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CN1785982A - 新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物、它们的制备方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物、它们的制备方法及包含它们的药物组合物 Download PDF

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CN1785982A
CN1785982A CNA2005101301223A CN200510130122A CN1785982A CN 1785982 A CN1785982 A CN 1785982A CN A2005101301223 A CNA2005101301223 A CN A2005101301223A CN 200510130122 A CN200510130122 A CN 200510130122A CN 1785982 A CN1785982 A CN 1785982A
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CN
China
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group
branched
compound
straight
formula
Prior art date
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Application number
CNA2005101301223A
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P·德索斯
A·科尔迪
P·莱斯塔格
L·达诺贝尔
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Abstract

式(I)化合物及其异构体和加成盐，其中：R1表示氢原子、烷基或环烷基，R2表示氢原子、卤素或羟基，A表示CR3R4基团或NR3基团，其中R3和R4如说明书中所定义，Y表示说明书中所述的亚烷基链，X表示NR5R6、S(O) nR7、OR8、C(O)R9、脒基或杂环基。

Description

新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物、它们的制备方法 及包含它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的苯并噻嗪和苯并二噻嗪化合物、它们的制备方法及包含它们的药物组合物。
背景技术
现已认识到兴奋性氨基酸、特别是谷氨酸，在神经元可塑性的生理过程以及学习和记忆的机制中起着重要作用。病生理学研究清楚地表明谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔茨海默氏症的发展密切相关(Neuroscience andBiobeheavioural Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-31)。
此外，近年来的大量研究证实了兴奋性氨基酸受体亚型的存在以及它们的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体在生理性神经元兴奋性现象，特别是与记忆过程有关的现象中显示出最大程度的相关性。例如，已证实学习和AMPA与其在海马中的受体结合的增加有关，而海马是对于记忆和认知过程非常重要的脑内区域之一。前不久还报道了促智物质如缩氨脲可以正性调节神经元细胞的AMPA受体(Journal ofNeurochemistry，1992，58，1199-1204)。
文献中，具有苯并酰胺结构的化合物被描述为具有相同的作用机制并能改善记忆功能(Synapse，1993，15，326-329)。在这些新的药理学物质中，化合物BA74具有最强活性。
最后，专利说明书EP692484记载了可以促进AMPA流的苯并噻二嗪化合物，专利申请WO99/42456特别记载了某些作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
发明内容
本发明涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物除了本身是新化合物之外，它们还出人意料地对AMPA流表现出明显优于现有技术所述类似结构化合物活性的药理学活性。它们可用作AMPA调节剂，用于治疗或预防与下列因素有关的记忆和认知障碍：年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默氏症、Pick病、杭廷顿舞蹈症、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、局部缺血后遗症和癫痫后遗症。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，
Figure A20051013012200061
其中：
R1表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
R2表示氢原子、卤原子或羟基，
A表示CR3R4基团或NR3基团，其中
R3表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，且
R4表示氢原子或卤原子，
或者
A表示氮原子，并且与相邻的-CHR1-基团一起形成环 其中m表示1、2或3，
Y表示(C2-C6)亚烷基链，该链可任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基和卤原子的取代基取代并且其中的一个-CH2-基团可以被基团
Figure A20051013012200063
置换，其中p是1、2、3或4，
或者
Y表示上面定义的基团
Figure A20051013012200071
X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任选地被一或两个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和的基团取代)或杂环基，其中
R5表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或
P(O)OR13OR14基团，
R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者R5和R6与携带它们的氮原子一起形成杂环基，
R8表示直链或支链(C1-C6)烷基或者C(O)R15基团，
R9表示羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任选地被一或两个
相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同，各自表示氢原子；
可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基；芳基
