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CN1678610A - 奎宁环酰胺衍生物 - Google Patents

奎宁环酰胺衍生物 Download PDF

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CN1678610A
CN1678610A CNA03820648XA CN03820648A CN1678610A CN 1678610 A CN1678610 A CN 1678610A CN A03820648X A CNA03820648X A CN A03820648XA CN 03820648 A CN03820648 A CN 03820648A CN 1678610 A CN1678610 A CN 1678610A
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nitrogen
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ring
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Almirall Prodesfarma SA
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Abstract

本发明公开了具有通式(I)化学结构的新型奎宁环酰胺衍生物及其药物学上可接受的盐，包括结构式(II)的季铵盐，还公开了它们的制备方法、包含它们的药用组合物以及它们作为M3毒蕈硷受体拮抗剂的医疗用途。

Description

奎宁环酰胺衍生物
本发明涉及治疗作用的新型奎宁环酰胺衍生物、它们的一些制备方法以及包含所述衍生物的药用组合物。
本发明的新型结构为长效作用的抗毒蕈硷药物。具体地说，这些化合物对M3毒蕈硷受体具有高亲和力。这种毒蕈硷受体亚型存在于腺体和平滑肌中，介导副交感神经系统对腺体分泌和内脏平滑肌收缩的兴奋作用(Chapter 6，Cholinergic Transmission，in H.P.Rang etal.，Pharmacology，Churchill Livingstone，New York，1995)。
因此，已知M3拮抗剂用于治疗特征为副交感神经张力升高、腺体分泌过度或平滑肌收缩的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)：462-469)。
这类疾病的实例为呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管超敏反应、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病，例如尿失禁、尿频、神经性膀胱或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病，例如应激性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管疾病，例如迷走神经诱发的窦性心动过缓(Chapter 7，Muscarinic Receptor Agonists and Antagoinsts，inGoodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10thedition，McGraw Hill，New York，2001)。
本发明化合物可单独使用或与通常认为有效治疗上述疾病的其它药物联合使用。例如，它们可同时、单独或序贯与β2-激动剂、类固醇、抗变应性药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂联合使用以治疗呼吸道疾病。
本发明新型奎宁环酰胺衍生物具有以下结构式(I)的化学结构：
其中
R1代表氢原子或者直链或支链任选取代的低级烷基；
R2代表结构式i)或ii)的基团，
其中
R3选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；
R4选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级链炔基、环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；
而R5代表氢原子或羟基、甲基或-CH2OH基团；
结构式ii)的苯环以及R3和R4代表的环状基团各自独立任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、直链或支链任选取代的低级烷基、羟基、直链或支链任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-CO2R′或-NR′R″，其中R′和R″各自独立代表氢原子或者直链或支链任选取代的低级烷基，或者R′和R″与它们连接的原子一起构成环状基团；
Q代表单键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基团；
p为1或2，并且酰胺基团位于氮杂二环的2、3或4位；
或其药物学上可接受的盐；包括季铵盐；以及所有单独的立体异构体及其混合物；
前提条件是当p为2，酰胺部分位于奎宁环的3位，R1为氢且R3和R4都为未取代的苯基时，那么
-当所述化合物不为药物学上可接受的盐或者为HCl盐时，则R5不能为氢或羟基；
-当所述化合物为具有与奎宁环的氮原子连接的甲基的季铵盐时，则R5不能为羟基。
本发明化合物包括以下结构式(II)的季铵盐，
Figure A0382064800141
其中R1、R2和p同前述定义；
m为0-8的整数；
n为0-4的整数；
A选自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″同前定义；
R6代表氢原子，或者选自直链或支链任选取代的低级烷基、羟基、直链或支链任选取代的低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、 -OC(O)R′、 -SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基(naphthanelyl)、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、杂芳基或杂环基；R′和R″同前定义；并且其中R6代表的环状基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、直链或支链任选取代的低级烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″同前述定义；
X-代表药物学上可接受的单价酸或多价酸阴离子；
以及所有单独的立体异构体和它们的混合物；
前提条件是当p为2，酰胺部分位于奎宁环的3位，R1为氢，R3和R4都为未取代的苯基且R5为羟基时，则结构式(II)化合物的序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-不能为甲基。
本发明的进一步目的是提供制备所述化合物的方法；包含有效量所述化合物的药用组合物；所述化合物在制备治疗通过拮抗M3毒蕈硷受体而改善的疾病的药物上的用途；以及治疗通过拮抗M3毒蕈硷受体而改善的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者给予本发明化合物。
JP 09328469和WO 9316048公开了某些不在本发明范畴的奎宁环酰胺衍生物。
本文使用的烷基基团或部分可为直链或支链且通常为低级烷基或部分。低级烷基或部分包含1-8个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子。具体地说，优选的烷基基团或部分为甲基、乙基、丙基(包括异丙基)或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)基团或部分。
本文使用的链烯基基团或部分可为直链或支链并且通常为低级的链烯基基团或部分。低级链烯基基团或部分包含2-8个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子。具体地说，优选的链烯基基团或部分为乙烯基、烯丙基或1-丙烯基基团或部分。
本文使用的链炔基基团或部分可为直链或支链并且通常为低级的链炔基基团或部分。低级链炔基基团或部分包含2-8个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子。具体地说，优选的链炔基基团或部分为3-丁炔基或1-丙炔基基团或部分。
本文提及的任选取代的低级烷基、链烯基或链炔基包括上文定义的直链或支链低级烷基、链烯基或链炔基，它们可为未取代，或者在任何位上被1个或多个取代基(例如1-3个)取代。当存在2个或更多的取代基时，各个取代基可以相同或不同。所述取代基通常为卤素原子(优选氟原子)、羟基或烷氧基。
本文提及的烷氧基通常是指低级烷氧基，包含1-8个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子，烷氧基烃链为支链或直链并且任选在任何位上被1个或多个取代基(例如1-3个)取代。当存在2个或更多的取代基时，各个取代基可以相同或不同。所述取代基通常为卤素原子(最优选氟原子)和羟基。优选的任选取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
本文提及的环状基团包括碳环和杂环基团。环状基团可包含1个或多个环。碳环基团可以为芳族或脂环族的基团，例如环烷基。杂环基团还包括杂芳基。
除非另有说明，本文提及的环烷基和脂环族基团通常包含3-7个碳原子。3-7个碳原子的环烷基和脂环族基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文使用的芳族基团通常包含5-14个碳原子，优选5-10个碳原子。芳族基团的实例包括苯基和萘基。
本文提及的杂环基或杂芳基通常是5-10元基团(例如5、6或7元基团)，其包含1个或多个选自N、S和O的杂原子。一般说来，存在1、2、3或4个杂原子，优选1-2个杂原子。杂环基或杂芳基可以为单环或双环或更多的稠合环，其中至少1个环包含杂原子。杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、噻吩基和二氧杂环戊烯基。杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、三唑基和吡唑基。
本文使用的卤素原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。
本文使用的药物学上可接受的盐是指与药物学上可接受的酸或碱形成的盐。药物学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，无机酸的实例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸；有机酸的实例如柠檬酸、富马酸、甲酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学上可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物和有机碱(例如，烷基胺、芳烷基胺和杂环胺)。优选结构式(I)化合物的盐为氮杂二环的氮原子和无机酸或有机酸形成的盐。
其它本发明优选盐为结构式(II)的季铵盐，其中等价阴离子(X-)与N原子的正电荷缔合。X-可以为不同酸(无机酸或有机酸)的阴离子，无机酸阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；有机酸阴离子例如醋酸根、甲酸根、马来酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟醋酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。优选X-阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟醋酸根。更优选X-为氯离子、溴离子、三氟醋酸根或甲磺酸根。
优选R1为氢、甲基或乙基、最优选为氢的结构式(I)或(II)化合物。
在本发明的一些优选实施方案中，R2为结构式i)的基团，其中R3为任选被1个或多个卤素原子取代的选自以下的基团：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基。更优选R2为结构式i)的基团，其中R3代表任选被1个或多个卤素原子取代的苯基、2-噻吩基或2-呋喃基。最优选R3为苯基或2-噻吩基。
进一步优选具有结构式i)基团的化合物中，R4代表线性基团，其选自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丙炔基，或者为任选被1个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代的选自以下的基团：环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、2-噻吩基和3-呋喃基。更优选具有结构式i)基团的化合物中，R4代表线性基团，其选自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基和1-丙炔基，或者为任选被1个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代的选自以下的基团：环戊基、苯基、苄基、苯乙基和2-噻吩基，最优选R4为乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、环戊基、苯基、苄基或2-噻吩基。
在本发明的其它优选实施方案中，R2为结构式ii)的基团，其中Q代表单键或氧原子。
在本发明的最优选实施方案中，基团i)或ii)中的R5为氢原子或羟基。
优选结构式(I)或(II)化合物中的p为2，且酰胺基团位于氮杂二环的3或4位，最优选位于3位。
尤其优选的结构式(II)化合物中，m为0-6的整数而n为0-4的整数，最优选m为0-5而n为0-2；A选自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；最优选A为-CH2-、-CH＝CH-、-O-；且R6为氢原子、氰基、硝基、-C(O)OR′、-OC(O)R′，-SC(O)R′、-CH＝CH2、-CH＝CR′R″、C(O)NR′R″、任选被1个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-C4烷基、任选被1个或多个卤素原子或羟基取代的直链C1-C4烷氧基、或任选被1个或多个选自以下的取代基取代的环状基团：卤素原子、结构式-C(O)NR′R″的基团或者甲基、羟基、硝基或苯基，所述环状基团选自环己基、苯基、5，6，7，8-四氢萘基、2-噻吩基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基和二氧杂环戊烯基。更优选的结构式(II)化合物中m为0-5的整数而n为0-2的整数；A选自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6为氢原子、氰基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-C(O)NR′R″、直链或支链C1-C4烷基、三氟甲基或环状基团，所述环状基团选自环己基、5，6，7，8-四氢萘基、2-噻吩基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基、二氧杂环戊烯基和苯基，所述环状基团任选被1个或多个选自卤素原子、结构式-C(O)NR′R″的基团、甲基、羟基和苯基的取代基取代。最优选R6选自氢、直链C1-C4烷基、-CH＝CH2、环己基、未取代的苯基或者被1-2个选自甲基和羟基的取代基取代的苯基、5，6，7，8-四氢萘基和2-噻吩基。
最优选序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-为以下之一的结构式(II)化合物：甲基、3-苯氧基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、烯丙基、庚基、3-苯基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙基、2-苄氧基乙基、环己基甲基、3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基、5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基、3-噻吩2-基丙基或3-环己基丙基，且X-为溴离子或三氟醋酸根。
上述本发明结构式(I)或(II)的化合物可具有1个或多个不对称原子，例如奎宁环3位上的碳；R2为结构式i)的基团的化合物中被R3、R4和R5取代的碳；或者与R2为结构式ii)的基团的化合物中的羰基连接的碳。这些不对称原子各自可具有R-或S-构型。纯异构体和其混合物都属于本发明范畴。
结构式(I)化合物尤其包括：
(1)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(2)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(3)N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(4)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(5)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(6)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺
(7)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体1)
(8)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体2)
(9)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体1)
(10)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体2)
(11)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺
(12)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
(13)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺
