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CN1441771A - 生产3,3－二芳基丙基胺的方法 - Google Patents

生产3,3－二芳基丙基胺的方法 Download PDF

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CN1441771A
CN1441771A CN01812542A CN01812542A CN1441771A CN 1441771 A CN1441771 A CN 1441771A CN 01812542 A CN01812542 A CN 01812542A CN 01812542 A CN01812542 A CN 01812542A CN 1441771 A CN1441771 A CN 1441771A
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Abstract

本发明涉及一种生产式(I)的3，3－二芳基丙基胺的新方法，其中A代表取代或未取代的芳基，X代表H、OH或OR3以及Y、R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，该方法包括加氢甲酰基化/加氢甲酰化以及使用过渡金属催化剂进行随后的还原性胺化。

Description

生产3，3-二芳基丙基胺的方法
本发明涉及一种生产取代的3，3-二芳基丙基胺衍生物的新方法。具体而言，本发明涉及通过加氢甲酰化/加氢甲酰基化以及随后的还原性胺化生产该类化合物。
上述3，3-二芳基丙基胺衍生物用于治疗尿失禁和其他致痉疾病(参见WO 99/58478)。其中所述的生产3，3-二苯基丙基胺衍生物的方法大多数情况下是多步的且生产旋光化合物大多数情况下要求分离对映体。
因此，本发明的下述目的是提供一种生产取代的3，3-二芳基丙基胺衍生物的新方法，其比现有技术中所述的方法简单，即涉及更少的步骤且除此以外，允许目标化合物的立体有择合成。
本发明的目的是一种生产通式I的3，3-二芳基丙基胺的方法其中Ar代表取代或未取代的芳基，X代表H、OH或OR3，Y代表Cl、Br、I、CN、CHO、CH2OR、COOH、COOR，其中R代表C1-C10-烷基或取代或未取代芳基，或C1-C10-烷基，R1、R2代表C1-C10-烷基或C3-C8-环烷基，其中R1和R2可以连接在一起形成环状结构，且其中R3代表衍生于下列化合物之一的基团：
(i)氨基酸：D-脯氨酸、L-脯氨酸、D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-天冬酰胺、L-天冬酰胺、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-谷氨酰胺、L-谷氨酰胺、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、D-丝氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、D-酪氨酸、L-酪氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-半胱氨酸、L-半胱氨酸、D-蛋氨酸、L-蛋氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸，或通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸产生的醇，
(ii)氨基酸：N-二苯基膦基(phosphanyl)-D-丙氨酸、N-二苯基膦基-L-丙氨酸、N-二苯基膦基-D-脯氨酸、N-二苯基膦基-L-脯氨酸、N-二苯基膦基-D-苯丙氨酸、N-二苯基膦基-L-苯丙氨酸，以及通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸产生的醇，
(iii)如下通式的α-羟基羧酸衍生物分别呈两种旋光对映体形式，其中R4代表直链或支链C1-C10-烷基或环烷基或取代或未取代芳基且R5代表C1-C10-烷基、环烷基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、二苯基膦基、二环己基膦基或二芳基膦基，
(iv)如下通式的化合物
Figure A0181254200092
其中R6代表选自如下的取代基：PPh2、P(C6H11)2、P(芳基)2、烷基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、芳基羰基、二芳基膦基和二环己基膦基，及其立体异构体，
(v)如下通式的化合物
Figure A0181254200102
其中R7代表直链或支链C1-C10-烷基或取代或未取代芳基，及其立体异构体，
(vi)如下酸：(R)-乙酰氧基苯乙酸，(R)-和(S)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，(R)-(-)-和(S)-(+)-六氢-乙酰氧基扁桃酸，(2R，3S)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基丁酸及其立体异构体，(+)-和(-)-氧基乙酸，(R)-和(S)-3-苯基-2-酰氧基丙酸，(R)-和(S)-乙酰氧基扁桃酸，(R)-和(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸，(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，(R)-和(S)-5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸，以及通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些酸产生的醇，
(vii)如下通式的化合物：其中R8代表取代或未取代芳基且R9代表氢或直链或支链C1-C10-烷基，
(viii)α-萘酚、β-萘酚或(R)-或(S)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇，
(ix)所有立体异构形式的2-甲基氨基-1-苯基-丙-1-醇(麻黄碱)，或R3代表下列基团之一：
(x)如下通式的亚磷酸酯基团：-P(OR10)(OR11)，其中R10和R11可以相同或不同且代表必要的话为多环或桥接的芳基，
(xi)支链或直链C1-C10-烷基，
(xii)酰基，
(xiii)苄基或取代苄基，其特征在于在过渡金属催化剂存在下将如下通式(II)的化合物：
Figure A0181254200111
其中X、Y和Ar如上所定义，与一氧化碳(CO)和氢气(H2)一起转化并使所得氧代化合物在过渡金属催化剂存在下与通式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2如上所定义。
在式I中，取代基X代表氢(H)、羟基(OH)或基团OR3。
这里，取代基R3可具有专利WO 99/58478权利要求1中对取代基R和R′所给的含义。
R3优选代表衍生于下列化合物和醇的基团：
(i)氨基酸：D-脯氨酸、L-脯氨酸、D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-天冬酰胺、L-天冬酰胺、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-谷氨酰胺、L-谷氨酰胺、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、D-丝氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、D-酪氨酸、L-酪氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-半胱氨酸、L-半胱氨酸、D-蛋氨酸、L-蛋氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸、或通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸生产的醇。
在这些氨基酸基团中，与氧原子的键合根据式-O-R3经上述氨基酸的OH基团发生，如下列图示结构所示：
Figure A0181254200112
或
(ii)此外，取代基R3可以衍生于下列氨基酸衍生物：
氨基酸：N-二苯基膦基-D-丙氨酸、N-二苯基膦基-L-丙氨酸、N-二苯基膦基-D-脯氨酸、N-二苯基膦基-L-脯氨酸、N-二苯基膦基-D-苯丙氨酸、N-二苯基膦基-L-苯丙氨酸，以及通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸生产的醇。
(iii)根据另一实施方案，R3可以衍生于下列α-羟基羧酸：
如下通式的α-羟基羧酸衍生物：
Figure A0181254200121
分别呈两种旋光对映体形式，其中R4代表直链或支链C1-C10-烷基或环烷基或取代或未取代芳基和R5代表C1-C10-烷基、环烷基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、二苯基膦基、二环己基膦基或二芳基膦基。
优选的实例是(R)-和(S)-乙酰氧基苯乙酸、(S)-(+)-和R-(-)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-和(S)-3-苯基-2-酰氧基丙酸。
(iv)R3还可以衍生于如下所示的羧酸或醇： 其中R6代表选自如下的取代基：PPh2、烷基、酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、芳基羰基、二苯基膦基、二芳基膦基和二环己基膦基，及其立体异构体。
(v)此外，R3可衍生于如下所示的羧酸或醇：
Figure A0181254200125
其中R7代表直链或支链C1-C10-烷基或取代或未取代芳基，及其立体异构体。
(vi)此外，取代基R3可衍生于如下所示的羧酸之一：
1.(R)-乙酰氧基苯乙酸或对映体
2.(R)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸或对映体
3.(R)-(-)-六氢乙酰氧基扁桃酸或对映体
4.(2R，3S)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基丁酸或对映体
Figure A0181254200134
5.(+)-氧基乙酸或对映体
Figure A0181254200135
6.(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸或对映体
7.(R)-5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸或对映体
Figure A0181254200137
8.(R)-3-苯基-2-酰氧基丙酸或对映体