-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的；或者芳基，
n和t，可以相同或不同，各自表示0、1或2，
其中
◆杂环基是指包含1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子的、单环或双环的、芳族或非芳族基团，该基团可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代(thioxo)、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(可任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰氨基，
◆芳基是指单环芳族基团或者其中至少一个环是芳族基团的双环基团，该芳族基团包含5-10个碳原子，可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基(可任选地被一个或多个羟基取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代、直链或支链(C1-C6)烷硫基、羧基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)酰基取代)、氨基羰基(可任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、氨基磺酰基(可任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)、一-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、一-或二-(三氟甲基磺酰基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb可以相同或不同，各自表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基)、苄氧基、苯基(可任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基的基团取代)。
可提及的可药用酸(并非意味着限制)有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可提及的可药用碱(并非意味着限制)有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
本发明尤其涉及如下式(I)化合物，其中A表示氮原子，并且与相邻的-CHR1-基团一起形成环
Figure A20051013012200081
其中m表示1、2或3，更优选表示环
R2优选是氢原子。
Y优选表示未取代或取代的包含2或3个碳原子的亚烷基链。当存在时，代表Y的亚烷基链的取代基优选是氟原子或甲基。
X优选是NR5R6或者C(O)R9，更优选是基团NHSO2R11，其中R11优选表示直链或支链(C1-C6)烷基。
本发明尤其涉及如下式(I)化合物，它们是：
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代(dioxido)-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺，
●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸，
●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺，
●3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺，
●N-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺，
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)-2-丙磺酰胺，
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺，
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺，
●N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)-N，N-二甲基胺，
●N-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}环丙基)甲磺酰胺。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于用式(II)化合物作为原料，
其中A、R1和R2如式(I)所定义，符号
Figure A20051013012200092
表示单键或双键，
将其与式(III)的硼酸化合物在乙酸铜(II)的存在下反应，
Figure A20051013012200101
其中Z表示直链或支链(C1-C6)酰基、其中的X和Y如式(I)所定义的基团-Y-X或者其中的Y如式(I)所定义且X′表示氰基或羧基的基团-Y-X′，直接地，或者在通过金属氢化物还原(当符号 表示双键时)和/或任选地
将X′基团或酰基转化后，得到式(I)化合物，
如果需要，可采用常规纯化技术纯化该式(I)化合物；如果合适，以常规分离技术将式(1)化合物分离为其异构体；并且如果需要，用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
上文定义的式(II)化合物通过常规有机化学反应，特别是WO03053979中描述的方法获得。
本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物和一种或多种适合的、惰性、无毒的赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可提及的尤其是适于口服、非胃肠(静脉或皮下)或者鼻给药的那些，片剂或糖丸剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、注射剂、可饮用混悬剂等。
有益的剂量可依据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重在每日1-500mg范围内变化，该剂量可以一次性服用或分次服用。
下列实施例举例说明了本发明，但并不以任何方式限制本发明。
使用的原料是已知产品或者按照本领域已知的操作规程制备。实施例中所述化合物的结构式是经常规质谱技术(红外、NMR、质谱等)证实的。
实施例
实施例1：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺
将25ml二氯甲烷、240μl(2.96mmol)吡啶、238mg(0.99mmol)2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、2.5g 4埃分子筛、340mg(1.48mmol)4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}苯基硼酸和270mg(1.48mmol)Cu(OAc)2加到100ml锥形瓶中。将该悬浮液在室温下敞口剧烈搅拌。4小时30分钟后，反应混合物用另外的50ml二氯甲烷稀释并过滤该悬浮液。将滤液蒸发至干，残余物顺序进行两次硅胶柱色谱，第一次色谱过程用二氯甲烷/丙酮(96/4)洗脱，第二次用二氯甲烷/乙酸乙酯(70/30)洗脱。所得无色油状物通过在乙醚和数滴异丙醇的混合液中研制结晶，过滤后，获得白色粉末形式的标题化合物。
