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CN1537855A - 炭球菌素及其制备方法和应用 - Google Patents

炭球菌素及其制备方法和应用 Download PDF

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CN1537855A
CN1537855A CNA2003101107845A CN200310110784A CN1537855A CN 1537855 A CN1537855 A CN 1537855A CN A2003101107845 A CNA2003101107845 A CN A2003101107845A CN 200310110784 A CN200310110784 A CN 200310110784A CN 1537855 A CN1537855 A CN 1537855A
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hiv
aids
concentricolide
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秦向东
杨柳萌
董泽军
王睿睿
谭建文
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Abstract

本发明涉及新颖的化学结构式(I)的炭球菌素。本发明还涉及该化合物的制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药用组合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用。

Description

炭球菌素及其制备方法和应用
                         技术领域
本发明涉及一种治疗艾滋病的药物，更具体地说，本发明涉及一种新颖的炭球菌素(Concentricolide)，其制备方法，以及所述药物在治疗和预防艾滋病中的应用。
                         背景技术
病毒性传染病是严重影响人类生命健康的一类疾病。获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染引起的，以全身免疫系统严重损害为特征的传染病。AIDS的主要临床特征是发生机会性感染和肿瘤。我国AIDS呈加速流行的趋势，截止2002年12月，全国累计共报告HIV感染者40560例。2003年1-6月HIV感染者较去年增长22％。据卫生部最近公布的数据，全国患有AIDS的病人人数在一年中增加了140％。目前中国大陆的HIV感染携带者有84万人，其中8万人为AIDS病人。我国大陆HIV感染者累计已超过100万，已死亡AIDS病人24万人。如不能有效遏制，预计到2010年，全国HIV感染者将突破千万。联合国去年发表题为《HIV/艾滋病--中国的泰坦尼克之灾》的报告指出，中国处于一场大灾难的边缘，这可能导致难以想象的人间苦难、经济损失和社会破坏。AIDS已经成为中国广泛的社会问题，而不是一个仅仅依靠卫生部门就可以对付的医学问题。
由于疫苗研制无根本性的突破，抗HIV药物仍是防治AIDS的主要途径之一。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)延长了HIV感染者寿命，目前临床使用的21种抗HIV药物都是基于病毒本身的蛋白为靶标，包括HIV逆转录酶(如AZT，DDC，DDI，D4T，3TC，等)和蛋白水解酶抑制剂(如Sequanavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir)等。这些药物均存在治疗价格昂贵、毒副作用大、服药繁琐、不能清除体内病毒和耐药病毒株的产生等缺陷。严峻的现实，迫切需要不断地创制出新的高效低毒价廉的抗HIV药物和寻找抗HIV作用的新靶标。
                         发明内容
本发明的目的是提供一种新的具有药用价值的炭球菌素。
本发明的另一目的是提供所述的炭球菌素的制备方法。
同时，本发明还提供以所述的炭球菌素为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步的目的是提供炭球菌素及其所述的药物组合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
本发明的炭球菌素(Concentricolide)用下述结构式(I)表示：
其中，2，3，3A，4，5，5A，6，8，8A，8B，9，10为碳原子序数编号。
本发明提供了一种所述的炭球菌素的制备方法，该方法包括下述顺序的步骤：
(1)以高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)子实体为原料，用有机溶剂提取；
(2)所得的提取物反复用硅胶柱层析分离，即得到所需产物。
其中步骤(1)所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、氯仿中的一种，或它们的混合物。
同时，本发明还提供了以所述的炭球菌素为活性成分的药物组合物，其含有式(I)化合物及可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将所述的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射(静注、肌注)两种形式给药。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊、溶液、糖浆、滴丸剂等。
注射可用其固体或液体制剂，如粉针剂、溶液形注射剂等。
本发明化合物用在药物上时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1％～99％，优选为0.5％～90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的式(I)化合物与药物载体或赋形剂组成的药物的生物活性结果来说明它在医药领域中的应用。
A.材料和方法
1.试剂和溶液
(1)试剂
MTT(3，(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyl tetrazoliumbromide)购自Amresco公司；SDS(Sodium Dodecyl Sulfate)为Serva产品；AZT为Sigma产品；DMF(N，N’-Dimethyl formamine)，分析纯，购自上海化学试剂公司。
(2)培养基
RPMI-1640完全培养基，含有10％新生小牛血清(Gibco)，2m M L-谷氨酰胺，10Mm HEPES，50μM 2-巯基乙醇，100,000IU青霉素，100μg/ml硫酸链霉素。
2.化合物
