CN1745746A - 冰片的羟丙基－β－环糊精包合物及其制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种冰片的羟丙基－β－环糊精包合物及其制剂和制备方法，它是由冰片和羟丙基－β－环糊精按重量比1∶1～100组成；将冰片溶于有机溶媒加入到羟丙基－β－环糊精的水溶液中，在一定温度下高速搅拌，静置，干燥后形成易溶于水的包合物；包合物水溶液经超滤和微滤，灌装，进行冷冻干燥，制成注射用冰片冻干粉。本发明的包合物，可以用来注射、口服或外用。具有治疗中枢神经系统疾病、促进药物透过血脑屏障的作用；同时具有抗炎、抗菌、止痛及促进透皮吸收的作用。

Description

冰片的羟丙基-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，更具体的说是冰片的羟丙基-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法。该包合物可用于制备注射剂、口服制剂和外用制剂。具有治疗中枢神经系统疾病，促进药物透过血脑屏障，抗炎、抗菌、止痛及促进透皮吸收的作用。

背景技术

冰片为龙脑香科乔木植物龙脑香Dryobalanops arornatica Gaertn.f.树脂的加工品，或龙脑香的树干经蒸馏冷却而得的结晶，称“龙脑冰片”亦称“梅片”。由菊科多年生草本植物艾纳香(大艾)B1umea balsamifera DC.叶的升华物经加工劈削而成，称“艾片”。现多用樟脑、松节油等，经化学方法合成，称“机制冰片”。其质量标准应符合中国药典规定。冰片具有开窍醒神，清热消肿、止痛等作用。同时冰片能显著扩张冠状动脉增加冠脉流量，并增加心肌营养性血流量；能减慢心率降低心肌耗氧量，并延长动物的耐缺氧能力；具有显著的抗血栓和抗血小板聚集的能力。

目前冰片多数为口服或外用制剂，而冰片口服制剂难以避免对胃肠道有刺激性，而使伴有“胃寒”症状的慢性胃炎、消化性溃疡患者难以接受。同时还有在胃肠道分解，有肝脏“首过效应”等缺点。另外由于冰片水溶性差，在水中几乎不溶，因而吸收差、生物利用度低，限制了非胃肠道给药的途径，同时也难以作成注射剂。而注射剂具有可直接进入血液，无胃肠道的吸收分解及肝脏的“首过效应”，起效快，生物利用度高的特点，因此是治疗心脑血管疾病的最佳剂型。

目前业界人士在研究解决改善冰片的水溶性问题上做了多方面的努力，有文献报道(宋洪涛等.沈阳药科大学学报，2000，3，170-173；2002，4，249-252)，采用β-环糊精对冰片进行包合，冰片的β-环糊精包合物能溶解于水中，同时提高了稳定性。但是由于β-环糊精溶解度仍低于注射剂溶解要求，因此，目前仍不能制成注射剂而应用于临床。

经检索，到目前为止，未发现任何有关于冰片采用β-环糊精衍生物即羟丙基-β-环糊精进行包合，制备冰片的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法的专利和文献报道。

发明内容

为解决上述存在的问题，本发明的一个目的在于，提供一种冰片的羟丙基-β-环糊精包合物，能在不改变冰片化学组成，仅利用新型辅料对其进行包合，提高其在水中溶解度，提高其稳定性和生物利用度。

本发明的另一个目的在于，提供冰片的羟丙基-β-环糊精包合物的制剂及其制备方法。应用有效的包合冻干工艺，制备出一种起效快、制剂质量稳定、生物利用度高，适用于治疗心血管疾病的中药制剂注射用冰片冻干粉及其他相关剂型。

羟丙基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，具有两端开口的环状中空圆筒状分子结构，在分子空穴内可以包合大小和形状与空穴相适应的分子，羟丙基-β-环糊精的分子量为1300～1800，具有注射用辅料的性质：极易溶于水，无溶血反应，毒性低，刺激性小，在人体内基本不被分解代谢，也不累积，可以提高许多药物的溶解度和稳定性，可应用于注射剂。经初步试验，冰片与羟丙基-β-环糊精按一定比例包合后，冰片的溶解度极大地提高，超过注射剂的含量要求，稳定性也有较大提高。

本发明所采用的技术方案是：

冰片的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：冰片∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～100；最佳配比为1∶8～30。经研究实验证明以1∶8～30比例溶解度大，包合率高，羟丙基-β-环糊精用量少。尽管两者重量比为1∶1时即有包合物形成，但包合率较低，药物损失较大，包合效果并不理想。

本发明的包合物制备方法，包括下列步骤：

(1).按重量比1∶1～100称取冰片和羟丙基-β-环糊精。将冰片溶于适量的有机溶剂中，一般为乙醇、无水乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈，较好为乙醇、无水乙醇，加入量为1∶1～20(重量体积比)；将羟丙基-β-环糊精溶于水中，比例为1∶1～500(重量体积比)。

