CN1571796A

CN1571796A - 黑皮素受体配体

Info

Publication number: CN1571796A
Application number: CNA01816384XA
Authority: CN
Inventors: F·H·埃伯蒂诺; A·W·马苏; J·C·海斯; 王峰; M·G·索林斯基; A·－O·科尔森; 林启圣
Original assignee: Procter and Gamble Ltd
Current assignee: Procter and Gamble Ltd; Procter and Gamble Co
Priority date: 2000-09-27
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2005-01-26
Also published as: MXPA03002691A; ZA200301561B; EP1409540A2; CZ2003788A3; AU9631301A; PE20020447A1; WO2002026774A3; PL362003A1; NZ524190A; AR030806A1; AU2001296313B2; BR0114257A; RU2246501C2; WO2002026774A2; HUP0303085A2; KR20030061814A; NO20031287L; JP2004509974A; KR100519204B1; NO20031287D0

Abstract

本发明公开了具有式(I)结构的MC－4和/或MC－3受体配体：式(I)中R²、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、Ar、Z¹、Z²、Z³、X、B、D、p、q、r和s如说明书和权利要求书中所描述，及其旋光异构体、非对映体或对映体；其药物学上可接受的盐、水合物和可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。本发明还公开了含有式(I)配体的药物组合物，治疗由MC－4/MC－3受体介入的疾病的方法，如在说明书发明详述一节中所述。

Description

黑皮素受体配体

发明领域

本发明涉及新的黑皮素(MC)受体配体。与其它黑皮素受体(特别是MC-1受体)相比，这些配体对MC-4和/或MC-3受体优选具有选择性。

发明背景

黑皮素肽是动物和人体中的天然肽激素，它们与MC受体结合并刺激MC受体。黑皮素肽的实例是α-MSH(黑素细胞刺激激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促肾上腺皮质激素)以及它们的肽片段。MSH主要以其能够控制外周色素沉着(Eberle 1988)而为人们所知，而ACTH已知具有诱导类固醇生成的作用(Simpson and Waterman，1988)。黑皮素肽也介入许多其它的生理学作用。据报道，它们影响激励、学习、记忆、行为、炎症、体温、疼痛知觉、血压、心率、血管紧张度、尿钠排泄、脑血流、神经生长与修复、胎盘发育、醛甾酮合成与释放、甲状腺素释放、精子发生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、妇女子宫出血、皮脂和性外激素分泌、性活动、阴茎勃起、血葡萄糖水平、子宫内胎儿生长、食物诱发行为以及其它与分娩有关的事件。

ACTH和各种MSH肽共享四肽核心His-Phe-Arg-Trp。所有的肽均衍生自前肽前阿黑皮素(POMC)的蛋白水解过程。在过去几年中，已经识别了五种不同的黑皮素受体亚型。这些MC受体属于与7跨膜区域G-蛋白质偶合的受体类。这五种MC受体被称作MC-1、MC-2、MC-3、MC-4和MC-5，它们均以促成的方式与cAMP偶合。其中，MC-2受体是ACTH受体，而其它构成MSH受体亚型。MC-1受体存在于黑素细胞和黑素瘤中。MC-2受体主要存在于肾上腺中。在脑以及胎盘和肠组织中已经发现有MC-3受体的mRNA(Gantz等，1993a，Desarnaud等，1994，Roselli Rehfuss等，1993)。MC-4受体主要发现于脑中(Gantz等，1993b；Mountjoy等，1994)。MC-5受体存在于脑以及几个外周组织中(Chhajlani等，1993；Gantz等，1994；Griffon等，1994；Labbu等，1994；Barrett等，1994；Fathi等，1995)。最近得自人体的数据表明，所有克隆的MC-受体具有比原来所认为的更广泛的组织分布(Chhajlani，1996)。

如上论述，可以根据其组织分布鉴别许多黑皮素受体家族成员。MC-4和MC-3受体均位于丘脑下部，据信这是涉及调整摄取食物行为的脑部位。在对啮齿动物脑室内和外周注射之后，对MC-4/MC-3受体呈显出选择性的化合物显示其能改变食物的摄取。具体地讲，兴奋剂显示出其能减少食物摄取，而拮抗剂则显示出其能增加食物的摄取。参见Fan，W.等，“Role of Melanocortinergic Neurons inFeeding and the Agouti Obesity Syndrome”，Nature，385(6612)，pp.165-8(Jan.9，1997)。

MC-4受体亚型的作用在控制哺乳动物的饮食和体重调节中更为明确。参见例如，Huszer，D.等，“Targeted Disruption of the Melanocortin-4 ReceptorResults in Obesity in Mice”，Cell，Vol.88，pp.131-141(1997)；Klebig，M.L.等，“Ectopic Expression of the Agouti Gene in Transgenic Mice CausesObesity，Features of Type II Diabetes，and Yellow Fur”，Proc.Natl AcadSci.，Vol.92，pp.4728-32(1995)；Karbon，W.等“Expression and Functionof Argt，a Novel Gene Related to Agouti”，Abstract from the Nineteenth AnnualWinter Neuropeptide Conference(1998)；Fan，W.等，“Role of MelanocortinergicNeurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome”，Nature，Vol.385，pp.165-168(1997)；Seely，R.J.，“Melanocortin Receptors in Leptin Effects”，Nature，Vol.390，p.349(1997)；Comuzzie，A.G.，“A Major Quantitative TraitLocus Determining Serum Leptin Levels and Fat Mass is Located on HumanChromosome 2”，Nat.Gen.，Vol.15，pp.273-276(1997)；Chagnon，Y.C.等，“Linkage and Association Studies Between the Melanocortin Receptors 4 and5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in the Quebec Family Study”，Mol.Med.，Vol 3(10)，pp.663-673(1997)；Lee，F.和Huszar，D，“Screening Methodsfor Compounds Useful in the Regulation of Body Weight”，World PatentPublication WO 97/47316(1997)；和Shutter，J.R.等，“Hypothalamic Expressionof ART，a Novel Gene Related to Agouti，is Up-Regulated in Obese and DiabeticMutant Mice”，Gen.& Dev.Vol.11，pp.593-602(1997)。通过其内原配体αMSH刺激MC-4受体，产生了饱满感信号，并且可以是勒帕茄碱饱满感信号的下调介体。据信通过提供有效的MC-4受体兴奋剂，食欲可以得到抑制，并且可以获得体重减轻的有益效果。

最近，对MC3受体亚型在控制体重调节和能量划分中的作用进行了定义。参见例如，Chen，A.S.等，“Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptorresults in increased fat mass and reduced lean body mass”，Nature Genetics，Vol 26，pp 97-102(2000)；Butler，A.A.等，“A Unique Metabolic Syndrome CausesObesity in the Melanocortin-3 Receptor-Deficient Mouse”，Endocrinology，Vol 141，pp 3518-3521(2000)。据信，MC-3受体兴奋剂可以调节能量的划分，并且可以获得体重减轻的有益效果。

这些研究暗示，与MC-4受体相比，MC-3受体在能量体内平衡方面具有必要的作用。因此，与对MC-3或MC-4受体亚型具有选择性的化合物相比，同时刺激MC-3和MC-4受体的化合物可以增强体重减轻的有益效果。

本申请人发现了一类化合物，它们对MC-4和/或MC-3受体亚型具有出人意料的高度亲合力，并且典型地对这些MC受体比其它黑皮素受体亚型、尤其是MC-1亚型具有选择性。因此，本发明的一个目的是提供对MC-4和/或MC-3受体亚型具有亲合力的化合物。本发明的另一个目的是提供对动物或人施用所述化合物的手段。本发明的其它目的将通过下面的发明公开变得显而易见。

发明公开

本发明涉及一类作为MC-4和/或MC-3亚型受体配体的化合物。尤其是，本发明涉及具有式(I)结构的化合物：

式(I)

式中

(A)X选自氢、氟、芳氧基、酰氧基、OR¹、SR¹、-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′，其中R¹和R^1′独立地选自氢、烷基和酰基；

(B)(1)每个R²独立地选自氢、烷基卤和杂烷基；或

(2)(a)两个相连的R²基团，或者两个相连的R²与R³基团可以结合在一起形成3至8元碳环或杂环；或

(b)与连接X和Z¹的碳原子结合的R²与R⁵基团可以任选地结合在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环；或

(c)与连接环Ar的碳原子结合的R²可以与R⁷结合在一起形成与环Ar稠合的环；或

(d)与连接Z²和Z³的碳原子结合的R²可以任选地与R⁸结合在一起形成碳环或杂环；或

(e)与连接Z³和D的碳原子结合的R²可以任选地与R¹⁰结合在一起形成碳环或杂环；

(C)每个Z¹、Z²和Z³独立地选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)_aC(R³)(R^3a)-，式中a是0、1或2；-C(R³)(R^3a)S(O)_b-，式中b是0、1或2；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(O)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-；-N(R^3d)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(O^3f)N(R^3d)-；-P(＝O)(OR^3f)O-；-O-P(＝O)(OR^3f)-；具有3至8个环原子的环烷基和具有4至8个环原子的杂环烷基；其中

(1)每个R³、R^3aR^3b和R^3c，如果存在，则独立地选自氢、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、硫羟基、烷硫基、酰硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、酰氨基和烷基；

(2)R^3d，如果存在，则选自氢、烷基和芳基；

(3)R^3e，如果存在，则选自氢、烷基、芳基和酰基；以及

(4)R^3f，如果存在，则选自氢和烷基；

(D)p是0、1、2、3、4或5；其中

(1)当p大于0时，每个R⁴和R^4′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；

(2)当p大于1时，两个R⁴基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及

(3)当p大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁴基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁴和R^4′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；

(E)R⁵表示苯环J上的5个取代基(即2-6位)，其中每个R⁵独立地选自氢、羟基、卤素、硫羟基、-OR¹²、-SR¹²、-SO₂N(R¹²)(R^12′)、-N(R¹²)(R^12′)、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基和杂环烷基；其中每个R¹²和R^12′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁵基团可以任选地结合在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环；

(F)q是0、1、2、3、4或5；其中

(1)当q大于0时，每个R⁶和R^6′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；

(2)当q大于1时，两个R⁶基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及

(3)当q大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁶基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁶和R^6′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；

(G)Ar是选自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基的芳基或杂芳基；

(H)R⁷表示环Ar上的所有取代基，其中每个R⁷独立地选自氢、卤素、-NR¹³R^13′、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个R¹³和R^13′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁷基团可以任选地结合在一起形成与环Ar稠合的碳环或杂环；

(I)r是0、1、2、3、4、5、6或7；其中

(1)每个R⁸和R^8′独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基和氨基；

(2)当r大于1时，两个R⁸基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及

(3)当r大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁸基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁸和R^8′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；

(J)B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵＝O或＝S)NR¹⁶R¹⁷、-NR²⁰R²¹、氰基(-CN)、杂芳基环例如噻吩、烷基或二烷基胺、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环，其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²⁰和R²¹独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基；其中两个或多个R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的组合还可以任选地与和它们相连的原子结合在一起，形成单环或双环；优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、氰基、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环。更优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、氰基和三唑基与咪唑基。

(D)s是0、1、2、3、4或5；其中

(1)当s大于0时，每个R⁹和R^9′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；

(2)当s大于1时，两个R⁹基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环；以及

(3)当s大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁹基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁹和R^9′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键；

(L)R¹⁰选自可任选取代的双环芳基环和可任选取代的双环杂芳基环；以及

(M)D独立地选自氢、氟、羟基、硫羟基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹；其中R¹¹选自羟基；烷氧基；氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基；-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基；-NHCH₂CH₂OH；-N(CH₃)CH₂CH₂OH；和-NHNHC(＝Y)NH₂，其中Y选自O、S和NH；以及

(N)其中如果至少一个Z¹、Z²或Z³不是-C(O)N(R^3d)-或-N(R^3d)C(O)-，则X和D可以任选地通过包括所有的共价键或共价键和离子键的连结部分L连接在一起，形成环状肽类似物；

或其旋光异构体、非对映体或对映体；其药物学上可接受的盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。

本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及通过施用这些化合物治疗由MC-3或MC-4受体介入的疾病的方法。

发明详述

I. 定义：

“氨基酸”是指丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天门冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；Q)、谷酰胺(Gln；E)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。通常3个字母和1个字母的缩写表示在括号中。也适用于本发明的变性的氨基酸如下(括号中为每个类别的3个字母的缩写)：对-苯甲酰基-苯丙氨酸(Bpa)；β-(1-萘基)-丙氨酸(1-Nal)；β-(2-萘基)-丙氨酸(2-Nal)；β-环己基丙氨酸(Cha)，3，4-二氯苯丙氨酸(3，4-Dcp)；4-氟苯丙氨酸(4-Fpa)；4-硝基苯丙氨酸(4-Npa)；2-噻吩丙氨酸(Tha)；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(Tic)；3-苯并噻吩丙氨酸(3-Bal)；4-氰基苯丙氨酸(4-Ypa)；4-碘代苯丙氨酸(4-lpa)；4-溴代苯丙氨酸(4-Rpa)；4，4’-联苯丙氨酸(Bip)；鸟氨酸(Orn)；肌氨酸(Sar)；五氟苯丙氨酸(Pfp)；和β，β-联苯丙氨酸(Dip)。至于式(I)和式(A)中所述的部分，使用单一字母命名的类别如所定义，但不是指与那些字母相应的单一字母氨基酸。

在上述三个字母缩写，例如“D-Nal”或“D-Phe”前的字母“D”是指氨基酸的D-构型。在氨基酸三个字母缩写前的字母“L”是指氨基酸的天然L-构型。除非另外指明，对于本公开的目的，没有“D”或“L”的命名表示该缩写既指D-又指L-构型。除非另外指明，如果使用通常的单一字母缩写，大写是指L-构型，小写字母命名是指D-构型。

“Ac”是指乙酰基(即CH₃C(＝O)-)。

“酰氨基”是指R-C(＝O)N-。

“酰氧基”是指R-C(＝O)O-。

“酰硫基”是指R-C(＝O)S-。

“烷氧基”是具有烃链取代基的氧自由基，其中烃链是烷基或链烯基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括(例如)甲氧基(MeO)、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。

“烷基”是具有1至15个、优选1至10个、更优选1至4个碳原子的饱和烃链。“链烯基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳双键，并具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。“链炔基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳三键，并具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。烷基、链烯基和链炔基链(统称为“烃链”)可以是直链或支链的，并且可以是未取代或取代的。优选的支链烷基、链烯基和链炔基链具有一个或两个支链，优选一个支链。优选的链是烷基。烷基、链烯基和链炔基烃链各自可以是未取代的，或者可以被1至4个取代基取代；当其被取代时，优选的链是一-、二-或三-取代的。烷基、链烯基和链炔基烃链各自可以被卤素、羟基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。优选的烃基包括甲基(Me)、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基和丁烯基。

而且，本文中的“低级”烷基、链烯基和链炔基类别(例如“低级烷基”)对于烷基来说是由1至6个、优选1至4个碳原子组成的链，对于链烯基和链炔基来说是由2至6个、优选2至4个碳原子组成的链。

“烷硫基”是具有烃链取代基的硫自由基，其中烃链是烷基或链烯基(即，-S-烷基或-S-链烯基)。优选的烷硫基包括(例如)甲硫基(MeS)和乙硫基。

“芳基”是芳族烃环。芳基环是单环或稠合的双环系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也指苯基环。双环芳基环在环中含有约8至约17个碳原子、优选约9至约12个碳原子。双环芳基环包括其中一个环是芳基、并且另一个环是芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环芳基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。芳基环可以是未取代的或者在环上被1至4个取代基取代。芳基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳基环自由基是苯基。

“芳氧基”是具有芳基取代基的氧自由基(即-O-芳基)。优选的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲基二氧基苯氧基。

本文所用“碱性氨基酸”是指His、Lys和Arg。

“Bc”是指丁酰基(即CH₃CH₂CH₂C(＝O)-)。

“环烷基”是饱和或不饱和烃环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环，或者是稠合、螺环或桥双环系。单环烷基环在环中含有约3至约9个碳原子、优选3至7个碳原子。双环烷基环在环中含有7至17个碳原子、优选约7至约12个碳原子。优选的双环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的4-、5-、6-或7-元环。环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。环烷基可以被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。

“稠合”是指具有至少两个共用环原子的环部分，优选的最大稠环数为三个。

“卤素”是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

“杂原子”是氮、硫或氧原子，一个或多个类别可以按照杂原子的化合价与之相连；如果是氮原子，则一个氧原子可以任选地通过配位共价键与之相连，例如形成氮-氧化物。含有多于一个杂原子的基团可以包括不同的杂原子。

“杂烷基”是含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个相邻的杂原子。杂烷基链在链中含有2至约15个原子(碳原子和杂原子)，优选2至约10个、更优选2至约5个。例如，烷氧基自由基(即-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基中。杂烷基链可以是直链或支链的。优选的支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或多个双键(在本文中也被称作“杂烯基”)和/或一个或多个三键(在本文中也被称作“杂炔基”)。优选的不饱和杂烷基具有一或两个双键或一个三键、更优选具有一个双键。杂烷基链可以是未取代的，或者被1至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基是一-、二-或三-取代的。杂烷基可以被低级烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环基、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。

“杂环烷基”是饱和或不饱和的、在环中含有碳原子和1至约4个(优选1至3个)杂原子的非芳族环，其中没有两个杂原子在环中是毗邻的，并且在环中没有一个与杂原子相连的碳又与羟基、氨基或硫羟基相连。杂环烷基环是单环，或者是稠合、桥环或螺双环系。单环杂环烷基环含有约4至约9个环原子(碳原子和杂原子)、优选5至7个环原子。双环杂环烷基环在环中含有约7至约17个碳原子、优选7至12个碳原子。双环杂环烷基环可以是稠合、螺环或桥双环系。优选的双环杂环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂环烷基可以被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合取代。优选的杂环烷基上的取代基包括氟和烷基。

“杂芳基”是在环中含有碳和1至约4个杂原子的芳族环。杂芳基环是单环或稠合的双环系。单环杂芳基环含有约5至约9个环原子(碳原子和杂原子)、优选5或6个环原子。双环杂芳基环含有约8至约17个环原子、优选约8至约12个环原子。双环杂芳基环包括其中一个环是杂芳基、并且另一个环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环杂芳基环系包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂芳基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂芳基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的杂芳基环包括噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。

本文所用“MC-4兴奋剂”和“MC-3兴奋剂”是指分别对MC-4受体或MC-3受体具有亲和力、导致在含有MC-4或MC-3受体的细胞、组织或器官中产生可测量生物活性的化合物。本文所用“MC-4/MC-3兴奋剂”是指既是MC-4兴奋剂、也是MC-3兴奋剂的化合物，如本文对那些术语所定义的。证明化合物的MC-4和/或MC-3兴奋剂活性的分析是本领域公知的。一个常用的分析是得自AmershamPharmacia Biotech(Piscataway，NJ)的BioTrak TM cAMP直接酶联免疫分析(EIA)系统，它定量测定细胞对MC配体的cAMP反应。另一适用的分析是得自Tropix的Tropix cAMPScreen^TM。这些系统使得可以简单地定量测定与选择的配体接触的细胞中总体细胞的cAMP。简单地概述：将用MC-1、MC-3或MC-4受体稳定转染的HEK细胞涂布在96凹坑微滴板上，并使其生长过夜。给细胞加入适当的MC配体1小时，然后溶解。将溶解细胞的提取物组分转入分析板。按照盒上的说明进行ELISA分析。每块板含有用于计算标准曲线的一系列cAMP标准品，以及全部MC兴奋剂作为每一MC受体的阳性对照。将cAMP的活性以全部MC兴奋剂对照的最大cAMP活性的百分比计算。

本文所用“MC-4拮抗剂”和“MC-3拮抗剂”是指分别对MC-4受体或MC-3受体具有亲和力、并阻断通过已知MC兴奋剂刺激的化合物。本文所用“MC-4/MC-3拮抗剂”是指既是MC-4拮抗剂、也是MC-3拮抗剂的化合物，如本文对那些术语所定义的。证明化合物具有MC-4和/或MC-3拮抗作用的分析是本领域公知的。一种特别适用的分析是使用Europium-标记的NDP-MSH进行的竞争性结合。简单地概述：将用MC-1、MC-3、MC-4或MC-5受体稳定转染的HEK细胞涂布在96凹坑微滴板上，并使其生长过夜。在europilated-NDP-MSH存在下，给细胞加入适当的MC配体60分钟，洗涤细胞数次，加入增强溶液，并测量荧光。可以使用标准绘图程序例如GraphPad PrismTM(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)计算每一MC配体的受体的IC₅₀和Ki值。

本文所用“MC-3受体”和“MC-4受体”是指已知的MC-3和MC-4受体、它们的剪接变体，以及未描述过的受体。MC-3受体描述如下：Gantz等(如上)(人MC-3)；Desarnaud等(如上)(小鼠MC-3)和L.Reyfuss等(“Identificationof a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptidesin the Hypothalamus and Limbic System.”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.90，pp.8856-8860(1993))(大鼠MC-3)。MC-4受体描述如下：Gantz等(如上)(人MC-4)，J.D.Alvaro等(“Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction”，Mol-Pharmacol.Sep，vol.50(3)，pp.583-91(1996))(大鼠MC-4)以及Takeuchi，S.和Takahashi，S.(“Melanocortin Receptor Genes in the Chicken--TissueDistributions”，Gen-Comp-Endocrinol.，vol.112(2)，pp 220-31(Nov.1998))(鸡MC-4)。

