消除了由血液引起的提取的ISF样品的污染、剌入件的堵塞或者分析模块的堵塞。控制插入深度也用于在系统10的使用过程中使使用者经历的疼痛和/或不适最小。

除了控制插入深度以外，这种轮毂可以在刺入件发射之后锁定到压力环上(与压力环相结合)，并由此充当压力环的附加物。可选择的，该轮毂本身可以配置成既充当插入深度控制装置又充当刺入件发射后的压力环。

尽管图2中示出的发射机构24包括在采样模块18中，发射机构24可选择的包括在一次性药筒12中，或者在系统10的本地控制器模块14中。另外，为了简化使用者对系统10的使用，采样模块18可以制成分析模块20的整体部分。

为了方便从目标位点提取体液(例如，ISF)，刺入件22可以在至少一个压力环28内同心的放置。压力环28可以是任何合适的形状，包括但不限于，环形。另外，压力环28配置用于在刺入件驻留在使用者的皮层中的同时在目标位点附近施加振动的机械力(也就是，压力)。这种振动可以通过使用偏压元件(在图1或者图2中没有示出)实现，例如弹簧或者定位块。根据本发明的采样模块(以及ISF提取装置)中的压力环的结构和功能将在下面结合图9-12更详细的描述。

在系统10的使用过程中，压力环28在刺入件22剌入目标位点之前施加到目标位点TS附近，以拉紧使用者的皮层。这种拉紧在刺入件的刺入过程中用于固定使用者的皮层以及防止隆起。可选择的，在刺入件剌入之前，使用者皮层的固定可以由包括在采样模块18中的刺入深度控制元件(没有示出)实现。这种刺入深度控制元件搁在或者“浮在”使用者皮层表面上，并作为控制刺入深度的限制器(也称作插入深度)。刺入深度控制元件的实施例和其应用在美国专利申请No.10/690,083中描述，其在此全部引入作为参考。如果需要，该剌入件可以在压力环施加到使用者皮层的同时发射，从而简化发射机构。

一旦剌入件22被发射出去并且刺入目标位点TS，刺入件22的针(在图1或者图2中没有示出)将驻留在例如使用者目标位点皮层表面以下大约1.5mm到3mm范围内的插入深度中。压力环28在使用者的皮层上施加压力(在图2中用指向下指示箭头表示)，这为目标位点附近的ISF增压。由压力环28引起的真皮下的(sub-dermal)压力梯度使得ISF流到针上，并通过该采样模块到达分析模块(如图2中弧形向上指示的箭头所示)。

通过剌入件的针的ISF流动受到随时间流逝而产生的电位衰减的影响，电位衰减是由于该目标位点附近的ISF损耗以及由于压力环28下的使用者的皮层松弛而造成的。然而，在根据本发明的系统中，在该刺入件驻留在使用者皮层中的同时，压力环28可以以振动的方式施加到使用者的皮层(例如，具有预定的压力环循环(cycling)程序或者经由ISF流速测量和反馈控制的压力环循环程序)，以最小化ISF流动衰减。另外，在振动方式下施加压力过程中，这里可有一段时期，其中由压力环施加的压力发生变化，或者局部压力梯度被移除以及从使用者皮层净流出的ISF被消除。

另外，在使用者皮层目标位点附近交替施加多个压力环可以用来控制通过采样和分析模块的ISF的流动，并限制使用者皮层任意给定部分在压力下的时间。通过允许使用者的皮层恢复，以振动方式施加压力也可以减少在病人皮肤上的瘢痕和病人的痛苦和/或不适。以振动方式施加压力环28另外的好处是ISF葡萄糖延迟(也就是在使用者ISF中的葡萄糖浓度和在使用者血液中的葡萄糖浓度之间的差异)减少。

一旦获悉了本公开内容，一个本领域普通技术人员可以设计出各种用于减少葡萄糖延迟、使用者的疼痛/不适和/或在皮肤上产生的永久瘢痕的压力环循环程序。例如，压力环28可以展开(也就是，使压力施加到使用者目标位点周围皮层那样放置)一个从30秒到3小时的间期，并且随后可以缩回(也就是，使压力不施加到使用者皮层那样放置)一个从30秒到3小时范围的间期。另外，已经确定，当压力的施加(也就是，至少一个压力环展开的时间间期)在大约30秒到大约10分钟的范围内且压力的释放(也就是，该至少一个压力环缩回的时间间期)在大约5分钟到10分钟的范围内时，ISF葡萄糖延迟和使用者的疼痛/不适可以显著的减少。特别优选的压力环循环包括施加压力1分钟和释放压力10分钟。由于对压力的施加和释放使用不同的时间量，这种循环称为不均匀压力环循环。

压力环循环程序可以设计成使下列关系是平衡的(balanced)：(i)压力环展开一段足以提取需要量的体液的时间；(ii)包括减轻ISF葡萄糖延迟的生理反应；以及(iii)使使用者的不适和产生的永久瘢痕最小化。另外，压力环循环程序还可以设计用于提供例如每15分钟产生一次的半连续分析物的测量。

压力环28可以由本领域普通技术人员所公知的任何适合材料制成。例如，压力环28可以包括相对刚性的材料，包括但不限于，丙烯腈丁二烯苯乙烯塑料材料，注模塑料材料，聚苯乙烯材料，金属或者它们的组合。压力环28也可以包括相对弹性变形的材料，包括但不限于，橡胶材料，聚合材料，聚亚安酯材料，胶乳材料，硅树脂材料或者它们的组合。

由压力环28限定的内部开口可以是任何适合的形状，包括但是不限于，圆形，方形，三角形，C形，U形，六角形，八角形和锯齿状形状。

当压力环28用于最小化ISF流动衰减和/或控制流过采样和分析模块的ISF，当压力环28在使用中时，刺入件22在使用者皮层的目标位点中保持展开(也就是，驻留)。然而，当压力环28用于减轻ISF葡萄糖延迟时，该刺入件22可以断续驻留在使用者的皮层中。刺入件22的这种断续驻留的产生可以与压力环28施加压力保持一致也可以不一致。

除了使用压力环28以减轻ISF葡萄糖延迟之外外(或者作为替换)，根据本发明的不同实施方式可以使用其它装置以减轻ISF葡萄糖延迟，例如，举例来说，化学装置(也就是，延迟减轻化学物)，超声，机械装置，热，真空，电势，或者其组合。通常，这种用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置是假定在用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置周围增加血液灌注和/或ISF。通过增加体液的局部循环，可以增加血液和ISF之间的葡萄糖的平衡速率。

化学装置可以用于减轻葡萄糖延迟。这种化学装置向目标位点(例如，使用者的皮肤层)施加延迟减轻化学物质来增强循环。可执行该功能的示例性和非限定性的化合物是辣椒素，组胺，天然胆汁盐，胆酸钠，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，或者其组合。另外，在美国专利No.6,251,083和5,139,023中(其在此引入作为参考)描述和提及的所有皮肤渗透增强剂及其组合也是合适的备用物。该化学装置可以混入乳剂或者凝胶以使得该化学装置的使用简单和直接。另外，吸附材料例如羊毛可以用于促进施加的化学装置的量。

用于减轻ISF葡萄糖延迟的另一种装置是使用超声。超声延迟减轻技术包括通过在目标位点(例如，使用者的皮层)附近放置超声探头向目标位点施加超声。向目标位点施加第一预定量的超声引起局部发热，这有助于减轻ISF葡萄糖延迟。在特定实施方式中，在减轻葡萄糖延迟后，超声探头然后可以施加比第一预定量大的第二预定量的超声，以便于ISF提取。在这种实施方式中，超声探头既执行减轻葡萄糖延迟的功能又执行提取ISF的功能。关于超声技术的进一步细节在美国专利No.5,231,975和5,458,140中公开，其全部在此引入作为参考。

用于减轻葡萄糖延迟的另一种装置(技术)是非振动机械操作。这种机械操作可以包括拉或者挤目标位点，通过拉致使目标位点变形的粘接剂，以及给于使用者皮层振动的设备(也就是，压电式换能器)。用于操作目标位点的机械装置在美国专利No.6,332,871和6,319,210中公开，其全部在此引入作为参考。

用于减轻葡萄糖延迟的另一种方式是热。在这种装置中，加热探头(例如，电阻加热器)施加到目标位点(例如使用者的皮肤)以增强体液的循环。可选择的，可以使用红外线(IR)源作为加热源。在这种实施方式中，可以使用温度探头来确定施加到使用者皮层的热量，从而使该治疗对使用者来说是舒适的，并且热疗的间期是相对短的时间间隔(也就是，小于5分钟)。通常，施加的热必须比37℃高，但是不能太高否则使用者的皮层会烧伤。关于向目标位点施加热的细节在美国专利No6,240,306和6,155,992中记载，其全部在此引入作为参考。

用于减轻葡萄糖延迟的另一种方式是使用真空。例如，真空可以有助于伸展目标位点(例如使用者的皮层)，而这可以帮助减轻ISF葡萄糖延迟。另外，真空提供了便于从目标位点提取ISF的负压源。在目标位点应用真空在美国专利No.6,155,992中描述，其全部在此引入作为参考。