(2).将含羟丙基-β-环糊精的水溶液在水浴中高速搅拌，缓慢滴加含冰片的有机溶液，全部滴加完毕后，密闭容器，继续高速搅拌0.5～16小时，室温静置或冰箱中冷藏1～36小时；

(3).用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液经灌装，冷冻干燥。得疏松白色粉末，即为冰片的羟丙基-β-环糊精包合物。

本发明的包合物也可采用其他方法制备，如超声波法，即将上述冰片有机溶液滴加到羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加的同时超声或滴加后超声10～40分钟，以超声代替搅拌，也可得到包合物；或采用研磨法，即将羟丙基-β-环糊精加适量水研磨为糊状，边研磨边加入冰片的乙醇溶液，全部加完后继续研磨一段时间，低温真空干燥得包合物；也可采用磁力搅拌，球磨机、胶体磨研磨，高速组织捣碎机、高压(低压)均浆机均浆等方法高速搅拌。干燥的方法除冷冻干燥法外，还可采用真空干燥或喷雾干燥。

本发明包合物的制剂及其制备方法包括：

(1).将上述按一定比例制得的包合物溶液在百级净化车间，经过超滤和微孔滤膜过滤，滤液直接无菌灌装、冷冻干燥得注射用冰片冻干粉针。

(2).将制得的包合物溶液加入其它药用辅料，调节渗透压、pH值，在百级净化车间，同上面操作，可制成注射剂或滴眼剂。

所述的注射剂主要包括：调节pH值4-9的注射液；加入支持剂或赋形剂的冻干粉针；无菌分装的无菌粉针；加入等渗调节剂的输液等等。

(3).将制备的固体包合物加入药用辅料，按制剂要求，制成片剂、缓释片、速释片、控释片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、软膏、栓剂、巴布剂、喷雾剂、气雾剂、经皮吸收制剂。

本发明所采用的药用辅料包括填充剂(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇)，粘合剂(淀粉、微晶纤维素)，崩解剂(如羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁)，湿润剂(如丙二醇、乙醇)，抗氧剂(如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠)，防腐剂(苯甲醇)、等渗调节剂(NaCl、枸橼酸)等等，它们可以是常用剂量，以常用的配比与冰片的羟丙基-β-环糊精包合物混合，当包合物用量确定后，各药用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。

本发明的优点在于提供了一种易溶于水的冰片的羟丙基-β-环糊精包合物，使冰片的水溶性、稳定性增加，提高了冰片的溶出速率及生物利用度，减小了刺激性，同时提供了可供注射的冰片冻干粉针及其制备方法。

本发明包合物的验证方法主要有：

(1).薄层色谱法：取冰片包合物(约含冰片50mg)加乙醚洗涤，取出乙醚液，将此乙醚液挥干，加适量石油醚洗涤该容器，定容至10mL(一次洗涤液)。包合物用乙醚二次洗涤，方法同上(二次洗涤液)。洗涤后的包合物干燥条件下挥干乙醚，加水溶解，用适量乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取液，挥干此乙醚液，加适量石油醚洗涤该容器，定容至10mL(包合物提取液)。配冰片的石油醚溶液(5mg/mL)(对照液).上述样品分别点样2μL，在硅胶G-CMC板上上行展开，展开剂为正己烷∶乙醚＝8∶2，显色剂为5％香草醛浓硫酸试液，105℃烘至斑点显色清晰。结果冰片包合物乙醚洗涤液无斑点，或一次洗涤液有斑点，但二次洗涤液无斑点，冰片包合物提取液和冰片对照溶液斑点完全一致，说明冰片形成了包合物，见附图1。

(2).X射线衍射法：测试条件：辐射CuKα，滤波石墨单色器，高压40kV，管流100mA，扫速8°2θ/min.样品：冰片、羟丙基-β-环糊精、冰片与羟丙基-β-环糊精的机械物理混合物及冰片与羟丙基-β-环糊精的包合物。冰片呈尖锐晶体衍射峰；羟丙基-β-环糊精衍射峰较弱；机械物理混合物为二者峰的叠加；包合物冰片的晶体衍射峰小于同比例机械物理混合物冰片的晶体衍射峰，表明形成一种新的物相，冰片已被包合，见附图2-5。

(3).相溶解度法：取冰片0.02g，溶于适量无水乙醇中，加入至不同浓度的羟丙基-β-环糊精溶液中，40℃，搅拌2小时，室温静置24小时，0.45μm滤膜过滤，冻干，乙醚洗去未包合的冰片，采用气相色谱法，测定其冰片含量，以冰片浓度对羟丙基-β-环糊精浓度作图，得到溶解度曲线。该曲线表明随着羟丙基-β-环糊精浓度的增加，冰片浓度也增加，证明形成了包合物，见附图6。