(14)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(15)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(16)N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(17)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺
(18)N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-N-甲基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(19)N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-N-乙基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(20)N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(21)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(22)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰胺
(23)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰胺
(24)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺
(25)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-3-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(26)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基乙酰胺
(27)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺
(28)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(29)(2S)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
((*)构型未确定；可制备上述化合物的(2R)-或(2S)-异构体)。
结构式(II)化合物尤其包括：
(1)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(2)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(4)(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(5)(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(6)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(7)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(8)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(9)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(10)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(11)(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(12)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(13)(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(14)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(15)1-甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(16)1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(17)(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(18)(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(19)(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(20)(3S)-1-环己基甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(21)(3S)-1-(3-环己基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(22)(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(23)(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(24)(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(25)3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(26)3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(27)(3R)-1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(28)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(29)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(30)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(31)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(32)3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(33)1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[乙基-(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(34)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(35)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(36)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(37)(3R)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(38)(3R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(39)(3R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(40)(3R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(41)(3R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(42)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(43)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(44)(3R)-1-(3-乙酰基硫基丙基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(45)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(46)(3R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(47)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰基氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(48)4-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(49)(3R)-1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(50)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐。
(51)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(52)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(53)(3R)-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(54)(3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(55)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(56)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物
(57)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷氯化物
(58)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(59)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(60)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(61)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(62)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(63)(3R)-1-(3-乙酰基硫基丙基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(64)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(65)(3R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(66)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
在再一个实施方案中，本发明提供制备结构式(I)和(II)的新型奎宁环酰胺衍生物的方法。
采用下列流程所示的两种不同的方法(a)和(b)，用相应的结构式(III)羧酸，可制备结构式(I)化合物。
Figure A0382064800261
从商售获得一些结构式(IV)化合物，例如3-氨基奎宁环(Aldrich，二盐酸盐)、(3R)-氨基奎宁环(Aldrich，Finorga，二盐酸盐)和(3S)-氨基奎宁环(Aldrich，二盐酸盐)。
(3R)-N-甲基奎宁环-3-胺已根据实验部分介绍的方法制备。
其中R2为结构式i)的基团且R5为羟基的结构式(I)化合物也可用结构式(V)的化合物与相应的有机金属衍生物反应而制备。
Figure A0382064800271
结构式(V)化合物可用相应的乙醛酸，根据流程1的方法(a)和(b)制备。
某些结构式(V)化合物为本发明范畴的新型化合物。具体包括：
N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
结构式(II)的季铵衍生物可根据以下流程制备，用实验部分详述的两种可能的方法-(d)或(e)-，使结构式(I)化合物与结构式(VI)的烷化剂反应。方法(e)包括使用并行制备几种化合物的固相萃取技术。
在结构式(VI)中，W代表任何合适的离去基团，优选为上文定义的结构式(II)化合物的X-。当W为非X-离去基团时，结构式(II)的季铵盐可用方法(d)或(e)的产物制备，采用标准方法通过交换反应，用合适的阴离子X-置换阴离子W-。
按标准方法制备好不能通过商售获得的通式(VI)的化合物。例如，其中n＝0并且A＝-O-、-S-、NR′的化合物通过使相应的醇、硫醇或者胺衍生物或其钠盐或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷化剂反应获得，其中W如上文定义；最优选W为卤素原子，而Y为卤素原子或磺酸酯。在其它实施例中，n至少为1的通式(VI)化合物用通式(VII)的相应醇衍生物，通过本领域已知方法合成。
              R6-(CH2)n-A-(CH2)m-OH
                      (VII)
结构式(I)和(II)化合物可具有1个或多个不对称碳。所有可能的立体异构体、纯异构体以及异构体混合物也属于本发明范畴。化合物的非对映异构体可通过常规方法分离，例如用色谱法或结晶法。
化合物的结构可通过1H-NMR和MS鉴定。NMR光谱用Varian300 MHz仪或Bruker DPX-250仪记录。化学位移表示为百万分之几(δ)，以四甲基硅烷为内标。化合物的纯度通过HPLC使用反相色谱法在Waters仪器上测定。通过电喷雾电离质谱法在Hewlett Packard仪上产生分子离子。
方法(a)
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺(实施例27)
根据标准方法，用1-氯丁烷烷化苯基乙酸制备2-苯基己酸。然后于0℃将草酰氯(0.88ml，0.0101mol)加入1.62g的2-苯基己酸(0.0084mol)和二甲基甲酰胺(DME，1滴)溶于25ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。搅拌混合物并于室温升温。于该温度1h后，蒸发溶剂，将残余物溶于CHCl3后再次蒸发。重复该步骤两次。将所得油溶于CHCl3，所得溶液于0℃冷却。加入(3R)-氨基奎宁环(1.28g，0.0101mol)溶于CHCl3的溶液。搅拌混合物，于室温升温。于该温度1小时后，用CHCl3稀释反应混合物，用10％的碳酸钾水溶液洗涤，然后用水洗涤，Na2SO4干燥后蒸发，获得3.57g油，将其用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1为洗脱剂)提纯。合并需要部分后蒸发，获得2.42g固体，将其用异丙醚处理，获得标题产物1.59g(63.1％)，其为非对映异构体的混合物。
mp：136℃。
MS[M+1]+：301
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物50∶50)δ0.84(t，3H)，1.10-1.60(m，9H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，2.94 & 3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.04(m，1H，NH)。
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例47)
将草酰氯(0.540ml，0.0062mol)于0℃加入9H-氧杂蒽-9-羧酸(1.16g，0.0051mol)和二甲基甲酰胺(2滴)溶于20ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。搅拌下将混合物升温至室温，于该温度保持1小时。然后将反应混合物真空浓缩至干，所得残余物溶于CHCl3(15ml)后再次浓缩。重复该步骤两次。所得残余物溶于CHCl3，冷却溶液至0℃。加入0.865g(0.0062mol)的(3R)-N-甲基奎宁环-3-胺(中间体I-4)溶于10ml CHCl3的溶液。搅拌下将混合物升温至室温，于该温度4小时后，用K2CO3(饱和溶液)处理反应混合物，用CHCl3萃取水相。合并有机溶液，用K2CO3(饱和溶液)和水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩至干。所得残余物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶NH4OH99∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 98∶2∶1作洗脱剂)提纯，获得标题产物900mg(50％)。
MS[M+1]+：349
1H-RMN(400MHz，60℃，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，4H)，7.10-7.01(m，4H)，5.51(s，1H)，4.18(宽多重峰，1H)，2.92(s，3H)，2.85-2.40(m，6H)，1.85-1.20(m，5H)。
制备(3R)-N-甲基奎宁环-3-胺(中间体I-4)
将1g(0.0079mol)的(3R)-氨基奎宁环溶于20ml CH2Cl2，然后加入1.22ml(0.0087mol)三乙胺。将所得溶液冷却至0℃，加入ClCO2Et(0.835ml，0.0087mol)，混合物于室温搅拌15小时。然后真空蒸发溶剂，将所得残余物溶于CHCl3，用K2CO3(饱和溶液)和水洗涤溶液。Na2SO4干燥有机相，过滤后浓缩至干。所得残余物无需进一步提纯用于下述步骤。将所得残余物溶于15ml的THF后冷却至0℃，分批加入0.601g(0.016mol)的LiAlH4。回流加热反应混合物4小时。然后冷却至0℃，搅拌下依次小心滴加入0.6ml的H2O、0.6ml的NaOH(10％溶液)和1.8ml的H2O分解过量的氢化物。完成分解后，过滤反应混合物，用THF和CHCl3洗涤泥状沉淀物，合并有机溶液后浓缩至干，获得标题产物830mg(75％)，其结构经1H-RMN和13C-RMN鉴定。
13C-RMN(CDCl3)：δ57.0(CH)，56.5(CH2)，47.5(CH2)，46.9(CH2)，34.3(CH3)，26.1(CH2)，24.6(CH)，19.9(CH2).