用于减轻葡萄糖延迟的另一种方式是使用电势。在这种情况下，例如使用一对电极向目标位点(例如使用者的皮肤)施加电流。该电流以增强循环和减少ISF葡萄糖延迟的方式刺激神经细胞和组织。

参考图3，系统10的分析模块20包括分配环302，多个微流体网304和多个电子连接306。每个微流体网302都包括第一被动阀308，葡萄糖传感器310，废液池312，第二被动阀314和安全阀316。微流体网304包括多个截面尺寸在例如30至500微米的通道。为了监测(例如，测量)流动ISF样品中的葡萄糖，多个(n)基本上相同的微流体网304(也称为传感器分支304)可以包括在分析模块20中。分配环302，第一被动阀308，废液池312，第二被动阀314和安全阀316配置用于控制流过分析模块20的ISF。

在根据本发明的分析模块中可以使用任何本领域普通技术人员公知的合适的葡萄糖传感器。葡萄糖传感器310可以包括，例如包括酶和氧化还原活性化合物或者媒介体的氧化还原反应系统。各种不同的媒介体已为本领域所公知，例如铁氰化物，吩嗪硫酸乙酯，吩嗪硫酸甲酯，苯二胺，1-甲氧基-吩嗪硫酸甲酯，2，6-二甲基-1，4苯醌，2，5-二氯-1，4-苯醌，二茂铁衍生物，锇联吡啶配合物，以及钌配合物。适用于定量分析全血中的葡萄糖的酶包括(但不限于)葡萄糖氧化酶和脱氢酶(都是基于NAD和PQQ的)。可以存在于氧化还原反应系统中的其它物质包括缓冲剂(例如，柠康酸酯，柠檬酸盐，苹果酸，马来酸，和磷酸盐缓冲剂)；二价阳离子(例如，氯化钙和氯化镁)；表面活性剂(例如，三哨基甲苯，Macol，Tetronic，Silwet，Zonyl，以及Pluronic)；以及稳定剂(例如，白蛋白，蔗糖，海藻糖，甘露醇和乳糖)。

在葡萄糖传感器310是基于葡萄糖的电化学传感器的情况下，葡萄糖传感器310可以响应ISF样品中出现的葡萄糖而产生电流信号。本地控制器模块14然后可以接收该电流信号(经由电子连接306)并将其转换成ISF葡萄糖浓度。

系统10可以用于在八小时或者更长间期内连续和/或半连续测量(监测)ISF样品中的葡萄糖。然而，可以经济的大量制造的常规葡萄糖传感器能提供精确测量信号的寿命仅是大约一小时。为了解决传感器寿命的问题，在分析模块20中具有多个各自包括相同的葡萄糖传感器310的微流体网304。这些葡萄糖传感器每个都使用连续的方式以在超过一个小时的间期内提供连续和/或半连续的监测。

连续使用相同的葡萄糖传感器(每个都使用限定的时间间期，比如一个小时)使得连续或者半连续的葡萄糖测量成为可能。连续使用相同的葡萄糖传感器的执行可以是通过在一段时间间期内引导从采样模块流入的ISF流向葡萄糖传感器310，然后截断流向该传感器的ISF并将该ISF流动切换到另一个葡萄糖传感器。这种葡萄糖传感器的连续使用可以不断重复直到包括在分析模块中的每一个传感器都被使用过为止。

ISF流动切换到连续葡萄糖传感器可以通过例如下列过程实现。在分析模块20初始化后，从采样模块18来的ISF样品经分配环302分配到“n”个传感器分支304。然而，ISF的流动在每个传感器分支的入口端被每个传感器分支的第一被动阀308中断。为了开始葡萄糖的测量，被选中的传感器分支通过开启该传感器分支的安全阀316激活。开启选中的安全阀的过程可以是由本地控制器模块14电子控制的，其经由电子连接306与分析模块20通信。在开启安全阀316时，最初存在于传感器分支304(其是密封的)中的气体(例如空气)从传感器分支304的出口端溢出，从而ISF可以流入到该传感器分支304。由于另一个传感器分支304的安全阀316仍保持关闭，ISF仅能流入选定的传感器分支304。

ISF的压力足够大以打开第一被动阀308，因此其将流向葡萄糖传感器310。随后由葡萄糖传感器310产生测量信号并经过电子连接306电子传送给本地控制器模块14(如图3中虚线箭头所示)。ISF连续流动并进入废液池312，废液池的容量是预定的，这使其可以保存在葡萄糖传感器寿命中需要流过的ISF的量。例如，平均流速是大约每分钟50纳升，且葡萄糖传感器寿命是一小时，废液池312的容积应当是大约3微升。第二被动阀位于废液池312末端。第二被动阀314配置用于停止ISF的流动。

然后通过开启另一个传感器分支304的安全阀316继续执行该过程。在选择性的开启该安全阀316时(其可以由本地控制器模块14经由通信完成)，ISF将在打开位于该传感器分支中的第一被动阀308后流入相应的传感器分支304。其后，该传感器分支的葡萄糖传感器310将给分析模块20提供测量信号。

该过程不断重复直到分析模块20中的所有传感器分支304都被使用过为止。对于提供大约八小时连续葡萄糖监测的系统，分析模块20中需要大约八个传感器分支304。然而，本领域普通技术人员应该理解，一次性药筒12的分析模块20并不限定于八个传感器分支，并且因此，该系统可以设计成在比八小时更长(或者甚至更短)时间内测量ISF葡萄糖水平。

应该注意，由此对在身体B之外的该分析模块18已经进行了进一步的描述。在根据本发明的系统的可选实施方式中，不使用采样模块。然而，分析模块18的一部分(其包括例如葡萄糖传感器)至少部分的插入到身体B中(例如，插入到身体B的皮下层)。合适的连续葡萄糖传感器包括在美国专利No.6,514,718；6,329,161；6,702,857和6,558,321中描述的那些传感器，其在此全部引入作为参考。

这种葡萄糖传感器可以使用酶，例如葡萄糖氧化酶或者葡萄糖脱氢酶，与锇氧化还原聚合物一起固定到工作电极上。具有两种不同功能的交联试剂比如环氧化物或者氮丙啶可以用于将酶和聚合物一同固定到该电极的表面。这种葡萄糖传感器不需要附加任何自由扩散试剂就能测量葡萄糖，并将葡萄糖浓度转换成成比例的电流水平或者电荷。

其它葡萄糖传感器可以使用固定到工作电极的酶，例如葡萄糖氧化酶。通常的，使用具有两种不同功能的交联试剂例比如戊二醛把酶固定到工作电极。在这种葡萄糖传感器中，氧转化为过氧化氢，从而该过氧化氢的浓度与该葡萄糖的浓度成比例。然后该过氧化氢在工作电极氧化，从而可以探知电流的大小，以确定出现在ISF中的葡萄糖水平。

还有另一种葡萄糖传感器使用可以插入到皮下层的改造的磁珠(例如乳化珠(latex bead))，并且这种葡萄糖传感器使用荧光共振能量转移技术来监测葡萄糖。关于这种葡萄糖监测器的其它细节在美国专利申请No.6,232,130和6,040,194中，其全部在此引入作为参考。

本地控制器模块14在图4的简化框图中描述。本地控制器模块14包括机械控制402，第一电子控制器404，第一数据显示器406，本地控制器算法408，第一数据存储元件410和第一射频链接412。

配置本地控制器模块14使其可以电子和机械耦合到一次性药筒12。该机械耦合使一次性药筒12可移除的与本地控制器模块14连接(例如，插入到本地控制器模块14中)。本地控制器模块14和一次性药筒12的配置使得它们可以通过使用例如橡皮膏以确保将一次性药筒12和本地控制器模块14的组合固定到使用者皮肤上的方式与使用者的皮肤连接。

在系统10的使用过程中，第一电子控制器404控制分析模块20的测量循环，如上所述。本地控制器模块14和一次性药筒12之间的通信经由分析模块20的电子连接306实现(参见图3)。电子连接306可以通过本地控制器模块14的连接片708连接(参见图7)。例如，电信号由本地控制器模块14发送到分析模块20以选择性开启安全阀316。表示ISF样品的葡萄糖浓度的电信号而后由分析模块发送到本地控制器模块。第一电控制器404通过使用本地控制器算法408解释这些信号，并在第一数据显示器406(其可以被使用者阅读)上显示测量数据。另外，测量数据(例如，ISF葡萄糖浓度数据)可以存储到第一数据存储元件409中。

在使用以前，未经使用的一次性药筒12被插入到本地控制器模块14中。该插入在一次性药筒12和本地控制器模块14之间提供电通信。该本地控制器模块14中的机械控制器402在系统10的使用中将该一次性药筒12安全地保持在合适的位置。

将本地控制器模块和一次性药筒的组合连接到使用者的皮肤上以后，并从使用者处接收到触发信号时，测量循环由第一电子控制器404启动。在这种启动时，刺入件22发射到使用者的皮层以开始ISF采样。该发射既可以由第一电控制器404启动也可以由使用者通过机械交互作用启动。

本地控制器模块14的第一射频链接412配置用于提供在本地控制器模块和远程控制器模块16之间的双向通信，如在图1和图4中由锯齿状箭头所示。该本地控制器模块并入了指示系统的电流情况的可视指示器(例如，多色LED)。