本文所用“可测量的”是指可重现的、并且明显不同于分析基线可变性的生物效用。

“药物学上可接受的盐”是指在任何酸性(羧酸)基团上形成阳离子抗衡离子，或者在任何碱性(例如氨基)基团上形成阴离子抗衡离子。许多这些盐是本领域已知的，如在世界专利公开87/05297(Johnston等，1987年9月11日公布)中所述的，该专利公开结合在本发明中作为参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾盐)、和碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐和三氟乙酸盐(TFA)，以及类似盐。显然在该盐中考虑的是加盐，该盐可以提供其中曾经没有盐的旋光中心。例如，可以由本发明化合物制备手性酒石酸盐，并且该定义中包括该手性盐。

该盐是技术人员公知的，并且本领域技术人员能够制备无数的盐。此外，应该承认，技术人员出于溶解度、稳定性、易于配制等原因可能优选某一种盐、而不优选另一种盐。判定和优化这些盐是属于技术人员的实践范围。

本文所用“选择性的”是指对于特定受体比其它受体具有活化优先，它可以以全部细胞、组织或生物体的分析为基础进行定量，所述分析是为了证明受体的活性，例如上面讨论的cAMP酶免疫分析(EIA)系统。通过将其EC₅₀值与作为参照的相关受体进行比较，确定化合物的选择性。除非指明，否则本文所用术语“在其它MC受体之上的选择性”是指相对其它黑皮素受体的选择性，这些受体包括MC-1、MC-2和MC-5受体。例如，对MC-4受体的EC₅₀值为8nM、并且对MC-1、MC-2和MC-5受体的EC₅₀值为≥80nM的化合物对MC-4受体比其它MC受体的选择性比例为至少1∶10。此外，应该认识到，选择性也可以分别涉及MC-1、MC-2或MC-5受体中的一个。例如，对MC-4受体的EC₅₀值为8nM、并且对MC-1受体的EC₅₀值为80nM的化合物对MC-4受体比MC-1受体的选择性比例为1∶10。无论其对MC-2或MC-5的EC₅₀值如何，该化合物的选择性在MC-1受体之上。下面将更详细地描述选择性，并且通过使用例如得自GraphPad，Inc.的软件Prism v 2.0可以进行测定。

“溶剂化物”是通过溶质(例如本发明的MC-4/MC-3受体配体)与溶剂(例如水)结合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’sDictionary，p.650(1953)。用于本发明的可药用溶剂包括那些不会干扰化合物生物活性的物质(例如水、乙醇、乙醚、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和其它本领域技术人员已知或易于确定的溶剂)。

“螺环”是烷基或杂烷基的烷基或杂烷基双游离基取代基，其中所述双游离基取代基成对连接，并且其中所述双游离基取代基形成环，所述环含有约4至约8个环原子(碳原子或杂原子)、优选5或6个环原子。

II. 本发明化合物

本发明化合物是具有式(I)结构的MC-4和/或MC-3受体配体：

式(I)

式中R²、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、Ar、Z¹、Z²、Z³、X、B、D、p、q、r和s如上在‘发明公开’一节中所述。

除了式(I)所述化合物之外，可以预见可以将核心肽的残基聚乙二醇化，以增强治疗有益效果，例如通过延长体内半衰期而增加的效能。肽的聚乙二醇化方法是文献中公知的。例如，在下列文献中描述了肽的聚乙二醇化，这些公开中的每一个均引入本文作为参考：Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化的肽。II.氨基-、羧基-和侧链聚乙二醇化的肽的固相合成(Pegylated peptides.II.Solid-phasesynthesis of amino-，carboxy-and side-chain pegylated peptides)”，Int.J.Pept.Protein Res.，Vol.43(2)，pp.127-38(1994)；Lu，Y.A.等，“聚乙二醇化的肽。I.用Fmoc策略固相合成N α-聚乙二醇化的肽(Pegylated peptides.I.Solid-phase synthesis of N alpha-pegylated peptides using Fmoc strategy)”，Pept.Res.，Vol.6(3)，pp.140-6(1993)；Felix，A.M.等，“聚乙二醇化的肽。IV.定位聚乙二醇化GRF类似物增强的生物活性(Pegylated peptides。IV.Enhanced biological activity of site-directed pegylated GRF analogs.)”，Int.J.Pept.Protein Res.，Vol.46(3-4)，pp.253-64(1995)；Gaertner，H.F.等，“官能化聚乙二醇与蛋白质氨基末端的位置特异性连接(Site-specificattachment of functionalized poly(ethylene glycol)to the amino terminusof proteins)”，Bioconjug Chem.，Vol.7(1)，pp.38-44(1996)；Tsutsumi，Y.等，“白介素-6的聚乙二醇化有效地增加其血小板生成效能(PEGylation ofinterleukin-6 effectively increases its thrombopoietic potency)”，ThrombHaemost，Vol.77(1)，pp.168-73(1997)；Francis，G.E.等，“细胞因子与其它治疗蛋白质和肽的聚乙二醇化：重要的生物优化偶合技术(PEGylation ofcytokines and other therapeutic proteins and peptides：the importance ofbiological optimisation of coupling techniques)”，Int.J.Hematol.，Vol.68(1)，pp.1-18(1998)；Roberts，M.J.等，“可降解聚乙二醇与蛋白质的连接具有增加治疗功效的可能性(Attachment of degradable poly(ethylene glycol)to proteins has the potential to increase therapeutic efficacy)”，J.Pharm.Sci.，Vol 87(11)，pp.1440-45(1998)；和Tan，Y.等，“用于癌症治疗的重组蛋氨酸酶的聚乙二醇共轭(Polyethylene glycol conjugation of recombinantmethioninase for cancer therapy)”，Protein Expr.Purif.，Vol.12(1)，pp.45-52(1998)。式(I)化合物可以直接聚乙二醇化，或者可以将“连接臂”加入化合物中，以利于聚乙二醇化。

有关式(I)，下面是优选取代基的非限制性目录：

X选自氢、氟、芳氧基、酰氧基、OR¹、SR¹、-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′。优选的是氢(其中D不能也是氢)、-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′。更优选的是-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′。还更优选的是-NR¹R^1′。

R¹和R^1′独立地选自氢、烷基和酰基。优选的是其中R¹是氢或烷基，并且R^1′是酰基。

R²独立地选自氢、烷基卤和杂烷基。优选的是氢。或者，两个连续的R²基团，或者两个连续的R²和R³基团可以一起形成3至8元碳环或杂环。或者，与连接X和Z¹的碳原子结合的R²与R⁵基团可以任选地结合在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环。或者，与连接环Ar的碳原子结合的R²可以与R⁷结合在一起形成与环Ar稠合的环。或者，与连接Z²和Z³的碳原子结合的R²可以任选地与R⁸结合在一起形成碳环或杂环。或者，与连接Z³和D的碳原子结合的R²可以任选地与R¹⁰结合在一起形成碳环或杂环。对于先前所述，优选的是其中R²不与另一R²形成环，并且其中R²不与R³、R⁷或R⁸形成环。更优选的是其中R²也不与R¹⁰形成环。R²与另一基团之间形成的环优选具有5至8个环原子。

每个Z¹、Z²和Z³独立地选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)_aC(R³)(R^3a)-，其中a是0、1或2；-C(R³)(R^3a)S(O)_a-，其中b是0、1或2；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(O)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-；-N(R^3d)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(OR^3f)N(R^3d)-；-P(＝O)(OR^3f)O-；-O-P(＝O)(OR^3f)-；具有3至8个环原子的环烷基和具有4至8个环原子的杂环烷基。优选的是-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)_aC(R³)(R^3a)-，其中a是2；-C(R³)(R^3a)S(O)_b-，其中b是2；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；和-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-。更优选的是-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-SO₂N(R^3d)-和-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-。最优选的是-C(R³)(R^3a)O-；-C(O)N(R^3d)-和-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-。另一方面，优选的化合物是如下的化合物，其中Z¹、Z²或Z³中的至少一个不是-C(O)N(R^3d)-。最优选的化合物是如下的化合物，其中Z¹、Z²或Z³中的至少两个不是-C(O)N(R^3d)-。同样更优选的是如下的化合物，其中(i)Z¹、Z²或Z³中的至少一个不是-C(O)N(R^3d)-和(ii)(a)X不是-NR¹R^1′，其中R^1′是酰基和/或(b)D不是-C(O)R¹¹。

每个R³、R^3aR^3b和R^3c如果存在，则独立地选自氢、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、硫羟基、烷硫基、酰硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、酰氨基和烷基；优选的是氢、羟基、烷氧基、芳氧基和烷基。最优选的是其中每个R³、R^3aR^3b和R^3c是氢。

R^3d，如果存在，则选自氢、烷基和芳基。优选的是其中R^3d选自氢和烷基。

R^3e，如果存在，则选自氢、烷基、芳基和酰基。优选的是其中R^3e选自氢和烷基。

R^3f，如果存在，则选自氢和烷基。当R^3f是烷基时，优选的是支链烷基，优选异丙基。

p是0、1、2、3、4或5。优选地，p是1或2，更优选为1。

当p大于0时，每个R⁴和R^4′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素(优选氟)、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基。当p大于1时，两个R⁴基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环。当p大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁴基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁴和R^4′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键。优选地，每个R⁴，如果存在，则是氢，并且每个R^4′，如果存在，则是氢或烷基。最优选地，在连接环J与含X的式(I)碳原子的链中没有不饱和现象。

R⁵表示苯环J上的5个取代基(即2-6位)，其中每个R⁵独立地选自氢、羟基、卤素、硫羟基、-OR¹²、-SR¹²、-SO₂N(R¹²)(R^12′)、-N(R¹²)(R^12′)、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。每个R¹²和R^12′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁵基团可以任选地连接在一起形成与苯环J稠合的碳环或杂环。

优选的R⁵基团是氢、羟基、卤素、硫羟基、-OR¹²(其中R¹²是低级烷基或酰基)、-SR¹²(其中R¹²是低级烷基或酰基)、-SO₂N(R¹²)(R^12′)、-N(R¹²)(R^12′)、烷基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。更优选地，R⁵基团是氢、羟基、卤素、硫羟基、-SO₂N(R¹²)(R^12′)(其中R¹²和R^12′均为氢)、-N(R¹²)(R^12′)(其中R¹²和R^12′各自为氢或烷基)。还更优选地，R⁵基团为氢、羟基、氯、氟、-N(R¹²)(R^12′)(其中R¹²和R^12′各自为氢或烷基)。最优选地，R⁵基团是氢、羟基、氯、氟和硝基。

对于环J，优选的是其中四个R⁵基团均为氢。还优选地，其中4-位不是氢。最优选地，其中4-位不是氢，并且其余的4个取代基是氢。

q是0、1、2、3、4或5。优选地，q是0、1或2，更优选地，q是1。

当q大于0时，每个R⁶和R^6′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素(优选氟)、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基。当q大于1时，两个R⁶基团与和它们相连的碳原子可以结合在一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环。当q大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁶基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁶和R^6′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键。优选地，每个R⁶，如果存在，则是氢，并且每个R^6′，如果存在，则是氢或烷基。最优选地，在连接环Ar与和Z¹和Z²结合的式(I)的碳原子的链中没有不饱和现象。

Ar是选自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基的芳基或杂芳基。Ar优选为苯基、噻吩基或呋喃基。Ar最优选为苯基。

R⁷表示Ar环上的取代基，其中每个R⁷独立地选自氢；卤素；-NR¹³R^13′(其中R¹³和R^13′各自为氢或烷基)；烷基；酰基；链烯基；链炔基；氰基；硝基；芳基；杂芳基；环烷基和杂环烷基。任选地，两个R⁷基团可以结合在一起形成与环Ar稠合的碳环或杂环。当Ar是苯基时，优选的是其中五个R⁷基团中的四个是氢，或者所有五个R⁷基团是氢。还优选地，其中两个R⁷基团选自氟、氯、氰基、溴、碘、硝基、烷氧基和烷基；或者两个R⁷基团结合在一起形成与苯环稠合的碳环或杂环。更优选地，其中苯环的4-位是氢、氟、氯、氰基、溴、碘、硝基和烷基，并且其余四个位置为氢。最优选地，其中苯环的4-位是氢或氟，并且其余四个取代基是氢。

当Z¹和Z²均是-C(O)N(R^3d)-时，优选的是如下的化合物，根据Cahn-Ingold-Prelog命名法规则，其中与Z¹和Z²结合的碳原子指定为R构型。

r是0、1、2、3、4、5、6或7。优选地，r是2、3、4或5。更优选地，r是2、3或5。最优选地，r是3。

每个R⁸和R^8′独立地选自氢、烷基、卤素(优选氟)、羟基、烷氧基和氨基。任选地，当r大于1时，两个R⁸基团与和它们结合的碳原子一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环。优选地，每个R⁸和R^8′独立地选自氢和烷基。最优选地，每个R⁸和R^8′是氢。任选地，当r大于1时，在两个毗邻碳原子上的R⁸基团可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成双键，或者在两个毗邻碳原子上的R⁸和R^8′基团也可以去除，这样就在两个毗邻的碳原子之间形成了三键。

B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)、＝O、或＝S)NR¹⁶R¹⁷，-NR²⁰R²¹、氰基(-CN)、杂芳基环例如噻吩、烷基或烷基氨基、含至少一个环上氮原子的杂芳基环和含至少一个环上氮原子的杂环烷基环。优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、含至少一个环上氮原子的杂芳基环和含至少一个环上氮原子的杂环烷基环。更优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷氰基、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、含至少一个环上氮原子的杂芳基环和含至少一个环上氮原子的杂环烷基环。最优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、氰基和三唑以及咪唑。

R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基。优选的是氢和烷基。R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基。优选的是氢和烷基。R²⁰和R²¹独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基。优选的是氢和烷基。

或者，两个或多个R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的组合可以组合形成单环或双环。例如，R¹⁴和R¹⁵与和它们结合的原子可以结合在一起形成杂环烷基或杂芳基。再者，R¹⁴和R¹⁶与和它们结合的原子可以结合在一起形成杂环烷基或杂芳基。再者，R¹⁵和R¹⁶与和它们结合的原子可以结合在一起形成杂环烷基或杂芳基。而且，R¹⁶和R¹⁷可以任选地结合在一起形成杂芳基或杂环烷基环。优选地，其中R¹⁵和R¹⁶结合在一起形成环。

s是0、1、2、3、4或5。优选地，s是1或2，更优选为1。

当s大于0时，每个R⁹和R^9′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素(优选氟)、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基。优选地，每个R⁹，如果存在，则是氢，并且每个R^9′，如果存在，则是氢或烷基。任选地，当s大于1时，两个R⁹基团与和它们结合的碳原子一起形成杂环烷基、环烷基或芳基环。而且，当s大于1时，在两个相邻碳原子上的R⁹基团可以去除，这样就在两个相邻碳原子之间形成了双键。而且，当s大于1时，在两个相邻碳原子上的R⁹和R^9′基团也可以去除，这样就在两个相邻碳原子之间形成了三键。最优选地，在连接R¹⁰与含D的式(I)碳原子的链中没有不饱和现象。

R¹⁰选自可任选取代的双环芳基环和可任选取代的双环杂芳基环，优选的双环芳基环包括1-萘基、2-萘基、茚满基、1H-茚基、苯并环丁烷就苯并环丁烯。优选的双环杂芳基环包括吲哚、二氢吲哚、氮茚、二氢氮茚、八氢氮茚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、喹啉、喹诺酮和异喹诺酮。更优选的是其中R¹⁰为1-萘基、2-萘基、吲哚基、茚满基、1H-茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和苯并吡喃基。最优选的是其中R¹⁰是1-萘基、2-萘基或吲哚基(特别是3-吲哚基)。

D选自氢、氟、羟基、硫羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹。优选的是氟、羟基、硫羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹。更优选的是烷氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹。还更优选的是-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹。最优选的是-C(O)R¹¹。

R¹¹选自氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基；-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基(优选低级烷基)；-NHCH₂CH₂OH；-N(CH₃)CH₂CH₂OH；和-NHNHC(＝Y)NH₂，其中Y选自O、S和NH。优选地，R¹¹是氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基(优选氢)；-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基(优选低级烷基)；-NHCH₂CH₂OH；和-N(CH₃)CH₂CH₂OH。更优选地，R¹¹是氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基(优选氢)；和-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基。最优选的是氨基和烷氨基。

如式(I)所指明，如果至少一个Z¹、Z²或Z³不是-C(O)N(R^3d)-或-N(R^3d)C(O)-，则X和D可以任选地通过包括所有的共价键或共价键和离子键的连结部分L连接在一起，形成环状肽类似物。这样的环肽具有式(II)的结构：

式(II)

对于含有连接部分L的环化合物，连接X和D的桥可以是共价键键合形式，或者可以包括由离子键形成的盐桥。连接部分可以全部是肽性的(即只含氨基酸)、非肽性的(即不含氨基酸)，或者它可以包括采用公知的化学方法引入的肽性和非肽性部分。连接部分可以包含脂族基团、芳族基团或杂芳族基团，或其任意组合。在一个实施方案中，连接部分优选含有其中氨基和羧基被约4至约24个亚甲基间隔的长链ω-氨基酸，或所述ω-氨基酸和氨基苯甲酸的组合。

在另一个实施方案一优选的实施方案中，连接部分含有全部共价键、例如酰胺键。例如，该连接部分可以包含例如Lys或Orn的侧链氨基与氨基酸残基、与例如Asp或Glu的侧链羧基通过化学偶合形成的酰胺。或者，该连接部分可以包含在连接在桥接部分氨基酸的α-碳上的氨基与羧基之间形成的酰胺。(下文称之为氨基酸的“α-氨基”部分或者氨基酸的“α-羧基”部分)。在另一个方案中，该连接部分可以包含在侧链氨基或侧链羧基与α-氨基和α-羧基部分之间形成的酰胺。该连接基团可以是除天然氨基酸之外的含胺或羧基的结构，包括例如6-氨基己酸作为含胺基团以及琥珀酸作为含羧基基团。此外，本发明允许采用其它类型的化学官能团连接。在这种情况下，这些连接基团可以含有各种基团和取代基，包括脂族、杂烷基、芳族和杂环基基团。当共价连接时，该连接部分可以包括但不限于酰氨基、酯基、醚基、硫醚基、氨基烷基、氨基芳基、烷基、其它杂烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基。优选地，该连接部分可以包括醚基、氨基烷基、氨基芳基、烷基、其它杂烷基、烯基、炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基。更优选的是该连接部分可以包括醚基、氨基烷基、烷基、烯基和炔基。当L只含共价键时，优选的是具有约12至约32个环原子的化合物，更优选的是具有约22至约28个环原子的化合物。

或者，连接部分可以包括有利于环结构的离子键/缔合。术语“离子”桥由成盐碱性和酸性官能团组成。例如，该连接可以包含例如Lys或Orn的氨基酸侧链氨基、与例如Asp或Glu的氨基酸残基侧链羧基之间形成的离子键。或者，该连接部分可以包含在与连接部分氨基酸的α-碳相连的氨基与羧基之间形成的离子键。甚至在另一个方案中，该连接部分可以包含在侧链氨基或侧链羧基与α-氨基和α-羧基部分之间形成的酰胺。当L含有离子键时，形成的环优选含有约22至约28个环原子。

应该认识到，在环的形成中不涉及的任何游离肽性α-羧基和α-氨基(即，氨基酸α-羧基和α-氨基)可以任选地分别为羧基酰胺或酰氨基基团形成。最优选地，含L-化合物是其中X和D形成共价键合环结构的类似物。

通常，对于本发明化合物，尽管烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可以如上所述被羟基、氨基和酰氨基取代，但是在本发明中预期不包括下列：

1.烯醇(与带有双键的碳相连的OH)。

2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯物酰胺之外)。

3.与一个碳相连的一个以上羟基、氨基或酰氨基(除了其中两个氮原子与一个碳原子相连，并且所有三的原子均为杂环烷基环中的环原子)。

4.与sp³-杂交碳相连、该碳原子并与一个杂原子相连的羟基、氨基或酰氨基。

5.与还有卤素与其相连的碳连接的羟基、氨基或酰氨基。

优选的一小类式(I)化合物是具有下列式(A)结构的化合物，其中没有连接部分L形成大环：

在该小类优选的化合物中，基团R¹、R^1′、Z¹、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷、B、R¹⁰和R¹¹如对式(I)所定义。对于式(I)，式(A)化合物是其中该式的环J为苯基环的那些，苯基环所有的2、3、5和6位均是氢，这样该环仅仅在4-位被R⁵基团取代，如对式(I)所定义。与式(I)所述类似，R⁵环部分和R²取代基可以任选地结合在一起形成与所述苯基环稠合的环。在该实施方案中，该稠合的环可以在除4一位之外的其它位置与苯基环结合。在式(A)中，式(I)的环Ar是苯基环，其中所有的2′、3′、5′和6′位均是氢，并且4′位是如上定义的R⁷。对于此，优选的是其中R⁷选自氢和氟。