检测化合物为炭球菌素(Concentricolide)；抗HIV阳性药物为逆转录酶抑制剂AZT及结合与融合抑制剂T20。
3.细胞和病毒
C8166和HIV-1IIIB/H9(慢)均由英国MRC，AIDS Reagent Project惠赠。细胞和病毒均按常规方法冻存和复苏。
4.炭球菌素(Concentricolide)对C8166的细胞毒性检测
C8166为HIV-1的宿主细胞。4×105/ml C8166细胞悬液100ul与不同浓度的炭球菌素溶液100ul混合，37℃，5％CO2培养3天，采用MTT法检测细胞毒性。Bio-Tek Elx-800 ELISA Reader测定OD595/630nm值。CC50值(50％Cytotoxic Concentration)计算如下：细胞存活率(％)＝(试验孔OD值-空白孔OD值)/(正常细胞对照孔OD值-空白孔OD值)×100。
5.炭球菌素(Concentricolide)对正常细胞与HIV慢性感染细胞融合(Fusion)的阻断试验
HIV感染细胞与正常T细胞共培养时，感染细胞膜表面的HIV gp120糖蛋白与正常细胞膜表面的CD4分子结合，致使细胞融合，形成合胞体细胞。作用于该位点的化合物就可抑制合胞体的形成。因此，该方法用于观察化合物是否作用于病毒与宿主细胞结合和融合这一靶点。在96孔细胞培养板上，将炭球菌素5倍稀释，每个梯度3个重复孔，每孔100μl。同时设置不含化合物的阴性对照孔及T-20阳性药物对照孔。每孔滴加6×105/ml对数生长期的C8166细胞50μl和2×105/ml的HIV-1慢性感染的H9细胞50μl.37℃，5％CO2培养24小时，在显微镜下观察细胞融合形成合胞体的情况来推断炭球菌素是否阻断病毒与细胞的结合过程。
6.炭球菌素(Concentricolide)化合物对HIV-1感染C8166细胞致细胞病变(CPE)的抑制试验
100μl含有相应浓度炭球菌素的培养液，加入C8166细胞100μl(3×104个)及HIV-1稀释上清，M.O.I.为0.06。同时设置不含化合物的HIV-1感染细胞对照及正常细胞阴性对照、AZT阳性药物对照。37℃，5％CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50(50％ EffectiveConcentration)为抑制合胞体形成50％时的化合物浓度。致细胞病变(CPE)抑制率(％)＝(1-试验孔合胞体数/对照孔的合胞体数)×100。
B.试验结果
1.炭球菌素对C8166细胞毒性：CC50为76.66μg/ml；阳性对照药AZT对C8166细胞毒性：CC50为258.88μg/ml。
2.炭球菌素及阳性对照药物T-20对正常细胞与HIV慢性感染细胞融合的阻断作用：炭球菌素对HIV-1与细胞结合和融合的阻断实验其EC50为0.83μg/ml；阳性对照药物T-20对HIV-1感染细胞融合的阻断实验其EC50为6.02ng/ml。
3.炭球菌素对HIV-1感染C8166致细胞病变(CPE)的抑制作用：炭球菌素对HIV-1致细胞病变的抑制作用其EC50为0.31μg/ml。AZT对HIV-1致细胞病变的抑制作用其EC50为0.092μg/ml。
4.试验结果汇总如表1所示。
                             表1 试验结果汇总表
化合物        细胞毒性        对CPE的抑制      融合阻断作用     选择指数
              (CC50μg/ml)   作用(EC50，μ       (EC50，μg/ml)  (TI)
                              g/ml)
炭球菌素      86.24           0.44              -               196.0
              76.66           0.31              -               247.3
              -               -                 0.83            -
AZT           258.9           0.09              -               2876.7
T-20          -               -                 0.006           -
与现有技术相比，本发明具有下述突出优点：
1.迄今为止，现有技术中尚无含有式(I)化合物炭球菌素(Concentricolide)作为有效成分在治疗艾滋病方面的报道，也没有该化合物具有抗HIV-1活性的报道。从传统中药、植物和真菌资源中寻找新的抗HIV药物或先导化合物的研究，是国内外新药研制中非常活跃的领域。本发明对所述的炭球菌素及其药物组合物作为制备治疗和预防艾滋病的药物进行了深入的研究，取得了令人鼓舞的试验结果。
2.试验结果表明，本发明的炭球菌素细胞毒性低，具有显著的体外抗HIV-1活性(选择指数S.I.＝222，平均值)。作用靶点可能是作用于HIV-1结合和进入细胞，作为作用于病毒与细胞结合和融合靶点的小分子化合物具有十分重要的意义，预示着很好的药用前景。
3.本发明的物质原料来源丰富、价廉，制备工艺简单，并可制成口服剂型或注射剂型，为人类最终攻克艾滋病提供了一种新的实用药物。
                       附图说明
图1为炭球菌素对C8166细胞毒性(CC50为76.66μg/ml)；
图2为AZT对C8166细胞毒性(CC50为258.88μg/ml)；
图3为炭球菌素对HIV-1与细胞结合和融合的阻断实验(EC50为0.83μg/ml)；
图4为T-20对HIV-1感染细胞融合的阻断实验(EC50为6.02ng/ml)；
图5为炭球菌素对HIV-1致细胞病变的抑制作用(EC50为0.31μg/ml)；
图6为AZT对HIV-1致细胞病变的抑制作用(EC50为0.092μg/ml)；
图7为本发明化合物的X晶体衍射图。
                         具体实施方式
通过下面给出的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1
750g高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)，粉碎，氯仿和甲醇(1∶1，vol/vol)和甲醇溶剂室温下各提取三次，溶剂回收至干，称重得60g。进行硅胶柱层析(200-300目)，用CHCl3-MeOH梯度洗脱(100∶0，95∶5，90∶10，vol/vol)，在CHCl3-MeOH(95∶5)洗脱段得一组分。该组分进一步进行硅胶柱层析，用石油醚-丙酮梯度洗脱(99∶1，95∶5，90∶10，80∶20)，在99∶1部位得炭球菌素(Concentricolide)纯品120mg。