本地控制器模块14配置用于接收和存储从一次性药筒12来的测量数据，并与一次性药筒12交互通信。例如，本地控制器模块14可以配置用于将来自分析模块20来的测量信号转换成ISF或者血糖浓度值。

图5示出表示系统10的远程控制器模块16的简化框图。远程控制器模块16包括第二电子控制器502，第二射频链接504，第二数据存贮元件506，第二数据显示器508，预测算法510，报警器512，血糖测量系统(适合于利用血糖条516测量血糖)以及数据运送元件518。

第二电子控制器502适合于控制远程控制器模块16的各种细件。第二射频链接504配置用于与本地控制器模块14双向通信(例如，第二射频连接504可以从本地控制器模块14接收与ISF葡萄糖浓度相关的数据)。经由第二射频链接504接收的数据可以由第二电控制器502验证和校验。另外，这样接收的数据也可以由第二电控制器502处理和分析，并存储到第二数据存储元件506中以备后用(例如，由使用者进行的进一步数据检索，或者用于预测算法510)。远程控制器模块16的第二数据显示器508可以是例如配置用于以对使用者来说方便的格式显示测量数据和用于显示容易使用的界面以进一步时数据管理的图形LCD显示器。

本地控制器模块14适合于经由第二射频链接504与远程控制器模块16通信。远程控制器模块16的功能包括以可显示的和对使用者来说方便的格式显示、存储和处理葡萄糖测量数据。远程控制器模块16还可以经由报警器512提供(听觉，视觉和/或振动)报警，以提醒使用者危险的葡萄糖浓度。远程控制器模块16的另一个功能是使用血糖测量系统514以及仅使用血糖测量条516测量使用者的血糖浓度。由血糖测量系统512测量的血糖值可以用于校验由预测算法510计算的血糖值。远程控制器模块16还可以配置用于提供使用者特定数据的输入和分析(例如，事件标记，精神状态和医疗数据)。

远程控制器模块16配置成便携装置并且与本地控制器模块14通信(例如，从本地控制器模块14接收葡萄糖测量数据)。因此，远程控制器模块16给使用者提供简单和便利的用于管理和葡萄糖监测相关的数据的平台(例如，存储显示和处理与葡萄糖监测相关的数据)并且可以用于很好的调整治疗(也就是，施加胰岛素)。远程控制器模块16的功能可以包括收集、存储和处理ISF葡萄糖数据，并显示从ISF葡萄糖数据计算的血糖值。通过将这种功能并入远程控制器模块16，而不是并入本地控制器模块14，本地控制器模块14的尺寸和复杂性得以减少。然而，如果需要，上面描述的远程控制器模块的功能可以有选择的由本地控制器模块执行。

为了方便测量血液样品(BS)中的血糖水平，血糖测量系统514与远程控制器模块16作为整体部分提供。该血糖测量测量系统514用血糖条516进行测量，血液采样(例如，一滴血)被置于该血糖条上。产生的该血糖测量的结果可以与由预测算法510计算的葡萄糖值进行比较。

远程控制器模块16可以任选地与通信端口结合，例如串行通信端口(在图5中没有示出)。合适的通信端口在本领域公知，例如，RS232(IEEE标准)和通用串行总线。这种通信端口可以容易地用于向外部数据管理系统输出所存贮的数据。远程控制器模块16还包括可编程存储器部分(在图5中没有示出)，例如可重复编程闪存部分，其可以通过通信端口编程。这种存储器部分的目的在于方便操作系统和/或远程控制器模块的其它软件元件经由经过通信端口的通信而进行更新。

远程控制器模块16可以另外包括通信插槽(没有示出)以接纳数据运送元件518并与之通信。数据运送元件518可以是本领域公知的任何合适的数据运送元件，比如“SIM”数据运送元件，也被称为“智能芯片”。

数据运送元件518可以与一次性药筒12一起提供，并可以包括一次性药筒产生批量详细数据，例如标定数据和批标识号。远程控制器模块16可以读取包括在数据运送元件518上的数据，并且这种数据可以用于解释从本地控制器模块14接收的ISF葡萄糖数据。可选择的，数据运送元件518上的数据可以经由第二射频链接504传送给本地控制器模块14，并可以用在由本地控制器模块14执行的数据分析中。

远程控制器模块16的第二电子控制器502配置用于解释数据，以及执行各种算法。一个特殊算法是预测算法510预估近期(0.5-1小时以内)的葡萄糖水平。由于在使用者血液中所包含的葡萄糖的变化和使用者ISF所包含的葡萄糖相应的变化之间存在时间差(“延迟时间”)，预测算法510使用一系列对数学算法存储的测量数据进行操作，以考虑到反映个体延迟时间关系的使用者特定参数。预测算法510的输出结果是基于ISF葡萄糖水平估计的血糖水平。如果预测算法510预估到低葡萄糖水平，会发出信号并且报警器512激活以提醒使用者预估的生理事件，例如低血糖症或者昏迷的危险。本领域普通提术人员应该理解，报警器512可以包括任何合适的信号，包括听觉，视觉或者振动信号，以直接提醒使用者或者该使用者的保健护理员。由于能提醒睡着的使用者遭遇低血糖症事件，所以听觉信号是优选的。

在任意给定时刻的ISF葡萄糖值和在同一时刻的血糖值(浓度)之间的差异称作ISF葡萄糖延迟。ISF葡萄糖延迟可理解为归因于生理和机械的原因。ISF葡萄糖中延迟的生理学原因涉及葡萄糖在血液和使用者皮层间隙之间扩散所需要的时间。延迟的机械原因涉及用于获得ISF样品的方法和装置。

根据本发明的装置、系统和方法的实施方式通过以振动方式在使用者的皮层施加和释放压力而增加流向使用者皮层的目标位点的血流从而减轻(减少或者最小化)了由于生理学原因的ISF葡萄糖延迟。包括根据本发明的压力环(在下面详细描述)的ISF提取装置以这种方式施加和释放压力。用于解决ISF葡萄糖延迟的另一种方法是使用根据测量的ISF葡萄糖浓度预估血糖浓度的算法(例如，预测算法510)。

预测算法510可以具有通式，例如

预估血糖＝f(ISF^k _i，rate_j，ma_nrate_m ^p，交互项)

其中

i是0到3之间的整数值；

j、n和m是1到3之间的整数值；

k和p是值为1或者2的整数；

ISF_i是测量的ISF葡萄糖值，其下标(i)表示涉及的是哪一个ISF值，也就是，0＝当前值，1＝前一个值；2＝再前一个值，等；

Rate_j是指相邻ISF值之间的变化的速率，下标(i)指哪个相邻的ISF值用来计算速率，也就是，1＝当前ISF值和前一ISF值之间的速率，2＝相对于当前ISF值而言一个值以前的ISF值和两个值以前的ISF值之间的速率，等；以及

ma_nrate_m是相邻的多组ISF值的平均值之间的移动平均速率，下标(n)和(m)表示包括在移动平均值中的ISF值的数量(n)和相对于当前值的移动相邻平均值的时间位置(m)。

预测算法的通常形式是所有允许项和可能交叉项的线性集合，这些项和这些交叉项的系数是通过对测量的ISF值和获得ISF样品时的血糖值的回归分析而确定的。关于适用于根据本发明的系统的预测算法的其它细节包括在美国专利申请No.10/652,464中，其全部在此引入作为参考。

本领域普通技术人员还应该理解，该预测算法的输出结果可以用于控制医疗设备，例如胰岛素分送(delivery)泵。可以根据算法输出确定的参数的典型实施例是在特定时间点给予病人的胰岛素药丸的量。

本地控制器模块14和一次性药筒12的组合可以配置用于佩戴在使用者的皮肤上以简化从使用者皮层提取ISF的采样和监测(参见图6-8)。

在图1-10所示系统实施例的使用过程中，一次性药筒12位于本地控制器模块14内并由其控制。另外，一次性药筒12和本地控制器模块14的组合被配置用于由使用者佩戴，优选的是佩戴在使用者手臂上部或者前臂。本地控制器模块14与一次性药筒12的电子通信，以便控制测量和从分析模块接收测量数据。

参考图6，本地控制器模块14包括第一数据显示器406和一对用于把本地控制器模块14附着到使用者手臂上的带子602。图6还示出在插入到本地控制器模块14中之前的一次性药筒12。

图7示出的是在一次性药筒12插入到本地控制器模块14中的插入空腔704之前的本地控制器模块14的仰视图。一次性药筒12和本地控制器模块14被配置使得一次性药筒12可以通过机械力固定在插入空腔704内。另外，本地控制器模块14与一次性药筒12经由一次性药筒12上的一系列模制的连接片706电子通信。当一次性药筒插入到插入空腔704中时，这些模制的连接片706与本地控制器模块14的插入空腔704上的一系列连接片708对准。

图8示出一次性药筒12插入到本地控制器模块14以后的本地控制器模块14，并且该一次性药筒和本地控制器模块的结合附着到使用者的手臂。图8还示出位于与本地控制器14射频通信范围内的远程控制器模块16。

图9是根据本发明示例性实施方式的组织液(ISF)提取设备900的截面图。ISF提取设备900包括刺入件902，压力环904，第一偏压件906(也就是，第一弹簧)和第二偏压件908(也就是，第二弹簧)。

