CN1336916A - 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基－环己基吲哚衍生物 - Google Patents
用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基－环己基吲哚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1336916A CN1336916A CN00802608A CN00802608A CN1336916A CN 1336916 A CN1336916 A CN 1336916A CN 00802608 A CN00802608 A CN 00802608A CN 00802608 A CN00802608 A CN 00802608A CN 1336916 A CN1336916 A CN 1336916A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- cyclohexyl
- piperazine
- cis
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 132
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 71
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 59
- -1 aminocarboxyl Chemical group 0.000 claims description 33
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 703
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 290
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 278
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 258
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- 239000000047 product Substances 0.000 description 231
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 186
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 168
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 162
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 84
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 77
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 68
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 68
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 65
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 63
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 58
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 51
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 49
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 36
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 26
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 12
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AGQKYUPKNZGEQS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=C.C(O)(=O)Cl Chemical compound C(C)(=O)OC=C.C(O)(=O)Cl AGQKYUPKNZGEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC(C)[C@@](CC1C#C1)*(N)=C(C)C(C)CC1CC1 Chemical compound CC(C)[C@@](CC1C#C1)*(N)=C(C)C(C)CC1CC1 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 7
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- GAKFUBFSTXMCLW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-oxocyclohexyl)indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(C)C=C1C1CCC(=O)CC1 GAKFUBFSTXMCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- OMUGTYURPIFBDU-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=NC=CC=C12 OMUGTYURPIFBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 HFDLDPJYCIEXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- RUCKYCSNVTXGHW-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=N1 RUCKYCSNVTXGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- IDFYLSABDUMICK-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=CC=CC=C12 IDFYLSABDUMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- AERVIBNERBSEOB-UHFFFAOYSA-N 8-(4-benzylpiperazin-1-yl)-6-bromoquinoline Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(Br)=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AERVIBNERBSEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 8-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 3
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQNOCRHKEMVIOL-UHFFFAOYSA-N (2-methylquinolin-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=NC(C)=CC=C21 QQNOCRHKEMVIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical class C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-7-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 KFVKNZPFYQDNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJEZLMUUIWWPMT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperazine Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1N1CCNCC1 WJEZLMUUIWWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHRLNPDWQCCQEQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperazine Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NHRLNPDWQCCQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPVCVGMLJYSAFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XPVCVGMLJYSAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASBXIWCOQQXDM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2,3-dicarbonitrile Chemical compound CC1=CC=NC(C#N)=C1C#N PASBXIWCOQQXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBOWHSZOCPDMB-UHFFFAOYSA-N 5-nitroquinoxaline Chemical class C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 WZBOWHSZOCPDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBNVVQOLQPCFS-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 MUBNVVQOLQPCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANZBVIZZQFJPI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC(Br)=CC2=C1 IANZBVIZZQFJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPDPHWOZRWOMBL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(Br)=CC=1N1CCNCC1 VPDPHWOZRWOMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFCPXRHDOOYWNO-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC(Br)=CC2=C1 MFCPXRHDOOYWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRFMPCSQKFOUFO-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC(Cl)=CC2=C1 RRFMPCSQKFOUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRPJATNDQWOMOH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2[N+](=O)[O-] MRPJATNDQWOMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-benzofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 UWXIRVOEHNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILIVDVZLSDYKJX-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 ILIVDVZLSDYKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRICFRDPOFEEDZ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-benzylpiperazin-1-yl)quinoline Chemical compound C1CN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 PRICFRDPOFEEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQBNZTONCGWKCZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,6-naphthyridine Chemical class C1=CN=C2C(Br)=CN=CC2=C1 PQBNZTONCGWKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDVQVFOHUFHOP-UHFFFAOYSA-N 8-nitroquinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC([N+]([O-])=O)=C21 AZDVQVFOHUFHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- LKRXPWBAEDPVJK-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=NC=CC2=C1 LKRXPWBAEDPVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHGFLLEWTVYGT-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound N1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 WZHGFLLEWTVYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- MHXXLQNAIQFAEU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-8-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n-methylquinolin-6-amine Chemical compound C=1C(N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C2N=CC=CC2=CC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 MHXXLQNAIQFAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- ALFQGUKJVMQAQW-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=NC2=C1 ALFQGUKJVMQAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ICTAEAXUAWQHSL-UHFFFAOYSA-N (5-chloroquinolin-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CN=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(Cl)C2=C1 ICTAEAXUAWQHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWHPLNMFXKVIJ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoroquinolin-8-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=N1 UNWHPLNMFXKVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)OC ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one;2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ICBPURKUPVLVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISQDLGUCGVTTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(F)C=C1 HISQDLGUCGVTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZURNIRSPFRQW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-oxocyclohexyl)indole-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C#N)C=C2N(C)C=C1C1CCC(=O)CC1 FQZURNIRSPFRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CNC2=C1 SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSZXKRKXWSDWJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)quinoxaline Chemical compound C1CN(C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 LSZXKRKXWSDWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 2-Methylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKRLZGEKPHQCO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1h-indole Chemical class C1CCCCC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 KAKRLZGEKPHQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGOTBXFVWXVTE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O NUGOTBXFVWXVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfooxyethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCOS(O)(=O)=O KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)CCC2=C1 WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHRBPIYNYXMQE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxocyclohexyl)-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CNC2=CC(C#N)=CC=C12 GHHRBPIYNYXMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNUXFTUUYAGQG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[6-[benzyl(methyl)amino]quinolin-8-yl]piperazin-1-yl]cyclohexyl]-1-methylindole-5-carbonitrile Chemical compound C=1C(N2CCN(CC2)C2CCC(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C#N)=C2N=CC=CC2=CC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 SGNUXFTUUYAGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1CCN1CC(=O)NC(=O)C1 GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWNMQRGJTYIRP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(methylamino)quinolin-8-yl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C=12N=CC=CC2=CC(NC)=CC=1N1CCN(C(O)=O)CC1 JGWNMQRGJTYIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C=C1 OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKIJOPJWWZLDI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=CN2 ZWKIJOPJWWZLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGHFBFCPYOGTI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1CCN(C(O)=O)CC1 FCGHFBFCPYOGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJBQNUWRDPXBA-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylquinoxaline Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC2=NC=CN=C12 CKJBQNUWRDPXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- OVWMIAHGMHQJGH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C#N)C Chemical compound C1(CCCCC1)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C#N)C OVWMIAHGMHQJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCMAOURZDPPYIU-UILWBTOOSA-N C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1[C@@H]1CC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2C3=NC=CC=C3C=C(Br)C=2)CC1 Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1[C@@H]1CC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2C3=NC=CC=C3C=C(Br)C=2)CC1 PCMAOURZDPPYIU-UILWBTOOSA-N 0.000 description 1
- PCMAOURZDPPYIU-OKDJAKQTSA-N C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1[C@H]1CC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2C3=NC=CC=C3C=C(Br)C=2)CC1 Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C)C=C1[C@H]1CC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2C3=NC=CC=C3C=C(Br)C=2)CC1 PCMAOURZDPPYIU-OKDJAKQTSA-N 0.000 description 1
- 241001200329 Chanda Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003211 Corylus maxima Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRZSHDRWCFDP-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=C(C=CC=C12)C1N(CCNC1)C(=O)O Chemical compound N1=CC=CC2=C(C=CC=C12)C1N(CCNC1)C(=O)O KVNRZSHDRWCFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEBOKIKONBSEB-SZPZYZBQSA-N N1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC(N3CCN(CC3)[C@@H]3CC[C@@H](CC3)C=3C4=CC(=CC=C4N(C)C=3)C#N)=C21 Chemical compound N1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC(N3CCN(CC3)[C@@H]3CC[C@@H](CC3)C=3C4=CC(=CC=C4N(C)C=3)C#N)=C21 LZEBOKIKONBSEB-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 1
- LZEBOKIKONBSEB-HZCBDIJESA-N N1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC(N3CCN(CC3)[C@@H]3CC[C@H](CC3)C=3C4=CC(=CC=C4N(C)C=3)C#N)=C21 Chemical compound N1=CC=CC2=C(Cl)C(OC)=CC(N3CCN(CC3)[C@@H]3CC[C@H](CC3)C=3C4=CC(=CC=C4N(C)C=3)C#N)=C21 LZEBOKIKONBSEB-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- CBDYGXUQMOKUOF-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)CCC1C(C1)c2ccccc2[NH+]1[IH-] Chemical compound O=C(CC1)CCC1C(C1)c2ccccc2[NH+]1[IH-] CBDYGXUQMOKUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRWSFQUHCLDAE-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)CCC1c1c[nH]c2ccccc12 Chemical compound O=C(CC1)CCC1c1c[nH]c2ccccc12 JDRWSFQUHCLDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJDVGWJPLXDIT-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC2C=CC=NC12 Chemical compound OC1=CC=CC2C=CC=NC12 DHJDVGWJPLXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical group C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010376 human cloning Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- XTXGPBAONFJRNO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloroethanamine Chemical class ClCCNCC1=CC=CC=C1 XTXGPBAONFJRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWOECMFUBVGSE-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CN=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=CC2=C1 YUWOECMFUBVGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQDDQFXSNXEOD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-ol Chemical class C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=N1 ZUQDDQFXSNXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WINYCIXPFGVTOS-UHFFFAOYSA-M sodium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].ClCCl WINYCIXPFGVTOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAIRNPIFEFCXCR-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl acetate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCOC(C)=O PAIRNPIFEFCXCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
提供了具有式(I)的化合物,其中:Ra、R1、R2和R3分别是氢、或选自卤素、CF3、烷基、烷氧基、MeSO2、氨基或氨基羰基,其中每个都被一或两个选自烷基或苄基的基团任选取代、羧基或烷氧基羰基的取代基;或Ra和R1－4的两个临近基团可形成5－7元的碳环或杂环(其可被上述取代基任选取代);R4是氢、卤素或烷基;R5是氢、烷基、芳烷基、或芳基;R6是氢、卤素、CF3、CN、羧酰胺、烷氧基或苯甲氧基;X1、X2和X3分别是碳或X1、X2或X3之一可以是氮;Y是CH或氮;和Z是碳或氮;或其药物学上可接受的盐,用于治疗血清素－影响的神经系统紊乱。
Description
发明领域
本发明针对用于治疗血清素影响的神经系统紊乱引起的疾病(如抑郁症和焦虑症)的化合物。更具体的，本发明针对用于治疗这些紊乱的芳基哌嗪基环己基衍生物。
发明背景
增强血清素(5-HT)的神经传递作用的药物用于治疗许多精神病性紊乱，如抑郁症和焦虑症。第一代非选择性影响血清素的药物以多种生理途径起作用，导致其具有许多不良副作用。最近的处方药物(选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI)主要通过抑制在突触释放的5-HT起作用，通过突触前血清素运输载体将其从突触间隙积极除去。由于SSRI在施加其完全疗效前需要几周，该5-HT阻断机制不能充分展示其治疗作用。推测在观察到完全抗抑郁症作用前，发生两周的诱导和5-HT1A自身受体有关，它抑制5-HT神经元的发放作用，阻碍了疗效。研究提示，施用SSRI几周后，发生5-HT自身受体的脱敏作用，在大多数病人中实现完全的抗抑郁症作用(见例如，Le Poul等，Arch.Pharmacol.，352：141(1995))。因此，据信使用5HT1A拮抗剂克服该负反馈将大大增强并加速临床抗抑郁症应答。Artigas等，Trends Neurosci，19：378-383(1996)的最近研究提示，在一个分子中联合5-HT1A活性并抑制5-HT吸收可实现更强大和更快作用的抗抑郁症效果。
本发明涉及一类新分子，它具有对5-HT1A自身受体起作用并和5-HT转运蛋白协同作用的能力。因此，这些化合物可能用于治疗抑郁症和其它血清素紊乱。
美国专利号5,468,767报道了一系列下式的吲哚，用于治疗和血清素激活神经传导有关的疾病，包括抑郁症其中R1是氢或C1-4烷基而R2是C1-4烷基或(CH2)pAr；WO9415928公开了一系列下式的哌嗪衍生物，用于治疗CNS紊乱，包括抑郁症。
其中：
R是氢或烷基；
R1和R2分别是一或二环芳基或杂环基团；
R3是氢、烷基或螺旋环烷基；和
n是1或2而m是1-3。
WO93/10092公开了一系列下式的环己烯，用于治疗多巴胺能紊乱。
发明简述
本发明的化合物是芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物，由式I代表：
其中：
Ra、R1、R2和R3分别是氢、或选自卤素、CF3、烷基、烷氧基、MeSO2、氨基或氨基羰基(每个都被一或两个选自烷基或苄基的基团任选取代)羧基或烷氧基羰基的取代基；或Ra和R1-4的两个临近基团可形成5-7元的碳环或杂环(其可被上述取代基任选取代)；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢、烷基、芳烷基、或芳基；
R6是氢、卤素、CF3、CN、羧酰胺、烷氧基或苯甲氧基；
X1、X2和X3分别是碳或X1、X2或X3可以是氮；
Y是CH或氮；和
Z是碳或氮；或
其药物学上可接受的盐。
优选本发明的化合物是由式I代表的，其中Ra、R1、R2和R3分别是氢、卤素、烷基、烷氧基、或合起来形成5-7元的碳环或杂环；
R4是氢或卤素；和/或
R5是氢、烷基或烷基芳基；和/或
R6是氢、卤素、CN或烷氧基；和/或
X1、X2、X3、Y和Z分别是碳；或
其药物学上可接受的盐。
更优选的，本发明的化合物选自下列：
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
4-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
6-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-溴-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氯-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-{4-[(1，4-顺式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-甲氧基-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚；
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-1-甲基-3-{顺式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-乙基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈；
1-苄基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-苄基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-甲基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]哌啶；
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
1-甲基-3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-顺式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚；
3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-3-顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚；
8{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
6-氯-8-{4-[(1，4-顺式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
6-氯-8-{4-[(1，4-反式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氯-8-{4-[(1，4-顺式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-8-{4-[(1，4-顺式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
5-氟-8-{4-[(1，4-反式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉；
4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；
4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；和
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
本文所用的术语“烷基”和“烷氧基”意味着同时包括1-6个碳原子的直链和支链碳链。术语“芳基”指6-12个碳原子的芳族基团。术语“卤素”意味着包括氟、氯、溴和碘。杂环基团具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子。
还可以具有游离碱效用的药物学上可接受的酸加成盐的形式使用该式I的化合物。用本领域熟知的方法制备的这些盐是用无机和有机盐形成的，例如：延胡索酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic acid)、琥珀酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸(gluconic)、乳酸、苹果酸、杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸(glycolic)、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
可通过任何本领域技术人员可认识到的合适方法制备本发明的化合物。
本发明提供了一种方法，用于制备如本文定义的式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐，包括下列：
a)使式(II)的化合物其中Ra、R1-3、Y和X1-3如上定义，
和式(IV)的化合物反应：
其中Z、R4、R5和R6如上定义；
或
b)还原式(V)的化合物：其中变量如上定义，得到式(I)的化合物；
或
c)用药物学上可接受的酸酸化式I的碱性化合物，得到药物学上可接受的盐；
或
d)分离式(I)化合物的顺式和反式异构体的碱性混合物，得到基本不含另一种异构体的一种异构体。
或e)使具有反应性取代基的式(I)的化合物反应，得到具有不同取代基的式(I)的化合物；
f)使具有反应位点(如NH)的式(I)的化合物反应，得到在该位点具有取代基的式(I)的化合物；