该方法分离出的化合物炭球菌素(Concentricolide)其化学名称为：(6S)-6-ethyl-6，8-dihydrofuro[2，3-e]isobenzofuran-8-one。
分子量为202，分子式为C12H10O3。熔点：89℃～90℃(石油醚-丙酮)，[α]D 21.9＝-59.23°(c＝0.48，MeOH)。淡黄色结晶。易溶于甲醇、丙酮，微溶于水。
炭球菌素(Concentricolide)的结构是基于它的质谱和核磁共振等波谱数据而确定。
紫外光谱数据：UV(MeOH)λmaxnm：320.
红外光谱数据：IR νKBr maxcm-1：1757，1641，1534，1437.
质谱数据：EI-MS m/z(rel.int.)：202[M]+(20)，173(100)，145(48)；HR-TOF-MS m/z：225.0526([M+Na]+，225.0527 calcd.for C12H10O3Na).
有关核磁共振数据见表2。
表2.本发明化合物的核磁共振波谱数据(1H-，13C-NMR，CD3OD，δin ppm，J in
                                  Hz)
                                                              HMBC
           δ(C)(DEPT)   δ(H)                 1H-1H COSY
                                                              (selected)
CH(2)      146.4(CH)     7.74(1H，d，J＝2.2)    H-3           H-3
CH(3)      106.6(CH)     6.86(1H，d，J＝2.2)    H-2           H-2，4
C(3A)      128.9(C)                                           H-2，5
CH(4)      127.8(CH)     7.86(1H，d，J＝8.3)    H-5           H-3
CH(5)      116.0(CH)     7.24(1H，d，J＝8.3)    H-4
C(5A)      147.8(C)                                           H-4，9
CH(6)
C(8A)      110.9(C)                                             H-5，6
C(8B)      149.6(C)                                             H-2，3，4
           82.9(CH)    5.52(1H，dd，J＝7.1，4.1)  H-9a          H-5，9，10
CH2(9)    27.8(CH2) 1.81(1H，m)                H-6，9b，10   H-6，10
                       2.13(1H，m)                H-9a，10
CH3(10)   8.7(CH3)  0.95(3H，t，J＝7.2)        H-9a，9b      H-6，9
C(8)       168.9(C)                                             H-6
炭球菌素(Concentricolide)的X晶体衍射结构分析：C12H10O3，M 202，triclinic，空间群为P1；晶胞参数a＝7.728(1)，b＝8.289(1)，c＝9.043(1)；α＝106.450(5)°，β＝96.321(6)°，γ＝108.946(6)°；晶胞体积V＝512.36(3)3，晶胞内分子数Z＝2。Rf和Rw值分别为0.073和0.066。用MAC-DIP-2030K面探仪收集衍射强度数据，MoKα辐射、石墨单色器。用ω扫描方式，获得独立衍射点1369个。在微机上用直接法(SHELXS86)解析晶体结构。
表3为本发明化合物的原子坐标。
              表3.本发明化合物的原子坐标
         x             y             z            Biso
O1’          .2017(7)      .1953(6)      .6436(5)      5.0(3)
C2’          .2501(11)     .0760(10)     .7110(8)      5.0(4)
C3’          .1836(12)     -.0941(11)    .6068(9)      6.0(5)
C3A’        .0865(11)     -.0895(10)    .4659(9)      5.0(4)
C4’          -.0161(11)    -.2236(10)    .3116(9)      5.3(4)
C5’          -.0964(11)    -.1711(10)    .2004(9)      5.5(4)
C5A’        -.0743(10)    .0143(10)     .2372(9)      4.7(3)
C6’          -.1536(11)    .0998(11)     .1348(9)      5.7(4)
O7’          -.0819(8)     .2953(7)      .2392(6)      5.7(3)
C8’          .0175(11)     .3194(11)     .3854(10)     5.8(4)
C8A’        .0215(10)     .1438(9)      .3804(9)      4.5(3)
C8B’        .1001(9)      .0883(9)      .4941(8)      4.1(3)
C9’          -.0866(13)    .0897(14)     -.0190(10)    7.1(5)
C10’        -.1658(17)    .1847(19)     -1108(12)     10.8(8)
   O11’                      .0873(8)       .4617(7)       .4856(7)       5.9(3)
   O1             .3373(8)       .4728(7)       -.0474(6)      5.7(3)
   C2             .2997(14)      .5926(14)      -.1132(11)     8.0(6)
   C3             .3371(12)      .7591(9)       -.0019(9)      5.2(4)