Figure A0181254200141
其中R如上所定义。
9.(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或对映体
所有上述酸具有一个或多个不对称中心且以旋光形式使用。
酸与氧原子根据式-O-R3的键合再次如在其它上述羧酸或醇中一样经OH基团而发生，从而通常产生具有以下结构的酯或醚：或 (vii)此外，基团R3可衍生于如下通式的化合物：其中R8代表取代或未取代芳基和R9代表氢或直链或支链C1-C10-烷基。
取代基R3的键合再次经由氧原子而发生，从而形成芳基醚。
(viii)此外，取代基R3可衍生于α-萘酚，β-萘酚或(R)-或(S)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇。
这里的键合也经由氧原子发生。
(ix)根据另一实施方案，R3可衍生于麻黄碱，即2-甲基氨基-1-苯基丙-1-醇。该化合物是手性的且在本发明范围内，所有立体异构体形式必须包括在这之内。
R3的键合再次经由氧原子而发生，从而形成醚结构。
(x)最后，R3也可代表通式-P(OR10)(OR11)的亚磷酸酯基团，其中R10和R11可以相同或不同且代表必要的话为多环或桥接的芳基。
优选的实例是具有下式的亚磷酸酯基团：
此外，R3可以代表
(xi)直链或支链C1-C10-烷基，
(xii)酰基，
(xiii)苄基或取代苄基。
根据通式I的取代基Y代表Cl、Br、I、CN、COOH、COOR、CHO、CH2OR或C1-C10-烷基。
在基团COOR或CH2OR中，取代基R代表直链或支链C1-C10-烷基或取代或未取代芳基。
取代基Y经选择后使得它可以使用简单且公知的方法转化为羟基甲基。作为举例，直接还原酯或羧酸基团，可以经由Grignard中间阶段将卤化物转化为相应的羧酸并随后还原，并例如可首先水解腈，形成羧酸并随后还原成羟基甲基。
通过取代基Y向羟基甲基的该转化，WO99/58478所述的3，3-二苯基丙基胺衍生物可以以更简单的方式生产。适于将取代基Y转化为羟基甲基的方法也描述于其中。
根据本发明方法的优选实施方案，Y代表处于取代基X的对位的酯基。
最后，取代基R1和R2可以相同或不同且代表C1-C10-烷基或C3-C8-环烷基，其中R1和R2可以相连形成环状结构。该环状结构可以含有杂原子，如氮、氧等，从而使得R1和R2可以与它们所键合的氮原子一起例如形成吗啉基团。
根据本发明方法的优选实施方案，R1和R2代表异丙基且AR代表苯基。
在本发明上下文中，术语“烷基”是指优选具有1-10个C原子的直链或支链烃链。该类烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及戊基和己基的合适异构体，其中优选异丙基。
术语“环烷基”描述的是优选具有3-10碳原子的环状烃基，必要的话它们可以被取代。
在本发明上下文中，取代基是指本领域熟练技术人员已知的基团，如烷基、烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基和类似基团。
术语“取代或未取代苄基”描述的是其苯基环必要的话被取代一次或多次的苄基。取代苄基优选为4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基、4-氯苄基和2-氯苄基。
术语“烷基羰基”描述的是式R-C(＝O)的基团，其中R代表烷基。优选的烷基羰基是乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基或新戊酰基。
术语“环烷基羰基”描述的是式R-C(＝O)的基团，其中R代表环烷基。
术语“芳基”是指芳族烃基，如苯基(C6H5-)、萘基(C10H7-)和蒽基(C14H9-)。优选苯基和萘基，尤其是苯基，其中这些基团可以被取代一次或多次。若需要，两个或更多个芳基可以相互桥接或稠合，形成多环结构。
术语“苯甲酰基”描述的是式-C(＝O)-Ph的酰基，其中苯基环也可被取代一次或多次。这类取代酰基的实例包括4-甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基。
术语“烷氧羰基”代表R-OC(＝O)基团，其中R代表烷基。优选的烷氧羰基是甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基以及脂环族烷氧羰基。
术语“氨基酸”或“氨基酸基团”描述的是衍生于天然或合成氨基酸(包括所有旋光对映体)的基团。优选的氨基酸基团是缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、蛋氨酰基和羟基脯氨酰基。
氨基酸基团可以被合适的基团取代。此类取代的氨基酸基团的实例是N-苯甲酰基脯氨酰基，N-叔丁氧羰基脯氨酰基，N-烷基、N-酰基或N-二苯基膦基脯氨酰基。
 本发明方法基于如下通式化合物的加氢甲酰化/加氢甲酰基化：其中X、Y和Ar如上所定义，以及相应氧代化合物的随后还原性胺化。可以分离该氧代化合物或也可以“一步”反应直接转化为相应的二芳基胺。本发明方法因此包括通过合成气，即一氧化碳(CO)和氢气(H2)的混合物在合适催化剂存在下的加氢甲酰化/加氢甲酰基化和在合适催化剂存在下用通式HNR1R2的胺进行还原性胺化，其中R1和R2如上所定义。在伯胺存在下的加氢氨甲基化产生仲胺，而用仲胺组分的转化导致叔胺。在本发明方法中，二异丙基胺优选用作胺组分。
根据本发明方法的一个设计实施例，取代基X代表羟基(OH)。这允许以1，1-二芳基醚化合物开始根据如下所示的通式进行加氢甲酰基化得到色烯/内半缩醛(Chromen/Lactol)体系：
Figure A0181254200172
这些中间产物使用已知反应转化为2-[(3R)-3-(+)-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯酚的衍生物、其酰化化合物和盐。这些反应准确描述于EP 0 957 073中。
内半缩醛型化合物的还原性胺化的程序规则也公开在WO 99/58478中。
通式II的上述1，1-二芳基乙烯化合物可以使用已知方法生产，这些方法例如描述于Yamaguchi M；Arisawa M；Omata K；Kabuto K；HiramaM；Uchimaru T；《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)1998，63(21)，7298-7305和Yamaguchi M；Hayashi A；Hirama M；《美国化学会会志》(Journal of the American Chemical Society)1995，117(3)，1151-2。
本发明方法通常在50-200℃，优选100-140℃下进行。
这里的反应压力为40-200巴，优选80-120巴。
对于加氢甲酰基化，使用一氧化碳和氢气的混合物(合成气)，其中一氧化碳(CO)与氢气(H2)的比例通常为10/90-90/10，优选为70/30-90/10。
压力比的宽度为需要优化单独用于各基体的配体与催化剂之间的比例的结果且这些比例因此取决于基体、催化剂预备阶段和配体等。
反应时间通常为2小时至4天且优选为1-3天。
上述反应时间受各设备设置的影响。使用最佳的气体进料，也可以达到更短的反应时间。
本发明方法所用的催化剂包括一种或多种选自如下的过渡金属：钌、铑、铂、钴、铱、钯和镍，优选铑。
根据本发明方法的优选实施方案，由催化剂前体和配体就地形成催化剂。
合适的催化剂前体优选为[Rh(cod)Cl]2和/或Rh(acac)(CO)2或类似的铑配合物。
合适的配体与相关缩写一起列于如下：
BINAPHOS＝R-2-(二苯基膦基)-1，1’-联二萘-2’-基-(S)-1，1’-联二萘-2，2’-二基亚磷酸酯，
DIOP＝(2，2-二甲基-4，5-二苯基膦基甲基)-1，3-二氧戊环，
DIOP-DBP＝(2，2-二甲基-4，5-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)-1，3-二氧戊环，
DPPB＝1，4-双(二苯基膦基)丁烷，
CHIRAPHOS＝2，3-双(二苯基膦基)丁烷，
CBDPP＝1，2-双(二苯基膦基甲基)环丁烷，
CBDBP＝1，2-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)环丁烷，
CHDPP＝1，2-双(二苯基膦基甲基)环己烷，
CHDBP＝1，2-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)环己烷，
CHDPPO＝1，2-双(二苯基膦氧基)环己烷，
BzMePhP*＝苄基-甲基-苯基膦，
CAMP＝环己基-邻茴香基-甲基膦，
NMDPP＝新基二苯基膦，
PAMP＝苯基-邻茴香基-甲基膦，
BPPM＝(2S，4S)-N-叔丁氧基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷，
o-DPPB＝邻-二苯基膦基苯甲酰基，
PBu3＝三丁基膦，
BINAP＝2，2’-双-(二苯基膦基)-1，1’-联萘。
Figure A0181254200192
亚磷酸酯和联萘化合物也可用作配体。
优选配体是三丁基膦、(+)-或(-)-(2，2-二甲基-4，5-二苯基膦基甲基)-1，3-二氧戊环、(R)-或(S)-BINAP和/或(R，S)-BINAPHOS。
若将三丁基膦用作配体，则配体与铑的比例通常为1∶1-25∶1，优选为4∶1-10∶1。
当使用(R)-或(S)-BINAP时，该比例为1∶1-6∶1，优选1∶1-2∶1。
最后，对于(R，S)-BINAPHOS，该比例为1∶1-6∶1，优选1∶1-2∶1。
本发明方法如上所述基于使用合适催化剂体系对1，1-二芳基乙烯的加氢氨甲基化。其优点是可以一步反应进行，从而可以直接分离所需的二芳基丙基胺衍生物。
3，3-二芳基丙基胺衍生物3位上的手性中心可以通过以立体有择方式合适选择用于金属催化剂中心的手性配体而产生(配体控制)。若用作原料的1，1-二芳基乙烯中芳基之一在邻位被杂原子(其用手性基团改性)取代，则该手性合成由基体控制(基体控制)。这可与高烯丙基醇相当，该醇的构象由平面芳香性(planaren Aromaten)预定。最后，这些方法的组合(配体和基体控制)允许双重立体侧分化(Stereoseitendifferenzierung)。
本发明方法使用下列实施例进一步解释。在这些实施例中，应用下列定义：
TLC         薄层色谱法
HPLC        高效液相色谱法
NMR         核磁共振
℃          摄氏度
RT          室温
THF         四氢呋喃
acac        丙酮基乙酸酯
cod         顺，顺-1，5-环辛二烯
abs.        无水
MTBE        甲基叔丁基醚
h           小时
TMS         四甲基硅烷设备目录
NMR光谱使用Bruker公司的DRX 400记录。TMS用作内标。
质谱在Finnigan CA 5上测定。元素组成使用Leco CHNS-932测定。