方法a)可通过还原性烷基化，如使用还原剂(如三乙氧基氢硼化钠)的合适溶液(如溶于乙酸)进行。
方法b)可用钯碳和氢如本文示范的进行还原。
用上述酸处理，可以药物学上可接受的酸(如有机或无机酸)的盐的形式分离式I的化合物。
可能含有几何(顺式和反式)异构体。可通过标准技术(如层析)分离这些异构体。
取代基转化成其它取代基的方法e)的例子是将卤素取代基转化成氨基R1取代基，酯化羧基得到酯，水解酯得到羧基；和胺化酯基得到酰胺。
与位点上取代有关的方法f)的例子是在式(I)的化合物的NH位点烷基化，得到N-烷基或N-苄基。
上述方法中的起始材料/反应剂是已知的，或可用本领域已知的方法，从容易获得的材料(可通过本领域技术人员已知或容易明白的方法制得)制备。
然而，本发明的化合物可有利的根据下文流程1-6的任一制备。在流程中本文下文所示范的中间化合物用括号标出。流程1-6中分别产生的化合物用下文列出的合适实施例标出。
流程1-6描述了这些化合物的制备。 流程1
R＝H，4-F，5-F，6-F，5-Br，5-Cl，5-CN，5-OM。R′＝H，CH3X＝C，NR＝CH3，Et，n-Pr，i-Pr。苄基
流程2
R＝H，4-F，5-F，6-F，5-Br，5-Cl，5-CN，5-OMeR1＝H,CH3R2＝H，CH3R3＝CH2X＝H，N
R＝R1＝CH3 R＝5-F，5-OCH3R′＝H，FX＝N，CR＝4-F，5-F，6-F，5-CN
流程3
流程4
R＝F，CNR1＝H，CH3
流程5
流程6
流程7
流程8 
X＝F，CNY＝H，MeAr＝5-喹啉基，5-异喹啉基，1-萘基
流程9
R1是HR2是5-F，5-CN
流程10
实施例47，R3是5-FR1是H 实施例48，R3是2-CH3R2是5-F， 6-F， 5-CN
流程11
R1是HR2是5-F，6-F，5-CN流程12
流程13
流程14实施例53R＝H实施例54R＝CH3实施例55R＝CF3
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程23
流程25(实施例69)
流程26(实施例70-75)
流程27(实施例76)
流程28(实施例77)
流程29
流程30
流程31
流程32
流程33
流程34
流程35
流程36
利用下列流程37-39获得了实施例86-114的化合物。
流程37
R1是H，CH3R2是H，5-F，6-F，5-CN
流程38
当R3是5-ClR1是H，CH3， 当R3是5-FR2是5-F，6-F，5-CN
流程39
中间物1
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(1a)
在70毫升甲醇中回流加热吲哚(4.69克，40毫摩尔)、1，4-环己二酮一亚乙缩酮(6.3克，40毫摩尔)和氢氧化钾(13.2克，200毫摩尔)6小时。冷却反应物，过滤分离产物，用水洗涤得到9.1克(89％)产物。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4-氟-1H-吲哚(1b)
以上述的相似方式制备了该化合物，用4-氟吲哚(3克，22毫摩尔)替换吲哚，得到定量产率的白色固态标题化合物：熔点140℃(升华)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氟-1H-吲哚(1c)
在70毫升甲醇中回流加热5-氟吲哚(4.96克，0.036摩尔)、1，4-环己二酮一亚乙缩酮(7.17克，0.046摩尔)和氢氧化钾(6克，91毫摩尔)6小时。冷却反应物，过滤分离产物，用水洗涤得到8.59克(86％)白色固态产物：熔点153-155℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚(1d)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用6-氟吲哚(5.14克，38毫摩尔)替换吲哚，得到10克(96.3％)的白色固态标题化合物：熔点196-197℃(升华)。
C16H16FNO2的元素分析
计算值：C，70.32；H，5.90；N，5.13
实测值：C，70.62；H，5.91；N，5.08
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(1e)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用5-溴吲哚(7.84克，40毫摩尔)替换吲哚，得到10.5克(78％)的白色固态标题化合物：MS EI m/e333(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氯-1H-吲哚(1f)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用5-氯吲哚(5克，33毫摩尔)替换吲哚，得到9.14克(96％)的白色固态标题化合物：熔点178-181℃；MS EI m/e273(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(1克)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用5-氰基吲哚(29.98克，0.21摩尔)替换吲哚，得到29.32克(50％)的白色固态标题化合物：熔点158-160℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(1h)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用5-甲氧基吲哚(5克，34毫摩尔)替换吲哚，得到产率为82％(7.95克)的白色固体：熔点161-162℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(1i)
在50毫升甲醇中回流加热2-甲基-吲哚(2.0克，15.2毫摩尔)、1，4-环己二酮一亚乙缩酮(4.76克，30.4毫摩尔)和氢氧化钾(10克，0.18摩尔)48小时。将混合物倒入水(150毫升)中，并用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到淡褐色固体，用乙醚(20毫升)洗涤，得到2.35克(62％)白色固态产物：熔点136-137℃。
C17H19NO2的元素分析
计算值：C，75.81；H，7.11；N，5.70
实测值：C，75.47；H，7.26；N，5.13
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吖吲哚(1j)
以上述中间物1a的方法制备了该化合物，用7-吖吲哚(3.65克，31毫摩尔)替换吲哚，得到产率为68％(5.42克)的白色固态标题化合物：熔点162-165℃；MSEI m/e256(M+)。
中间物2
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚(2a)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(8.0克，31.3毫摩尔)和10％钯碳(1.3克)在乙醇(700毫升)中的混合物18小时。滤去催化剂，真空除去溶剂，得到8.01克(99％)的白色固态产物。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-4-氟-1H-吖吲哚(2b)
以上述中间物2a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4-氟-1H-吲哚(6.3克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到产率为4.44克(70％)的白色固态标题化合物：熔点161-162℃。
C16H18FNO2的元素分析
计算值：C，69.08；H，6.59；N，5.09
实测值：C，69.05；H，6.56；N，4.87
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氟-1H-吲哚(2c)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氟-1H-吲哚(8.5克)和10％钯碳(2.72克)在乙醇(700毫升)中的混合物5小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55克(82％)的白色固态产物：熔点183-185℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚(2d)
以上述中间物2a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-6-氟-1H-吲哚(9.54克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到5.83克(60％)的白色固态标题化合物：熔点158-159℃。
C16H18FNO2的元素分析
计算值：C，69.80；H，6.59；N，5.09
实测值：C，69.74；H，6.48；N，5.13
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-溴-1H-吲哚(2e)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(6.8克，20.34毫摩尔)和5％钯碳(5.0克)在乙醇(500毫升)中的混合物过夜。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到5.0克(73％)的白色固态产物；MS EI m/e336(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氯-1H-吲哚(2f)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氯-1H-吲哚(0.18克)和氧化铂(0.02克)和乙醇(20毫升)，以及10滴乙酸的混合物过夜。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到0.16克(88％)的白色固态产物；熔点205-206.5℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(2克)
以上述中间物2a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(54.6克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到52.12克(95％)的白色固态标题化合物：熔点153-155℃。
3-(1.4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(2h)
以上述中间物2a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(54.6克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚，得到7.18克(96％)的白色固态标题化合物：熔点153-155℃。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2i)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2.39克，8.9毫摩尔)和10％钯碳(0.35克)在乙醇(80毫升)中的混合物3小时。滤去催化剂，用甲烷-甲醇(80毫升)溶液溶解硅藻土中的任何固体。真空除去溶剂，得到2.34克(97％)的米色固体，用乙醚(40毫升)研磨，得到白色固体：熔点166-168.5℃。
C17H21NO2的元素分析
计算值：C，75.25；H，7.80；N，5.16
实测值：C，75.17；H，7.99；N，5.12
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吖吲哚(2j)
以上述中间物2a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吖吲哚(4.02克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-1H-吲哚(7.18克)，得到2.7克(67％)的白色固态标题化合物：熔点204-207℃。
C13H14N2O的元素分析
计算值：C，72.87；H，6.59；N，13.07
实测值：C，72.44；H，6.75；N，12.18
中间物3
4-(1H-3-吲哚基)-环己酮(3a)
室温搅拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚(2.57克，10毫摩尔)的200毫升(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)溶液16小时。真空除去溶剂。用乙酸乙酯溶解粗产物，用1N氢氧化钠(3×150毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(40％乙酸乙酯-己烷)得到1.9克(89％)产物。
4-(4-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(3b)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚(4.0克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到3.7克(63％)的白色固态标题化合物：熔点104-106℃。
4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(3c)
室温搅拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氟-1H-吲哚(2.8克，10毫摩尔)的200毫升(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)溶液16小时。真空除去溶剂。用乙酸乙酯溶解粗产物，用1N氢氧化钠(3×150毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(40％乙酸乙酯-己烷)得到2.1克(91％)黄色固态产物：熔点112-114℃。
4-(6-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(3d)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-6-氟-1H-吲哚(5.4克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到19.29克(99％)的白色固态标题化合物：熔点102-105℃。
C14H14NOF的元素分析
计算值：C，72.71；H，6.10；N，6.06
实测值：C，72.77；H，5.98；N，5.96
4-(5-溴-1H-3-吲哚基)-环己酮(3e)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-溴-1H-吲哚(4.5克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到3.3克(84％)的白色固态标题化合物：MS EI m/e291(M+)。
C14H14NOF的元素分析
计算值：C，75.25；H，7.80；N，5.16
实测值：C，75.17；H，7.99；N，5.12
4-(5-氯-1H-3-吲哚基)-环己酮(3f)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氯-1H-吲哚(2.12克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.13克(60％)的透明油状标题化合物：MS FAB m/e 248(M+H)+。
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮(3克)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(6克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.03克(81％)的白色固态标题化合物：熔点162.5-164℃。
C15H14N2O的元素分析
计算值：C，75.61；H，5.92；N，11.76
实测值：C，75.82；H，6.06；N，11.72
4-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)-环己酮(3h)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(5.85克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.2克(85％)的白色固态标题化合物：熔点103-106℃。
4-(2-甲基-1H-3-吲哚基)-环己酮(3i)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-2-甲基-1H-吲哚(2.2克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.62克(88％)的黄色稠油状标题化合物：MS EI m/e227(M+)。
4-(1H-3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-环己酮(3j)
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吖吲哚(2.48克)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到1.96克(95％)的白色固态标题化合物：熔点162-164℃。
中间物4
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚
在室温下，在氢化钠(60％，1.74克，0.073摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)悬液中加入3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-吲哚(9.9克，0.035毫摩尔)。室温搅拌混合物30分钟，然后在室温下加入碘甲烷(9毫升，0.14毫摩尔)。搅拌反应物1小时，然后用水(50毫升)淬灭。用二氯甲烷(3×150毫升)，水(3×150毫升)萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤。真空除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.54克(24％)淡黄色固态产物：熔点65-67℃。
C18H18N2O2的元素分析
计算值：C，73.45；H，6.16；N，9.52
实测值：C，73.17；H，6.24；N，9.43
中间物5
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚(5a)
氢化3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-溴-1H-吲哚(3.77克)和10％钯碳(0.99克)在乙醇-四氢呋喃(200∶80毫升)中的混合物5小时。滤去催化剂，真空除去溶剂，得到白色粉末，用乙醇-己烷(1∶1)洗涤，真空干燥4小时，得到2.75克(12％)的产物：熔点170-172℃。
C18H20N2O2的元素分析
计算值：C，72.95；H，6.80；N，9.45
实测值：C，72.79；H，6.82；N，9.35
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1-乙基-吲哚(5b)
在室温下，在氢化钠(60％，1.63克，0.068摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)悬液中加入3-(1，-二噁-螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(9.0克，0.032摩尔)。室温搅拌混合物30分钟，然后在室温下加入溴乙烷(14.6克，0.13摩尔)。搅拌反应物过夜，然后用水(50毫升)淬灭。用二氯甲烷(3×150毫升)萃取混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤。真空除去溶剂。层析(己烷)得到5.5克(69％)白色固态产物：熔点124-126℃。
C19H22N2O2的元素分析
计算值：C，73.52；H，7.14；N，9.02
实测值：C，73.56；H，6.93；N，8.95
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-正丙基-吲哚(5c)
以上述中间物5b的方法制备了该化合物，用溴化正丙烷(13.1克，11毫摩尔)替换溴乙烷，得到4.33克(75％)的油状标题化合物：MS EI m/e324(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-异丙基-吲哚(5d)
以上述中间物5b的方法制备了该化合物，用溴化异丙烷(10.2克，83毫摩尔)替换溴乙烷，得到产率为62％(6.44克)的白色固态标题化合物：熔点114.5-116℃；MS EI m/e324(M+)。
3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-苄基-吲哚(5e)
以上述中间物5b的方法制备了该化合物，用溴化苯甲烷(14.3克，84毫摩尔)替换溴乙烷，得到6.04克(57％)的白色固态标题化合物：熔点129-130℃。
C23H24N2O2的元素分析
计算值：C，77.39；H，6.50；N，7.52
实测值：C，76.59；H，6.28；N，7.47
中间物6
4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮(6a)
室温搅拌3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚(5.5克)的150毫升(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)溶液16小时，然后加入4.49克碳酸氢钠。用二氯甲烷萃取混合物(3×100毫升)，用盐水(3×150毫升)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。将混合物冷却至室温，收集固体，真空干燥，得到2.06克固态标题化合物：熔点150-152℃。
C15H15N2O的元素分析
计算值：C，76.16；H，6.39；N，11.10
实测值：C，76.84；H，6.34；N，10.92
4-(5-氰基-1-乙基-3-吲哚基)-环己酮(6b)
以上述中间物6a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-乙基-吲哚(6.77克，22毫摩尔)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到4.33克(75％)的白色固态标题化合物：熔点124℃。
C17H18N2O的元素分析
计算值：C，76.66；H，6.81；N，10.52
实测值：C，76.30；H，6.82；N，10.25
4-(5-氰基-1-正丙基-3-吲哚基)-环己酮(6c)
以上述中间物6a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-正丙基-吲哚(2.64克，8.2毫摩尔)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到1.67克(73％)的白色固态标题化合物：熔点103-104℃；MS EI m/e280(M+)。
4-(5-氰基-1-苄基-3-吲哚基)-环己酮(6d)
以上述中间物6a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-苄基-吲哚(6.43克，20毫摩尔)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到3.49克(63％)的白色固态标题化合物：熔点115-126℃。
C22H20N2O的元素分析
计算值：C，80.46；H，6.14；N，8.53
实测值：C，80.42；H，6.07；N，8.49
4-(5-氰基-1-异丙基-3-吲哚基)-环己酮(6e)
以上述中间物6a的方法制备了该化合物，用3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-异丙基-吲哚(5.86克，16毫摩尔)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-5-氰基-1-甲基-吲哚，得到3.46克(63％)的白色固态标题化合物：熔点106-107℃。
C18H20N2O的元素分析
计算值：C，77.11；H，7.19；N，9
实测值：C，76.85；H，7.16；N，9
中间物7
8-(4-苄基-哌嗪-1-基)喹啉
85℃加热8-氨基-喹啉(12.91克，89毫摩尔)和二(2-氯乙基)-苄基胺(25.95克，112毫摩尔)的正丁醇(65毫升)溶液11小时。将混合物倒入50％氢氧化钠中，用二氯甲烷和水萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，并过滤。真空除去溶剂。层析(甲醇-二氯甲烷)得到12.34克固态产物：熔点116.5-118℃。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：熔点209-210℃。
C20H21N3·2HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，62.34；H，6.28；N，10.91
实测值：C，62.37；H，6.55；N，10.80
中间物8
8-(哌嗪-1-基)-喹啉
在8-(4-苄基-哌嗪-1-基)喹啉(2.63克，8.7毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，在室温下缓慢加入氯甲酸乙烯酯(1.1毫升，13毫摩尔)。回流反应混合物2小时，然后真空浓缩。将剩余物溶于12N盐酸(20毫升)中，室温搅拌1小时。浓缩混合物，将剩余物吸收于40毫升乙醇中，50℃加热2小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于1N氢氧化钠-乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂。层析(10-30％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)，得到1.86克(90％)黄色油；MS EI m/e213(M+)。
中间物9
6-氟苯并二氢吡喃
氢化6-氟-4-氧代-苯并二氢吡喃(2克，12毫摩尔)和10％钯碳(1克)于浓盐酸(20毫升)和乙醇(30毫升)的混合物20小时。过滤催化剂，真空除去溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯(100毫升)，用1NNaOH(6×200毫升)和水(3×150毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.41克(77％)的澄清油状产物；MS EI m/e152(M+)。
中间物10
6-氟-8-硝基苯并二氢吡喃
将硝酸(100％，7.8毫升，0.16毫摩尔)和乙酸酐的混合物在室温下保温0.5小时。0℃将该混合物加到6-氟苯并二氢吡喃(11.9克，0.078毫摩尔)的40毫升乙酸酐溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰水中。用二氯甲烷(3×60毫升)萃取混合物，用饱和碳酸钠(8×150毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空除去溶剂，得到黄色固体；熔点48-50℃。
C9H8FNO3的元素分析
计算值：C，54.83；H，4.09；N，7.10
实测值：C，54.78；H，3.93；N，6.09
中间物11
6-氟-8-氨基苯并二氢吡喃
氢化6-氟-8-硝基苯并二氢吡喃(14.4克)和10％钯碳(2克)于乙醇(160毫升)的混合物2小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到12.12克(100％)的澄清油状产物；MS EI m/e167(M+)。
中间物12
1-苄基-4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪
100℃搅拌6-氟-8-氨基苯并二氢吡喃(1.24克，7.4毫摩尔)和二(2-氯乙基)-苄基胺(2.58克，11毫摩尔)的丁醇(20毫升)溶液10小时。将混合物倒入饱和碳酸钠(950毫升)中，用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.64克(68％)的油状产物；MS EI m/e326(M+)。
中间物13
4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪
将1-苄基-4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪(1.64克，5毫摩尔)、10％钯碳(0.4克)和甲酸铵(0.64克、10毫摩尔)的乙醇(20毫升)混合物回流2小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(10-20％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到1.0克(84％)的黄色油状产物；MS EI m/e296(M+)。
中间物14
2-(4-氟苯氧基)-乙醛二乙缩醛
在氢化钠(5.4克，0.134摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)悬液中在0℃加入4-氟苯酚(10克，0.089摩尔)。氢气的产生停止后，加入溴-乙醛二乙缩醛(16毫升，0.11摩尔)。160-170℃加热反应物18小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取，用1N氢氧化钠(3×100毫升)和盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到16.36克(80％)的澄清油状产物：MS EI m/e228(M+)。
中间物15
5-氟-苯并呋喃
在含有多磷酸(7.9克，0.035摩尔)的苯(200毫升)混合物中加入2-(4-氟-苯氧基)-乙醛二乙缩醛(8克，0.035摩尔)。一边剧烈搅拌，一边回流加热混合物2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并从多磷酸中滗出。真空除去溶剂。层析(5％乙酸乙酯-己烷)得到3.4克(45％)澄清油状产物：1HNMR(CDCl3)δ6.74(dd，1H，J＝2.0，0.6Hz)，7.01(td，1H，J＝9，2.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.4，2.7Hz)，7.43(dd，1H，J＝9，3.0Hz)，7.65(d，1H，J＝1.8Hz)。
中间物16
5-氟-2，3-二氢苯并呋喃
在50psi下氢化5-氟苯并呋喃和10％钯碳的乙酸(25毫升)溶液12小时。用硅藻土滤出催化剂，用二氯甲烷(200毫升)洗涤硅藻土。连续用1N NaOH(3×100毫升)、盐水(3×100毫升)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到2.59克(85％)澄清油状产物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.12(t，2H，J＝8.7Hz)，4.58(t，2H，J＝8.7Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.7，4.2Hz)，6.79(tm，1H，J＝8.7Hz)，6.89(dm，1H，J＝8.1Hz)。
中间物17
5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃
在室温下保温硝酸(100％，1.5毫升，36毫摩尔)和乙酸酐(18毫升)的混合物0.5小时。将混合物在10℃加到5-氟-2，3-二氢苯并呋喃(2.5克，18毫摩尔)的10毫升乙酸酐溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰水中。用二氯甲烷(3×60毫升)萃取混合物，用1N氢氧化钠(5×100毫升)和盐水(200毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空除去溶剂，得到黄色固体：熔点113-114℃。
C8H6NO3的元素分析
计算值：C，52.47；H，3.30；N，7.65
实测值：C，52.40；H，3.21；N，7.39
中间物18
5-氟-7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃
氢化5-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(2.65克)和10％钯碳(0.5克)的乙醇(100毫升)混合物3小时。滤出催化剂，真空除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.38克(62％)白色固态产物：熔点68-70℃。
C8H8NO的元素分析
计算值：C，62.74；H，5.27；N，9.15
实测值：C，62.76；H，5.32；N，9.13
中间物19
1-苄基-4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪
100℃搅拌5-氟-7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃(1.38克，9毫摩尔)和二(2-氯乙基)-苄基胺(3.14克，14毫摩尔)的丁醇(20毫升)溶液10小时。滤出盐，用乙醚(30毫升)洗涤，真空干燥：熔点232-233.5℃。将盐转化成游离碱，得到2.06克(73％)标题化合物。
C19H21FN2O·HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，64.58；H，6.42；N，7.93
实测值：C，64.43；H，6.27；N，7.86
中间物20
4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪
回流1-苄基-4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(2.06克，6.6毫摩尔)、10％钯碳(0.6克)和甲酸铵(0.83克，13毫摩尔)的乙醇(20毫升)混合物2小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(10-30％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到1.10克(75％)黄色油状产物；MS EI m/e222(M+)。
中间物21
7-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯
用Dean-Stark分离器回流搅拌2-羟基-3-硝基苯甲醛(4.8克，59毫摩尔)、溴化丙二酸二乙酯(16.8克，71毫摩尔)、碳酸钾(12.1克、88毫摩尔)和N，N′-对苯二亚甲基二(4-丁基苯胺)(1.9克，5.9毫摩尔)的甲苯(100毫升)溶液24小时。在上述反应混合物中加入另外12.1克碳酸钾，得到的混合物再回流3日。用水淬灭反应，用(3×200毫升)萃取，用2.0N氢氧化钠(100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并过滤。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到黄色固体：熔点86.5-87.5℃(文献值1：熔点88-89℃)。
中间物22
7-硝基苯并呋喃
在7-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的乙醇悬液中加入2N氢氧化钾(60黄色)。在回流加热0.5小时后，将溶液冷却至室温，并浓缩到一半体积。在上述混合物中加入浓盐酸并过滤。用水洗涤固体，真空下用五氧化二磷干燥过夜。将干燥固体和喹啉(75毫升)和氧化铜(CuO，0.4克)混合。220℃加热混合物3小时。过滤混合物，浓缩滤液。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.3克(91％)黄色固态产物：熔点92-94℃(文献值1：熔点95.5-97℃)。
中间物23
7-氨基苯并呋喃盐酸盐
加热搅拌好的7-硝基苯并呋喃(5.3克，32毫摩尔)和镍催化剂(0.1克)的甲醇(70毫升)悬液至50℃。然后将一水合肼(98％，4.8毫升，97毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液在50-60℃缓慢加到上述溶液中。加完时，回流混合物2小时。滤去镍催化剂，浓缩溶液。将剩余物溶液乙酸乙酯，并转化成其盐酸盐3.68克(66％)(文献值1：熔点212-213℃)。
中间物24
1-(7-苯并呋喃基)哌嗪
加热回流7-氨基苯并呋喃盐酸盐(3.66克，22毫摩尔)和二(2-氯苯基)胺盐酸盐(3.84克，22毫摩尔)的氯苯(80毫升)溶液72小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于2.5N氢氧化钠-二氯甲烷，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10-20％甲醇-二氯甲烷，加氢氧化铵)得到0.66克(15％)棕黄色油状产物(批料1：盐酸盐熔点194.5-195℃)
中间物25
4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯酮
以上述制备中间物3c的方法制备了该化合物，用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯酮-亚乙缩酮(1.37克)替换4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮亚乙缩酮，得到1.01克(88％)标题化合物。
中间物26
1-(2-甲氧基-苯基)-4-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-哌嗪
室温搅拌1，4-环己二酮一亚乙缩酮(4.68克，30毫摩尔)、1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(5.8克。30毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(9克，42毫摩尔)和乙酸(1.8毫升，30毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(8毫升)溶液12小时。用1N氢氧化钠(pH＞9)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到9.0克(90％)半固态产物。
中间物27
4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环乙酮
以上述中间物3a的方法制备了该化合物，用1-(2-甲氧基-苯基)-4-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-哌嗪(5.0克，15毫摩尔)替换3-(1，4-二噁-螺[4，5]癸-8-基)-1H-吲哚，得到4.0克(93％)标题化合物。
中间物28
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]环己-1-烯基}-1H-吲哚
以上述中间物1c的方法制备了该化合物，用4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己酮(1.44克，5毫摩尔)替换1，4-环己二酮-亚乙缩酮。不经进一步纯化在下一步中使用粗产物。
中间物29
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚
以上述中间物2c的方法制备了该化合物，用5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]环己-1-烯基}-1H-吲哚(2.0克)替换4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯基-亚乙缩酮，得到1.77克(84％)顺式和反式异构体混合物的产物。
中间物30
4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮
在氢化钠(60％，0.18克，4.5毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)悬液中，在室温下加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.7克，3.0毫摩尔)。搅拌混合物0.5小时，然后在上述溶液中，在室温下加入碘甲烷(0.21毫升，3.3毫摩尔)。再搅拌得到的混合物0.5小时，用水淬灭。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层，并过滤。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.35克(46％)黄色油状产物：MS EI m/e245(M+)。
中间物31
5-硝基-喹噁啉
在室温的3-硝基-邻-苯二胺(10克，65.3毫摩尔)的EtOH(50毫升)溶液中加入乙二醛(40％的水溶液，22.47毫升)。回流加热反应混合物1小时，然后用H2O(100毫升)稀释。用CH2Cl2(2×300毫升)萃取冷却的混合物，用硫酸钠干燥并浓缩，得到亮橙色固体，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到10.96(96％)褐色固体：熔点90-92℃。
C8H5N3O的元素分析
计算值：C，54.86；H，2.88；N，23.99
实测值：C，55.12；H，3.05；N，24.05
中间物32
5-氨基-喹噁啉
在装有回流冷凝器和氮气入口的250毫升三颈圆底烧瓶中加入溶于HOAc(60毫升)的5-硝基-喹噁啉(4克，22.8毫摩尔)。加热混合物至沸，停止加热，并加入固态铁粉(3.83克，68.6毫摩尔)。观察到剧烈沸腾。回流加热反应混合物10分钟，然后倒入H2O(100毫升)和冰中。过滤水溶液，用1M NaOH碱化到pH＞10，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。用柱层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到的油，得到2.03克(61％)橙色固体：熔点87-90℃。
C8H7N3的元素分析
计算值：C，66.19；H，4.86；N，28.95
实测值：C，66.25；H，4.96；N，29.26
中间物33
1-苄基-4-(喹噁啉-基)-哌嗪
在5-氨基-喹噁啉(2.8克，19.3毫摩尔)的丁醇(50毫升)溶液中加入二(2-氯乙基)-苄基胺(8.42克，38.6毫摩尔)和Et3N(5.34毫升，38.6毫摩尔)。100℃搅拌混合物过夜。加入第二部分Et3N(5.34毫升，38.6毫摩尔)，100℃再搅拌反应物24小时。用2.5N NaOH(500毫升)碱化冷却的溶液并萃取入乙酸乙酯(3×200毫升)。合并有机组分，用硫酸钠干燥，浓缩并层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到1.0克(17％)金色油。
中间物34
5-(1-哌嗪基)-喹噁啉
在室温下的1-苄基-4-(喹噁啉-基)-哌嗪(1.0克，3.3毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中，在氮气下滴加氯甲酸乙烯酯(0.34毫升，3.9毫摩尔)。反应混合物回流2小时。冷却反应物，浓缩至干，加入浓HCl(25ml)和1，4-二噁烷(25ml)。环境温度下搅拌得到的溶液过夜。用2.5N NaOH(300毫升)碱化溶液，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并层析(10％MeOH/CH2Cl2/NH4OH)，得到450毫克(64％)橙色固体：熔点106-108℃：MS(+)ESI m/e215[M+H]+。
中间物35a
5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉
将5-羟基-喹噁啉(8克，55毫摩尔)和K2CO3(15.2克，110毫摩尔)的无水吡啶(60毫升)溶液在氮气下冷却到-20℃。通过针筒滴加Tf2O(13.97毫升，83毫摩尔)。-20℃搅拌反应混合物1小时，然后温至0℃1小时，接着在环境温度下搅拌48小时。然后将反应混合物倒入H2O(200毫升)中，用CH2Cl2(2×200毫升)萃取。用1NHCl(100mL)酸化水层，用CH2Cl2(2×200毫升)反萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩并用柱层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到13.97(90％)粉红色油状产物：MS EI m/e277(M+)。
中间物35b
5-(三氟甲基磺酰氧基)-异喹啉
以上述制备中间物35a的相同方法制备了该化合物，用5-羟基-异喹啉(5克)替换5-羟基-喹啉，得到7.71克(79％)的蜡状米色固体：MS EI m/e278(M+)。
中间物35c
1-(三氟甲基磺酰氧基)-异喹啉
以上述制备中间物35a的相同方法制备了该化合物，用1-羟基异喹啉(isocarbastyril)(8克)替换5-羟基-喹啉，得到9.74克(64％)澄清油状化合物：MS EI m/e277(M+)。
中间物36a
1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯
在烘干的100mL烧瓶中加入Cs2CO3(19.87克，61毫摩尔)、Pd(OAC)2(0.49克，2.2毫摩尔)和BINAP(1.183克，1.9毫摩尔)。用N2冲洗固体10分钟。然后在反应烧瓶中缓慢加入5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(12克，43毫摩尔)和1-叔丁基-4-哌嗪羧酸酯(9.67克，52毫摩尔)的THF溶液。室温搅拌反应混合物0.5小时，然后65℃搅拌过夜。用乙醚稀释得到的溶液，滤过硅藻土床，用Et2O(50mL)和EtOAc(50mL)洗涤。合并有机组分，用Na2SO4干燥有机层，过滤，并层析3次(10％MeOH/CH2Cl2)，得到1.57克(12％)米色固态纯产物：熔点116-118℃。
C18H23N3O2的元素分析
计算值：C，68.98；H，7.40；N，13.41
实测值：C，69.09；H，7.33；N，13.08
中间物36c
1-叔丁基-4-(1-异喹啉基)哌嗪羧酸酯
以上述制备中间物36a的相同方法制备了该化合物，用1-(三氟甲基-磺酰氧基)-异喹啉(9克，32.5毫摩尔)替换5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉，得到2.33克(25％)蜡状米色固体：熔点69-71℃。
中间物37a
5-(1-哌嗪基)-喹啉
在0℃的1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯(1.57克，5毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入预冷的、预混合的TFA(10毫升)、CH2Cl2(20毫升)和MeOH(10滴)的溶液。缓慢将反应物温至室温并搅拌过夜。浓缩得到的溶液，溶于H2O(5毫升)和CH2Cl2(5毫升)中，用NaHCO3碱化至pH9。用6×100毫升EtOAc萃取水层，浓缩，得到1.0克(100％)黄色油，放置固化而不再纯化。
中间物37c
1-(1-哌嗪基)-异喹啉
以上述制备中间物37a的相同方法制备了该化合物，用1-叔丁基-4-(5-异喹啉基)哌嗪羧酸酯(2.33克，7.4毫摩尔)替换1-叔丁基-4-(5-喹啉基)哌嗪羧酸酯，得到1.5克(95％)米色固体：熔点127-130℃。
中间物38a
6-甲氧基，8-氨基-喹啉
在6-甲氧基，8-硝基-喹啉在100毫升乙醇∶乙酸∶水(2∶2∶1)的混合物中的热悬液中分步加入3.0克铁粉。回流反应物约21/2小时，冷却混合物，用硅藻土过滤，用碳酸氢钠碱化。用乙醚萃取产物，干燥并真空除去溶剂，得到3.2克标题化合物。MS(ES)m/z(相对强度)：175(M+H+100)。
中间物38b
8-氨基，6-氯-喹啉
在6-氯，8-硝基-喹啉在25毫升乙醇∶乙酸∶水(2∶2∶1)的混合物中的热悬液中分步加入0.5克铁粉。回流反应物约11/2小时，冷却混合物，用硅藻土过滤，用碳酸氢钠碱化。用乙醚萃取产物，干燥并真空除去溶剂，得到0.5克标题化合物。熔点70-73℃。MS(ES)m/z(相对强度)：179(M+H+)。
C9H7Cl2的元素分析
计算值：C：60.52；H：3.95；N：15.68
实测值：C：60.82；H：3.77；N：15.96
中间物39a
6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉
将6-甲氧基，8-氨基-喹啉(8.2克)和二(氯乙基)胺盐酸盐(9.0克)置于70毫升氯苯中，一边剧烈搅拌，一边135℃加热3天。反应没有完成。冷却混合物。加入水，用乙醚萃取。用碳酸钠碱化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥并除去溶剂。用300mL硅胶，使用10％MeOH/CH2Cl2、20％MeOH/CH2Cl2、然后是1％NH4OH/80％MeOH/19％CH2Cl2过滤粗产物，得到1.5克所要的产物。MS(ES)m/z(相对强度)：244(M+H+，100)。
中间物39b
6-氯-，8-哌嗪基-喹啉
8-氨基，6-氯-喹啉(0.980克)和二(氯乙基)胺盐酸盐(0.980克)置于13毫升氯苯中，135℃剧烈搅拌加热5日。在水中冷却反应物，用乙醚萃取。用碳酸钠碱化水相，用乙醚重新萃取，干燥并除去溶剂，得到0.400克标题化合物。MS(ES)m/z(相对强度)：248(M+H+)。
中间物39c
5-氯-，8-哌嗪基-喹啉
在5-氯-，8-哌嗪基-喹啉(1.0克)的15mL氯苯溶液中加入过量哌嗪(1.0克)。120℃加热混合物21/2天。冷却反应物，倒入水中，用乙醚萃取产物，用硫酸镁干燥，得到0.480克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：248(M+H+，100)。
中间物39d
5-氟，8-哌嗪基-喹啉
在5-氟，8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(1克)的5mL氯苯溶液中加入过量哌嗪(2.0克)。120℃加热混合物21/2天。冷却反应物，倒入水中，用乙醚萃取产物，用稀NaOH洗涤有机相，然后用水洗涤，干燥并除去溶剂。在硅胶上用15％甲醇/二氯甲烷，79∶20∶1甲醇∶二氯甲烷∶NH4OH层析产物，得到0.240克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：232(M+H+，100)。
中间物39e
8-哌嗪基-喹哪啶
在8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹哪啶(7克)的25mL氯苯溶液中加入K2CO3(3.3克)和过量哌嗪(10.0克)。130℃加热混合物3天。冷却反应物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸镁干燥。在硅胶上用20％甲醇/二氯甲烷，79∶20∶1甲醇∶二氯甲烷：NH4OH层析产物，得到3.2克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：228(M+H+，100)。
中间物39f
6-甲氧基，4-哌嗪基-喹啉
在6-甲氧基，4-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉(2克)的10mL乙腈溶液中加入过量哌嗪(2克)。70℃加热混合物11/2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产物，除去溶剂，得到(2.5克)克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：308(M+H+)。
中间物40a
6-氯，8-硝基-喹啉
接近回流加热1.0克6-氯-喹啉(1.0克)的5mL发烟硝酸溶液2天。冷却反应物，倒入冰水中，用浓氢氧化铵中和到约pH5。滤出形成的沉淀，干燥，得到0.600克所要的产物。熔点149-155℃。MS(ES)m/z(相对强度)：209(M+H+)。
中间物40b
5-氯-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉
在5-氯，8-羟基-喹啉(8.95克)的100mL CH2Cl2悬液中加入TEA(20mL)。溶解悬浮物，然后冷却至-15℃。一边冷却，一边滴加21.1克三氟甲磺酸酐的50mLCH2Cl2溶液。加完后，-15℃搅拌反应物1小时；用CH2Cl2稀释反应物，用NaHCO3溶液、水洗涤，干燥并除去溶剂，得到15.0克产物。熔点80-83℃。MS(ES)m/z(相对强度)：312(M+H+，100)。
C10H5ClF3NO3S的元素分析
计算值：C：38.54；H：1.62；N：4.49
实测值：C：38.3；H：1.73；N：4.5
中间物40c
5-氟-8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉
在5-氟，8-羟基-喹啉(2.5克)的20mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(6.3mL)。在冷混合物中一边冷却，一边滴加6.5克三氟甲磺酸酐的10mL CH2Cl2溶液。加完后，0℃搅拌反应物1小时；用水淬灭反应，用乙醚萃取产物，干燥并除去溶剂，得到3.4克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：294(M+H+，100)。
中间物40d
8-(三氟甲基磺酰氧基)-喹哪啶
在8-羟基-喹哪啶(11.5克)的50mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(29mL)。在冷混合物中一边冷却，一边滴加29.6克三氟甲磺酸酐的50mL CH2Cl2溶液。加完后，-15℃搅拌反应物1小时；用水淬灭反应，用乙醚萃取产物，干燥并除去溶剂，得到20克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：292(M+H+)。
中间物41
6-甲氧基，4-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉
在6-甲氧基，4-羟基-喹啉(5克)的30mL CH2Cl2冷溶液(-15℃)中加入TEA(12mL)。在冷混合物中一边冷却，一边滴加12克三氟甲磺酸酐的15mL CH2Cl2溶液。加完后，-15℃搅拌反应物1小时；用水淬灭反应，用乙醚萃取产物，干燥并除去溶剂，得到7克产物。MS(ES)m/z(相对强度)：308(M+H+)。
中间物42a
1-苄基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪
100℃加热8-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉(1.75克，9.30毫摩尔)、N-苄基-二-二氯乙烷(8.9克，38.3毫摩尔)和三乙胺(6.5毫升，46.6毫摩尔)的1-丁醇(25毫升)混合物20小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应物，NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水层。用饱和NaHCO3(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用己烷(2×500毫升)与过量1-丁醇共沸(2×500毫升)。在5.5×1.8cm SiO2(25％EtOAc/己烷)上快速层析得到1.15克(36％)黄色油，放置结晶。用己烷重结晶得到0.898克(28％)黄色晶状分析纯产物：熔点83-85℃。
C22H25N3O的元素分析
计算值：C，76.05；H，7.25；N，12.09
实测值：C，75.88；H，7.37；N，12.05
中间物42b
1-苄基-4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪
用制备1-苄基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相同方法制备标题化合物，除了用8-氨基-6-甲氧基-3-甲基喹啉(2.82克，15.0毫摩尔)替换8-氨基-6-甲氧基-2-甲基-喹啉。用6×20cmSiO2(25-30％EtOAc/己烷)快速层析，用混合组分重新层析，得到1.13克(22％)黄色胶状标题化合物。用己烷结晶得到0.88克黄色晶状分析纯化合物：熔点112-113℃。
C22H25N3O的元素分析
计算值：C，76.05；H，7.25；N，12.09
实测值：C，75.83；H，7.26；N，12.07
中间物42c
1-苄基-4-(6-甲氧基-4甲基喹啉-8-基)哌嗪
100℃加热8-氨基-6-甲氧基-4甲基喹啉(3.0克，15.9毫摩尔)、N-苄基-二-二氯乙烷(11.1克，48.0毫摩尔)和三乙胺(4.8克，48毫摩尔)的1-丁醇(25毫升)混合物24小时。将反应物倒入2.5N NaOH水溶液中，用乙酸乙酯(3×200毫升)稀释反应物。用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到12.0克暗棕色油。在硅胶(5％甲醇/乙酸乙酯)上快速层析，得到2.3克(42％)稠油状标题化合物，放置固化。熔点154-155℃。
C22H25N3O的元素分析
计算值：C，76.05；H，7.25；N，12.09
实测值：C，75.92；H，7.36；N，11.96
中间物43a
4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪
在N2下回流加热1-苄基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.527克，1.52毫摩尔)、10％钯碳(0.20克)和甲酸铵(0.96克，15.2毫摩尔)的混合物3小时。TCL分析(35％EtOAc/己烷)指示仅剩余痕量的起始物质。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应物，用过量甲醇洗涤。浓缩滤液，用CH2Cl2(50毫升)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到0.37克(95％)黄色油状标题化合物，在随后反应中不经纯化使用。
中间物43b
4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪
用制备4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相同方法制备标题化合物，除了用1-苄基-4-(6-甲氧基-3-甲基-喹啉-8-基)哌嗪(0.32克，0.92毫摩尔)替换1-苄基-4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪。以接近定量产率分离标题化合物，不经纯化在随后反应中使用。
中间物43c
4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪
回流加热1-苄基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪(2.0克，5.76毫摩尔)、二氯甲烷(50毫升)和氯甲酸乙烯酯(0.8毫升，8.64毫摩尔)的混合物4小时。浓缩混合物后，溶于1∶1的二噁烷/浓盐酸混合物，并在环境温度下搅拌18小时。用2.5N NaOH水溶液碱化反应混合物，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取水层。用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.6克(47％)标题化合物：熔点208-209℃。
C15H19N3O·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，59.50；H，6.99；N，13.88
实测值：C，59.44；H，7.09；N，13.57
中间物44a
1-苄基-4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪
用和1-苄基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制备了该化合物，得到3.0克(56％)纯标题化合物：熔点129-133℃。
C22H25N3O的元素分析
计算值：C，76.05；H，7.25；N，12.91
实测值：C，75.61；H，7.35；N，11.97
中间物44b
1-苄基-4-(6-甲氧基-5-氯喹啉-8-基)哌嗪
用和1-苄基-4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制备了该化合物，得到1.9克(35％)纯标题化合物：熔点138-140℃。
C21H22ClN3O的元素分析
计算值：C，68.56；H，6.03；N，11.42
实测值：C，68.26；H，5.98；N，11.45
中间物45a
4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪
回流甲醇(15毫升)、10％Pd/C(0.12克)、1-苄基-4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.8克，2.3毫摩尔)和甲酸铵(0.88克，13.9毫摩尔)45分钟。用硅藻土过滤反应混合物并浓缩。用1N NaOH水溶液(50毫升)稀释剩余物，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.52克(61％)稠油状标题化合物。MS(ES)m/z258(M+H+)。
中间物45b
4-(6-甲氧基-5-氯喹啉-8-基)哌嗪
用和4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪的相似方法制备了该化合物，得到0.48克(68％)稠油状的纯标题化合物：MS(ES)m/z：278(M+H+)。
中间物46
5-溴-6-甲氧基-喹啉
在6-甲氧基喹啉(5克，31.4毫摩尔)的乙酸(50毫升)溶液中缓慢加入纯溴(1.62毫升，31.4毫摩尔)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后倒到冰上。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取得到的浆液。合并有机组分，用硫酸钠干燥，浓缩，并用柱层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到4.39克作为乙酸盐的标题化合物。用1N NaOH(50毫升)和H2O(100毫升)洗涤盐，并用CH2Cl2(200毫升)萃取。浓缩有机组分，得到3.89克(52％)粉红色固态标题化合物。
C10H8BrNO的元素分析
计算值：C，50.45；H，3.39；N，5.88
实测值：C，50.34；H，3.25；N，6.09
中间物47
4-溴-2-硝基苯基胺
在2-硝基-苯基胺(13.8克，100毫摩尔)的乙酸(150毫升)溶液中加入NBS(18克，101毫摩尔)。搅拌反应混合物，回流加热1小时。将冷却的反应混合物倒入H2O(1000毫升)中，搅拌15分钟。过滤得到的橙色浆液，用H2O(300毫升)洗涤，得到20.26克(93％)亮橙色标题化合物。
C6H5BrN2O2的元素分析
计算值：C，33.21；H，2.32；N，12.91
实测值：C，33.15；H，2.31；N，12.75
参见：Montash Chem EN1994，125页，723-730
中间物48
6-溴-8-硝基-喹啉
在含有H2O(20毫升)的250毫升烧瓶中加入H2SO4(50毫升)，在冰浴中冷却，制备了硫酸溶液。在该溶液中加入甘油(12毫升，16.5毫摩尔)、间硝基苯磺酸钠盐(11.4克，5.06毫摩尔)和4-溴-2-硝基苯基胺(10克，4.6毫摩尔)。135℃加热反应混合物3小时。将温混合物倒入冰水(200毫升)中，萃取入50％MeOH/EtOAc(2×200毫升)，用Na2SO4干燥并浓缩。用乙醇研磨得到的棕色固体，并过滤，得到3.8克(33％)粉红色固体：熔点172-174℃。
C9H5BrN2O2的元素分析
计算值：C，42.72；H，1.99；N，11.07
实测值：C，42.69；H，1.85；N，11.01
参见：Mantash chem EN1994，125页，723-730。
中间物49
6-溴-8-氨基-喹啉
在6-溴-8-硝基-喹啉(4克，1.58毫摩尔)的EtOH/HOAc/H2O(50毫升/50毫升/25毫升)溶液中加入铁金属(3.18克，5.69毫摩尔)。回流加热得到的溶液3小时。用2.5NNaOH中和冷却的反应混合物，用硅藻土过滤，以除去铁固体，并用EtOAc洗涤。用EtOAc(3×200毫升)萃取洗脱液，合并，用Na2SO4干燥并浓缩。用柱层析(40％EtOAc/己烷)柱层析得到的油，得到3.19克(91％)黄色固体：熔点142-145℃。
C9H7BrN2的元素分析
计算值：C，48.46；H，3.16；N，12.56
实测值：C，48.04；H，2.93；N，12.36
中间物50
8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉
用1M NaOH(200毫升)洗涤盐酸盐，制备了二(2-氯乙基)-苄基胺(5.12克，19.3毫摩尔)的游离碱，并萃取入EtOAc。用Na2SO4干燥得到的有机相并浓缩。在该烧瓶中加入6-溴-8-氨基-喹啉(2.15克，9.6毫摩尔)、正丁醇(100毫升)和Et3N(4毫升，28.0毫摩尔)。100℃搅拌得到的反应混合物过夜。TLC分析显示起始胺仍存在，因此加入另一部分二(2-氯乙基)-苄基胺盐酸盐(5克)。再加热反应物72小时。用1M NaOH(200毫升)淬灭冷却的反应混合物，并萃取入EtOAc(3×200毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩。用柱层析(40％EtOAc/己烷)纯化得到的金色油三次，得到1.2克(33％)粘稠的橙色油，放置固化：熔点68℃，MS(+)APCI m/z382[M+H]+。
C20H20BrN3·0.75H2O的元素分析
计算值：C，60.69；H，5.48；N，10.62
实测值：C，60.81；H，5.02；N，10.88
中间物51
6-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉
在8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉(1.6克，4.2毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中，在氮气下加入氯甲酸氯乙酯(1.26毫升，12.6毫摩尔)，80℃加热反应物4小时，在环境温度下加热过夜。TLC未观察到反应，因此加入氯甲酸乙烯酯(0.35毫升，6.3毫摩尔)，80℃再加热反应物4小时。将冷却的反应物倒入H2O，萃取入CH2Cl2(2×100毫升)和EtOAc(100毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥，放置在EtOAc中过夜。浓缩有机层，柱层析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到1.03克(84％)棕色泡沫。MS(+)APCI m/z292[M+H]+。
中间物52
6-羟基-8-硝基-喹啉
110℃加热6-甲氧基-8-硝基-喹啉(9克，44.1毫摩尔)的HBr(100毫升)溶液过夜。再加入HBr(80毫升)，继续加热反应物24小时。用2.5N NaOH(800毫升)碱化冷却的反应混合物，并萃取入EtOAc(2×300毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥，柱层析(50％EtOAc/己烷)纯化，得到2.71克(32％)白色固态标题化合物：熔点100℃上脱色，MS(-)ESI m/z189[M-H]。
中间物53
6-乙氧基-8-硝基-喹啉
在氮气氛下40℃加热6-羟基-8-硝基-喹啉(2.5g，13.2mmol)、溴化乙烷(1.08ml，14.5mmol)和K2CO3(4g，26.4mmol)的DMF(50ml)溶液5小时。将冷却的混合物倒入H2O(200ml)中，萃取入EtOAc(2×200ml)。合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩。用40％EtOAc/己烷研磨得到的米色化合物，得到2.46g(85％)米色晶状标题化合物。
C11H10N2O3的元素分析
计算值：C，60.55；H，4.62；N，12.84
实测值：C，60.15；H，4.50；N，12.75
中间物54
8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉
在40psi用PtO2(300毫克)氢化8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-喹啉(1克，3毫摩尔)的HOAc(100毫升)溶液过夜。将反应混合物滤过硅藻土板，用EtOAC(50毫升)洗涤。浓缩滤液。柱层析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)纯化得到的金色油，得到330毫克(45％)粘性金色油。从EtOAc中制备了作为盐酸盐的分析级样品。MS EIm/z247M+。
参见：化学协会杂志Perkins I1980，1933-1939页
中间物55
[1，6]萘啶
将H2SO4(100毫升)加到H2O(57毫升)中，冰浴冷却，制备了硫酸溶液。在该溶液中加入甘油(33毫升，457毫摩尔)、间硝基苯磺酸钠盐(48克，212毫摩尔)和4-氨基-吡啶(10克，106毫摩尔)。135℃加热反应混合物3小时。一边在冰浴中冷却，一边用2.5N NaOH(500毫升)碱化冷却的反应混合物，萃取入CH2Cl2(3×200毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩。用柱层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到的油，得到5.04克(36％)暗橙色油。从EtOAc中制备了作为盐酸盐的分析样品，得到橙色低熔点固体：MS EI m/e130M+。
参见：化学医药公告，1971，19，9，1755-1755页。
中间物56
8-溴-[1，6]-萘啶
在[1，6]-萘啶(4.73克，36.4毫摩尔)的CCl4(200毫升)搅拌溶液中通过加样漏斗滴加Br2(2.25毫升，43.7毫摩尔)的CCl4(35毫升)溶液。回流加热得到的溶液1小时。在回流溶液中滴加吡啶(2.94毫升，36.4毫摩尔)的CCl4(30毫升)溶液，并回流混合物过夜。过滤冷却的得到的混合物，用1M NaOH(200毫升)消化固体1小时。将碱性溶液萃取入CH2Cl2(2×200ML)中，合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩。柱层析(10％EtOAc/CH2Cl2)纯化得到的油，得到2.03克(27％)黄色晶状标题化合物：熔点79-81℃。
C8H5BrN2的元素分析
计算值：C，45.97；H，2.41；N，13.40
实测值：C，45.72；H，2.34；N，13.36
参见：JOC 1968，33，4，1384-1387页。
中间物57
8-哌嗪-1-基-[1，6]-萘啶
在烘干的100毫升烧瓶中，在氮气下加入8-溴-[1，6]-萘啶(1.3克，6.2毫摩尔)、哌嗪(3.21克，37.3毫摩尔)和叔丁氧基钠(900毫克，9.33毫摩尔)。将固体悬浮于无水邻-二甲苯(40毫升)中，加入Pd(dba)(285毫克，5mol％)和P(t-Bu)3(0.31毫升，1.24毫摩尔)。120℃加热反应混合物3小时。将冷却的反应混合物倒入H2O(100毫升)并萃取入EtOAc(1×100毫升)和CH2Cl2(2×100毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，并层析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到470毫克(35％)暗金色油状标题化合物。从EtOAc作为盐酸盐制备了分析样品，得到棕色固体：熔点在200℃以上分解，MS(+)APCI m/z215[M+H]+。
参见：四面体通信，1998，39，617-620页。
中间物58
4-(6-甲基氨基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
在烘干的25毫升圆底烧瓶中加入Cs2CO3(1.55克，4.76毫摩尔)、BINAP(300毫克，3mol％)、Pd(OAc)2(100毫克，3mol％)，置于真空过夜。在该反应容器中，在氮气下加入8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-溴-喹啉(1.3克，3.4毫摩尔)、无水甲苯(12毫升)和苄基甲基胺(0.53毫升，4.1毫摩尔)。100℃加热反应混合物过夜。用Et2O(15毫升)稀释冷却的反应混合物，过滤除去固体，用EtOAc(10毫升)洗涤并浓缩。柱层析(40％EtOAc/己烷)纯化得到的油，得到830毫克(59％)橙色泡沫状苄基-[8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-甲基胺。
在苄基-[8-(4-苄基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-甲基胺(800毫克，1.89毫摩尔)的无水CH2Cl2(100毫升)溶液中加入氯甲酸乙烯酯(0.48毫升，5.68毫摩尔)，并回流加热过夜。加入第二等分氯甲酸乙烯酯(0.48毫升)，再回流24小时。用H2O(50毫升)稀释冷却的反应混合物，并萃取入CH2Cl2(2×50毫升)。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。柱层析(40％EtOAc/己烷)纯化得到的油，得到600毫克一脱苄基产物。将该物质溶于乙醇(100毫升)，加入10％Pd/c(150毫克)和甲酸铵(244毫克，4.5毫摩尔)。回流加热反应物过夜。再加入甲酸铵(250毫克)并再回流反应物72小时。将冷却的反应混合物滤过硅藻土板，用EtOAc(200毫升)洗涤，浓缩并用柱层析(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到400毫克暗金色油状标题化合物。从EtOAc中制备了作为盐酸盐的橙色固态分析样品：熔点在85℃以上分解。MS(+)APCI m/z315[M+H]。
中间物59
4-甲氧基-2，6-二硝基-苯基胺
在搅拌好的HNO3(65毫升)溶液中加入4-甲氧基-2-硝基-苯基胺(15克，89.3毫摩尔)。室温搅拌反应混合物过夜。滤出暗红色沉淀，用H2O(400毫升)洗涤，得到10.01(53％)标题化合物。
中间物60
7-甲氧基-喹噁啉-5-基胺
在40psi用10％Pd/C(2克)氢化4-甲氧基-2，6-二硝基-苯基胺(5克，23.5毫摩尔)的EtOH(200毫升)溶液1小时。H2吸收停止后，将反应物滤过硅藻土板，用EtOAc(50毫升)洗涤并浓缩。立刻加入乙二醛(8毫升，704毫摩尔)和EtOH(50毫升)，回流加热反应物2小时。用H2O(50毫升)稀释冷却的反应物，萃取入CH2Cl2(3×100毫升)。合并有机相，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用柱层析(10％MeOH/CH2Cl2)纯化得到的油，得到430毫克(10％)红色油。从EtOAc制备作为盐酸盐的红色固态分析样品。
中间物61
(1-氧代-吡啶-3-基)-乙腈
3-吡啶基乙腈(11克，93.1毫摩尔)、HOAc(55毫升)和30％H2O2(17毫升)的溶液95℃加热过夜，然后室温72小时，在反应混合物中加入H2O(50毫升)，浓缩得到的溶液。再用H2O(100毫升)重复该步骤1次。用甲苯(2×100毫升)除去剩余的水，真空干燥得到的白色固体过夜，得到蜡状白色固体：熔点120-125℃；MS(+)APCI m/z135[M+H]+。
参见：JACS1959，81，740-743页。
中间物62
3-氰基甲基-吡啶-2-腈
在(1-氧基-吡啶-3-基)-腈(10克，75毫摩尔)的无水CH2Cl2悬液中，在氮气下加入氰化三甲基甲硅烷(10.95毫升，82毫摩尔)和二甲基氨基甲酰氯(7.55毫升，82毫摩尔)。室温搅拌反应混合物72小时，然后浓缩。在剩余物中加入EtOAc(100毫升)，用1M NaOH(150毫升)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。柱层析(50％EtOAc/己烷)纯化得到的固体，得到7.08克(66％)黄色固体：熔点48-51℃；MS(+)APCI m/z144[M+H]+。
参见：WO9818796
中间物63
6-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基胺
在烘干的250毫升烧瓶中，在氮气下加入无水MeOH(200毫升)。在含有己烷的小烧杯中称量Na金属(1.07克，44毫摩尔)，然后转移到反应容器中。钠溶解后，在反应物中加入溶于无水MeOH(10毫升)的3-氰基甲基-吡啶-2-腈(5.3克，37毫摩尔)。80℃加热得到的溶液3小时，然后室温搅拌过夜。浓缩反应混合物除去MeOH，并萃取入CH2Cl2(2×200毫升)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，层析(2％MeOH/CH2Cl2)分离不佳。合并混合组分，从EtOAc/己烷中重结晶，得到1.16克(18％)黄色固态标题化合物。重新层析(50％EtOAc/己烷)母液，得到另560毫克(9％)产物：熔点在110℃以上分解；MS(+)APCI m/z176[M+H]+。
中间物64
6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，7]萘啶
100℃加热6-甲氧基-[1，7]-萘啶-8-基胺(2.25克，12.8毫摩尔)、二(2-氯乙基)-苄胺(10.25克，38.6毫摩尔)和Et3N(5.34毫升，38.6毫摩尔)的丁醇(100毫升)溶液72小时。将冷却的反应混合物倒入H2O(100毫升)和2.5N NaOH(100毫升)中，萃取入EtOAc(2×200毫升)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析(10％MeOH/CH2Cl2)纯化得到的油2次，得到含有丁醇杂质的暗金色油。将油溶于EtOH(50毫升)，加入10％Pd/C(390毫克)和甲酸铵(730毫克)。80℃加热反应混合物2.5小时。用硅藻土板过滤冷却的反应混合物，用EtOAc(50毫升)洗涤。浓缩有机相，柱层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到270毫克暗橙色油状标题化合物。从EtOAc中制备了作为盐酸盐的分析样品。
中间物65
4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
在4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1克，3.2毫摩尔)的无水CH2Cl2(50毫升)溶液中，在氮气下加入氯甲酸乙烯酯(0.41毫升，4.87毫摩尔)。回流加热反应混合物2小时，然后加入第二等份的氯甲酸乙烯酯(0.41毫升)。再回流加热反应物3小时。浓缩冷却的反应混合物，在剩余物中加入二噁烷(25毫升)和浓盐酸(25毫升)。室温搅拌得到的溶液72小时。用2.5N NaOH(300毫升)碱化反应物，并用MeOH/EtOAc(2×200毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化得到的油，得到393毫克(46％)草酸盐。MS(+)ESI m/z219[M+H]+。
中间物66
6-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺
在5-甲氧基-2-甲基-1，3-二硝基苯1(3.28克，15毫摩尔)的15毫升无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺乙酸二甲缩醛(6.16毫升，45毫摩尔)和吡咯烷(1.3毫升，15毫摩尔)。120℃加热反应混合物，直到TLC分析显示5-甲氧基-2-甲基-1，3-二硝基苯完全消耗。真空除去N，N-二甲基甲酰胺，得到暗红色物质，将其溶于无水苯并用10％Pd/C(0.1克)在50psi下氢化4小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到1.0克(40％)黄色固态所需产物：熔点83-86℃；MS EI m/e162。
中间物67
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1H-吲哚
100℃搅拌6-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(0.76克，4.7毫摩尔)和二(2-氯乙基)-苄基胺(2.72克，11.7毫摩尔)的1-丁醇(20毫升)溶液18小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯/己烷)得到0.60(40％)灰色油状产物，MS(+)APCI(M+H)+m/e322。