   C3A            .4038(10)      .7436(9)       .1499(8)       4.4(3)
   C4             .4616(12)      .8578(10)      .3045(10)      6.0(4)
   C5             .5149(11)      .7943(10)      .4238(9)       5.5(4)
   C5A            .5028(10)      .6162(11)      .3831(8)       4.8(4)
   C6             .5317(11)      .5076(11)      .4880(9)       5.6(4)
   O7             .5063(8)       .3331(7)       .3779(7)       6.2(3)
   C8             .4556(11)      .3277(10)      .2272(9)       5.3(4)
   C8A            .4503(10)      .5019(10)      .2261(9)       4.8(3)
   C8B            .3994(10)      .5635(9)       .1113(8)       4.5(4)
   C9             .7280(11)      .5906(11)      .6001(10)      5.8(4)
   C10            .7434(15)      .4790(16)      .7081(12)      8.4(7)
   O11            .4270          .1855          .1125          7.2(3)
   H2’                        .320           .096           .819           5.2
   H3’                        .203           -.218          .633           5.9
   H4’                         -.018          -.363          .297           5.8
   H5’                         -.161          -.256          .097           5.7
   H6’                         -.299          .090           .121           5.8
   H9’A          . 076          -.048          -.081          7.2
   H9’B          .052           .146           .009           7.2
   H10’A         -.079          .188           -.193          9.8
   H10’B         -.188          .318           -.047          9.8
   H10’C         -.290          .112           -.164          9.8
   H2             .244           .574           -.266          7.6
   H3             .323           .888           -.026          5.3
   H4             .465           1.002          .319           6.1
   H5             .556           .876           .535           5.5
   H6             .433           .532           .563           5.5
   H9A            .722           .729           .652           6.1
   H9B            .835           .566           .531           6.1
   H10A           .655           .517           .792           8.9
   H10B           .875           .478           .760           8.9
表4为本发明化合物的键长、键角值。
                      表4.本发明化合物的键长、键角值
O(1’)-C(2’)            1.335(9)     O(1)-C(2)                  1.312(11)
O(1’)-C(8B’)           1.522(9)     O(1)-C(8B)                 1.447(9)
C(2’)-C(3’)            1.510(13)    C(2)-C(3)                  1.466(14)
C(2’)-H(2’)            1.030(7)     C(2)-H(2)                  1.034(10)
C(3’)-C(3A’)           1.416(11)    C(3)-C(3A)                 1.453(11)
C(3’)-H(3’)            1.125(8)     C(3)-H(3)                  1.155(8)
C(3A’)-C(4’)           1.640(12)    C(3A)-C(4)                 1.471(12)
C(3A’)-C(8B’)          1.425(11)    C(3A)-C(8B)                1.433(10)
C(4’)-(5’)             1.302(11)    C(4)-C(5)                  1.354(12)
C(4’)-H(4’)            1.124(8)     C(4)-H(4)                  1.168(8)