熔点：99-102℃
元素微量分析：
         C      H     N     S
理论值％  52.16    5.30    9.60    14.66
实验值％  52.57    5.42    9.67    14.92
实施例2：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸
步骤A：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸甲酯
按照实施例1的方法，将2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物与4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基硼酸反应获得标题化合物，不同的是使反应时间延长至48小时。经硅胶柱色谱用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脱进行纯化。
熔点：138-140℃
元素微量分析：
           C     H     N       S
理论值％    59.99   5.03    7.00      8.01
实验值％    59.96   5.12    6.90      7.51
步骤B：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸
将580mg(1.45mmol)步骤A获得的化合物在9ml 1N HCl中的悬浮液回流搅拌5小时。该反应混合物然后用水稀释并过滤该悬浮液，得到白色固体形式的标题化合物。
熔点：216-222℃
元素微量分析：
           C     H    N      S
理论值％    59.06   4.70   7.25     8.30
实验值％    59.34   4.87   7.27     8.35
步骤C：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸
将62mg(1.63mmol)NaBH4加到210mg(0.54mmol)前一步骤的化合物在6ml乙醇中的悬浮液中。室搅搅拌2小时后，将反应溶液在冰浴中冷却并加入1N HCl酸化。该粘性悬浮液用二氯甲烷萃取；有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物在乙醚中研制，过滤形成的白色固体，得到标题化合物。
熔点：178-183℃
元素微量分析：
         C     H    N      S
理论值％  58.75   5.19   7.21     8.25
实验值％  58.73   5.24   7.11     8.41
实施例3：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺
步骤A：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺
将415mg(1.30mmol)TBTU加到实施例2步骤B获得的化合物(500mg，1.30mmol)在25ml二氯甲烷中的悬浮液中。室温下将该悬浮液搅拌10分钟后加入293μl(1.68mmol)二异丙基乙基胺。该反应混合物形成溶液。继续搅拌10分钟。该溶液然后以氨气饱和并继续搅拌30分钟。薄层色谱(乙酸乙酯)显示所有原料已经消失。然后加入1N HCl酸化反应混合物；滗去有机层，洗涤(用水，然后用饱和氯化钠溶液)、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在乙醚中研制，过滤形成的白色固体得到标题产物。
熔点：178-183℃
步骤B：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺
按照实施例2步骤C的方法，以步骤A获得的化合物为原料进行制备。
熔点：195-198℃
元素微量分析：
          C     H     N       S
理论值％   58.9    5.46    10.85     8.28
实验值％   58.55   5.47    10.40     8.24
实施例4：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基丙酰胺
步骤A：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基1-N，N-二甲基丙酰胺
按照实施例3步骤A的方法进行制备，但用2M二甲胺的THF溶液代替氨气。通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇98/2的混合液洗脱。
熔点：77-80℃
步骤B：3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]-N，N-二甲基丙酰胺
按照实施例2步骤C的方法，以步骤A获得的化合物为原料进行制备。通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/丙酮90/10的混合液洗脱。
熔点：189-192℃
元素微量分析：
         C      H    N       S
理论值％  60.70    6.06   10.11     7.72
实验值％  61.24    6.37   10.16     7.68
实施例5：N-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺
步骤A：(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺
将192mg(5.06mmol)LiAlH4少量多次地加到实施例3步骤A获得的化合物(390mg，1.01mmol)在20mg THF中的悬浮液中并将该反应混合物回流搅拌1小时30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却并滴加氯化铵水溶液进行处理。滤出铝盐并用THF漂洗，然后用丙酮洗涤，浓缩滤液。滤液用二氯甲烷稀释，并用1NHCl萃取标题的胺。酸性水相用二氯甲烷洗涤，用10％碳酸氢钠溶液使其呈碱性并用乙酸乙酯萃取三次。收集有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物在乙醚中研制，过滤形成的白色固体得到标题化合物。
熔点：126-131℃
步骤B：N-(3-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-cl[1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙基]甲磺酰胺