通过方法(a)，用恰当的羧酸制备以下的结构式(I)实施例：
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺(实施例25)
用2，3-二苯基丙酸制备上述标题化合物。
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例28)
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例31)
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例33)
上述三个实施例标题化合物都用9H-氧杂蒽-9羧酸制备。
方法(b)
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(实施例17)
通过水解2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯制备2，2-二噻吩-2-基乙酸，其中2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的制备方法参见F.Leonard和I.Ehranthal，J. Am.Chem.Soc，(1951)，Vol 73，pag 2216。将1.2g(0.0054mol)2，2-二噻吩-2-基乙酸溶于25ml的THF。向该溶液加入0.96g(0.00594mol)1，1′-羰基二咪唑，回流混合物1小时。通过TLC根据咪唑烷形成情况监测反应。当反应完成时，加入0.75g(0.00594mol)(3R)-氨基奎宁环。回流反应混合物16小时，冷却，用乙醚稀释后用水洗涤。有机层用HCl2N萃取，酸溶液用K2CO3碱化后用CHCl3萃取。有机相用Na2SO4干燥后蒸发溶剂，获得0.60g油，将其用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 90∶10∶1作洗脱剂)提纯。合并需要部分后蒸发，获得标题产物0.31g(17.3％)。
mp：165℃
MS[M+1]+：333
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，1.92(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.31(m，1H)，3.97(m，1H)，5.37(s，1H)，5.98(d，1H，NH)，7.0(m，4H)，7.28(m，2H).
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺(实施例44)
将5g(0.022mol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸溶于50ml无水DMF，加入4.2g(0.026mol)1，1′-羰基二咪唑。于室温搅拌混合物1小时。然后加入3.26g(0.026mol)的(3R)-氨基奎宁环和0.324g(0.0027mol)DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)。于室温搅拌反应混合物14小时，然后真空浓缩以除去DMF，将所得残余物溶于AcOEt。有机溶液用NaHCO3(饱和溶液)和水洗涤。分离有机层，Na2SO4干燥后蒸发溶剂。所得产物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶NH4OH 100∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 80∶20∶1作洗脱剂)提纯。合并需要部分后蒸发，获得标题产物304mg(4％)。
MS[M+1]+：335
1H-RMN(CDCl3)：δ7.67-7.62(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.32-7.25(m，2H)，6.08-5.93(m，NH，1H)，3.74(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.52-2.27(m，4H)，2.02-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.26-1.17(m，2H).
制备(2S)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺(实施例49)
按实施例44介绍的方法，用(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸为起始原料制备标题化合物。所得产物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 97∶3∶1作洗脱剂)提纯，获得不纯的(含咪唑)标题产物800mg。将所得产物溶于CHCl3，用H2O(×3)洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，获得标题产物650mg(44％的起始原料酸)。其结构经1H-RMN和MS鉴定。
MS[M+1]+：335
1H-RMN(CDCl3)：δ7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)，6.64(d，NH，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.88-2.69(m，5H)，2.42-2.33(m，1H)，1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，12H)
按WO/02053564所述方法制备(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸
通过方法(b)，用恰当的羧酸制备以下的结构式(I)实施例：
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺(实施例19)
使用2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸，该酸通过水解2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸甲酯制备，制备方法参见E.Atkinson et al.，J.Med.Chem.，(1977)，Vol 20，n°12，1612-1617和WO02/053564。
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(实施例26)
用2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸制备。
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例28)
用9H-氧杂蒽-9羧酸制备。
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺(实施例41)
用9-羟基-9H-芴-9-羧酸制备。
方法(c)
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中间体I-1)
将草酰氯(4.5ml，0.0516mol)于0℃加入6.68g(0.0428mol)的2-氧代-2-噻吩-2-基乙酸和DMF(几滴)溶于100ml CHCl3(不含乙醇)的溶液。搅拌混合物，升温至室温。于该温度2小时后，蒸发溶剂，将残余物溶于CHCl3后再次蒸发。重复该步骤两次。将所得油溶于CHCl3，于0℃冷却所得溶液。加入(3R)-氨基奎宁环(5.91g，0.0468mol)溶于50ml CHCl3的溶液。搅拌混合物后升温至室温。于该温度18小时后，用K2CO3水溶液洗涤反应混合物。用CHCl3再次萃取碱性水溶液。合并有机相，用水洗涤，Na2SO4干燥后蒸发，获得标题产物11.34g。
MS[M+1]+：265
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.85(m，4H)，2.0(m，1H)，2.60(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，7.20(m，1H)，7.50(d，1H，NH)，7.85(m，1H)，8.40(m，1H).
按相同步骤，制备以下中间体：
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中间体I-2)
N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中间体I-3)制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰胺(实施例4)
用2.27g(0.094mol)镁和15.4g(0.094mol)的2-溴噻吩溶于150mlTHF的溶液制备2-噻吩基溴化镁。将该溶液加入11.34g(0.043mol)的N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中间体I-1)溶于120ml THF的溶液。于室温搅拌混合物1小时，回流1小时，冷却后用饱和氯化铵溶液处理。所得溶液用K2CO3溶液碱化，用CH2Cl2萃取。有机层用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥后用活性碳处理。所得溶液用赛力特硅藻土过滤，蒸发溶剂获得固体，将其用乙醚处理后过滤，获得标题产物8.77(58.5％)。
m.p.：169℃
MS[M+1]+：349
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.42-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.95(m，2H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H，OH)，7.97(d，1H，NH).