刺入件902配置用于在目标位点刺入使用者的皮层并用于随后从中提取ISF。刺入件902还配置用于在从中提取ISF期间保留(驻留)在使用者的皮层中。例如，刺入件902可以保留在使用者的皮层中超过一个小时，从而允许连续或者半连续的ISF提取。一旦获知本公开，本领域普通技术人员就会认识到刺入件可以驻留在使用者的皮层中达8小时的延长时间或者更多。

压力环904配置成在展开状态和缩回状态之间振动。当压力环904在展开状态时，其在剌入件驻留到使用者皮层的同时，将压力施加到使用者目标位点周围的皮层，从而(i)为从使用者皮层提取ISF提供方便，以及(ii)如上所述控制通过ISF提取设备900流向例如分析模块的ISF。当压力环904在缩回状态时，其将很小的压力或者不会将压力施加到使用者目标位点周围的皮层。由于压力环904可以在展开状态和缩回状态之间振动，可以控制使用者皮层任何给定部分在压力下的时间，从而使使用者皮层得以恢复并减少疼痛和瘢痕。

压力环904通常具有在例如0.08英寸到0.56英寸范围内的外直径，以及在0.02英寸到0.04英寸范围内的壁厚(在图9中由尺寸“A”表示)。

刺入件902可以配置成与压力环904独立的移动，或者相对于压力环904固定。在刺入件902相对于压力环904固定的情况下，刺入件902将随同压力环904一起移动。然而，目标位点部分(例如，目标位点的皮肤)和剌入件902之间的摩擦力会使得目标位点呈现“帐篷”结构，并且使得尽管刺入件902随着压力环的缩回移动，刺入件仍保留在目标位点中。在这一点上，使刺入件相对于压力环固定的好处在于其设计简单。

第一偏压元件906配置用于推动压力环904压到使用者的皮层(也就是，将压力环904放置到展开状态)以及用于缩回压力环904。第二偏压元件908配置用于发射刺入件902以便于刺入件刺入目标位点。

由压力环对使用者的皮层施加的压力(力)可以是在例如从大约1至150磅每平方英寸的范围内(PSI，由每压力环横截面积上的力计算)。在这一点上，为了提供足够ISF流动同时最小化使用者的疼痛/不适，大约50PSI的压力被认为是有益。

在图9的实施方式中，剌入件902部分放置在振动的压力环904的凹槽中，凹槽的深度由刺入件902的最大刺入深度决定。尽管没有在图9中明确示出，刺入件902和振动的压力环904可以相对于彼此移动和彼此独立地施加到使用者的皮层。

在ISF提取设备900的使用过程中，振动的压力环904可以展开以固定使用者的皮层以及使目标位点区域隔离和增压，并由此提供净正压以促进ISF通过刺入件902流动。

如果需要，ISF提取设备900可以包括刺入深度控制元件(没有示出)以限制和控制在发射过程中针刺入的深度。合适的刺入深度控制元件以及其使用的实施例在美国专利申请No.10/690,083中公开，其在此全部引入作为参考。

在ISF提取设备900的使用过程中，包括ISF提取设备900的系统与使用者的皮肤相对放置，压力环904朝向皮肤(参见，例如，图8)。压力环904推动皮肤以产生凸起。该凸起然后由刺入件902刺入(例如，射入)。在刺入件902整个或者部分保持在皮肤内时，ISF样品被精确的从该凸起中提取。

提取的ISF样品的流速一开始相当快，但是通常会随着时间减慢。在一段3秒到3小时的间期后，压力环可以缩回以允许皮肤恢复一个大约3秒到3小时的间期。压力环904然后可以再展开一个大约3秒到大约3小时的间期，然后缩回大约3秒到3小时。展开和缩回压力环904的过程持续进行直到ISF提取中止。该展开和缩回的循环优选的是不均匀的，在其中对各个循环使用不同时间间期。

像这里描述的那样，用于本发明实施方式的压力环(例如，图9中的压力环904)可以用于减轻(也就是，减少)ISF葡萄糖延迟。假定(而不限于此)这种减轻是增加ISF样品提取点或者分析模块至少部分插入的位点附近灌注的结果。如果需要，其它增加灌注并因此减轻ISF延迟的合适装置可以与压力环结合。例如，可以对图9中的压力环904进行加热以增加灌注。这种加热可以通过例如使电流通过嵌入压力环904的电阻材料或者使加热液体通过压力环904内的空腔循环而实现。基于化学的适用于增加灌注(并因此减小ISF葡萄糖延迟)的装置包括，例如，在ISF样品提取点或分析模块至少部分插入的位点附近施加局部血管扩张剂(例如，组胺)。另外，配置用于增加灌注的、基于超声探头的设备可以与压力环904相结合，和/或配置用于增加灌注的、基于电刺激的设备可以与压力环904相结合。

图10和图11分别是根据本发明另一个示例性实施方式的ISF提取设备950的横截面图和透视图。ISF提取设备950包括刺入件952和多个环形排列的压力环954A、954B和954C。ISF提取设备950还包括多个第一偏压元件956A、956B和956C，以分别朝向和对着使用者的皮层推动压力环954A、954B和954C；第二偏压元件958，以发射刺入件952；以及，刺入深度控制元件960。如果需要，刺入深度控制元件960可以与压力环954C结合，以形成整体的刺入深度和压力环元件。

在使用过程中，放置ISF提取装置950以使压力环954A、954B和954C面向使用者皮层。这可以通过例如使用如上所述提取体液系统的采样模块中的ISF提取设备950以及将该系统放置到使用者的皮层上而实现。

压力环954A因此由偏压元件956A推向使用者的皮层，从而在使用者的皮层产生凸起，随后刺入件952射入(也就是，刺入)该凸起。当压力环954A在使用状态(也就是，展开)时，压力环954B和压力环954C可以分别由偏压元件956B和956C维持在缩回位置。

在刺入件952全部或者部分驻留在使用者皮层内时，ISF可以从使用者皮层中形成的凸起中提取。在大约3秒到3小时以后，压力环954A缩回以允许使用者皮层恢复一个大约3秒到3小时的时间间期。在缩回压力环954A以后，压力环954B可以展开以向使用者的皮层施加压力。在压力环954B处于使用状态(也就是，展开)时，压力环954A和压力环954C可以分别由偏压元件956A和956C保持在缩回位置。在大约3秒到3小时的时间间期后，压力环954B可以缩回一个范围在3秒到3小时的间期，然后压力环954C展开。压力环954C在3秒到3小时范围内的时间间期在使用者的皮层上保持压力，然后缩回一个3秒到3小时范围内的时间间期。当压力环954C在使用状态(也就是，展开)时，压力环954A和压力环954B分别由偏压元件956A和956B保持在缩回位置。压力环954A、954B和954C展开和缩回的循环过程持续进行直到液体提取结束。像图9中所示的实施方式那样，图10和11所示的多个压力环展开和缩回循环的实施方式优选的是不均匀的，在其中对各个循环使用不同时间间期。

本领域普通技术人员还应该理解，根据本发明的ISF提取设备中的多个压力环可以以任何顺序展开，并且上面讨论了一个非限定性的展开和缩回的顺序。例如，可以使用压力环954B或者954C在压力环954A之前施加压力的次序。另外，可以同时展开一个以上的压力环。例如，由图10和11示出的实施方式可以同时展开全部三个压力环，从而这些压力环的功能与单个压力环一样。

对于在图10和11中示出的实施方式，施加到使用者皮肤上的压力对于多个压力环中的每个都可以是在例如0.1到150磅每平方英寸(PSI)范围内。另外，本领域普通技术人员应该理解，根据本发明的实施方式可以使用在操作过程中将恒力(例如，大约2磅的力)或恒定压力(例如，20到30磅每平方英寸的压力)施加到目标位点的压力环。可选择的，该力或者压力在压力施加循环之中或者之间可以变化。例如，压力可以在1分钟的提取循环中从20-30磅变化。

压力环954A、954B和954C可以分别具有例如在0.08到0.560英寸、0.1到0.9英寸和0.16到0.96英寸范围内的外直径。每个压力环的壁厚可以是在例如0.02到0.04英寸的范围内。

如果需要，根据本发明可选实施方式的提取设备中最里面的压力环可以是扁平的(参见图14)，其目的是当施加可忽略的压力以保持血液流向该区域时使针保持在使用者的皮层中。图14示出的是根据本发明可选示例性实施方式的组织液(ISF)提取设备970的部分横截面图。ISF提取设备970包括刺入件972，压力环974，扁平压力环975，用于偏压压力环974的第一偏压件976(也就是，第一弹簧)和用于偏压扁平压力环的第二偏压件978(也称为，第二弹簧)。

在该可选实施方式中，该扁平压力环围绕着针(也就是，刺入件972)并且包括其尺寸足够允许针正好从中穿过的孔。该扁平压力环优选的具有0.02到0.56英寸的直径。

在根据本发明的提取设备中包括至少一个压力环具有很多益处。第一，在展开和缩回状态之间振动压力环用于减轻(也就是，减小)ISF葡萄糖延迟。当压力环缩回时，使用者皮层上的压力释放，使用者的身体通过增加向目标位点的血液灌注而反应。这种现象被称为反应性充血，并且假定是通过机械作用使得在目标位点的ISF由压力环的振动而得到有益的补充。ISF的这种补充有助于减少在ISF葡萄糖和全血血糖值之间的延迟。

