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CN1742042A - 亲水性涂层和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种在医疗器件的基材聚合物表面上制备亲水性聚合物的交联的亲水性涂层的方法，涉及使用一种聚合物溶液，该溶液包括1－20wt％亲水性聚合物、0－5wt％添加剂和平衡量的对亲水性聚合物具有增塑作用的载体，其中该载体包括至少一种在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和HansenδH参数小于20的增塑剂。另外，本发明提供一种带有该亲水性涂层的医疗器件，例如导管或导线。本发明还提供将特定的聚合物溶液用于制备交联的亲水性涂层的用途。

Description

亲水性涂层和其制备方法
发明领域
本发明涉及一种带有交联的亲水性涂层的医疗器件。另外，本发明涉及一种在医疗器件的基材聚合物表面上制备交联的亲水性涂层的方法。本发明还涉及将特定的聚合物溶液用于制备交联的亲水性涂层的用途。
根据本发明的亲水性涂层可用于涂覆宽范围的产品的表面或其一部分，以提供给表面低的摩擦性能。作为可以带有当润湿时具有低摩擦的表面的产品的例子是：医疗器械和医疗器件例如导管、内窥镜和喉镜，用于进食或排流或者气管内使用的管子，导线、避孕套、例如用于手套、伤口敷料、隐形眼镜、植入物、体外血液导管的阻隔涂层，例如用于透析的隔膜，血液滤器、用于辅助循环的器件或非医用产品例如食品包装、刀片、渔网、接线管、里面具有涂层的水管、水滑道、体育用品、化妆品添加剂、脱模剂以及渔线和渔网。
发明背景
为了提高活体组织与医疗器件之间的生物相容性，在医疗器件上涂覆亲水性涂层已经成为一种非常重要的方法。亲水性涂层的另一重要性能是当润湿时减少摩擦并且使得生物医学器件滑动。医疗器件比如导管、导线、内窥镜等当使用时通常滑动而与活体组织的表面直接接触。导管和导线可以例如被引入到血管或用于膀胱的导管插入的导管引入通过尿道，并且当进行导管插入时在将膀胱排空之后或者在当进行或多或少地持久性导管插入的一段时间之后的稍后被取出。在两种应用中，医疗器件滑动而分别与生理表面、血管壁或者尿道的粘膜直接接触。
为了降低或避免健康和不舒适的风险，比如由医疗器件造成的炎症性损伤和恶化，已经将当润湿时具有非常低的摩擦系数的亲水性涂层涂覆到医疗器件的表面。当润湿时具有低摩擦系数的亲水性涂层通常包括亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚羧酸、聚(甲基)丙烯酸的酯、盐和酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)共聚物和聚二醇比如聚乙二醇(PEG)。
根据Y.Fan(在Fan Y.L.1990：“用于医学应用的亲水性润滑涂层”，Amer.Chem.，Polym.Mater.Sci.Eng.，63：709-716中)，描述于该专利文献中的、可以将亲水性涂层涂覆到基材上的方法可被粗略地分成5种不同的方法：
(1)单纯用亲水性聚合物涂覆，
(2)将亲水性聚合物共混或者络合，
(3)形成互相贯通的聚合物网状结构，
(4)用化学反应活性的亲水性聚合物涂覆，和
(5)亲水性单体的表面接枝。
前三种亲水性涂层有几个缺点：它们具有低的耐磨性，赋予器件短的有效寿命。显著数量的聚合物残余物在其被引入的位置被释放，和同时该聚合物材料的损失迅速提高了摩擦系数。该摩擦或分解甚至可能是显著的，以致于在医疗器件的整个服务周期的期间，摩擦的降低并不有效，并且低的摩擦甚至可能在器件被收回时消失。
第四种方法涉及到使用化学连接到含有例如醛、环氧或异氰酸酯基团的基材或者底涂层上的化学反应活性的亲水性聚合物。该第四种涂覆方法遭受了使用毒性的反应活性材料的缺陷，并且为了避免残余的毒性作用，在该方法中需要长的反应时间和最终的清洗步骤。美国专利No.4,373,009披露了：通过将未反应的异氰酸酯基团连接在基材表面上并且采用由乙烯吡咯烷酮单体和含有适用于与异氰酸酯形成共价键的活性氢的单体制成的亲水性共聚物将表面处理，而在基材例如创伤导管、导管、外科器具和动静脉分流器上形成亲水性层。
EP 0166998B1披露了一种具有带有反应活性官能团并且当润湿时具有润湿性的表面的医疗器械，该官能团共价键接到纤维素聚合物、马来酸酐聚合物、聚丙烯酰胺的水溶性聚合物或者水溶性尼龙或尼龙衍生物上。用含有反应活性官能团的化合物的溶液处理基材，以使得形成含有该基团的底涂层。然后用键接到官能团上的水溶性聚合物涂覆底涂层。
EP 0289996A2披露了一种形成亲水性涂层并且将亲水性涂层涂覆到模具(例如刀片)上的方法，在该方法中，将含有水溶性聚合物，更特别地是聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物、一种或多种可自由基聚合的乙烯基单体和光引发剂的溶液涂覆到模具上并且将涂覆的溶液对UV辐射曝光，以达到固化的目的。
EP 0991702A1披露了一种用于医疗器件的涂层，所述涂层包括UV-辐射交联的亲水性聚合物，并且该涂层进一步包括水溶性化合物比如葡萄糖、山梨糖醇、碱金属或碱土金属或者银的卤化物、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐，甘油或脲。