对于式(A)，p和q独立地是1或2，优选q是1。还优选地，其中R⁴、R^4′、R⁶和R^6′均为氢。还优选的是其中B是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷或-NR²⁰R²¹的化合物。

优选的一小类式(II)化合物是具有下列式(B)结构的化合物：

式中X、Z¹、Z²、Z³、D、R⁴、R^4′、R⁵、R⁶、R^6′、R⁷、R⁸、R^8′、B、R⁹、R^9′和R¹⁰如上所定义，并且p是1或2。优选的是其中R⁶和R^6′均为氢的化合物。还优选的是其中B是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷或-NR²⁰R²¹的化合物。还优选的是其中R⁸、R^8′、R⁹和R^9′均为氢。优选地，R⁷选自氢和氟。优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、氰基、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、含至少一个环上氮原子的杂芳基环和含至少一个环上氮原子的杂环烷基环。更优选的是N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、氰基、以及三唑和咪唑。

下列是优选的式(I)化合物的非限制性列表。对于具有所述化学结构的化合物，既包括“直链”化合物(即，其中不存在提供大环分子的连接部分L的那些)，也包括式(II)的大环化合物。

下面的列表使用了上面讨论的一-和/或三个字母的氨基酸缩写。

YfRW-NH₂ Ac-YfRW-NH₂

Y(2-Nal)RW-NH₂ Ac-YfRW

Y(1-Nal)RW-NH₂ Ac-Y(D-1-Nal)RW-NH₂

Ac-a[DYfRWK]-NH₂ Ac-a[DY(D-Phe(4-Cl))RWK]-NH₂

Ac-Y(2-Nal)RW-NH₂ Ac-[EYfRWGK]-NH₂

Ac-Y(D-2-Nal)RW-NH₂ Ac-YFRW-NH₂

Ac-Y(2-Nal)RW Ac-Y(D-Phe(4-F))RW-NH₂

Ac-(Phe(4-F))fRW-NHCH₃ Ac-(Phe(4-Cl))fRW-NH₂

Ac-(Phe(4-Cl))fRW-NHCH₃ Ac-YfKW-NH₂

Ac-YfK(2-Nal)-NH₂ Ac-YfK(2-Nal)-NHCH₃

Ac-YfR(2-Nal)-NHCH₃ Ac-YfR(2-Nal)-NH₂

Ac-YfR(1-Nal)-NH₂(des-NH₂Tyr)YfR(2-Nal)-NHCH₃

Ac-TICfRW-NHCH₃ Ac-a[EYfRWGK]-NH₂

Ac-(Phe(4-NO₂))fRW-NH₂ Ac--(Phe(4-Cl))(D-Phe(4-F))RW-NH₂

Ac--(Phe(4-Cl))(D-Phe(4-F))RW-NHCH₃ Bc-YfRW(Sar)-NH₂

Ac-(Phe(4-Cl))fR(2-Nal)-NHCH₃ Bc-(Phe(4-Cl))(fRW(Sar)-NH₂

Ac-YfHW-NH₂ Ac-Yf(homo-His)W-NH₂

Ac-(Phe(4-Cl))(Phe(4-F)R(2-Nal)-NHCH₃ Ac-Y(Phe(4-F)R(2-Nal)-NHCH₃

Ac-FfRW-NH₂ Ac-FfR(2-Nal)-NHCH₃

Ac-yfRW-NH₂ yfRW-NH₂

Ac-YyRW-NH₂ Ac-Y(D-Phe(4-I))KW-NH₂

Ac-Y(D-Phe(4-I))HW-NH₂ Ac-Y(D-Phe(4-I))RW-NH₂

Ac-WfRW-NH₂ Ac-YfR(Trp(5-F)-NH₂

Ac-Y(D-Phe(4Br))RW-NH₂ Ac-(D-Phe(3-OH))fRW-NH₂

Ac-F(D-Phe(4-I))KW]-NH₂ Ac-YfR(Trp(5-OMe)-NH₂

Ac-YfR(Trp(5-Br)-NH₂ Ac-YfR(Trp(5-Me)-NH₂

Ac-a[DYfR(Trp(6-F)GK]-NH₂ Ac-YfR(Trp(1-Me)-NH₂

Ac-a[DYfR(Trp(4-F)GK]-NH₂ Ac-YfR(Trp(6-Br)-NH₂

Ac-a[DYfR(Trp(7-Me)GK]-NH₂ Ac-YfR(Trp(5-OH))-NH₂

Ac-YfR(Trp(6-OH))-NH₂ Ac-YfR(Trp(6-Cl))-NH₂

Ac-(Tyr(Me))fRWG-NH₂ Ac-(Tyr(CH₂Ph))fRW-NH₂

Ac-(Tyr(3-NH₂))fRW-NH₂ Ac(Tyr(3-Cl))fRW-NH₂

Ac-(Tyr(3-MeO))fR-NH₂ Ac-Y(D-Phe(5-F))RW-NH₂

III. 合成化合物

可以采用各种方法合成本发明化合物，包括固相和液相技术。下面给出固相和液相技术的一般性描述。在第VII节中，给出了每种合成技术的几个代表性实施例。

A. 固相化学

线性肽合成：该化合物可以人工合成(在下面第VII-C节给出了简要描述)，或者可以自动合成，自动合成使用Perkin-Elmer Applied Biosystem Division(PE-ABD)Model 433自动合成器，或者使用SyntraPrep Reaction Station(fromSyntraChem，Charlottesville，VA)。用于肽合成的所有试剂均可以购自PE-ABD。使用PE-ABD自动合成器，进行单偶合标准0.25毫摩尔FastMoc电导率监测化学技术。SPPS(固相肽合成)的一般Fmoc化学方案包括：1)用哌啶裂解Fmoc保护基；2)活化氨基酸的羧基；和3)将活化的氨基酸与和树脂结合肽链的氨基末端偶合，形成肽键。FastMoc循环，其中氨基酸被六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)(HBTU)活化。在药筒中，将1.0毫摩尔无水被护氨基酸溶解在HBTU、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和1-羟基苯并三唑(HOBt)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，另外加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。几乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，将该溶液直接转入反应瓶中。通过测量电导率监测和控制Fmoc脱保护步骤。在Rink Amide树脂上形成肽链，因为需要C-末端酰胺。在全长肽链制成后，在肽的N-末端一侧加上乙酰基或丁基。这是通过乙酸酐或丁酸酐(在NMP中的4.75％V∶V乙酸酐或丁酸酐，0.2％HOBt W∶V，2.25％DIEA)与残基N-端一侧的α-氨基反应实现的。最终的合成产物用NMP和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤。尽管使用SyntraChem反应站进行肽合成，但是使用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)代替HBTU作为活化剂。

脱保护：从合成器上卸下含有合成的肽的树脂，并简单地空气干燥。在室温下，使用4.0至10.0毫升裂解鸡尾酒(在水中的91％三氟乙酸(TFA)、2.3％乙二硫醇、2.3％苯硫基甲烷和2.3％苯酚(W∶V))反应1.5至3.0小时，肽从树脂上裂解，同时在脱保护条件下除去侧链保护基[对于Asp、Glu、Tyr和Ser为O-叔丁基(OtBu)，对于Arg为五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)，对于Trp、Orn、Lys为叔丁氧羰基(Boc)]。过滤，从树脂中分离裂解溶液。然后加入40毫升冷的乙醚使滤液中的肽沉淀。过滤沉淀的肽，并用4×40毫升冷乙醚洗涤。对于由于其高度疏水性而没有在乙醚溶液中沉淀的肽，则向其中通入氮气以蒸发乙醚。然后将肽冷冻，并冻干超过24小时。加入乙酸，将肽回收到溶液中。

纯化与特性描述：将肽粉和其它副产物再溶解于50％乙酸溶液中，并注射到Vydac直径1.0厘米、长25厘米的C-8柱上提纯，其粒径为5微米，纯化孔径为300埃。使用具有双波长紫外检测器的Beckman System Gold HPLC系统。用线性乙腈梯度柱程序，分离肽产物与其它物质。通过Pharmacia馏分收集器收集洗脱液，并对每一分离的馏分进行液相色谱HPLC和质谱MS分析，确定其特征，以确保一致和纯净。

B. 液相化学

使用市售溶剂和试剂、而无需纯化。将反应混合物进行磁搅拌，并通过分析高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)进行监测。使用Büchi rotary蒸发器在15至25mm Hg将溶液常规浓缩。用荧光指示器监测，使用硅胶60 F₂₅₄预涂板进行TLC。用紫外光(254nm.)进行常规显影。使用所述洗脱剂，用E.Merck硅胶60(230-400目)进行闪柱色谱；通过TLC分析监测色谱分离。在4.6×250mm MetaChemKromasil C₄-或Polaris C₁₈-逆相柱(对于C₄或C₁₈，粒径分别为3.5μ或3.0μ)上，进行HPLC分析，使用0.1％磷酸水溶液(A)/乙腈(B)梯度(20分钟内，对于C₄为5％B或者对于C₁₈为20％B至100％B，保持5分钟)、以1.0毫升/分钟的流速洗脱；在214和254nm用紫外光监测。在50×250毫米Polaris C₁₈-逆相柱(粒径10μ，孔径100埃)或41.4×250毫米Rainin Dynamax C₄-逆相柱(粒径8μ，孔径300埃)上进行制备HPLC，使用0.1％三氟乙酸水溶液(A)/乙腈(B)梯度(5％至100％B进行55分钟，保持10分钟)；在214nm用紫外光监测。

C. 总述

应该认识到，对于任何反应活性官能团例如羧基和羟基等，优选使用保护基。这是标准实践，是属于普通技术人员常规实践范围内的。

所述步骤可以改变，以增加所需产物的收率。本领域普通技术人员应该认识到正确选择反应物、溶剂和温度在任何成功的合成中是重要的组成部分。确定最佳条件等是常规的。因此，本领域普通技术人员可以按照上面一般性的描述、结合第VII节中实施例的教导，制备各种化合物。

应该认识到，有机化学领域的普通技术人员无需进一步指导，可以容易地进行有机化合物的标准处理；也就是说，进行这样的处理完全属于普通技术人员的范围和实践中。这些处理包括但不限于：将羰基化合物还原成其相应的醇，将羟基氧化等，酰化，芳族取代，亲电性和亲核性反应，醚化，酯化作用和皂化等。这些处理的实例在标准教科书和其它领域中有讨论，例如March，Advanced OrganicChemistry(Wiley)，Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)，并且是普通技术人员知晓的。

普通技术人员还容易领会的是，当分子上可能的反应活性官能团被掩蔽或者被保护时，某些反应可以最好地进行，这样就避免了任选不希望的副反应和/或提高反应的产率。普通技术人员通常利用保护基增加产率或者避免不希望的反应。这些反应可见于文献中，并且也属于普通技术人员的范围。这些处理的任何实例可见于例如，T.Greene，“Protecting Groups in Organic Synthesis”。当然，具有反应活性侧链的氨基酸用作原料优选进行封锁，以防止不希望的副反应。

IV. 黑皮素功能活性和选择性

可以采用本领域已知的各种方法评价功能活性。这些方法的实例是测量第二信使应答，特别是cAMP，一旦第二信使元素例如cAMP蓄积，使用变性的细胞系统生产颜色反应，例如，如Chen等，1995(Anal Biochem.1995，226，349-54)，Cytosensor Microphysiometer techniques(参见Boyfield等，1996)所述，或者，可以仅使用本发明的化合物或其与天然或合成MSH-肽的组合，对本发明化合物引起的生理学作用进行研究。

与其它黑皮素受体相比，本发明化合物优先(即选择性地)与MC-4和/或MC-3相互作用。当对人或其它动物施用该化合物时，选择性尤为重要，这可以使许多与其给药有关的副作用减到最少。在本文中，化合物的MC-3/MC-4选择性定义为：化合物对MC-1受体的EC₅₀值(“EC₅₀-MC-1”)与化合物对MC-3/MC-4受体的EC₅₀值(EC₅₀-MC-3)/(EC₅₀-MC-4)的比例，EC₅₀值的测定如上所述。公式如下：

MC-3选择性＝[EC₅₀-MC-1]/[EC₅₀-MC-3]

MC-4选择性＝[EC₅₀-MC-1]/[EC₅₀-MC-4]

当上述比例“MC-3-选择性”至少为约10、优选至少约100、最优选至少约500时，化合物在本文中定义为“对MC-3受体具有选择性”。

当上述比例“MC-4-选择性”至少为约10、优选至少约100、最优选至少约500时，化合物在本文中定义为“对MC-4受体具有选择性”。

V. 使用方法与组合物：

根据其兴奋或拮抗MC-4和/或MC-3受体的能力，本发明还涉及本文所述配体在肥胖和其它体重疾病、包括例如厌食症和恶病体质治疗方法中的应用。该化合物还用于由体重疾病导致的疾病的治疗方法，所述疾病包括但不限于胰岛素耐药、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、冠状动脉疾病、血压升高、高血压、脂血异常、癌(例如子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺、前列腺、胆囊、结肠癌)、月经不调、多毛症、不育症、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛风、骨关节炎和血栓性栓塞疾病。本发明还涉及与行为、记忆(包括学习)、心血管功能、炎症、脓毒症、心原性和血容量减少休克、性机能障碍、阴茎勃起、肌肉萎缩、神经生长与修复和子宫内胎儿生长等有关疾病的治疗。

本文所用术语治疗是指，以最小量施用本发明化合物减轻了由MC-3或MC-4受体引起的病症。因此，该术语包括：预防哺乳动物中发生的疾病状态，特别是当哺乳动物倾向于获得该疾病、但尚未诊断出患有该疾病时；抑制疾病状态的进行；和/或减轻或逆转疾病状态。

因此，本发明化合物可以配制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。采用标准药物制剂技术，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，latest edition and Peptide and Protein DrugDelivery，Marcel Dekker，NY，1991中公开的那些。

本发明组合物含有：

a.安全有效量的式(I)化合物；和

b.可药用赋形剂。

式(I)化合物的“安全有效量”是这样的量，即在动物、优选哺乳动物、更优选人类患者中，有效地与MC-4和/或MC-3受体相互作用，而没有过分的不利副作用(例如毒性、刺激性或变应性反应)，当以本发明的方式使用时，具有合理的收益/风险比。具体的“安全有效量”显然将根据下列因素变化，例如所治疗的具体病症、患者的身体条件、治疗持续时间、同时治疗的性质(如果有的话)、所用具体剂型、所用赋形剂、其中式(I)化合物的溶解度和组合物所需的剂量方案。

除了本发明化合物之外，本发明组合物含有一种或多种可药用赋形剂。本文所用术语“可药用赋形剂”是指一种或多种相容的固体或液体成分，它们适于对动物、优选哺乳动物、更优选人给药。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用赋形剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适于对接受治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人给药。

可以用作可药用赋形剂或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；藻酸；湿润剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；制片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无水焦精；等渗盐水；和缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

主要根据所施用的化合物，确定选择与本发明化合物联合使用的可药用赋形剂。如果本发明化合物用于注射，则优选的可药用赋形剂是无菌水、生理盐水或其混合物，优选可用药用缓冲剂将pH值调节至约4至10；相容的悬浮剂也是可取的。

尤其是，系统用药的可药用赋形剂包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、乳糖、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无水焦精。非肠道给药用的优选赋形剂包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在非肠道给药组合物中的可药用赋形剂占组合物总重至少约90％重量。

本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药量的式(I)化合物的本发明组合物。这些组合物优选含有约1毫克至约750毫克、更优选约3毫克至约500毫克、还更优选约5毫克至约300毫克式(I)化合物。

本发明组合物可以是任何适于(例如)口服、直肠、局部、经鼻、经眼、透皮、经肺或非肠道给药的形式。根据所需的具体给药途径，可以使用本领域公知的各种可药用赋形剂。这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括基本上不干扰式(I)化合物的抑制剂活性的任选的可药用活性物质。与式(I)化合物联合使用的赋形剂的用量足以提供对每单位剂量化合物给药实际用量的物质。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所用这些文献均引入本文作为参考：ModernPharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes，editors，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981)；和Ansel，Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2d Edition(1976)。

可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散粉。这些口服剂型含有安全有效量、通常至少约5％、优选约25％至约50％的式(I)化合物。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、助流剂和融化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液、以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，其中含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和矫味剂。

适用于经口服给药的单位剂型制备的可药用赋形剂是本领域公知的。片剂通常含有常规的可药用相容的辅剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖；崩解剂例如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助滑剂例如二氧化硅来改善粉末组合物的流动特性。可以加入着色剂，例如FD&C染料以利于外观。对于咀嚼片，甜味剂和矫味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用的辅剂。胶囊通常含有一种或多种上面公开的固体稀释剂。赋形剂组分的选择取决于第二考虑的因素，例如味道、成本和架藏稳定性，这些对于本发明的目的不是决定性的，并且可以容易地由本领域普通技术人员实现。

口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备该组合物的可药用赋形剂是本领域公知的。对于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液来说，典型的赋形剂组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、Avicel^RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和吐温80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种上面公开的例如甜味剂、矫味剂和着色剂等组分。

该组合物还可以通过常规方法包衣，通常使用pH或时间依赖性包衣，这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位、在胃肠道中释放，或者在不同的时间释放以延长所需的作用时间。该剂型通常包括、但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit^包衣、蜡和紫胶。

由于本发明化合物是肽性的，优选的给药方式是以单位剂量形式经非肠道(更优选静脉内注射)或经鼻给药。优选的单位剂型包括悬浮液和溶液，其中含有安全有效量的式I化合物。当经过非肠道给药时，单位剂型典型含有约1毫克至约3克、更典型约10毫克至约1克式(I)化合物，当然，化合物的给药量将取决于例如，其对MC-4/MC-3受体亚型的相对亲合力，其对其它受体、包括其它黑皮素受体等相比的选择性。

本发明组合物可以任选地包括其它药物活性物质。

适于达到系统递送本发明化合物的其它组合物包括舌下和颊给药剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。

VI. 给药方法：

如上所述，本发明组合物可以局部或系统给药。系统应用包括任何将式(I)化合物引入体内组织的方法，例如关节内、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠、鼻、肺和口服给药。本发明式(I)化合物优选全身给药、更优选非肠道给药、最优选通过静脉内注射给药。

化合物的具体给药剂量、以及治疗持续时间和是否局部或系统给药是相互关联的。剂量和治疗方案还取决于例如下列因素：所用的具体式(I)化合物、治疗的适应征、患者的个人特质(例如体重)、对治疗方案的顺应性和治疗副作用的存在与严重程度。

典型地，对于体重约70公斤的成人，每天系统给药约1毫克至约6克，更典型地约100毫克至约3克式(I)化合物。应该理解，这些剂量范围仅仅是举例性的，并且每日给药可以根据上述因素调节。

正如本领域已知和实践应用的，非肠道给药的所有制剂必须是无菌的。对于哺乳动物、特别是人(假定约70公斤体重)，优选的个体剂量是约0.001毫克至约100毫克。

优选的系统给药方法是静脉内给药。当使用该给药方式时，优选的个体剂量是约0.01毫克至约100毫克、优选0.1毫克至约100毫克。

当然，在前面所有描述中，根据适应征的需要，本发明化合物可以单独或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。

通过使用合适的药物递送系统，可以将本发明化合物递送到优选的身体部位。药物递送系统是本领域公知的。例如，适用于本发明化合物的药物递送技术是将该化合物与能够被转运通过生物屏障的活性分子共轭(参见例如Zlokovic，B.V.，Pharmaceutical Research，Vol.12，pp.1395-1406(1995))。具体实施例构成了本发明化合物与胰岛素片段的偶合，从而实现透过血脑屏障运输(Fukuta，M.等，Pharmaceutical Res.，Vol.11，pp.1681-1688(1994))。对于适用于本发明化合物的药物递送技术的一般性回顾参见Zlokovic，B.V.，PharmaceuticalRes.，Vol.12，pp.1395-1406(1995)and Pardridge，WM，Pharmacol.Toxicol.，Vol.71，pp.3-10(1992)。

VII. 典型的合成实施例

在下列实施例中，本发明将参照许多优选的实施方案进行更为详细的描述，这些实施例仅仅是说明性的，不应理解为对本发明的任何限制。

在实施例中使用下列缩写：

Ac：乙酰基[-C(O)CH₃] Aun：氨基十一酸

Atc：(D，L)-2-氨基四氢萘-2-甲酸

Bc：丁酰基[-C(O)(CH₂)₂CH₃] Boc：叔丁氧羰基

DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺 DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DME：1，2-二甲氧基乙烷 DIEA：二异丙基乙胺

DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物 EtOAc：乙酸乙酯

EDCI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐

Fmoc：9-芴基甲氧羰基

HOBt：N-羟基苯并三唑一水合物

HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑 i-PrOH：2-丙醇

MeOH：甲醇 NMM：N-甲基吗啉

OtBu：叔丁氧基[-O-C(CH₃)₃]

Pbf：2，2，4，6，7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基-

Pmc：2，2，5，7，8-五甲基-6-苯并二氢吡喃磺酰基-

p-TSA：对甲苯磺酸盐(或酯)

PyBOP：苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷磷六氟磷酸盐(pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)

PyBroP：溴-三-吡咯烷磷六氟磷酸盐

tBu：叔丁基[-C(CH₃)₃] TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸 THF：四氢呋喃