根据本发明的ISF提取设备的另一个益处是压力环的振动允许其下的皮肤恢复，因此减轻了使用者的疼痛、不适和永久疤痕的产生。

此外，具有多个压力环的提取设备(例如，图10和11中的实施方式)可以具有至少一个永久展开的压力环以便于ISF采集，同时其它压力环在展开和缩回状态之间振动，从而在任何给定时间使用者的皮层的不同区域力下力下。永久展开的压力环与振动的压力环的这种组合进一步帮助减轻使用者的疼痛/不适。

根据本发明实施方式的ISF提取设备具有的另一个益处是，该压力环可以用于控制提取的ISF样品葡萄糖测量进行的条件。例如，如果ISF样品经过该葡萄糖传感器的流速是恒定的或者是不变的，电化学葡萄糖传感器会更加准确和精确。根据本发明的ISF提取设备的压力环可以给提取的ISF样品提供流速的控制。例如，压力环的缩回可以在0.1秒到60分钟时间间期内阻止ISF样品的流动，以允许进行葡萄糖浓度测量。一旦葡萄糖浓度测量完成，一个或者多个压力环可以重展开以继续ISF提取。以这种方式可以实现半连续的ISF样品提取。

一旦获知了本公开内容，一个本领域普通技术人员将认识到根据本发明的ISF提取设备可以用于各种系统，包括但不仅限于，如上面所述的提取体液样品并监测其中的分析物的系统。例如，ISF提取设备可以在这种系统的采样模块中使用。

参考图13，根据本发明示例性实施方式从使用者皮层连续收集ISF样品的方法1000包括：提供ISF流体提取设备，如步骤1010所示。提供的该ISF流体提取装置具有刺入件和至少一个压力环(例如，一个压力环或者三个同心压力环)。该刺入件和压力环可以是关于如上面所述的根据本发明的ISF提取设备和系统的刺入件和压力环。

接着，如在步骤1020中阐述的那样，压力环与使用者目标位点附近的皮层相接触(例如，指尖皮肤组织目标位点，肢体目标位点，腹目标位点或者其它从其中提取ISF样品的目标位点)。压力环可以使用任何合适的技术与使用者的皮层相接触，包括，例如，关于上面描述的根据本发明的系统和设备的实施方式。

如在步骤1030中阐明的那样，使用者皮层的目标位点然后由刺入件刺入。接着，如在步骤1040中阐明的那样，在压力以振动方式施加到使用者皮层以减轻提取的ISF的ISF延迟的同时，由刺入件从使用者的皮层中提取ISF。在根据本发明的方法中，压力施加所采用的各种振动方式已经在上面关于图1-12得以描述。

下面的实施例用于说明根据本发明的各种设备、系统和方法的实施例的有益方面。

实施例1：振动的压力环在振动的压力环区域内的血液灌注上的影响。

激光多普勒成像灌注数据从与受检者前臂连接的压力环内侧近中心的0.25平方厘米区域内以半正则间期收集。压力环的外直径是0.53英寸，其壁厚是0.03英寸。在对着受检者皮层展开压力环之前收集基线数据。压力环对着皮层展开10分钟，并具有0.5磅的弹力，从皮层缩回30分钟，然后重复该展开和缩回循环。随后压力环对着皮层展开5小时，提高1小时，并且最后对着皮肤展开10分钟。在0.25平方厘米测量区域内的平均灌注在图12的曲线中示出。

如在图12的曲线中可以看出的那样，与基线血液灌注相比，压力环展开减少了由压力环围绕的区域内的血液灌注(也就是，随着压力的施加，血液灌注减少)。然而，移除该压力环(也就是，释放压力)不但逆转了这种效果，而且血液灌注超出基线而实际增加。

实施例2：振动的压力环对ISF葡萄糖延迟的影响

进行研究以确定使用根据本发明示例性实施方式的振动压力环期间血流在ISF葡萄糖值上的影响。20个患糖尿病的受检者经历了在其前臂的手掌部和背面部测量基线血液灌注的过程。这些受检者然后参加一个测试，其中指血样品，对照ISF样品和经过处理的ISF样品在3到6小时间期内每15分钟间隔收集一次。对照ISF样品从受检者不进行任何皮层操作的前臂获得，而经过处理的ISF样品从受检者由振动的压力环操作的皮层获得。在3到6小时的测试间期中，血糖受到摄取微波食品和包括胰岛素和口服降血糖药的糖尿病药物影响，从而大部分受检者的血糖经历了上升和下降。

该经过处理的ISF样品以如下方式产生：通过在30秒钟内不采样而由压力环施加大约每平方英寸150磅的压力，然后是5分钟的等待间期以允许血液灌注到该采样目标位点。血液灌注测量在获得对照和经过处理的ISF样品之前由摩尔激光器多普勒成像器(Devon，UK)直接进行。激光多普勒成像在以ISF样品目标位点为中心的2平方厘米的区域上执行。

ISF葡萄糖测量由更改的OneTouch^Ultra^葡萄糖计和测试条系统进行。大约1μL的ISF样品由针从受检者皮层提取并自动沉积到测试条的测量区域。未更改的OneTouch^Ulra^葡萄糖计和测试条系统用于从手指确定全血血糖值。

每个受检者的以分钟计的延迟时间和灌注测量在表1中给出。

表1

受检者编号	对照区域平均血液灌注单位	经处理区域平均血液灌注单位	经处理与对照血液灌注的比例	对照ISF总延迟(分)	经处理的ISF总延迟(分)	总延迟减轻(分)
							8	97.1	212.9	2.19	30	10	20
9	65.3	170.3	2.61	21	5	16
							10	84.0	187.6	2.23	26	4	22
11	50.2	117.3	2.34	22	-5	27
							12	68.4	223.5	3.27	12	-2	14
13	95.4	295.2	3.09	30	15	15
							14	62.0	150.3	2.42	47	12	35
15	51.7	92.8	1.80	50	10	40
							16	80.0	80.9	1.01	41	24	17
17	64.6	107.9	1.67	46	12	34
							18	101.2	244.4	2.41	50	11	39
19	86.2	142.4	1.65	27	16	11
							20	114.8	256.9	2.24	42	16	26
21	118.6	198.3	1.67	13	5	8
							22	73.2	156.2	2.13	25	8	17
23	114.7	278.2	2.43	30	8	22
							24	94.4	253.6	2.69	15	8	7
25	161.2	482.0	2.99	8	-2	10
							26	58.7	151.7	2.59	42	9	33
27	114.6	363.3	3.17	29	8	21
							28	56.3	117.0	2.08	31	10	21

平均值：	86.3	203.9	2.32	30.3	8.7	21.7
							SD：	28.1	97.2	0.6	12.8	6.6	9.9

表1中的数据表示ISF葡萄糖延迟平均减轻了21.7分钟，例如通过使用振动的压力环从平均30.3分钟(12.8SD)降到8.7分钟(6.6SD)。该延迟的减轻是由在受检者皮层上以引起局部血液灌注提升的方式施加和释放压力实现的，相对于对照采样区域其在ISF采样区域的血液灌注平均提高了2.3倍(0.6SD)。

实施例3：标定方法的评估及其在ISF葡萄糖传感器精确度上的影响

对各种标定方法和它们对系统精确度的影响进行了研究评估。患糖尿病的受检者经历该研究，其中在超过5.5小时的间期内每间隔15分钟平行收集对其进行葡萄糖测量(也就是测量循环)的三种样品类型。在研究过程中，通过口服75g葡萄糖溶液促使葡萄糖偏移。

收集的用于葡萄糖测量的三种样品类型为指血样品，对照ISF样品，和经过处理的ISF样品。指血样品，也被称为手指毛细血管血(FCB)，通过标准的手指穿刺收集。对照的ISF样品(CISF)从受检者的未经过任何皮层操作的手臂收集，以及经过处理的ISF样品(TISF)从使用者经过振动的压力环皮层操作的另一只手臂收集。所有样品收集的时间由计算机印时戳记录，产生每个样品类型的数据对(也就是，测量循环号和葡萄糖浓度)。FCB的葡萄糖浓度缩写成[G]_FCB，其通过使用两个One Touch^Ultra血糖计和测试条(LifeScan，Milpitas，CA)一式两份的测量。记录值是每个样品的两个计器读数的平均值。

这两个ISF样品类型的收集在方法上不同。CISF从受检者的一个手臂以每个时间间隔在前臂背侧不同位点采样的方式收集。其采用的采样模块包括压力环，小的标准单位的针，和用于与葡萄糖测试条接触的适配器。大约1微升的ISF通过30标准单位的针刺入到皮层大约2毫米的皮肤深度内收集。通过5.5mm直径的压力环在皮肤上施加大约15牛顿的力以便于CISF的收集(收集时间的中间值是3.0秒)，该CISF在更改的OneTouch^Ultra葡萄糖测试条的测量区沉积。该条的入口区域被物理上更改以与采样模块的适配器接触，从而CISF可以直接沉积到该条的测量区中。