中间物68
6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
回流4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(0.37克，1.1毫摩尔)，10％Pd/C(0.05克)和甲酸铵(0.15克，2.2毫摩尔)的乙醇(20毫升)混合物2小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(10％甲醇/二氯甲烷加氢氧化铵)得到0.2克(75％)黄色泡沫状产物。MS(EI)m/e231。
实施例1a
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
室温搅拌4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.53克，2.5毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.5克，2.5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.78克，3.5毫摩尔)和乙酸(0.14毫升，2.5毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(11毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用盐水(3×60毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.52克(32％)白色固态产物：熔点85-87℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点198-200℃。
C26H30N4·HCl的元素分析
计算值：C，68.25；H，7.38；N，12.25
实测值：C，68.12；H，7.16；N，11.93
实施例1b
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为21％(0.21克)的白色固体：熔点105-107℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点305℃(分解)
C26H30N4·HCl的元素分析
计算值：C，68.25；H，7.38；N，12.25
实测值：C，68.12；H，7.16；N，11.93
实施例2a
4-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
室温搅拌4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.88克，3.8毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.7克，3.5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.1克，5.2毫摩尔)和乙酸(0.4毫升，7毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用盐水(3×60毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5-7％甲醇-乙酸乙酯)得到1.14克(79％)白色泡沫状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点283-285℃。
C26H29FN4·HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，68.26；H，6.72；N，12.25
实测值：C，68.16；H，6.74；N，12.04
实施例2b
4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为17％(0.24克)的白色固体：熔点206-208℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点297-299℃
C26H29FN4·HCl·H2O的元素分析
计算值：C，66.30；H，6.85；N，11.90
实测值：C，66.17；H，6.51；N，11.70
实施例3a
5-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己酮(0.56克，2.5毫摩尔)替换4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到0.54克(52％)白色固态产物：熔点215-217℃。
C26H29FN4·HCl·0.36C4H8O2的元素分析
计算值：C，67.37；H，6.88；N，11.45
实测值：C，67.18；H，6.72；N，11.18
实施例3b
5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为30％(0.31克)的白色固体：熔点112-114℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点280℃
C26H29FN4·HCl的元素分析
计算值：C，66.81；H，6.81；N，11.90
实测值：C，66.44；H，6.66；N，11.74
实施例4a
6-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)环己酮(1.15克，5.0毫摩尔)替换4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到1.06克(51％)白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点250-252℃(分解)
C26H29FN4·HCl的元素分析
计算值：C，67.37；H，6.88；N，11.45
实测值：C，67.18；H，6.72；N，11.18
实施例4b
6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为27％(0.55克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点319-320℃(分解)
C26H29FN4·HCl的元素分析
计算值：C，66.81；H，6.81；N，11.99
实测值：C，66.44；H，6.66；N，11.74
实施例5a
5-溴-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)环己酮(0.75克，2.5毫摩尔)替换4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到0.81克(68％)产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点276℃
C26H29BrN4·HCl的元素分析
计算值：C，60.23；H，5.93；N，10.81
实测值：C，59.95；H，5.83；N，10.64
实施例5b
5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，产率为24％(0.29克)。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点大于300
C26H29BrN4·HCl的元素分析
计算值：C，60.75；H，5.88；N，10.90
实测值：C，60.38；H，5.89；N，10.61
实施例6a
5-氯-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.78克，3.1毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.6克，3毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.95克，4.5毫摩尔)和乙酸(0.34毫升，6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用盐水(3×60毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.84克(65％)白色泡沫状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点283-285℃。
C26H29ClN4·HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，65.46；H，6.69；N，11.45
实测值：C，65.14；H，6.73；N，11.33
实施例6b
5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为24％(0.32克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点314-315.5℃
C26H29ClN4·HCl.0.25H2O的元素分析
计算值：C，65.65；H，6.60；N，11.62
实测值：C，65.50；H，6.50；N，11.30
实施例7a
3-{4-[(1，4-顺式)-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)环己酮(0.71克，3.0毫摩尔)替换4-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到0.38克(30％)产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点216-218℃
C27H29N5·0.33C4H8O2的元素分析
计算值：C，66.25；H，6.94；N，13.64
实测值：C，66.05；H，6.54；N，13.28
实施例7b
3-{4-[(1，4-反式)-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，产率为25％(0.32克)。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点大于310℃
C27H29N5·HCl的元素分析
计算值：C，68.48；H，6.71；N，14.79
实测值：C，68.43；H，6.54；N，14.63
实施例8a
5-甲氧基-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(1.2克，5毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1克，5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.47克，6.2毫摩尔)和乙酸(0.28毫升，4毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用盐水(3×60毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(2.5％甲醇-乙酸乙酯)得到1.18克(55％)白色固态产物：熔点105-108℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点283-285℃。
C27H32N4O·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，68.55；H，7.03；N，11.85
实测值：C，68.86；H，7.29；N，11.76
实施例8b
5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为20％(0.43克)的白色泡沫。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点194-196℃
C27H32N4O·HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，66.65；H，7.15；N，11.52
实测值：C，66.65；H，7.06；N，11.44
实施例9a
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚
室温搅拌4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(1.44克，6.33毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.33毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.88克，8.86毫摩尔)和乙酸(0.76毫升，12.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(100毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(80毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×300毫升)萃取，用盐水(150毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空除去溶剂，得到近于纯白的固体。将该固体和温二氯甲烷(80毫升)研磨得到0.88克白色固体。浓缩母液并层析(2％甲醇-二氯甲烷)得到另0.18克(总产率40.7％)白色固态产物：熔点279-280℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点200-203℃。
C27H32N4·2HCl的元素分析
计算值：C，64.99；H，7.17；N，11.23
实测值：C，65.05；H，7.07；N，11.23
实施例9b
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为25.7％(0.67克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点大于310℃
C27H32N4·2HCl的元素分析
计算值：C，66.80；H，7.06；N，11.54
实测值：C，66.84；H，6.87；N，11.37
实施例10a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(1H-吲哚-3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-环己酮(1.52克，7.1毫摩尔)替换4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到产率为27％(0.79克)的白色固态产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点大于250℃(分解)
C25H29N5·3HCl的元素分析
计算值：C，58.49；H，6.38；N，13.64
实测值：C，58.47；H，6.52；N，12.91
实施例10b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
反式化合物和顺式异构体同时分离，产率为9％(0.26克)的白色固体，熔点＞228℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点大于250℃(分解)
C29H29N5·3HCl的元素分析
计算值：C，56.50；H，6.54；N，13.18
实测值：C，56.45；H，6.63；N，12.98
实施例11
6-氟-1-甲基-3-{顺式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]-环己基}-1H-吲哚
室温下，在3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚(0.27克，0.65毫摩尔)的无水N，N-二甲基二甲酰胺(4毫升)溶液中加入60％氢化钠。室温搅拌混合物30分钟，在上述溶液中加入碘甲烷。再搅拌得到的溶液0.5小时，然后倒入水(80毫升)中，并用乙酸乙酯(2×80毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(20％丙酮-己烷)得到0.93克(55％)油状产物，将其在乙醇中加热，得到白色固态产物：熔点188-190℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点253-254℃。
C28H33N4F·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，68.62；H，7.20；N，11.43
实测值：C，68.98；H，6.80；N，11.47
实施例12a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮(0.75克，3毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(0.6克，3毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.95克，4.5毫摩尔)和乙酸(0.34毫升，6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×60毫升)萃取，用盐水(3×60毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.73克(56％)白色固态产物：熔点274-275℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点285.5-288℃。
C28H31N5·2HCl·H2O的元素分析
计算值：C，68.35；H，6.97；N，14.23
实测值：C，68.51；H，6.65；N，14.06
实施例12b
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为33％(0.42克)的白色固体：熔点239-240℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点286-288℃
C28H31N5·2HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，64.73；H，6.60；N，13.65
实测值：C，64.55；H，6.42；N，13.41
实施例13a
1-乙基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-乙基-吲哚-3-基)-环己酮(1.5克，5.6毫摩尔)、1-(吲哚-4基)哌嗪(1.19克，5.9毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.73克，8.2毫摩尔)和乙酸(0.9毫升，15毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(30毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×80毫升)萃取，用盐水(3×80毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(2.5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.98克(39％)白色固态产物：熔点226℃(分解)。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点245℃。
C29H33N5·2HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，65.84；H，6.76；N，13.24
实测值：C，65.97；H，6.74；N，13.40
实施例13b
1-乙基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为19％(0.48克)的浅棕色固体：熔点在110℃分解。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点250℃(分解)
C29H33N5·2HCl的元素分析
计算值：C，66.40；H，6.73；N，13.35
实测值：C，66.32；H，6.67；N，13.10
实施例14a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-正丙基-吲哚-3-基)-环己酮(1.68克，6毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.3毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.84克，8.9毫摩尔)和乙酸(0.94毫升，16毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.42克(15％)白色粉末状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点200-206℃。
C30H35N5·2HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，66.90；H，6.93；N，13.00
实测值：C，66.68；H，6.97；N，12.96
实施例14b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为14％(0.39克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点大于245℃(分解)
C30H35N5·2HCl的元素分析
计算值：C，66.90；H，6.93；N，13.00
实测值：C，66.68；H，6.97；N，12.96
实施例15a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-正丙基-吲哚-3-基)-环己酮(1.68克，6毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.27克，6.3毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.84克，8.9毫摩尔)和乙酸(0.94毫升，16毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.49克(18％)白色粉末状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点285-286℃。
C30H35N5·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，70.50；H，7.30；N，13.70
实测值：C，70.65；H，7.16；N，13.45
实施例15b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为12％(0.34克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点分解大于245℃
C30H35N5·HCl的元素分析
计算值：C，66.90；H，6.93；N，13.00
实测值：C，66.68；H，6.97；N，12.96
实施例16a
1-苄基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-苄基-吲哚-3-基)-环己酮(2.97克，9毫摩尔)、1-(吲哚-4-基)哌嗪(1.94克，9.6毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(2.7克，13毫摩尔)和乙酸(1毫升，24毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(50毫升)混合物过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(25-50％乙酸乙酯-己烷)得到1.71克(37％)白色粉末状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点分解大于245℃。
C34H35N5·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，68.50；H，6.43；N，11.76
实测值：C，68.93；H，6.55；N，11.52
实施例16b
1-苄基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为15％(0.68克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点大于240℃(分解)
C34H35N5·2HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，69.08；H，6.40；N，11.85
实测值：C，69.09；H，6.17；N，11.80
实施例17
1-甲基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在氢化钠(60％，95毫克，2.4毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺悬液中加入3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈(0.52克，1.2毫摩尔)的10毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌混合物30分钟。在上述反应混合物中加入碘甲烷(0.17克，2.4毫摩尔)。室温下再搅拌溶液30分钟，然后用冰水淬灭。用二氯甲烷(150毫升)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥。层析(甲醇-二氯甲烷-乙酸乙酯；1∶1∶8)得到0.53克(99％)粉红色泡沫状产物。
在乙醇中制备盐酸盐：熔点252-255℃。
C29H33N5·2HCl的元素分析
计算值：C，66.40；H，6.73；N，13.35
实测值：C，66.64；H，6.82；N，13.21
实施例18
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.35克，1.5毫摩尔)、1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(0.29克，1.5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.47克，2.1毫摩尔)和乙酸(0.05毫升，1.5毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(8毫升)混合物12小时。用1N氢氧化钠(pH＞9)淬灭反应，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.34克(56％)白色固体。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点170-172℃。
C25H30FN3O·HCl的元素分析
计算值：C，66.95；H，7.08；N，9.37
实测值：C，66.93；H，7.08；N，9.29
实施例19a
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶基-1-基]-环己基}-1H-吲哚
用实施例18所述的方法制备了该化合物，除了用1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(1.0克，5.2毫摩尔)替换1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪(1.0克，5.2毫摩尔)，得到产率为63％(1.34克)的产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点245-250℃
C26H31FN2O·HCl·0.09C4H8O2的元素分析
计算值：C，69.09；H，7.36；N，6.20
实测值：C，66.19；H，7.18；N，6.08
实施例19b
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，产率为20％(0.43克)。
在乙醇中制备HCl盐：熔点297-299℃
C26H31FN2O·HCl·0.08C4H8O2的元素分析
计算值：C，70.49；H，7.28；N，6.32
实测值：C，70.17；H，7.30；N，6.10
实施例20a
5-甲氧基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
用实施例18所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-甲氧基-1-吲哚-3-基)-环己酮(1.2克，5毫摩尔)替换4-(5-氟-1-吲哚-3-基)环己酮，得到1.18克(55％)的白色固态标题化合物：熔点105-108℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点198-199℃
C26H33N3O2·HCl的元素分析
计算值：C，68.48；H，7.52；N，9.21
实测值：C，68.31；H，7.54；N，9.08
实施例20b
5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为20％(0.43克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点195-197℃
C26H33N3O2·HCl的元素分析
计算值：C，68.48；H，7.52；N，9.21
实测值：C，68.18；H，7.50；N，9.11
实施例21
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
用实施例18所述的方法制备了该化合物，除了用4-(1H-吡咯并[2，3-b]-3-吡啶基)-环己酮(1.71克，7.9毫摩尔)替换4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮，得到产率为42％(1.34克)的白色固态产物，熔点170-172℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点259-261℃
C24H30ON4·HCl的元素分析
计算值：C，65.44；H，7.44；N，12.72
实测值：C，65.60；H，7.36；N，12.22
实施例22a
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(1.1克，4.8毫摩尔)、1-(2-甲氧基-5-氟-苯基)哌嗪(1.0克，4.8毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.5克，7.1毫摩尔)和乙酸(0.27毫升，4.7毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)混合物12小时。用1N氢氧化钠(pH＞9)淬灭反应，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到1.16克(53％)白色固态产物：熔点152-153℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点171-174℃。
C25H29F2N3O·2HCl的元素分析
计算值：C，59.17；H，6.36；N，8.28
实测值：C，59.20；H，6.33；N，8.09
实施例22b
5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为12％(0.25克)的白色固体：熔点64-67℃。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点272-273.5℃
C25H29F2ON3·HCl的元素分析
计算值：C，63.75；H，6.64；N，8.92
实测值：C，63.77；H，6.41；N，8.75
实施例23a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚
室温搅拌4-(4-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.71克，3.1毫摩尔)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.77克，3.5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.98克，4.6毫摩尔)和乙酸(0.28克，4.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(70毫升)混合物12小时。用1N氢氧化钠(100毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.8克(53％)白色泡沫状产物，将其溶于热乙醇(15毫升)中，结晶，得到白色固体：熔点194-195.5℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点215-220℃。
C26H30FN3O2·HCl的元素分析
计算值：C，61.42；H，6.34；N，8.62
实测值：C，61.15；H，6.29；N，8.04
实施例23b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为14％(0.21克)的白色泡沫，在乙醇中重结晶，得到白色固体：熔点188-190℃。
C26H30FO2N3的元素分析
计算值：C，71.70；H，6.94；N，9.65
实测值：C，71.33；H，7.03；N，9.55
实施例24a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(1.06克，4.6毫摩尔)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(1.14克，5.2毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(1.46克，6.9毫摩尔)和乙酸(0.41克，6.9毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)混合物12小时。用饱和碳酸氢钠(100毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到1.06克(53％)油状产物，其固化得到白色固体：熔点104-106℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点222-225℃。
C26H30FN3O2.2HCl·0.2H2O的元素分析
计算值：C，60.88；H，6.39；N，8.19
实测值：C，60.85；H，6.03；N，8.13
实施例24b
3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为27％(0.53克)的白色固体：熔点206-210℃。
C26H30FO2N3·2HCl的元素分析
计算值：C，61.42；H，6.34；N，8.26
实测值：C，61.22；H，6.19；N，8.13
实施例25a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.77克，3.0毫摩尔)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.78克，3.0毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.2克，3.0毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液48小时。用氢氧化钾(0.4克)淬灭反应，真空除去甲醇，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取剩余物并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.24克(18％)黄色固态产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点228-230℃。
C26H30FN3O2·2HCl·0.6C2H6O的元素分析
计算值：C，61.37；H，6.38；N，8.22
实测值：C，61.19；H，6.32；N，8.29
实施例25b
3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为8％(0.11克)油。
在乙醇中制备HCl盐：熔点309-310℃。
C26H30FO2N3·2HCl·0.08C4H8O2的元素分析
计算值：C，61.42；H，6.34；N，8.26
实测值：C，61.22；H，6.19；N，8.13
实施例26a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.60克，2.5毫摩尔)、5-(1-哌嗪基)苯并二噁烷(0.55克，2.5毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.78克，3.5毫摩尔)和乙酸(0.14克，2.5毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(11毫升)混合物12小时。用1N氢氧化钠(100毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(1％甲醇-乙酸乙酯)得到0.46克(41％)产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点300℃。
C27H30N4O2·HCl·0.07C4H8O2的元素分析
计算值：C，65.84；H，6.65；N，11.38
实测值：C，65.65；H，6.47；N，11.11
实施例26b
3-{(1，4-反式)-4-[4[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，产率为31％(0.34克)。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点300℃(分解)。
C27H30O2N4·HCl·0.08C4H8O2的元素分析
计算值：C，66.43；H，6.69；N，11.34
实测值：C，66.57；H，7.02；N，10.85
实施例27a
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.54克，2.3毫摩尔)、8-(哌嗪-1-基)喹啉(0.5克，2.3毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.75克，3.5毫摩尔)和乙酸(0.27毫升，4.毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.46克(46％)白色固态产物：熔点122-125℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点209-212℃。
C27H29FN4·3HCl的元素分析
计算值：C，66.28；H，6.00；N，10.42
实测值：C，60.23；H，6.29；N，10.21
实施例27b
8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为25％(0.25克)的白色固体：熔点207.5-209℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点286-288℃。
C27H29FN4·HCl的元素分析
计算值：C，64.67；H，6.23；N，11.17
实测值：C，64.74；H，6.27；N，11.06
实施例28
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉
在氢化钠(60％，0.03克，0.76毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)悬液中加入8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉(0.25克，0.58mol)的6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌混合物30分钟。在上述反应混合物中加入碘甲烷(0.044毫升，0.7毫摩尔)。室温下再搅拌溶液30分钟，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机相。层析(50％二氯甲烷-乙酸乙酯加5％甲醇)得到0.22克(85％)黄色固态产物：熔点大于200℃。