A. 自动固相化学

实施例1

合成Ac-YfRW-NH₂

对于Rink Amide树脂，以0.55毫摩尔/克的取代速度，称取0.45克树脂，以进行0.25毫摩尔规模的合成。在用不同流量流出进行试验之前，检查PE-ABD 433肽合成器的性能，以确保准确的试剂递送。Fmoc氨基酸：以在1毫摩尔药筒中的形式购得Tyr-OtBu、Arg-Pmc和Trp-Boc。测定Fmoc-phe(387毫克，1毫摩尔)，并加入合成药筒中。在#4瓶的位置装载新制得的乙酸酐溶液。购买其它合成试剂和溶剂，并按照仪器的说明，装载于仪器上。使用称作NAc-0.25毫摩尔MonPrePk的化学程序进行该肽的合成。通过电导率测量监测和控制Fmoc脱保护，与前面的脱保护循环相比，设置5％或更低电导率的标准。

将树脂空气干燥，并转入玻璃瓶中，加入新制得的解理试剂(10毫升)。在室温下和恒定搅拌下，进行2小时脱保护反应。然后经过滤从树脂中分离上清液。然后加入40毫升冷的乙醚使滤液中的肽沉淀。以3,500转/分的转速离心肽沉淀物4分钟(Heraeus Labofuge 400，Rotor #8179)。弃去乙醚，在减压条件下，加入40毫升新鲜的冷乙醚以洗涤肽。沉淀物。洗涤步骤重复三次，以除去脱保护的副产物。将最终的肽沉淀物冻干过夜。通过MS和HPLC测定线性肽的一致和纯度。测定预期肽的分子量。

将肽再溶解于50％乙酸中，并通过C8逆相HPLC纯化，以3毫升/分钟的流速，在70分钟内，用0-70％溶剂B和溶剂A线性梯度洗脱。溶剂A与B的组合物如下：A：0.1％TFA、2％乙腈水溶液；B：0.1％TFA的95％乙腈溶液。每0.25分钟收集一次馏分。通过MS和分析用的RP-HPLC对每等分量的馏分进行分析。将含有单一紫外220nm吸光峰、并具有预期的肽的质量单元的馏分合并，并冻干。通过对合并的馏分进行分析RP-HPLC测试，以测定肽的最终纯度。

按照与实施例1相同的方案快速合成下面实施例2-54所述的肽，只是要进行所述的改变。

实施例2

合成Ac-YFRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例3

合成Ac-FfRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例4

合成Ac-PFRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Pro代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例5

合成Ac-AfRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Ala代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例6

合成Ac-(2-Nal)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-(2-Nal)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例7

合成Ac-YfR(2-Nal)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-(2-Nal)代替Fmoc-L-Trp(Boc)。

实施例8

合成Ac-YfR(1-Nal)-NH2

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-(1-Nal)代替Fmoc-L-Trp(Boc)。

实施例9

合成Ac-YfHW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-His(Trt)代替Fmoc-L-Arg(Pmc)。

实施例10

合成Ac-Y(D-2-Nal)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-(2-Nal)代替Fmoc-D-Phe。

实施例11

合成Ac-Y(L-N-Me-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-N-Me-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例12

合成Ac-A(D-N-Me-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-N-Me-Phe代替Fmoc-L-Phe，以及用Fmoc-L-Ala代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例13

合成Ac-YF(L-N-Me-Arg)W-NH

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-N-Me-Arg(Mtr)代替Fmoc-L-Arg(Pmc)，以及用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例14

合成Ac-Yf(L-N-Me-Arg)W-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-N-Me-Arg(Mtr)代替Fmoc-L-Arg(Pmc)。

实施例15

合成Ac-(L-N-Me-Tyr)FRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-N-Me-Tyr(Bzl)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，以及用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例16

合成Ac-(L-N-Me-Tyr)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-N-Me-Tyr(Bzl)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例17

合成Ac-Y(D-4-Chloro-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-氯-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例18

合成Ac-Y(D-4-Fluoro-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例19

合成Ac-Y(D-3，4-Dichloro-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-3，4-二氯-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例20

合成Ac-Y(D-4-Me-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-Me-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例21

合成Ac-Y(D-4-Nitro-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-硝基-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例22

合成Ac-Y(D-Phenylglycine)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-苯基甘氨酸代替Fmoc-D-Phe。

实施例23

合成Ac-Y(D-4-Homo-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-Homo-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例24

合成Ac-Y(D-Strylryalanine)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-苯乙烯基丙胺酸代替Fmoc-D-Phe。

实施例25

合成Ac-Y(D-4-噻吩丙氨酸)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-4-噻吩丙氨酸代替Fmoc-D-Phe。

实施例26

合成Ac-Y(D-3-氟-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-3-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例27

合成Ac-(L-4-氟-Phe)(D-4-氟-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氟-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，并用Fmoc-D-4-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例28

合成Ac-Y(D-2-氟-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-2-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例29

合成Ac-(L-4-氯-Phe)(D-4-氟-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氯-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，以及用Fmoc-D-4-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例30

合成Ac-(L-4-氯-Phe)(D-4-氟-Phe)RW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氯-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用Fmoc-D-4-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe，并且还使用Fmoc-N-Me-Gly。

实施例31

合成Ac-(L-4-氯-Phe)fRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氯-Phe代替Fmoc-L-ryr(OtBu)，并且还使用Fmoc-N-Me-Gly。

实施例32

合成Ac-(L-4-氯-Phe)(D-4-氟-Phe)R-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氯-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用Fmoc-D-4-氟-Phe代替Fmoc-D-Phe，并且不使用Fmoc-L-Trp(Boc)。

实施例33

合成Ac-(L-4-氯-Phe)(D-4-氟-Phe)RG-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-氯-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用Fmoc-D-4-Fluoro-Phe代替Fmoc-D-Phe，以及用Fmoc-L-Gly代替Fmoc-L-Trp(Boc)。

实施例34

合成Ac-(L-3，4-二氟-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-3，4-二氟-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例35

合成Ac-Y(D-2-Me-Phe)RW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-D-2-Me-Phe代替Fmoc-D-Phe。

实施例36

合成Ac-(L-4-溴-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-溴-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例37

合成Ac-(L-4-碘-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-碘-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例38

合成Ac-(L-五氟-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-五氟-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例39

合成Ac-(L-4-硝基-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-硝基-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例40

合成Ac-(L-氨基甲基-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-氨基甲基-Phe(Boc)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例41

合成Ac-(L-四异喹啉-3-甲酸)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-四异喹啉-3-甲酸代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例42

合成Ac-(L-Homo-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Homo-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例43

合成Ac-(L-联苯丙氨酸)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-联苯丙氨酸代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例44

合成Ac-(L-4-SO₃-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-SO₃-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例45

合成Ac-(L-2，6-二甲基-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-2，6-二甲基-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例46

合成Ac-(L-4-甲基-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-甲基-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例47

合成Ac-(L-4-NH-Phe)fRW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-4-NH-Phe(Boc)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)。

实施例48

合成Ac-YfKW-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Lys(Boc)代替Fmoc-L-Arg(Pmc)。

实施例49

合成Ac-Yf(Orn)W-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Orn(Boc)代替Fmoc-L-Arg(Pmc)。

实施例50

合成Bc-HFRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-His(Trt)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-D-Phe，用丁酸酐代替乙酸酐，并且还使用Fmoc-L-N-Me-Gly。

实施例51

合成Bc-HfRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-His(Trt)代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用丁酸酐代替乙酸酐，并且还使用Fmoc-L-N-Me-Gly。

实施例52

合成Bc-YfRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用丁酸酐代替乙酸酐，并且还使用Fmoc-L-N-Me-Gly。

实施例53

合成Bc-YFRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-D-Phe，用丁酸酐代替乙酸酐，并且还使用Fmoc-L-N-Me-Gly。

实施例54

合成Bc-FfRW(N-Me-Gly)-NH₂

按照实施例1进行制备，不同的是用Fmoc-L-Phe代替Fmoc-L-Tyr(OtBu)，用丁酸酐代替乙酸酐，并且还使用Fmoc-L-N-Me-Gly。

B. 溶液相化学

实施例55

合成5-胍基-2-[3-苯基-2-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺

2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯

向2-(R)-(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基)-丙酸(2.0克，7.54毫摩尔)和2-(S)-氨基-5-硝基胍基-戊酸甲酯(2.0克，1.1当量)在100毫升无水DMF中的溶液加入1-[3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(2.16克，1.4当量)和三乙胺(3.0毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液20小时，然后减压除去溶剂。所得残余物在10％碳酸钠(100毫升)与二氯甲烷(100毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。所得粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯(3.6克，7.5毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(387毫克，1.2当量)和水(10毫升)。在室温下搅拌1小时后，用三氟乙酸(0.7毫升)中和反应，并减压除去溶剂。所得残余物在水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)之间分配。水层用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取，合并有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗原料无需进一步纯化即可使用。

(1-(S)-{4-硝基胍基-1-[萘-1-基-甲基)-氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2- (R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-胍基-戊酸(1.0克，2.15毫摩尔)和C-萘-1-基-甲胺(0.377毫升，1.2当量)在50毫升无水DMF中的溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(532毫克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(376，1.4当量)和三乙胺(0.9毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液20小时，然后减压除去溶剂。所得残余物在10％碳酸钠(75毫升)与氯仿(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。所得粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐

向(1-(S)-{4-硝基胍基-1-[萘-1-基甲基-氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-(R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.1克，1.82毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。在室温下搅拌所得溶液3小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相制备HPLC纯化，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-[3-苯基-2-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-胍基-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺(750毫克，1.21毫摩尔)、3-苯基-丙醛(0.159毫升，1.0当量)和活化分子筛(4埃，粉碎的)的悬浮液中加入三乙胺(0.247毫升，1.5当量)。所得悬浮液在室温下搅拌24小时，然后用乙酸调节pH至5。然后以0.2毫升/分钟的速度，用注射泵加入1.0M氰基硼氢化钠在四氢呋喃(1.44毫升，1.2当量)中的溶液。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-[3-苯基-2-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺

向5-硝基胍基-2-[3-苯基-2-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(萘-1-基甲基)-酰胺(140毫克，0.165毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中加入乙酸(3毫升)和5％披钯硫酸钡(100毫克)。所得悬浮液在大气压下氢化24小时，然后经硅藻土过滤。减压除去溶剂，粗产物经逆相HPLC纯化。

实施例56

合成5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-2-基-乙基)-酰胺

甲苯-4-磺酸2-萘-2-基-乙酯

向2-萘-2-基-乙醇(3.0克，17.4毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入对甲苯磺酸酐(6.8克，1.2当量)和三乙胺(7.1毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。

2-(2-叠氮基-乙基)-萘

向甲苯-4-磺酸2-萘-2-基-乙酯(5.0克，15.3毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中加入叠氮化钠(1.3克，1.3当量)。将所得悬浮液在80℃温度加热24小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。粗原料无需进一步纯化即可使用。

2-萘-2-基-乙胺

向2-(2-叠氮基-乙基)-萘(3.0克，15.2毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中加入三苯膦(6.0克，1.5当量)和水(5毫升)。将所得溶液加热回流3小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)。然后通过加入过滤的三氟乙酸，将纯的原料转化为三氟乙酸盐，随后减压蒸发除去过量的酸，得到标题化合物。

{1-(S)-[4-硝基胍基-1-(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2- (R)-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(1.0克，2.14毫摩尔)和2-(2-叠氮基-乙基)-萘(733毫克，1.2当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(614克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(434克，1.5当量)和三乙胺(0.877毫升，3当量)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料在10％碳酸钠(75毫升)与二氯甲烷(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向{1-(S)-[4-硝基胍基-1-(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-(R)-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.5克，2.04毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(2-萘-2-基-乙基)-酰胺(600毫克，1.15毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入3-苯基-丙醛(0.121毫升，0.8当量)和分子筛(4埃，粉碎的)。所得悬浮液在室温下搅拌24小时，然后用乙酸调节pH至5。然后以0.2毫升/小时的速度，用注射泵向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.38毫升，1.2当量，1.0M四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。将粗原料过滤，经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-2-基-乙基)- 酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-2-基-乙基)-酰胺(294毫克，0.46毫摩尔)在50毫升甲醇中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(294毫克)。所得悬浮液在室温下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例57

合成5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-1-基-7基)-酰胺

甲苯-4-磺酸2-萘-1-基-乙酯

向2-萘-1-基-乙醇(3.0克，17.4毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入对甲苯磺酸酐(6.8克，1.2当量)和三乙胺(7.1毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。

1-(2-叠氮基-乙基)-萘

向甲苯-4-磺酸2-萘-1-基-乙酯(5.2克，15.9毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液中加入叠氮化钠(1.3克，1.3当量)。所得溶液在80℃温度加热24小时，然后冷却至室温，并减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。粗产物无需进一步纯化即可使用。

2-萘-1-基-乙胺

向1-(2-叠氮基-乙基)-萘(3.0克，15.23毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中加入三苯膦(6.0克，1.5当量)和水(5毫升)。使所得溶液回流3小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。加入过量三氟乙酸，然后蒸发，得到三氟乙酸盐。

{1-(S)-[4-硝基胍基-1-(2-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2- (R)-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯(1.0克，2.1毫摩尔)和2-萘-1-基-乙胺(733毫克，1.2当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(434毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(614毫克，1.5当量)和三乙胺(0.877毫升，3当量)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在二氯甲烷和10％碳酸钠之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(2-萘-1-基-乙基)-酰胺

向{1-(S)-[4-硝基胍基-1-(2-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-(R)-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.3克，1.77毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。在室温下搅拌24小时后，减压除去溶剂，残余物在10％碳酸钠(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘 -1-基-乙基)-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(2-萘-1-基-乙基)-酰胺(690毫克，1.33毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入3-苯基-丙醛(0.14毫升，0.8当量)和分子筛(500毫克，4A粉状的)。所得悬浮液在室温下搅拌24小时，然后用乙酸调节pH至5。然后用注射器泵缓缓加入(0.2毫升/小时)氰基硼氢化钠(1.6毫升，1.2当量，1.0M四氢呋喃溶液)。24小时后，减压除去溶剂，粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-1- 基-乙基)-酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸(2-萘-1-基-乙基)-酰胺(280毫克，0.44摩尔)在50毫升甲醇中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(280毫克)。所得悬浮液在室温下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例58

合成5-胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-五酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

2-(S)-[2-(S)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-5-硝基胍基-戊酸甲酯

向2-(S)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸(2.0克，7.17毫摩尔)和2-(S)-氨基-5-硝基胍基-戊酸甲酯(1.83克，1.1当量)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.45克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.05克，1.5当量)和三乙胺(3.0毫升，3当量)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在10％碳酸钠(150毫升)和二氯甲烷(150毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-甲氨基-3-苯基-丙酰氨基)-戊酸甲酯

向2-(S)-[2-(S)-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-5-硝基胍基-戊酸甲酯(3.3克，6.68毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(100毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在二氯甲烷(150毫升)和10％碳酸钠(150毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基- 丙酰氨基)-戊酸甲酯

向5-胍基-2-(S)-(2-(S)-甲氨基-3-苯基-丙酰氨基)-戊酸甲酯(1.0克，2.54毫摩尔)和3-(4-羟基苯基)-丙酸(506毫克，1.2当量)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(513毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(727毫克，1.5当量)和三乙胺(1.0毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在10％碳酸钠(100毫升)与二氯甲烷(100毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基- 丙酰氨基)-戊酸

向5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-戊酸甲酯(534毫克，0.98毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(49毫克，1.1当量)和水(3毫升)。所得溶液在室温下搅拌24小时，并用三氟乙酸(1当量)酸化。减压除去溶剂，粗原料在乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基 -丙酰氨基)-五酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-戊酸(460毫克，0.87毫摩尔)和[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(168毫克，1.2当量)的溶液中加入1-羟基苯并三唑(176毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250毫克，1.5当量)和三乙胺(0.36毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(75毫升)和水(75毫升)之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-五酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-羟基苯基)-丙酰基]-甲基-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-五酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(250毫克，0.37摩尔)在50毫升甲醇中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(250毫克)。所得悬浮液在室温下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例59

合成5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸苄基酰胺

[1-(S)-(1-苄基氨基甲酰基-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(500毫克，1.29毫摩尔)、苄基胺(0.155毫升，1.1当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(261毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(371毫克，1.5当量)和三乙胺(0.53毫升，3当量)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。所得粗原料经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到526毫克标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸苄基酰胺

向[1-(S)-(1-苄基氨基甲酰基-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(512毫克，1.12毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(25毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸苄基酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸苄基酰胺(370毫克，0.65毫摩尔)、3-苯基-丙醛(0.077毫升，0.9当量)和分子筛(370毫克，4A粉状的)的悬浮液中加入三乙胺(0.177毫升，2当量)。所得悬浮液在室温下搅拌24小时，然后用乙酸调节pH至5。然后用注射器泵缓缓加入(0.2毫升/小时)氰基硼氢化钠(0.70毫升，1.0M四氢呋喃溶液，1当量)。24小时后，悬浮液经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸苄基酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙氨基)-丙酰氨基]-戊酸苄基酰胺(80毫克，0.14毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(80毫克)。所得悬浮液在室温下下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例60

合成2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-硝基胍基-戊酸[1-氨基甲酰基-2-(H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

(1-(S)-{1-[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基}-2-(R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(800毫克，1.7毫摩尔)和2-(S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺(500毫克，1.2当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(350毫克，1.5当量)/1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(491毫克，1.5当量)和三乙胺(1.17毫升，5当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(75毫升)和10％碳酸钠(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸[1-氨基甲酰基-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

向(1-(S)-{1-[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基}-2-(R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.16克，1.78毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。在室温下下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-硝基胍基-戊酸[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(250毫克，0.378毫摩尔)和2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酸(100毫克，1.2当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(76毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107毫克，1.5当量)和三乙胺(0.20毫升，4当量)。在室温下下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

向2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-硝基胍基-戊酸[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(100毫克，0.13毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(70毫克)。所得悬浮液在室温下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例61

合成2-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸

[2-(S)-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺

2-氨基-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯

向2-叔丁氧羰基氨基-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸(2.0克，11.8毫摩尔)在甲醇(60毫升)中的溶液中加入无水氯化氢，直至溶液饱和。然后将所得溶液加热回流24小时，冷却至室温。减压除去溶剂，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯

向2-(R)-(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸(500毫克，1.88毫摩尔)和2-氨基-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯(500毫克，1.1当量)的溶液中加入羟基苯并三唑(381毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(540毫克，1.5当量)和三乙胺(1.28毫升，5当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(75毫升)和10％碳酸钠(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑 -4-基)-戊酸甲酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯(300毫克，0.72毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入三苯基甲基氯(220毫克，1.1当量)和三乙胺(0.2毫升，2当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑 -4-基)-戊酸

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯(300毫克，0.45毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(32毫克，1.2当量)和水(3毫升)，所得溶液在室温下搅拌24小时，然后减压除去溶剂。粗原料直接用于下一步骤。

{1-(R)-[1-[2-(S)-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]- 4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸(293毫克，0.45毫摩尔)和2-(S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺(117毫克，1.3当量)的溶液中加入PyBOP(301毫克，1.3当量)和三乙胺(0.18毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(75毫升)和19％碳酸钠(75毫升)之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。

2-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸[2- (S)-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基]-酰胺

向{1-(R)-[1-[2-(S)-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基]-4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(468毫克，0.55毫摩尔)在二氯甲烷(32毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(16毫升)。然后滴加三乙基硅烷，直至嫩黄色消失。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例62

合成2-(R)-[2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-胍基-戊酰氨基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯

6-苯基-己酸甲酯

将6-苯基-己酸(1.9克，9.89毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液用无水氯化氢饱和，然后加热回流24小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，并将残余物在氯仿和10％碳酸钠直接分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。

2-苄基-6-苯基-己酸甲酯

向冷却的(-78℃)6-苯基-己酸甲酯(2.8克，13.5毫摩尔)在无水四氢呋喃(50毫升)中的溶液中缓缓加入2.0M二异丙基氨基锂、己烷/四氢呋喃(7.5毫升，1.1当量)溶液。所得溶液在-78℃搅拌50分钟，然后缓缓加入苄基溴(1.92毫升，1.2当量)。所得溶液温热至室温过夜，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-苄基-6-苯基-己酸

向2-苄基-6-苯基-己酸甲酯(2.17克，7.33毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(880毫克，2当量)和水(15毫升)。将所得溶液加热回流48小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1M柠檬酸之间分配。有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯

向2-苄基-6-苯基-己酸甲酯(513毫克，1.82毫摩尔)和2-(S)-氨基-5-硝基胍基-戊酸甲酯(480毫克，1.1当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(319毫克，1.3当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(451毫克，1.3当量)和三乙胺(0.74毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸

向2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯(700毫克，1.5毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(180毫克，2当量)和水(3毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-氨基-3-萘-2-基-丙酸甲酯

向2-氨基-3-萘-2-基-丙酸(300毫克，1.39毫摩尔)在甲醇(40毫升)中的悬浮液中加入无水氯化氢，直至溶液饱和。将所得溶液加热回流2小时，然后冷却至室温，减压除去溶剂，得到标题化合物。