TISF在采样模块中收集，该采样模块与CISF所使用的稍有不同。该采样模块安装在受检者前臂背侧面。特别是，用于收集TISF的手臂不是用于收集CISF的手臂。与CISF的收集相比，TISF每个时间间隔从相同位点收集。这种使用医用橡皮膏粘帖在手臂上的采样模块，包括用于刺入皮肤2mm深的25标准单位的针，还包括围绕该针的压力环，该压力环压向皮肤以收集TISF。该采样模块还包括用于聚积TISF的储液池。在该测试中，该储液池是0.5μL的玻璃毛细管(Drummond Scientific，Broomall，PA)，其中收集320nL的容量，这与针的容积排量相匹配。一旦收集到所需容积的ISF，该毛细管移开，TISF转移到不同类型的更改的One Touch^Ultra葡萄糖测量条上。更改该第二条考虑到直接毛细管提取TISF到测量区，该测量区使得要测量的容积比用于CISF的条的小。在该第二条更改中，仅使用一个工作电极(与使用两个工作电极相反)，并且工作和参考电极的面积减小以容纳相对低的样品量。需要注意，仅在320nL样品的收集过程中施加压力，这通常是大约85秒。在收集到所需的容积后，压力环转换到缩回状态，而在该状态下针继续驻留在皮肤中。在该平衡的15分钟间隔内不施加其它压力。

表2表示从患糖尿病的受检者在22个测量循环中收集的三种样品类型数据。FCB采样的结果以葡萄糖浓度(也就是，[G]_FCB)表示，其结果的单位是mg/dL。CISF和TISF的结果由电流表示，其单位是毫微安，并分别缩写成i_CISF和i_TISF。为了简化数据的格式，由于电极面积的差异而对i_CISF和i_TISF进行标准化，从而它们可以直接进行比较并用于相同的标定公式。另外，使用预先计算的标定公式将i_CISF和i_TISF值转换成一系列葡萄糖浓度。CISF和TISF的葡萄糖浓度分别缩写为[G]_CISF和[G]_TISF，并以单位mg/dL表示。

表2

测量循环	[G]FCB(mg/dL)	iCISF(nA)	iTISF(nA)	[G]CISF(mg/dL)	[G]TISF(mg/dL)
						1	107	241		65
2	104	436	361	124	101
						3	110	428	401	121	113
4	200	422	644	119	186
						5	311	505	1008	144	296
6	362	804	1171	234	345
						7	369	908	1272	265	375
8	338	916	1182	268	348
						9	354	916	1275	268	376

10	345	1011	1109	296	326
						11	354	958	1387	281	410
12	348	1122	1229	330	362
						13	334	1007	1229	295	362
14	310	1106	1096	325	322
						15	291	1216	1126	358	331
16	268	1053	1012	309	297
						17	251	1047	1025	315	301
18	238	995	905	292	265
						19	222	997	740	292	215
20	211	974	812	285	237
						21	195	845	743	247	216
22	175	793	708	231	205

对于CISF和TISF葡萄糖测量，其各自更改的测量条都用ISF代用品标定，这使得可以在CISF和TISF中确定真实的葡萄糖浓度。ISF代用品是来自血浆的流体，用于模仿ISF。在标定过程中使用ISF代用品是由于相对较大容积(也就是，大约1毫升)的ISF不容易收集。该标定过程需要相对较大容积的流体是因为必须准备多个标定物(通常是六个)。使用由等渗盐水1∶2稀释的血浆(500微升+500微升)准备ISF代用品。适当容积的1摩尔葡萄糖溶液滴入ISF代用品以准备葡萄糖浓度为2.5、5、10、20和30mM的六份标定物。对于每个标定物葡萄糖浓度，至少重复执行5次，并且在5秒内计算出平均电流值。使用常规线性回归，计算用于换算公式的斜率和截距，其将电流转换成葡萄糖浓度。由于电极面积的原因对i_CISF和i_TISF.进行了标准化，用于计算[G]_CISF和[G]_TISF的换算公式相似，其在下面以等式.1A和等式.1B表示：

等式.1A    [G]_CISF＝0.3×i_CISF-7.6nA

等式.1B    [G]_TISF＝0.3×i_TISF-7.6nA

应该注意，这种标定类型很可能由该测试条的制造商进行。

现在将讨论使用根据本发明的系统中的半连续或者连续葡萄糖传感器，用于精确测量ISF中的葡萄糖的不同方式的标定过程(calibration procedure)。这种标定方式很可能由半连续或者连续葡萄糖传感器的使用者进行。例如，标定可以使用仅仅一个对FCB的葡萄糖测量和单独使用葡萄糖测量条比如One Touch^Ultra葡萄糖测量条进行。在这种情况下，用FCB可以计算出一个简单比例以估算[G]_CISF，其缩写为[G]_CISF，FCB。作为任意时间间隔，根据FCB测量循环6被用于执行单点标定。应该注意，测量循环6表示一种状态，在该状态中[G]_FCB随着时间增加，并且由于缺少延迟减轻将显示出有问题的标定间隔，但是虽然如此表示出使用者可以选择的可能的时间间隔。使用简单比例，换算公式可以由等式.2表示

等式.2

${\left[G\right]}_{\mathrm{CISF},\mathrm{FCB}}=i_{\mathrm{CISF}}\×\frac{{\left[G\right]}_{\mathrm{FCB},6}}{i_{\mathrm{CISF},6}}=i_{\mathrm{CISF}}\×\frac{362}{804}=i_{\mathrm{CISF}}\×0.45$

在等式.2中，[G]_FCB，6表示在第六个测量循环中手指毛细血管血的葡萄糖浓度，并且i_CISF，6表示在第六个测量循环测量的CISF样品的电流。由于在ISF中的葡萄糖浓度倾向于比FCB中的葡萄糖浓度向后延迟，使用FCB标定有效预测了未来的ISF葡萄糖浓度。

为了简化，在本实施例和下一实施例中仅描述表2的一部分的分析。将对测量循环5、12和21进一步分析，并在下文中分别称为“上升”、“稳定”和“下降”。表3示出先前提及的三个测量循环的[G]_CISF，FCB和[G]_CISF的比较。该数据指出在使用单点FCB标定CISF的ISF葡萄糖传感器测量与使用6ISF代用品标定物的厂家标定之间存在比较大的绝对误差。

表3。单点FCB标定与使用CISF样品厂家标定之间的比较

测量循环	[G]CISF，FCB(mg/dL)	[G]CISF(mg/dL)	绝对误差
				上升	227	144	83
稳定	505	330	175
				下降	380	247	134

除了CISF，TISF也可以使用单点FCB标定分析其葡萄糖浓度。对于这种情况，可以导出等式.3以使用FCB预测TISF的葡萄糖浓度，其缩写成[G]_TISF，FCB。

等式.3

${\left[G\right]}_{\mathrm{TISF},\mathrm{FCB}}=i_{\mathrm{TISF}}\×\frac{{\left[G\right]}_{\mathrm{FCB},6}}{i_{\mathrm{TISF},6}}=i_{\mathrm{TISF}}\×\frac{362}{1171}=i_{\mathrm{TISF}}\×0.309$

与等式.2相似，等式.3也使用测量循环6来执行FCB标定。表4示出[G]_{TISF FCB}和[G]以_CISF在三个测量循环中的比较。使用单点FCB标定的ISF葡萄糖传感器测量TISF与使用6ISF代用品标定物的厂家标定之间的绝对误差(83到175mg/dL)比表3中示出的所有绝对误差(14-18mg/dL)要小。因此，表3和表4证明了当使用FCB标定ISF葡萄糖传感器以进一步预测ISF葡萄糖浓度时ISF葡萄糖延迟减轻的效用。

表4.单点FCB标定与使用TISF样品厂家标定之间的比较

测量循环	[G]TISF，FCB(mg/dL)	[G]TISF(mg/dL)	绝对误差
				上升	311	296	16
稳定	380	362	18
				下降	230	216	14

ISF葡萄糖浓度测量可以用于预测FCB中葡萄糖的浓度。通常，内科医生更喜欢使用FCB中的葡萄糖浓度作为确定适当治疗以控制疾病状态的基础，因为这是历史上采用的做法。然而，已经商品化或者正在商品化的很大比例的连续的和最小化侵入的葡萄糖传感器主要使用ISF而非血液。因此，这里存在使用连续或者半连续ISF葡萄糖传感器估算毛细血管血中葡萄糖浓度的需求。

表5示出三个测量循环的[G]_CISF，FCB和[G]_FCB的比较。数据显示，当试图使用由FCB标定的CISF测量估算FCB中的葡萄糖浓度时，其绝对误差相对较大。

表5.由使用单点FCB的CISF测量估算FCB中葡萄糖浓度的精确性评定

测量循环	[G]CISF，FCB(mg/dL)	[G]FCB(mg/dL)	绝对误差
				上升	227	311	84
稳定	505	348	157
				下降	380	195	185

表6示出三个测量循环的[G]_CISF，TISF和[G]_FCB的比较。[G]_CIS，TISF表示在CISF样品中的葡萄糖浓度，其使用TISF和FCB样品标定。等式.4推导以计算[G]_{CISF, TISF}。

等式.4

${\left[G\right]}_{\mathrm{CISF},\mathrm{TISF}}=i_{\mathrm{CISF}}\×\frac{{\left[G\right]}_{\mathrm{FCB},6}}{i_{\mathrm{TISF},6}}=i_{\mathrm{TISF}}\×\frac{362}{1171}=i_{\mathrm{CISF}}\×0.309$