在乙醇中制备盐酸盐：熔点261-263.5℃。
C28H31FN4·2HCl·H2O的元素分析
计算值：C，63.03；H，6.61；N，10.50
实测值：C，63.39；H，6.43；N，10.21
实施例29a
3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-环己酮(1.47克，6.2毫摩尔)、8-(哌嗪-1-基)喹啉(1.32克，6.2毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(2.0克，7.2毫摩尔)和乙酸(0.71毫升，12毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(40毫升)溶液过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到1.48克(55％)白色固态产物：熔点149-151℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点209-212℃。
C27H29FN4·2HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，64.43；H，6.28；N，13.58
实测值：C，64.46；H，6.29；N，13.37
实施例29b
3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为26％(0.55克)的白色固体：熔点276-278℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点286-288℃。
C27H29FN4·2HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，64.98；H，6.23；N，13.53
实测值：C，65.28；H，5.96；N，13.30
实施例30
1-甲基-3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
在氢化钠(60％，0.06克，1.4毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)悬液中加入3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈(0.30克，0.69mol)的4毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌混合物30分钟，在上述反应混合物中加入碘甲烷(0.051毫升，0.83mol)。室温下再搅拌得到的混合物30分钟，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥。层析(50％二氯甲烷-乙酸乙酯加5％甲醇)得到0.27克(90％)淡黄色固态产物：熔点208-209℃。
在乙醇中制备盐酸盐：熔点288-289℃。
C29H31N5·2HCl·0.15C4H10O的元素分析
计算值：C，66.62；H，6.52；N，13.12
实测值：C，66.79；H，6.74；N，12.81
实施例31a
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.49克，2.1毫摩尔)、4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪(0.5克，2.1毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.67克，3.2毫摩尔)和乙酸(0.24毫升，4.2毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.42克(44％)白色泡沫状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点199-200.5℃。
C27H31F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，65.25；H，6.69；N，8.45
实测值：C，65.04；H，6.61；N，8.29
实施例31b
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为35％(0.33克)的澄清油。
在乙醇中制备HCl盐：熔点286-288℃。
C27H31F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，65.25；H，6.69；N，8.45
实测值：C，65.09；H，6.63；N，8.29
实施例32a
5-氟-3-{(1，44顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
室温搅拌4-(5-氟-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.52克，2.2毫摩尔)、4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(0.5克，2.2毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.72克，3.4毫摩尔)和乙酸(0.26毫升，4.5毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.37克(38％)白色固态产物：熔点182-183.5℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点196-198℃。
C26H29F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，64.65；H，6.47；N，8.70
实测值：C，64.45；H，6.20；N，8.60
实施例32b
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为34％(0.34克)的澄清油。
在乙醇中制备HCl盐：熔点303-305℃。
C26H29F2ON3·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，64.65；H，6.47；N，8.70
实测值：C，64.86；H，6.40；N，8.36
实施例33a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.46克，1.9毫摩尔)、4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(0.43克，1.9毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.62克，2.9毫摩尔)和乙酸(0.22毫升，3.9毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(20毫升)溶液过夜。用1N氢氧化钠(20毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，并用盐水(3×100毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.35克(41％)白色泡沫状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点298-301℃。
C27H29FON4·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，65.58；H，6.42；N，11.33
实测值：C，65.38；H，6.22；N，11.14
实施例33b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，是产率为23％(0.20克)的白色泡沫。
在乙醇中制备HCl盐：熔点330-331℃。
C27H29FON4·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，65.58；H，6.42；N，11.33
实测值：C，65.17；H，6.14；N，10.97
实施例33c
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
室温下，在氢化钠(60％，0.036克，0.9毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)悬液中加入3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈(0.2克，0.45毫摩尔)的6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌混合物30分钟，在上述反应混合物中加入碘甲烷(0.034毫升，0.54mol)。室温下再搅拌得到的混合物30分钟，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。层析(5％甲醇-乙酸乙酯)得到0.18克(87％)白色固态产物：熔点207-208℃。
在乙醇中制备盐酸盐：熔点282-284℃。
C28H31FON4·HCl的元素分析
计算值：C，67.94；H，6.52；N，11.32
实测值：C，67.61；H，6.39；N，10.98
实施例34a
3-[(1，4-顺式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-环己酮(0.72克，3.1毫摩尔)、1-(7-苯并呋喃基)-哌嗪(0.55克，2.8毫摩尔)、三乙氧基硼氢化钠(0.84克，3.9毫摩尔)和乙酸(0.18毫升，2.8毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(80毫升)溶液过夜。用0.5N氢氧化钠(100毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并过滤。除去溶剂，1小时后出现结晶。用乙醚研磨晶体，得到0.47克(35％)白色固态产物：熔点158-159℃。
在乙醇中制备HCl盐：熔点295-296℃。
C27H28ON4·HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，69.66；H，6.39；N，12.04
实测值：C，69.56；H，6.38；N，12.12
实施例34b
3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈
层析(丙酮-甲醇-己烷：3∶5∶3)纯化上述反应得到的剩余物，得到0.17克(12％)玻璃状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点330-331℃。
C27H28FON4·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，65.58；H，6.42；N，11.33
实测值：C，65.17；H，6.14；N，10.97
实施例35
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚
用实施例18所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯酮替换4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮(1.71克，7.9毫摩尔)，得到产率为32％(0.26克)的产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点250℃
C25H28OFN3·HCl的元素分析
计算值：C，67.94；H，6.61；N，9.51
实测值：C，66.47；H，6.58；N，9.38
实施例36
3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈
用实施例18所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯酮(0.7克，2.96毫摩尔)替换4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯酮，得到产率为62％(0.78克)的产物。
在乙酸乙酯中制备HCl盐：熔点199-201℃
C27H27N5·2HCl的元素分析
计算值：C，66.25；H，6.49；N，14.31
实测值：C，66.43；H，6.24；N，14.27
实施例38
5-氟-3-{顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚
用实施例2所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮(0.34克，1.4毫摩尔)替换4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮，得到产率为34％(0.24克)的澄清油状产物。
在乙醇中制备HCl盐：熔点247-249℃
C27H31FN4·2HCl·0.25H2O的元素分析
计算值：C，63.84；H，6.65；N，11.03
实测值：C，63.88；H，6.51；N，10.77
实施例39a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(喹噁啉-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
室温搅拌4-(5-氰基-1-吲哚-3-基)-环己酮(443毫克，1.87毫摩尔)、中间物34(400毫克，1.87毫摩尔)、乙酸(0.22毫升，3.7毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(590毫克，2.8毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液过夜。用1M氢氧化钠(100毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并有机组分，用无水硫酸钠干燥并过滤。柱层析(5％MeOH/EtOAc)纯化得到的油，得到130毫克(16％)黄色固态产物：熔点223-225℃。
C27H28N6·1H2O的元素分析
计算值：C，71.34；H，6.65；N，18.49
实测值：C，71.02；H，6.33；N，18.03
实施例39b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(喹噁啉-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和顺式异构体同时分离，得到240毫克(29％)淡黄色固体：熔点257-259℃。
C27H28N6·1H2O的元素分析
计算值：C，71.34；H，6.65；N，18.49
实测值：C，71.63；H，6.38；N，18.39
实施例40a
3-[(1，4-顺式)-4-(喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
在5-(1-哌嗪基)-喹啉(500毫克，2.35毫摩尔)、4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮(540毫克，2.35毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(740毫克，3.5毫摩尔)的二氯乙烷(20毫升)溶液中加入乙酸(0.27毫升，4.7毫摩尔)并室温搅拌过夜。用1M氢氧化钠(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)，得到410毫克(41％)白色固态顺式异构体。在EtOAc中制备HCl盐，白色固体，熔点220-223℃。
C28H29N5·HCl·1H2O的元素分析
计算值：C，68.62；H，6.58；N，14.29
实测值：C，68.99；H，6.54；N，14.06
实施例40b
3-[(1，4-反式)-4-(喹啉-5-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈
反式化合物和实施例40a中的顺式异构体同时分离，得到180毫克(18％)米色固体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点210-211℃。
C28H29N5·HCl·0.4H2O的元素分析
计算值：C，70.17；H，6.48；N，14.62
实测值：C，70.23；H，6.21；N，14.45
实施例40c
5-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
用实施例40a所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-酮(540毫克，2.35毫摩尔)替换4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮，得到410毫克(41％)的淡黄色固体：熔点220-223℃；MS(+)ESI m/e429[M+H]+
实施例40d
5-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
反式化合物和实施例40c中的顺式异构体同时分离，得到180毫克(18％)白色固体：熔点210-211℃；MS(+)ESI m/e429[M+H]+。
实施例40e
5-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
在NaH(38毫克，0.94毫摩尔)的无水DMF(4毫升)溶液中，在氮气下加入5-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉(200毫克，0.47毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液。室温搅拌混合物0.5小时，然后用针筒加入MeI(0.035毫升，0.56毫摩尔)。再搅拌反应混合物0.5小时，然后用H2O(50毫升)淬灭并用EtOAc(3×50毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩，得到190毫克(92％)澄清油。从EtOAc制备盐酸盐，得到淡黄色固体：熔点270℃以上分解。
C28H31FN4·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，68.28；H，6.86；N，11.37
实测值：C，68.34；H，6.56；N，11.26
实施例41a
5-氟-3-[(1，4-顺式)-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚
用实施例40a所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(437毫克，1.9毫摩尔)替换4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮，用1-(1-萘基)哌嗪(410毫克，1.9毫摩尔)替换5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到240毫克(29％)的白色固态产物：熔点195-197℃。
C28H30FN3的元素分析
计算值：C，78.66；H，7.07；N，9.83
实测值：C，78.24；H，7.06；N，9.59
实施例41b
5-氟-3-[(1，4-反式)-4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚
反式化合物和实施例41a中的顺式异构体同时分离，得到70毫克(9％)白色固体：熔点179-181℃。
C28H30FN3的元素分析
计算值：C，78.66；H，7.07；N，9.83
实测值：C，78.28；H，7.05；N，9.79
实施例42a
5-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-异喹啉
用实施例36a的化合物所述的方法制备了该化合物，除了用5-(三氟甲基磺酰氧基)-异喹啉(12克，43.3毫摩尔)替换5-(三氟甲基磺酰氧基)-喹啉，得到所需产物和杂质不可分离的混合物。用TFA(10毫升)、MeOH(10滴)、和CH2Cl2(20毫升)在0℃处理该混合物，并温至室温过夜。浓缩得到的溶液，将其重新溶于CH2Cl2并用NaHCO3中和。用CH2Cl2(3×100毫升)和EtOAc(3×100毫升)萃取水层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到亮橙色油。柱层析(10％MeOH/CH2Cl2/NH4OH)纯化油2次，但仍有颜色鲜明的杂质存在。将5-(1-哌嗪基)-异喹啉(450毫克，2.1毫摩尔)、4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(485毫克，2.1毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(672毫克，3.2毫摩尔)溶于二氯乙烷(30毫升)。加入乙酸(0.25毫升，4.2毫摩尔)，在环境温度下搅拌得到的溶液过夜。用1M NaOH(40毫升)淬灭反应混合物并萃取入CH2Cl2(4×100毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油，用柱层析(5％MeOH/EtOAc)纯化，得到300毫克(33％，按5-(1-哌嗪基)异喹啉计算)米色固态标题化合物：熔点209-211℃。
C27H29FN4的元素分析
计算值：C，75.67；H，6.82；N，13.07
实测值：C，75.40；H，6.83；N，12.89
实施例42b
5-{4-[(1，4-反式-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-异喹啉
反式异构体和实施例42a中的顺式异构体同时分离，得到110毫克(12％)粉红色固体：熔点218-221℃。
C27H29FN4·0.25H2O的元素分析
计算值：C，74.89；H，6.87；N，12.94
实测值：C，74.79；H，6.79；N，12.85
实施例43a
1{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-异喹啉
用实施例40a的化合物所述的方法制备了该化合物，除了用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(530毫克，2.3毫摩尔)替换4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮，用1-(1-哌嗪基)-异喹啉(500毫克，2.3毫摩尔)替换5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到260毫克(27％)的淡黄色固态产物：熔点180-183℃
C27H29FN4·0.5H2O的元素分析
计算值：C，74.11；H，6.91；N，12.81
实测值：C，74.13；H，6.58；N，12.60
实施例43b
1{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-异喹啉
反式异构体和实施例43a中的顺式异构体同时分离，得到180毫克(18％)白色固体：熔点232-235℃。
C27H29FN4·0.25H2O的元素分析
计算值：C，74.89；H，6.87；N，12.94
实测值：C，74.68；H，6.88；N，12.64
实施例43c
1{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-异喹啉
用实施例40a的化合物所述的方法制备了该化合物，除了用1-(1-哌嗪基)-异喹啉(500毫克，2.3毫摩尔)替换5-(1-哌嗪基)-喹啉，得到230毫克(23％)的淡黄色固态产物；熔点107-109℃。HRMS EI m/e435.2431(M+)。
实施例43d
1{4-[(1，4-反式)-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-异喹啉
反式异构体和实施例43c中的顺式异构体同时分离，得到170毫克(17％)白色固体：熔点252-255℃；MS(+)APCI m/e 436(M+H)+。
实施例44a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.360克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.285克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0-625克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，并用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过75毫升硅胶，得到0.053克所需产物：熔点226-227℃；MS(ES)m/z(相对强度)：459(M+H+，100)。
实施例44b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
反式异构体和实施例44a中的顺式异构体同时分离，得到近于纯白的固体(0.013克)，熔点207-215℃。MS(ES)m/z(相对强度)：459(M+H+，100)。
实施例44c
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在1.0克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中，加入0.979克3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入1.3克三乙氧基硼氢化钠和0.246毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。用2.5％MeOH/CH2Cl2将产物滤过300毫升硅胶，得到0.550克所需产物：熔点183-185℃；MS(ES)m/z(相对强度)：466(M+H+，100)。还制备了盐酸盐，得到黄色固体，熔点183-185℃。
实施例44d
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式异构体和实施例44c中的顺式异构体同时分离，得到近乎纯白的固体(0.170克)：熔点148-152℃。MS(ES)m/z(相对强度)：466(M+H+，100)。还制备了马来酸盐，得到近乎白色的固体(0.129克)。熔点160-156℃。
实施例45a
6-氯-8-{4-[(1，4-顺式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
在0.200克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.266克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.430克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷将产物滤过75毫升硅胶，得到0.119克所需产物：熔点166-176℃；MS(ES)m/z(相对强度)：464(M+H+，100)。
C27H28ClFN4的元素分析
计算值：C，70.04；H，6.1；N，12.1
实测值：C，70.07；H，6.33；N，11.87
实施例45b
6-氯-8-{4-[(1，4-反式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
反式异构体和实施例45a中的顺式异构体同时分离，得到近乎白色的固体(0.026克)：熔点209-210℃。MS(ES)m/z(相对强度)：464(M+H+100)。
C27H28ClFN4的元素分析
计算值：C，70.44；H，6.1；N，12.1
实测值：C，70.23；H，6.33；N，11.94
实施例45c
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在0.250克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.240克3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.532克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用乙醚萃取产物。用水洗涤有机相并干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷将产物滤过75毫升硅胶，得到0.123克所需产物：熔点152-160℃；MS(ES)m/z(相对强度)：471(M+H+，100)。
实施例45d
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式异构体和实施例45c中的顺式异构体同时分离，得到近乎纯白的固体(0.032克)：熔点144-152℃。MS(ES)m/z(相对强度)：471M+H+，100)。
实施例46a
5-氯-8-{4-[(1，4-顺式)-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.200克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.533克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用乙醚萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷将产物滤过75毫升硅胶，得到0.074克所需产物：熔点101-104℃；MS(ES)m/z(相对强度)：464(M+H+，100)。
实施例46b
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在0.300克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.550克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，然后75％乙酸乙酯/己烷，最后100％乙酸乙酯，将产物滤过75毫升硅胶，得到0.051克所需产物：熔点135-144℃；MS(ES)m/z(相对强度)：471(M+H+，100)。
实施例47a
5-氟-8-{4-[(1，4-顺式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
在0.231克5-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克4-(6-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯，然后是6％MeOH/乙酸乙酯，将产物滤过100毫升硅胶，得到0.049克所需产物：熔点172-174℃；MS(ES)m/z(相对强度)：447(M+H+，100)。
实施例47b
5-氟-8-{4-[(1，4-反式)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
反式异构体和实施例47a中的顺式异构体同时分离，得到近乎纯白的固体(0.055克)：熔点173-175℃。MS(ES)m/z(相对强度)：447(M+H+，100)。
实施例48a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在0.230克8-哌嗪基-喹哪啶的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.238克3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.527克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用50％乙酸乙酯/己烷，100％乙酸乙酯，最后是10％MeOH/乙酸乙酯，将产物滤过100毫升硅胶，得到0.089克所需产物：熔点197-199℃；MS(ES)m/z(相对强度)：450(M+H+，100)。
实施例48b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
反式异构体和实施例48a中的顺式异构体同时分离，得到近乎纯白的固体(0.058克)，熔点268-280℃。MS(ES)m/z(相对强度)：450(M+H+，100)。
实施例49a
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-喹啉
在0.281克1-[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.231克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.528克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用乙醚萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用25％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷，将产物滤过100毫升硅胶，得到0.089克所需产物：熔点235-239℃；MS(ES)m/z(相对强度)：497(M+H+，100)。
实施例49b
4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基｝-2-三氟甲基-喹啉
反式异构体和实施例49a中的顺式异构体同时分离，得到近乎纯白的固体(0.110克)，熔点218-223℃。MS(ES)m/z(相对强度)：497(M+H+，100)。
实施例49c
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
用实施例49a所述的方法制备了该化合物，除了用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈替换4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，得到0.137克白色固体；熔点235-239℃，MS(ES)m/z(相对强度)：504(M+H+，100)。
C29H28F3N5的元素分析
计算值：C，69.17；H，5.6；N，13.91
实测值：C，68.96；H，5.37；N，13.8
实施例49d
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
实施例41a中的反式异构体和顺式异构体同时分离，得到近于纯白的固体(0.036克)：熔点259-264℃。MS(ES)m/z(相对强度)：504(M+H+，100)。
实施例50a
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.280克6-甲氧基-4-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中，加入0.230克4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。用100％乙酸乙酯，然后用10％MeOH/乙酸乙酯，将产物滤过100毫升硅胶，得到0.036克所需产物：熔点222-227℃；MS(ES)m/z(相对强度)：459(M+H+，100)。
实施例50b
4-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
实施例50a中的反式异构体和顺式异构体同时分离，得到0.027克近乎白色的固体：熔点249-251℃。MS(ES)m/z(相对强度)：459(M+H+，100)。
实施例50c
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
用实施例50a中所述的方法制备了该化合物，除了用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈替换4-(5-氟-1-H-3-吲哚基)-环己酮，得到0.016克白色固体。熔点271-272℃；MS(ES)m/z(相对强度)：466(M+H+，100)。
实施例50d
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
实施例50c中的反式异构体和顺式异构体同时分离，得到0.014克近乎纯白的固体：熔点288-292℃。MS(ES)m/z(相对强度)：466(M+H+，100)。
实施例51a
(顺式)-{4-[4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在4-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-8-基)哌嗪(300毫克，1.16毫摩尔)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)环己-4-酮(440毫克，1.75毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(495毫克，2.35毫摩尔)于5毫升无水THF的混合物中加入70μL(73毫克，1.22毫摩尔)冰醋酸。在环境温度下，氮气下搅拌得到的混合物24小时。用饱和碳酸氢钠(50毫升)处理反应物，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取水相混合物。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在4×15cm SiO2(梯度洗脱，50％EtOAc/己烷到100％乙酸乙酯，然后用5％MeOH/EtOAc)得到仍含有杂质的标题化合物。在2×20cm SiO2上第二次层析(使用相同洗脱液)得到190毫克(33％)纯产物和140毫克仍含杂质的产物。将纯产物从EtOAc/己烷中重结晶，得到100毫克(17％)标题化合物：熔点201-203℃。
C31H35N5O·0.1C4H8O2的元素分析
计算值：C，75.34；H，7.18；N，13.94
实测值：C，75.00；H，7.32；N，13.83
实施例51b
(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在4-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-8-基)哌嗪(210毫克，0.82毫摩尔)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)环己-4-酮(330毫克，1.31毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(435毫克，2.05毫摩尔)于5毫升无水THF的混合物中加入55μL(68毫克，0.96毫摩尔)冰醋酸。在环境温度下，氮气下搅拌得到的混合物24小时。用饱和碳酸氢钠(50毫升)处理反应物，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取水相混合物。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在2×20cm SiO2(5％MeOH/EtOAc)上快速层析得到稍含杂质的标题化合物。从EtOAc/己烷中重结晶，得到0.26克(64％)标题化合物：熔点190-191.5℃。
C31H35N5O的元素分析
计算值：C，75.43；H，7.15；N，14.19
实测值：C，75.13；H，7.25；N，14.01
实施例51c
(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪(0.2克，0.78毫摩尔)、3-(1-甲基-1H-吲哚-5-腈)环己-4-酮(0.215，0.85毫摩尔)、二氯乙烷(10毫升)和冰醋酸(0.12毫升)的混合物中加入三乙氧基硼氢化钠(0.25克，1.16毫摩尔)。在环境温度下搅拌得到的混合物24小时。用二氯甲烷(60毫升)稀释反应混合物，用1N氢氧化钠(2×50毫升)、水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到0.43克粗产物。在50克硅胶(5％甲醇/乙酸乙酯)上快速层析，得到0.15克(40％)标题化合物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.085克(23％)纯产物：熔点210-212℃。
C31H35N5O·0.25H2O的元素分析
计算值：C，74.74；H，7.18；N，14.06
实测值：C，74.82；H，7.12；N，14.11
实施例51d
(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
反式异构体和顺式异构体同时分离，产率为16％(0.062克)。用乙酸乙酯/己烷研磨得到0.058克(15％)纯标题化合物：熔点230-232℃
C3H35N5O·0.5H2O的元素分析
计算值：C，74.07；H，7.22；N，13.93