气相色谱研究使用带有25m CP sil-5毛细管的CarloErba GC-4160或带有30m CP sil-5毛细管的Fisous GC-8130进行。
实施例1： 生产2-甲氧基-5-甲基-二苯甲酮 制备：
5.00g(23.5mmol)               2-羟基-5-甲基-二苯甲酮
6.67g(47.1mmol)               甲基碘
4.50g(32.6mmol)               碳酸钾
50ml                          无水丙酮方法：
向5.00g(23.5mmol)2-羟基-5-甲基-二苯甲酮和6.67g(47.1mmol)甲基碘在50ml无水丙酮中的溶液中加入4.50g(32.6mmol)碳酸钾。然后将反应混合物在再循环下加热5小时。冷却之后，向悬浮液中加入50ml水和50ml石油醚(30/60)。分离有机相，水相用75ml石油醚(30/60)萃取两次并将提纯的有机相用50ml 10％NaOH溶液洗涤两次。然后通过硫酸镁干燥有机相并除去溶剂。得到3.80g(16.8mmol，71％)2-甲氧基-5-甲基-二苯甲酮。产率：3.80g(16.8mmol，71％)2-甲氧基-5-甲基-二苯甲酮1 H-NMR(400 MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝2.21(s，3H，CH3)，3.56(s，3H，OCH3)，6.77(d，3J＝8.4Hz，1H，PhH)，7.06(d，4J＝1.9Hz，1H，PhH)，7.15(m，1H，PhH)，7.31(t，3J＝7.7Hz，2H，PhH)，7.43(m，1H，PhH)，7.71(dd，3J＝8.3Hz，2J＝1.2Hz，2H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.3(CH3)，55.6(OCH3)，111.4(CHarom)，128.1(2xCHarom)，128.5(Cqarom)，129.7(2xCHarom)，129.8(Cqarom)，129.9(CHarom)，132.2(CHarom)，132.8(CHarom)，137.8(Cqarom)，155.2(Cqarom)，196.6(C＝O)。
实施例2： 生产2-苄氧基-5-甲基-二苯甲酮
Figure A0181254200221
制备：
2.00g(9.4mmol)     2-羟基-5-甲基-二苯甲酮
1.66g(9.7mmol)     苄基溴
1.73g(12.5mmol)    碳酸钾
12ml               无水丙酮方法：
向2.00g(9.4mmol)2-羟基-5-甲基-二苯甲酮和1.66g(9.7mmol)苄基溴在12ml无水丙酮中的溶液中加入1.73g(12.5mmol)碳酸钾。然后将反应混合物在再循环下加热16小时。冷却悬浮液之后，将其过滤并用50ml二乙醚洗涤残余物。在旋转蒸发器上除去溶剂后，得到2.74g(9.1mmol，96％)2-苄氧基-5-甲基-二苯甲酮。产率：2.74g(9.1mmol，96％)2-苄氧基-5-甲基-二苯甲酮1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝2.31(s，3H，CH3)，4.94(s，2H， OCH2)，6.92(m，3H，PhH)，7.17(m，3H，PhH)，7.23(m，2H，PhH)，7.41(t，3J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.53(m，1H，PhH)，7.81(m，2H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.3(CH3)，70.1(OCH2)，112.8(CHarom)，126.5(2xCHarom)，127.4(CHarom)，128.2(4xCHarom)，129.1(Cqarom)，129.6(2xCHarom)，130.1(CHarom)，130.4(Cqarom)，132.4(CHarom)，132.6(CHarom)，136.5(Cqarom)，138.3(Cqarom)，154.3(Cqarom)，196.9(C＝O)。熔点：78℃元素分析：    理论值：C 83.4    H 6.0
           实测值：C 83.2    H 5.8
实施例3： 生产1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
Figure A0181254200231
制备：
3.70g(16.3mmol)    2-甲氧基-5-甲基-二苯甲酮
7.58g(21.2mmol)    甲基三苯基溴化鏻
17.0ml(21.2mmol)   正丁基锂(1.25M正己烷溶液)
20ml               无水THF方法：
向7.58g(21.2mmol)甲基三苯基溴化鏻在15ml无水THF中的悬浮液中在室温下于10分钟内滴加17.0ml(21.2mmol)正丁基锂(1.25M正己烷溶液)。将得到的红色溶液冷却至-78℃，然后在15分钟内加入3.70g(16.3mmol)2-甲氧基-5-甲基-二苯甲酮在5ml无水THF中的溶液。首先在-78℃下搅拌20分钟，然后在室温下再搅拌8小时。然后向反应混合物中加入80ml水并用二乙醚萃取两次，每次使用50ml二乙醚。然后通过硫酸镁干燥提纯的有机相并除去溶剂。所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上提纯，使用甲苯作为溶剂。得到3.03g(13.5mmol，83％)1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯。产率：3.03g(13.5mmol，83％)1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝2.22(s，3H，CH3)，3.51(s，3H，OCH3)，5.22(s，1H，＝CH2)，5.63(s，1H，＝CH2)，6.71(d，3J＝8.3Hz，1H，PhH)，6.97(s，1H，PhH)，7.01(d，3J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.16(m，5H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.4(CH3)，55.8(OCH3)，111.3(CHarom)，115.2(＝CH2)，126.3(2xCHarom)，127.2(CHarom)，128.0(2xCHarom)，129.2(CHarom)，129.8(Cqarom)，130.8(Cqarom)，131.8(CHarom)，141.0(Cqarom)，147.0(Cq烯烃)，155.0(Cqarom)。元素分析：   理论值：C 85.7   H 7.2
          实测值：C 85.7   H 7.2实施例4： 生产1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
Figure A0181254200241
制备：
1.41g(4.7mmol)  2-苄氧基-5-甲基-二苯甲酮
2.16g(6.1mmol)  甲基三苯基溴化鏻
4.9ml(6.1mmol)  正丁基锂(1.25M正己烷溶液)
17ml            无水THF方法：
与实施例3相同。产率：1.23g(4.1mmol，88％)1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝2.32(s，3H，CH3)，4.84(s，2H，OCH2)，5.32(d，3J＝1.4Hz，1H，＝CH2)， 5.65(d，3J＝1.4Hz，1H，＝CH2)，6.83(m，3H，PhH)，7.07-7.37(m，10H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.5(CH3)，70.1(OCH2)，112.5(CHarom)，115.5(＝CH2)，126.5(2xCHarom)，126.8(2xCHarom)，127.2(CHarom)，127.3(CHarom)，128.1(4xCHarom)，129.3(CHarom)，130.1(Cqarom)，131.3(Cqarom)，132.1(CHarom)，137.1(Cqarom)，141.6(Cqarom)，147.6(Cq烯烃)，153.9(Cqarom)。MS(EI，70eV)：m/z[％]＝300(39，M+)，285(11)，262(6)，251(9)，209(100)，200(9)，195(20)，181(20)，165(19)，115(3)，91(95)，65(9).元素分析：理论值：C 88.0     H 6.7
      实测值：C 87.6     H 6.7
实施例5： 生产二异丙基-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺 制备：
0.700g(3.1mmol) 1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
0.354g(3.5mmol) 二异丙基胺
见表1           催化剂前体
见表1           三丁基膦
10ml            无水二噁烷方法：
将0.700g(3.1mmol)1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯、0.354g(3.5mmol)二异丙基胺、限定量的催化剂前体(见表1)、限定量的三丁基膦(见表1)和10ml无水二噁烷在加压容器中于CO/H2气氛和如表1所给条件下搅拌。冷却和对加压容器减压之后，通过氧化铝(活性II-III，碱性)对反应溶液进行吸收过滤(洗脱剂：MTBE)。除去溶剂之后，通过在氧化铝(活性I，中性)上的柱色谱对粗产物进行提纯，使用石油醚(30/60)/MTBE＝5/1(v/v)作为洗脱剂。表1：使用1-甲氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯的加氢氨甲基化结果
序号 PBu3/Rh  T[℃] p(CO/H2)[巴]  t[d] 水合原料(hydriertesEdukt)[％]*  产物[％]*
1**2**3**4***5***6***  25/16/16/116/18/1-  115135140110130130  80/2090/1090/1090/1090/1090/10    445333     -约111约2611   -38(22)49(37)128570
*：GC比例(括号中的值对应分离产率)**：[Rh(cod)Cl]2(0.5mol％，相对于烯烃)