表6.由使用TISF样品和FCB样品的CISF测量估算FCB中葡萄糖浓度的精确性评定

测量循环	[G]CISF，TISF(mg/dL)	[G]FCB(mg/dL)	绝对误差
				上升	156	311	155
稳定	347	348	1

下降

261

195

66

表5和表6的比较显示，当ISF传感器由TISF和FCB标定时，CISF中葡萄糖的测量对毛细血管血糖浓度给出较好的估算。当与表6中仅使用FCB样品的情况相比较时，对于使用TISF样品和FCB样品的情况，表5中“稳定”和“下降”的测量循环的绝对误差较小。表6中“上升”测量循环的绝对误差较大。然而，对于使用一些延迟减轻的表6的情况，总平均误差较小(表6中74mg/dL与表5中的142mg/dL相比)。因此，即使不经过延迟减轻而收集和测量CISF，如果ISF传感器由TISF和FCB标定，这里仍然存在估算毛细血管葡萄糖浓度能力的进步。

表7示出三个测量循环[G]_TISF和[G]_FCB的比较。该数据显示，用TISF样品(参见表7，0到35/dL)代替CISF样品(参见表5，84到185mg/dL)估算FCB中的葡萄糖浓度的绝对误差较小，TISF样品和CISF样品都使用FCB标定。因此，当使用ISF葡萄糖传感器估算毛细血管血糖浓度时，使用延迟减轻在精确度上明显优越。

表7.由单点FCB标定的TISF测量估算FCB中葡萄糖浓度的精确性评定

测量循环	[G]TISF，FCR(mg/dL)	[G]FCR(mg/dL)	绝对误差
				上升	311	311	0
稳定	380	348	32
				下降	230	195	35

尽管在该实施例中描述的一次性测试条用于测量ISF葡萄糖，这里讨论的的标定概念也可应用于任何测量ISF葡萄糖的传感器，特别是那些半连续和连续葡萄糖传感器。前面描述的标定方法显示，在标定前使用延迟减轻提高了CISF、TISF或者毛细血管葡萄糖浓度估算的精度。因此，一旦获知了本公开内容，一个本领域普通技术人员可以理解，本实施例中描述的标定算法可以用于根据本发明实施方式的系统中。例如，标定算法公式可以用于采样或者分析模块，以根据ISF测量数据计算毛细血管血糖浓度。

实施例4：通过压力环循环进行的ISF葡萄糖延迟减轻方法

22位患糖尿病的受检者(12位男性，10位女性；9位1型，13位2型；年龄中位数53.5岁；体重指数中位数(BMI)25.4；发病以来的时间中位数：18.0年)参加了论理委员会批准的测试，其中对在五到六小时间期内每隔十五分钟(测量循环)采集的三份样品进行葡萄糖测量。

在测试过程中，通过口服75g葡萄糖溶液(12位受检者，被视为“75g负载受检者”)或者正常饮食习惯(10位受检者，被视为“NEH受检者”)促使葡萄糖偏移。受检者控制其处方胰岛素注射剂或者口服药的摄取。

用于葡萄糖测量的三种样品是，通过标准手指毛细血管血刺入采集的手指毛细血管血样品，和两种ISF样品(如下文描述的，对照的和测试ISF样品)，每种从每个受检者一只手臂上获取。所有样品的收集时间由计算机印时戳记录，在每个测量间隔产生每种样品的数据对(时间，葡萄糖)。手指毛细血管血糖由两个One Touch^Ultra血糖计(可以从LifeScan，Milpitas，CA得到)测量两次。这里记录的葡萄糖值是对每个样品两次血糖计读数的平均。

从每只手臂收集ISF样品在方式上不同。在一只手臂上(随机选择)，选定为对照ISF手臂，每个离散的ISF样品从前臂背侧不同采样位点收集。大约一微升的ISF通过小标准尺寸的针刺入到皮肤层～2mm皮肤深度内采集。通过5.5mm直径的压力环在皮肤上施加-15N的力以便于ISF样品的收集(收集时间中位数3.Osec，N＝553)，该ISF样品随后沉积到更改的One Touch^Iltra检测条的检测区以检测葡萄糖。更改该条以与ISF样品系统的适配器接触，从而该ISF可以直接采样并在该条的检测区沉积。

在另一只手臂上，选定为测试ISF手臂，原型连续ISF收集设备安装到前臂背侧。该设备由医用橡皮膏贴附到手臂上，其包括小标准尺寸的针以刺入皮肤大约2mm的深度，还包括围绕该针的压力环，该压力环推到皮肤上以收集ISF样品。在该测试中，等于针的工作容量的320nL ISF样品，被收集到0.5μL的玻璃毛细管内(商业上可以从Drummond Scientific，Broomall，PA得到)。

一旦收集了必须量的ISF，毛细管移开，并且ISF挤到更改的OneTouch^Ultra葡萄糖测量条上以测量葡萄糖。该第二条的更改使得毛细管直接将样品挤到测量区，使得要检测的量比通常用于该条的量要少。对于这两种ISF葡萄糖检测，更改的检测条将由ISF代用品预标定，从而ISF葡萄糖可以直接由对照ISF和测试ISF样品直接确定。

对于测试ISF样品的收集，压力仅在320nL样品收集过程中施加(收集时间中位数85sec，N＝530)。在收集到所需要的量以后，施加到围绕针的环上的压力停止，尽管针继续驻留在皮肤中。在该平衡的每15分钟循环间隔内不再施加压力。

为了以时间为基础比较ISF和血糖值，就需要将每个样品从身体获得的时间与其血糖值进行匹配。对于测试ISF样品，这意味着执行一个循环时间轴偏移以说明在实际上在特定循环收集的320nLISF样品是从前一收集循环开始一直驻留在针中(死体积320nL)的。这样，可以对同一相对时间收集的手指血样品可以进行精确的生理性延迟检测。

一个受检者获得的示例性时间过程图表在图15中示出。这示出三种样品中的葡萄糖测量结果与时间的曲线。对于具有一个循环时间偏移的测试ISF，时间轴实际代表三种样品中各自从身体提取的时间。时间偏移说明了实事，在测试ISF的情况下，样品从身体提取，但是仍然驻留在320nL的套管孔内，等待在下一时间点测量被挤入毛细管。因此，该图表精确的反应了在ISF和血液样品之间的生理性葡萄糖延迟。

对22位受检者收集的所有数据的比较在图16A和16B中示出，其示出叠加在克拉克误差栅格(Clarke Error Grid)上的方法比较图。克拉克误差栅格统计表，回归统计表(斜率、截距和相关系数，R)，血液和ISF值之间的标准误差(Sy.X)，参考手指血糖值和ISF葡萄糖值之间的平均百分数偏离和平均百分数绝对误差(MPAD)在表8中示出。通过所有检测，测试ISF 比对照ISF提供的血糖估算更好。

统计量	对照ISF	测试ISF
			A中％	53.9％	72.3％
B中％	39.6％	26.3％
			C中％	0.2％	0.9％
D中％	6.3％	0.0％
			E中％	0.0％	0.0％
斜率	0.69	0.99
			截距	64.7	22.2
Sy.x	52.5	34.1
			R	0.81	0.95
平均偏差(％)	4.9	10.0
			MPAE	22.3	14.6

表8

应该注意，在测试ISF测量中可能有显著的系统偏差。图17示出该两个ISF测量相对于参考手指血值的ISF测量偏差图表，由在测试过程中样品的收集时间标绘，其中零点时间是每个测试的开始。该图表示出12位75g负载的受检者的数据，由于这些受检者血糖过高的范围和趋势比NEH受检者要大，因此用于解释该观点是最好的。对照ISF检测的概略正弦曲线形偏移图案反映时间过程图表，也就是，在血糖上升间期通常是负的偏移，到测试结束当葡萄糖下降时通常转变为正的偏移。然而，该测试ISF对于测试时间具有基本平坦的偏移，其平均偏移是10.7％(总的为10％，包括所有受检者，参见表8)。该平坦的偏移响应潜在的显示出简单的标定偏差，该标定偏差可以通过从所有测试ISF值中减去10％而进行简单的矫正。

图18示出当执行该偏移矫正时，测试ISF葡萄糖对于参考手指血糖的回归图表，并且，当平均中央偏移正施加到测试(从表8的10％偏移矫正)和对照ISF(从表8的4.9％偏移矫正)检测时，表9示出克拉克误差栅格，回归，和误差统计表。对于对照ISF该偏移矫正在总体精度上的作用较小。然而，当应用偏移矫正时，测试ISF的总体精确度有相当可观的提高。这表示测试ISF检测误差的大部分组分可能是简单的标定误差，其可以通过更严格的标定方法解决。

统计量	对照ISF的偏移矫正	测试ISF的偏移矫正
			A中％	54.3％	85.8％
B中％	38.7％	14.2％
			C中％	0.2％	0.0％
D中％	6.7％	0.0％
			E中％	0.0％	0.0％
斜率	0.65	0.89
			截距	64.0	20.0
Sy.x	53.4	30.7
			R	0.79	0.95
平均偏差(％)	1.2	-1.0
			MPAE	22.2	10.9