实测值：C，74.12；H，7.10；N，13.95
实施例52a
(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
利用制备(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制备了上述化合物，得到0.25克标题化合物。从乙酸乙酯中重结晶得到0.125克(20％)纯产物：熔点227-228℃。
C31H35N5O·0.25H2O的元素分析
计算值：C，74.74；H，7.18；N，14.06
实测值：C，74.61；H，7.20；N，13.71
实施例52b
(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-5-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
反式异构体(0.15克)和顺式化合物同时分离。从乙酸乙酯中研磨得到0.110克(18％)纯产物：熔点212-213℃
C31H35N5O·0.25H2O的元素分析
计算值：C，75.43；H，7.15；N，14.19
实测值：C，75.09；H，7.10；N，13.96
实施例52c
(顺式)-5-氯-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基喹啉
利用制备(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制备了上述化合物，得到0.13克标题化合物。从乙酸乙酯中研磨，得到0.120克(29％)纯产物。
C29H32ClFN4O的元素分析
计算值：C，68.70；H，6.36；N，11.05
实测值：C，68.45；H，6.24；N，10.89
实施例52d
(反式)-5-氯-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基喹啉
反式异构体和顺式异构体同时分离，产率为19％(0.075)。从乙酸乙酯中研磨得到0.070克(17％)纯产物：熔点170-171℃。
C29H32ClFN4O的元素分析
计算值：C，68.70；H，6.36；N，11.05
实测值：C，68.44；H，6.32；N，11.02
实施例52e
(顺式)-3-{4-[4-(5-氯-6-甲氧基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
利用制备(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的相同方法制备了上述化合物，得到0.1克(24％)标题化合物。从乙酸乙酯中重结晶，得到0.080克(20％)纯产物。熔点231-231℃。
C30H32ClN5O·0.25H2O的元素分析
计算值：C，69.48；H，6.32；N，13.50
实测值：C，69.49；H，6.31；N，13.29
实施例52f
(反式)-3-{4-[4-(5-氯-6-甲氧基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
反式异构体和顺式异构体同时分离，产率为22％(0.095)。从乙酸乙酯中研磨得到0.070克(17％)纯产物：熔点215-216℃。
C30H32ClN5O·0.25H2O的元素分析
计算值：C，69.48；H，6.32；N，13.50
实测值：C，69.36；H，6.28；N，13.27
实施例53a
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(400毫克，1.48毫摩尔)、4-(1H-3-吲哚基)-环己酮(315毫克，1.48毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(470毫克，2.22毫摩尔)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.20毫升，2.96毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1N氢氧化钠(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(2×100毫升)和50％EtOAc/MeOH(3×100毫升)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析2次(5％MeOH/EtOAc)得到170毫克(25％)的白色固态顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点207℃以上发泡。
C26H28F3N5·HCl·H2O的元素分析
计算值：C，59.82；H，5.99；N，13.42
实测值：C，60.18；H，5.84；N，13.29
实施例53b
4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
反式异构体同时分离，产率为9％(180毫克)。从乙酸乙酯中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点200℃以上分解
C26H28F3N5·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，60.34；H，5.94；N，13.53
实测值：C，60.37；H，5.68；N，13.43
实施例54a
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑
用1a所述的方法制备了该化合物，除了用4-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑(510毫克，2.5毫摩尔)替换4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑，得到350毫克(34％)的黄色泡沫状标题化合物，用Et2O研磨，得到白色固体：熔点217-219℃。
C25H29N5的元素分析
计算值：C，75.16；H，7.32；N，17.53
实测值：C，74.82；H，7.21；N，17.05
实施例54b
4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑
反式异构体同时分离，得到220毫克(20％)白色固体。从Et2O/EtOH中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点215℃以上分解。
C25H29N5·2HCl·H2O的元素分析
计算值：C，61.22；H，6.78；N，14.28
实测值：C，61.24；H，6.97；N，14.09
实施例55a
4-{4-[(1，4-顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
用实施例53a所述的方法制备了该化合物，除了用4-哌嗪-1-基-2-甲基-1H-苯并咪唑(340毫克，1.57毫摩尔)替换4-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑，得到350毫克(54％)的白色泡沫状标题化合物，从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点在190℃以上分解。
C26H31N5·2HCl·H2O的元素分析
计算值：C，61.90；H，6.99；N，13.88
实测值：C，62.26；H，7.18；N，13.46
实施例55b
4-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}-2-甲基-1H-苯并咪唑
反式异构体同时分离，得到110毫克(17％)白色固体。从EtOH/Et2O中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点220℃以上分解。
C25H29N5·2HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，60.81；H，7.07；N，13.64
实测值：C，60.84；H，7.04；N，13.31
实施例56
3-{4-[(1，4-顺式)-4-[(6-甲氧基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在烘干的100mL烧瓶中，在氮气下加入5-溴-6-甲基喹啉(3克，12.6毫摩尔)、哌嗪(6.5克，75.6毫摩尔)、Pd(dba)2(570毫克，5mol％)、P(t-Bu)3(0.628毫升，5mol％)和叔丁氧基钠(1.82克，18.9毫摩尔)。加入50毫升无水邻二甲苯，120℃搅拌加热反应混合物3小时，然后室温过夜。将反应混合物倒入H2O(100毫升)中，并萃取入EtOAc(3×100毫升)。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩并用柱层析(10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)，得到170毫克(6％)6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉。在下一步中不经进一步纯化使用该物质(和另一批合并)(参见：四面体通信1998，39，617-620页)。
在6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹啉(220毫克，0.9毫摩尔)、4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮(215毫克，0.9毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(288毫克，1.36毫摩尔)的二氯乙烷(20毫升)溶液中加入冰醋酸(0.10毫升，1.75毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用2.5N氢氧化钠(20毫升)和H2O(150毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(2×100毫升)和5％MeOH/EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)得到140毫克(33％)的黄色玻璃状顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到黄色固体：熔点85℃以上变色。
C26H31N5·3HCl·H2O的元素分析
计算值：C，58.74；H，6.12；N，11.81
实测值：C，58.67；H，6.34；N，11.47
实施例57
2-{4-(1，4-反式)-[4-(6-溴喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在6-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉(1克，3.4毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-环己酮(857毫克，3.4毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(1.08克，5.1毫摩尔)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.40毫升，6.8毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用2.5N氢氧化钠(20毫升)和H2O(150毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(2×100毫升)和5％MeOH/EtOAc(3×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)得到360毫克(20％)的白色泡沫状反式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点85℃以上分解。
C29H30BrN5·HCl·0.75H2O的元素分析
计算值：C，60.21；H，5.66；N，12.11
实测值：C，60.17；H，5.44；N，11.99
实施例58a
(顺式)-6-溴-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}喹啉
在6-溴-8-哌嗪-1-基-喹啉(610毫克，2.09毫摩尔)、4-(5-氟-1-甲基-1H-3-吲哚基)-环己酮(510毫克，2.09毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(660毫克，3.14毫摩尔)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.24毫升，4.18毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(100毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)。大部分顺式异构体在柱层析前从5％MeOH/EtOAc中沉淀出来，过滤纯化得到510毫克(47％)的淡黄色固态顺式异构体：熔点215-217℃。
C28H30BrFN4·0.5H2O的元素分析
计算值：C，60.21；H，5.66；N，12.11
实测值：C，60.17；H，5.44；N，11.99
实施例58b
(反式)-6-溴-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]哌嗪-1-基}喹啉
层析分离反式异构体，得到210毫克(19％)淡黄色泡沫。从EtOAc中产生盐酸盐，得到灰色固体：熔点在225℃上分解。
C28H30BrFN4·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，59.32；H，5.69；N，9.88
实测值：C，59.36；H，5.47；N，9.79
实施例59a
3-{4-(1，4-顺式)-4-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在6-乙氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉(500毫克，1.95毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-3-吲哚基)-环己酮(490毫克，1.95毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(620毫克，2.93毫摩尔)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.25毫升，3.9毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(100毫升)和H2O(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(50毫升)和5％MeOH/EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)。大部分顺式异构体在柱层析前从5％MeOH/EtOAc中沉淀出来，过滤纯化，并和柱层析组分合并得到450毫克(47％)的近乎纯白的固态顺式异构体：熔点215℃以上分解。
C31H35N5O·1.25H2O的元素分析
计算值：C，72.14；H，7.32；N，13.57
实测值：C，72.23；H，7.06；N，13.35
实施例59
3-{4-(1，4-反式)-4-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
用层析同时分离反式异构体，得到210毫克(22％)淡黄色泡沫，用Et2O研磨得到淡黄色固体：熔点225-228℃。
C31H35N5O·H20的元素分析
计算值：C，72.77；H，7.29；N，13.69
实测值：C，72.79；H，7.07；N，13.41
实施例60
3-[4-(4-{6-[苄基(甲基)氨基]喹啉-8-基}哌嗪-1-基)环己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在烘干的10mL圆底烧瓶中，在氮气下加入Cs2CO3(173毫克，0.53毫摩尔)、BINAP(15毫克，3mol％)、Pd(OAC)3(5毫克，3mol％)和2-{4-(1，4-反式)-[4-(6-溴喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈(200毫克，0.38毫摩尔)。用针筒加入甲苯(1毫升)和苄基甲基胺(0.06毫升，0.45毫摩尔)，100℃加热混合物过夜。用Et2O(15毫升)稀释冷却的反应混合物，过滤除去固体并浓缩。用柱层析(5％MeOH/CH2Cl2+NH4OH)纯化得到的油，得到60毫克棕色固态标题化合物。从EtOAc/Et2O产生盐酸盐，得到橙色固体：熔点90℃以上分解。
C37H4ON6·3HCl的元素分析
计算值：C，65.53；H，6.39；N，12.39
实测值：C，65.36；H，6.71；N，12.39
实施例61a
1-甲基-3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-5-基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吲哚-5-腈
在5-哌嗪-1-基-喹啉(300毫克，1.4毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(350毫克，1.4毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(450毫克，2.1毫摩尔)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.2毫升，3.4毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1MNaOH(25毫升)和H2O(100毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)得到190毫克(30％)的白色泡沫状顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐得到白色固体：熔点235℃以上分解。
C29H31N5·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，70.14；H，6.72；N，14.15
实测值：C，70.43；H，6.57；N，13.83
实施例61b
1-甲基-3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-5-基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到140毫克(22％)淡黄色固体：熔点在200℃以上脱色。
C29H31N5·0.5H2O的元素分析
计算值：C，75.95；H，7.03；N，15.27
实测值：C，75.82；H，6.72；N，15.09
实施例62a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在6-甲氧基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢喹啉(300毫克，1.2毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(306毫克，1.2毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(254毫克，1.8毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.15毫升，2.4毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析2次(5％MeOH/EtOAc)得到140毫克(24％)的白色泡沫状顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐得到白色固体：熔点170℃以上分解。
C30H37N5O·HCl·H2O的元素分析
计算值：C，66.96；H，7.49；N，13.01
实测值：C，66.71；H，7.28；N，12.50
实施例62b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到80毫克(22％)白色泡沫。从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点在225℃以上分解。
C30H37N5O·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，68.10；H，7.43；N，13.24
实测值：C，68.17；H，7.30；N，13.17
实施例63a
1-甲基-3-[(1，4-顺式)-4-(4-[1，6]萘啶-8-基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吲哚-5-腈
在8-哌嗪-1-基-萘啶(470毫克，2.19毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(550毫克，2.19毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(700毫克，3.28毫摩尔)的二氯乙烷(40毫升)溶液中加入冰醋酸(0.25毫升，4.38毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(40毫升)和H2O(20毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(50毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析3次(5％MeOH/EtOAc)得到490毫克(50％)的淡黄色固态顺式异构体：熔点215℃以上分解，227-230℃融化。
C28H30N6·0.5H2O的元素分析
计算值：C，73.90；H，6.76；N，18.47
实测值：C，73.90；H，6.76；N，18.61
实施例63b
1-甲基-3-[(1，4-反式)-4-(4-[1，6]萘啶-8-基哌嗪-1-基)环己基]-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到120毫克(12％)淡黄色固体：熔点在195℃以上分解。
C30H37N5O·0.5H2O的元素分析
计算值：C，73.90；H，6.76；N，18.47
实测值：C，73.87；H，6.75；N，18.66
实施例64
1-甲基-3-((1，4-顺式)-4-{4-[6-(甲基氨基)喹啉-8-基]哌嗪-1-基}环己基)-1H-吲哚-5-腈
在6-(甲基氨基)-8-哌嗪-1-基-喹啉(100毫克，0.43毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(100毫克，0.43毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(130毫克，0.62毫摩尔)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.1毫升，0.86毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(50毫升)和H2O(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(100毫升)和EtOAc(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(10％MeOH/EtOAc)得到60毫克(30％)的金色油状顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到黄色固体：熔点170℃以上分解。
C30H34N6·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，67.59；H，7.00；N，15.76
实测值：C，67.58；H，6.86；N，15.65
实施例65a
(顺式)-3-{4-[4-(7-甲氧基喹噁啉-5-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-喹噁啉(160毫克，0.66毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(170毫克，0.66毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(210毫克，0.98毫摩尔)的二氯乙烷(30毫升)溶液中加入冰醋酸(0.1毫升，1.3毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(100毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(75毫升)和EtOAc(100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc)得到120毫克(38％)的亮黄色固态顺式异构体：熔点226-229℃。
C29H32N6O·H2O的元素分析
计算值：C，69.86；H，6.87；N，16.85
实测值：C，69.94；H，6.71；N，16.60
实施例65b
(反式)-3-{4-[4-(7-甲氧基喹噁啉-5-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到80毫克(12％)黄色固体：熔点230-233℃。
C29H32N6O·0.5H2O的元素分析
计算值：C，71.14；H，6.79；N，17.16
实测值：C，71.29；H，6.69；N，17.16
实施例66a
(顺式)-3-{4-[4-(6-甲氧基[1，7]萘啶-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，7]萘啶(250毫克，1.02毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(260毫克，1.02毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(320毫克，1.53毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.12毫升，2.04毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用1M NaOH(50毫升)淬灭反应，用CH2Cl2(1×50毫升)和EtOAc(75毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析(5％MeOH/EtOAc+NH4OH)，得到160毫克(33％)的黄色泡沫状顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到淡黄色固体：熔点235-238℃。
C29H32N6O·HCl·H2O的元素分析
计算值：C，65.10；H，6.59；N，15.71
实测值：C，65.09；H，6.77；N，15.60
实施例66b
(反式)-3-{4-[4-(6-甲氧基[1，7]萘啶-8-基)哌嗪-1-基]环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到90毫克(18％)黄色泡沫。从EtOAc中产生盐酸盐，得到淡黄色固体：熔点230-233℃。
C29H32N6O·HCl·0.5H2O的元素分析
计算值：C，66.21；H，6.51；N，15.97
实测值：C，66.26；H，6.37；N，15.91
实施例67a
3-{(1，4-顺式)4-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
在4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(400毫克，1.8毫摩尔)、4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(430毫克，1.8毫摩尔)和三乙氧基硼氢化钠(590毫克，2.8毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中加入冰醋酸(0.21毫升，3.7毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。用2.5M NaOH(100毫升)淬灭反应，用MeOH/CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并有机组分，用Na2SO4干燥，浓缩，过滤并层析2次(10％MeOH/EtOAc)，得到185毫克(23％)的米色固态顺式异构体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到近乎纯白的固体：熔点235℃以上分解。
C26H28N6O·HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，61.96；H，6.40；N，16.67
实测值：C，61.97；H，6.26；N，16.28
实施例67b
3-{(1，4-反式)4-[2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈
同时分离了反式异构体，得到90毫克(18％)白色固体。从EtOAc中产生盐酸盐，得到白色固体：熔点265℃以上分解。
C26H28N6O·HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，61.96；H，6.40；N，16.67
实测值：C，61.98；H，6.25；N，16.38
实施例68a
3-[顺式-4-[4-(6-甲氧基-1H-吲哚(dinole)-4-基)-1-哌嗪基]环己基]1H-吲哚-5-腈
在室温下搅拌4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.43克，1.8毫摩尔)、6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(0.4克，1.8毫摩尔)、和三乙氧基硼氢化钠(0.77克，2.7毫摩尔)和乙酸(0.21毫升，3.6毫摩尔)的二氯乙烷(20毫升)溶液过夜。用1N NaOH水溶液(10毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用盐水(2×50毫升)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。层析(5％甲醇/乙酸乙酯)，得到0.38克(48％)的白色固态标题化合物：熔点182-185℃。
在乙酸乙酯中制备了盐酸盐：熔点225-226℃。
C28H31N5O·2HCl·0.25H2O·0.40C4H8O2的元素分析
计算值：C，62.79；H，6.53；N，12.37
实测值：C，62.28；H，6.44；N，12.97
实施例68b
3-[反式-4-[4-甲氧基-1H-吲哚(dinole)-4-基)-1-哌嗪基]环己基]1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，得到产率为33％(0.26克)的白色固体：熔点157-160℃。从乙酸乙酯中制备盐酸盐：熔点210℃以上。
C28H31N5O·HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，64.82；H，6.58；N，13.94
实测值：C，65.04；H，6.82；N，13.54
实施例69
5-氟-3-{4-[4-(6-甲氧基-萘-2-基)哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚
在400毫克(1.66毫摩尔)的1-(6-甲氧基-萘-2-基)-哌嗪的40毫升CH2Cl2和100毫克冰醋酸中，在23℃加入384毫克(1.89毫摩尔)4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己-3-烯酮，然后加入216毫克(1.89毫摩尔)的Na(OAc)3BH。23℃搅拌12小时后，将反应混合物转移到分液漏斗中，在水和CH2Cl2之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在硅胶上用20∶1EtOAc∶2M NH3的MeOH溶液洗脱层析。合并产物组分，蒸干(strip)，用115毫克(1.3毫摩尔)的(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到640毫克(1.40毫摩尔，产率84％)的标题化合物的白色晶状固态草酸盐。熔点：200-203℃；MS(ES)m/z458(MH)+。
C28H31N5O·HCl·1.5H2O的元素分析
计算值：C，64.82；H，6.58；N，13.94
实测值：C，65.04；H，6.82；N，13.54
实施例70a
3-[4-[(顺式)-4-(6-[1，3]二噁环戊烷-1-基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈
将6-[1，3]二噁环戊烷-2-基-8-哌嗪基-喹啉(1.36克，4.8毫摩尔)和1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈(1.53克，7.2毫摩尔)、CH3CO2H(0.43克，7.2毫摩尔)和100毫升CH2Cl2用实施例1所述的方法缀合。在硅胶上用CH2Cl2到10∶1
CH2Cl2：MeOH的梯度层析粗产物，分离顺式化合物，(Rf＝0.39，10∶1CH2Cl2∶MeOH)。合并产物组分，汽提，用0.09克(1.0毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到1.0克(1.9毫摩尔，40％产率)的标题化合物顺式异构体的黄色晶状固态草酸盐。熔点：105℃；MS(ES)m/z522(MH)+。
C32H35N5O2的元素分析
计算值：C，73.68；H，6.76；N，13.43
实测值：C，73.67；H，6.82；N，13.23
实施例70b
3-[4-[(反式)-4-(6-[1，3]二噁环戊烷-1-基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈
还获得了反式异构体(Rf＝0.24，10∶1CH2Cl2∶MeOH)。合并产物组分，汽提，用0.07克(0.8毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到0.80克(1.5毫摩尔，31％产率)。熔点：160℃；MS(ES)m/z522(MH)+。
C32H35N5O2的元素分析
计算值：C，73.68；H，6.76；N，13.43
实测值：C，67.05；H，6.27；N，12.03
实施例71
8-[4-[(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基]-6-喹啉甲醛
在920毫克(1.8毫摩尔)的3-[4-(顺式)-4-(6-[1，3]二噁环戊烷-2-基-喹啉-8-基)-哌嗪基]环己基-1H-吲哚-5-腈的7毫升THF和14毫升冰醋酸溶液中，在23℃加入0.8毫升6N HCl。40℃加热反应物5小时。旋转蒸发除去挥发物，用5N NaOH中和水层。将有机层萃取入CH2Cl2，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，用10∶1
CH2Cl2∶MeOH的梯度在硅胶上层析有机层。合并产物组分，汽提，用147毫克(1.6毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到780毫克(1.3毫摩尔，72％产率)的标题化合物顺式异构体的淡黄色晶状固态草酸盐。熔点：172-174℃；MS(ES)m/z478(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析
计算值：C，75.44；H，6.54；N，14.66
实测值：C，73.27；H，6.66；N，13.98
实施例72
8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基]-6-喹啉甲醛
用实施例4所述方法，通过将750毫克(1.4毫摩尔)的3-[4-(反式)-4-(6-[1，3]二噁环戊烷-2-基-喹啉-8-基)-哌嗪]环己基-1H-吲哚-5-腈、6毫升6N HCl、7毫升THF、7毫升冰醋酸混合。合并产物组分，汽提，用85毫克(0.9毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到450毫克(0.76毫摩尔，42％产率)。熔点：201-203℃；MS(ES)m/z478(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析
计算值：C，75.44；H，6.54；N，14.66
实测值：C，72.10；H，6.80；N，12.64
实施例73
8-[4-[(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸
在750毫克(1.6毫摩尔)的8-[4-(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-哌嗪基]-6-喹啉甲醛的60毫升叔丁醇和8毫升CH3CHC(CH3)2溶液中，在23℃加入1.3毫克(14.4毫摩尔)NaClO2、1.3克(10.8毫摩尔)NaH2PO4的3毫升水溶液。23℃搅拌12小时后，旋转蒸发除去挥发物。将反应混合物转移到分液漏斗中，在水和CH2Cl2之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH(含5％冰醋酸)的梯度在硅胶上层析有机层。合并产物组分，汽提，用75毫克(0.83毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到390毫克(0.6毫摩尔，38％产率)的标题化合物顺式异构体的褐色晶状固态草酸盐。熔点：230℃；MS(ES)m/z494(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析
计算值：C，73.00；H，6.33；N，14.19
实测值：C，50.91；H，4.92；N，7.70
实施例74
8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸
用实施例73方法，通过将0.30克(0.60毫摩尔)的8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉甲醛(0.48克，5.5毫摩尔)、0.48克(5.5毫摩尔)NaClO2、0.48克(4.1毫摩尔)NaH2PO4、24毫升叔丁醇、3毫升CH3CHC(CH3)2和6毫升水混合。合并产物组分，汽提，用54毫克(0.60毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到97毫克(0.16毫摩尔，10％产率)。熔点：275℃；MS(ES)m/z494(MH)+。
C30H31N5O2的元素分析
计算值：C，75.44；H，6.54；N，14.66
实测值：C，50.42；H，4.66；N，8.82
实施例75
8-[4-[(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸甲酯
在50毫克(0.1毫摩尔)的8-[4-[(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-6-喹啉羧酸的1毫升MeOH和3毫升C6H5CH3中，在23℃加入10％(CH3)3SiCHN2的己烷溶液。23℃搅拌12小时后，旋转蒸发除去挥发物。用20∶1CH2Cl2∶MeOH在硅胶上洗脱层析粗产物。合并产物组分，汽提，用5毫克(0.05毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到20毫克(0.04毫摩尔，40％产率)的标题化合物的褐色晶状固态草酸盐。熔点：153-155℃；MS(ES)m/z599(MH)+。
C31H33N5O2的元素分析
计算值：C，66.28；H，5.90；N，11.71
实测值：C，61.49；H，5.85；N，10.35
实施例76a
3-[4-[(顺式)-4-(7-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]环己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