***：Rh(acac)(CO)2(1mol％，相对于烯烃)1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝0.92(d，3J＝6.5Hz，6H，2xCHCH3)，0.92(d，3J＝6.5Hz，6H，2xCHCH3)，2.12(m，2H，CHCH2)，2.25(s，3H，PhCH3)，2.33(m，2H，NCH2)，2.96(sept，3J＝6.5Hz，2H，2xCHMe2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.34(t，3J＝7.6Hz，1H，CHPh2)，6.69(d，3J＝8.3Hz，1H，PhH)，6.92(dd，3J＝8.1Hz，4J＝1.9Hz，1H，PhH)，7.05(d，4J＝1.9Hz，1H，PhH)，7.12(t，3J＝7.0Hz，1H，PhH)，7.13-7.24(m，4H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.5(2xCHCH3)，20.7(2xCHCH3)，20.7(PhCH3)，37.0(CHCH2)，41.3(PhCH)，44.1(NCH2)，48.7(2xNCH)，55.5(OCH3)，110.6(CHarom)，125.6(CHarom)，127.1(CHarom)，128.0(2xCHarom)，128.2(2xCHarom)，128.3(CHarom)，129.5(Cqarom)，133.4(Cqarom)，145.1(Cqarom)，154.9(Cqarom)。GC-MS(EI，70EV)：m/z[％]＝340(M++1，45)，324(6)，296(1)，211(3)，126(3)，114(100)，100(20)，91(7)，72(13)。元素分析：C23H33NO(339.26)
        理论值：C 81.4    H 9.8    N 4.1
        实测值：C 80.9    H 9.4    N 4.3
实施例6： 生产3-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺 制备：
0.601g(2.00mmol)  1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
0.229g(2.26mmol)  二异丙基胺
5.2mg(0.02mmol)   Rh(acac)(CO)2
见表2             三丁基膦
10ml            无水二噁烷方法：
与实施例5相同。表2：使用1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯的加氢氨甲基化结果
编号 PBu3/Rh  T[℃]  p(CO/H2)[巴] t[d] 产物[％]*
7**8**9**10**  8/12/1--  130100130130  90/1090/1090/1090/10   3313  84(79)44976
*：GC比例(括号中的值对应于分离产率)**：Rh(acac)(CO)2(1mol％，相对于烯烃)1 H-NMR(400MHz CDCl3)： δ[ppm]＝0.90(d，3J＝6.5Hz，12H，4xCHCH3)，2.13(m，2H，CHCH2)，2.26(s，3H，PhCH3)，2.33(m，2H，NCH2)，2.94(sept，3J＝6.5Hz，2H，2xCHMe2)，4.39(t，3J＝7.7Hz，1H，CHPh2)，4.94(d，2J＝15.5Hz，1H，OCH2)， 4.97(d，2J＝15.5Hz，1H，OCH2)，6.73(d，3J＝8.2Hz，1H，PhH)，6.91(dd，3J＝8.2Hz，4J＝1.7Hz，1H，PhH)，7.10-7.36(m，11H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.5(2xCHCH3)，20.6(2xCHCH3)，20.7(PhCH3)，37.0(CHCH2)，41.5(PhCH)，44.1(NCH2)，48.8(2xNCH)，70.1(OCH2)，111.7(CHarom)，125.6(CHarom)，127.1(CHarom)，127.3(2xCHarom)，127.6(CHarom)，128.0(2xCHarom)，128.3(2x CHarom)，128.3(2xCharom)，128.4(CHarom)，129.8(Cqarom)，133.6(Cqarom)，137.5(Cqarom)，145.1(Cqarom)，153.9(Cqarom)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝415(M+，23)，400(25)，339(4)，324(6)，287(1)，223(3)，197(3)，165(1)，114(100)，99(4)，91(18)，72(11).元素分析：(C29H37NO，M＝415.29)
            理论值：C 83.8    H 9.0    N 3.4
            实测值：C 84.0    H 9.0    N 3.4
实施例7： 生产4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯 制备：
4.98g(30mmol)       对羟基苯甲酸乙酯
3.06g(30mmol)       苯乙炔
31.26g(120mmol)     四氯化锡
22.24g(120mmol)     三丁基胺
150ml               1，2-二氯乙烷方法：
在氩气气氛下，将4.98g(30mmol)对羟基苯甲酸乙酯，3.06g(30mmol)苯乙炔、31.26g(120mmol)四氯化锡和22.24(120mmol)三丁基胺在150ml1，2-二氯乙烷中的溶液在再循环下加热1小时。然后将60ml 4M KOH和30ml乙醇加入反应混合物中并在再循环下加热1小时。冷却后将溶液用4M HCl酸化并用二乙醚萃取两次，每次使用150ml二乙醚。通过硫酸镁干燥提纯的有机相并在旋转蒸发器上除去溶剂。对剩余的残余物进行吸收过滤(硅胶，MTBE)并通过柱色谱(硅胶，甲苯/MTBE＝8/1(v/v)提纯以此方式得到的粗产物。得到2.63g(9.8mmol，33％)4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯。产率：2.63g(9.8mmol，33％)4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸-乙酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝1.36(t，3J＝7.1Hz，3H，CH3)，4.33(q，3J＝7.1Hz，2H，OCH2)，5.44(d，2J＝0.9Hz，1H，＝CH2)，5.91(d，2J＝0.9Hz，1H，＝CH2)，6.97(d，3J＝8.5Hz，1H，PhH)，7.34(m，5H，PhH)，7.89(d，4J＝2.1Hz，1H，PhH)，7.96(dd，3J＝8.5Hz，4J＝2.1Hz，1H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝14.3(CH3)，60.8(OCH2)，115.8(CHarom)，117.5(＝CH2)，122.9(Cqarom)，126.9(2xCHarom)，127.5(Cqarom)，128.8(3xCHarom)，131.3(CHarom)，132.3(CHarom)，138.7(Cqarom)，144.3(Cq烯烃)，157.1(Cqarom)，166.3(COOEt)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝268(M+，98)，267(100)，253(35)，239(32)，225(13)，223(24)，194(6)，165(20)，152(12)，115(5)，111(6)，104(7)。
实施例8： 生产4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯
Figure A0181254200291
制备：
0.990g(3.7mmol) 4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯
0.652g(3.8mmol) 苄基溴
0.680g(4.9mmol) 碳酸钾
7ml             无水丙酮方法：
向0.990g(3.7mmol)4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯和0.652g(3.8mmol)苄基溴在7ml无水丙酮中的溶液中加入0.680g(4.9mmol)碳酸钾。然后将反应混合物在再循环下加热4小时。冷却悬浮液后，过滤并用50ml二乙醚洗涤残余物。在旋转蒸发器上除去溶剂之后，以无色油状物得到1.280g(3.6mmol，97％)4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯。产率：1.280g(3.6mmol，97％)4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝1.38(t，3J＝7.1Hz，3H，CH3)，4.36(q，3J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，4.93(s，2H，OCH2Ph)，5.36(d，2J＝1.2Hz，1H，＝CH2)，5.70(d，2J＝1.2Hz，1H，＝CH2)，6.80(dd，3J＝7.6Hz，4J＝1.6Hz，2H，PhH)，6.94(d，3J＝9.3Hz，1H，PhH)，7.18(m，3H，PhH)，7.29(m，5H，PhH)，8.03(m，2H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝14.4(CH3)，60.7(OCH2CH3)，69.9(OCH2Ph)，111.4(CHarom)，116.3(＝CH2)，123.0(Cqarom)，126.4(2xCHarom)，126.7(2xCHarom)，127.4(CHarom)，127.6(CHarom)，128.2(4x CHarom)，131.2(CHarom)，131.3(Cqarom)，132.8(CHarom)，136.0(Cqarom)，141.0(Cqarom)，146.8(Cq烯烃)，159.6(Cqarom)，166.3(COOEt)。MS(EI，70eV)：m/z[％]＝358(37，M+)，343(9)，329(6)，313(10)，285(13)，267(95)，253(11)，239(6)，207(3)，194(12)，165(14)，139(2)，105(3)，91(100)，65(10)。
实施例9： 生产4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸乙酯
Figure A0181254200301
制备：
1.222g(3.41mmol)  4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸乙酯
0.390g(3.85mmol)  二异丙基胺
8.8mg(0.03mmol)   Rh(acac)(CO)2
68μl(0.27mmol)   三丁基膦
15ml              无水二噁烷方法：
与实施例5相同，p(CO/H2)＝90/10巴，130℃，65小时。
粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/MTBE/NEt3(极性增加的溶剂混合物；PE/MTBE＝1/1→PE/MTBE/NEt3＝5/5/1)提纯。产率：1.155g(2.4mmol，72％)4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)苯甲酸乙酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝0.90(*t，3J＝6.3Hz，12H，4x CHCH3)，1.37(t，3J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，2.17(m，2H，CHCH2)，2.33(m，2H，NCH2)，2.95(sept，3J＝6.3Hz，2H，2xCHMe2)，4.36(m，3H，CHPh2，CH2CH3)，5.02(d，2J＝15.3Hz，1H，OCH2Ph)，5.05(d，2J＝15.3Hz，1H，OCH2Ph)，6.85(d，3J＝8.6Hz，1H，PhH)，7.16(m，1H，PhH)，7.20-7.25(m，6H，PhH)，7.32(m，3H，PhH)，7.87(dd，3J＝8.6Hz，4J＝2.1Hz，1H，PhH)，8.09(d，4J＝2.1Hz，1H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝14.4(CH2CH3)20.5(2xCHCH3)，20.6(2xCHCH3)，36.6(CHCH2)，41.7(PhCH)，43.9(NCH2)，48.6(2XNCH)，60.6(CH2CH3)，70.0(OCH2Ph)，111.0(CHarom)，122.7(Cqarom)，125.8(CHarom)，127.4(2xCHarom)，127.9(CHarom)，128.0(2x CHarom)，128.2(2xCHarom)，128.4(2xCHarom)，129.1(CHarom)，129.3(CHarom)，133.5(Cqarom)，136.3(Cqarom)，144.5(Cqarom)，159.7(Cqarom)，166.6(COOEt)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝473(M+，15)，458(23)，428(2)，360(3)，345(2)，267(4)，165(2)，114(100)，91(41)，72(90)。
实施例10： 生产4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯 制备：
4.56g(30mmol)     对羟基苯甲酸甲酯
6.13g(60mmol)     苯乙炔
31.26g(120mmol)   四氯化锡
22.24g(120mmol)   三丁基胺
150ml             1，2-二氯乙烷方法：与实施例7相同。产率：2.67g(10.5mmol，35％)4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝3.84(s，3H，CH3)，5.42(d，2J＝1.0Hz，1H，＝CH2)，5.88(d，2J＝1.0Hz，1H，＝CH2)，6.97(d，3J＝8.5Hz，1H，PhH)，7.32(m，5H，PhH)，7.88(d，4J＝2.3Hz，1H，PhH)，7.94(dd，3J＝8.5Hz，4J＝2.3Hz，1H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝51.9(CH3)，115.8(CHarom)，117.4(＝CH2)，122.4(Cqarom)，126.8(2xCHarom)，127.6(Cqarom)，128.7(CHarom)，128.7(2xCHarom)，131.3(CHarom)，132.4(CHarom)，138.8(Cqarom)，144.3(Cq烯烃)，157.3(Cqarom)，166.8(COOMe)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝254(M+，5)，253(7)，239(3)，223(1)，165(1)，152(1)，131(1)，120(22)，105(44)，91(100)，77(37)，65(13)，59(16)，51(20)，45(17)。
实施例11： 生产4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯 制备：
1.50g(5.9mmol)    4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
1.04g(6.1mmol)    苄基溴
1.24g(8.9mmol)    碳酸钾
10ml              无水丙酮方法：
向1.50g(5.9mmol)4-羟基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯和1.04g(6.1mmol)苄基溴在10ml无水丙酮中的溶液中加入1.24g(8.9mmol)碳酸钾。然后将反应混合物在再循环下加热4小时。冷却悬浮液后，将其过滤并将残余物用50ml二乙醚洗涤。除去溶剂并将所得粗产物用柱色谱(硅胶，石油醚/MTBE＝5/1(v/v))提纯。得到1.62g(4.7mmol，80％)4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯。产率：1.62g(4.7mmol，80％)4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝3.89(s，3H，CH3)，4.93(s，2H，OCH2)，5.36(d，2J＝1.1Hz，1H，＝CH2)，5.70(d，2J＝1.1Hz，1H，＝CH2)，6.80(dd，3J＝7.6Hz，4J＝1.6Hz，2H，PhH)，6.95(d，3J＝9.0Hz，1H，PhH)，7.18(m，3H，PhH)，7.29(m，5H，PhH)，8.04(m，2H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝51.9(CH3)，69.9(OCH2)，111.5(CHarom)，116.3(＝CH2)，122.7(Cqarom)，126.4(2xCHarom)，126.7(2x CHarom)，127.4(CHarom)，127.6(CHarom)，128.2(4xCHarom)，131.3(CHarom，Cqarom)，132.8(CHarom)，136.0(Cqarom)，141.0(Cqarom)，146.7(Cq烯烃)，159.7(Cqarom)，166.8(COOMe)。熔点：77-78℃
实施例12： 生产4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯
Figure A0181254200331
制备：
1.50g(4.3mmol)      4-苄氧基-3-(1-苯基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
0.45g(4.9mmol)      二异丙基胺
11.2mg(0.04mmol)    Rh(acac)(CO)2
86μl(0.34mmol)     三丁基膦
15ml                无水二噁烷方法：
与实施例5相同，p(CO/H2)＝90/10巴，130℃，65小时。
粗产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/MTBE/NEt3(极性增加的溶剂混合物；PE/MTBE＝1/1→PE/MTBE/NEt3＝5/5/1)提纯。产率：1.262g(2.75mmol，63％)4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)苯甲酸甲酯。1 H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝0.89(d，3J＝6.5Hz，6H，2x CHCH3)，0.90(d，3J＝6.5Hz，6H，2xCHCH3)，2.17(m，2H，CHCH2)，2.33(m，2H，NCH2)，2.95(sept，3J＝6.5Hz，2H，2x CHMe2)，3.87(s，3H，OCH3)，4.39(t，3J＝7.6Hz，1H，CHPh2)，5.02(d，2J＝15.6Hz，1H，OCH2Ph)，5.05(d，2J＝15.6Hz，1H，OCH2Ph)，6.85(d，3J＝8.5Hz，1H，PhH)，7.14(m，1H，PhH)，7.20-7.25(m，6H，PhH)，7.32(m，3H，PhH)，7.86(dd，3J＝8.5Hz，4J＝2.1Hz，1H，PhH)，8.09(d，4J＝2.1Hz，1H，PhH)。13 C-NMR(100MHz，CDCl3)： δ[ppm]＝20.5(2xCHCH3)，20.6(2xCHCH3)，36.6(CHCH2)，41.6(PhCH)，43.8(NCH2)，48.6(2XNCH)，51.8(OCH3)，70.0(OCH2Ph)，111.0(CHarom)，122.3(Cqarom)，125.8(CHarom)，127.4(2xCHarom)，127.9(CHarom)，128.0(2xCHarom)，128.3(2xCHarom)，128.4(2xCHarom)，129.1(CHarom)，129.4(CHarom)，133.6(Cqarom)，136.3(Cqarom)，144.4(Cqarom)，159.8(Cqarom)，167.0(COOMe)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝459(M+，32)，444(49)，428(3)，416(1)，267(2)，241(2)，209(2)，165(2)，114(100)，91(28)，72(18)，57(7)。熔点：84℃元素分析：(C30H37NO3，M＝459.28)
      理论值：  C 78.4  H 8.1  N 3.0
      实测值：  C 78.4  H 7.8  N 2.9
实施例13： 4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚的加氢甲酰基化 制备：0.421g(2.0mmol) 4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚
  5.0mg(0.01mmol)  [RhCl(cod)]2
  10ml             无水二噁烷方法：
将0.421g(2.0mmol)4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚、5.0mg(0.01mmol)[RhCl(cod)]2和10ml无水二噁烷在加压容器中于120℃和50巴合成气(CO∶H2＝3.2)压力下搅拌3天。冷却并对加压容器减压后，将反应溶液通过氧化铝(活性II-III，碱性)进行吸收过滤(洗脱剂：二乙醚)。除去溶剂之后，粗产物通过在硅胶上的柱色谱提纯，使用甲苯/MTBE(体积比＝3/1)作为洗脱剂。以两种非对映异构体比为4∶1的混合物得到310mg(1.3mmol，64％)4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚。产率：310mg(1.3mmol，64％)6-甲基-4-苯基苯并二氢吡喃-2-醇光谱数据：6-甲基-4-苯基-苯并二氢吡喃-2-醇
Figure A0181254200351
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.06(m，4H，CH3+CHH)，2.17(ddd，3J＝13.6Hz，3J＝5.8Hz，2J＝3.8Hz，1H，CHH)，4.21(dd，3J＝10.8Hz，3J＝5.8Hz，1H，CHArAr’)，5.41/5.54(m，1H，CHOH)，6.50(s，1H，PhH)，6.70(m，1H，PhH)，6.85(m，1H，PhH)，7.10-7.26(m，5H，PhH)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.5(CH3)，36.3(CH2)，36.9(CHArAr’)，91.2/90.7(CHOH)，116.5/116.6(CHarom)，124.8/124.7(Cqarom)，126.6/126.8(CHarom)，128.5/128.7(2xCHarom)，128.5/128.4(CHarom)，128.8/128.4(2xCHarom)，129.8/129.5(CHarom)，130.1/130.2(Cqarom)，144.4/144.0(Cqarom)，149.6/151.1(Cqarom)。
得到的内半缩醛可以使用已知的方法通过还原性胺化转化为所需的二芳基丙基胺。
实施例14： 1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯与手性配体的加氢氨甲 基化 制备：0.250g(0.83mmol)  1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
   0.095g(0.94mmol)  二异丙基胺
   4.3mg(0.02mmol)   Rh(acac)(CO)2
   见表4             配体
   10ml              无水二噁烷方法：
将0.250g(0.83mmol)1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯、0.095g(0.94mmol)二异丙基胺、4.3mg(0.02mmol)Rh(acac)(CO)2、限定量的配体(见表4)和10ml无水二噁烷在加压容器中于表4所给的条件下搅拌。冷却并对加压容器减压后，通过氧化铝(活性II-III，碱性)对反应溶液进行吸收过滤(洗脱剂：MTBE)。除去溶剂后，粗产物通过在氧化铝(活性II-III，中性)上的柱色谱进行提纯，使用环己烷/MTBE(体积比＝5/1)作为洗脱剂。
表4：使用手性二膦配体进行1-苄氧基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯的加氢氨甲基化
编号 配体 L/Rh CO/H2[巴] T[℃]  t[d] 产物[％]* [α]D 20[°]  ee**[％]
3456 (R)-BINAP(R)-BINAP(R)-BINAP(R)-BINAP 4/14/12/12/1  090/1090/1070/3060/20 130130115105 3133 57586045 +0.54+0.53+0.26+0.28 ＜2＜2＜2＜2
*： GC比例
**：在每种情况下水合原料仅可少量检测到(＜5％)
实施例15： 生产4-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基]-3，5-二氧杂-4-磷杂 芳庚并[2，1-a-3，4-a′]联萘 制备：0.50g(2.4mmol) 1-羟基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
   1.05g(3.0mmol) (S)-(1，1-联二萘-2，2’-二氧基)-氯代膦
   0.33g(3.3mmol) 三乙基胺
   55ml           二乙醚方法：
向0.50g(2.4mmol)1-羟基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯和1.05g(3.0mmol)(S)-(1，1-联二萘-2，2’-二氧基)氯代膦在45ml二乙醚中的0℃溶液中加入在10ml二乙醚中的0.33g(3.3mmol)三乙基胺。将如此得到的悬浮液在室温下搅拌18小时，然后用50ml盐水终止。分离有机相并将水相萃取两次，每次使用50ml二乙醚。通过硫酸镁干燥提纯的有机相，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。通过在硅胶上的柱色谱进行提纯，使用环己烷/乙酸乙酯(比例为2/1)作为洗脱剂。得到白色固体状0.73g(1.4 mmol，59％)4-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基]-3，5-二氧杂-4-磷杂芳庚并[2，1-a-3，4-a′]联萘。产率：0.73g(1.4mmol，59％)4-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基]-3.5-二氧杂-4-磷杂芳庚并[2，1-a-3，4-a′]联萘
Figure A0181254200371
光谱数据：4-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基]-3，5-二氧杂-4-磷杂芳庚并[2，1-a-3，4-a′]联萘1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.33(s，3H，CH3)，5.35(d，2J＝1.0Hz，1H＝CH2)，5.79(d，2J＝1.0Hz，1H，＝CH2)，7.02(d，3J＝8.8Hz，1H，PhH)，7.13(m，3H，PhH)，7.20(m，2H，PhH)，7.28-7.38(m，10H，PhH)，7.75(d，3J＝8.8Hz，1H，PhH)，7.87(m，3H，PhH)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.7(CH3)，116.9(＝CH2)，121.1(2xCHarom)，121.8(CHarom)，124.8(CHarom)，126.1(2xCHarom)，126.8(2x CHarom)，126.9(2xCHarom)，127.7(CHarom)，128.2(2xCHarom)，128.4(2x CHarom)，129.6(2xCHarom)，130.2(CHarom)，131.3(2xCqarom)，132.2(2x CHarom)，132.6(2xCqarom)，134.1(Cqarom)，134.2(Cqarom)，140.5(Cqarom)，146.1(2xCqarom)，146.7(Cqarom，2JP-C＝7.8Hz)，147.0(Cq烯烃)，147.7(2xCqarom，2JP-C＝4.9Hz)。31P-NMR(202MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝158.6MS(EI，70EV)：m/z[％]＝524(M+，100)，447(13)，315(13)，268(59)，239(42)，209(7)，105(5)，77(2)。熔点：95℃
实施例16： 生产2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸 叔丁基酯 制备：2.09g(9.9mmol)        1-羟基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯
   2.00g(9.9mmol)        N-Boc-(S)-脯氨酸十八碳-9-烯基酯(prolinol)
1.90g(10.9mmol)      偶氮二羧酸二乙基酯
2.86g(10.9mmol)      三苯基膦
50ml                 无水THF方法：
向2.09g(9.9mmol)1-羟基-4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯、2.00g(9.9mmol)N-Boc-(S)-脯氨酸十八碳-9-烯基酯和2.86g(10.9mmol)三苯基膦在50ml THF中的溶液中滴加入1.90g(10.9mmol)偶氮二羧酸二乙基酯。将反应混合物在再循环下加热20小时。然后在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物吸收在二氯甲烷中并将溶液滤过氧化铝(碱性，活性II-III)。除去溶剂后，如此得到的粗产物通过在硅胶上的柱色谱提纯，使用甲苯/MTBE(体积比＝20/1)作为洗脱剂。得到3.13g(7.9mmol，80％)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。产率：3.13g(7.9mmol，80％)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯光谱数据：2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.5/1非对映异构体混合物) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.26(m，1.4H NCH2NCH2)，1.43(s，9H，C(CH3)3)，1.54(m，2.6H，NCH2CH2，NCHCH2)，2.30和2.31(2xs，3H，CH3)，3.02-3.25(m，2H，NCH2)，3.54(*t，3J＝8.5Hz，0.6H，OCH2)，3.70-3.94(m，2.4H，OCH2，NCH)，5.27(d，2J＝4.3Hz，1H，＝CH2)，5.66(s，1H，＝CH2)，6.87(m，1H，PhH)，6.96-7.29(m，7H，PhH)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]=20.4(CH3)，22.6和23.7(CH2)，27.3和28.0(CH2)，28.5(3xC(CH3)3)，46.4和46.8(NCH2)，55.7和55.9(NCH)，68.0和68.3(OCH2)，79.0和79.4(CMe3)，111.9(CHarom)，114.9和115.2(＝CH2)，125.7和126.0(CHarom)，126.3(2xCHarom)，128.0(2x CHarom)，128.2和128.9(CHarom)，130.0和130.7(Cqarom)，131.8和132.0(CHarom)，137.7(Cqarom)，141.4(Cqarom)，147.5(Cq烯烃)，154.0(Cqarom)，154.4和154.5(NCOOtBu)。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝393(M+，15)，337(4)，320(5)，293(33)，278(2)，226(4)，209(44)，195(16)，165(19)，128(42)，114(62)，70(87)，57(100)。比旋光：[α]D 20＝-45.5°(c＝0.89，二乙醚)元素分析：(C25H31NO3，M＝393.23)
      理论值：C 76.3   H 7.9    N 3.6
      实测值：C 76.0   H 8.0    N 3.5
实施例17： 生产2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷 制备：
1.76g(4.5mmol)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-
              羧酸叔丁基酯
5.4ml         三氟乙酸
22ml          无水CH2Cl2 方法：
向1.76g(4.5mmol)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯在22ml无水CH2Cl2中的0℃溶液中加入5.4ml三氟乙酸并将反应溶液在相同温度下搅拌1小时。然后在旋转蒸发器上蒸发反应混合物并将残余物吸收在20ml二氯甲烷中。将该溶液用20ml浓氨溶液替换并分离有机相。萃取水相两次，每次使用10ml二氯甲烷，并通过硫酸镁干燥提纯的有机相。在旋转蒸发器上除去溶剂并将如此得到的粗产物通过在硅胶上的柱色谱提纯，使用MTBE/环己烷/乙醇/二异丙基胺(体积比＝3/1/1+Vo.-％)作为洗脱剂。得到1.31g(4.5mmol，100％)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷。产率：1.31g(4.5mmol，100％)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷光谱数据：2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷。
Figure A0181254200401
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.18(m，1H NCH2NCH2)，1.56(m，3H，NCH2CH2，NCHCH2)，1.85(s(b)，1H，NH)，2.33(s，3H，CH3)，2.57(m，1H，NCH2)，2.65(m，1H，NCH2)，3.00(m，1H，NCH)，3.64(dd，2J＝8.9Hz，3J＝6.3Hz，1H，OCH2)，3.77(dd，2J＝8.9Hz，3J＝4.0Hz，1H，OCH2)，5.30(d，2J＝1.0Hz，1H，＝CH2)，5.60(d，2J＝1.0Hz，1H，＝CH2)，6.73(d，3J＝8.3Hz，1H，PhH)，7.08-7.14(m，2H，PhH)，7.24-7.30(m，5H，PhH)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.4(CH3)，24.8(CH2)，26.9(CH2)，46.2(NCH2)，57.4(NCH)，69.7(OCH2)，111.4(CHarom)，115.4(＝CH2)，126.2(2xCHarom)，127.2(CHarom)，128.1(2xCHarom)，129.4(CHarom)，129.8(Cqarom)，130.6(Cqarom)，131.9(CHarom)，141.8(Cqarom)，147.9(Cq烯烃)，153.8(Cqarom)。MS(EI，70EV)：m/z[％]=293(M+，15)，211(4)，209(4)，195(1)，178(3)，165(6)，152(2)，70(100)。比旋光：
[α]D 20＝+15.3°(c＝1.00，二乙醚)元素分析：(C20H23NO，M＝239.2)
理论值：  C 81.9      H 7.9      N 4.8
实测值：  C 81.3      H 7.9      N 4.5
实施例18： 生产二苯基膦基-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯 烷 制备：1.31g(4.5mmol)  2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷
   1.00g(4.6mmol)  P-氯代二苯基膦
1.13g(11.2mmol)三乙胺
15ml           无水甲苯方法：
在30分钟内向1.31g(4.5mmol)2-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷和1.13g(11.2mmol)三乙胺在12ml无水甲苯中的0℃溶液中滴加3ml无水甲苯中的1.00g(4.6mmol)P-氯代二苯基膦。将反应溶液在室温下搅拌20分钟。然后滤除所得三乙基氯化铵，将残余物再次用20ml甲苯提纯并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。所得粗产物通过在硅胶上的柱色谱提纯，使用MTBE/环己烷/二异丙基胺(体积比＝5/1+10 Vol-％)作为洗脱剂。得到1.31g(2.7mmol，61％)二苯基膦基-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷。产率：1.31g(2.7mmol，61％)二苯基膦基-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷。光谱数据：二苯基膦基-[4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-吡咯烷 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.26(m，1H NCH2NCH2)，1.44(m，3H，NCH2CH2，NCHCH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.53(m，1H，NCH2)，2.80(m，1H，NCH2)，3.48(m，1H，NCH)，3.62(m，1H，OCH2)，3.92(m，1H，OCH2)，5.29(d，2J＝1.5Hz，1H，＝CH2)，5.64(d，2J＝1.5Hz，1H，＝CH2)，6.78(d，3J＝8.5Hz，1H，PhH)，7.07(m，2H，PhH)，7.19-7.34(m，15H，PhH)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.4(CH3)，25.1(NCH2CH2)，28.9(NCHCH2，3JC-P＝5.8Hz)，47.0(NCH2，2JC-P＝8.7Hz)，61.4(NCH，2JC-P＝29.2Hz)，70.8(OCH2，3JC-P＝5.8Hz)，112.0(CHarom)，115.1(＝CH2)，126.4(3xCHarom)，127.1(CHarom)，127.8(CHarom)，127.9(3x CHarom)，128.0(2xCHarom)，128.9(2xCHarom)，129.6(Cqarom)，130.8(Cqarom)，131.2(2xCHarom)，131.9(CHarom)，132.7(2xCHarom)，138.5(P-Cqarom，1JP-C＝16.5Hz)，139.5(P-Cqarom，1J＝6.8Hz)，141.6(Cqarom)，147.7(Cq烯烃)，154.1(Cqarom)。31P-NMR(202MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝46.2。MS(EI，70EV)：m/z[％]＝477(M+，15)，395(37)，379(15)，317(1)，292(6)，280(5)，267(11)，254(54)，185(100)，152(10)，91(9)。
实施例19： 4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚的加氢氨甲基化 制备：
0.210g(1.0mmol)         4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚
0.10ml(1.15mmol)        吗啉
6.0mg(12μmol)          [RhCl(cod)]2
10ml                   无水二噁烷方法：
将0.421g(2.0mmol)4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚、0.10ml(1.15mmol)吗啉、6.0mg(12μmol)[RhCl(cod)]2和10ml无水二噁烷在加压容器中于120℃和90巴合成气(CO∶H2＝7.2)的压力下搅拌3天。在冷却和对加压容器减压后，通过氧化铝(活性II-III，碱性)对反应溶液进行吸附过滤(洗脱剂：二乙醚，然后使用乙醇)。除去溶剂后，粗产物通过在硅胶上的柱色谱提纯，使用环己烷/MTBE(体积比＝1/1)作为洗脱剂。得到255mg(0.82mmol，82％)4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-1-苯基丙基)苯酚。产率：255mg(0.82mol，82％)4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-1-苯基丙基)苯酚。光谱数据：4-甲基-2-(3-吗啉-4-基-1-苯基丙基)苯酚。
Figure A0181254200421