2-(R)-[2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酰氨基]-3-萘-2- 基-丙酸甲酯

向2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(100毫克，0.22毫摩尔)和2-氨基-3-萘-2-基-丙酸甲酯(65毫克，1.1当量)在DMF(30毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(44毫克，1.当量)、1-[3-(二甲氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63毫克，1.5当量)和三乙胺(0.09毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(R)-[2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-胍基-戊酰氨基]-3-萘-2-基- 丙酸甲酯

向2-(R)-[2-(S)-(2-苄基-6-苯基-己酰氨基)-5-硝基胍基-戊酰氨基]-3-萘-2-基-丙酸甲酯(80毫克，0.11毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中加入乙酸(3毫升)和5％披钯硫酸钡(75毫克)。所得悬浮液在室温下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物，为四种非对映体的混合物。

实施例63

合成5-(1H-咪唑-4-基)-2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸甲酯

向3-苯基-丙酸(1.0克，6.66毫摩尔)和2-(R)-氨基-3-苯基-丙酸甲酯(1.19克，1当量)在DMF(60毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.35克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.90克，1.5当量)和三乙胺(2.7毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。

3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸

向3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸甲酯(1.5克，4.82毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(434毫克，1.5当量)和水(5毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸甲酯

向3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酸(376毫克，1.26毫摩尔)和2-氨基-5-(3H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯(355毫克，1.1当量)在DMF(50毫升)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(256毫克，1.5当量)、1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(362毫克，1.5当量)和三乙胺(0.863毫升，5当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑- 4-基)-戊酸甲酯

向5-(3H-咪唑-4-基)-2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸甲酯(473毫克，1.02毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入三苯基甲基氯(341毫克，1.2当量)和三乙胺(0.42毫升，3当量)。在室温下下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。

2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑- 4-基)-戊酸

向2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸甲酯(380毫克，0.54毫摩尔)在四氢呋喃(80毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(48毫克，1.5当量)和水(10毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料直接用于下一步骤。

(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-萘-2-基-丙酸(1.5克，4.76毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入甲基胺(3.0毫升，2.0M四氢呋喃溶液)、PyBOP(3.7克，1.5当量)和三乙胺(1.95毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。

2-(S)-氨基-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺

向(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.3克，3.96毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(50毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-基)-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸(383毫克，0.53毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液中加入2-(S)-氨基-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(147毫克，0.8当量)、PyBOP(420毫克，1.5当量)和三乙胺(0.220毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液48小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物。

5-(1H-咪唑-4-基)-2-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸 (1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向三氟乙酸(20毫升)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中加入2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(3-苯基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-戊酸(1-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(441毫克，0.489毫摩尔)。然后滴加三乙基硅烷，直至嫩黄色刚好消失。在室温下下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物，为非对映体的混合物。通过反相HPLC分离非对映体，得到先洗脱的非对映体和后洗脱的非对映体。

实施例64

合成2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

{1-(R)-[4-硝基胍基-1-(S)-(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

向2-(S)-(2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(500毫克，1.07毫摩尔)和2-(S)-氨基-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(440毫克，1.2当量)的溶液中加入PyBOP(836毫克，1.5当量)和三乙胺(0.58毫升，4当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向{1-(R)-[4-硝基胍基-1-(S)-(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(500毫克，0.74毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(30毫升)。在室温下下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-硝基胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(400毫克，0.58毫摩尔)在DMF(60毫升)中的溶液中加入2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酸(155毫克，1.2当量)、PyBOP(410毫克，1.2当量)和三乙胺(0.32毫升，4当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗产物经硅胶洗脱色谱纯化(90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)，得到标题化合物。

2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-硝基胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(330毫克，0.42毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(325毫克)。所得悬浮液在大气压下氢化24小时，然后经硅藻土过滤。减压除去溶剂，粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例65

合成5-胍基-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-

2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向2-(S)-(2-(R)-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(268毫克，3.88毫摩尔)和3-(4-羟基苯基)-丙酸(77毫克，1.2当量)的溶液中加入1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111毫克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(78毫克，1.5当量)和三乙胺(0.21毫升，4当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗原料经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺.

向5-硝基胍基-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-羟基苯基)-丙酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(141毫克，0.19毫摩尔)和5％披钯硫酸钡(100毫克)在甲醇(45毫升)中的悬浮液中加入乙酸(5毫升)。所得悬浮液在常压下氢化24小时，经硅藻土过滤，并减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例66

合成5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

2-苯基-乙磺酰氯

向2-苯基-乙硫醇(10.0克，72.5毫摩尔)在100毫升冰水中的两相溶液中加入乙酸(20毫升)。然后用氯气使该溶液饱和5分钟。然后用乙醚萃取水溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物。

3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酸甲酯

向2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯(700毫克，3.9毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液中滴加2-苯基-乙磺酰氯(1.2克，5.88毫摩尔)。向该溶液中加入三乙胺(1.55毫升，3当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酸

向3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酸甲酯(890毫克，2.56毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(260毫克，1.5当量)和水(5毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

[4-硝基胍基-1-(R)-(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)- 丁基]-氨基甲酸叔丁酯

向2-氨基-N-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺(1.0克，2.92毫摩尔)和2-(R)-叔丁氧羰基氨基-5-硝基胍基-戊酸(1.12克，1.2当量)的溶液中加入1-[3-(二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(837毫克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(592毫克，1.5当量)和三乙胺(1.2毫升，3当量)。在室温下搅拌所得悬浮液24小时，然后减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和10％碳酸钠之间分配，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。

粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物。

2-(R)-氨基-5-胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向[4-硝基胍基-1-(R)-(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(800毫克，1.52毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(20毫升)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸酸。

5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸 (1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酸(150毫克，0.45毫摩尔)和2-(R)-氨基-5-胍基-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(270毫克，1.1当量)的溶液中加入1-[3-(二甲氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130毫克，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(91毫克，1.5当量)和三乙胺(0.25毫升，4当量)。在室温下搅拌所得溶液24小时，然后减压除去溶剂。粗产物经制备HPLC纯化，得到标题化合物。

5-胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸(1- (S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺

向5-硝基胍基-2-(S)-[3-苯基-2-(R)-(2-苯基-乙磺酰氨基)-丙酰氨基]-戊酸(1-(S)-甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基-乙基)-酰胺(230毫克，0.31毫摩尔)在甲醇(45毫升)中的溶液中加入乙酸(5毫升)和5％披钯硫酸钡(200毫克)。所得悬浮液在大气压下氢化24小时，然后经硅藻土过滤。减压除去溶剂，粗产物经逆相HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。

实施例67

合成Ac-(carba-Ff)-RW-NH₂(11)

按照反应方案IA和B所示的方案制备该化合物：

反应方案IA

[1-(4-氯苄基)3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1)

在0℃，向适当搅拌着的Boc-(S)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸(5.0克，16毫摩尔)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(2.54克，17.6毫摩尔)和DMAP(24毫摩尔)在DCM(160毫升)中的混合物中一次加入EDCI(24毫摩尔)。在0℃搅拌所得混合物1小时，然后在室温下搅拌18小时。加入DCM(100毫升)，该混合物用水(2×50毫升)、5％硫酸氢钾水悬浮液(3×50毫升)、5％碳酸氢钠水溶液(1×50毫升)和盐水(1×50毫升)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到1。

[1-(4-氯苄基)3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二噁烷-5-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2)

在0℃，用1小时，向适当搅拌着的1(15.96毫摩尔)在DCM(180毫升)和乙酸(10毫升，175毫摩尔，11.0当量)混合物中的溶液中分批加入氢硼化钠(63.8毫摩尔，4.0当量)。所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌64小时。反应混合物用DCM(150毫升)稀释，并用水(1×50毫升)和盐水(2×50毫升)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并用旋转蒸发器浓缩，得到2。

6-(4-氯苄基)-哌啶-2-酮(3a)和2-(4-氯苄基)-6-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3b)

在搅拌下，将2(15.32毫摩尔)和二甲苯(140毫升)的混合物加热回流6小时。在37℃真空蒸发除去溶剂，得到粗产物3a。该原料与二碳酸二叔丁酯(5.0当量)和DMAP(0.3当量)在DCM(100毫升)中结合，并在室温下搅拌该混合物40小时。旋转蒸发除去溶剂，残余物经硅胶洗脱色谱纯化，用EtOAc-己烷(1∶19，500毫升和1∶9，1300毫升)作为洗脱剂，得到3b。

3-苄基-6-(4-氯苄基)-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4)

在-78℃和氩气氛下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5.16毫升，1.0M THF溶液，1.0当量)滴加至适当搅拌着的3b(1.67克，5.16毫摩尔)在THF-DME混合物(1∶1，100毫升)中的溶液，并在-78℃再搅拌所得混合物0.5小时。在搅拌下，向该冷却的混合物中加入苄基溴(0.882克，5.16毫摩尔，1.0当量)在THF(5毫升)中的溶液，并在-78℃和氩气氛下继续搅拌2小时。用饱和氯化铵(20毫升)使反应混合物终止反应，并继续搅拌10分钟。然后将该混合物在DCM(80毫升)和水(40毫升)之间分配，并用DCM(2×40毫升)萃取水相。合并的有机相用水(1×40毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到粗制的4，该产物经硅胶洗脱柱色谱纯化，用EtOAc-己烷(1∶39，1000毫升和1∶19，1300毫升)作为洗脱剂，得到4(单一非对映体)。

2-(R)-苄基-5-(R)-叔丁氧羰基氨基-6-(4-氯苯基)-己酸(’Boc-(carba-4- Cl-Ff)-OH’，5)

向适当搅拌着的4(1.152克，2.783毫摩尔)在THF-水混合物(4∶1)中的溶液中一次性加入氢氧化锂一水合物(0.467克，11.132毫摩尔，4当量)并滴加35％过氧化氢(1.95毫升，8.0当量)。所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物在0℃用盐酸水溶液(11.5毫升，1N)酸化，并用DCM(4×40毫升)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩并研制残余物，得到5(单一非对映体)。

Boc-R(NO₂)-W-NH₂ (6)

在0℃，向适当搅拌着的Boc-R(NO₂)-OH(0.639克，2.0毫摩尔)和H-W-NH₂·HCl(0.479克，2.0毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液中加入HOBt(1.0当量)，然后加入EDCI(1.1当量)和NMM(0.484毫升，2.2当量)。所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌4至18小时。反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，用水(1×20毫升)、1N盐酸水溶液(2×10毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)和盐水(1×10毫升)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6。

p-TSA·H-R (NO₂)-W-NH₂(7)

将6(0.697克，1.381毫摩尔)在TFA-DCM-水混合物(10∶40∶0.5，15毫升)中的溶液在室温下搅拌2至4小时。向反应混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(1.0当量)。在搅拌10分钟后，真空蒸发浓缩该混合物，残余物用乙醚-己烷(1∶1)研制，得到2。

Boc-(carba-4-Cl-Ff)-R(NO₂)-W-NH₂(8)

按照制备化合物6的方法，将7(0.5毫摩尔)与Boc-(carba-4-Cl-Ff)-OH(5，0.5毫摩尔，1.0当量)偶合，得到8。

p-TSA·H-(carba-4-Cl-Ff)-R(NO₂)-W-NH₂(9)

按照制备化合物7的方法，由8得到9。

Ac-(carba-4-Cl-Ff)-R(NO₂)-W-NH₂(10)

按照制备化合物6的方法，将9(0.472毫摩尔)与乙酸偶合，得到粗制的10，该产物经制备HPLC(C₁₈)纯化，得到10。

Ac-(carba-Ff)-R-W-NH₂(11)

将10(200毫克，0.263毫摩尔)和300毫克5％Pd-BaSO₄(未还原的)在MeOH-HOAc(10∶1，22毫升)中的混合物在42psi氢气压下、在室温下氢化17小时。经硅藻土垫过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到粗制的11，经制备HPLC(C₁₈)纯化，产物进一步用乙醚研制，得到11，为TFA盐。

实施例68和69

合成3-(4-羟基苯基)丙酰基-Atc-R-色酰胺(17)和3-苯基丙酰基-Atc-R-色酰胺(19)

按照反应方案II所示的方案制备这些实施例：

反应方案II

Boc-R(NO₂)-色酰胺(12)

在0℃，向适当搅拌着的Boc-R(NO₂)-OH(1.437克，4.5毫摩尔)和色胺(0.721克，4.5毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物中依次加入HOBt(1.0当量)和EDCI(0.949克，4.95毫摩尔，1.1当量)。所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌约20小时。该混合物用EtOAc(100毫升)稀释，然后依次用水(2×20毫升)、5％柠檬酸水溶液(3×10毫升)、5％碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并通过旋转蒸发浓缩，得到12，该产物直接用于下一步骤。

H-R(NO₂)-色酰胺(13)

将12(1.985克，4.3毫摩尔)在三氟乙酸-二氯甲烷-水混合物(10∶40∶0.5，50毫升)中的溶液在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌16小时。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物与甲醇(3×40毫升)共蒸发。粗产物然后经制备HPLC纯化，得到13。

Fmoc-Atc-R(NO₂)-色酰胺(14)

在0℃，向适当搅拌着的13(1.086克，3.005毫摩尔)和Fmoc-Atc-OH(1.242克，3.005毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液中依次加入HOAt(0.409克，3.005毫摩尔)、EDCI(0.632克，3.306毫摩尔，1.1当量)和TEA(1.1当量)。所得混合物在0℃温度搅拌30分钟，然后在室温下搅拌21小时。如上对12所述进行的处理，得到粗制的14。该原料无需进一步纯化，直接用于下一步骤。

H-Atc-R(NO₂)-色酰胺(15)

将14(2.27克，3.0毫摩尔)在DEA-DMF混合物(1∶9，30毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚-己烷(1∶1，100毫升)研制，得到15。

3-(4-羟基苯基)丙酰基-Atc-R(NO₂)-色酰胺(16)

按照制备12的方法，由15(0.535克，1.0毫摩尔)和3-(4-羟基苯基)丙酸(0.166克，1.0毫摩尔)得到粗制的16。该粗产物经制备HPLC纯化，得到16。

3-(4-羟基苯基)丙酰基-Atc-R-色酰胺(17)

将16(0.270克，0.405毫摩尔)和5％Pd-BaSO₄(未还原的，0.270克)在MeOH-HOAc(10∶1，22毫升)中的混合物在室温下和大气压氢化17小时。经硅藻土垫过滤除去催化剂，并通过旋转蒸发浓缩滤液。残余物经制备HPLC纯化，并用乙醚研制，得到17。

3-苯基丙酰基-Atc-R(NO₂)-色酰胺(18)

按照制备16的方法，由15(0.535克，1.0毫摩尔)和3-苯基丙酸(0.150克，1.0毫摩尔)得到18。

3-苯基丙酰基-Atc-R-色酰胺(19)

按照制备17的方法，由0.270毫克18得到19，为水合的TFA盐。

实施例70

合成3-苯基丙酰基-f-N(Me)R-色酰胺(25)

按照反应方案III所示的方案制备该实施例：

Boc-N(Me)-R(Tos)-色酰胺(20)

按照制备12(反应方案I)的方法，由1.991克(4.5毫摩尔)Boc-N(Me)-R(Tos)-OH和0.721克(4.5毫摩尔)色胺制得粗制的20。该粗原料无需进一步纯化即用于下一步骤。

p-TSA·H-N(Me)-R(Tos)-色酰胺(21)

按照制备7(反应方案0)的方法，由2.631克(4.5毫摩尔)20得到21，为p-TSA盐。

Boc-f-N(Me)-R(Tos)-色酰胺(22)

在0℃，向适当搅拌着的21(0.4293克，0.886毫摩尔)、Boc-f-OH(0.2351克，0.886毫摩尔)和PyBrop(0.3795克，0.886毫摩尔)在DCM(10毫升)中的混合物中加入DIEA(0.310毫升，1.772毫摩尔，2.0当量)。所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(50毫升)稀释。有机层依次用水(1×10毫升)、5％碳酸氢钠水溶液(2×10毫升)和盐水(2×10毫升)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸发挥发性的物质，得到粗制的22。

H-f-N(Me)-R(Tos)-色酰胺(23)

将溶解在TFA-DCM-水混合物(10∶40∶0.5，10毫升)中的22(0.609克，0.833毫摩尔)溶液在0℃搅拌1小时，然后在4℃冰箱中放置72小时。通过真空蒸发除去溶剂，然后将残余物与DCM(各10毫升)共蒸发两次。所得粗制原料经制备HPLC纯化，并用乙醚研制，得到23。

3-苯基丙酰基-f-N(Me)-R(Tos)-色酰胺(24)

在0℃，向适当搅拌着的23(0.120克，0.19毫摩尔)、3-苯基丙酸(0.19毫摩尔)和EDCI(0.209毫摩尔，1.1当量)在DMF(3毫升)中的混合物中加入TEA(0.209毫摩尔，1.1当量)。所得混合物在0℃温度搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(30毫升)稀释，然后依次用水(2×5毫升)、5％柠檬酸水溶液(3×3毫升)、5％碳酸氢钠水溶液(2×3毫升)和盐水(2×5毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用乙醚研制，得到粗制的24。

3-苯基丙酰基-f-N(Me)-R-色酰胺(25)

在-78℃，将化合物24(100毫克，0.13毫摩尔)溶解在液氨(25毫升)中，并在剧烈磁搅拌下加入小金属钠片，直至蓝色持续2小时。用乙酸铵破坏过剩的试剂，并在室温下蒸发氨。将残余物溶解在甲醇中，溶液经硅胶垫过滤，然后用更多的甲醇洗涤。合并的甲醇滤液通过旋转蒸发浓缩，得到粗制的原料，该原料经制备HPLC纯化，得到25，为水合的TFA盐。

实施例71-75

合成H-YfRW-NH₂(32)、Bc-YfRW-NH₂(34)、CH₃(CH₂)₈CO-YfRW-NH₂(36)、Bc-YfRW-色酰胺(40)和CH₃(CH₂)₈CO-YfRW-色酰胺(42)

按照反应方案IV所示的方案制备这些实施例：

Boc-fR(NO₂)-OMe(26)

将Boc-f-OH(7.64克，28.8毫摩尔)、H-W(NO₂)-OMe·HCl(6.72克，28.8毫摩尔)、HOBt(3.94克，29.2毫摩尔)、TEA(8毫升，57.6毫摩尔)和DMF(110毫升，无水的)混合，并冷却至0℃，在搅拌下加入EDCI(5.89克，30.8毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，通过旋转蒸发浓缩该混合物，用水(350毫升)稀释，并用EtOAc(4×80毫升)萃取。合并的有机提取物用1 N HCl水溶液(3×60毫升)、饱和NaHCO₃水溶液(2×50毫升)、盐水(45毫升)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发浓缩滤液，与乙醚(50毫升)共蒸发，并真空干燥，得到3。

p-TSA·H-fR(NO₂)-OMe(27)

在0℃，向Boc-fR(NO₂)-OMe(26)(1.49克，3.1毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液中加入TFA(6毫升)。在0℃搅拌30分钟后，在室温下搅拌反应混合物5小时。真空除去溶剂，残余物与乙醚(25毫升)共蒸发，将所得残余物溶解在甲醇(25毫升)中。加入对甲苯磺酸一水合物(0.6克，3.1毫摩尔)，在室温下搅拌该混合物5分钟，真空除去挥发性物质，残余物与乙醚(2×25毫升)共蒸发，得到27。

Boc-YfR(NO₂)-OMe(28)

将p-TSA·H-fR(NO₂)-OMe(27，3.46克，6毫摩尔)、Boc-Y-OH(1.72克，6.12毫摩尔)、HOBt(0.83克，6.18毫摩尔)、TEA(1.6毫升，12毫摩尔)和DMF(25毫升，无水的)混合，冷却至0℃，并在搅拌下加入EDCI(1.1克，6.3毫摩尔)。在室温下搅拌16小时后，通过旋转蒸发浓缩该混合物，用水(110毫升)稀释，并用EtOAc(4×23毫升)萃取。合并的有机提取物用1 N HCl水溶液(3×20毫升)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发浓缩滤液，得到5。

Boc-YfR(NO₂)-OH(29)

将Boc-YfR(NO₂)-OCH₃(28，2.64克，4.1毫摩尔)、LiOH(0.113克，4.72毫摩尔)、水(0.4毫升)和MeOH(10毫升)的混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂后，将残余物溶解在最小量的水中。加入1 N HCl(约4.7毫升)以中和该混合物至pH5致6。将该固体过滤，并真空干燥，得到29。

Boc-YfR(NO₂)W-NH₂(30)

将Boc-YfR(NO₂)-OH(29，0.99克，1.56毫摩尔)、H-W-NH₂·HCl(0.43克，1.8毫摩尔)、HOBt(0.25克，1.84毫摩尔)、TEA(0.55毫升，3.9毫摩尔)和DMF(20毫升，无水的)混合，并在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(0.36克，1.87毫摩尔)。在室温下搅拌16小时后，通过旋转蒸发将该混合物浓缩，用水(120毫升)稀释，并用EtOAc(4×25毫升)萃取。合并的有机提取物用1 N HCl水溶液(3×20毫升)、饱和NaHCO₃水溶液(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发浓缩滤液，与乙醚(20毫升)共蒸发，并真空干燥，得到30。

H-YfR(NO₂)-Trp-NH₂(31)

在0℃，向肽30(0.95克，1.16毫摩尔)在DCM(6毫升)中的溶液中加入TFA(2毫升)。在0℃搅拌30分钟后，在室温下搅拌反应混合物5小时。通过旋转蒸发除去溶剂，所得残余物经制备HPLC纯化，得到31。

H-YfRW-NH₂(32)

将肽31(0.25克，0.35毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.25克，未还原的)和MeOH(15毫升)混合，并在40psi氢气氛和室温下氢化48小时。过滤后，通过旋转蒸发浓缩滤液，残余物经制备HPLC纯化，得到H-YfRW-NH₂(32)。

Bc-YfR(NO₂)W-NH₂(33)

经制备HPLC纯化后，采用制备28的方法，由H-YfR(NO₂)W-NH₂(31，0.26克，0.37毫摩尔)、丁酸(0.037克，0.42毫摩尔)、HOBt(0.059克，0.43毫摩尔)、TEA(0.1毫升，0.74毫摩尔)、EDCI(0.084克，0.44毫摩尔)和DMF(12毫升)得到33。

Bc-YfRW-NH₂(34)

按照制备32的方法，由33(0.16克，0.2毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.15克，未还原的)、MeOH(12毫升)和TFA(0.1毫升)得到34。

CH₃(CH₂)₈CO-YfR(NO₂)W-NH₂(35)

经制备HPLC纯化后，采用制备28的方法，由H-YfR(NO₂)W-NH₂(31，0.26克，0.36毫摩尔)、癸酸(0.071克，0.41毫摩尔)、HOBt(0.057克，0.42毫摩尔)、TEA(0.1毫升，0.73毫摩尔)、EDCI(0.083克，0.43毫摩尔)和DMF(12毫升)得到35。

CH₃(CH₂)₈CO-YfRW-NH₂(36)

按照制备31的方法，由35(0.2克，0.23毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.18克，未还原的)、MeOH(12毫升)和TFA(0.1毫升)得到36。

Boc-YfR(NO₂)-色酰胺(37)

采用制备30的方法，由Boc-YfR(NO₂)-OH(29，0.95克，1.5毫摩尔)、色胺(0.276克，1.73毫摩尔)、HOBt(0.239克，1.77毫摩尔)、TEA(0.5毫升，3.6毫摩尔)、EDCI(0.34克，1.8毫摩尔)和DMF(18毫升)得到37。

H-YfR(NO₂)-色酰胺(38)

在0℃，将肽30(0.98克，1.27毫摩尔)在DCM(6毫升)和苯甲醚-TFA-DCM的溶液(1∶8∶9，6毫升)混合，并在冰冷却下搅拌20分钟。然后在室温下搅拌该混合物过夜。除去溶剂，所得残余物与乙醚(2×25毫升)共蒸发，得到粗制的38。

Bc-YfR(NO₂)-色酰胺(39)

经制备HPLC纯化后，采用制备28的方法，由38(0.28克，0.41毫摩尔)、丁酸(0.042克，0.47毫摩尔)、HOBt(0.066克，0.49毫摩尔)、TEA(0.12毫升，0.83毫摩尔)、EDCI(0.094克，0.49毫摩尔)和DMF(10毫升)得到39。

Bc-YfR(NO₂)-色酰胺(40)

按照制备32的方法，由39(0.19克，0.25毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.18克，未还原的)、MeOH(12毫升)和TFA(0.1毫升)得到40。

CH₃(CH₂)₈CO-YfR(NO₂)-色酰胺(41)

经制备HPLC纯化后，采用制备28的方法，由38(0.27克，0.4毫摩尔)、癸酸(0.081克，0.47毫摩尔)、HOBt(0.065克，0.48毫摩尔)、TEA(0.11毫升，0.81毫摩尔)、EDCI(0.093克，0.49毫摩尔)和DMF(12毫升)得到41。

CH₃(CH₂)₈CO-YfRW-色酰胺(42)

按照制备32的方法，由41(0.21克，0.25毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.18克，未还原的)、MeOH(12毫升)和TFA(0.1毫升)得到42。

实施例76至81

合成Ac-YfRW-OMe(47)，Ac-YfRW-NHCH₃(49)、AcYfRWSar-NH₂(50)、3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-NHCH₃(53)、3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-NH(CH₂)₂OH(54)和3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-NH(CH₂)₂OH(55)

按照反应方案V所示的方案制备这些实施例：

Boc-fR(NO₂)-OH(43)

按照制备29的方法，由Boc-fR(NO₂)-OMe(26，2.8克，5.8毫摩尔)、LiOH(0.27克，11毫摩尔)和MeOH(15毫升)得到43。

Boc-fR(NO₂)W-OMe(44)

按照制备26的方法，由Boc-fR(NO₂)-OH(43，4.22克，9.06毫摩尔)、H-W-OMe·HCl(2.65克，10.4毫摩尔)、HOBt(1.44克，10.7毫摩尔)、TEA(3.15毫升，22.6毫摩尔)、EDCI(2.08克，10.9毫摩尔)和DMF(55毫升)得到44。

H-fR(NO₂)W-OMe(45)

在0℃，将TFA(12毫升)加入44(5克，7.5毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液中。在0℃搅拌1小时后，在室温下搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，残余物与乙醚(2×35毫升)共蒸发，真空干燥产物，得到粗制的45。

Ac-YfR(NO₂)W-OMe(46)

按照制备28的方法，由H-fR(NO₂)W-OMe(45，3.3克，5.8毫摩尔)、Ac-Y-OH(1.5克，6.7毫摩尔)、HOBt(0.93克，6.9毫摩尔)、TEA(1.7毫升，12.2毫摩尔)、EDCI(1.34克，7毫摩尔)和DMF(25毫升)得到粗制的46。

Ac-YfRW-OMe(47)

按照制备32的方法，由46(0.2克，0.26毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.19克，未还原的)、MeOH(15毫升)和TFA(0.1毫升)得到47。

Ac-YfR(NO₂)W-OH(48)

经制备HPLC纯化后，按照制备29的方法，由Ac-YfR(NO₂)W-OMe(46，0.96克，1.25毫摩尔)、LiOH(0.063克，2.6毫摩尔)、水(0.4毫升)和MeOH(6毫升)得到48。

Ac-YfRW-NHCH₃(49)

按照制备30的方法，不同的是没有共蒸发步骤，由Ac-YfR(NO₂)W-OH(48，0.3克，0.39毫摩尔)、甲胺(0.014克，0.45毫摩尔)、HOBt(0.058克，0.43毫摩尔)、TEA(0.092毫升，0.91毫摩尔)、EDCI(0.089克，0.47毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，然后使用制备32的方法，用在MeOH(12毫升)中的5％Pd/BaSO₄(0.17克，未还原的)氢化，得到49。

Ac-YfRWSar-NH₂(50)

按照制备30的方法，不同的是没有共蒸发步骤，由Ac-YfR(NO₂)W-OH(19，0.3克，0.39毫摩尔)、肌氨酸酰胺·HCl(0.05克，0.4毫摩尔)、HOBt(0.058克，0.43毫摩尔)、TEA(0.092毫升，0.91毫摩尔)、EDCI(0.089克，0.47毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，然后使用制备32的方法，用在MeOH(12毫升)中的5％Pd/BaSO₄(0.18克，未还原的)氢化，得到50。

3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-OCH₃(51)

经制备HPLC纯化后，采用制备26的方法，由H-fR(NO₂)W-OCH₃ 45(2.1克，3.7毫摩尔)、3-(4-羟基苯基)丙酸(0.71克，4.3毫摩尔)、HOBt(0.59克，4.4毫摩尔)、TEA(1.1毫升，0.91毫摩尔)、EDCI(0.85克，4.5毫摩尔)和DMF(25毫升)得到51。

3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-OH(52)

按照制备化合物29的方法，由51(1.15克，1.61毫摩尔)、LiOH(0.081克，3.38毫摩尔)、水(0.4毫升)和MeOH(8毫升)得到52。

3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-NHCH₃(53)

按照制备化合物30的方法，由52(0.3克，0.42毫摩尔)、甲胺(0.015克，0.49毫摩尔)、HOBt(0.064克，0.47毫摩尔)、TEA(0.14毫升，0.98毫摩尔)、EDCI(0.098克，0.51毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，使用32的制备方法，用5％Pd/BaSO₄(0.16克)和MeOH(12毫升)氢化，得到53。

3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRW-NHCH₂CH₂OH(54)

按照制备化合物30的方法，由52(0.3克，0.42毫摩尔)、乙醇胺(0.031克，0.51毫摩尔)、HOBt(0.066克，0.49毫摩尔)、TEA(0.14毫升，1毫摩尔)、EDCI(0.1克，0.52毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，采用制备化合物32的方法，用5％Pd/BaSO₄(0.18克)和MeOH(12毫升)氢化，得到54。

3-(4-OH-Ph)丙酰基-fRWSar-NH₂(55)

按照制备化合物30的方法，由52(0.3克，0.42毫摩尔)、肌氨酸酰胺·HCl(0.061克，0.49毫摩尔)、HOBt(0.068克，0.5毫摩尔)、TEA(0.15毫升，1.1毫摩尔)、EDCI(0.098克，0.51毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，采用制备化合物32的方法，用5％Pd/BaSO₄(0.18克)和MeOH(12毫升)氢化，得到55。

实施例82-84

合成Bc-YfRW-NHCH₃(63)、Bc-YfRW-NH(CH₂)₂OH(64)和BcYfRW-N(CH₃)(CH₂)₂OH(65)

按照反应方案VI所示的方案制备这些实施例：

Boc-YfRW-OCH₃(56)

按照制备化合物28的方法，由Boc-YfR(NO₂)-OH(29，1.7克，2.6毫摩尔)、H-W-OCH₃·HCl(0.68克，2.7毫摩尔)、HOBt(0.42克，3.1毫摩尔)、TEA(0.8毫升，5.8毫摩尔)、EDCI(0.63克，3.3毫摩尔)和DMF(25毫升)得到2.1克(95％)56。

H-YfRW-OCH₃(57)

按照制备化合物38的方法，由56(2.1克，2.5毫摩尔)和苯甲醚-TFA-DCM溶液(1∶8∶9，18毫升)得到57。

Bc-YfRW-OCH₃(58)

按照制备化合物28的方法，由H-YfR(NO₂)W-OCH₃(57，1.21克，1.65毫摩尔)、丁酸(0.18克，2毫摩尔)、HOBt(0.26克，1.95毫摩尔)、TEA(0.57毫升，4.1毫摩尔)、EDCI(0.394克，2.06毫摩尔)和DMF(25毫升)得到粗制的偶合产物。该产物经制备HPLC纯化，得到58。

Bc-YfRW-OH(59)

按照制备化合物29的方法，由58(0.1克，0.13毫摩尔)、LiOH(0.004克，0.15毫摩尔)、水(0.2毫升)和MeOH(2毫升)得到59。

Bc-YfRW-NHCH₃(63)

按照制备化合物28的方法，由59(0.1克，0.125毫摩尔)、甲胺(0.006毫升，0.15毫摩尔)、HOBt(0.02克，0.15毫摩尔)、TEA(0.04毫升，0.3毫摩尔)、EDCI(0.03克，0.16毫摩尔)和DMF(3毫升)得到偶合产物60。按照制备化合物32的方法，用在MeOH(6毫升)中的5％Pd/BaSO₄(0.1克，未还原的)使该产物氢化，得到63。

Bc-YfR(NO₂)W-NH(CH₂)₂OH(61)

经HPLC纯化后，采用制备化合物28的方法，由59(1.3克，1.65毫摩尔)、乙醇胺(0.12毫升，1.9毫摩尔)、HOBt(0.263克，1.95毫摩尔)、TEA(0.55毫升，4毫摩尔)、EDCI(0.38克，2毫摩尔)和DMF(20毫升)得到61。

Bc-YfRW-NH(CH₂)₂OH(64)

按照制备化合物32的方法，由61(0.22克，0.26毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.2克，未还原的)、MeOH(12毫升)和TFA(0.1毫升)得到固体形式的64。

Bc-YfR(NO₂)W-N(CH₃)(CH₂)₂OH(62)

经HPLC纯化后，采用制备化合物28的方法，由59(0.26克，0.33毫摩尔)、N-甲基乙醇胺(0.032毫升，0.4毫摩尔)、HOBt(0.053克，0.39毫摩尔)、TEA(0.11毫升，0.83毫摩尔)、EDCI(0.076克，0.4毫摩尔)和DMF(10毫升)得到62。

Bc-YfRW-N(CH₃)(CH₂)₂OH(65)

按照制备化合物32的方法，由62(0.16克，0.19毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.19克，未还原的)、MeOH(10毫升)和TFA(0.1毫升)得到65。

实施例85

合成3-(4-OHPh)丙酰基-YfRW-NH₂(69)

按照反应方案VII所示的方案制备该实施例：

3-(4-OHPh)丙酰基-fR(NO₂)-OCH₃(66)

经制备HPLC纯化后，采用制备化合物28的方法，由27(1.5克，2.6毫摩尔)、3-(4-羟基苯基)丙酸(0.48克，2.9毫摩尔)、HOBt(0.43克，3.2毫摩尔)、TEA(0.91毫升，6.6毫摩尔)、EDCI(0.63克，3.3毫摩尔)和DMF(28毫升)得到66。

3-(4-OHPh)丙酰基-fR(NO₂)-OH(67)

按照制备化合物29的方法，由66(0.33克，0.63毫摩尔)、LiOH(0.029克，1.2毫摩尔)、水(0.4毫升)和MeOH(5毫升)得到67。

3-(4-OHPh)丙酰基-fR(NO₂)W-NH₂(68)

经制备HPLC纯化后，采用制备化合物28的方法，由67(0.32克，0.62毫摩尔)、H-W-NH₂·HCl(0.16克，0.68毫摩尔)、HOBt(0.1克，0.73毫摩尔)、TEA(0.2毫升，1.6毫摩尔)、EDCI(0.14克，0.75毫摩尔)和DMF(13毫升)得到68。

3-(4-OHPh)丙酰基-fRW-NH₂(69)

按照制备化合物32的方法，由68(0.14克，0.2毫摩尔)、5％Pd/BaSO₄(0.12克，未还原的)、MeOH(9毫升)和TFA(0.1毫升)得到69。

实施例86

合成Ac-YfR-色酰胺(73)

按照反应方案VIII所示的方案制备该实施例：

Ac-YfR(NO₂)-OCH₃(70)

经制备HPLC纯化后，采用制备化合物28的方法，由27(0.36克，0.63毫摩尔)、Ac-Y-OH(0.14克，0.63毫摩尔)、HOBt(0.1克，0.74毫摩尔)、TEA(0.17毫升，1.2毫摩尔)、EDCI(0.14克，0.76毫摩尔)和DMF(12毫升)得到70。

Ac-YfR(NO₂)-OH(71)

按照制备化合物29的方法，另外由THF(5毫升)进行共蒸发步骤，由70(0.08克，0.14毫摩尔)、LiOH(0.007克，0.28毫摩尔)、水(0.2毫升)和MeOH(4毫升)得到71和两种LiCl等同物的混合物。

Ac-YfR-色酰胺(73)

按照制备化合物28的方法，由Ac-YfR(NO₂)-OH/2LiCl(71，0.091克，0.136毫摩尔)、色胺(0.025毫升，0.15毫摩尔)、HOBt(0.021克，0.15毫摩尔)、TEA(0.1毫升，0.7毫摩尔)、EDCI(0.03克，0.16毫摩尔)和DMF(6毫升)的混合物，得到粗制偶合产物72。该产物采用制备化合物32的方法，用5％Pd/BaSO₄(0.2克，未还原的)和MeOH(8毫升)氢化，得到固体形式的73。

实施例87

合成氢化肉桂酰-fRW-NH₂(77)

按照反应方案IX所示的方案制备该实施例：

反应方案IX

氢化肉桂酰-fR(NO₂)-OCH₃(74)

按照制备化合物28的方法，由27(0.25克，0.43毫摩尔)、氢化肉桂酸(0.068克，0.45毫摩尔)、HOBt(0.068克，0.5毫摩尔)、TEA(0.16毫升，1.1毫摩尔)、EDCI(0.097克，0.51毫摩尔)和DMF(20毫升)得到74。

氢化肉桂酰-fW(NO₂)-OH(75)

按照制备化合物29的方法，由74(0.22克，0.43毫摩尔)、LiOH(0.014克，0.56毫摩尔)、水(0.3毫升)和MeOH(8毫升)得到75。

氢化肉桂酰-fRW-NH₂(77)

按照制备化合物28的方法，由75(0.2克，0.4毫摩尔)、H-W-NH₂·HCl(0.1克，0.42毫摩尔)、HOBt(0.068克，0.5毫摩尔)、TEA(0.14毫升，1毫摩尔)、EDCI(0.1克，0.52毫摩尔)和DMF(12毫升)得到偶合产物76。采用制备化合物32的方法，用5％Pd/BaSO₄(0.2克，未还原的)和MeOH(10毫升)将该产物氢化，得到77。

实施例88

合成3-(4-OHPh)丙酰基-(4-F-f)RW-NH₂(82)

按照反应方案X所示的方案制备该实施例：

Boc-(4-F-f)R(NO₂)-OMe(78)

按照制备化合物26的方法，由Boc-(4-F-f)-OH(1.5克，5.3毫摩尔)、H-R(NO₂)-OMe·HCl(1.46克，5.4毫摩尔)、HOBt(0.87克，6.4毫摩尔)、TEA(1.86毫升，13.3毫摩尔)、EDCI(1.33克，6.9毫摩尔)和DMF(35毫升)得到78。

H-(4-F-f)R(NO₂)-OMe(79)

在0℃，向78(2.48克，5毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液中加入TFA(4毫升)。在冰冷却下，将该混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物与乙醚(2×30毫升)共蒸发，真空干燥所得残余物，得到固体形式的79。

3-(4-OHPh)丙酰基-(4-F-f)R(NO₂)-OMe(80)

采用制备化合物26的方法，由79(2克，5毫摩尔)、3-(4-羟基苯基)-丙酸(0.92克，5.5毫摩尔)、HOBt(0.8克，5.9毫摩尔)、TEA(1.7毫升，12.6毫摩尔)、EDCI(1.15克，6毫摩尔)和DMF(25毫升)得到80。

3-(4-OHPh)丙酰基-(4-F-f)R(NO₂)-OH(81)

按照制备化合物29的方法，由80(0.75克，1.4毫摩尔)、LiOH(0.065克，2.7毫摩尔)、水(0.4毫升)和MeOH(8毫升)得到81。

3-(4-OHPh)丙酰基-(4-F-f)R(NO₂)W-NH₂(82)

经制备HPLC纯化后，采用制备化合物30的方法，由81(0.4克，0.75毫摩尔)、H-W-NH₂·HCl(0.2克，0.82毫摩尔)、HOBt(0.12克，0.9毫摩尔)、TEA(0.26毫升，1.9毫摩尔)、EDCI(0.17克，0.9毫摩尔)和DMF(20毫升)得到偶合产物。采用制备化合物32的方法，用5％Pd/BaSO₄(0.25克，未还原的)和MeOH(15毫升)将该产物氢化，得到82。

实施例89至91

合成3-(4-OHPh)丙酰基-fR-色酰胺(88)、3-(2-OHPh)丙酰基-fR-色酰胺(89)和氢化肉桂酰-fR-色酰胺(90)

按照反应方案XI所示的方案制备这些实施例：

Boc-fR(NO₂)-色酰胺(83)

将Boc-fR(NO₂)-OH(43，507.9毫克，1.09毫摩尔)、色胺(172.9毫克，1.08毫摩尔)、HOBt(163.3克，1.08毫摩尔)、TEA(0.16毫升，0.12毫摩尔)和DMF(6毫升，无水的)混合，在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(226.9毫克，1.18毫摩尔)。在0℃搅拌45分钟后，移去冰浴，温热该混合物并在室温下搅拌14.5小时。该混合物用EtOAc(20毫升)稀释，用2 N HCl水溶液(3×5毫升)洗涤，酸性水层用EtOAc(1×10毫升)反萃取，合并的EtOAc层用1 M NaHCO₃(3×5毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机提取物然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤除去干燥剂，旋转浓缩滤液。真空干燥该固体，得到83。

p-TSA·H-fR(NO₂)-色酰胺(84)

在0℃，向Boc-fR(NO₂)-色酰胺(83)(0.58克，0.95毫摩尔)在DCM(6毫升)中的溶液中加入TFA(3毫升)。在0℃搅拌30分钟后，在室温下搅拌反应混合物1.25小时。加入对甲苯磺酸一水合物(176.2毫克，0.93毫摩尔)，通过旋转蒸发除去挥发物，得到褐色油。该油与乙醚(10毫升)一起研制，真空干燥残余物，得到84。

3-(4-OHPh)丙酰基-fR(NO₂)-色酰胺(85)

将p-TSA·H-fR(NO₂)-色酰胺(84，149.9毫克，220微毫摩尔)、3-(4-羟基苯基)丙酸(39.6毫克，238微摩尔)、HOBt(33.7毫克，233微摩尔)、NMM(0.37毫升，337微摩尔)和DMF(1.5毫升，无水的)混合，在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(44.6毫克，233微摩尔)。在0℃搅拌1.3小时后，移去冰浴，温热该混合物并在室温下搅拌100小时。该混合物用EtOAc(20毫升)稀释，用2 N HCl水溶液(3×5毫升)洗涤，酸性水层用EtOAc(1×10毫升)反萃取，合并的EtOAc层用1 M NaHCO₃(3×5毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机提取物然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤除去干燥剂，通过旋转蒸发浓缩滤液，得到85。

3-(2-OHPh)丙酰基-fR(NO₂)-色酰胺(86)

按照制备化合物85所用的方法，由84(151.7毫克，223微毫摩尔)、3-(2-羟基苯基)丙酸(39.2毫克，236微摩尔)、HOBt(35.3毫克，231微摩尔)、NMM(0.40毫升，364微摩尔)、EDCI(45.0毫克，235微摩尔)和DMF(1.5毫升，无水的)得到偶合产物。该物质经制备HPLC(C₄)进一步纯化，得到86。

氢化肉桂酰-fR(NO₂)-色酰胺(87)

按照制备化合物85所用的方法，由84(150.6毫克，221微毫摩尔)、氢化肉桂酸(35.6毫克，237微摩尔)、HOBt(34.4毫克，225微摩尔)、NMM(0.37毫升，337微摩尔)、EDCI(45.1毫克，235微摩尔)和DMF(1.5毫升，无水的)得到87。

3-(4-OHPh)丙酰基-fR-色酰胺(88)

采用制备化合物32的方法，由95毫克(145微摩尔)85和5％Pd-BaSO₄(68毫克，未还原的)得到88。

3-(2-OHPh)丙酰基-fR-色酰胺(89)

采用制备化合物32的方法，不同的是从乙腈-水中冻干产物、而不是通过HPLC纯化，由33.7毫克(51微摩尔)86和5％Pd-BaSO₄(31毫克，未还原的)得到89。

氢化肉桂酰-fR-色酰胺(90)

采用制备化合物32的方法，由106毫克(165微摩尔)87和5％Pd-BaSO₄(63毫克，未还原的)得到90。

实施例92

合成3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR-色酰胺(95)

按照反应方案XII所示的方案制备该实施例：

Boc-Me-fR(NO₂)-OMe(91)

将Boc-Me-f-OH(1.0008克，3.6毫摩尔)、H-R(NO₂)-OMe·HCl(0.9659克，3.6毫摩尔)、HOBt(0.5515克，3.6毫摩尔)、TEA(0.525毫升，3.8毫摩尔)和DMF(20毫升，无水的)混合，在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(0.7211克，3.8毫摩尔)。在0℃搅拌1小时后，移去冰浴，温热该混合物并在室温下搅拌23小时。该混合物用EtOAc(20毫升)稀释，用2 N HCl水溶液(3×8毫升)洗涤，酸性水层用EtOAc(1×10毫升)反萃取，合并的EtOAc层用1M NaHCO₃(3×8毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机提取物然后用无水Na₂SO₄干燥，过滤除去干燥剂，通过旋转蒸发浓缩滤液，得到91。

p-TSA·H-Me-fR(NO₂)-OMe(92)

按照制备化合物84的方法，由91(0.4989克，1.0毫摩尔)得到92，为水合的p-TSA盐。

3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR(NO₂)-OMe(93)

将p-TSA·H-Me-fR(NO₂)-OMe(92，282.8毫克，500微毫摩尔)、3-(4-羟基苯基)丙酸(85.7毫克，516微摩尔)、HOBt(77.4毫克，505微摩尔)、NMM(0.60毫升，546微摩尔)和DMF(3毫升，无水的)混合，在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(101.9毫克，532微摩尔)。在0℃搅拌1.3小时后，移去冰浴，温热该混合物并在室温下搅拌24小时。加入更多的EDCI(41.2毫克，215微摩尔)，在室温下搅拌该混合物64小时，再加入EDCI(29.9毫克，156微摩尔)以及更多的NMM(0.60毫升，546微摩尔)，并在50℃加热该混合物8小时。然后将该混合物在室温下放置21天，并如制备化合物91所述进行后处理，得到93。

3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR(NO₂)-OH(94)

将3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR(NO₂)-OMe(93，96.3毫克，177微摩尔)、LiOH一水合物(21.3毫克，508微摩尔)在THF-MeOH-水(6毫升，4∶1∶1)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入6％KHSO₄水溶液(1.3毫升)，通过旋转蒸发除去挥发物。向湿的残余物中加入水(1.4毫升)，再用几滴KHSO₄水溶液调节pH至约2，含水混合物用EtOAc(3×2毫升)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤除去用尽的干燥剂，并通过旋转蒸发浓缩滤液，得到94。

3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR-色酰胺(95)

将3-(4-OHPh)丙酰基-Me-fR(NO₂)-OH(94，77.0毫克，146微摩尔)、色胺(23.9毫克，149微摩尔)、HOBt(25.1毫克，164微摩尔)、NMM(0.17毫升，155微摩尔)和DMF(5毫升，无水的)混合，在0℃冷却，并在搅拌下加入EDCI(32.4毫克，169微摩尔)。在0℃搅拌1.5小时后，移去冰浴，温热该混合物并在室温下搅拌4小时。该混合物按照制备化合物85的方法进行后处理，得到粗制偶合产物，经制备HPLC(C₄)纯化。然后将纯化的产物溶解在10％乙酸-MeOH(20毫升)中，并在室温下和40psi H₂气氛下，用5％Pd-BaSO₄(31.3毫克，未还原的)作为催化剂氢化15小时。经硅藻土过滤除去催化剂，真空除去挥发物，将残余物再溶解于10％乙腈-水(15毫升)中，将该混合物冷冻干燥，得到95。

实施例93

合成5-[2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)-丙酰氨基]-4-氧代-6-苯基-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-己酸[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-酰胺(103)

按照反应方案XIII和XUV所示的方案制备该实施例：

(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-重氮基-4-苯基丁-2-酮(96)

在-15℃温度和氩气氛下，向Boc-f-OH(5.30克，20毫摩尔)在无水THF(100毫升)中的溶液中加入TEA(2.02克，20毫摩尔)和氯甲酸乙酯(2.16克，20毫摩尔)。该混合物在-15℃搅拌30分钟，然后温热至0℃温度。加入重氮甲烷在乙醚[100毫升，由Me(NO)NCONH₂(4.0克，40毫摩尔)和50％KOH水溶液(20毫升)制备]中的溶液。温热该混合物，并在室温下搅拌3小时。还混合物用饱和NaHCO₃水溶液(30毫升)、饱和氯化铵水溶液(30毫升)和盐水(2×30毫升)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并通过旋转蒸发浓缩。在5℃温度，将残余物从己烷-EtOAc中结晶，得到所需产物。浓缩母液，并经色谱纯化(己烷-EtOAc，80∶20)得到额外的所需产物。

(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氯-4-苯基丁-2-酮(97)

在0℃，向重氮甲酮(96，115毫克，0.4毫摩尔)在乙醚(3毫升)中的溶液中滴加4 N HCl/1，4-二噁烷(0.11毫升，0.44毫摩尔，由稀释的浓盐酸与1，4-二噁烷制备)。所得混合物在0℃搅拌30分钟。加入几滴TEA，以中和该溶液，该混合物用EtOAc(20毫升)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(10毫升)和盐水(3×10毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，并蒸发溶剂。残余物经色谱纯化(己烷-EtOAc，90∶10)，得到108毫克(92％)无色固体：熔点：101-102℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.43(s，9H)，3.03，3.10( ABX，J_AB＝13.8Hz，J_AX＝7.1Hz，J_BX＝6.8Hz，2H)，4.00，4.19(AB，J_AB＝16.2Hz，2H)，4.70(m，1H)，5.04(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.18-7.37(m，5H)。

2-甲氧羰基-4-(2’-吡啶基)丁酸甲酯(98)

向新制备的在MeOH(25毫升)中的NaOMe[由2.3克(0.1摩尔)钠制备]中加入丙二酸二甲酯(32克，0.24毫摩尔)。用40分钟，在回流下，向NaOMe溶液中滴加2-乙烯基吡啶(10.5克，0.1摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液。将所得混合物加热回流2.5小时。减压除去MeOH，残余物用2 N HCl(150毫升)处理，然后用乙醚(2×60毫升)萃取以除去过量的丙二酸二甲酯。水相用2 N NaOH碱化，并用乙醚(3×100毫升)萃取。合并的有机相用盐水(3×60毫升)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。减压浓缩滤液，然后真空除去大部分过量的2-乙烯基吡啶。残余物经色谱纯化(己烷-EtOAc，60∶40至50∶50至30∶70)，得到所需的产物。

(R)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧羰基-6-苯基-2-[2’-(2″-吡啶基)乙基]-4- 氧代己酸甲酯(99)

向α-氯酮(97，150毫克，0.5毫摩尔)在无水1，2-二甲氧基乙烷(3.0毫升)中的溶液中加入NaI(75毫克，0.5毫摩尔)，并在氩气氛下搅拌该混合物15分钟(混合物A)。向二酯(98，142毫克，0.6毫摩尔)在无水1，2-二甲氧基乙烷(3.0毫升)中的溶液中加入新制备的NaOMe(32毫克，0.6毫摩尔)，在氩气氛下搅拌该混合物15分钟(混合物B)。向混合物A中加入混合物B，并在室温下搅拌所得混合物1小时。该混合物用EtOAc(30毫升)稀释，并用盐水(2×10毫升)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发除去溶剂，残余物经色谱纯化(己烷-ⁱPrOH，80∶20)，得到99。

(2RS，5R)-5-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-2-[2’-(2″-吡啶基)乙基]-4-氧代己酸(100)

向二酯(99，165毫克)在MeOH(10毫升)中的溶液中加入5 N NaOH(1.0毫升)，在室温下搅拌所得混合物2小时。通过旋转蒸发浓缩该混合物，将残余物溶解在水(10毫升)中，并用3 N HCl酸化至pH＝3。该混合物用DCM(3×10毫升)萃取，合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到二酸。将粗制的二酸悬浮在甲苯(10毫升)中，并在氩气氛下将该混合物加热回流3小时。蒸发溶剂，残余物经色谱纯化(DCM-MeOH，98∶2至95∶5)，得到两种非对映异构体的混合物，通过制备HPLC将其分离。

{1-苄基-4-[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氧代-6- 吡啶-2-基-己基}-氨基甲酸叔丁酯(101)

将酸100(44毫克，0.1毫摩尔)、H-W-NH₂·HCl(26毫克，0.11毫摩尔)、HOBt(16毫克，0.12毫摩尔)、TEA(24毫克，0.24毫摩尔)、EDCI(24毫克，0.12毫摩尔)和DMF(1毫升，无水的)混合。在室温下搅拌该混合物过夜，然后倒入水(10毫升)中，并用EtOAc(4×9毫升)萃取。合并的提取液用1 N HCl(2×8毫升)、饱和NaHCO₃(1×8毫升)、盐水(8毫升)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，通过旋转蒸发浓缩滤液，得到101。

5-氨基-4-氧代-6-苯基-2-(2-吡啶-2-基-乙基)己酸[1-氨基甲酰基-2-(1H- 吲哚-3-基)乙基]-酰胺(102)

将肽101(97毫克，0.16毫摩尔)与苯甲醚-TFA-DCM(1∶8∶9)的溶液(1毫升)混合。在室温下搅拌该混合物过夜。除去溶剂后，所得残余物与乙醚(2×8毫升)共蒸发，得到0.81克(99％)102。

Ac-(4-Cl-F)-OH

将Boc-(4-Cl-F)-OH(54毫克，0.18毫摩尔)、DCM(0.5毫升)和TFA(0.5毫升)在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将所得残余物与DCM(1毫升)、乙酸酐(17毫克，0.2毫摩尔)和TEA(40毫克，0.4毫摩尔)混合。该混合物在室温下搅拌过夜，然后通过旋转蒸发浓缩，得到Ac-(4-Cl-F)-OH。

5-[2-乙酰氨基-3-(4-氯苯基)-丙酰氨基]-4-氧代-6-苯基-2-(2-吡啶-2-基- 乙基)-己酸[1-氨基甲酰基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-酰胺(103)

在0℃，向肽102(81毫克，16毫摩尔)、Ac-(4-Cl-F)-OH(41毫克，0.17毫摩尔)、HOBt(24毫克，0.18毫摩尔)、TEA(35毫克，0.35毫摩尔)和DMF(2毫升，无水的)的混合物加入EDCI(36毫克，0.19毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后按照制备化合物101的方法进行后处理。粗产物经制备HPLC纯化，得到103。

实施例94

合成N-{3-[9-苄基-12-(4-氯苄基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基-2，5，8，14-四氧代-1，4，7，13-四氮杂-环二十四烷-6-基]-丙基}-胍(110)

按照反应方案XV所示的方案制备该实施例：

Boc-R(Pbf)W-OMe(104)

在0℃，向Boc-R(Pbf)-OH(1.053克，2.0毫摩尔)、H-W-OMe·HCl(0.509克，2.0毫摩尔)、HOBt(0.270克，2.0毫摩尔)、EDCI(0.422克，2.2毫摩尔)在DMF(10毫升)中的混合物中加入NMM(0.48毫升，4.4毫摩尔)，并在0℃搅拌所得混合物1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并依次用水(2×10毫升)、1 N HCl(2×10毫升)、饱和NaHCO₃，2×10毫升)和盐水(2×10毫升)洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤除去干燥剂，并通过旋转蒸发浓缩滤液，得到1.454克(100％)粗制的104。

p-TSA·H-R(Pbf)W-OMe(105)

将104(1.454，2.0毫摩尔)在TFA-DCM-水混合物(10∶40∶0.5，20毫升)和DCM(20毫升)中的溶液在室温下搅拌6小时。加入对甲苯磺酸一水合物(0.380克，2.0毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物10分钟。旋转蒸发除去溶剂，残余物用乙醚-己烷(1∶1，100毫升)研制，得到1.598克(99.9％)粗制的105。

Boc-(carba-4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe(106)

在0℃，向适当搅拌的5(216毫克，0.5毫摩尔)、105(399.5毫克，0.5毫摩尔)和HOBt(67.6毫克，0.5毫摩尔)在DMF(9毫升)中的混合物中加入EDCI(105.5毫克，0.55毫摩尔)和NMM(0.12毫升，1.1毫摩尔)。所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。按照制备化合物104的方法对混合物进行后处理，得到508毫克(98％)106。

p-TSA·H-(carba-4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe(107)

将106(508毫克，488微摩尔)在TFA-DCM-水(10∶90∶0.5，15毫升)中的溶液在室温下搅拌17小时。HPLC分析表明反应还没有完全，因此加入更多的TFA-DCM-水(10∶90∶0.5，10毫升)和水(1毫升)，所得混合物在室温下搅拌7天。加入对甲苯磺酸一水合物(92.8毫克，488微摩尔)，并在室温下搅拌该混合物10分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物用乙醚(25毫升)研制，得到粗制的107。

Fmoc-11-Aun-(carba-4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe(108)

按照制备化合物104的方法，由Fmoc-11-Aun-OH(207毫克，488微摩尔)、107(543毫克，488微摩尔)、HOBt(66.0毫克，488微摩尔)、EDCI(103.0毫克，537微摩尔)和NMM(0.118毫升，1.07毫摩尔)得到粗制的108。

[11-Aun-(carba-4-Cl-Ff)-R(Pbf)W](109)

在室温下，向108(520毫克，387微摩尔)在THF-MeOH(1∶1)中的溶液中加入1 N NaOH(2.2毫升，2.2毫摩尔)，在室温下搅拌所得混合物2小时。该混合物用1 N HCl酸化至pH约3，并在EtOAc(100毫升)和水(20毫升)之间分配。水相进一步用EtOAc(2×20毫升)萃取，合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，并用MgSO₄干燥。过滤除去干燥剂，通过旋转蒸发除去滤液，残余物用乙醚(20毫升)研制，得到环化的粗制的氨基酸。在0℃，向该粗制氨基酸(430毫克，387微摩尔)、HOBt(53毫克，387微摩尔)和EDCI(82.5毫克，430微摩尔)在DMF中的混合物中加入NMM(47微升，460微摩尔)。所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌14小时。该混合物按照制备化合物104的方法进行处理，并用制备HPLC纯化，得到109。

[11-Aun-(carba-4-Cl-Ff)-RW](110)

将109(42毫克，39微摩尔)在TFA-DCM-水(10∶10∶0.5，5毫升)中的混合物在室温下搅拌20小时，通过旋转蒸发除去挥发物，残余物经制备HPLC纯化。合并含产物的馏分，浓缩，冷冻并冻干，得到110，为TFA盐。

实施例95-99

在溶液中形成肽键的偶合方法(CP)：

将胺组分(1当量)、酸组分(1当量)和HOBt(2当量)溶解在DMF(2毫升/毫摩尔底物)中。该溶液用N-甲基吗啉(3至4当量)、EDCI(1.2当量)处理，在室温下搅拌，直至完全形成产物(通常为1至5小时)。一旦向反应混合物中加入水，则该产物沉淀(6至10毫升/毫升DMF)，经过滤或倾析从液体中分离沉淀物。

A.合成核心二肽Boc-DPhe-Arg(NO₂)OH(A-2)

A-1.Boc-DPhe-Arg(NO₂)OMe

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	Boc-D-Phe	265.31	0.05	13.26	克
DMF			50	毫升	Boc-D-Phe	265.31	0.05	13.26	克
DMF			50	毫升	EDCI	191.17	0.06	11.5	克
H-Arg(OMe)HCl	269.69	0.05	13.48	克	EDCI	191.17	0.06	11.5	克

HOBt	135.13	0.1	13.5	克
HOBt	135.13	0.1	13.5	克	NMM	101.14	0.15	16.5	毫升

采用在溶液中形成肽键的偶合方法(CP)。

A-2.Boc-DPhe-Arg(NO₂)OH

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	Boc-DPhe-Arg(NO₂)OMe	480.23	0.01	4.8	克
LiOH	23.95	0.023	0.55	克	Boc-DPhe-Arg(NO₂)OMe	480.23	0.01	4.8	克
LiOH	23.95	0.023	0.55	克	THF			20	毫升
水			10	毫升	THF			20	毫升

将Boc-DPhe-Arg(NO2)OMe在THF中的溶液在冰浴中冷却，并在0℃用LiOH水溶液处理。反应混合物在冰浴中搅拌4小时。蒸发溶剂至小的残留体积，用1N HCl(约25毫升)处理至pH2至3。该产物用乙酸乙酯萃取，用水/盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥；蒸发溶剂至干，得到标题化合物。

B.合成氨基末端基团

B-1. 3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸

反应物/试剂：	分子：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子：	摩尔：	用量：	单位：	对羟基丙酸	166.17	0.0468	7.78	克
苄基溴	171.03	0.048	8.17	克	对羟基丙酸	166.17	0.0468	7.78	克
苄基溴	171.03	0.048	8.17	克	NaOH，1N			100	毫升
EtOH			150	毫升	NaOH，1N			100	毫升

采用在JACS 1955，77，p.4887-4892中所述的方法。当反应混合物酸化至pH2至3时，产物沉淀出来。

B-2. 3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰氯

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸	256.11	0.038	9.73	克
PCl₅，95％	208.24	0.0418	9.15	克	3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸	256.11	0.038	9.73	克
PCl₅，95％	208.24	0.0418	9.15	克	甲苯			400	毫升

用1小时，向3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸在甲苯中的溶液中加入固体PCl₅。在室温下搅拌反应混合物3小时，并蒸发溶剂。残余物与己烷搅拌过夜，产生结晶物质，将其过滤并真空干燥。

B-3. 4-(S)-苄基-3-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	苄氧基苯基丙酰基氯	274.74	0.005	1.37	克
(S)-(-)-4-苄基噁唑烷酮	177.2	0.005	0.89	克	苄氧基苯基丙酰基氯	274.74	0.005	1.37	克
(S)-(-)-4-苄基噁唑烷酮	177.2	0.005	0.89	克	叔-BuLi 1.7，在戊烷中		0.0051	3	毫升
无水THF			6	毫升	叔-BuLi 1.7，在戊烷中		0.0051	3	毫升
无水THF			6	毫升	无水THF			6	毫升

采用Tetrahedron 52(43)，1996，p13733-13738中所述的方法。在-65°至-72℃制备Li-(S)-(-)-4-苄基噁唑烷酮盐。将癸酰氯在THF中的溶液冷却至-72℃，并在该温度用Li-(S)-(-)-4-苄基噁唑烷酮溶液处理。该反应混合物在-70°至-75℃搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜，用NH₄Cl溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水/盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并蒸发。残余物在硅胶柱上用己烷/乙酸乙酯7/3溶液分离，得到标题化合物。

B-4. 4-(S)-苄基-3-[2-(4-苄氧基-苄基)-戊-4-烯酰]-噁唑烷-2-酮

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	4-(S)-苄基-3-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮	415.48	0.003	1.24	克
烯丙基溴，d＝1.398	120.98	0.006	0.52	毫升	4-(S)-苄基-3-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮	415.48	0.003	1.24	克
烯丙基溴，d＝1.398	120.98	0.006	0.52	毫升	THF			30	毫升
NaHMDS，0.6M，在THF中		0.003	5	毫升	THF			30	毫升