按方法(c)，用N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺(中间体I-1)和相应的格利雅试剂制备以下的结构式(I)实施例：
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺(实施例20)。
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体1，实施例21)和
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体2，实施例22)
通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/MeOH/NH4OH 90∶10∶1作洗脱剂)分离这两种非对映异构体。非对映异构体1：获得的第1种非对映异构体，非对映异构体2：获得的第2种非对映异构体。
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体1，实施例23)和
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体2，实施例24)
这两种非对映异构体通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/MeOH/NH4OH90∶10∶1作洗脱剂)分离。非对映异构体1：获得的第1种非对映异构体，非对映异构体2：获得的第2种非对映异构体。
(*)构型未确定。
通过方法(c)，同样制备下面的结构式(I)化合物：
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(实施例15)
用中间体I-2和2-噻吩基锂(商售获得)制备。
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(实施例1)
用中间体I-3和2-噻吩基锂制备。
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰胺(实施例48)
将草酰氯(1.16ml，0.013mol)加入2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸(2.6g，0.011mol)和两滴DMF在30ml CHCl3(不含乙醇)中的冷却至0℃的悬浮液。将混合物升温至室温并搅拌。1.5小时后，真空浓缩反应混合物至干，将所得残余物溶于CHCl3(15ml)后再次浓缩。重复该步骤两次。将所得残余物溶于CHCl3(30ml)，冷却溶液至0℃后，加入1.67g(0.013mol)的(3R)-氨基奎宁环。将混合物升温至室温，持续搅拌3小时。然后用K2CO3(饱和溶液)处理反应混合物，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后蒸发。所得产物(N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酰胺)无需进一步提纯用于下述步骤。
将所得产物溶于无水THF(45ml)。将所得溶液冷却至-80℃，然后加入14.4ml 1M 4-氟-3-甲基苯基溴化镁(0.014mol)的THF溶液。于低温下搅拌混合物3小时。然后用NH4Cl(饱和溶液)处理反应混合物，用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤后蒸发溶剂。所得产物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 96∶4∶1)提纯，获得标题化合物2.1g(42％的起始原料酸)，其为非对映异构体的混合物。
MS[M+1]+：453，455
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.35-7.20(m，2H)，7.08-6.89(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.69-2.58(m，4H)，2.33-2.22(m，4H)，1.92-1.87(m，1H)，1.63-1.42(m，4H)
通过标准方法(EtOH，NaOH 2N，60℃，1.5h)，水解2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸乙酯获得2-(5-溴噻吩-2-基)-2-氧代乙酸。
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰胺(实施例45)
向1.72g(0.012mol)的2-呋喃-2-基-2-氧代乙酸和两滴DMF在40ml CHCl3(不含乙醇)中的冷却至0℃的悬浮液加入1.17ml(0.013mol)草酰氯。搅拌下将所得混合物升温至室温后，持续搅拌1小时。然后真空浓缩混合物至干，将所得残余物溶于CHCl3(20ml)后再次浓缩。重复该步骤两次。所得产物溶于CHCl3(50ml)，冷却溶液至0℃，然后加入1.7g(0.013mol)(3R)-氨基奎宁环。将混合物升温至室温后持续搅拌16小时。然后用K2CO3(饱和溶液)处理反应混合物，用CH2Cl2萃取水层。合并有机层，用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后蒸发。所得产物(N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(2-呋喃基)-2-氧代乙酰胺)无需进一步提纯用于下述步骤。
将所述产物溶于无水THF(50ml)。将所得溶液冷却至-80℃后，加入28ml 0.5M 1-丙炔基溴化镁(0.014mol)的THF溶液。将混合物升温至室温3小时。然后，用NH4Cl(饱和溶液)处理反应混合物，再用AcOEt和CH2Cl2萃取。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤后蒸发溶剂。所得产物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH97∶3∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 94∶6∶1作洗脱剂)提纯，获得1.38g标题化合物(39％的起始原料酸)，其为非对映异构体的混合物。
MS[M+1]+：289
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.36-7.35(m，1H)，6.87-6.76(m，NH，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.34-6.32(m，1H)，3.92(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.78-2.64(m，4H)，2.47-2.35(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.92(s，3H)，1.70-1.39(m，4H)。
制备N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(实施例46)
上述产物根据实施例45的步骤制备，起始原料为2g(0.014mol)的2-呋喃-2-基-2-氧代乙酸，用4-甲氧基苯乙基氯化镁(0.021mol，43ml0.5M的THF溶液)作为格利雅试剂。所得产物用柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 99∶1∶1→CHCl3∶MeOH∶NH4OH 97∶3∶1作洗脱剂)提纯，获得2.4g标题化合物(44％的起始原料酸)，其为非对映异构体的混合物。
MS[M+1]+：385
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.39-7.38(m，1H)，7.09(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70-6.67(m，NH，1H)，6.41-6.35(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.24(m，1H)，2.82-2.19(m，9H)，1.96-1.87(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)
方法(d)
制备(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例32)
将0.3g(0.00089mol)的N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例31)溶于6ml THF。向该溶液加入0.21ml(0.287g，0.001335mol)的(3-溴丙氧基)苯。回流混合物4小时，然后于室温搅拌17小时。过滤反应混合物，将获得的固体用乙醚洗涤多次后干燥。获得标题产物0.48g(98％)。
m.p.：278.5-279.2℃
MS[M-Br]+：469
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.10(m，1H)，5.05(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.01(d，1H，NH).
制备3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例42)
将0.245g(0.00073mol)的N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺(实施例41)溶于4ml乙腈和6ml CHCl3。向该溶液加入5.46ml 1M甲基溴的乙腈溶液，然后于室温、N2气氛下搅拌混合物96小时。再蒸发溶剂。残余物用乙醚蒸发三次。向残余物加入乙醚后搅拌混合物。过滤所得固体，多次用乙醚洗涤。获得标题化合物0.26g(83.8％)。
m.p.：197.5-203.6℃
MS[M-Br]+：349
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.96(s，3H)，3.35-3.70(m，5H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.30(m，2H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.81(d，1H，NH).
方法(e)
制备(3S)-1-环己基甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐(实施例36)
将28.15mg(0.0842mmol)的N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺(实施例33)溶于0.5ml DMSO。加入74.37mg(0.421mmol)的(溴甲基)环己烷溶于0.5ml DMSO的溶液，然后于室温搅拌混合物过夜。混合物通过固相萃取法用阳离子交换MegaBond Elut柱提纯，柱预先用0.1M NaH2PO4缓冲液平衡为pH＝7.5。将反应混合物上柱，首先用2ml DMSO洗涤，然后用5ml乙腈洗涤3次，冲洗掉所有起始原料。铵衍生物用5ml 0.03M TFA的CH3CN∶CHCl3(2∶1)溶液洗脱。用300mg聚4-乙烯基吡啶中和该溶液，过滤后蒸发至干。获得标题产物12.4mg。(27.0％)。
[M-CF3COO]+：431
制备(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐(实施例12)
按照实施例36介绍的方法制备标题化合物，用30mg(0.0861mmol)的N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺(实施例4)(溶于0.5ml DMSO)和78mg(0.418mmol)的3-(3-氯丙氧基)酚(溶于0.5ml DMSO)。获得标题产物12.7mg。(24％)。
[M-CF3COO]+：499
本发明范畴还包括药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的至少一种结构式(I)或(II)奎宁环酰胺衍生物和药物学上可接受的载体或稀释剂。优选适于口服应用形式的组合物。
药物学上可接受的载体或稀释剂(其与一种或多种所述活性化合物或化合物混合形成本发明组合物)本身是众所周知的，实际使用的赋形剂尤其取决于组合物的给予方法。
本发明组合物优选口服给予。在这样的情况下，口服给予的组合物可为片剂、膜包衣片剂、液体吸入剂、粉末吸入剂和气雾吸入剂；它们包含一种或多种本发明化合物；这样的制剂可通过本领域熟知的方法制备。
在组合物的制剂中，可使用的稀释剂包括与有效成分匹配的液体和固体稀释剂以及着色剂或调味剂(如果需要)。合适的片剂或膜包衣片剂可包含1-500mg有效成分，优选5-300mg有效成分。吸入剂组合物可包含1μg-1,000μg有效成分，优选10μg-800μg有效成分。在人类治疗中，结构式(I)或(II)化合物的剂量根据所需治疗效果和治疗持续时间而定；成人剂量通常为片剂3mg/天-300mg/天，而吸入剂组合物为10μg/天-800μg/天。
药理作用
人的毒蕈硷受体结合和豚鼠的支气管痉挛测试的所得结果介绍于下。
人的毒蕈硷受体研究
[3H]-NMS与人毒蕈硷受体的结合根据Waelbroeck et al(1990)，Mol.Pharmacol.，38：267-273中介绍的方法进行。测定于25℃进行。膜制剂使用表达人M3毒蕈硷受体基因的稳定转染的中国仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)。
为了测定IC50值，将膜制剂悬浮于DPBS至最终浓度89μg/ml，用于M3亚型受体测试。将膜悬浮液用含氚化合物温育60min。然后过滤分离，测定结合的放射性。加入10-4M阿托品测定非特异性结合。一式二份至少测定6种浓度，以产生各个置换曲线。
我们的结果显示，本发明化合物对M3毒蕈硷受体具有高亲和力，优选人毒蕈硷受体。因此，本发明优选化合物的IC50值低于100nM。最优选IC50值低于60nM的化合物，例如下列实施例1、3、4、8、10、11、14、19、30和32的化合物。
豚鼠支气管痉挛测试
测定根据H.Konzett和F.Rsser(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195：71-74进行。将受试试剂的水溶液制成喷雾并使麻醉通气的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入。测定给予受试化合物前后支气管对静脉内给予的乙酰胆碱的反应，多个时间点肺抗性的变化用抑制支气管痉挛的百分率表示。
本发明化合物抑制支气管对乙酰胆碱的痉挛反应具有高效长效作用。
本领域一般技术人员根据上述结果可知道，本发明化合物具有优良的M3抗毒蕈硷活性，因此可用于治疗涉及M3毒蕈硷受体的疾病，包括呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管超敏反应、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿系疾病，例如尿失禁、尿频、神经性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道疾病，例如应激性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管疾病，例如迷走神经窦性心动过缓。
本发明进一步提供一种结构式(I)或(II)化合物或一种包含结构式(I)或(II)化合物的药物学上可接受的组合物，它们用于治疗人或动物躯体性疾病，具体地说，治疗呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病。
本发明进一步提供结构式(I)或(II)化合物或包含结构式(I)或(II)化合物的药物学上可接受的组合物在制备用于治疗呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病的药物上的用途。
另外，结构式(I)或(II)化合物和包含结构式(I)或(II)化合物的药用组合物可用于一种治疗呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病的方法中，该方法包括对需要这种治疗的人或动物患者给予有效量的无毒的结构式(I)或(II)化合物或者包含结构式(I)或(II)化合物的药用组合物。
另外，结构式(I)或(II)化合物和包含结构式(I)或(II)化合物的药用组合物可与有效治疗这些疾病的其它药物联合使用。例如与B2激动剂、类固醇、抗变应性药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂同时、单独或序贯地使用从而治疗呼吸道疾病。
本发明将进一步通过下面实施例予以说明。所给出的实施例仅作举例说明而不是限制本发明。
实施例1
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
根据方法c合成标题化合物。产量为0.67g，15.2％。
m.p.：185℃.