表9

对照ISF测量受到较少影响的实际情况(从表8和表9中对照ISF结果的对比可以明显看出)表明，对于这些检测任何标定误差都是误差次要组分。这些结果显示了例如当缓慢压力环调制的处理施加到ISF样品区域时，相对于手指血糖检测提高ISF葡萄糖检测的潜力。

对每个受检者计算每个ISF样品和参考手指血样品之间的平均葡萄糖延迟时间，来确定当与离散的对照ISF样品延迟比较时，通过连续ISF提取设备获得的延迟减轻量。当用于ISF测量的时间轴相对于血液测量时间轴滑动时，通过寻找这些测量间的最小误差来测量ISF和血糖之间的延迟。对于特定受检者，滑动时间轴以得到最小误差的距离(时间上)，就是平均检测延迟。这种方法以前用于计算25分钟内对于57位高血糖受检者的平均对照ISF延迟时间。对该方法改进，以使其用于个体受检者计算而不是用于复合数据集计算。例如，图19A和19B示出误差与时间图表，其用于在当前测试中对一个受检者确定平均对照和测试ISF延迟时间。

表10示出个体受检者两种ISF样品各自相对于手指血糖计算的平均延迟时间的汇总表。这里仅表示了22位中的15位受检者。对于其它七位受检者(75g负载组中12位中的一位，10位NEH受检者中的六位)，或者是没有足够用于计算的数据，或者他们在血糖过高范围内没有显示出进行有意义的延迟确定所需要的足够的改变。如表所示，对于每个受检者，测试ISF样品相对于对照ISF样品延迟时间明显减少。在平均值上，实现了35.8分钟的延迟缩短，将平均延迟从38.3分中削减到2.5分钟，或者生理性延迟缩短了95％。

受检者	测试类型	对照ISF延迟(分钟)	测试ISF延迟(分钟)	延迟差异(分钟)	百分比延迟减轻
						1	75g负载	38	-3	41	108％
2	75g负载	42	-1	43	102％
						3	75g负载	40	15	25	63％
4	75g负载	28	-3	31	111％
						5	75g负载	28	6	22	79％
6	75g负载	39	3	36	92％
						7	75g负载	60	1	59	98％
8	75g负载	50	9	41	82％
						9	75g负载	42	8	34	81％
10	75g负载	40	-8	48	120％

11	75g负载	60	10	50	83％
						12	NEH	28	1	27	96％
13	NEH	27	2	25	93％
						14	NEH	27	-8	35	130％
15	NEH	25	5	20	80％

所有受检者结合	38.3	2.5	35.8	95％
					11.5	6.6	11.3	18％

75g负载受检者	42.5	3.4	39.1	93％
					1.3	5.6	6.2	21％

NEH受检者	26.8	0.0	26.8	100％
					1.3	5.6	6.2	21％

表10

有趣地，通过包括血液灌注增加的方法，ISF和血糖之间的自然偏移有显著的减少，例如在这里描述的测试中应用的调节的压力环施加方法。因此，其是假定在该测试中施加的调制压力产生增加ISF样品位点周围血液灌注的效果，并显著减轻了生理性延迟(也就是，ISF葡萄糖延迟)。

尽管本发明的优选实施方式在这里示出并描述，对于本领域普通技术人员来说明显的是这种实施方式仅是以举例的方式提供。本领域普通技术人员将想到不背离本发明的多种变化，改变和代替。

一种用于监测使用者组织液(ISF)中分析物的系统，该系统包括：药筒，该药筒包括为使用者测量ISF中分析物的分析模块；以及本地控制器模块，该本地控制器模块与该药筒电子通信，该本地控制器被配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该分析模块包括配置用于至少部分注入到使用者目标位点内的分析物传感器，以及其中该分析模块包括至少一个适用于将压力施加到目标位点附近身体上的压力环，以及其中该分析模块配置成使压力环能够以振动的方式施加压力，ISF葡萄糖延迟因此而减轻。前面提及的系统的分析模块这里使用延迟减轻化学物质以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。前面提及的系统的分析模块这里使用超声以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。前面提及的系统的分析模块这里使用热以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。前面提及的系统的分析模块这里使用真空以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。前面提及的系统的分析模块这里使用电极电势以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。前面提及的系统的分析模块这里使用身体的非振动机械操作以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。

一种用于提取体液并监测其中的葡萄糖的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体提取体液样品的采样模块；以及用于测量体液样品中的葡萄糖的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中分析模块和本地控制器模块中的至少一个使用一种标定算法，该算法依赖于从毛细血管血中测量的葡萄糖浓度和来自分析模块的测量数据。在本段前面所述的系统中，体液样品是ISF样品并且从分析模块获得的测量数据具有ISF葡萄糖延迟减轻。在本段前面所述的系统中的采样模块包括至少一个压力环。在本段前面所述的系统中的采样模块配置成压力环能够以振动的方式施加压力，从而减轻ISF葡萄糖延迟。在本段前面所述的系统中的采样模块包括刺入件，至少一个压力环并且该压力环能够以振动方式施加压力，从而减轻ISF延迟。

用于监测使用者体液中分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于测量体液样品中分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中分析模块和本地控制器模块中的至少一个使用一种标定算法，其依赖于从毛细血管血中测量的葡萄糖浓度和来自分析模块的测量数据。前面所述的系统中，体液样品是ISF样品并且从分析模块获得的测量数据具有ISF葡萄糖延迟减轻。在本段前面所述的系统中的采样模块包括至少一个压力环。在本段前面所述的系统中的采样模块配置成压力环能够以振动的方式施加压力，从而减轻ISF葡萄糖延迟。在本段前面所述的系统中的采样模块包括刺入件，至少一个压力环并且该压力环能够以振动方式施加压力，从而减轻ISF延迟。

用于提取体液样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中的被分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块使用基于微量渗析的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取体液样品并监测其中分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块用基于超滤作用的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用ISF葡萄糖延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取体液样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中的分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块使用基于激光的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取体液样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中的分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块使用基于反离子电渗法的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取体液样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中的分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块使用基于电穿孔的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取体液样品并监测其中分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于从身体里提取体液样品的采样模块；和用于测量体液样品中分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中该采样模块使用基于超声的样品提取技术。该段前面所述的系统中的采样模块配置用于提取组织液(ISF)样品和用于测量该ISF样品中的葡萄糖，并且其中该采样模块进一步包括ISF葡萄糖延迟减轻装置。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用超声来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用热来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用真空来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用电极电势来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用身体的机械操作来减轻ISF葡萄糖延迟。该段前面所述的系统中的该用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置使用延迟减轻化学物质，超声，热，真空，电极电势，和身体的机械操作中至少两个的结合来减轻ISF葡萄糖延迟。

用于提取使用者的体液样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：一次性药筒，其包括：用于测量体液样品中的分析物的分析模块；以及与该一次性药筒电子通信的本地控制器模块，本地控制器配置用于从分析模块接收测量数据并存储该数据，其中分析模块包括配置用于至少部分插入使用者的分析物传感器。在该段前面所述系统中的分析物传感器是ISF葡萄糖被分析物传感器并且其中该分析模块进一步包括用于减轻葡萄糖延迟的装置。该段前面所述系统中用于减轻ISF葡萄糖延迟的装置是，至少一个压力环，当分析物传感器至少部分插入使用者时适用于将压力施加到使用者。

应该理解，这里描述的本发明的各种可选择实施方式可以用于实现本发明。意图用所附权利要求确定本发明的范围，并且在这些权利要求范围内的方法和结构以及其等同物因此被覆盖。

Claims (13)

1、一种用于提取组织液(ISF)样品并监测其中的分析物的系统，该系统包括：

药筒，包括：

用于从身体目标位点提取ISF样品的采样模块；以及

用于测量ISF样品中的分析物的分析模块；以及

与该药筒电子通信的本地控制器模块，该本地控制器配置用于从该分析模块接收测量数据并存储该数据。

其中该采样模块包括至少一个适用于向目标位点附近身体施加压力的压力环，以及

其中该采样模块配置使得该压力环能够以振动方式施加压力，从而由采样模块提取的ISF样品中的ISF葡萄糖延迟得以减轻。

2、如权利要求1所述的系统，其中该压力环配置用于在大约15分钟的采样循环中施加压力大约85秒钟。

3、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块还包括刺入深度控制元件。

4、如权利要求3所述的系统，其中该刺入深度控制元件与采样模块的至少一个压力环相结合。

5、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块包括刺入件，并且该刺入件可独立于该至少一个压力环移动。

6、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块包括刺入件，并且该刺入件相对于该采样模块的至少一个压力环固定。

7、如权利要求1所述的系统，其中该采用模块使用延迟减轻化学物质以进一步减轻ISF葡萄糖延迟。

8、如权利要求1所述的系统，其中该延迟减轻化学物质是组胺化学物质。

9、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块使用超声以进一步减轻该ISF葡萄糖延迟。

10、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块使用热以进一步减轻该ISF葡萄糖延迟。

11、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块使用真空以进一步减轻该ISF葡萄糖延迟。

12、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块使用电极电势以进一步减轻该ISF葡萄糖延迟。

13、如权利要求1所述的系统，其中该采样模块使用对身体的非振动机械操作以进一步减轻该ISF葡萄糖延迟。

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