在-70°至-75℃，用15分钟，向4-(S)-苄基-3-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮的THF溶液中加入NaHMDS。搅拌该混合物1小时，并在-70℃用烯丙基溴处理。在此温度继续搅拌1小时。用3小时，使反应混合物达到0℃，并用10％NH₄Cl终止反应。该产物用乙酸乙酯萃取，用水/盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，粗制产物在二氧化硅柱上用己烷4/乙酸乙酯1纯化，得到标题化合物。

B-5. 2-(4-苄氧基-苄基)-戊-4-烯酸

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	酰胺	455.54	0.004	1.85	克
H₂O₂，30％		0.016	1.82	毫升	酰胺	455.54	0.004	1.85	克
H₂O₂，30％		0.016	1.82	毫升	LiOH	23.95	0.008	0.19	克
THF			10	毫升	LiOH	23.95	0.008	0.19	克

采用JOC 1992，57(10)，2888-2902(p.2894)中所述的方法。

B-6. 4-(4-(S)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-苄基)-4-氧代-丁腈

采用与制备B-4所用类似的方法，制备B-6。

B-7. 4-氨基-2-(4-羟基苄基)-丁酸乙酯；盐酸盐

在10％Pd/C存在下，在40psi压力下，将在乙醇(75毫升)和浓HCl(10毫升)溶液中的2-氰基甲基-3-苯基-丙酸(8.16克，43毫摩尔)氢化过夜。过滤除去催化剂；减压浓缩滤液至干，得到标题化合物。

B-8. 3-(4-苄氧基-苯基)-2-癸酰氨基-丙酸甲酯

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	H-Tyr(Bzl)-OMe HCl	321.8	0.003	0.965	克
癸酰氯，98％d＝0.919	190.71	0.006	1.27	毫升	H-Tyr(Bzl)-OMe HCl	321.8	0.003	0.965	克

TEA，d＝0.726	101.19	0.016	2.2	毫升
TEA，d＝0.726	101.19	0.016	2.2	毫升	DCM			15	毫升

在-2°至+3℃，向剩余反应物在DCM中的溶液中加入TEA。该反应混合物在室温下搅拌4小时，并用0.1N HCl稀释。该产物用DCM萃取，用水洗涤，用MgSO₄干燥，并减压蒸发溶剂。残余物从己烷中结晶，得到标题化合物。

B-9. 3-(4-苄氧基-苯基)-2-癸酰氨基-丙酸

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	酯	439.59	0.00223	0.98	克
1N NaOH		0.0023	2.3	毫升	酯	439.59	0.00223	0.98	克
1N NaOH		0.0023	2.3	毫升	THF			4.3	毫升
水			0.7	毫升	THF			4.3	毫升

在室温下搅拌反应物5小时。减压蒸发溶剂；残余物用水稀释，并酸化至pH约2。所得产物的沉淀过滤，用水洗涤，直至滤液的pH达到约6，并真空干燥过夜。

C.合成羧基末端基团

C-1.N¹-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-N¹-甲基丙烷-1，2-二胺

向酰胺底物(4.5克，8.4毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液中加入BH₃Me₂S配合物的2M THF溶液(40毫升)。在75℃加热反应混合物，同时通过冷凝器收集缓缓滴下的液体。2小时后，加入一部分新的BH₃Me₂S配合物的2M THF溶液(10毫升)，并在蒸馏的同时继续加热另外的3小时。将反应混合物冷却至室温，并小心地用MeOH处理，直至放出气体，并用3N NaOH处理。粗产物用乙酸乙酯萃取，并使用1.5％MeOH在AcOEt中的溶液、然后使用EtOAc/DCM/MeOH/Et₃N 4/5/0.5/0.3溶液，在二氧化硅柱上纯化，得到标题化合物。

C-2.N¹-苄基-N¹-己基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烷-1，2-二胺

采用与制备C-1所用类似的方法，制备C-2。

C-3.N¹-己基-3-(1H-吲哚-3-基)-N¹-甲基丙烷-1，2-二胺

采用与制备C-1所用类似的方法，制备C-3。

D.装配四肽模拟物

D-1.(1-{4-硝基胍基-1-[2-(己基-甲基-氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	二肽	466.49	0.0005	0.233	克
N¹-己基-3-(1H-吲哚-3-基)-N¹-甲基丙烷-1，2-二胺	287.24	0.0005	0.143	克	二肽	466.49	0.0005	0.233	克
N¹-己基-3-(1H-吲哚-3-基)-N¹-甲基丙烷-1，2-二胺	287.24	0.0005	0.143	克	HOBt	135.12	0.001	0.135	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.0015	0.17	毫升	HOBt	135.12	0.001	0.135	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.0015	0.17	毫升	EDCI	191.17	0.0006	0.114	克
DMF			1	毫升	EDCI	191.17	0.0006	0.114	克

采用在溶液中形成肽键的偶合方法(CP)。蒸发溶剂，粗制产物在二氧化硅柱上用己烷/乙酸乙酯6/1纯化，得到标题化合物。

采用与制备D-1所用类似的方法，制备下列D-2，D-3，D-4和D-5。

D-2. 2-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酰氨基]- 3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯

D-3.(1-{1-[2-(苄基-己基-氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

D -4.(1-{4-硝基胍基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-(甲基-丙基-氨基甲酰基)- 乙基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

D-5.(1-{1-[1-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-4-硝基胍基-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

D-6. 2-(2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-5-硝基胍基-戊酸[2-(己基-甲基-氨基)- 1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基]-酰胺

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	三肽	0.15	克
TFA/DCM/H20 1/2/0.1			2	毫升	三肽	0.15	克

该反应混合物在室温下搅拌4小时，并用1，2-二氯乙烷稀释。减压蒸发溶剂；将残余物真空干燥过夜。

D-7. 2-(4-苄氧基-苄基)-戊-4-烯酸(1-{4-硝基胍基-1-[2-(己基-甲基-氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-酰胺

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	酰胺键形成	749.82	0.000226	0.17	克
酸	296.36	0.0003	0.09	克	酰胺键形成	749.82	0.000226	0.17	克
酸	296.36	0.0003	0.09	克	HOBt	135.12	0.0006	0.08	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.001	0.11	毫升	HOBt	135.12	0.0006	0.08	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.001	0.11	毫升	EDCI	191.17	0.00036	0.069	克
DMF			0.7	毫升	EDCI	191.17	0.00036	0.069	克

采用在溶液中形成肽键的偶合方法(CP)。粗产物经逆相制备HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例95

合成2-(4-羟基苄基)-戊酸(1-{4-胍基-1-[2-(己基-甲基-氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-酰胺

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	原料(D-7)	913.15	0.1	克
EtOH			15	毫升	原料(D-7)	913.15	0.1	克

Pd(OH)2

在室温下和45psi将反应混合物氢化过夜。经硅藻土过滤分离催化剂。减压蒸发溶剂。粗产物经逆相制备HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例96

合成癸酸[1-(1-{4-胍基-1-[2-(己基-甲基-氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺

反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：
反应物/试剂：	分子量：	摩尔：	用量：	单位：	酸	426.56	0.00023	0.1	克
胺	635.8	0.00019	0.12	克	酸	426.56	0.00023	0.1	克
胺	635.8	0.00019	0.12	克	HOBt	135.12	0.0005	0.07	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.001	0.11	毫升	HOBt	135.12	0.0005	0.07	克
NMM，d＝0.92	101.14	0.001	0.11	毫升	EDCI	191.17	0.0003	0.06	克
DMF			1	毫升	EDCI	191.17	0.0003	0.06	克
DMF			1	毫升	Pd(OH)2

采用在溶液中形成肽键的偶合方法(CP)。在乙醇中，于45psi氢化48小时。过滤除去催化剂；粗产物经逆相制备HPLC纯化，得到标题化合物。

采用与制备实施例95所用类似的方法，制备实施例97-99的化合物。

实施例97

合成2-(5-胍基-2-{2-[2-(4-羟基苄基)-戊酰氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-戊酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯

实施例98

合成2-(4-羟基苄基)-戊酸(1-{1-[1-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-4-胍基-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基)-酰胺

实施例99

合成[2-(1-{1-[1-(氨基甲酰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-4-胍基-丁基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3-(4-羟基苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

C. 人工固相化学

通过人工合成，使用Fmoc化学和Rink酰胺树脂作为固体载体，得到下列肽。

通过20％哌啶在DMF中反应30分钟，然后用DMF(3×35毫升)、MeOH(3×35毫升)和DMF(3×35毫升)洗涤，除去Fmoc基团。采用茚三酮颜色试验监测反应完成情况。用在DMF中的5％Ac₂O/0.25％NMM/0.2％HOBt使末端氨基乙酰化30分钟，然后用DMF和DCM充分洗涤，并简单地真空干燥。使粗产物从树脂上裂解，并在室温下用在水中的93％TFA和2.3％乙二硫醇除去保护基。过滤除去树脂并用3％TFA(3×18毫升)洗涤后，滤液用乙醚(6×20毫升)萃取，冷冻并冻干。然后将粗产物溶解在30％乙酸水溶液中，经制备HPLC(10μVydac C₁₈，10×250mm，经1.5小时，使用6-60％乙腈-水(0.1％TFA)梯度)纯化该溶液。合并含有产物的馏分并冻干，得到纯化的肽。

实施例100

合成Ac-Y-(4-Py)ala-RW-NH2·2TFA

用PyBOP(2-倍过量)和NMM(4-倍过量)，将Fmoc-W(Boc)-OH和Fmoc-R(pbf)-OH(分别2-倍过量)依次连结到Rink酰胺树脂(4.28克，3毫摩尔)上。用DMF(3×35毫升)、乙醚(4×35毫升)洗涤后，真空干燥，得到增加的重量。将树脂(1.17克，0.35毫摩尔)悬浮在DMF(10毫升)中，除去Fmoc基团，依次加入PyBOP(0.6克，1.15毫摩尔)、NMM(0.26毫升，2.8毫摩尔)和Fmoc-(4-Py)ala-OH(0.447克，1.15毫摩尔)，并将该混合物振摇1小时。然后使Fmoc脱保护，再用Fmoc Y(t-Bu)-OH(0.528克，1.1毫摩尔)重复进行偶合方法。然后使肽脱保护，乙酰化，并从树脂上裂解，得到产物。

实施例101

合成Ac-Y-(3-Py)ala-RW-NH2·2TFA

按照实施例100的制备方法，不同的是用Fmoc-(3-Py)ala-OH代替Fmoc-(4-Py)ala-OH，得到标题化合物。

实施例102

合成Ac-Y-(2-Py)ala-RW-NH2·2TFA

向PyBop和NMM在DMF中的溶液中加入Fmoc-(2-Py)ala-OH，使氨基酸非常快速地分解。如此，使用修改的用于实施例100的制备方法制备该实施例，其中向Fmoc-(2-Py)ala-OH(0.311克，0.8毫摩尔)和PyBrop(0.373毫克，0.8毫摩尔)的溶液中加入NMM(88ul，0.8毫摩尔)。15分钟后加入2当量NMM。100分钟后，将任何未反应的氨基末端乙酰化，按照实施例100中所述的其它步骤，得到标题和化合物。

VIII. 组合物和方法实施例

实施例A

使用该方法对体重130公斤的肥胖女性患者进行治疗，以减轻体重。尤其是，每天一次通过静脉注射15毫升含下列组分的水溶液对患者给药，进行为期6个月的治疗：

组分浓度(毫克/毫升)

实施例1的化合物 5

硫酸氢钠 1

氯化钠 7

氯丁醇 5

柠檬酸 10

无菌水适量至1毫升

氢氧化钠调节至pH5

在治疗结束时，患者显示可测量的体重减轻。

实施例B

给体重150公斤的肥胖男性患者制订体重减轻计划，以通过限制饮食和增加锻炼结合达到减轻体重和减少肥胖的效果。尤其是，每天一次通过静脉注射15毫升含下列组分的水溶液对患者给药，进行为期6个月的治疗：

组分浓度(毫克/毫升)

实施例9的化合物 5

硫酸氢钠 1

氯化钠 7

氯丁醇 5

柠檬酸 10

无菌水适量至1毫升

氢氧化钠调节至pH5

在治疗结束时，患者显示保持体重减轻和减少肥胖。

实施例C

给体重165公斤的肥胖男性患者制订体重减轻计划，以通过限制饮食、增加锻炼和每日皮下注射15毫升含下列组分的水溶液结合，达到减轻体重的效果：

组分浓度(毫克/毫升)

实施例88的化合物 5

硫酸氢钠 1

氯化钠 7

氯丁醇 5

柠檬酸 10

无菌水适量至1毫升

氢氧化钠调节至pH5

一旦完成所需的体重减轻，通过继续每天一次静脉内注射保持患者的体重减轻，再进行为期6个月的治疗。在治疗结束时，患者显示保持体重减轻和减少肥胖。

实施例D

使用该方法对体重140公斤的肥胖女性患者进行治疗，以减轻体重。尤其是，用可植入的皮下泵对其治疗，该泵在24小时内递送0.1毫克/公斤实施例31的化合物。该泵含有溶解在50％丙二醇和50％无菌水溶液中的化合物的溶液。该泵每月更换，并连续治疗6个月，治疗结束时，患者显示体重减轻和减少肥胖。

实施例E

使用该方法对体重150公斤的肥胖男性患者进行治疗，以减轻体重。尤其是，每天两次给其服用含300毫克实施例29化合物的口服片。治疗持续12个月，此时患者显示体重减轻和减少肥胖。

Claims

1.具有式(I)结构的化合物：

式(I)

式中

(B)(1)每个R²独立地选自氢、烷基卤和杂烷基；或

(2)(a)两个相连的R²基团，或两个相连的R²与R³基团，可以结合在一起形成3至8元碳环或杂环；或

(C)每个Z¹、Z²和Z³独立地选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)_aC(R³)(R^3a)-，式中a是0、1或2；-C(R³)(R^3a)S(O)_b-，式中b是0、1或2；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(O)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-；-N(R^3d)P(＝O)(OR^3f)-；-P(＝O)(O^3f)N(R^3d)-；-P(＝O)(OR^3f)O-；-O-P(＝O)(OR³¹)-；具有3至8个环原子的环烷基和具有4至8个环原子的杂环烷基；其中

(2)R^3d，如果存在，则选自氢、烷基和芳基；

(3)R^3e，如果存在，则选自氢、烷基、芳基和酰基；以及

(4)R^3f，如果存在，则选自氢和烷基；

(D)p是0、1、2、3、4或5；其中

(F)q是0、1、2、3、4或5；其中

(H)R⁷表示环Ar上的取代基，其中每个R⁷独立地选自氢、卤素、

-NR¹³R^13′、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个R¹³和R^13′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或者两个R⁷基团可以任选地结合在一起形成与环Ar稠合的碳环或杂环；

(I)r是0、1、2、3、4、5、6或7；其中

(J)B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵＝O、或＝S)NR¹⁶R¹⁷、-NR²⁰R²¹、氰基(-CN)、杂芳基环例如噻吩、烷基或二烷基胺、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环，其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R²⁰和R²¹独立地选自氢、烷基、链烯基和链炔基；其中两个或多个R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的组合还可以任选地与和它们相连的原子结合在一起，形成单环或双环；优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、氰基、N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环。更优选的是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、-N(R¹⁴)C(＝O)NR¹⁶R¹⁷、氰基和三唑基与咪唑基。

(D)s是0、1、2、3、4或5；其中

(L)R¹⁰选自可任选取代的双环芳基环和可任选取代的双环杂芳基环；并且

(M)D独立地选自氢、氟、羟基、硫羟基、酰硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹；其中R¹¹选自羟基；烷氧基；氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基；-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基；-NHCH₂CH₂OH；-N(CH₃)CH₂CH₂OH；和-NHNHC(＝Y)NH₂，其中Y选自O、S和NH；并且

(N)其中如果至少一个Z¹、Z²或Z³不是-C(O)N(R^3d)-或-N(R^3d)C(O)-，则X和D可以任选地通过包括所有的共价键或共价键和离子键的连结部分L连接在一起，形成环状肽的类似物；

2.如权利要求1所述的化合物，其中X选自-NR¹R^1′和-CHR¹R^1′，并且其中R¹是氢或烷基，且R^1′是酰基。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中每个R²是氢；或者与连接Z³和D的碳原子结合的R²与R¹⁰结合在一起形成碳环或杂环，并且R²基团是氢。

4.如前述任何一项权利要求所述的化合物，其中Z¹、Z²和Z³独立地选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3b)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3d)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-SO₂N(R^3d)-和-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-。

5.如权利要求4所述的化合物，其中每个R³、R^3aR^3b和R^3c，如果存在，则独立地选自氢、羟基、烷氧基、芳酰基和烷基；R^3d，如果存在，则选自氢和烷基；R^3e，如果存在，则选自氢和烷基；并且如果存在R^3f，则为烷基，所述R^3f是支链烷基。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，p是1或2。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R⁴，如果存在，则是氢，并且每个R^4′，如果存在，则是氢或烷基。

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，每个R⁵独立地选自氢；羟基；卤素；硫羟基；-SO₂N(R¹²)(R^12′)，其中R¹²和R^12′均为氢；和-N(R¹²)(R^12′)，其中R¹²和R^12′各自为氢或烷基，优选环J上的四个R⁵基团是氢，优选环J上的4-位不是氢。

9.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，q是0、1或2，优选的是q大于0，每个R⁶是氢，并且每个R⁶是氢或烷基。权利要求1，其中q是0、1或2。

10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar选自苯基、噻吩基和呋喃基，优选苯基，并且其中苯基环4-位选自氢、氟、氯、氰基、溴、碘、硝基和烷基，并且其余的四个位置是氢。

11.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，r是2、3或5，并且每个R⁸和R^8′独立地选自氢、烷基。

12.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环。优选地，B是-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷，并且其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢和烷基。

13.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，s是1或2，并且R⁹是氢，且每个R^9′是氢或烷基。

14.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，R¹⁰选自1-萘基、2-萘基、茚满基、1H-茚基、苯并环丁烷基、苯并环丁烯基、吲哚基、二氢吲哚基、4-氮茚基、二氢氮茚基、八氢氮茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、喹啉基、喹诺酮基和异喹啉基。

15.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，D选自氟、羟基、硫羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、酰氧基、氰基、氨基、酰氨基、-C(O)R¹¹和-C(S)R¹¹。

16.前述任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，X和D通过连接部分L连接在一起，形成具有下列式(II)结构的环状化合物：

17.具有式(A)结构的化合物：

式中

(A)R¹和R^1′独立地选自氢、烷基和酰基；

(B)R²选自氢、烷基和杂烷基；

(C)Z¹选自-OC(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)O-；-S(O)₂C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)S(O)₂-；-N(R^3e)C(R³)(R^3a)-；-C(R³)(R^3a)N(R^3e)-；-C(O)N(R^3d)-；-N(R^3d)C(O)-；-C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-；-C(R³)＝C(R^3a)-；-C≡C-；-SO₂N(R^3d)-；-N(R^3d)SO₂-；-C(R³)(R^3a)P(＝O)(OR^3f)-；和

-P(＝O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-；其中

(2)R^3d，如果存在，则选自氢、烷基和芳基；

(3)R^3e，如果存在，则选自氢、烷基、芳基和酰基；以及

(4)R^3f，如果存在，则选自氢和烷基；

(D)p是1或2，并且每个R⁴和R^4′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；

(E)R⁵选自氢、羟基、氯、氟、-N(R¹²)(R^12′)，其中R¹²和R^12′各自独立地选自氢和烷基；

(F)q是0、1或2；其中当q大于0时，每个R⁶和R^6′独立地选自氢、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基；

(G)R⁷选自氢、卤素、-NR¹³R^13′、烷基、酰基、链烯基、链炔基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个R¹³和R^13′独立地选自氢和烷基；

(H)B选自-N(R¹⁴)C(＝NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、含有至少一个环上氮原子的杂芳基环和含有至少一个环上氮原子的杂环烷基环；其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢和烷基；其中两个或多个R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的组合还可以任选地与和它们相连的原子结合在一起形成单环或双环；

(I)R¹⁰是任选取代的双环，选自1-萘基、2-萘基、茚满基、1H-茚基、苯并环丁烷基、苯并环丁烯基、吲哚基、二氢吲哚基、4-氮茚基、二氢氮茚基、八氢氮茚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、喹啉基、喹诺酮基和异喹啉基；以及

(J)R¹¹选自氨基；烷氨基；-NHOR¹⁸，其中R¹⁸选自氢和烷基；

-N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂，其中R¹⁹是烷基；-NHCH₂CH₂OH；和-N(CH₃)CH₂CH₂OH；

18.药物组合物，含有：

(a)安全有效量的前述任何一项权利要求的环状肽类似物和

(b)可药用赋形剂。

19.用于治疗动物类疾病的权利要求18的药物组合物，所述疾病选自由下列组成的一组：胰岛素耐药、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、冠状动脉疾病、血压升高、高血压、脂血异常、癌(例如子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺、前列腺、胆囊、结肠癌)、月经不调、多毛症、不育症、胆囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛风、骨关节炎和血栓性栓塞疾病，优选地，疾病是选自由肥胖症、厌食症和恶病体质组成的一组体重疾病。