0℃下，向冰浴中冷却的步骤A获得的化合物(106mg，0.28mmol)的2ml二氯甲烷溶液中加入59μl(0.43mmol)三乙胺，然后滴加溶于2ml二氯甲烷中的74mg(0.43mmol)甲磺酸。反应溶液搅拌2小时，同时使其恢复到室温。有机相用1N HCl洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发后，将标题化合物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮95/5的混合液洗脱。
熔点：65-69℃
元素微量分析：
          C     H     N      S
理论值％   53.20   5.58    9.31     14.20
实验值％   53.24   5.64    9.12     14.40
实施例6：N-((2S)-2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)丙烷-2-磺酰胺
按照实施例1的方法，通过将2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物与4-{1-氟-2-[(异丙基磺酰基)氨基]-1-甲基-乙基}苯基硼酸反应获得标题化合物，不同的是使反应时间延长至16小时。顺序进行两次硅胶柱色谱进行纯化，第一次色谱过程用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，第二次用环己烷/乙酸乙酯(70/30)洗脱。
熔点：90℃
元素微量分析：
          C      H     N     S
理论值％   53.10    5.67    8.44    12.89
实验值％   53.81    5.76    8.21    12.72
实施例7：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺
步骤A：1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮
按照实施例1的方法，将2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物与4-乙酰基苯基硼酸反应获得标题化合物，不同的是使反应时间延长至16小时。通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(98/2)洗脱。
熔点：150-152℃
步骤B：1-氨基-2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-醇
向包含1.0g(2.79mmol)步骤A获得的化合物、23mg(0.09mmol)18-冠-6-醚和18.5mg(0.28mmol)KCN的25mlTHF溶液中滴加840μl(6.26mmol)TMSCN。反应溶液在室温搅拌3小时，然后少量多次地加入424mg(11.2mmol)LiAlH4。1小时30分钟后，滴加饱和氯化钠水溶液水解过量氢化物。将反应混合物过滤，固体用THF冲洗数次并蒸发滤液，得到白色固体状标题化合物。
熔点：76-78℃
步骤C：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-羟基丙基)甲磺酰胺
向冰浴中冷却的步骤B获得的化合物(640mg，1.64mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入354μl(2.53mmol)三乙胺，然后滴加溶于10ml二氯甲烷的441mg(2.53mmol)甲磺酸酐。将反应溶液搅拌2小时，同时使其恢复到室温。有机相用1N HCl洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。蒸发后，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇96/4混合液洗脱。
熔点：90-92℃
步骤D：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺
向冰浴中冷却的步骤C获得的化合物(230mg，0.49mmol)的15ml二氯甲烷溶液中滴加133μl(0.99mmol)DAST。将反应溶液搅拌2小时，同时使其恢复到室温。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。蒸发后，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脱。
熔点：84-86℃
元素微量分析：
           C       H    N      S
理论值％    51.16     5.15   8.95     13.66
实验值％    51.34     5.48   8.91     14.16
实施例8：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺
步骤A：2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙腈
将840mg(4.30mmol)甲苯磺酰基甲基胩加到实施例7步骤A的化合物(700mg，1.95mmol)在25ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。将反应溶液冷却到-25℃，滴加6ml(6mmol)1M叔丁醇钾的THF溶液。该反应混合物在-25℃搅拌30分钟后，经1小时使其恢复到室温。加入1N盐酸后，反应混合物用乙酸乙酯萃取；收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发后，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脱得到白色固体状标题化合物。
步骤B：(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺
将200mg(5.25mmol)LiAlH4少量多次地加入485mg(1.31mmol)步骤A的化合物在15mlTHF中的溶液中。反应3小时后，滴加饱和氯化钠水溶液水解过量氢化物。将反应混合物过滤，固体用THF冲洗数次并蒸发滤液，得到白色固体状标题化合物。
步骤C：N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c ][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺
向冰浴中冷却的步骤B获得的化合物(394mg，1.06mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入441μl(3.17mmol)三乙胺，然后滴加溶于5ml二氯甲烷的404mg(2.32mmol)甲磺酸酐。将反应溶液搅拌2小时，同时使其恢复到室温。有机相用1N HCl洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发后，残余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脱。熔点：83-85℃