C(5’)-C(5A’)           1.483(11)    C(5)-C(5A)                 1.417(12)
C(5’)-H(5’)            1.065(8)     C(5)-H(5)                  1.059(8)
C(5A’)-C(6’)           1.407(10)    C(5A)-C(6)                 1.482(11)
C(5A’)-C(8A’)          1.542(11)    C(5A)-C(8A)                1.480(11)
C(6’)-O(7’)            1.686(11)    C(6)-O(7)                  1.504(10)
C(6’)-C(9’)            1.517(12)    C(6)-C(9)                  1.752(13)
C(6’)-H(6’)            1.120(9)     C(6)-H(6)                  1.058(8)
O(7’)-C(8’)            1.416(10)    O(7)-C(8)                  1.364(10)
C(8’)-C(8A’)           1.444(11)    C(8)-C(8A)                 1.447(11)
C(8’)-O(11’)           1.337(11)    C(8)-O(11)                 1.331(8)
C(8A’)-C(8B’)          1.330(10)    C(8A)-C(8B)                1.305(10)
C(9’)-C(10’)           1.394(12)    C(9)-C(10)                 1.519(14)
C(9’)-H(9’A)           1.127(10)    C(9)-H(9A)                 1.113(9)
C(9’)-H(9’B)           1.143(12)    C(9)-H(9B)                 1.078(8)
C(10’)-H(10’A)         1.060(12)    C(10)-H(10A)               1.055(11)
C(10’)-H(10’B)         1.111(13)    C(10)-H(10B)               1.071(11)
C(10’)-H(10’C)         1.115(17)    C(10)-H(10C)               1.130(13)
C(2’)-O( 1’)-C(8B’)       100.1(5)   C(2)-O(1)-C(8B)            103.6(7)
O(1’)-C(2’)-C(3’)         109.8(6)   O(1)-C(2)-C(3)             111.0(8)
O(1’)-C(2’)-H(2’)         125.4(7)   O(1)-C(2)-H(2)             125.3(11)
C(3’)-C(2’)-H(2’)         124.8(7)   C(3)-C(2)-H(2)             123.6(9)
C(2’)-C(3’)-C(3A’)        114.4(7)   C(2)-C(3)-C(3A)            110.7(7)
C(2’)-C(3’)-H(3’)         126.0(7)   C(2)-C(3)-H(3)             127.3(7)
C(3A’)-C(3’)-H(3’)        119.6(8)   C(3A)-C(3)-H(3)            122.0(7)
C(3’)-C(3A’)-C(4’)        137.7(7)   C(3)-C(3A)-C(4)            137.0(7)
C(3’)-C(3A’)-C(8B’)       96.2(7)    C(3)-C(3A)-C(8B)           97.9(6)
C(4’)-C(3A’)-C(8B’)       126.1(6)   C(4)-C(3A)-C(8B)           125.0(7)
C(3A’)-C(4’)-C(5’)        120.5(7)   C(3A)-C(4)-C(5)            120.0(7)
C(3A’)-C(4’)-H(4’)        121.4(6)   C(3A)-C(4)-H(4)            118.2(7)
C(5’)-C(4’)-H(4’)         118.1(8)   C(5)-C(4)-H(4)             121.7(8)
C(4’)-C(5’)-C(5A’)        110.2(7)   C(4)-C(5)-C(5A)            113.5(7)
C(4’)-C(5’)-H(5’)         122.0(8)   C(4)-C(5)-H(5)             120.3(8)
C(5A’)-C(5’)-H(5’)        127.7(7)   C(5A)-C(5)-H(5)            126.2(7)
C(5’)-C(5A’)-C(6’)        120.3(7)   C(5)-C(5A)-C(6)            127.6(7)
C(5’)-C(5A’)-C(8A’)       130.7(6)   C(5)-C(5A)-C(8A)           126.1(7)
C(6’)-C(5A’)-C(8A’)       109.0(7)   C(6)-C(5A)-C(8A)           106.3(7)
C(5A’)-C(6’)-O(7’)        97.0(6)    C(5A)-C(6)-O(7)            102.8(6)
C(5A’)-C(6’)-C(9’)        121.9(6)   C(5A)-C(6)-C(9)            102.7(7)
C(5A’)-C(6’)-H(6’)        113.3(8)   C(5A)-C(6)-H(6)            107.7(6)
O(7’)-C(6’)-C(9’)         100.6(7)   O(7)-C(6)-C(9)             124.8(6)
O(7’)-C(6’)-H(6’)         110.8(5)   O(7)-C(6)-H(6)             110.2(8)
C(9’)-C(6’)-H(6’)         111.0(7)   C(9)-C(6)-H(6)             107.2(6)