MS[M+1]+：349.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.40-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.94(m，2H)，7.04(m，1H)，7.10(m，1H)，7.43(m，2H)，7.53(s，1H，OH)，7.95(d，1H，NH).
实施例2
3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.16g，68％。
MS[M-Br]+：363.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76(m，1H)，1.85-2.08(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(s，3H)，3.30-3.60(m，5H)，3.75(m，1H)，4.20(s，1H)，7.0(m，2H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.46(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.64(d，1H，NH).
实施例3
3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.24g，82.7％。
m.p.：180.6-188.3℃.
MS[M-Br]+：483.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(m，1H)，1.90-2.25(m，6H)，3.30-3.65(m，7H)，3.67-3.80(m，1H)，4.05(t，2H)，4.24(m，1H)，6.94-7.0(m，5H)，7.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.31(m，2H)，7.47(m，2H)，7.66(s，1H，OH)，8.74(d，1H，NH).
实施例4
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
用方法c合成标题化合物。产量为8.77g，58.5％。
m.p.：169℃.
MS[M+1]+：349.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.42-1.75(m，3H)，1.77(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.74(m，1H)，6.95(m，2H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(s，1H，OH)，7.97(d，1H，NH).
实施例5
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.0124g，30.2％。
MS[M-CF3COO]+：363。
实施例6
(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.010g，23.1％。
MS[M-CF3COO]+：389。
实施例7
(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.0118g，24.4％。
MS[M-CF3COO]+：447。
实施例8
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.49g，78％。
m.p.：117.3-118.9℃.
MS[M-Br]+：467
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.75(m，1H)，1.80-2.05(m，5H)，2.09(m，1H)，2.60(m，2H)，3.16(m，2H)，3.25-3.60(m，5H)，3.68(m，1H)，4.21(m，1H)，6.96(m，2H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45(m，2H)，7.62(s，1H，OH)，8.70(d，1H，NH).
实施例9
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.0032g，6.4％。
[M-CF3COO]+：465。
实施例10
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.470g，74％。
m.p.：112.6-113.9℃.
MS[M-Br]+：469
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.77(m，1H)，1.90-2.15(m，4H)，3.40-3.80(m，7H)，3.86(m，1H)，4.24(m，1H)，4.43(m，2H)，6.95-7.0(m，5H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.66(s，1H，OH)，8.72(d，1H，NH).
实施例11
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.65g，80％。
m.p.：182℃。
MS[M-Br]+：483
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76(m，1H)，1.85-2.25(m，6H)，3.25-3.65(m，7H)，3.65-3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.23(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.04(m，1H)，7.11(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.73(d，1H，NH).
实施例12
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.0127g，24.0％。
[M-CF3COO]+：499。
实施例13
(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法c和e合成标题化合物。最终产量为0.0146g，28.4％。
[M-CF3COO]+：483。
实施例14
(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.49g，77％。
m.p.：111.1-113.2℃.
MS[M-Br]+：473
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.75(m，1H)，1.85-2.15(m，6H)，2.84(t，2H)，3.17(m，2H)，3.25-3.45(m，3H)，3.45-3.62(m，2H)，3.70(m，1H)，4.21(m，1H)，6.90-7.0(m，4H)，7.05(m，1H)，7.11(m，1H)，7.38(m，1H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.71(d，1H，NH).
实施例15
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
用方法c合成标题化合物。产量为0.44g，7.67％。
MS[M+1]+：349。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.70(m，4H)，1.98(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.60-2.85(m，4H)，3.24(m，1H)，3.97(m，1H)，6.91(d，1H)，7.01(m，2H)，7.15(m，2H)，7.33(m，2H).
实施例16
(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物。最终产量为0.36g，70.6％。
m.p.：172.8-173.9℃.
MS[M-Br]+：483.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(m，1H)，1.85-2.25(m，6H)，3.25-3.65(m，7H)，3.70-3.82(m，1H)，4.04(t，2H)，4.24(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H，OH)，8.74(d，1H，NH).
实施例17
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
用方法b合成标题化合物。产量为0.31g，17.3％。
m.p.：165℃.
MS[M+1]+：333.
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(m，2H)，1.63(m，2H)，1.92(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.31(m，1H)，3.97(m，1H)，5.37(s，1H)，5.98(d，1H，NH)，7.0(m，4H)，7.28(m，2H).
实施例18
(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法b和d合成标题化合物。最终产量为0.21g，79.8％。m.p.：135.6-137.1℃.
MS[M-Br]+：467.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.83(m，1H)，1.94(m，2H)，2.0-2.25(m，4H)，3.19(m，1H)，3.30-3.55(m，6H)，3.86(m，1H)，4.03(t，2H)，4.18(m，1H)，5.65(s，1H)，6.93-6.98(m，5H)，7.01-7.06(m，2H)，7.31(m，2H)，7.42(m，2H)，9.10(d，1H，NH).
实施例19
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
用方法b合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为0.12g，27.9％。
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体混合物，50∶50)δ1.20-1.80(m，13H)，2.50-2.90(m，6H)，3.04(m，1H)，3.69(m，1H)，5.98 & 6.01(s，1H，OH)，6.93(m，1H)，7.08(m，1H)，7.35(m，1H)，7.59(m，1H，NH).
实施例20
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺
用方法c合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为1.92g，82.4％。
m.p.：54.4-58.3℃
MS[M+1]+：307.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体混合物)δ1.25(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.45-2.70(m，5H)，2.70-3.10(m，3H)，3.65(m，1H)，5.0-5.10(m，2H)，5.60-5.80(m，1H)，6.50 & 6.52(s，1H，OH)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.38(m，1H)，7.60(d，1H，NH).
实施例21
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体1，70∶30)
用方法c合成标题化合物。产量为0.19g，34％(基于一种异构体)。
m.p.：139.0-140.7℃.
MS[M+1]+：295.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体1，70∶30)δ0.80(t，3H)，1.27(m，1H)，1.40-1.80(m，4H)，1.83(m，1H)，2.16(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，2.79(m，1H)，2.90-3.10(m，1H)，3.67(m，1H)，6.28 & 6.31(s，1H，OH)，6.94(m，1H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，7.62(d，1H，NH).
(*)：构型未确定。
实施例22
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体2，27∶73)
用方法c合成标题化合物。产量为0.42g，75％(基于一种异构体)。
m.p.：68.9-70.2℃.