元素微量分析：
          C     H      N        S
理论值％   53.2    5.58     9.31       14.2
实验值％   53.53   5.67     9.05       14.26
实施例9：(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲基胺
步骤A：{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸甲酯
按照实施例1的方法，将2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][11，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物与4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸反应获得标题化合物，不同的是使反应时间延长至16小时。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱。
熔点：140-142℃
步骤B：{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸
将步骤A获得的酯(538mg，1.38mmol)在6ml氢氧化钠溶液中的悬浮液于100℃搅拌3小时30分钟。该反应溶液用1N HCl酸化，滤出白色沉淀得到标题化合物。
熔点：166-169℃
步骤C：2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基乙酰胺
按照实施例3步骤A的方法，但用2M二甲胺的THF溶液代替氨气并且用步骤B获得的化合物代替3-{4-[(5，5-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酸。通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脱，然后用水结晶。
熔点：154℃
元素微量分析：
           C      H    N       S
理论值％    59.83    5.77   10.47     7.99
实验值％    59.78    5.81   10.28     7.95
步骤D：(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲胺
按照实施例8步骤B的方法进行制备。通过硅胶柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.3混合液洗脱，然后在乙醚中结晶。
熔点：159℃
元素微量分析：
          C       H       N        S
理论值％   61.99     6.5       10.84      8.58
实验值％   62.25     6.64      10.50      8.25
实施例10：N-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}环丙基)甲磺酰胺
步骤A：[1-(4-碘苯基)环丙基]胺
将7.09ml(24.01mmol)Ti(OiPr)4加到4-碘苯甲腈(5.0g，21.83mmol)的140ml无水乙醚溶液中并使反应混合物冷却到-65℃。然后向所得溶液中滴加16ml(48.00mmol)3M乙基溴化镁的乙醚溶液，使反应混合物回复至室温。在室温继续搅拌1小时后，加入5.53ml(43.66mmol)BF3·OEt2。在室温继续搅拌1小时15分钟，加入65ml1NHCl。获得两相悬浮液；加入300ml乙醚和200ml 1N氢氧化钠溶液。过滤该悬浮液，滤液用乙醚萃取两次。收集有机相，洗涤(水、饱和氯化钠溶液)，经硫酸镁干燥并浓缩至一半。残留溶液用1NHCl萃取，用浓氢氧化钠溶液将其调至碱性，由此沉淀出预期的胺。
熔点：69-72℃
元素微量分析：
          C       H      N       S
理论值％   41.72     3.89     5.41      48.98
实验值％   41.79     3.96     5.35      49.35
步骤B：N-[1-(4-碘苯基)环丙基]甲磺酰胺
向步骤A获得的化合物(3g，11.58mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入2.7ml(18.05mmol)DBU，然后滴加用20ml二氯甲烷稀释的2.09g(12mmol)甲磺酸酐。将该溶液在室温搅拌过夜，然后加入20ml1NHCl。滗去有机相，洗涤(饱和氯化钠溶液)并干燥(硫酸镁)，真空蒸发后，将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)获得标题化合物。
熔点：101-102℃
步骤C：N-{1-[4-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙基]甲磺酰胺
将1.75g(5.19mmol)步骤B获得的化合物、1.71g(7.27mmol)二(频那醇)二硼、1.53g(15.57mmol)AcOK和127mg(0.156mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2在20ml DMSO中的混合物在氮气氛下于85℃搅拌30分钟。室温下，加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取三次。收集有机相，洗涤(饱和氯化钠溶液)并干燥(硫酸镁)。真空蒸发后，将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯96/4)得到标题化合物。
元素微量分析：
           C      H     N      S
理论值％    56.98    7.17    4.15     9.51
实验值％    57.11    7.20    4.19     9.70
步骤D：(4-{1-[(甲基磺酰基)氨基]环丙基}苯基)硼酸
将810mg(2.40mmol)步骤C获得的化合物、1.95g(9.12mmol)NaIO4在25ml丙酮和7ml 1M乙酸铵水溶液的混合液中的悬浮液在室温搅拌24小时。过滤固体并用大量丙酮冲洗。将滤液浓缩至一半，残留溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相洗涤(饱和氯化钠溶液)并干燥(硫酸镁)，真空蒸发后，获得标题化合物。
步骤E：N-(1-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}环丙基)甲磺酰胺
将由290ml(1.21mmol)2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、465mg(1.82mmol)步骤D获得的化合物、330mg(1.82mmol)乙酸铜(II)、294μl(3.64mmol)吡啶和约3.5g 4埃分子筛组成的在35ml二氯甲烷中的悬浮液在室温搅拌5小时。将反应混合物过滤并用二氯甲烷/甲醇(1/1)漂洗。将滤液浓缩并直接上样于硅胶柱，用二氯甲烷/丙酮96/4洗脱。收集包含预期化合物的馏份并蒸发，将残余物加到少量乙醚中。过滤固体，收集得到白色粉末形式的标题化合物。