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.09(s，3H，CH3)，2.31-2.49(6H，CH2+2xNCH2)，2.65(brs，2H，NCH2)，3.78-3.89(4H，2x OCH2)，4.44(dd，3J＝12.8，3.7Hz，CHArAr’)，6.48(s，1H，OH)，6.85(m，2H，Ar-H)，7.19-3.33(6H，Ar-H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.6(CH3)，30.4(CH2)，38.1(CHArAr’)，54.5(2xNCH2)，58.3(NCH2)，66.3(2xOCH2)，117.4(CHarom)，126.2(CHarom)，128.0(2xCHarom)，128.3(2xCHarom)，129.2(2x CHarom)，129.5(Cqarom)，130.7(Cqarom)，144.5(Cqarom)，153.4(Cqarom).外消旋托特罗定(Tolterodin)的合成 制备：
0.210g(1.0mmol)  4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)苯酚
0.17ml(1.2mmol)  二异丙基胺
6.0mg(12μmol)   [RhCl(cod)]2
10ml             无水二噁烷方法：
将0.210g(1.0mmol)4-甲基-2-(1-苯基-乙烯基)-苯酚、0.17ml(1.2mmol)二异丙基胺、6.0mg(12μmol)[RhCl(cod)]2和10ml无水二噁烷在加压容器中于120℃和90巴合成气(CO∶H2＝7.2)的压力下搅拌3天。冷却和对加压容器减压后，通过氧化铝(活性II-III，碱性)对反应溶液进行吸附过滤(洗脱剂：乙醚，然后乙醇)。蒸除溶剂。得到295mg粗产物，其根据NMR含有71％2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲基-苯酚和29％6-甲基-4-苯基-苯并二氢吡喃-2-醇。产率：228mg(0.70mmol，70％)2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚光谱数据：2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚
光谱数据对应于文献P.G.Andersson，H.E.Schenk，K.sterlund J.Org.Chem.1998，63，8067中的那些。

Claims (14)

1.一种生产通式(I)的3，3-二芳基丙基胺的方法其中Ar代表取代或未取代芳基，X代表H、OH或OR3，Y代表Cl、Br、I、CN、CHO、CH2OR、COOH、COOR，其中R代表C1-C10-烷基或取代或未取代芳基，或C1-C10-烷基，R1，R2代表C1-C10-烷基或C3-C8-环烷基，其中R1和R2可以连接在一起形成环状基团，且其中R3代表衍生于下列化合物之一的基团：
(i)氨基酸：D-脯氨酸、L-脯氨酸、D-丙氨酸、L-丙氨酸、D-天冬酰胺、L-天冬酰胺、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-谷氨酰胺、L-谷氨酰胺、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、D-丝氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、L-色氨酸、D-酪氨酸、L-酪氨酸、D-缬氨酸、L-缬氨酸、D-半胱氨酸、L-半胱氨酸、D-蛋氨酸、L-蛋氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸、或通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸生产的醇，
(ii)氨基酸：N-二苯基膦基-D-丙氨酸、N-二苯基膦基-L-丙氨酸、N-二苯基膦基-D-脯氨酸、N-二苯基膦基-L-脯氨酸、N-二苯基膦基-D-苯丙氨酸、N-二苯基膦基-L-苯丙氨酸以及通过将羧酸官能团还原成羟基亚甲基单元而由这些氨基酸生产的醇，
(iii)如下通式的α-羟基羧酸衍生物分别呈两种旋光对映体形式，其中R4代表直链或支链C1-C10-烷基或环烷基或取代或未取代芳基和R5代表C1-C10-烷基，环烷基，酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、二苯基膦基、二环己基膦基或二芳基膦基，
(iv)如下通式的化合物
Figure A0181254200032
Figure A0181254200033
其中R6代表选自如下的取代基：PPh2，P(C6H11)2，P(芳基)2，烷基，酰基、烷氧羰基、苯甲酰基、芳基羰基，二芳基膦基和二环己基膦基，及其立体异构体，
(v)如下通式的化合物 其中R7代表直链或支链C1-C10-烷基或取代或未取代芳基，以及其立体异构体，
(vi)如下酸：(R)-乙酰氧基苯乙酸，(R)-和(S)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸，(R)-(-)-和(S)-(+)-六氢-乙酰氧基扁桃酸，(2R，3S)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基丁酸及其立体异构体，(+)-和(-)-氧基乙酸，(R)-和(S)-3-苯基-2-酰氧基丙酸，(R)-和(S)-乙酰氧基扁桃酸，(R)-和(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸，(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸，(R)-和(S)-5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸，以及通过将羧酸官能团还原为羟基亚甲基单元由这些酸产生的醇，
(vii)如下通式的化合物
Figure A0181254200041
其中R8代表取代或未取代芳基和R9为氢或直链或支链C1-C10-烷基，
(viii)α-萘酚，β-萘酚或(R)-或(S)-1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟乙醇，
(ix)所有立体异构体形式的2-甲基氨基-1-苯基-丙-1-醇(麻黄碱)，
或R3代表下列基团之一：
(x)具有通式-P(OR10)(OR11)的亚磷酸酯基团，其中R10和R11可以相同或不同且代表必要的话为多环或桥接的芳基，
(xi)支链或直链C1-C10-烷基，
(xii)酰基，
(xiii)苄基或取代苄基，其特征在于使通式(II)的化合物
Figure A0181254200042
其中X、Y和Ar如上所定义，与一氧化碳(CO)和氢气(H2)一起在过渡金属催化剂存在下转化并使所得氧代化合物在过渡金属催化剂存在下与通式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2如上所定义。
2.一种生产通式(III)的3，3-二芳基丙基胺的方法：
Figure A0181254200051
其中R1、R2、Y和Ar如权利要求1所定义，其特征在于将通式(IV)的化合物：
Figure A0181254200052
其中Y和Ar如上所定义，用一氧化碳(CO)和氢气(H2)在过渡金属催化剂存在下转化为色烯/内半缩醛体系
Figure A0181254200053
其中Y和AR如上所定义，且使转化产物在过渡金属催化剂存在下与通式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2如上所定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于其在50-200℃，优选100-140℃的温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于其在40-200巴，优选80-120巴的压力下进行。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于CO/H2压力比为10/90-90/10，优选70/30-90/10。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于该反应在2小时至4天，优选1至3天内进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于催化剂含有铑。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于催化剂由催化剂前体和配体就地形成。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于催化剂前体为[Rh(cod)Cl]2和/或Rh(acac)(CO)2。
10.根据权利要求8或9的方法，其特征在于配体选自：
(2-(二苯基膦基)-1，1’-联二萘-2’-基-(S)-1，1’-联二萘-2，2’-二基亚磷酸酯(BINAPHOS)，
(2，2-二甲基-4，5-二苯基膦基甲基)-1，3-二氧戊环(DIOP)，
(2，2-二甲基-4，5-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)-1，3-二氧戊环，
1，4-双(二苯基膦基)丁烷，
2，3-双(二苯基膦基)丁烷，
1，2-双(二苯基膦基甲基)环丁烷，
1，2-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)环丁烷，
1，2-双(二苯基膦基甲基)环己烷，
1，2-双(5H-二苯并磷杂戊环-5-基甲基)环己烷，
(2S，4S)-N-叔丁氧基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基-吡咯烷(BPPM)，
1，2-双(二苯基膦氧基)环己烷，
苄基-甲基-苯基膦，
环己基-邻茴香基-甲基膦，
新基二苯基膦，
苯基-邻茴香基-甲基膦，
邻-二苯基膦基苯甲酰基，
三丁基膦，
2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)，以及这些化合物的混合物或立体异构体。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于配体为三丁基膦、(+)-或(-)-(2，2-二甲基-4，5-二苯基膦基甲基)-1，3-二氧戊环、(R)-或(S)-BINAP和/或(R，S)-BINAPHOS及其立体异构体。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于配体为三丁基膦且三丁基膦与铑的摩尔比为1∶1-25∶1，优选4∶1-10∶1。
13.根据权利要求11的方法，其特征在于配体为(R)-或(S)-BINAP且BINAP与铑的摩尔比为1∶1-6∶1，优选1∶1-2∶1。
14.根据权利要求11的方法，其特征在于配体为(R，S)-BINAPHOS或其立体异构体且BINAPHOS与铑的摩尔比为1∶1-6∶1，优选1∶1-2∶1。
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