附图说明：

图1为冰片及包合物薄层色谱图，其中1.冰片包含物提取液2.冰片阳性对照溶液3.包合物乙醚洗涤溶液。

图2为冰片的X射线衍射谱图。

图3为羟丙基-β-环糊精的X射线衍射谱图。

图4为冰片与羟丙基-β-环糊精机械物理混合物的X射线衍射谱图。

图5为冰片的羟丙基-β-环糊精包合物的X射线衍射谱图。

图6为冰片的羟丙基-β-环糊精相溶解度曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明：

实施例1

取冰片0.5g，溶于1mL无水乙醇中，取羟丙基-β-环糊精5g，溶于100mL注射用水中，在电力旋转搅拌、50℃水浴中，将冰片无水乙醇溶液缓慢逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，密闭容器，继续搅拌2小时，室温静置24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤得包合物溶液，灌装，冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了冰片与羟丙基-β-环糊精的包合物，经气相色谱法测定，包合率为70％。

实施例2

将例1得到的包合物粉末用乙醚洗涤，挥尽乙醚得白色包合物粉末。

实施例3

取冰片13g，溶于25mL乙醇中，取羟丙基-β-环糊精250g，溶于2500mL注射用水中，在电力旋转搅拌下、40℃水浴中，将冰片乙醇溶液缓慢逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，密闭容器，继续搅拌3小时，室温静置12小时，超滤，取部分滤液分装，冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了冰片与羟丙基-β-环糊精的包合物，经气相色谱法测定，包合率78％。

实施例4

将例3得到的剩余滤液，进行喷雾干燥，得到包合物粉末。

实施例5

取冰片2g，溶于10mL丙酮中，取羟丙基-β-环糊精30g，溶于300mL注射用水中，在超声振荡条件下，将冰片丙酮溶液缓慢逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，密闭容器，继续超声振荡20分钟，冰箱中冷藏12小时，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率77％。

实施例6

取冰片0.2g，溶于1mL甲醇中，取羟丙基-β-环糊精1.5g，溶于50mL注射用水中，在磁力搅拌35℃条件下，将冰片甲醇溶液缓慢逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，密闭容器，继续搅拌2小时，室温静置30小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了冰片与羟丙基-β-环糊精的包合物，经气相色谱法测定，包合率为53％。

实施例7

取羟丙基-β-环糊精1g，加1mL水于研钵中研磨为糊状，称冰片0.1g，加0.5mL无水乙醇溶解，将冰片无水乙醇溶液滴入羟丙基-β-环糊精中，边滴加边研磨，全部滴加完毕后，继续研磨20分钟，常温减压干燥，干燥物经研磨得白色粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物。

实施例8

取冰片1g，溶于2mL乙醇中，取羟丙基-β-环糊精50g，溶于2000mL注射用水中，用高压均浆机高速搅拌，其余同实施例1制备包合物。

实施例9

取冰片1g，溶于6mL乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于3000mL注射用水中用胶体磨高速搅拌，其余同实施例1制备包合物。

实施例10

将例9包合物溶液用截留分子量5000～10000的滤膜超滤除热原后，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌装，冷冻干燥，加塞压盖，得注射用冰片冻干粉针。

实施例11

将例8包合物溶液加磷酸钠5g调解pH至6.5-8，加入甘露醇20g、乳糖20g、甘氨酸15g，加入0.5g活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液按每支2mL进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，加塞压盖。

实施例12

将例4得到的包合物粉末150g，加糊精42g，微粉硅胶8g，混合均匀，装入胶囊，制成1000粒。

实施例13

将例4得到的包合物粉末100g，加可压性淀粉100g、糊精25g、蔗糖25g、硬脂酸镁2.5g，混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，包薄膜衣。

以上尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，这些都不会偏离本发明权利要求的精神实质和保护范围。

Claims (7)

1、一种冰片的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于，它是由下述原料按重量比组成，冰片∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～100。

2、按权利要求1所述的包合物，其特征在于，所述的冰片与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶8～30。

3、一种冰片的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，按上述重量比，将溶于有机溶剂的冰片，缓慢滴加到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，电动搅拌或置于超声波发生器中进行超声振荡，得包合物溶液；经冷冻干燥，得包合物粉末。

4、一种冰片的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，按上述重量比，将溶于有机溶剂的冰片加入到羟丙基-β-环糊精中，加入适量水研磨，低温真空干燥得包合物；或采用胶体磨研磨、高压(低压)均浆机均浆得包合物溶液；或采用喷雾干燥和真空干燥得固体包合物。

5、按权利要求3或4所述包合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈。

6、权利要求1或2所述包合物的制剂，其特征在于，将得到的包合物溶液经除菌、除热原、无菌灌装、冷冻干燥制得冻干粉针；或将制备的包合物溶液加入药用辅料，调解渗透压，配成注射剂或滴眼剂。

7、权利要求1或2所述包合物的制剂，其特征在于，将制备的固体包合物加入药用辅料，制成片剂、缓释片、速释片、控释片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、软膏、栓剂、巴布剂、喷雾剂、气雾剂、经皮吸收制剂。

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