EP 0570370B1披露了一种用于亲水性涂层的组合物，所述组合物包括：选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、其混合物的亲水性聚合物和选自聚甲基乙烯基醚或马来酸酐、共聚物的酯和尼龙及其混合物的水不溶性的稳定的聚合物，所述组合物在润湿的时候比在干燥的时候更显著地光滑。另外，该所披露的组合物包括增塑剂，该试剂优选选自：樟脑、聚乙烯缩丁醛、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸和烷基树脂。
因此，有许多这样的或者基于用其中第一层作为基层的两层体系涂覆，或者通过用其中共价连接到基材上和聚合物交联用于获得涂层强度的单层体系涂覆的方式来获得用于医疗器件的亲水性涂层。描述于所引用的专利或专利申请中的亲水性涂层当干燥时会是脆性的，缺乏对材料应力的抗性。涂层中的裂缝或水平地从基材上脱离是该涂层经常遭受的困难。对于未交联的涂层，这可以通过使用EP 0570370B1的教导来克服。
然而已经发现：根据EP 0570370B1的教导在基于亲水性交联聚合物的涂层中使用增塑剂将不会得到高的粘接强度和涂层完整性。使用高度的氢键合、亲水性增塑剂比如甘油和二乙二醇既得不到充足的涂层完整性也得不到充足的粘接强度。
WO 90/05162披露了一种当润湿时具有低摩擦的两相表面涂层的制品。该涂层由聚氨酯和聚(N-乙烯基内酰胺)组成，其中聚(N-乙烯基内酰胺)主要形成内相，聚氨酯主要形成外相。通过涂覆包括有以下物质的溶液而形成涂层：聚氨酯和聚(N-乙烯基内酰胺)以及与其中聚(N-乙烯基内酰胺)仅仅部分可溶于最少挥发性的溶剂的溶剂混合物结合。随后的涂层固化没有提及或说明。
US 5,688,855披露了一种亲水性涂层组合物，该组合物在用于溶解两种聚合物组分的溶剂中包括形成水凝胶的聚合物组分和聚合物水溶性组分的混合物。
因此，仍然需要改进的亲水性涂层以及用于制备亲水性涂层的简化方法。
发明简述
考虑到现有技术，仍然需要作为替换的或者甚至改进的稳定并且光滑的用于医疗器件的涂层，以及用于在医疗器件上制备这种涂层的改进的方法。
本发明通过提供这样一种方法解决了该问题，该方法特征在于一组具有相当的水溶性、高沸点和小到中等的氢键合能力的增塑剂，并且其提供了当润湿时稳定并且光滑的交联涂层。
本发明因此涉及一种在医疗器件的基材聚合物表面上制备交联的亲水性涂层的方法，参见权利要求1，该方法提供了当润湿时表现出高的耐磨性和低的摩擦系数的亲水性涂层。
本发明还涉及一种带有交联的亲水性涂层的医疗器件，参见权利要求7和8，该涂层当润湿时展现出高的耐磨性和低的摩擦系数。
本发明进一步涉及将聚合物溶液用于制备交联的亲水性涂层的用途，参见权利要求10。
发明详述
本发明基于这样的发现：使用一种或多种特别选择的增塑剂制备交联的亲水性涂层提供给所述涂层有利的性能并且简化了制备方法。
因此，本发明提供一种在医疗器件的基材聚合物表面上制备亲水性聚合物的交联的亲水性涂层的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包括具有基材聚合物表面的基材聚合物的医疗器件，
(ii)提供包括1-20wt％亲水性聚合物、0-5wt％添加剂和平衡量的对亲水性聚合物具有增塑作用的载体的聚合物溶液，所述载体包括至少一种在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和HansenδH参数小于20的增塑剂，
(iii)将所述聚合物溶液涂覆到所述基材聚合物表面上，
(iv)将至少部分载体从存在于所述基材聚合物表面上的所述聚合物溶液中蒸发，并且将所述亲水性聚合物固化。
基材聚合物
根据本发明的涂层基本上可施用于任何类型的基材。然而，为了连接涂层，重要的将是：载体将能够增塑完全的基材表面，以提高聚合物链相互作用。这是指根据本发明的涂层将尤其可用于基材聚合物例如聚氨酯和其共聚物，或聚醚嵌段酰胺例如PebaxTM或者其他聚合物材料的情形，这些其他的聚合物材料包括：聚氯乙烯、聚酰胺、硅酮、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)、茂金属催化的聚乙烯，以及乙烯和丙烯的共聚物或者这些的混合物。对于一些基材聚合物和亲水性涂层的组合而言，可以有利地在涂覆聚合物溶液之前涂覆底涂层。在一些实施方案中，底涂层可由聚合物溶液的稀释溶液制备。
据认为：高度增塑的聚合物材料比如软PVC将较少地可用作基材，因为尤其是在涂覆聚合物溶液(例如将基材聚合物(器件)浸渍)之后的干燥周期长的时候，这种材料的相当憎水性的增塑剂会迁移到涂层中并且降低涂层的润湿能力以及影响交联反应。然而，软PVC的薄的底涂层含有较少量的影响根据本发明的涂层的憎水性增塑剂，并且实际上十分地可与某些基材相关地使用。
然而，在其上涂覆涂层的基材聚合物优选是未增塑的。
在其上涂覆亲水性涂层的表面可以是基材聚合物的整个表面或者部分的表面。作为选择，部分表面可以用薄膜等屏蔽，以在表面上形成预定图案的亲水性涂层。
聚合物溶液
亲水性聚合物的典型例子是：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、壳聚糖、多糖，或者两种或多种以下单体的任意均聚物或共聚物：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸酯例如甲基丙烯酸羟乙酯、马来酸酐、马来酰亚胺、甲基乙烯基醚、具有乙烯基侧链的烷基乙烯基醚，和其他不饱和的化合物。另外，亲水性聚合物可以是这些均聚物或共聚物的任意混合物。其他包括有不饱和乙烯基双键的辐射固化的亲水性聚合物也可适宜地用于涂层。可以通过将丙烯酸物质比如二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、甲基乙烯基醚等共聚到预聚物中而获得这些聚合物。通常将这种预聚物涂覆到表面上并且最后辐射固化。另外可以通过将丙烯酸性质的单体加入到上述类型的聚合物中而获得涂层的亲水性聚合物。
作为选择，含有能够与异氰酸酯基团反应的活性氢的亲水性聚合物可用于聚氨酯类涂层。这通过以下方式实现：首先，将异氰酸酯化合物涂覆到基材聚合物表面上，其中该涂层粘附或者共价连接到表面上的反应活性基团上。其次，将亲水性、反应活性聚合物涂覆于该干燥的、含有异氰酸酯基团的涂层的顶部。所述聚合物可以含有-OH、-SH、-NH-、-NH2和-CONH2基团。该聚合物可以是包括有丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸聚丙二醇酯等的丙烯酸系聚合物和共聚物。
另外，聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮可用于这种亲水性涂层。
该涂层的亲水性聚合物优选选自聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。这些种类的聚合物十分可用于通过辐射的交联。
当使用纯的聚乙烯吡咯烷酮(聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)；PVP)时，可以选择各种链长，每一种赋予涂层不同的特性。通常，这种聚乙烯吡咯烷酮聚合物具有高于100,000的数均分子量。作为例子，可以选择MW为1,200,000的PVP K-90，但也可以使用具有其他分子量的其他种类的PVP。
亲水性聚合物占聚合物溶液的1-20wt％，优选2-15wt％，例如3-10wt％。
用于本发明方法的载体和特别是增塑剂的选择极其重要。对于载体设定了一些要求，以使得其充分地将干燥后形成亲水性涂层的亲水性聚合物增塑。
先前已经描述了许多增塑剂用于生物医学应用的亲水性涂层材料或者用于其他器件。其例子是：樟脑、聚乙烯缩丁醛和邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸乙酰基三丁酯和癸二酸二丁酯、癸二酸以及烷基树脂。当将这些增塑剂用于涂层时，得到了两种所不希望的性质。由于增塑剂的憎水性，所得的涂层当与含水的溶胀介质接触时会在最初的溶胀阶段表现出疏水性。这阻碍了迅速形成例如低的摩擦，而低摩擦对于引入身体的医疗器件比如导管或导线而言是重要的特征。其次，在内粘结和连接基材的意义上而言，憎水性增塑剂降低了交联能力，仅仅留下当溶胀时具有低耐磨性的弱的涂层。
普遍用于水凝胶的增塑剂是强烈氢键合的，比如甘油或二乙二醇。这种增塑剂当用于增塑涂层时将以类似的方式降低所得涂层的粘附性和耐磨强度。
本发明人现已发现一些增塑剂看起来以不同的方式起作用。这些增塑剂不影响在用于涂层的亲水性聚合物的交联反应中所涉及到的自由基化学性质，并且使得涂层能够连接到基材上。另外，这些增塑剂不会阻碍涂层当在使用前被浸渍于水中时的吸水。这些增塑剂尤其是柠檬酸三乙酯和二乙酸甘油酯。这类增塑剂可以它们的高沸点、它们相当的水溶性和它们的溶解参数为特征。要求是：
1.在760mmHg或者矫正到760mmHg下的沸点必须大于210℃
2.在水中的溶解度必须至少为6g/L
3.HansenδH参数必须小于20
由于增塑剂的分解可以在比760mmHg下的沸点更低的温度下发生，因此可以在减压下测量沸点。然后可以采用标准的压力-温度列线图进行矫正到760mmHg下的沸点，该列线图例如可在Sigma-Aldrich chemical company的网站下免费获得。
在预测聚合物体系或聚合物共混物的相容性中可以使用溶解度方法。‘Hansen溶解参数’理论被认为是用于此的最合适的手段。该理论例如描述于C.M.Hansen：“Hansen溶解参数，用户手册”，CRC Press，Boca Raton，1999中。原理在于液体的总蒸发能由几种单个部分组成。这些产生于分散力(原子)、持久的偶极-偶极力(分子)和氢力(电子交换)。因此，组合的溶解度表达式的方程式为δ2＝δD 2+δP 2+δH 2。该方程式的单个D、P和H分量可以绘制于三维图中，并且空间域可以对各种增塑剂确定。类似地，其中两个分量可以被相互对着绘制，如果第三个分量例如在不存在氢键合的情况下不影响该方程式的话。在当前的发明中，显然地，具有高的δH值的增塑剂例如醇、二醇和羧酸强烈地溶解了涂层聚合物，以致于阻止了UV固化并且不能形成稳定的涂层。
这就是说，该特别选择的增塑剂各自在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg(大气压)下沸点高于210℃和HansenδH参数小于20。
δH值是相当关键的，并且通常低于18，例如低于15。
合适的增塑剂的沸点通常高于225℃，例如高于250℃，例如高于265℃。
合适的增塑剂的水溶解度通常大于50g/L。
优选的增塑剂是柠檬酸乙酰基三乙酯、二甲基砜、碳酸乙烯酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、六甲基磷酰胺、异佛尔酮、水杨酸甲酯、N-乙酰基吗啉、碳酸丙烯酯、喹啉、环丁砜、柠檬酸三乙酯和磷酸三乙酯。特定的例子是柠檬酸乙酰基三乙酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯。增塑剂可以单独或者组合使用。优选较少毒性的增塑剂。优选增塑剂的相关参数列于表1中。
表1.优选增塑剂的参数
 增塑剂   δD   δP   δH   水中的溶解度(g/L)   沸点(Bp，℃)  矫正到760mmHg的Bp
 柠檬酸乙酰基三乙酯   16.6   3.5   8.6   7.2   132/1mmHg   320
 二甲基砜   19   19.4   12.3   易混溶   238   238
 碳酸乙烯酯   19.4   21.7   5.1   易混溶   248   248
 二乙酸甘油酯   16.4   8.9   14.2   易混溶   280   280
 三乙酸甘油酯   16.5   4.5   9.1   71   259   259
 六甲基磷酰胺   18.5   8.6   11.3   易混溶   235   235
 异佛尔酮   16.6   8.2   7.4   12   214   214
 水杨酸甲酯   16   8   12.3   7.4   233   233
 N-乙酰基吗啉   18.3   5.3   7.8   易混溶   152/50mmHg   245
 碳酸丙烯酯   20   18   4.1   190   240   240
 喹啉   19.4   7   7.6   6   238   238
 环丁砜(硫杂砜，四亚甲基砜)   18.4   16.6   7.4   易混溶   104/0.2mmHg   310
 柠檬酸三乙酯   16.5   4.9   12   65   127/1mmHg   312
 磷酸三乙酯   16.7   11.4   9.2   易混溶   215   215
不受任何特定理论的束缚，据认为：由于使完全的基材表面溶胀的平衡能力，该特定的增塑剂通过提高涂层的亲水性聚合物的单个链在基材与涂层之间的界面中的物理混合而起作用。令人惊奇地出现了这样的情况：符合以上标准的增塑剂没有抑制或者根本地降低通过紫外光使涂层交联的能力。
增塑剂优选占聚合物溶液的1-40wt％，例如4-40wt％，如4-20wt％，如5-15wt％。
这就是说，聚合物溶液通常包括1-20wt％的亲水性聚合物、0-5wt％的添加剂和平衡量的包括有特定增塑剂的载体。
尽管增塑剂本身可能具有溶剂性质，但载体除了增塑剂之外还可以包括溶剂。
溶剂将在常规的意义上理解，但在本上下文中当然应该不包括上面定义的增塑剂。因此在优选实施方案中，载体除了至少一种增塑剂之外还包括至少一种溶剂。原则上任意溶剂可用于载体。尤其优选的溶剂包括1，3-二氧戊环和其他醚、丙酮和其他酮、二甲基亚砜和其他亚砜、二甲基甲酰胺和其他酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和其他内酰胺、乙醇和其他醇、二醇、二醇醚、二醇酯、其他酯、胺、杂环化合物、吗啉和衍生物、烷基化的脲衍生物、液态腈、硝基烷、卤代烷、卤代芳烃、磷酸三烷基酯、链烷膦酸二烷基酯，以及其他普遍公知的有机溶剂。优选的溶剂可以单独或者组合使用。目前优选的溶剂选自乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、1，3-二氧戊环和二甲基甲酰胺。
载体优选包括挥发性或者相当挥发性的溶剂。
术语“挥发性溶剂”和“相对挥发性的溶剂”应该根据蒸发速率理解。出于该目的，相对于乙酸丁酯的蒸发速率通常用于在这方面提供一定的指引(特别参见A.Saarnak，C.M.Hansen：“Lslighedsparametrar，Karaktrisering av frgbindemedel ochpolymerer”，由斯堪的纳维亚涂料和印刷油墨研究机构出版，Hrsholm，丹麦，1982年5月(于瑞典))。根据该论文，蒸发速率(ER)如果比乙酸丁酯的蒸发速率(ER＝1.0)大3.0倍，即ER＞3.0，则是“快的”；如果0.8＜ER＜3.0，则是“中等的”；如果0.1＜ER＜0.8，则是“慢的”；和如果ER＜0.1，则是“非常慢的”。“挥发性”和“相当挥发性”分别对应于“快的”和“中等的”蒸发速率。
挥发性和相当挥发性的溶剂通常具有高达120℃的沸点。挥发性和相当挥发性的溶剂的例子是：丙酮、1，3-二氧戊环、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲基乙基酮(2-丁酮)、四氢呋喃(THF)、异丁醇(2-甲基-1-丙醇)、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮(4-甲基-2-戊酮)、1-丙醇和2-丙醇。
在优选实施方案中，载体包括乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和1，3-二氧戊环的至少一种，以及N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜的至少一种。在特定实施方案中，载体包括乙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮，或者乙醇和二甲基亚砜，或者乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。在另一个实施方案中，载体包括丙酮和N-甲基-2-吡咯烷酮，或者丙酮和二甲基亚砜，或者丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜。
通常，溶剂占聚合物溶液的50-95wt％，例如60-90wt％，如70-85wt％。
在一个实施方案中，聚合物溶液由以下物质组成：
1-20wt％的亲水性聚合物，
0-5wt％的添加剂，
1-40wt％的增塑剂，和
50-95wt％的溶剂。
在优选实施方案中，聚合物溶液由以下物质组成：
1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮作为亲水性聚合物，
0-5wt％的添加剂，
1-40wt％的选自以下物质的增塑剂：柠檬酸乙酰基三乙酯、二甲基砜、碳酸乙烯酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、六甲基磷酰胺、异佛尔酮、水杨酸甲酯、N-乙酰基吗啉、碳酸丙烯酯、喹啉、环丁砜、柠檬酸三乙酯和磷酸三乙酯，以及
50-95wt％的选自以下物质的溶剂：乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、1，3-二氧戊环和二甲基甲酰胺。
在一些令人关注的实施方案中，基材聚合物是聚氨酯。在另外的令人关注的实施方案中，亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。特别地，基材聚合物是聚氨酯并且亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
一种或多种添加剂可以包括在聚合物溶液中，例如以促进亲水性聚合物的交联或者以提高聚合物对基材表面的粘接。这些添加剂是本领域公知的，并且可以包括UV-引发剂，例如如描述于WO 98/58990中那样。UV-聚合引发剂的合适的例子是Esacure KIP 150。另外，如果希望，还可以包括抗感染剂。
方法步骤
本发明的方法在医疗器件的基材聚合物表面上提供了一种亲水性聚合物的交联的亲水性涂层。该方法包括以下步骤(i)-(iv)。
步骤(i)
如上所述，基材聚合物表面可以是医疗器件的天然表面，或者可以是被处理以有助于亲水性涂层牢固粘接于基材聚合物的表面。基材聚合物的表面可以是完整的物理表面或者其一部分。对于许多医疗器件而言，仅仅必须在使用时将部分的与活体组织表面直接接触的基材聚合物表面涂覆。因此，提供具有基材聚合物表面的基材聚合物的步骤对于本领域技术人员而言将是明显的。
步骤(ii)
聚合物溶液的选择对于本发明的方法而言是关键的。以上描述了对亲水性聚合物、包括有溶剂和增塑剂的载体的选择。可以通过将载体组分与亲水性聚合物混合而制备溶液，以获得聚合物溶液。混合顺序并不特别关键，只要获得均匀的(并且可能清澈的)溶液。因此，鉴于以上关于选择载体组分的指引，实际制备聚合物溶液的步骤对于本领域技术人员而言将是明显的。
步骤(iii)
按照如对于本领域技术人员而言将是明显的常规方法例如浸涂、喷涂、借助于刷子、辊子等的涂覆而进行将聚合物溶液涂覆到所述基材聚合物表面上。由于考虑到本制备方法，优选通过将医疗器件(或者其相关的表面)浸渍于聚合物溶液中而进行将聚合物涂覆到基材聚合物表面上。
在优选实施方案中，以单个涂覆步骤，例如以单步浸渍方法将聚合物溶液涂覆到基材聚合物表面上。
在另一个优选实施方案中，以两个或三个单独的涂覆步骤，特别地以两个单独的涂覆步骤例如以两步浸渍方法将聚合物溶液涂覆到基材聚合物表面上。
浸渍步骤通常通过以下方式进行：将基材浸渍于聚合物溶液中，然后在0-100℃温度下在0.2-10cm/秒的速度下，例如在室温下在1-2cm/秒下将它们取出。
对于所有的实施方案，应该理解的是：可以一个或多个在前的步骤将基材聚合物底涂，并且除了上述涂覆聚合物溶液的涂覆步骤(例如单步浸渍方法或者两步浸渍方法)之外，还可以进行这种在前的步骤。如上所述，底涂层可由聚合物溶液的稀释溶液形成。
因此，在优选实施方案中，将聚合物溶液涂覆(单步或两步浸渍，特别为单步浸渍)到基材聚合物表面上(步骤(iii))之前是底涂步骤，其中将聚合物溶液的稀释溶液(例如使用稀释倍数为0.2-7并且通常用溶剂或溶剂混合物，最通常用乙醇稀释的溶液)以一个或多个步骤(特别以一个步骤)涂覆到聚合物基材表面上。特别地，两个涂覆步骤(底涂步骤和步骤(iii))涉及到将基材聚合物表面分别浸渍于底涂层溶液和聚合物溶液中。更优选地，底涂步骤和步骤(iii)各自通过将基材聚合物表面(或者其相关的部分)浸渍于相关的溶液(即分别是底涂层溶液和聚合物溶液)中的一个浸渍来进行。
步骤(iv)
在将聚合物溶液涂覆到基材聚合物表面上之后，将任何溶剂或至少其部分从存在于所述基材聚合物表面上的聚合物溶液中蒸发。目的在于除去最有挥发性的载体组分。可以通过被动的蒸发、通过将空气流引导在基材聚合物的表面上方，或者通过在基材聚合物的表面上施加减压而除去该挥发性组分。干燥通常在20-100℃的温度下进行1-60分钟，例如在70℃下进行30分钟。另外，可能必须或者所希望地增加基材聚合物或者基材聚合物周围的空气的温度，以加速蒸发过程。取决于基材聚合物的热稳定性，优选地，通过在25-100℃的温度下将带有聚合物溶液的基材聚合物干燥而促进蒸发过程。通常，基材聚合物(例如医疗器件)在烘箱中干燥。
尽管在溶剂至少部分蒸发时可能进行了或者至少引发了聚合物溶液的亲水性聚合物的固化，但通常希望的是特别地引导亲水性聚合物的固化(交联)。最有利地，通过使用辐射例如UV辐射而进行自由基固化(和交联)。固化方法，特别是UV光的频率，取决于光引发剂的选择。本领域技术人员将知道有效的固化所必需的方法和步骤，参见例如“Radiation Curing in Polymer Science and Technology”，I-IV卷，J.P.Fouassier和J.F.Rabek出版，Elsevier，伦敦，1993。
在本上下文中，术语“交联的”和“固化的”当涉及到聚合物或者一些聚合物时，是指聚合物分子的两个链通过共价化学键，可能地通过连接基而连接。“交联的”和“固化的”特别是指在相似性质的链之间出现这种共价化学键。
在以上方法的优选实施方案中，通过将具有聚氨酯基材聚合物表面的医疗器件浸渍于以下物质的溶液中而制备亲水性涂层：优选的亲水性聚合物(即聚乙烯吡咯烷酮)、光引发剂、一种或多种选自柠檬酸乙酰基三乙酯、二甲基砜、碳酸乙烯酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、六甲基磷酰胺、异佛尔酮、水杨酸甲酯、N-乙酰基吗啉、碳酸丙烯酯、喹啉、环丁砜、柠檬酸三乙酯和磷酸三乙酯的增塑剂，以及一种或多种选自乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、1，3-二氧戊环和二甲基甲酰胺的溶剂。随后将器件在25-100℃温度下于烘箱中通常干燥5-60分钟以除去显著部分的溶剂，并且用特定的紫外光辐射以进行交联。
本发明因此还提供一种包括有基材聚合物表面的医疗器件，在该基材聚合物表面上具有亲水性聚合物的交联的亲水性涂层，所述医疗器件可通过本文中所定义的方法获得。
由此获得的交联的亲水性涂层构成了本发明的重要方面。因此，本发明进一步提供一种包括有交联的亲水性聚合物的亲水性涂层的医疗器件，所述涂层包括有在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和HansenδH参数小于20的亲水性增塑剂。包括有亲水性涂层、亲水性聚合物、亲水性增塑剂等的医疗器件的实施方案遵循在本文中针对于本发明方法所给出的描述。该涂层优选根据以上方法制备，但可以作为选择地以稍有些不同的方式制备。
亲水性涂层当润湿时是高度光滑的，因为该涂层吸收了显著量的水，这些水在涂层的表面留下了游离水分子的未键合的层。表面水的未键合特性被认为造成了湿涂层的低摩擦。因此，该涂层当被用于生物医学器件或其他器件时将提高生物相容性和患者的顺应性。然而，对于大多数应用而言，将对涂层的内强度和粘接强度有高的要求。
可以将交联的亲水性涂层涂覆到其上的医疗器件的例子是：导管、内窥镜和喉镜，用于进料或排水或者气管内使用的管子，导线、伤口敷料、植入物、体外血液导管，例如用于透析的隔膜，血液滤器、用于循环辅助的器件等。特别相关的医疗器件是导管和导线。
本发明的仍然另一个方面是将聚合物溶液用于制备交联的亲水性涂层的用途，所述聚合物溶液包括1-20wt％亲水性聚合物、0-5wt％添加剂和对亲水性聚合物具有增塑作用的载体，所述载体包括至少一种在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和HansenδH参数小于20的增塑剂。这种用途是相当普通的和可应用于广泛的基材。然而，应该优先考虑以上针对于基材、亲水性聚合物、载体等的选择所给出的推荐方案。
在一个实施方案中，聚合物溶液由以下物质组成：
1-20wt％的亲水性聚合物，
0-5wt％的添加剂，
1-40wt％的增塑剂，和
50-95wt％的溶剂。
在更特别的实施方案中，聚合物溶液由以下物质组成：
1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮作为亲水性聚合物，
0-5wt％的添加剂，
1-40wt％的选自以下物质的增塑剂：柠檬酸乙酰基三乙酯、二甲基砜、碳酸乙烯酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、六甲基磷酰胺、异佛尔酮、水杨酸甲酯、N-乙酰基吗啉、碳酸丙烯酯、喹啉、环丁砜、柠檬酸三乙酯和磷酸三乙酯，以及
50-95wt％的选自以下物质的溶剂：乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、丙酮、1，3-二氧戊环和二甲基甲酰胺。
本发明进一步通过以下实施例来说明。
实验
这里表示成“份”的所有数量是指重量份。
材料
PVP K-90(分子量1.2×106g/mol)从ISP Technologies获得。
UV催化剂Esacure KIP 150从Lamberti SpA获得。
双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二辛酯，DOP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基-2-吡咯烷酮从Merck获得。
柠檬酸乙酰基三丁酯(Citrofol BII)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citrofol AII)、柠檬酸三丁酯(Citrofol BI)和柠檬酸三乙酯(Citrofol AI)从Jungbunzlauer获得。
二乙酸甘油酯从Unichema International获得。
三乙酸甘油酯从Unichema International或Merck获得。
樟脑、蓖麻油、癸二酸二丁酯和环丁砜从Aldrich获得。
邻苯二甲酸二丁酯从BASF获得。
1，3-二氧戊环和磷酸三乙酯从Fluka获得。
实施例1-13.用8.7％的增塑剂制备涂层
根据表2，将5份聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-90和0.024份EsacureKIP 150溶于82份乙醇、4.35份N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和8.7份增塑剂中，并且磁性搅拌过夜。通过在室温下将导管浸渍于聚合物溶液中并且在21mm/秒的速度下将它们取出而将涂层涂覆于聚氨酯导管上。将导管在70℃下干燥30分钟，然后在40-50℃下UV固化150秒。立即在流水下在手指之间有力地摩擦该UV固化的导管，以评价涂层是否稳定并且光滑。然后将它们储存于水中至少72小时，并且重复在流水下有力的手指摩擦。只有当涂层在这个时候仍然稳定并且光滑时，于是才将导管记录为“稳定”和“光滑”。测试结果见于表2。
 表2.采用8.7％的各种增塑剂的涂层性能
  实施例号   ％PVPK-90   ％EsacureKIP 150   ％乙醇   ％NMP   8.7％增塑剂   涂层稳定？   涂层光滑？
  1   5   0.024   82   4.35   柠檬酸乙酰基三乙酯(Citrofol AII)   是   是
  2   5   0.024   82   4.35   二乙酸甘油酯   是   是
  3   5   0.024   82   4.35   三乙酸甘油酯   是   是
  4   5   0.024   82   4.35   柠檬酸三乙酯(Citrofol AI)   是   是
  5   5   0.024   82   4.35   甘油   否   是
  6   5   0.024   82   4.35   柠檬酸乙酰基三丁酯(Citrofol BII)   否   否
  7   5   0.024   82   4.35   樟脑   否   否
  8   5   0.024   82   4.35   蓖麻油   否   否
  9   5   0.024   82   4.35   邻苯二甲酸二丁酯   否   否
  10   5   0.024   82   4.35   癸二酸二丁酯   否   否
  11   5   0.024   82   4.35   己二酸二辛酯(DOA)   稍许   否
  12   5   0.024   82   4.35   邻苯二甲酸二辛酯(DOP)   否   否
  13   5   0.024   82   4.35   柠檬酸三丁酯((Citrofol BI)   否   否
柠檬酸乙酰基三乙酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯产生了稳定并且光滑的涂层。然而，甘油产生了不稳定的光滑涂层。余下的增塑剂产生了既不稳定也不光滑的涂层。
实施例14-17.用10％的柠檬酸三乙酯、5％的NMP和79.0％的各种溶剂制备涂层
根据表3，将6份PVP K-90和0.03份Esacure KIP 150溶于78.97份溶剂、5份NMP和10份柠檬酸三乙酯中，并且磁性搅拌过夜。如实施例1-13中所述那样将涂层涂覆到聚氨酯导管上并且UV固化。所得涂层稳定并且光滑。测试结果见于表3。
表3.采用10％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂和79.0％的溶剂的涂层 的性能
  实施例号   ％PVPK-90   ％EsacureKIP 150   79.0％的溶剂   ％NMP   ％柠檬酸三乙酯   涂层稳定？   涂层光滑？
  14   6   0.03   乙醇   5   10   是   是
  15   6   0.03   丙酮   5   10   几乎   是
  16   6   0.03   二甲基甲酰胺   5   10   是   是
  17   6   0.03   1，3-二氧戊环   5   10   是   是
乙醇、二甲基甲酰胺和1，3-二氧戊环均产生了当润湿时稳定并且光滑的涂层。丙酮产生了在UV固化后立即在流水下有力的手指摩擦期间光滑并且稳定的涂层。在水中储存至少72小时并且重复在流水下通过手指摩擦的挑战之后，丙酮涂层光滑但是稍微不稳定。然而，丙酮涂层优于实施例5-13中制备的那些。这些实施例表明：亲水性增塑剂可以与各种溶剂制得稳定、光滑的涂层。
实施例18.用10％的柠檬酸三乙酯、79.0％的乙醇和5％的二甲基亚砜制备涂层
将6份PVP K-90和0.03份Esacure KIP 150溶于78.97份乙醇、5份二甲基亚砜(DMSO)和10份柠檬酸三乙酯中，并且磁性搅拌过夜。如实施例1-13中所述那样将涂层涂覆到聚氨酯导管上并且UV固化。所得涂层在UV固化后立即在流水下有力的手指摩擦期间光滑并且稳定。在水中储存至少72小时并且重复在流水下通过手指摩擦的挑战之后，该涂层光滑但是稍微不稳定。然而，该涂层优于实施例5-13中制备的那些。因此，当在涂层配方中用DMSO代替N-甲基-吡咯烷酮时，得到了优良质量的涂层。
实施例19.用20％的环丁砜和73.97％的乙醇制备涂层
将6份PVP K-90和0.03份Esacure KIP 150溶于73.97份乙醇和20份环丁砜中，并且磁性搅拌过夜。如实施例1-13中所述那样将涂层涂覆到聚氨酯导管上并且UV固化。所得涂层在UV固化后在流水下有力的手指摩擦期间光滑并且稳定。在水中储存4个月后重复在流水下通过手指摩擦的挑战之后，该涂层仍然非常光滑并且完全稳定。因此，当环丁砜作为增塑剂与作为挥发性溶剂的乙醇一起存在于载体中时，得到了优良质量的涂层。
实施例20.用20％的环丁砜和73.97％的丙醇制备涂层
将6份PVP K-90和0.03份Esacure KIP 150溶于73.97份丙酮和20份环丁砜中，并且磁性搅拌过夜。如实施例1-13中所述那样将涂层涂覆到聚氨酯导管上并且UV固化。所得涂层在UV固化后在流水下有力的手指摩擦期间光滑并且稳定。在水中储存12天后，该涂层稳定但是稍微比刚制备之后时更少的光滑。在水中储存4个月并且重复在流水下通过手指摩擦的挑战之后，该涂层不稳定。然而，该涂层优于实施例5-13中制备的那些。因此，当环丁砜作为增塑剂与作为挥发性溶剂的丙醇一起存在于载体中时，得到了优良质量的涂层。
实施例21.用20％的磷酸三乙酯和73.97％的乙醇制备涂层
将6份PVP K-90和0.03份Esacure KIP 150溶于73.97份乙醇和20份磷酸三乙酯中，并且磁性搅拌过夜。如实施例1-13中所述那样将涂层涂覆到聚氨酯导管上并且UV固化。所得涂层在UV固化后在流水下有力的手指摩擦期间几乎是稳定的并且有些光滑。在水中储存2天后，该涂层粗糙并且十分不稳定，但是仍然好于实施例5-13中制备的那些。因此，当磷酸三乙酯作为增塑剂与作为挥发性溶剂的乙醇一起存在于载体中时，得到了合理质量的涂层。

Claims (10)

1.一种在医疗器件的基材聚合物表面上制备亲水性聚合物的交联的亲水性涂层的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供包括具有基材聚合物表面的基材聚合物的医疗器件，
(ii)提供包括1-20wt％亲水性聚合物、0-5wt％添加剂和平衡量的对亲水性聚合物具有增塑作用的载体的聚合物溶液，所述载体包括至少一种在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和Hansen δH参数小于20的增塑剂，
(iii)将所述聚合物溶液涂覆到所述基材聚合物表面上，
(iv)将至少部分载体从存在于所述基材聚合物表面上的所述聚合物溶液中蒸发，并且将所述亲水性聚合物固化。
2.根据权利要求1的方法，其中以单个涂覆步骤将聚合物溶液涂覆到所述基材聚合物表面上。
3.根据前述权利要求任一项的方法，其中载体包括至少一种溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其中聚合物溶液由以下物质组成：
1-20wt％的亲水性聚合物，
0-5wt％的添加剂，
1-40wt％的增塑剂，和
50-95wt％的溶剂。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中基材聚合物是聚氨酯。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其中亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
7.一种包括有基材聚合物表面的医疗器件，在该基材聚合物表面上具有亲水性聚合物的交联的亲水性涂层，所述医疗器件可通过权利要求1-6任一项的方法获得。
8.一种包括有交联的亲水性聚合物的亲水性涂层的医疗器件，所述涂层包括有在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和Hansen δH参数小于20的亲水性增塑剂。
9.根据权利要求8的医疗器件，其根据权利要求1-6任一项的方法制备。
10.将聚合物溶液用于制备交联的亲水性涂层的用途，所述聚合物溶液包括1-20wt％亲水性聚合物、0-5wt％添加剂和平衡量的对亲水性聚合物具有增塑作用的载体，所述载体包括至少一种在水中的溶解度至少为6g/L、在760mmHg下沸点高于210℃和Hansen δH参数小于20的增塑剂。
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