MS[M+1]+：295.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体2，27∶73)δ0.82(t，3H)，1.26(m，1H)，1.40-1.80(m，4H)，1.86(m，1H)，2.17(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，2.78(m，1H)，2.90-3.10(m，1H)，3.67(m，1H)，6.29 & 6.32(s，1H，OH)，6.93(m，1H)，7.03(m，1H)，7.36(m，1H)，7.62(d，1H，NH).
(*)：构型未确定。
实施例23
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体1)
用方法c合成标题化合物。产量为0.21g，18.9％(基于一种异构体)。
m.p.：171.7-173.2℃.
MS[M+1]+：293.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体1)δ1.27(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.77(m，1H)，3.0(m，1H)，3.66(m.1H)，5.18(d，1H)，5.38(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.71(s，1H，OH)，6.95(m，1H)，7.02(m，1H)，7.41(m，1H)，7.70(d，1H，NH).
(*)：构型未确定。
实施例24
(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺
(非对映异构体2)
用方法c合成标题化合物。产量为0.21g，18.9％(基于一种异构体)
m.p.：53.8-55.0℃.
MS[M+1]+：293.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体2)δ1.27(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.81(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(m，1H)，5.21(d，1H)，5.40(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.74(s，1H，OH)，6.96(m，1H)，7.01(m，1H)，7.41(m，1H)，7.72(d，1H，NH).
(*)：构型未确定。
实施例25
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺
用方法a合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为1.21g，82.3％。
m.p.：142℃.
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体混合物)δ0.95-1.30(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.52(m，1H)，2.14-2.27(m，1H)，2.50-2.65(m，4H)，2.81-2.96(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.56(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，7.10-7.45(m，10H)，8.13(m，1H，NH).
实施例26
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
用方法b合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为0.25g，28.4％。
m.p.：69.8-73.3℃。
MS[M+1]+：329。
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ1.25(m，3H)，1.35-1.75(m，10H)，2.40-2.70(m，4H)，2.76(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.62(m，1H)，5.60 & 5.62(s，1H，OH)，7.20-7.23(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.52-7.61(m，3H)。
实施例27
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺
用方法a合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为1.59g，63.1％。
m.p.：136℃。
MS[M+1]+：301。
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物50∶50)δ0.84(t，3H)，1.10-1.60(m，9H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，2.94 & 3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.04(m，1H，NH)。
实施例28
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
用方法b合成标题化合物。产量为0.28g，19％。
m.p.：251℃.
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.60(m，3H)，1.67(m，1H)，1.82(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.82(m，1H)，3.06(m，1H)，3.62(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.51(d，1H，NH).
用方法a同样合成标题化合物。产量为2.11g，52.6％。
实施例29
1-甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法a和d合成标题化合物。最终产量为0.25g，77.6％。
m.p.：318℃.
MS[M-Br]+：349.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.10(m，1H)，2.22(m，1H)，2.95(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30-3.50(m，4H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，5.06(s，1H)，7.08-7.16(m，4H)，7.28-7.35(m，4H)，8.98(d，1H，NH).
实施例30
1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法a和d合成标题化合物。最终产量为0.44g，100％。
m.p.：242℃.
MS[M-Br]+：469.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.25-3.70(m，7H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.10(m，1H)，5.15(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.16(d，1H，NH).
实施例31
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
用方法a合成标题化合物。产量为1.03g，43.4％。
m.p.：239.7-241.4℃.
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.82(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.60(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.52(d，1H，NH).
实施例32
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷溴化物
用方法a和d合成标题化合物。最终产量为0.48g，98％。
m.p.：278.5-279.2℃.
MS[M-Br]+：469.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4：10(m，1H)，5.05(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.01(d，1H，NH).
实施例33
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
用方法a合成标题化合物。产量为1.1g，60％。
m.p.：244.2-244.9℃.
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.60(m，3H)，1.66(m，1H)，1.82(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，2.83(m，1H)，3.05(m，1H)，3.60(m，1H)，5.0(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，4H)，8.53(d，1H，NH).
实施例34
(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0091g，22.1％。
MS[M-CF3COO]+：375。
实施例35
(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0097g，21.0％。
MS[M-CF3COO]+：433。
实施例36
(3S)-1-环己基甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0124g，27.0％。
MS[M-CF3COO]+：431。
实施例37
(3S)-1-(3-环己基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0045g，9.3％。
MS[M-CF3COO]+：459。
实施例38
(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷溴化物
用方法a和d合成标题化合物。最终产量为0.28g，85％。
m.p.：279.0-280.4℃.
MS[M-Br]+：469.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.05-2.30(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，3.30-3.65(m，6H)，3.82(m，1H)，4.05(t，2H)，4.11(m，1H)，5.10(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.05-7.20(m，4H)，7.25-7.42(m，6H)，9.10(d，1H，NH).
实施例39
(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0114g，21.2％。
MS[M-CF3COO]+：523。
实施例40
(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
用方法a和e合成标题化合物。最终产量为0.0101g，18.7％。
MS[M-CF3COO]+：525。
实施例41
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺
用方法b合成标题化合物。产量为1.06g，17.6％。
m.p.：230℃.
MS[M+1]+：335.
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0-1.30(m，2H)，1.52(m，2H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.36(m，1H)，2.57(m，3H)，3.05(m，1H)，3.77(m，1H)，5.45(bs，1H)，5.71(d，1H，NH)，7.20-7.50(m，6H)，7.55-7.70(m，2H).
实施例42
3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法b和d合成标题化合物。最终产量为0.26g，83.8％。
m.p.：197.5-203.6℃.
MS[M-Br]+：349.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.96(s，3H)，3.35-3.70(m，5H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.30(m，2H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.81(d，1H，NH).
实施例43
3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环
[2.2.2]辛烷溴化物
用方法b和d合成标题化合物。最终产量为0.35g，87.5％。
m.p.：264℃。
MS[M-Br]+：469.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，3H)，2.10-2.30(m，4H)，3.30-3.55(m，5H)，3.67(m，2H)，3.79(m，1H)，4.08(t，2H)，4.20(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，6.97(m，3H)，7.32(m，4H)，7.43(m，4H)，7.79(m，2H)，8.88(d，1H，NH).
实施例44
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺
用方法b合成标题化合物。产量为0.304g，4％。
MS[M+1]+：335
1H-RMN(CDCl3)：δ7.67-7.62(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.32-7.25(m，2H)，6.08-5.93(m，NH，1H)，3.74(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.52-2.27(m，4H)，2.02-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.26-1.17(m，2H).
实施例45
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰胺
用方法c合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为1.38g，39％
MS[M+1]+：289
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.36-7.35(m，1H)，6.87-6.76(m，NH，1H)，6.54-6.52(m，1H)，6.34-6.32(m，1H)，3.92(m，1H)，3.29-3.17(m，1H)，2.78-2.64(m，4H)，2.47-2.35(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.92(s，3H)，1.70-1.39(m，4H)。
实施例46
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺
用方法c制备标题化合物的非对映异构体混合物。产量为2.4g，44％
MS[M+1]+：385
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.39-7.38(m，1H)，7.09(d，2H)，6.82(d，2H)，6.70-6.67(m，NH，1H)，6.41-6.35(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.24(m，1H)，2.82-2.19(m，9H)，1.96-1.87(m，1H)，1.67-1.40(m，4H)
实施例47
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
用方法a合成标题产物。产量为0.9g，50％。
MS[M+1]+：349
1H-RMN(400MHz，60℃，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，4H)，7.10-7.01(m，4H)，5.51(s，1H)，4.18(broad multiplet，1H)，2.92(s，3H)，2.85-2.40(m，6H)，1.85-1.20(m，5H)
实施例48
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰胺
用方法c合成标题化合物的非对映异构体混合物。产量为2.1g，42％。
MS[M+1]+：453，455
1H-RMN(CDCl3)：(非对映异构体的混合物)δ7.35-7.20(m，2H)，7.08-6.89(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.69-2.58(m，4H)，2.33-2.22(m，4H)，1.92-1.87(m，1H)，1.63-1.42(m，4H)
实施例49
(2S)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
用方法b合成标题化合物。产量为0.650g，44％。
MS[M+1]+：335
1H-RMN(CDCl3)：δ7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)，6.64(d，NH，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.88-2.69(m，5H)，2.42-2.33(m，1H)，1.87(m，1H)，1.69-1.36(m，12H)
实施例50
(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷氯化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。
最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为7天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.337g(75％)。
MS[M-Cl]+：480
HPLC：非对映异构体的混合物49∶51
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.53-8.49(m，NH，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.43-6.38(m，2H)，4.20-4.14(m，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.60-3.20(m，7H)，2.20-1.65(m，7H)，1.87(s，3H)
实施例51
(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。
最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为7天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.252g(57％)。
MS[M-Cl]+：473
HPLC：非对映异构体的混合物48∶52
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.62-8.58(m，NH，1H)，8.23(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.61-7.40(m，5H)，7.25(m，1H)，6.99(m，1H)，6.46-6.39(m，2H)，4.30-4.20(m，3H)，3.95-3.30(m，8H)，2.42-2.25(m，2H)，2.20-1.70(m，5H)，1.89(s，3H)。
实施例52
(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。
最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为2天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.320g(78％)。
MS[M-Br]+：467
HPLC：非对映异构体的混合物52∶48
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.54-8.49(m，NH，1H)，7.60(s，1H)，7.21(d，1H)，6.82(d，1H)，6.65(m，1H)，6.45-6.36(m，3H)，5.96(s，2H)，4.26-4.15(m，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.82-3.70(m，1H)，3.61-3.28(m，7H)，2.15-1.74(m，7H)，1.89(s，3H)。
实施例53
(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用实施例49化合物按照方法d合成标题化合物。
反应时间(条件：THF，回流温度)为3天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.183g(77％)。
MS[M-Br]+：445
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.28(d，NH，1H)，7.38(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.11(s，OH，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.72(m，1H)，3.59-3.30(m，5H)，3.25-3.17(m，2H)，2.80(m，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.05-1.80(m，6H)，1.80-1.62(m，1H)，1.62-1.30(m，8H)
实施例54
(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用实施例49化合物按照方法d合成标题化合物。
反应时间(条件：THF，回流温度)为5天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.174g(84％)。
MS[M-Br]+：379
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.24(d，NH，1H)，7.37(dd，1H)，7.08(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.10(s，OH，1H)，5.27(t，OH，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.15(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.75-3.20(m，5H)，2.83-2.77(m，1H)，2.00-1.85(m，4H)，1.77-1.66(m，1H)，1.53-1.41(m，8H)
实施例55
(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为41小时。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.190g(88％)。
MS[M-Br]+：569，567
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.72(d，NH，1H)，7.45(d，1H)，7.36-7.18(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.91(t，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.72-3.26(m，6H)，3.19-3.11(m，2H)，2.20(s，3H)，2.21-1.84(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95-1.54(m，8H)
实施例56
(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为46小时。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.201g(92％)。
MS[M-Br]+：583，581
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.72(d，NH，1H)，7.45(d，1H)，7.36-7.18(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.91(t，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.06(q，2H)，3.65-3.30(m，6H)，3.18-3.09(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08-1.48(m，9H)，1.18(t，3H)
实施例57
(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为3天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.113g(65％)。
MS[M-Br]+：452
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.49-8.40(m，NH，1H)，7.58(s，1H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.41-6.35(m，2H)，6.33(d，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，3.63-3.36(m，5H)，3.23-3.17(m，2H)，2.68-2.60(m，3H)，2.40-1.73(m，10H)
实施例58
(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法c和d合成标题化合物的非对映异构体混合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为3天。所得产物用乙醚多次洗涤提纯。产量为0.128g(70％)。
MS[M-Br]+：485
1H-NMR(DMSO-d6)：(非对映异构体的混合物)δ8.47-8.37(m，NH，1H)，7.58(s，1H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.40-6.35(m，2H)，6.32(d，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96-3.77(m，4H)，3.71(s，3H)，3.59-3.21(m，7H)，2.72-2.61(m，1H)，2.41-1.74(m，10H)。
实施例59
(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
用方法b和d合成标题化合物。最后步骤(条件：THF∶CHCl3 1∶1，回流温度)的反应时间为20天。所得产物用热CHCl3和乙醚洗涤提纯。产量为0.052g(33％)。
MS[M-Cl]+：482
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.86(d，NH，1H)，7.78(d，2H)，7.45-7.16(m，8H)，6.81-6.62(m，，4H)，4.23-4.14(m，1H)，3.76-3.53(m，2H)，3.43-3.17(m，8H)，2.91(s，3H)，2.23-1.77(m，7H).
实施例60
(3R)-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
用方法a和d合成标题化合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为2天。所得产物用THE和乙醚多次洗涤提纯。产量为0.257g(83％)。
MS[M-Br]+：456
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.34-7.06(m，8H)，6.78(m，2H)，6.01(m，2H)，5.75(s，1H)，4.47(m，1H)，3.94-3.88(m，2H)，3.72-3.25(m，6H)，3.39(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，2.22-1.88(m，7H).
实施例61
(3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
用方法a和d合成标题化合物。最后步骤(条件：THF，回流温度)的反应时间为11天。所得产物用THF和乙醚多次洗涤提纯。产量为0.195g(57％)。
MS[M-Cl]+：559
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.62(d，4H)，7.47-7.02(m，13H)，5.77(s，1H)，4.50(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.82-3.31(m，8H)，3.42(s，3H)，2.25-1.91(m，7H).
下面的实施例说明本发明药用组合物以及它们的制备方法。
实施例62
制备药用组合物：片剂
配方：
本发明化合物 5.0mg
乳糖         113.6mg
微晶纤维素   28.4mg
轻硅酐       1.5mg
硬脂酸镁     1.5mg
用搅拌机将15g本发明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。用滚轴碾压机将混合物压缩塑型得到片状压缩物。用锤式碾磨机将片状压缩物压成粉末，并用20网孔筛筛选粉末物。向筛选过的物质中加入4.5g的轻硅酐和4.5g硬脂酸镁并混合。用装备直径7.5mm冲模/冲头系的制片机，将混合产物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
实施例63
制备药用组合物：包衣片剂
配方：
本发明化合物      5.0mg
乳糖              95.2mg
玉米淀粉          40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg
硬脂酸镁          1.5mg
羟丙基纤维素      2.3mg
聚乙二醇6000    0.4mg
二氧化钛        1.1mg
精制滑石粉      0.7mg
用流化床制粒机，将15g本发明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。单独将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒机将粘合溶液喷雾到上述混合物上从而获得颗粒物。向获得的颗粒物加入4.5g硬脂酸镁并混合。用装备直径6.5mm冲模/冲头双凹系的制片机，将获得的混合物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
另外，将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g精制滑石粉悬浮于72.6g水中制成包衣溶液。用High Coated将包衣溶液涂覆于所述3,000粒片剂上，获得每片重量154.5mg的膜包衣片剂。
实施例64
制备药用组合物：液体吸入剂
配方：
本发明化合物  400μg
生理盐水      1ml
将40mg本发明化合物溶于90ml生理盐水，并用相同的盐水溶液将上述溶液调节至总容积100ml，以1ml一份分配装入1ml容量的安瓿，然后于115℃灭菌30分钟，获得液体吸入剂。
实施例65
制备药用组合物：粉末吸入剂
配方：
本发明化合物  200μg
乳糖          4,000μg
将20g本发明化合物和400g乳糖均匀地混合，然后将200mg混合物装入专用粉末吸入器，获得粉末吸入剂。
实施例66
制备药用组合物：吸入气雾剂。
配方：
本发明化合物                    200μg
脱水(无水)乙醇USP               8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)   46,810μg
将0.0480g本发明化合物溶于2.0160g乙醇制备为有效成分的浓缩物。将浓缩物加入适当的充填装置。将有效成分的浓缩物分装入气雾剂容器，容器的顶部空间充入氮气或HFC-134A蒸气(充入气成分含氧不超过1ppm)后用阀密闭。然后将11.2344g的HFC-134A抛射剂加压充入密闭容器。

Claims (31)

1.一种化合物，其为以下结构式(I)的奎宁环酰胺衍生物：
其中
R1代表氢原子或者直链或支链任选取代的低级烷基；
R2代表结构式i)或ii)的基团
Figure A038206480002C2
其中
R3选自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；
R4选自任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级链炔基、环烷基、环烷基甲基、苯基、苄基、苯乙基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；
而R5代表氢原子或羟基、甲基或-CH2OH基团；
结构式ii)的苯环和R3和R4代表的环状基团各自独立任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、直链或支链任选取代的低级烷基、羟基、直链或支链任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-CO2R′或-NR′R″，其中R′和R″各自独立代表氢原子或者直链或支链任选取代的低级烷基，或者R′和R″与它们连接的原子一起构成环状基团；
Q代表单键或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基团；
p为1或2，并且酰胺基位于氮杂二环的2、3或4位；
或其药物学上可接受的盐，包括季铵盐；以及所有独立的立体异构体及其混合物；
前提条件是当p为2，酰胺部分位于奎宁环的3位，R1为氢且R3和R4都为未取代的苯基时，那么
-当所述化合物不为药物学上可接受的盐或者为HCl盐时，则R5不能为氢或羟基；
-当所述化合物为具有与奎宁环的氮原子连接的甲基的季铵盐时，则R5不能为羟基。
2.权利要求1的化合物，其为以下结构式(II)的季铵盐，
其中R1、R2和p同权利要求1中的定义；
m为0-8的整数；
n为0-4的整数；
A选自-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″同权利要求1中的定义；
R6代表氢原子，或者选自直链或支链任选取代的低级烷基、羟基、直链或支链任选取代的低级烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、环烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、杂芳基或杂环基；R′和R″同权利要求1中的定义；并且其中R6代表的环状基团任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、直链或支链任选取代的低级烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″同权利要求1中的定义；且
X-代表药物学上可接受的单价酸或多价酸阴离子；
以及所有单独的立体异构体和它们的混合物；
前提条件是当p为2，酰胺部分位于奎宁环的3位，R1为氢，R3和R4都为未取代的苯基且R5为羟基时，则结构式(II)化合物的序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-不能为甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、甲基或乙基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢。
5.任一项前述权利要求的化合物，其中R2为结构式i)的基团，其中R3为任选被1个或多个卤素原子取代的选自以下的基团：苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为结构式i)的基团，其中R3代表苯基、2-噻吩基或2-呋喃基，它们任选被1个或多个卤素原子取代。
7.权利要求5或6的化合物，其中R2为结构式i)的基团，其中R3代表苯基或2-噻吩基。
8.任一项前述权利要求的化合物，其中R4代表线性基团，其选自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丙炔基，或者为任选被1个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代的选自以下的基团：环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、2-噻吩基和3-呋喃基。
9.权利要求8的化合物，其中R4代表线性基团，其选自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基和1-丙炔基，或者为任选被1个或多个卤素原子、甲基或甲氧基取代的选自以下的基团：环戊基、苯基、苄基、苯乙基和2-噻吩基。
10.权利要求8或9的化合物，其中R4选自乙基、正丁基、乙烯基、烯丙基、环戊基、苯基、苄基或2-噻吩基。
11.权利要求1-4任一项的化合物，其中R2为结构式ii)的基团，其中Q代表单键或氧原子。
12.任一项前述权利要求的化合物，其中R5为氢或羟基。
13.任一项前述权利要求的化合物，其中p为2且酰胺部分位于氮杂二环的3或4位。
14.权利要求13的化合物，其中酰胺部分位于氮杂二环的3位。
15.权利要求2-14任一项的结构式(II)化合物，其中m为0-6的整数而n为0-4的整数；A选自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6为氢原子、氰基、硝基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-CH＝CR′R″、C(O)NR′R″、任选被1个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-C4烷基、任选被1个或多个卤素原子或羟基取代的直链C1-C4烷氧基、或者任选被1个或多个选自以下取代基取代的环状基团：卤素原子、结构式-C(O)NR′R″的基团和甲基、羟基、硝基和苯基，所述环状基团选自环己基、苯基、5，6，7，8-四氢萘基、2-噻吩基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基和二氧杂环戊烯基。
16.权利要求15的化合物，其中m为0-5的整数而n为0-2的整数；A选自-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-C(O)-、-NR′-和-S-；且R6为氢原子、氰基、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-CH＝CH2、-C(O)NR′R″、直链或支链C1-C4烷基、三氟甲基或环状基团，所述环状基团选自环己基、5，6，7，8-四氢萘基、2-噻吩基、1-吡咯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-苯并噻唑基、萘基、二氧杂环戊烯基和苯基，所述环状基团任选被1个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、结构式-C(O)NR′R″的基团、甲基、羟基和苯基。
17.权利要求15或16的化合物，其中m为0-5的整数而n为0-2的整数；A选自-CH2-、-CH＝CH-、-O-；且R6选自氢、直链C1-C4烷基、-CH＝CH2、环己基、未取代的苯基或被1-2个选自甲基和羟基的取代基取代的苯基、5，6，7，8-四氢萘基和2-噻吩基。
18.权利要求17的化合物，其中序列R6-(CH2)n-A-(CH2)m-为以下基团之一：甲基、3-苯氧基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、烯丙基、庚基、3-苯基丙基、3-苯基烯丙基、2-苯氧基乙基、2-苄氧基乙基、环己基甲基、3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基、5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基、3-噻吩-2-基丙基或3-环己基丙基，且X-为溴离子或三氟醋酸根。
19.任一项前述权利要求的化合物，其为一种异构体。
20.权利要求1或2的化合物，其为一种下列化合物：
(1)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(2)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(3)N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(4)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，2-二噻吩-2-基乙酰胺
(5)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(6)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰胺
(7)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体1)
(8)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰胺(非对映异构体2)
(9)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体1)
(10)(2*)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-烯酰胺(非对映异构体2)
(11)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二苯基丙酰胺
(12)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
(13)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基己酰胺
(14)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(15)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(16)N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(17)N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-9-羟基-9H-芴-9-甲酰胺
(18)N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-9H-氧杂蒽-9-甲酰胺
(19)(2S)-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰胺
(20)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(21)3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(22)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(23)(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(24)(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(25)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(26)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-((E)-3-苯基烯丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(27)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(28)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(29)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(30)(3R)-1-(2-苄氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(31)(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(32)(3S)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(33)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氨基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(34)1-甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(35)1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(36)(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(37)(3S)-1-烯丙基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(38)(3S)-1-庚基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(39)(3S)-1-环己基甲基-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(40)(3S)-1-(3-环己基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(41)(3S)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(42)(3S)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(43)(3S)-1-[5-(2，6-二甲基苯氧基)戊基]-3-[(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟醋酸盐
(44)3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(45)3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(46)(3R)-1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(47)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(48)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(49)(3R)-3-{[(9-羟基-9H-芴-9-基)羰基]氨基}-1-(3-苯基硫基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(50)(3R)-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-基羰基)氨基]-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(51)(3R)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-3-[甲基-(9H-氧杂蒽-9-羰基)氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(52)(3R)-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
(53)(3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物
(54)(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基戊-3-炔酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷氯化物
(55)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(56)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(57)(3R)-3-{[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰基]氨基}-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(58)(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(59)(3R)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(60)(3R)-1-(3-乙酰基硫基丙基)-3-[2-(5-溴噻吩-2-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-羟基乙酰氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(61)(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(62)(3R)-1-(2-氨基甲酰基乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷甲酸盐
(63)(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-3-[2-呋喃-2-基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)丁酰基氨基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物。
21.一种制备权利要求1定义的、且其中R2为结构式i)的基团而R5为羟基的结构式(I)化合物的方法，该方法包括使以下结构式(V)化合物，
Figure A038206480010C1
其中R1和R3同权利要求1中的定义，与相应的有机金属衍生物R4-[Mg，Li]反应，其中R4同权利要求1中的定义。
22.一种结构式(V)的化合物，其为一种以下化合物：
N-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺
N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-2-氧代-2-噻吩-2-基乙酰胺。
23.一种制备权利要求2定义的结构式(II)化合物的方法，该方法包括使权利要求1定义的结构式(I)化合物与结构式R6-(CH2)n-A-(CH2)m-W的烷化剂反应，其中R6、n、A和m同权利要求2中定义且W代表任何合适的离去基团。
24.一种药用组合物，其包含权利要求1-20任一项的化合物和药物学上可接受的载体或稀释剂。
25.权利要求1-20任一项的化合物，所述化合物治疗通过拮抗M3毒蕈硷受体而改善的病症或疾病。
26.权利要求1-20任一项化合物在制备用于治疗通过拮抗M3毒蕈硷受体而改善的病症或疾病的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述病症为呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病。
28.一种治疗通过拮抗M3毒蕈硷受体而改善的病症或疾病患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-20任一项定义的化合物。
29.权利要求28的方法，其中所述病症为呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病。
30.一种联合药物产品，其包含：
(i)权利要求1-20任一项的化合物；和
(ii)另一种有效治疗呼吸道疾病、泌尿系疾病或胃肠道疾病的化合物；
上述两种化合物药物同时、单独或序贯使用。
31.权利要求30的联合药物产品，其包含：
(i)权利要求1-20任一项的化合物；和
(ii)β2激动剂、类固醇、抗变应性药物、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂；
上述两种化合物药物同时、单独或序贯使用从而治疗呼吸道疾病。
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