熔点：192-194℃
元素微量分析：
           C       H      N       S
理论值％    53.44     5.16     9.35      14.27
实验值％    53.52     5.53     9.08      14.76
               本发明化合物的药理学研究
爪蟾卵母细胞中由AMPA诱导的兴奋性电流的研究
a-方法：
通过硫氰酸胍/苯酚/氯仿法由雄性Wistar大鼠的大脑皮质制备mRNA。采用寡-dT纤维素色谱分离聚(A+)mRNA并以每个卵母细胞50ng的水平注射。将卵母细胞在18℃培养2-3天以使受体表达，然后将其在8-10℃贮存。通过双电极“电压-钳”法，在OR2介质中，在Plexiglass室中于20-24℃进行电生理记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)，将第三个电极置于浴液中作为参考。
所有化合物均经由培养介质施用并在施用期结束时测量电流。AMPA以10μM浓度使用。对于研究的每种化合物，测定其使仅由AMPA诱导的电流强度(5-50nA)加倍(EC2X)或者五倍化(EC5X)的浓度。
b-结果：
本发明化合物显著增强AMPA的兴奋性作用并且它们的活性明显高于文献化合物的活性。
例如，实施例1化合物的EC2X为0.1μM。
                        药物组合物
制备1000片的配方，其中每片含100mg
N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并
噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺(实施例1)…………………100g
羟丙基纤维素……………………………………………………………2g
小麦淀粉…………………………………………………………………10g
乳糖………………………………………………………………………100g
硬脂酸镁…………………………………………………………………3g
滑石………………………………………………………………………3g

Claims (9)

1.式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，
其中：
R1表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
R2表示氢原子、卤原子或羟基，
A表示CR3R4基团或NR3基团，其中
R3表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，且
R4表示氢原子或卤原子，
或者
A表示氮原子，并且与相邻的-CHR1-基团一起形成环 其中m表示1、2或3，
Y表示(C2-C6)亚烷基链，该链可任选地被一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基和卤原子的取代基取代并且其中的一个-CH2-基团可以被基团 置换，其中p是1、2、3或4，或者
Y表示上面定义的基团
Figure A2005101301220002C4
X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任选地被一或两个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和的基团取代)或杂环基，其中
R5表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或P(O)OR13OR14基团，
R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
或者R5和R6与携带它们的氮原子一起形成杂环基，
R8表示直链或支链(C1-C6)烷基或者C(O)R15基团，
R9表示羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任选地被一或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同，各自表示氢原子；
可任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基；芳基
-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的；或者芳基，n和t，可以相同或不同，各自表示0、1或2。
2.权利要求1的式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示氮原子并且与相邻的-CHR1-基团一起形成环
3.权利要求1的式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2表示氢原子。
4.权利要求1的式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中Y表示包含2或3个碳原子的亚烷基链。
5.权利要求1的式(I)化合物及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X表示NR5R6或者C(O)R9。
6.权利要求1的式(I)化合物，它是N-(2-{4-[(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺及其对映体和非对映体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
7.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)化合物作为原料，
Figure A2005101301220004C1
其中A、R1和R2如式(I)所定义，符号 表示单键或双键，
将其与式(III)的硼酸化合物在乙酸铜(II)的存在下反应，
其中Z表示直链或支链(C1-C6)酰基、其中的X和Y如式(I)所定义的基团-Y-X或者其中的Y如式(I)所定义且X′表示氰基或羧基的基团-Y-X′，直接地，或者在通过金属氢化物还原(当符号 表示双键时)和/或任选地将X′基团或酰基转化后，得到式(I)化合物，
Figure A2005101301220004C5
如果需要，可采用常规纯化技术纯化该式(I)化合物；如果合适，以常规分离技术将式(I)化合物分离为其异构体；并且如果需要，用可药用酸或碱将其转化为其加成盐。
8.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-6任一项的化合物和一种或多种惰性、无毒的可药用赋形剂或载体。
9.用作AMPA调节药物的权利要求8的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-6任一项的化合物。
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