将7-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉(400毫克，1.6毫摩尔)和404毫克(1.6毫摩尔)的1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈、510毫克(2.4毫摩尔)的Na(OAc)3BH、143毫克(2.4毫摩尔)冰醋酸的30毫升CH2Cl2用实施例69所述的方法合并。用20∶1CH2Cl2∶MeOH在硅胶上洗脱层析粗产物，分离顺式化合物(Rf＝0.34，10∶1EtOAc∶MeOH)。合并产物组分，汽提，用27毫克(0.30毫摩尔)的(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到179毫克(0.37毫摩尔，23％产率)的标题化合物的黄色晶状固态草酸盐。熔点：183-186℃；MS(ES)m/z480(MH)+。
C30H33N5O的元素分析
计算值：C，67.43；H，6.19；N，12.29
实测值：C，65.38；H，6.34；N，11.34
实施例76b
3-[4-[(反式)-4-(7-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]环己基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
同时获得了反式化合物(Rf＝0.17，10∶1EtOAc∶MeOH)。合并产物组分，汽提，用12毫克(0.13毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到80毫克(0.17毫摩尔，11％产率)。熔点：144-148℃；MS(ES)m/z480(MH)+。
C30H33N5O的元素分析
计算值：C，67.43；H，6.19；N，12.29
实测值：C，64.17；H，6.37；N，11.68
实施例77a
8-[4-[(顺式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-N，N-二甲基-6-喹啉羧酰胺
用实施例69的方法将N，N-二甲基-8-(1-哌嗪基)-6-喹啉羧酰胺(300毫克，1.1毫摩尔)和267毫克(1.1毫摩尔)的1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，339毫克(1.6毫摩尔)的Na(OAc)3BH，96毫克(1.6毫摩尔)的冰醋酸的20毫升CH2Cl2溶液合并。用EtOAc到10∶1 EtOAc∶MeOH在硅胶上洗脱层析粗产物，分离顺式化合物(Rf＝0.43，10∶1 EtOAc∶2M NH3于MeOH中)。合并产物组分，汽提，用35毫克(0.39毫摩尔)的(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到210毫克(0.40毫摩尔，36％产率)的标题化合物的淡黄色晶状固态草酸盐。熔点：163-165℃；MS(ES)m/z521(MH)+。
C32H36N6O的元素分析
计算值：C，66.83；H，6.27；N，13.75
实测值：C，59.62；H，6.15；N，11.33
实施例77b
8-[4-[(反式)-4-(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基]-N，N-二甲基-6-喹啉羧酰胺
同时获得了反式化合物(Rf＝0.33，10∶1EtOAc∶2M NH3于MeOH)。合并产物组分，汽提，用15毫克(0.17毫摩尔)(CO2H)2的无水乙醇溶液处理，得到80毫克(0.15毫摩尔，14％产率)。熔点：160-163℃；MS(ES)m/z521(MH)+。
C32H36N6O的元素分析
计算值：C，66.83；H，6.27；N，13.75
实测值：C，62.7； H，6.52；N，12.33
实施例78
6-甲氧基-8-{顺式-4-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己基]-1-哌嗪基}-喹啉
在195毫克(0.80毫摩尔)的6-甲氧基-8-(1-哌嗪基)喹啉的10毫升1，2-二氯乙烷溶液中，在23℃加入177.9毫克(0.83毫摩尔)的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮，254毫克(1.2毫摩尔)的三乙氧基硼氢化钠，和78毫克(1.3毫摩尔)冰醋酸。用TLC监测反应，在硅胶板上用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱。23℃搅拌64小时后，用10毫升1N NaOH淬灭反应用CH2Cl2(2×25毫升)萃取.将水层用AcOH调节到pH10，再用CH2Cl2(2×75毫升)萃取。用盐水(2×75毫升)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到褐色固体。
用快速层析在硅胶上纯化促产物，使用CH2Cl2/MeOH(40∶1-4∶1)梯度洗脱。合并合适的组分并蒸发，得到94.8毫克(0.21毫摩尔，27％产率)的褐色晶状固态标题化合物。
在92毫克(0.21毫摩尔)的标题化合物的1毫升乙醇溶液中，在23℃加入19毫克(0.21毫摩尔)草酸，制备标题化合物的草酸盐。23℃搅拌64小时后，溶液中沉淀出固体。在悬液中加入乙醚(5毫升)，冷却到0℃，再次结晶产物。收集沉淀固体，用乙醚洗涤，得到79.5毫克(15毫摩尔，71％产率)的草酸盐。熔点：216-220℃；MS(ES)m/z：442.3(M/2+H)+。
C29H33N5O5的元素分析
计算值：C，65.48；H，6.25；N，13.17
实测值：C，62.66；H，5.95；N，11.67
实施例79
6-甲氧基-8-{顺式-4-[4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己基]-1-哌嗪基}喹啉
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-环己酮(204.7毫克，0.89毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。产率：30％(108.5毫克，0.24毫摩尔)；粘性黄色油。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用108.5毫克(0.24毫摩尔)标题化合物。产率：30％(39.2毫克，0.072毫摩尔)。熔点：105-110℃。MS(ES)m/z：456.3(MH)+，228.8(m/2+H)+。
C30H35N5O5的元素分析
计算值：C，66.00；H，6.46；N，12.83
实测值：C，58.43；H，6.31；N，10.57
实施例80
8-{顺式-4-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-环己酮(401毫克，1.87毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。产率：28％(243毫克，0.53毫摩尔)；白色晶状固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用78.0毫克(0.24毫摩尔)标题化合物。产率：66％(61.1毫克，0.11毫摩尔)的白色固体。熔点：239-243℃。MS(ES)m/z：459.3(MH)+，230.1(m/2+H)+。
C30H33FN4O5的元素分析
计算值：C，65.64；H，6.06；N，10.21
实测值：C，65.16；H，6.40；N，9.86
实施例81
8-{顺式-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基}-6-甲氧基喹啉
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(230毫克，0.94毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。产率：30％(131.6毫克，0.28毫摩尔)；白色晶状固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用127.9毫克(0.27毫摩尔)标题化合物。产率：20％(30.1毫克，0.054毫摩尔)。熔点：219-223℃。MS(ES)m/z：473.2(MH)+。
C31H35FN4O5的元素分析
计算值：C，66.14；H，6.27；N，9.95
实测值：C，66.26；H，6.16；N，7.49
实施例82
6-甲氧基-8-(4-{(顺式)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环己基}-1-哌嗪基}喹啉
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用环己酮4-(5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(271.5毫克，0.97毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。产率：12％(57毫克，0.12毫摩尔)；近乎纯白的固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用25.6毫克(0.050毫摩尔)标题化合物。产率：67％(20毫克，0.033毫摩尔)。熔点：143-147℃。MS(ES)m/z：509.4(MH)+。
C31H33F3N4O5的元素分析
计算值：C，62.17；H，5.55；N，9.35
实测值：C，57.55；H，5.84；N，8.63
实施例83a
(顺式)-6-甲氧基-8-(4-{4-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环己基}哌嗪基)喹啉
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用4-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(750.3毫克，2.54毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1)的梯度洗脱代替CH2Cl2/MeOH进行快速层析；Rf＝0.36。产率：12％(162.1毫克，0.30毫摩尔)；褐色固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用93.5毫克(0.18毫摩尔)标题化合物。产率：29％(31.4毫克，0.051毫摩尔)。熔点：101-104℃。MS(ES)m/z：523.2(MH)+。
C32H35F3N4O5的元素分析
计算值：C，62.70；H，5.76；N，9.14
实测值：C，55.43；H，6.21；N，7.75
实施例83b
(反式)-6-甲氧基-8-(4-{4-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]环己基}哌嗪基)喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体(Rf＝0.26)，产率为11％(140毫克，0.27毫摩尔)的褐色固体。用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用100毫克(0.19毫摩尔)的标题化合物。产率：86％(101毫克，0.16毫摩尔)。熔点：111-115℃；MS(ES)m/z：523.3(MH)+。
C32H35F3N4O5的元素分析
计算值：C，62.70；H，5.76；N，9.14
实测值：C，59.47；H，5.80；N，7.93
实施例84
3-{(顺式)-4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]环己基}-1-甲基-1H-腈
用实施例78中所述的相似方法制备了标题化合物，使用1-甲基-3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-6-腈(164毫克，0.69毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1-4∶1)的梯度洗脱代替CH2Cl2/MeOH进行快速层析。产率：20％(80.4毫克，0.17毫摩尔)；黄色固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用80.4毫克(0.17毫摩尔)标题化合物和DMF代替EtOH。产率：56％(53.4毫克，0.094毫摩尔)。熔点：111-114℃。MS(ES)m/z：480.2(MH)+，240.7(M/2+H)+。
C32H35N5O5的元素分析
计算值：C，67.43；H，6.19：N，12.29
实测值：C，62.99；H，5.98；N，11.16
实施例85
3-{4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]环己基}-1H-吲哚-6-腈
用实施例78中所述的程序制备了标题化合物，使用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-6-腈(404.8毫克，1.7毫摩尔)替换4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环己酮。用乙酸乙酯/MeOH(40∶1-10∶1-4∶1)的梯度洗脱代替CH2Cl2/MeOH进行快速层析。产率：63％(493.7毫克，1.06毫摩尔)；褐色固体。
用实施例78中所述的方法制备了草酸盐，使用183.5毫克(0.39毫摩尔)标题化合物和DMF代替EtOH。产率：43％(93毫克，0.20毫摩尔)。熔点：242-244℃。MS(ES)m/z：466.2(MH)+。
C31H33N5O5的元素分析
计算值：C，66.97；H，5.98；N，12.60
实测值：C，67.56；H，6.09；N，13.15
实施例86a
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.270克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-1H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.530克三乙氧基硼氢化钠和0.09毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过75毫升硅胶，得到0.115克所要产物：熔点216-218℃；MS(ES)m/z(相对强度)：473(M+H+，100)。
实施例86b
8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
和顺式异构体同时分离了白色固态的反式异构体(0.013020克)。熔点198-200℃。MS(ES)m/z(相对强度)：473(M++H，100)。
实施例87a
8-{4-[4-((1，4-顺式)-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.350克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.335克4-(1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.840克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜.用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过125毫升硅胶，得到0.041克所要产物：熔点165-171℃；MS(ES)m/z(相对强度)：441(M++H，100)。
实施例87b
8-{4-[4-((1，4-反式)-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
和顺式异构体同时分离了近于纯白的固态反式异构体(0.023克)。熔点118-122℃。MS(ES)m/z(相对强度)：441(M++H，100)。
实施例88a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.243克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2C12溶液中加入0.252克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.527克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜.用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.085克所要产物：熔点239-240℃；MS(ES)m/z(相对强度)；480(M++H+，100)。
实施例88b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了近乎纯白的固态反式异构体(0.029克)。熔点225-228℃。MS(ES)m/z(相对强度)：480(M++H，100)。
实施例89a
6-甲氧基-8-{4(1，4-顺式-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
在0.243克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2中加入0-250克4-(1-甲基-1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.527克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷，75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.120克所需产物：熔点190-191℃；MS(ES)m/z(相对强度)：455(M+H，100)。
实施例89b
6-甲氧基-8-{4-(1，4-反式-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-喹啉
与顺式化合物同时分离了近乎白色的固态反式异构体(0.027克)。熔点208-210℃。MS(ES)m/z(相对强度)：455(M+H，100)。
实施例90a
8-{4-(1，4-顺式)[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉
在0.275克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.326克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.639克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过75毫升硅胶，得到0.145克所要产物：熔点179-181℃；MS(ES)m/z(相对强度)：457(M++H，100)。
实施例90b
8-{4-(1，4-反式)[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉
和顺式异构体同时分离了近乎纯白的固态反式异构体(0.043克)。熔点98-103℃。MS(ES)m/z(相对强度)：457(M++H，100)。
实施例91a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉
在0.300克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.280克4-(1-H-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.700克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.125克所要产物：熔点132-135℃；MS(ES)m/z(相对强度)：425(M++H，100)。
实施例91b
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲基-喹啉
在0.275克6-甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.315克3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.639克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.175克所要产物：熔点142-147℃；MS(ES)m/z(相对强度)：450(M++H，100)。
实施例92
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.400克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.300克4-(5-氟-1-乙基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.651克三乙氧基硼氢化钠和0.4毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.041克所要产物：熔点203-205℃；MS(ES)m/z(相对强度)：487(M++H，100)。
实施例93a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.500克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的20毫升CH2Cl2溶液中加入0.565克4-(5-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入1.1克三乙氧基硼氢化钠和0.4毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过200毫升硅胶，得到0.077克所要产物：熔点170-172℃；MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例93b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.039克)。熔点185-186℃.MS(ES)m/z(相对强度)：485(M+H+，100)。
实施例94a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-异丙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.350克6-异丙氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.356克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.405克三乙氧基硼氢化钠和0.08毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1NNaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.141克所要产物：熔点223-226℃；MS(ES)m/z(相对强度)：508(M++H，100)。
实施例94b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-异丙氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.087克)。熔点221-223℃。MS(ES)m/z(相对强度)：508(M+H+，100)。
实施例95a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-喹啉-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.350克6-异丙氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升CH2Cl2溶液中加入0.411克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.359克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.187克所要产物：熔点230℃；MS(ES)m/z(相对强度)：468(M++H，100)。
实施例95b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.039克)。熔点214-216℃。MS(ES)m/z(相对强度)：468(M+H+，100)。
实施例96a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-三氟甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.297克6-三氟甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.272克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.316克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1NNaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.166克所要产物：熔点206℃；MS(ES)m/z(相对强度)：534(M++H，100)。
实施例96b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-三氟甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.064克)。熔点170℃。MS(ES)m/z(相对强度)：534(M+H+，100)。
实施例97a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.500克5-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.544克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.633克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1NNaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.310克所要产物：熔点221℃；MS(ES)m/z(相对强度)：480(M++H，100)。
实施例97b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.118克)。熔点206℃。MS(ES)m/z(相对强度)：480(M+H+，100)。
实施例98a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-氟-喹啉
在0.300克6-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.411克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.349克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.190克所要产物：熔点194.5℃；MS(ES)m/z(相对强度)：461(M++H，100)。
实施例98b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-氟-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.062克)。熔点171℃。MS(ES)m/z(相对强度)：461(M+H+，100)。
实施例99a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-苄氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.300克6-苄氧基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.252克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.297克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.172克所要产物：熔点171℃；MS(ES)m/z(相对强度)：556(M++H，100)。
实施例99b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-苄氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.083克)。熔点118.5℃。MS(ES)m/z(相对强度)：556(M+H+，100)。
实施例100
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-羟基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
将0.100克3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-苄氧基-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈的THF溶液加到0.01 5克10％Pd/C的MeOH溶液中，氢化1/2小时。过滤并蒸发溶剂，得到0.045克所要产物。熔点144℃。MS(ES)m/z(相对强度)；466(M++H，100)。
实施例101
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-喹啉-8-基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-羧酰胺
在0.100克6-氟-8-{4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)环己基]-1-哌嗪基}喹啉的5毫升(THF：MeOH)溶液中加入1毫升5N NaOH，然后加入2毫升30％H2O2。室温搅拌混合物24小时。加入水，滤出产物，得到0.035克所需产物。熔点289℃。MS(ES)m/z(相对强度)：486(M++H，100)。
实施例102a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-三氟甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.250克5-三氟甲基，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.224克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.287克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1NNaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.057克所要产物：熔点231℃；MS(ES)m/z(相对强度)：518(M++H，100)。
实施例102b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-三氟甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.044克)。熔点194-197℃。MS(ES)m/z(相对强度)：518(M++H，100)。
实施例103a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.300克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.305克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-吲哚-5-腈，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.057克所要产物：熔点222℃；MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例103b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氯-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.044克)。熔点229℃。MS(ES)m/z(相对强度)：485(M+H+，100)。
实施例104a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-6-氯-喹啉
在0.247克6-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.070克所要产物：熔点219℃；MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例104b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-6-氯-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.049克)。熔点193℃。MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例105a
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氯-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.260克3-(4-氧代-环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.080克所要产物：熔点243-248℃；MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例105b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氯-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.034克)。熔点192-196℃。MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例106a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉
在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.224克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.053克所要产物：熔点196℃；MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例106b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.025克)。熔点196℃。MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例107a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉
在0.250克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.250克4-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.030克所要产物：熔点107-110℃；MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例107b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氯-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.014克)。熔点228℃。MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例108a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
在0.650克6-甲氧基，8-哌嗪基-喹啉的15毫升DCE溶液中加入0.959克4-(5-苄氧基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.790克三乙氧基硼氢化钠和0.5毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.175克所要产物：熔点168℃；MS(ES)m/z(相对强度)：561(M++H，100)。
实施例108b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.055克)。熔点228℃。MS(ES)m/z(相对强度)：561(M++H，100)。
实施例109a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉
在0.231克5-氯，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(6-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.030克所要产物：熔点112-115℃；MS(ES)m/z(相对强度)：461(M++H，100)。
实施例109b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.010克)。MS(ES)m/z(相对强度)：461(M++H，100)。
实施例110
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-醇
在0.120克8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}-6-甲氧基-喹啉的10毫升THF悬液中加入0.100克10％Pd/C并氢化1小时。过滤并蒸发溶剂得到0.036克所需产物：熔点250℃；MS(ES)m/z(相对强度)：471(M++H，100)。
实施例111a
8-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉
在0.200克5-氟，8-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.1毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.040克所要产物：熔点199-202℃；MS(ES)m/z(相对强度)：461(M++H，100)。
实施例111b
8-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]哌嗪-1-基}-5-氟-喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.021克)。熔点197℃。MS(ES)m/z(相对强度)：461(M++H，100)。
实施例112a
8-氯-7-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-1-哌嗪基}喹啉
在0.247克8-氯，7-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.245克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.085克所要产物：熔点182-184℃；MS(ES)m/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例112b
8-氯-7-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-1-哌嗪基}喹啉
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.025克)。MS(ES)rm/z(相对强度)：478(M++H，100)。
实施例113a
3-{(1，4-顺式)4-[4-(8-氟-7-喹啉基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
在0.247克8-氯，7-哌嗪基-喹啉的10毫升DCE溶液中加入0.252克4-(5-氟-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮，然后加入0.274克三乙氧基硼氢化钠和0.2毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和最终100％乙酸乙酯滤过100毫升硅胶，得到0.075克所要产物：熔点240-242℃；MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例113b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(8-氯-7-喹啉基)-1-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.015克)。熔点232-237℃。MS(ES)m/z(相对强度)：485(M++H，100)。