C(6’)-O(7’)-C(8’)         119.5(6)   C(6)-O(7)-C(8)             114.6(6)
O(7’)-C(8’)-C(8A’)        96.2(7)    O(7)-C(8)-C(8A)            105.1(7)
O(7’)-C(8’)-O(11’)        129.3(7)   O(7)-C(8)-O(11)            123.7(6)
C(8A’)-C(8’)-O(11’)       134.5(7)   C(8A)-C(8)-O(11)           131.1(7)
C(5A’)-C(8A’)-C(8’)       118.2(6)   C(5A)-C(8A)-C(8)           111.0(7)
C(5A’)-C(8A’)-C(8B’)      118.3(6)   C(5A)-C(8A)-C(8B)          120.1(7)
C(8’)-C(8A’)-C(8B’)       123.5(7)   C(8)-C(8A)-C(8B)           128.9(7)
O(1’)-C(8B’)-C(3A’)       119.5(6)   O(1)-C(8B)-C(3A)           116.8(6)
O(1’)-C(8B’)-C(8A’)       126.3(6)   O(1)-C(8B)-C(8A)           128.0(7)
C(3A’)-C(8B’)-C(8A’)      114.2(7)   C(3A)-C(8B)-C(8A)          115.1(7)
C(6’)-C(9’)-C(10’)        118.7(7)    C(6)-C(9)-C(10)          99.4(8)
C(6’)-C(9’)-H(9’A)        107.0(8)    C(6)-C(9)-H(9A)          111.0(6)
C(6’)-C(9’)-H(9’B)        107.0(8)    C(6)-C(9)-H(9B)          111.1(7)
C(10’)-C(9’)-H(9’A)       114.7(9)    C(10)-C(9)-H(9A)         118.4(8)
C(10’)-C(9’)-H(9’B)       102.0(10)   C(10)-C(9)-H(9B)         108.1(7)
H(9’A)-C(9’)-H(9’B)       106.4(6)    H(9A)-C(9)-H(9B)         108.5(9)
C(9’)-C(10’)-H(10’A)      106.4(8)    C(9)-C(10)-H(10A)        109.7(9)
C(9’)-C(10’)-H(10’B)      114.7(9)    C(9)-C(10)-H(10B)        111.5(10)
C(9’)-C(10’)-H(10’C)      103.5(12)   C(9)-C(10)-H(10C)        110.1(8)
H(10’A)-C(10’)-H(10’B)    106.5(14)   H(10A)-C(10)-H(10B)      112.1(9)
H(10’A)-C(10’)-H(10’C)    113.0(10)   H(10A)-C(10)-H(10C)      107.3(11)
H(10’B)-C(10’)-H(10’C)    112.7(8)    H(10B)-C(10)-H(10C)      106.0(9)
实施例2
按实施例1制得化合物，按化合物晶体与赋形剂重量比1∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例3
按实施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
实施例4
按实施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按化合物晶体与赋形剂重量比1∶2的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例5
按实施例1制得化合物炭球菌素(Concentricolide)，按化合物晶体与赋形剂重量比1∶3的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例6
片剂：炭球菌素(Concentricolide)     100mg
      淀粉                          100mg
      玉米浆17％                    适量
      硬脂酸镁                      适量
实施例7
胶囊剂：炭球菌素(Concentricolide)  100mg
        淀粉                       100mg
        硬脂酸镁                   适量
制备方法：将炭球菌素(Concentricolide)与助剂混合，过筛，在容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
实施例8：
安瓿剂：炭球菌素(Concentricolide)      50mg
制备方法：将炭球菌素(Concentricolide)溶解于2毫升丙二醇中，过滤所得溶液在无菌条件下装入安瓿瓶中。

Claims (6)

1.下述结构式(I)化合物：
Figure A2003101107840002C1
2.一种用于治疗和预防艾滋病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
3.一种权利要求1化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取高等真菌炭球菌(Daldinia concentrica)子实体，用有机溶剂提取；
(2)所得提取物反复用硅胶柱层析分离，得炭球菌素(Concentricolide)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(1)所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、氯仿中的一种，或它们的混合物。
5.权利要求1所述的化合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用。
6.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗和预防艾滋病的药物中的应用。
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