实施例114a
3-{(1，4-顺式)4-[4-(4-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
在0.310克(1.34毫摩尔)4-氟-8-哌嗪基-喹啉的50毫升CH2Cl2溶液中加入0.319克(1.34毫摩尔)3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈，然后加入0.402克(1.5当量)三乙氧基硼氢化钠和0.076毫升乙酸。室温搅拌反应物过夜。用1N NaOH淬灭，用CH2Cl2萃取产物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将产物用25％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷滤过75毫升硅胶，得到0.185克所要产物：熔点152-160℃；MS(ES)m/z(相对强度)：454.3(M++H，100)。
实施例114b
3-{(1，4-反式)-4-[4-(4-氟-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
和顺式异构体同时分离了反式异构体，它是近乎纯白的固体(0.065克)。熔点144-152℃。MS(ES)m/z(相对强度)：454.4(M++H，100)。
本发明化合物的活性由下列标准药物学测试方法证明。
之前，已在Chanda等，Mol.Pharmacol.43：516(1993)中，描述了从人基因组文库中PCR克隆人5-HT1A受体亚类。在该研究中使用了表达该人类5-HT1A受体亚类的稳定的中国仓鼠卵巢细胞系(5-HT1A.CHO细胞)。细胞在补充有10％胎牛血清，非必需氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM中保存。
在收集膜用于结合研究之前，使细胞生长到95-100％汇合成单层。从培养平板上轻轻刮下细胞，转移到离心管中，用缓冲液(50mM Tris，pH7.5)离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗涤2次。将得到的片状沉淀分成等份，-80℃储藏备用。在试验当日，在冰上融化细胞，重悬浮在缓冲液中。用[3H]8-OH-DPAT作为放射配体进行研究。在96孔微量滴定板中，以最终体积为250微升的缓冲液进行结合试验。用7个浓度的未标记药物和1.5nM的最终配体浓度进行比较实验。在10微摩尔的5HT存在下测定非特异性结合。用[3H]8-OH-DPAT以0.3-30nM的浓度范围下进行饱和分析。室温下培育30分钟后，加入冰冷缓冲液终止反应，并用M-96 Brandel细胞收集器(Gaithersburg，MD)经GF/B滤膜迅速过滤(滤膜预先在0.5％聚乙亚胺中浸润30分钟)。
用Cheetham等，Neuropharmacol.32：737(1993)使用的相似方案测定化合物与血清素转运蛋白的亲和力。简单说，将从雄性Sprague-Dawley大鼠制备的额叶皮质膜和3H-帕罗西汀(0.1nM)25℃培养60分钟。所有试管还含有载体、测试化合物(1-8浓度)，或饱和浓度的氟西汀(10μM)来限制特异性结合。加入冰冷Tris缓冲液终止所有反应，然后用Tom Tech过滤装置迅速过滤，以分离结合的和游离的3H-帕罗西汀。用Wallac1205 Beta Plate计数器定量测定结合的放射活性。用非线性回归分析确定IC50值，将其用Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)：Ki＝IC50/((放射配体浓度)/(1+KD))的方法转化成Ki值。
[35S]-GTPγS结合试验和Lazareno和Birdsall，Br.J.Pharmacol 109：1120(1993)使用的方法类似。简单说，将5-HT1A克隆受体膜片段(用于5-HT1A受体结合试验的)储藏在-70℃备用。当需要时，迅速融化膜，40,000xg离心10分钟，在试验缓冲液(25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA、10μM GDP、500mMDTT、pH8.0)中4℃重悬浮10分钟。然后在载体、测试化合物(1-8浓度)或过量8-OH-DPAT存在下，将这些膜和[35S]-GTPγS(1nM)30℃保温30分钟，以确定最大促效反应。加入冰冷Tris缓冲液终止所有反应，然后用Tom tech过滤装置迅速过滤，以从游离[35S]-GTPγS中分离出结合的[35S]-GTPγS。促效剂产生[35S]-GTPγS结合量的增加，而拮抗剂在结合上不产生增加。如上计算并分析结合放射活性。
将细胞和含有25mM HEPEs、5mM茶碱和10μM优降宁在37℃保温20分钟，进行下列试验。用毛喉萜(1μM最终浓度)处理细胞，然后立即用测试化合物(6个浓度)在37℃再处理10分钟，来评估功能作用。在独立实验中，将6个浓度的拮抗剂在加入10nM 8-OH-DPAT和毛喉萜前先培育20分钟。除去培养液并加入0.5毫升冰冷试验缓冲液以终止反应。在用cAMP SPA试验(Amersham)评估cAMP形成前，先将平板储藏在-20℃。
测试的化合物对应于在上文实施例1-13中制备的化合物。表I列出了药理学测试程序的结果。
表 I实施例号 5-HT1A ST GTPγS ED50 cAMP ED50
(Ki，nM) (Ki，nM) (％EMax) (EMax)1a 32.0 38.0 327(0％) 631(0％)1b 5.29 155 176(32％) 17(77％)2a 117.3 27％2b 22.3 0％3a 36.7 5.4 650(10％) 400(0％)3b 4.62 10.07 42.6(51％) 155(0％)4a 33.5 12.7 278(0％) 580(0％)4b 5.45 35％ 85(7.5％)5a 0％ 34％5b 78.7％ 14％6a 325.7 28 84.6(53％) 4.72(80％)6b 58.3 20％7a 69.6 1.62 539(0％) 87(0％)7b 3.51 4.19 8.9(83％)8a 60.3 25％ 0％ 357(0％)8b 2.87 0％ 38.6(32％) 8.9(77％)9a 87.1 4％9b 13.0 12％10a 15.81 18％ 0％ 209(0％)10b 7.78 0％ 16.3(14％) 3.9(79％)11 0％ 4012a 234 0.7612b 53.2 35％13a 563.5 8.913b 827 4014a 819.9 1714b 0％ 4015a 694.2 2815b 0％ 16％16a 0％ 29.016b 0％@100nM 25％100nM17 0％ 2.518 129.4 1.36实施例号 5-HT1A ST GTPγS ED50 cAMP ED50
(Ki，nM) (Ki，nM) (％EMax) (EMax)19a 264.4 5.7219b 26.2 24％ 418(74％) 14.9(92％)20a 631.2 29％20b 14.9 0％ 35.5(33％) 3.05(75.5％)21 110.4 11％22a 80.7 4.96 0％ 101.3(0％)22b 11.6 36.5 4.5％ 357(0％)23a 103.2 22％23b 14.9 32％24a 65.7 6.90 15.4％ 52.1(81％)24b 11.3 36.0 73％25a 67.7 63.0 9％ 16.0(0％)25b 9.66 58.0 24(46％)26a 59.1 4.1 3960(18％) 59.6(0％)26b 8.5 23.0 15(39％)27a 69.7 8.6 139(20％) 212(0％)27b 6.54 28.0 26(66％)28 25.1 2.02 25(0％) 95(0％)29a 43.9 2.25 23％ 9.05(0％)29b 2.91 46.0％ 34(70％)30 24.5 1.25 29.5(95％)31a 142.2 1331b 32.4 17％32a 245.6 1432b 49.1 22％33a 98.9 1.933b 19.2 45.033c 431.0 7.134a 185.4 1.4934b 8.37 17.035 70.1 9136 12.34 28 84.6(53％) 4.72(80％)38 124 7.2244c 21.0 1.5 556(0％) 521(0％)
如上文列出的结果显示的，本发明的化合物对于5-HT1A受体是具有活性的，一般通过抑制5-HT转运提高血清素水平。因此，本发明的化合物应可用于治疗和血清素浓度缺陷相关的紊乱。
本发明的化合物可用纯的形式或和常规药物载体作口腔或胃肠外给药。可行的固态载体可包括一种或多种物质，它们可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂或片剂分裂剂或胶囊化物质。粉末形式的载体是细分固体，它和细分活性成分混合。片剂形式的活性成分和具有必须的压缩性能、比例适当的载体混合，并压成所需的形状和大小。粉末和片剂优选含有达99％的活性成分。任何本领域技术人员已知的固相载体可用于本发明的化合物。特别合适的的固态载体包括例如：磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备本发明化合物的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂中可使用液相载体。本发明的化合物可溶解或悬浮于药物学可接受的液相载体，如水、有机溶剂、两者的混合物或药物学上可接受的油或脂肪。液相载体可含有其它合适的药物学添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药的液相载体的合适例子包括水(特别是含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物和油(如组分化椰子油和花生油)。对于胃肠外施药，载体还可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液相载体用于胃肠外给药的无菌液体形式组合物。
可通过肌肉内、腹腔内或皮下注射来使用无菌溶液或悬液等液体药物组合物。无菌溶液还可静脉内施用。口服组合物可以是液体或固态组合物形式。
优选含有本发明化合物的药物组合物是单剂形式，如片剂或胶囊。以这种形式，组合物可再分成含有适量本发明化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，如包装的粉末、指管、安瓿、预装填针筒或含有液体的小袋。另外，单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或它可以是合适数量的任何这些包装形式的组合物。
施用本发明化合物的治疗有效量和剂量方案由许多因素确定，包括病人的重量、年龄、性别和医疗状况，疾病的严重程度、给药的途径和频率、和使用的具体化合物，因此变化很大。然而，相信药物组合物可含有约0.1-约2000毫克范围内，优选约0.5-约500毫克范围内，更优选约1-约100毫克之间的本发明化合物。活性化合物预计的每日剂量是约0.01-100毫克/公斤体重。每日剂量可方便的每日施用2-4次。
本发明可用其它具体形式实施，而不违背其精神和基本特征。因此可参考权利要求而不是说明书，来指示本发明的范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有下式：
其中：
Ra、R1、R2和R3分别是氢、或选自卤素、CF3、烷基、烷氧基、MeSO2、分别都被一或两个选自烷基或苄基的基团任选取代的氨基或氨基羰基、羧基或烷氧基羰基的取代基；或Ra和R1-4的两个临近基团可形成5-7元的碳环或杂环，它们可被上述取代基任选取代；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢、烷基、烷芳基、或芳基；
R6是氢、卤素、CF3、CN、羧酰胺、烷氧基或苯甲氧基；
X1、X2和X3分别是碳或X1、X2或X3可以是氮；
Y是CH或氮；和
Z是碳或氮；
或其药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra、R1、R2和R3分别是氢、卤素、烷基、烷氧基、或合起来形成5-7元的碳环或杂环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R4是氢或卤素。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R5是氢、烷基或烷基芳基。
5.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R6是氢、卤素、CN或烷氧基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X3、Y和Z分别是碳。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
4-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
4-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
6-氟-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
6-氟-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-溴-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-溴-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氯-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-氯-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-{4-[(1，4-顺式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{4-[(1，4-反式)-4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-甲氧基-3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-1H-吲哚；
3-[顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚；
3-[反式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基]-2-甲基-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-1-甲基-3-{顺式-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-乙基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基-1-基]环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-异丙基-1H-吲哚-5-腈；
1-苄基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-苄基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
1-甲基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-甲氧基-3-{(1，4-反式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吡咯并[2，3-b]哌啶；
5-氟-3-{(顺式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(反式)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-4-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基｝-5-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-5-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪基-1-基]-环己基}-6-氟-1H-吲哚；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
8-{4-[(1，4-反式)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
8-{4-[(1，4-顺式)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-环己基]-哌嗪-1-基}喹啉；
3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-反式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
1-甲基-3-[(1，4-顺式)-4-(4-喹啉-8-基-哌嗪-1-基)-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(6-氟-苯并二氢吡喃-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
5-氟-3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；
3-{(1，4-反式)-4-[4-(5-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-顺式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(1，4-反式)-4-[4-(苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-基]-环己基]-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚；
3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-环己-1-烯基}-1H-吲哚-5-腈；
5-氟-3-{顺式-4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚；
3-{(1，4-顺式)-4-[4-(6-甲氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；或其药物学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有如权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐，和药物学上可接受的载体。
9.一种在需要的病人中治疗抑郁症的方法，其特征在于，该方法包括施给所述病人抗抑郁症有效量的如权利要求1-7任一项所述的式(I)的化合物，或其药物学上可接受的盐。
10.一种制备如权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于，该方法包括下列之一：
a)使式(II)的化合物其中Ra、R1-3、Y和X1-3如上定义，
和式(IV)的化合物反应：
其中Z、R4、R5和R6如上定义；
或
b)还原式(V)的化合物：其中变量如上定义，得到式(I)的化合物；
或
c)用药物学上可接受的酸酸化式I的碱性化合物，得到药物学上可接受的盐；
或
d)分离式(I)化合物的顺式和反式异构体的混合物，得到基本不含另一种异构体的一种异构体；
或
e)使具有反应性取代基的式(I)的化合物反应，得到具有不同取代基的式(I)的化合物；
或
f)使具有反应位点，例如NH的式(I)的化合物反应，得到在该位点具有取代基的式(I)的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22658399A | 1999-01-07 | 1999-01-07 | |
| US09/226,583 | 1999-01-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1336916A true CN1336916A (zh) | 2002-02-20 |
| CN1166636C CN1166636C (zh) | 2004-09-15 |
Family
ID=22849500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008026084A Expired - Fee Related CN1166636C (zh) | 1999-01-07 | 2000-01-06 | 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1147083B1 (zh) |
| JP (1) | JP2002534411A (zh) |
| KR (1) | KR20010086163A (zh) |
| CN (1) | CN1166636C (zh) |
| AR (1) | AR028810A1 (zh) |
| AT (1) | ATE269303T1 (zh) |
| AU (1) | AU2490900A (zh) |
| BR (1) | BR0007424A (zh) |
| CA (1) | CA2355342A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20012444A3 (zh) |
| DE (1) | DE60011570T2 (zh) |
| DK (1) | DK1147083T3 (zh) |
| ES (1) | ES2219302T3 (zh) |
| HU (1) | HUP0200309A3 (zh) |
| IL (1) | IL143979A0 (zh) |
| NO (1) | NO20013369L (zh) |
| PT (1) | PT1147083E (zh) |
| WO (1) | WO2000040554A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200105190B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725363A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN104725359B (zh) * | 2013-12-20 | 2017-05-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN106243088B (zh) * | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN109467554A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 上海医药工业研究院 | 吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用 |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2390531A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Wyeth | ¬(indol-3-yl)-cycloalkyl|-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders |
| US6337326B1 (en) * | 1999-11-08 | 2002-01-08 | American Home Products Corporation | N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines |
| JP4280067B2 (ja) | 2001-01-16 | 2009-06-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療用ヘテロ環式化合物 |
| CN1821236B (zh) * | 2001-01-16 | 2010-06-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 治疗性杂环化合物 |
| EE200300478A (et) | 2001-03-29 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tsüklopropüülindooli derivaadid kui selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid |
| SE0103648D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinolone compounds |
| SE0103649D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinoline compounds |
| GB0227240D0 (en) * | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7276603B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| JP2008503469A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | ワイス | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト |
| US7714130B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-05-11 | Wyeth | Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
| AU2006209216A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Galenea Corp | Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators |
| US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7538113B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582636B2 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| TW200808730A (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds |
| TW200819457A (en) | 2006-08-30 | 2008-05-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Spiro antibiotic derivatives |
| CL2007003410A1 (es) * | 2006-11-28 | 2008-04-11 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast |
| CL2008001003A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| DE102007028925A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden |
| AU2008337096B2 (en) | 2007-12-18 | 2013-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
| KR100970606B1 (ko) * | 2008-10-08 | 2010-07-20 | 장경분 | 향초 및 이를 위한 제조방법 |
| DK2442809T3 (en) | 2009-06-17 | 2016-12-19 | Vertex Pharma | Inhibitors of the replication of influenza virus |
| KR20140014110A (ko) | 2010-12-16 | 2014-02-05 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| PT3068776T (pt) | 2013-11-13 | 2019-08-26 | Vertex Pharma | Inibidores da replicação de vírus da gripe |
| CN108276278B (zh) | 2013-11-13 | 2021-04-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 制备流感病毒复制抑制剂的方法 |
| CN103724276A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-16 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法 |
| JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
| MA42422A (fr) | 2015-05-13 | 2018-05-23 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| US5468767A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
| DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
-
2000
- 2000-01-06 PT PT00903114T patent/PT1147083E/pt unknown
- 2000-01-06 AR ARP000100049A patent/AR028810A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 JP JP2000592263A patent/JP2002534411A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-06 HU HU0200309A patent/HUP0200309A3/hu unknown
- 2000-01-06 BR BR0007424-1A patent/BR0007424A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 CN CNB008026084A patent/CN1166636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-06 AU AU24909/00A patent/AU2490900A/en not_active Abandoned
- 2000-01-06 AT AT00903114T patent/ATE269303T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 EP EP00903114A patent/EP1147083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 DK DK00903114T patent/DK1147083T3/da active
- 2000-01-06 WO PCT/US2000/000223 patent/WO2000040554A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 DE DE60011570T patent/DE60011570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-06 CA CA002355342A patent/CA2355342A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-06 IL IL14397900A patent/IL143979A0/xx unknown
- 2000-01-06 KR KR1020017008567A patent/KR20010086163A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 CZ CZ20012444A patent/CZ20012444A3/cs unknown
- 2000-01-06 ES ES00903114T patent/ES2219302T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-22 ZA ZA200105190A patent/ZA200105190B/en unknown
- 2001-07-06 NO NO20013369A patent/NO20013369L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104725363A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN104725359B (zh) * | 2013-12-20 | 2017-05-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN104725363B (zh) * | 2013-12-20 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN106243088B (zh) * | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| CN109467554A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 上海医药工业研究院 | 吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用 |
| CN109467554B (zh) * | 2017-09-07 | 2022-05-10 | 上海医药工业研究院 | 吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1147083B1 (en) | 2004-06-16 |
| WO2000040554A1 (en) | 2000-07-13 |
| JP2002534411A (ja) | 2002-10-15 |
| AR028810A1 (es) | 2003-05-28 |
| NO20013369D0 (no) | 2001-07-06 |
| IL143979A0 (en) | 2002-04-21 |
| ATE269303T1 (de) | 2004-07-15 |
| CN1166636C (zh) | 2004-09-15 |
| ES2219302T3 (es) | 2004-12-01 |
| DE60011570D1 (de) | 2004-07-22 |
| HUP0200309A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0200309A3 (en) | 2003-05-28 |
| EP1147083A1 (en) | 2001-10-24 |
| KR20010086163A (ko) | 2001-09-08 |
| BR0007424A (pt) | 2001-10-09 |
| CZ20012444A3 (cs) | 2002-02-13 |
| AU2490900A (en) | 2000-07-24 |
| NO20013369L (no) | 2001-09-03 |
| DK1147083T3 (da) | 2004-08-16 |
| DE60011570T2 (de) | 2004-11-25 |
| PT1147083E (pt) | 2004-09-30 |
| ZA200105190B (en) | 2002-09-23 |
| CA2355342A1 (en) | 2000-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1166636C (zh) | 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物 | |
| CN1034939C (zh) | 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法 | |
| CN1151147C (zh) | 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物 | |
| CN1286815C (zh) | 4－苯胺基喹啉－3－甲酰胺类化合物 | |
| CN1063748C (zh) | 萘的衍生物及其制备方法和中间体 | |
| CN1282644C (zh) | 1，2－ 二氢化茚或二氢吲哚衍生物 | |
| CN1257891C (zh) | 含氮五员环化合物 | |
| CN1136216C (zh) | 吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 | |
| CN1279023C (zh) | 吲哚－3－硫衍生物 | |
| CN1117077C (zh) | 用作nos抑制剂的6－苯基吡啶基－2－胺衍生物 | |
| CN1319090A (zh) | 新的取代的二氢吲哚酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN87100707A (zh) | 含氮稠合杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物配方 | |
| CN87105680A (zh) | 咪唑化合物及其制备方法，和包含该化合物的药物组合物 | |
| CN1636996A (zh) | 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物 | |
| CN1050382A (zh) | 吡唑衍生物及其制备方法和药用组合物 | |
| CN1642552A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的4－(n－苯氨基)－喹唑啉/喹啉 | |
| CN1074413C (zh) | 具有cgmp－磷酸二酯酶抑制活性的新苯并咪唑衍生物 | |
| CN1422268A (zh) | 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN87107539A (zh) | 取代的碱性2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘 | |
| CN1720225A (zh) | 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物 | |
| CN1433417A (zh) | 用于治疗神经变性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物 | |
| CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1923812A (zh) | 新化合物 | |
| CN1303374A (zh) | 取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途 | |
| CN1161344C (zh) | 6,7-非对称二取代喹喔啉羧酸衍生物及其加成盐以及它们的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WYETH(AMERICAN HOME PRODUCTS) Free format text: FORMER OWNER: AMERICAN HOME PRODUCTS CORP. Effective date: 20020919 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20020919 Address after: new jersey Applicant after: Hui Shi Address before: new jersey Applicant before: American Home Products Corp. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |