[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1323345A - 具有降低的免疫应答的修饰多肽 - Google Patents

具有降低的免疫应答的修饰多肽 Download PDF

Info

Publication number
CN1323345A
CN1323345A CN99812117A CN99812117A CN1323345A CN 1323345 A CN1323345 A CN 1323345A CN 99812117 A CN99812117 A CN 99812117A CN 99812117 A CN99812117 A CN 99812117A CN 1323345 A CN1323345 A CN 1323345A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polypeptide
amino
gly
ala
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99812117A
Other languages
English (en)
Inventor
A·A·奥尔森
C·范德奥斯藤
K·V·安德森
S·厄恩斯特
E·L·罗根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novozymes AS
Original Assignee
Novozymes AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novozymes AS filed Critical Novozymes AS
Publication of CN1323345A publication Critical patent/CN1323345A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/16—Organic compounds
    • C11D3/38—Products with no well-defined composition, e.g. natural products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/16—Organic compounds
    • C11D3/37—Polymers
    • C11D3/3703—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C11D3/3719—Polyamides or polyimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12N9/2405—Glucanases
    • C12N9/2408—Glucanases acting on alpha -1,4-glucosidic bonds
    • C12N9/2411—Amylases
    • C12N9/2414—Alpha-amylase (3.2.1.1.)
    • C12N9/2417—Alpha-amylase (3.2.1.1.) from microbiological source
    • C12N9/242—Fungal source
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/52—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea
    • C12N9/54—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea bacteria being Bacillus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明涉及具有降低的免疫应答(包括降低的变应原性)的多肽,其具有被其他氨基酸残基替换的一个或多个氨基酸残基和/或具有在多肽金属结合位点附近偶联的一个或多个聚合物分子,本发明还涉及制备本发明修饰的多肽的方法,所述多肽降低免疫原性和变应原性的用途,以及含有所述多肽的组合物。

Description

具有降低的免疫应答的修饰多肽
发明领域
本发明涉及具有一个或多个氨基酸残基替换的多肽和/或在多肽的三维结构表面上具有偶联的聚合物分子的多肽，制备本发明修饰的多肽的方法，所述修饰的多肽在降低免疫原性和变应原性方面的用途，以及含有所述多肽的组合物。
发明背景
医学领域中周知多肽(包括酶)可用于循环系统中，以达到特定的生理学效果。此外，在工业应用领域内，如衣物洗涤、纺织品漂白、个人护理、接触性镜片的清洁、食品和饲料制备中，酶被用作功能性成分。药物和工业应用中的重大差异之一在于，后一类型的应用(即工业应用)中，并不打算使多肽(常常是酶)进入体内的循环系统。
某些多肽和酶的稳定性不能令人满意，而且在某些情况下(取决于攻击的方式)可能会引起免疫应答，通常是IgG和/或IgE应答。
目前普遍认为，当多肽(如酶)与聚合物分子偶联时，多肽的稳定性会得到提高，免疫应答会减少。据信，免疫应答的降低是由于所偶联的聚合物分子遮蔽了多肽表面上负责免疫应答、导致抗体形成的表位所致。
用于将聚合物分子与多肽偶连的技术在本领域是熟知的。
最合适的商业技术之一早在20世纪70年代早期就已描述(如美国专利4,179,337)。所说的专利涉及非免疫原性多肽，如与聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇偶联的酶和肽激素。至少15％的多肽生理活性得到保持。
英国专利1,183,257(Crook等)描述了通过三嗪环将酶与多糖偶联的化学。
另外，用于保持酶-聚合物偶联物之酶促活性的技术在本领域也是已知的。
WO93/15189(Veronese等)涉及一种通过将蛋白酶连接到大分子化的抑制剂上来保持经聚乙二醇修饰的蛋白酶活性的方法。该偶联物旨在于医疗应用。
已经发现：将聚合物分子连接到多肽上通常会通过干扰多肽与其底物的相互作用而降低多肽活性。EP183503(Beecham Group PLC)公开了上述概念的一种发展，即提供了结合物，所述结合物含有通过可逆的连接基团而连接到至少一种水溶性聚合物上的药学上有用的蛋白质。
EP471,125(Kanebo)公开了包含通过三嗪环偶联到多糖上以提高耐热性和保存稳定性的亲本蛋白酶(芽孢杆菌蛋白酶，商品名Esperase)的皮肤护理产品。所利用的偶联技术在上述的英国专利1,183,257(Crook等)中有描述。
JP 3083908描述了一种皮肤化妆品材料，该材料中含有来自豚鼠肝脏的、用一种或多种水溶性物质(如PEG、淀粉、纤维素等)修饰过的转谷氨酰胺酶。这种修饰是通过活化聚合物分子并将其偶联到所说的酶上而进行的。据称该组合物对皮肤比较温和。
WO98/35026(Wovo Nordisk A/S)描述了一种多肽-聚合物偶连物，其上添加或/和移去一个或多个用于在多肽结构表面上偶联聚合物分子的连接基。所述偶连物具有降低的免疫原性和变应原性。
发明简述
本发明的目的是提供适于工业和药物应用的改良的多肽。
在本发明内容中，术语“改良的多肽”意指在人体和动物体中具有降低的免疫应答的多肽。免疫应答取决于攻击的方式，下面将进一步描述。
本发明人已经发现，通过在用其他氨基酸残基替换多肽表面的一个或多个氨基酸残基和/或通过在酶结合配体附近的酶表面上偶联聚合物分子而基本上不影响酶活性，所述酶的结合配体例如金属离子。
药用多肽被直接导入循环系统(即血流)中时，其潜在的危险在于可能会引发免疫应答，主要是IgG、IgA和/或IgM抗体形式的应答。与此相对照，工业用多肽，例如在诸如洗涤剂中用作活性成分的酶，并不意在进入循环系统，与工业用多肽有关的潜在危险在于被吸入后会导致主要是IgE抗体形成形式的变应原性应答。
因此，有关工业用多肽，其潜在危险在于通过吸入、气管内和鼻内呈递多肽引发的呼吸性变应原性。
药用多肽的主要潜在危险在于皮内、静脉内或皮下呈递多肽所引起的免疫原性。
本发明中所用的术语“免疫原性”可以是指临床试验中的变应性接触皮炎，这是针对接触和渗入皮肤的化学物质产生的一种细胞介导的迟发型免疫应答。这种细胞介导的反应也称作迟发型接触性超敏反应(根据Gell和Combs的组织损伤中免疫机制的分类，为第IV型反应)。
术语“变应原性”或“呼吸性变应原性”是在吸入诸如多肽后立即发生的过敏反应(根据Gell和Combs，为抗体介导的I型反应)。
根据本发明，可以提供具有免疫应答降低的多肽，其基本上保留了残余活性。
至少在本发明文中，变应性应答和免疫原性应答用一个术语表示，称为“免疫应答”。
在第一方面，本发明涉及一种具有降低的免疫应答的多肽，其具有一个或多个被修饰的氨基酸残基，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距该多肽结合的配基的15之内。
降低的免疫应答优选为降低的变应原性。
多肽的修饰这样进行：通过用其他氨基酸残基替换在亲本多肽中的氨基酸残基，和/或通过从亲本多肽变体多样库中筛选变体和/或通过将聚合物分子偶联于亲本多肽的表面。
术语“亲本多肽”指的是欲通过偶联聚合物分子或通过替换氨基酸残基而进行修饰的多肽。亲本多肽可以是天然存在的(或野生型)多肽，或者可以是通过任何适当方法制得的其变体。例如，亲本多肽可以是通过在天然存在多肽的氨基酸序列中替换、删除或截短一个或多个氨基酸残基或者添加或插入一个或多个氨基酸残基而进行修饰的天然存在多肽的变体。
在本发明上下文中，“合适的连接基团”指的是多肽表面上能够与目的聚合物分子偶联的任何氨基酸残基基团。
优选的连接基团是赖氨酸残基的氨基和N-末端氨基。也可以将聚合物分子偶联到位于表面的多肽链上氨基酸残基的羧基(-COOH)上。羧酸连接基团可以是天冬氨酸或谷氨酸的羧基，以及C-末端羧基。另一种连接基团是半胱氨酸的SH-基团。
“活性位点”意指对多肽的性能，如催化活性很重要的任何氨基酸残基和/或分子，如丝氨酸蛋白酶内的催化性三联体残基-组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸，或者例如过氧化物酶(如Arthromyces ramosus过氧化物酶)内的血红素基团和远端及近端组氨酸。
“配基”在本发明中是指金属或金属离子或辅因子。
在本发明中，“氨基酸残基的修饰”是指用其他氨基酸残基和/或聚合物分子替换的氨基酸残基与氨基酸残基偶联。本发明的多肽可根据本发明仅通过替换被修饰，仅通过聚合物分子的偶联被修饰，或通过替换和偶联的组合被修饰。
本发明中“位于”是指配基中任一原子与氨基酸残基中相关C-原子的最短距离。
此外，本发明中，例如“R250K”是指依照氨基酸单字母编码，多肽250位置的氨基酸精氨酸被氨基酸赖氨酸替换。
第二方面，本发明涉及制备具有降低的免疫应答的多肽的方法，包括以下步骤：a)鉴定出位于所述亲本多肽三维结构表面上的氨基酸残基，b)选择出所述待修饰的亲本多肽所述三维结构表面上的目标氨基酸残基，c)用其它氨基酸残基替换步骤b)中选定的一个或多个氨基酸残基，和/或d)将聚合物分子偶联到步骤a)和/或步骤c)中的氨基酸残基上。
本发明还涉及本发明修饰的多肽的用途，以及降低药物免疫原性和降低工业产品变应原性的本发明方法。
最后，本发明涉及含有本发明修饰的多肽以及工业产品或药物中使用的其它成分的组合物。
附图简述
图1显示在大鼠中累计的IgE抗体水平。
图2显示在小鼠中累计的特异性IgE水平。
发明详述
本发明的目的是提供适于工业用和药用的改良的多肽。
尽管药用和工业用多肽可以很不相同，然而，本发明的原理可以根据亲本多肽的具体类型(即酶、激素肽等)作具体改变。
本发明人发现通过在金属离子结合位点的配基(例如金属离子)的附近替换氨基酸残基和/或在亲本多肽的表面偶联一个或多个聚合物分子，可以减少多肽(如酶)的免疫原性和/或变应原性。此外，本发明人发现在这些修饰的多肽中可以维持高百分比的保留的残基催化活性。
在第一方面，本发明涉及一种改良的多肽，其具有一个或多个被修饰的氨基酸残基，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距该多肽结合的配基的15之内。
可以用如下所述的常规方法进行氨基酸残基的替换和聚合物分子的偶联。降低的免疫应答与保持的剩余酶促活性
对于酶，在降低免疫应答方面与保持显著的剩余酶促活性之间存在冲突。
不受任何理论的限制，据信，酶-聚合物偶联物的酶促活性损失可能是由于特别大和/或重的聚合物分子以空间阻隔底物到达催化性裂隙的形式，阻碍底物到达活性位点所造成的结果。也有可能(至少部分上)是由于因偶联聚合物分子引起的张力而使酶的三维结构发生了不利的微小结构改变所致。
同样，通过替换一个或多个氨基酸残基修饰的多肽可具有降低的酶促活性。保持的残余活性
本发明修饰的多肽基本上保持了催化活性。
在本发明上下文中，“基本上”保持的催化活性定义为，与在相应亲本多肽的基础上制备的修饰的多肽活性相比，活性高于20％，至少为20％-30％，优选30％-40％，更优选40％-60％，更好是从60％直至80％，甚至更好是从80％直至约100％。
在无聚合物分子偶联至活性位点处或者其附近的本发明多肽-聚合物偶联物的情况下，残余活性甚至可达100％或非常接近于此。若除去了活性位点处的亲本肽连接基团，则其活性与修饰的(即偶联了聚合物的)亲本多肽偶联物相比，甚至可以超过100％。连接基团
实际上，所有的离子化基团，如赖氨酸残基的氨基，均位于多肽分子的表面上(参见例如Thomas E.Creighton，1993，“蛋白质”，W.H.Freeman and Company，New York)。
因此，修饰过的或者亲本多肽上易于接近的连接基团(如氨基)数目一般等于该多肽一级结构中的赖氨酸残基数加上N-末端氨基。
将聚合物分子偶联至氨基的化学比较简单，并且在本领域内已很好地建立起来了。因此，优选将赖氨酸残基(即连接基团)添加至目的亲本多肽上，以获得降低的免疫原性和/或变应原性、稳定性有所改善并且/或者保持催化活性百分比比较高的改良偶联物。
也可以将聚合物分子偶联至多肽表面上的氨基酸残基的羧基(-COOH)上。因此，若使用羧基(包括C-末端羧基)作为连接基团，那么，按照本发明，添加和/或除去天冬氨酸和谷氨酸残基可能也比较合适。
若使用其它的连接基团，如-SH基，则可以类似地添加和/或除去这种基团。
氨基酸残基替换优于插入，因为这样对多肽三维结构的影响通常没有那么显著。亲本多肽
在本发明上下文中，术语“多肽”包括用于制药或工业应用中的蛋白质、肽和/或酶。通常所讨论的多肽分子量约为1-1000kDa，优选为4-100kDa，更优选12kDa-60kDa。药用多肽
术语“药用多肽”定义为当导入人体和/或动物体内的循环系统中时具有生理学活性的多肽，包括肽(如肽激素)、蛋白质和/或酶。
导入至循环系统中时，药用多肽具有潜在免疫原性。
本发明所称的“药用多肽”的例子包括胰岛素、ACTH、胰高血糖素、促生长素抑制素、促生长素、胸腺素、甲状旁腺素、色素激素(pigmentary hormones)、生长调节素、红细胞生成素、黄体生成素、绒毛膜促性腺激素、下丘脑释放因子、抗利尿素、促甲状腺素、松弛素、干扰素、血小板生成素(TPO)和催乳素。工业用多肽
工业应用中所用多肽常常具有酶促活性。工业用多肽(如酶)并不打算引入到机体的循环系统中(正好与药用多肽形成对照)。
工业用多肽，例如用作工业组合物和/或产品(如洗涤剂和个人护理产品，包括化妆品)中成分的酶，一般不太可能与人体或动物体的循环系统直接接触，因为这类酶(或包含这类酶的产品)不会被注射(或经类似方法)到血流中。
因此，在工业用多肽的情形下，潜在危险在于因通过呼吸通道吸入多肽而引发呼吸性变态反应(即IgE应答)。
在本发明上下文中，“工业用多肽”指的是并不打算施用到人体和/或动物体内循环系统中的多肽，包括肽、蛋白质和/或酶。
这类多肽的例子有诸如下述的产品中所用的多肽，特别是酶：洗涤剂、生活用产品、农用化学品、个人护理产品(如皮肤护理产品，包括化妆品和洗涤用品)、口腔和皮肤药物、用于加工纺织品的组合物、用于硬表面清洁的组合物，以及用于生产食品和饲料的组合物，等等。酶促活性
具有酶促活性的药用或者工业用多肽常常属于包括下述的酶类之一：氧化还原酶(E.C.1，“酶命名法，(1992)，学院出版公司)，如漆酶和超氧化物歧化酶(SOD)；转移酶，(E.C.2)，如转谷氨酰胺酶(TGase)；水解酶(E.C.3)，包括蛋白酶，特别是枯草杆菌蛋白酶，以及脂解酶；异构酶(E.C.5)，如蛋白质二硫键异构酶(PDI)。水解酶蛋白酶
所涉及的蛋白酶包括选自下列组的蛋白酶：天冬氨酸蛋白酶(如胃蛋白酶)、半胱氨酸蛋白酶(如木瓜蛋白酶)、丝氨酸蛋白酶(如枯草杆菌蛋白酶)，或金属蛋白酶(如Neutrase)。
亲本蛋白酶的一些具体例子包括：PD498(WO93/24623，和SEQ.ID NO.2)，Savinase(von der Osten等，(1993)，生物技术杂志，28，p.55+，SEQ ID NO：3)，蛋白酶K(Gunkel等，(1989)，欧洲生物化学杂志，179，p.185-194)，蛋白酶R(Samal等，(1990)，分子微生物学，4，p.1789-1792)，蛋白酶T(Samal等，(1989)，基因，85，P.329-333)，枯草杆菌蛋白酶DY(Betzel等，(1993)，生物物理学报(Arch.Biophys)，302，no.2，P.499-50)，Lion Y(JP 04197182-A)，Rennilase(可从Novo NordiskA/S得到)，JA16(WO 92/17576)，Alcalase(天然枯草杆菌蛋白酶Carlberg变体)(von der Osten等，(1993)，生物技术杂志，28，P.55+)，枯草杆菌蛋白酶BPN’(分子生物学杂志，178：389-413(1984)；Hirono S.，Akagawa H.，MitsuiY.Iitaka Y.(可从Novo NordiskA/S得到))。糖酶
亲本糖酶可以被定义为所有能水解尤其是5和6元环结构的糖链(如，淀粉)的酶(即，依据国际生物化学和分子生物学学会(IUBMB)的推荐命名(1992)按照酶学分类号E.C.(糖苷酶类)所归类的酶)。实例包括选自归类于如下酶学分类(E.C.)号的那些：
α-淀粉酶(3.2.1.1)，β-淀粉酶(3.2.1.2)，葡聚糖1，4-α-糖苷酶(3.2.1.3)，纤维素酶(3.2.1.4)，内切-1，3(4)-β-葡聚糖酶(3.2.1.6)，内切-1，4-β-木聚糖酶(3.2.1.8)，葡聚糖酶(3.2.1.11)，壳多糖酶(3.2.1.14)，聚半乳糖醛酸酶(3.2.1.15)，溶菌酶(3.2.1.17)，β-糖苷酶(3.2.1.21)，α-半乳糖苷酶(3.2.1.22)，β-半乳糖苷酶(3.2.1.23)，淀粉-1，6-糖苷酶(3.2.1.33)，木糖1，4-β-木糖苷酶(3.2.1.37)，葡聚糖内切-1，-α-β-D-糖苷酶(3.2.1.39)，α-糊精内切-1，6-糖苷酶(3.2.1.41)，蔗糖α-糖苷酶(3.2.1.48)，葡聚糖内切-1，3-α-糖苷酶(3.2.1.59)，葡聚糖内切-1，4-β-糖苷酶(3.2.1.74)，葡聚糖内切-1，6-β-糖苷酶(3.2.1.75)，阿聚糖内切-1，5-α-阿聚糖酶(3.2.1.99)，乳糖酶(3.2.1.108)，壳聚糖酶(chitonanase)(3.2.1.132)。
相关糖酶的实例包括来自Trichoderma harzianum的α-1，3葡聚糖酶；来自Paecilomyces的菌株的α-1，6葡聚糖酶；来自枯草芽孢杆菌的β-葡聚糖酶；来自Humicola insolens的β-葡聚糖酶；来自黑曲霉的β-葡聚糖酶；来自Trichoderma的菌株的β-葡聚糖酶；来自Oerskovia xanthineolytica的菌株的β-葡聚糖酶；来自黑曲霉的内切-1，4-α-D-糖苷酶(葡糖淀粉酶)；来自枯草芽孢杆菌的α-淀粉酶；来自解淀粉芽孢杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)的α-淀粉酶；来自嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)的α-淀粉酶；来自米曲霉(Aspergillus oryzae)的α-淀粉酶；来自非致病性微生物的α-淀粉酶；来自黑曲霉的α-半乳糖苷酶，来自Humicola insolens的戊聚糖酶(Pentosanases)，木聚糖酶，纤维二糖酶，纤维素酶，半纤维素酶；来自Trichoderma reesei的纤维素酶；来自非致病性霉菌的纤维素酶；来自黑曲霉的果胶酶，纤维素酶，阿聚糖酶，半纤维素酶；来自薄青霉(Penicillium lilacinum)的葡聚糖酶；来自非致病性霉菌的内切葡聚糖酶；来自Bacillus acidopullyticus的支链淀粉酶；来自脆壁克鲁维酵母(Kluyveromyces fragilis)的β-半乳糖苷酶；来自Trichoderma reesei的木聚糖酶。
可方便购得的糖酶的实例包括：
Alpha-Gal，Bio-Feed Alpha，Bio-Feed Beta，Bio-FeedPlus，Bio-Feed Plus，Novozyme188，Carezyme，Celluclast，CellusoftCeremyl，Citrozym，Denimax，Dezyme，Dextrozyme，Finizym，Fungamyl，Gamanase，Glucanex，Lactozym，Maltogenase，Pentopan，Pectinex，Promozyme，Pulpzyme，Novamyl，Termamyl，AMG(Amyloglucosidase Novo)，Maltogenase，Aquazym，Natalase
(所有酶均可获自Novo Nordisk A/S)。其他糖酶也可从其他公司获得。
应当理解糖酶的变体也构思作为亲本酶。
糖酶的活性可如“酶促分析方法”第3版，1984，VerlagChemie，Weinheim，第4卷所述测定。氧化还原酶漆酶
构思的漆酶包括Polyporus pinisitus漆酶(WO 96/00290)，毁丝霉属(Mycelio phthora)漆酶(WO 95/33836)，Schytalidium属漆酶(WO95/338337)，以及Pyricularia oryzae漆酶(可得自Sigma)。过氧化物酶
构思的过氧化物酶包括短小芽孢杆菌过氧化物酶(WO91/05858)，粘球菌科(Myxococcaceae)过氧化物酶(WO95/11964)，灰盖鬼伞(Coprinus cinereus)过氧化物酶(WO95/10602)，以及Arthromycesramosus过氧化物酶[Kunishima等(1994)，分子生物学杂志，235，331-344]。转移酶转谷氨酰胺酶
合适的转移酶包括在WO 96/06931(Novo Nordisk A/S)和WO96/22366(Novo Nordisk A/S)中所公开的任何转谷氨酰胺酶。异构酶蛋白质二硫键异构酶
合适的蛋白质二硫键异构酶包括在WO 95/01425(Novo NordiskA/S)中描述的那些PDI，但并不限于此。
构思的异构酶包括木糖/葡萄糖异构酶(5.3.1.5)，包括Sweetzyme。裂合酶
合适的裂合酶包括多糖裂合酶：Pectate裂合酶(4.2.2.2)和果胶裂合酶(4.2.2.10)，如来自公开于WO99/27083中的地衣芽孢杆菌的那些。聚合物分子
偶联到多肽上的聚合物分子可以是任何合适的聚合物分子，包括天然和合成的同聚物[如多元醇(即poly-OH)、多胺(即poly-NH2)以及多羧酸(即poly-COOH)]以及杂聚物，即包含一种或多种不同偶联基团(如羟基与胺基)的聚合物。
合适的聚合物分子的例子包括选自含有下述各类分子的组中的聚合物分子：聚环氧烷(PAO)，如聚亚烷基二醇(PAG)，包括聚乙二醇(PEG)，甲氧基聚乙二醇(mPEG)以及聚丙二醇、PEG-缩水甘油醚(Epox-PEG)、PEG-氧羰基咪唑(CDI-PEG)、分支PEG、聚乙烯醇(PVA)、聚羧酸、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚D，L-氨基酸、乙烯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物，葡聚糖，包括羧甲基葡聚糖、肝素、同源的白蛋白、纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素以及羟丙基纤维素，聚氨基葡糖的水解产物、淀粉(如羟乙基淀粉和羟丙基淀粉)、糖原、琼脂糖及其衍生物、瓜尔胶、支链淀粉、菊粉、黄原胶、角叉菜胶、果胶、藻酸水解产物和生物聚合物。
优选的聚合物分子是无毒性的聚合物分子，如(m)聚乙二醇((m)PEG)，还要求这些分子共价偶联到酶表面连接基团上的化学方法相对比较简单。
一般看来，聚环氧烷(PAO)(如聚氧化乙烯，如PEG，特别是mPEG)是优选的聚合物分子，因为这些聚合物分子与多糖(如葡聚糖、支链淀粉等)相比，它们所具有的能交联的活性基团很少。
按照本发明，尽管可以使用所有上述的聚合物分子，但优选地使用甲氧基聚乙二醇(mPEG)。这是因为这样的事实：甲氧基乙二醇仅具有一个可与酶偶联的活性末端。因而，交联的可能性相对较不明显。而且，这将使产物更均一，聚合物分子与酶的反应更容易控制。
分支PEG偶联物的实例是赖氨酸的分支的PEG2-NHS酯(可以从Shearwater获得)。聚合物的活化及与多肽偶联
如果将与多肽偶联的聚合物分子没有活性，就必须使用合适方法使其活化。根据本发明，可以想见，可通过连接基将聚合物分子与多肽偶联。合适的连接基对熟练技术人员是熟知的。
用于活化聚合物分子以及用于偶联多肽的方法和化学在文献中有详细描述。一般用于活化不溶性聚合物的方法包括：用下列化合物活化官能团：溴化氰、高碘酸、戊二醛、biepoxides、表氯醇、二乙烯基砜、碳二亚胺、磺酰基卤化物、三氯三嗪等(参见R.F.Taylor，(1991)，“蛋白质固定，基础和应用”，Marcel Dekker，N.Y.；S.S.Wong，(1992)，“蛋白质结合和交联的化学”，CRC出版社，BocaRaton；G.T.Hermanson等，(1993)，“固定的亲和性配体技术”，学院出版社，N.Y.)。其中一些方法涉及不溶性聚合物的活化，但是也适用于可溶性聚合物的活化，如高碘酸，三氯三嗪、磺酰基卤化物、二乙烯基砜、碳二亚胺等。在选择活化与偶联化学方法时，必须考虑聚合物上的官能团是氨基、羟基、巯基、羧基、醛还是硫氢基以及蛋白质上选定的连接基团，活化与偶联化学通常包括：i)聚合物的活化，ii)偶联，iii)残余活性基团的封闭。
下面简要描述许多合适的聚合物活化方法。然而，应该理解也可以使用其它方法。
将聚合物分子偶联到多肽的游离酸基团上可以借助于二酰亚胺和例如氨基-PEG或肼基-PEG(Pollak等，(1976)，美国化学学会杂志(J.Amr.Chem.Soc.)，98，289-291)或重氮基乙酸酯/酰胺(Wong等，(1992)，“蛋白质结合和交联化学”，CRC出版社)进行。
将聚合物分子偶联到羟基通常是非常困难的，因为这必须在水中进行。而通常水解反应比与羟基的反应更占优势。
将聚合物分子偶联到游离硫氢基可以用特定基团(如马来酰亚胺或正吡啶基二硫化物)达到。乙烯基砜(美国专利5,414,135，(1995)，Snow等)对于硫氢基也有偏好，但是不象提到的其它化合物那样有选择性。
可以通过包含两个邻近羰基的基团靶向多肽链中的可及精氨酸残基。
涉及将亲电子性地活化的PEG偶联到赖氨酸的氨基上的技术也有用。醇的许多常规离去基团能形成胺键。例如，可以使用烷基磺酸酯，如tresylates(Nilsson等，(1984)，酶学方法，104卷，Jacoby W.B.编，学院出版社：Orlando，P.56-66；Nilsson等，(1987)，酶学方法，135卷，Mosbach K.编，学院出版社：Orlando，P.65-79；Scouten等，(1987)，酶学方法，135卷，Mosbach K.编，学院出版社：Orlando，P.79-84；Crossland等，(1971)，J.Amr.Chem.Soc.1971，93，PP.4217-4219)、甲磺酸酯(Harris，1985，同上；Harris等，(1984)，J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.22，pp 341-352)、芳基磺酸酯(如甲苯磺酸酯)以及对硝基苯磺酸酯。
有机磺酰氯(例如Tresyl Chloride)可有效地将许多聚合物(例如PEG)中的羟基有效转化成良好的离去基团(磺酸酯)，当与多肽中的亲核基团(如氨基)进行反应时，该离去基团使得可以在聚合物和多肽之间形成稳定的键。除了要有高偶联产率之外，反应条件通常还要求比较温和(中性或微碱性pH值，以避免变性，且活性极少或没有破坏)，并且满足多肽需要的非破坏性条件。
甲苯磺酸酯比甲磺酸酯反应性更强，但更不稳定地分解成PEG、二噁烷和磺酸(Zalipsky，(1995)，生物结合物化学，6，150-165)。环氧衍生物也可以用于产生胺键，但是活性比上述基团弱得多。
用光气将PEG转化成氯甲酸酯将产生与赖氨酸的氨基甲酸酯键。这一转变可以多种变化形式进行，如用N-羟基琥珀酰亚胺(美国专利5,122,614，(1992)；Zalipsky等，(1992)，生物技术应用和生物化学，15，P.100-114；Monfardini等，(1995)，生物结合物化学，6，62-69)、用咪唑(Allen等，(1991)，碳水化合物研究(Carbohydr.Res.)，213，pp 309-319)、用对硝基苯酚、DMAP(EP 632 082 A1，(1993)，Looze，Y.)等替换氯。通常通过使氯甲酸酯与所需的离去基团反应来制备衍生物。所有这些基团均产生与肽的氨基甲酸酯键。
此外，可以分别使用异氰酸酯和异硫氰酸来产生脲和硫脲。
使用如上所述的相同的离去基团和cyclic imid thrones，可以从PEG酸获得酰胺(美国专利5,349,001，(1994)，Greenwald等)。这些化合物的反应活性十分高，但是可能会使水解变快。
也可以使用从与琥珀酸酐反应制备的PEG琥珀酸酯。由此所形成的酯基使偶联物对水解更加敏感得多(美国专利5,122,614，(1992)，Zalipsky)。这一基团可以用N-羟基琥珀酰亚胺活化。
此外，可以引入一个特殊的连接基。最常用的是氰尿酰氯(Abuchowski等，(1977)，生物化学杂志，252，3578-3581；美国专利no.4,179,337，(1979)，Davis等；Shafer等，(1986)，J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.，24，375-378)。
将PEG偶联到芳香胺上，随后重氮化，将产生非常活跃的重氮盐，其在原位即可与肽反应。通过使PEG的二氢唑酮衍生物(美国专利5,321,095，(1994)，Greenwald，R.B.)反应，也可以形成酰胺键，这样即可引入一个额外的酰胺键。
由于一些肽不包含许多赖氨酸，因此，将一个以上的PEG连接到同一赖氨酸上可能会是有利的。这可以通过例如使用1，3-二氨-2-丙醇进行。
也可以通过氨基甲酸酯键将PEG连接到酶的氨基上(WO95/11924，Greenwald等)。赖氨酸残基也可以用作骨架。
实施例中所用的偶联技术是WO90/13590(Enzon)中所述的琥珀酰亚胺碳酸酯偶联技术。制备改良的多肽的方法
本发明的又一目的是提供制备改良的多肽的方法，包括以下步骤：a)鉴定出位于目标亲本多肽三维结构表面上的氨基酸残基，b)选择待修饰目标亲本多肽的所述三维结构表面上的目标氨基酸残基，c)用其它氨基酸残基替换步骤b)中选定的一个或多个氨基酸残基d)将聚合物分子偶联到步骤b)和/或步骤c)的氨基酸残基上。步骤a)鉴定出位于亲本多肽表面上的氨基酸残基三维结构
为了进行本发明方法，需要有目标亲本多肽的三维结构。这一结构例如可以是X-射线结构、核磁共振结构或建立的建模(model-built)结构。Brookhaven数据库可以作为X-射线结构和核磁共振结构的来源。
如果与目的多肽有至少30％序列等同性的一种或多种同源多肽的一个或多个三维结构已知，则可由本领域技术人员建立建模结构。有几个软件包可以用来构建建模结构。一个例子是Biosym的Homology95.0软件包。
构建建模结构所需要的典型工作是：对已知三维结构的同源序列进行序列对比、确定结构保守区域(SCR)、确定SCR的坐标、在结构数据库中搜索结构片段/环以替换可变区、确定这些区域的坐标、通过能量最低化使结构精确化。已知相对于已知的三维结构含有大插入片段(≥3个残基)的区域相当难以模拟，必须小心地预测其结构。
获得目的多肽的三维结构或基于与已知结构的同源性建立的结构模型后，这种结构即可作为必要先决条件用于完成下述方法。步骤b)选出靶氨基酸残基
根据本发明从这样的氨基酸残基中选出欲进行修饰的靶氨基酸残基，其中Cα-原子位于距配基的15之内。在一个优选的实施方案中，可能的Cβ-原子比Cα-原子应当更接近配基。一个优选的实施方案中，氨基酸残基的Cα-原子位于距配基的10之内，且所述氨基酸残基具有至少15％，优选至少20％，以及更优选至少30％的可及性。步骤c)替换保守性替换
当需偶联多肽时优选在多肽内进行保守性替换，因为保守性替换比较安全，突变对多肽结构的影响有限。
为了提供额外氨基，可以用赖氨酸替换精氨酸，这两种残基都带正电，但仅赖氨酸具有适于用作连接基团的游离氨基。
为提供额外羧酸基团，保守性替换可以是例如天冬酰胺至天冬氨酸的替换或者谷氨酰胺至谷氨酸的替换。这些残基在大小、形状方面比较相象，只是这种羧酸基团只存在于酸性残基上。
为提供SH基团，可通过苏氨酸或丝氨酸至半脱氨酸的替换进行保守性替换。
用何种氨基酸进行替换在原则上取决于将要应用的偶联化学。
当替换后无偶联进行时，一般对用于替换的氨基酸的选择无限制，然而，优选的替换氨基酸是对极性氨基酸残基如K，R，D，E，H，Q，N，S，T，C的替换。此外，对带有短侧链的G和A的替换也是优选的。
此外，当无偶联进行时，改变可以呈至少一个氨基酸的添加或删除，所述氨基酸的Cα原子位于距结合配基的15之内，优选删除一个氨基酸，另外，可通过替换一些氨基酸和添加/删除其它氨基酸改变亲本蛋白质。
只有当在动物模型中评价向多肽具有降低的免疫应答之替换落在本发明的范围之内。
在步骤c)中进行的突变可通过本领域中周知的标准技术进行，如定点诱变(见，如Sambrook等人(1989)，克隆：实验室手册，Cold Springharbor，NY.)。
核苷酸替换的一般描述见于如Ford等人，1991，蛋白质表达和纯化2，95-107页。
在本发明的一个优选实施方案中，替换、添加或删除了多于一个氨基酸，这些氨基酸可能位于邻近不同结合配基的位置。在那种情况中，很难评价(由先验性的原因得出结论)蛋白质功能性保持的程度如何，及变应原性，抗原性和/或免疫原性如何降低。这可通过建立一种多样性的变体文库来实现，其中的变体各自导入了一个或多个改变的氨基酸，选择显示功能性保持良好同时抗原性大大降低的那些多体。对于蛋白酶，可通过分析分沁变体的酶活性(如下面实验部分所述)和抗原结合(如通过利用本领域已知的竞争性ELISA(见如，J.Clausen，鉴定和评估大分子的免疫化学技术，Elsevier，Amsterdm，1988，187-188页)来检验。具体地，竞争性ELISA可用包被在ELISA板上的野生型蛋白酶来进行，且在蛋白酶变体存在下与来自兔的特异性多克隆抗蛋白酶抗血清温育。本发明这类实施例的范围无论如何不限于蛋白酶，其仅用作提供一个实例。可通过本领域技术人员已知的多种技术建立多样性文库(Reetz MT；Jaegr KE，生物催化：从发现到应用，Fessner WE编，200卷，31-57页(1999)；Stemmer，自然(370)389-391，1994；Zhao和Arnold，美国国家科学院院报，(95)5511-5515，7998)。在一个更优选的实施方案中，通过包括如下步骤的方法发现替换：1)列出替换、添加和/或删除的范围，2)设计文库，其向靶基因中导入了一套随机的氨基酸序列改变，如通过随机突变，3)表达该文库，选择优选的变体。在最优选的实施方案中，此方法还补充了从首轮筛选获得的候选物之额外的筛选或/和家族改组步骤(J.E.Ness等人，自然杂志生物工程分册，(17)893-896，1999)和/或与其它由遗传方法(如WO92/10755中所公开的)降低变应原性的方法相结合。产生定点突变
诱变前，必须将编码目的多肽的基因克隆到合适的载体中。下面将介绍在特定位点产生突变的方法。
一旦克隆到了多肽编码基因、鉴定出了进行突变的理想位点，并且决定了用何种残基替换原始残基，则可以利用合成寡核苷酸导入这些突变。这些寡核苷酸含有目的突变位点旁侧的核苷酸序列，在寡核苷酸合成过程中插入了突变核苷酸。在一种优选方法中，定点诱变是通过Kammann等[(1989)核酸研究，17(13)，5404]和Sarkar G.和Sommer，S.S.[(1990)，生物技术，8，404-407]所述的SOE-PCR诱变技术进行的。步骤d)将聚合物分子偶联至任选修饰的亲本酶上
可以通过本领域已知的任何偶联方法(包括上述技术)制备本发明的多肽。制备酶变体
可以通过任何适当方法构建待偶联的酶变体。本领域内已成功建立了一些方法。例如，可以利用下述文献中的相同材料和方法制备本发明的酶变体：WO89/06279(Novo Nordisk A/S)，EP130,756(Genentech)，EP479,870(Novo Nordisk A/S)，EP214,435(Henkel)，WO87/04461(Amgen)，WO87/05050(Genex)，EP申请号87303761(Genentech)，EP260,105(Genencor)，WO88/06624(Gist-Brocades NV)，WO88/07578(Genentech)，WO88/08028(Genex)，WO88/08033(Amgen)，WO88/08164(Genex)，Thomas等(1985)自然，318，375-376；Thomas等(1987)分子生物学杂志，193，803-813；Russel和Fersht(1987)自然，328，496-500。将聚合物分子偶联到所讨论的多肽上
见前述。免疫原性和变应原性
免疫原性是一个比“抗原性”和“变应原性”含义更广的词，表示免疫系统对外来物质的存在产生的应答。根据诱发的免疫应答的类型，将所说的外来物质称为免疫原、抗原和变应原。
“免疫原”可定义为，当导入动物和人的循环系统时能激发免疫应答、导致免疫球蛋白形成的物质。
“抗原”一词指，当被识别为异已分子时其本身即能产生抗体的物质。
另外，“变应原”则可定义为，能通过IgE抗体(人类中，以及动物中具相似效果的分子)引起变应性致敏作用或变应性应答的抗原。免疫原性的评估
皮下注射动物使免疫原进入循环系统，将其应答与对相应亲本多肽的应答进行比较，即可对免疫原性进行评估。
在本发明的上下文中，人体和动物体的“循环系统”指主要包括心脏和血管的系统。心脏运送必需的能量以保持血管系统中的血液循环。循环系统起着生物体传送系统的功能，血液将O2、营养物质、激素及对细胞调控比较重要的其它物质运送至组织中。此外，血液将二氧化碳从组织中排出至肺，将残留物质排出至例如肾中。而且，血液对温度调节及身体的防卫机制(包括免疫系统)具重要作用。
已有许多体外动物模型可用于评估多肽的免疫原性潜能。其中一些模型为人体中的危害评估提供了合适的基础。合适的模型包括小鼠模型。
这一模型力求鉴别皮下注射了被修饰和未修饰多肽的Balb/c小鼠中以IgG应答形式表现的免疫原性应答。
还有其它的动物模型可用于免疫原性潜能的评估。
按照本发明，具有“降低的免疫原性”的多肽即指与相应的亲本多肽相比，所述多肽在导入循环系统时产生的可引起免疫应答的抗体量明显降低，所说的抗体例如是人类的免疫球蛋白及特定动物中具类似作用的分子。
对Balb/c小鼠来说，IgG应答是多肽免疫原性潜能的一个很好的指征。变应原性的评估
变应原性的评估可通过吸入试验进行，即比较亲本酶和本发明相应的被修饰酶气管内施用(至气管内)后产生的效果。
已有一些体内动物模型可用于评估酶的变应原性。其中一些模型为人类中的危害评估提供了合适的基础。合适的模型包括豚鼠模型和小鼠模型。这些模型力求将呼吸性变应原鉴定为在事先致敏的动物中引发刺激反应的函数。根据这些模型，将预计的变应原气管内导入动物中。
豚鼠的一合适品系Dunkin Hartley品系，不象人类那样产生与变应性应答有关的IgE抗体。可是，它们产生其它类型的抗体-IgG1A和IgG1B(参见例如Prent，ATLA，19，p.8-14，1991)，这些抗体负责对包括酶在内的吸入多肽产生的变应原性应答。因此，在使用Dunkin Hartley动物模型的时候，IgG1A和IgG1B的相对量是变应原性水平的一个衡量尺度。
Balb/c品系小鼠适于进行气管内、真皮内或皮下暴露。Balb/c小鼠产生IgE作为变应性应答。
有关豚鼠和小鼠中呼吸性变应原的评估的更多细节描述于Kimber等人(1996年)，《基础和应用毒理学》，33卷，第1-10页。
其它的动物，如大鼠、兔子等，也可用于类似的研究中。组合物
本发明涉及包含本发明中修饰的多肽的组合物。
该组合物可以是药用或工业用组合物。
该组合物可进一步包含其它多肽、蛋白质或酶及/或常用于诸如洗涤剂中的成分，包括肥皂条、家用物品、农用化学品，个人护理产品(包括皮肤护理组合物)、清洁用组合物(如用于接触性镜片)、口腔和皮肤药品，还有用于处理纺织品的组合物，用于生产食品(如烘烤)和食物/饲料等的组合物。多肽的用途
本发明还涉及本发明方法用于降低多肽免疫应答的用途。
本发明的又一目的是利用本发明的修饰的多肽-聚合物偶联物或多肽来降低工业产品的变应原性，所述工业产品例如是洗涤剂(诸如洗衣、洗碟及清洗硬表面所用的洗涤剂)，食品或饲料产品，个人护理产品和纺织产品。材料与方法材料酶：PD498：枯草杆菌蛋白酶类蛋白酶，可见于WO93/24623。PD498的序列可见于SEQ ID NO.1和2中。Savinase：序列示于AEQ ID No3.(来自Novo Nordisk A/S)
枯草杆菌蛋白酶BPN’：序列可见于SWISS-PROT数据库。序列也公开于GALLAGHER T.，OLIVER J.，BOTT R.，BETZEL C.，GILLICAND G.L.；“1.6分辨率的枯草杆菌蛋白酶BPN’：不连续无规的分析和晶型的比较”；Acta Crystallogr.D，52：1125-1135(1996)。酶可购自Novo Nordisk A/S。
淀粉酶AA560：碱性α-淀粉酶可来自芽孢杆菌属菌株DSM12649。菌株由发明人依布达佩斯条约关于用于专利目的之微生物国际承认的保藏之规定，于1999年1月25日保藏在德意志微生物保藏中心(DSMZ)，Mascheroder Weg 1b，D38124 Braunschweig，德国。序列示于SEQ IDNo：4。菌株：
枯草芽孢杆菌309和147是迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)的变体，保藏于NCIB，保藏号为NCIB10309和10147，这两个菌株描述于美国专利号3723250中，其公开内容引入本文作为参考文献。
通过常规方法将大肠杆菌MC1000(M.J.Casadaban和S.N.Cohen(1980)；分子生物学杂志，138卷，179-207页)制成r-、m+，该菌株还描述于美国专利申请系列号039,298中。载体：
pPD498：包含编码PD498蛋白酶(SEQ ID NO.2)野生型基因的大肠杆菌-枯草芽孢杆菌穿梭载体(描述于美国专利号5621089中的6.2.1.6部分)。同一载体可用于在大肠杆菌中进行诱变及在枯草芽孢杆菌中进行表达。材料、化学品和溶液：标记了辣根过氧化物酶的抗大鼠免疫球蛋白(Dako，DK，P162，#031；稀释度1∶1000)。小鼠抗大鼠IgE(Serotec MCA 193；稀释度1∶200)。大鼠抗小鼠IgE(Serotec MCA419；稀释度1∶100)。生物素标记的小鼠抗大鼠IgG1单克隆抗体(Zymed 039140；稀释度1∶1000)。生物素标记的大鼠抗小鼠IgG1单克隆抗体(Serotec MCA 336B；稀释度1∶1000)链霉抗生物素-辣根过氧化物酶(Kirkegard和Perry14-30-00；稀释度1∶1000)Covalink NH2平板(Nunc，目录号459439)氰尿酰氯(Aldrich)丙酮(Merck)大鼠抗小鼠IgG1，生物素(SeroTec，目录号MCA 336B)链霉抗生物素、过氧化物酶(KPL)邻苯二胺(OPD)(Kem-en-Tec，Cat#4260)过氧化氢，30％(Merck)吐温20(Merck)脱脂奶粉(Difco)硫酸(Merck)缓冲液和溶液：碳酸缓冲液(0.1M，pH10(1升))碳酸钠10.60克PBS(pH7.2(1升))    氯化钠        8.00克
               氯化钾        0.20克
               磷酸氢二钾    1.04克
               磷酸二氢钾    0.32g洗涤缓冲液：PBS，0.05％(v/v)吐温20封闭缓冲液：PBS，2％(wt/v)脱脂奶粉稀释缓冲液：PBS，0.05％(v/v)吐温20，0.5％(wt/v)脱脂奶粉柠檬酸缓冲液(0.1M，pH5.0-5.2(1升))柠檬酸钠 20.60克
                              柠檬酸   6.30克硼酸钠、硼砂(Sigma)3，3-二甲基戊二酸(Sigma)氯化钙(Sigma)Tresyl Chloride(2，2，2-三氟乙磺酰氯)(Fluka)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(Fluka)N-羟基琥珀酰亚胺(Fluka art.56480)碳酰氯(Fluka art.79380)乳糖(Merck 7656)PMSF(苯基甲基磺酰氟)来自Sigma琥珀酰-丙氨酸-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸基对硝基苯胺(Suc-AAPF-pNP)Sigma号S-7388，分子量624.6克/摩尔。Covalink平板的活化：·配制每毫升丙酮含10mg氰尿酰氯的新鲜母液。·使用前，过搅拌边将氰尿酰氯母液稀释到PBS中至终浓度1mg/ml。·加100ml稀释液至Covalink NH2平板的每一孔中，室温温育5分钟。·用PBS洗3次。·在50℃烘干新鲜制备的活化平板30分钟。·立即用封条将每一平板密封好。·预活化的平板放在塑料袋中可于室温保存3周。试验动物：雌性Balb/c小鼠(约20克)购自Bomholdtgaard，Ry，丹麦。雌性Brown Norway大鼠，重量平均为180g。设备：XCEL II(Novex)ELISA读数仪(UVmax，Molecular Devices)HPLC(Waters)PFLC(Pharmacia)Superdex-75柱，Mono-Q，Mono S，来自Pharmacia，SW。SLT：Fotometer，来自SLT LabInstruments体积排阻层析(Spherogel TSK-G 2000 SW)体积排阻层析(Superdex 200，Pharmacia，SW)Amicon室DNA操作用酶
除非另外提及，否则DNA操作中所用的所有酶，如限制性内切酶、连接酶等均来自New Englands Biolabs.Inc.。培养基：BPX：组成(每升)
马铃薯淀粉       100克
磨碎大麦          50克
大豆粉            20克
Na2HPO4·12H2O  9克
Pluronic         0.1克
酪蛋白酸钠        10克培养基中的淀粉用α-淀粉酶液化，将此培养基在120℃加热45分钟进行灭菌。灭菌后，通过加入碳酸氢钠至0.1M而将培养基的pH调至9。方法一般分子生物学方法：
除非另外指出，否则DNA操作和转化按分子生物学的标准方法进行(Sambrook等人，(1989)分子克隆：实验室手册，冷泉港实验室，冷泉港，纽约；Ausubel，F.M.等人(编)，“现代分子生物学方法”，JohnWiley和Sons，1995；Harwood，C.R.和Cutting，S.M.(编)《用于芽孢杆菌的分子生物学方法》，John Wiley和Sons，1990)。
DNA操作中的酶按照产品说明书使用。PD498变体的发酵
30℃下，于旋转式摇床上(300rpm)，在含有100ml BPX培养液的500ml带挡板锥形瓶中摇5天，对枯草芽孢杆菌的PD498变体进行发酵。为了得到例如2升培养液，可用20个锥形瓶同时进行发酵。PD498变体的提纯
将近1.6升的PD498变体发酵液用1升离心杯于5000rpm离心35分钟。上清液用10％的乙酸将pH调至7.0，并用Seitz Supra S100滤板进行过滤。用配备了Amicon S1Y100 UF柱体的Amicon CH2A UF装置将滤液浓缩至约400ml。离心和过滤UF浓缩液后，使其在室温吸附于pH7的杆菌肽亲和柱上。用含25％2-丙醇和1M氯化钠的缓冲液室温下将PD498变体从杆菌肽柱上洗脱下来，此缓冲液还包含0.01二甲基戊二酸、0.1M硼酸和0.002M氯化钙，pH为7。
将杆菌肽纯化步骤中有蛋白酶活性的级分合并起来，加到用含0.01M二甲基戊二酸、0.1M硼酸和0.002M氯化钙(pH6.0)的缓冲液平衡好的750ml Sephadex G25柱(直径5cm)内。
将收集自Sephadex G25柱的具蛋白水解活性的级分合并起来，加到用含0.01M二甲基戊二酸、0.1M硼酸和0.002M氯化钙(pH6.0)的缓冲液平衡好的150ml CM Sepharose CL6B阳离子交换柱(直径5厘米)上。
用1升相同缓冲液中含线性梯度0-0.5M氯化钠的溶液将蛋白酶洗脱下来。
将收集自CM Sepharose柱的含蛋白酶的级分合并在一起，用2μ滤膜过滤。分子量的测定
用标准方法在4-20％的梯度SDS聚丙烯酰胺凝胶(Novex)上进行蛋白质的电泳分离。蛋白质用银染法检测。以来自Novex的Mark-12大范围分子量标准的迁移率为参照估测分子量。蛋白酶活性用Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa分析：
蛋白酶切割肽和对硝基苯胺之间的键，产生在405nm吸收的可见黄色。
缓冲液：例如Britton和Robinson缓冲液pH8.3
底物：将100μg suc-AAPF-pNa溶解在1ml二甲基亚砜(DMSO)中。将100ml的这种溶液用Britton和Robinson缓冲液稀释成10ml。
混合底物和蛋白酶溶液，在405nm下监测作为时间和ABS405nm/min的函数的吸光度。应该控制温度(在20-50℃之间，取决于蛋白酶)。这测量的是样品中的蛋白酶活性。蛋白水解活性
在本发明的上下文中，蛋白水解活性用Kilo Novo蛋白酶单位(KNPU)表示。相对于酶标准(SAVINASE)测定活性，依据蛋白酶在标准条件(即50℃，pH8.3，9分钟的反应时间，3分钟的检测时间)对二甲基酪蛋白(DMC)溶液的消化程度进行测定。如果索要，可从丹麦的Novo NordiskA/S得到有关的手册AF 220/1，此印刷品特此收录于文献中。
一个GU是一个甘氨酸单位，定义为标准条件下，以N-乙酰酪蛋白为底物，40℃保温15分钟后，产生的NH2(氨基)基团量相当于1mmol甘氨酸的蛋白酶活性。
也可用PNA检测方法，根据与可溶性底物琥珀酰-丙氨酸-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-对硝基苯酚的反应估测酶活性，此法可见于《美国石油化学协会杂志》，Rothgeb，T.M.，Goodlander，B.D.，Garrison，P.H.，和Smith，L.A.，(1988)。ELISA IgE检测系统(用于Brown Norway大鼠)
利用三层夹心法测定特异性抗体的相对浓度。
以10mg/ml及50ml每孔的中性磷酸缓冲液中的包被抗原作为免疫分子，4℃温育过夜。室温下(RT)，在2％脱脂奶粉(每孔200ml)的磷酸缓冲液中封闭孔表面的所有未结合的位点至少30分钟。以系列稀释的方法(从10x稀释的，随后是3-倍稀释物)用8-通道加样器以每孔50ml将待用此抗原检测的所有血清加入到培养板中。在带有0.5％脱脂奶粉和0.05％土温20的磷酸缓冲液中制备稀释物，在室温下在摇动平台上温育2小时。“示踪”分子是生物素酰化的小鼠抗大鼠IgE(每孔50ml)，用带有0.5％脱脂奶粉和0.05％土温20的磷酸缓冲液稀释为2000x，在室温下在摇动平台上温育2小时。对照(空白)为相同的序列，但是没有大鼠血清。稀释为2000x的链霉抗生物素辣根过氧化物酶(每孔50ml)在摇动平台上温育1小时。发色底物(每孔50ml)为每10ml柠檬酸缓冲液(pH5.2)中的OPD(6mg)和H2O2(4ml，30％溶液)。利用每孔100ml 2NH2SO4终止反应。在486nm处(620nm作为参比)于SLT上读数。计算数据并以Lotus表示。确定BALB/C小鼠中IgE抗体相对浓度的ELISA方法
使用三层夹心ELISA确定特异性IgE血清抗体的相对浓度。
1)用每毫升缓冲液1中10mg大鼠抗小鼠IgE或小鼠抗大鼠IgE包被ELISA板。50ml/孔。在4℃下温育过夜。
2)倒空板并以封闭缓冲液在室温下封闭至少1/2小时。200μl/孔。轻微摇动。用洗涤缓冲液洗涤板3次。
3)与小鼠/大鼠血清温育，从未稀释的血清开始，并以2倍稀释度连续稀释。留一些孔仅用缓冲液4处理(空白)。50ml/孔。在室温下温育30分钟。轻微摇动。在洗涤缓冲液中洗涤板3次。
4)在稀释缓冲液中将酶稀释成适当的蛋白质浓度。50ml/孔。在室温下温育30分钟。轻微摇动。在洗涤缓冲液中洗涤板3次。
5)用稀释缓冲液稀释特异性多克隆抗酶抗血清血清(pIg)以用于检测结合的抗体。50ml/孔。在室温下温育30分钟。轻微摇动。在洗涤缓冲液中洗涤板3次。
6)用稀释缓冲液稀释辣根过氧化物酶偶联的抗pIg抗体。50ml/孔。在室温下温育30分钟。轻微摇动。用洗涤缓冲液洗涤板3次。
7)于底物缓冲液中混合0.6mg ODP/ml＋0.4μl H2O2/ml。制备好该溶液后立即使用。温育10分钟。50μl/孔。
8)终止反应：加入终止溶液，50μl/孔。
9)在492nm对平板读数，以620nm的读数作为参比。计算数据并用Lotus显示。
实施例实施例1枯草杆菌蛋白酶BPN’
为鉴定待修饰的残基，应用了距离及定向性标准。
如先前所述，其Cα-原子位于距配基的15之内的残基是用于修饰的靶点。优选的，具有Cβ-原子比Cα-原子更接近配基，由此允许在配基方向上的点之潜在侧链的残基为用于修饰的靶点。
利用例如分子图示程序如InsightII(Molecular Simulations INC)可方便的测量相关距离。
当对结构的相关蛋白质部分应用DSSP程序时定义为ACC＞0的表面暴露的残基尤其是修饰的靶点。DSSP程序公开于W.Kabsch和C.Sander，生物大分子(BIOPOLYMERS)22(1983)，2577-2637。
在Thomas E.Creighton，蛋白质：结构与分子原理，WH Freemanand Company，NY，ISBN：0-7167-1566-X(1984)中，公开了列出单个氨基酸残基的可接近表面积的表。下表中确定了15％和20％的可及性。
总数ACC 20％总数 15％总数
AA AxA AxA AxA
Ala 115 23，0 17，3
Arg 225 45，0 33，8
Asn 160 32，0 24，0
Asp 150 30，0 22，5
Cys 135 27，0 20，3
Gln 180 36，0 27，0
Glu 190 38，0 28，5
Gly 75 15，0 11，3
His 195 39，0 29，3
Ile 175 35，0 26，3
Leu 170 34，0 25，5
Lys 200 40，0 30，0
Met 185 37，0 27，8
Phe 210 42，0 31，5
Pro 145 29，0 21，8
Ser 115 23，0 17，3
Thr 140 28，0 21，0
Trp 255 51，0 38，3
Tyr 230 46，0 34，5
Val 155 31，0 23，3
当用单个氨基酸的可及性表面积(ACC)(见Creighton表)去除蛋白质的每个氨基酸的测定可及性表面积(ACC)时，获得了以百分数表示的可及性值。
为了找出修饰的残基，将上述方法用于与抑制剂CI-2混合的枯草杆菌蛋白酶BPN’之X-射线结构(Brookhaven蛋白质数据库，入口2SNI)。
结构中只有枯草杆菌蛋白酶BPN’和两个金属离子用于分析。两个离子均为钙离子。其见于位点1和位点2。
分析的结果见于下表。栏中显示了金属离子与Cα和Cβ的距离(以表示)，以及每一用于修饰的残基用DSSP测定的可及性。
位点1
残基  res.no dist(Cα) dist(Cβ) ACC      ACC
                                     (％)
GLY    80     4.40                  14     18.67
ASN    77     4.68       4.57       62     38.75
ASP    41     5.14       4.36       0
GLN    2      5.46       4.64       47     26.11
ALA    74     5.57       5.12       0
GLY    83     7.80                  0
PRO    86     8.44       7.42       8
GLY    70     9.04                  1
THR    208    9.38       8.66       0
HIS    39     10.41      9.97       3
PRO    5      10.46      10.17      18     12.41
LYS    43     10.62      10.53      137    68.50
TYR    214    10.68      9.62       75     32.61
GLN    206    11.79      11.27      88     48.89
VAL    8      12.42      10.89      2
THR    22     13.14    12.12    22    15.71
GLY    215    13.52             14    18.67
PRO    14     13.53    13.29    45    31.03
HIS    17     13.64    12.25    28    14.36
THR    66     13.80    13.76    0
SER    9      14.40    14.22    58    50.43
ALA    13     14.66    13.53    0
GLY    7      14.74             0
LEU    90     14.79    13.38    1
ASP    36     14.87    14.57    20    13.33
GLY    211    14.88             45    60.00位点2
残基  resno dist(Cα) dist(Cβ) ACC   ACC
                                  (％)
GLU    195    4.44     4.28       48    25.26
ALA    176    4.67     3.85       0
GLY    169    5.16                0
ASP    197    5.90     5.14       21    14.00
VAL    165    8.35     6.96       6
ALA    151    8.54     8.04       0
GLY    166    9.43                14    18.67
GLY    193    9.46                0
GLY    264    9.63                7
VAL    149    9.85     9.50       3
GLY    178    10.74               0
VAL    139    10.95    9.63       0
GLY    154    11.31               17    22.67
SER    163    11.34    10.12      29    25.22
ARG    247    11.35    10.32      47    20.89
LYS    265    11.66    11.35      76    38.00
GLN    251    11.74    10.57      26    14.44
SER    191    11.83    11.04      0
SER    224    12.34    12.02    0
VAL    143    12.36    10.91    41    26.45
MET    124    12.43    11.71    0
GLY    127    12.44             61    81.33
SER    260    12.47    12.12    72    62.61
GLY    131    12.69             29    38.67
VAL    227    13.37    11.90    0
THR    220    13.55    12.34    3
LEU    250    13.58    12.73    3
LEU    135    13.60    13.21    6
GLY    266    13.93             0
GLY    128    14.04             16    21.33
SER    190    14.12    14.09    0
ALA    142    14.13    13.36    0
ILE    122    14.17    13.65    0
ALA    223    14.44    13.70    0
ASN    243    14.50    13.94    21    13.13
ALA    200    14.63    14.15    0
下表显示了BPN’的位点1和2中功能性优选的替换。对于Glv80，G向S/T，G向N/Q和G向K/D的替换是指位置80上的甘氨酸可优选的用丝氨酸/苏氨酸或天冬酰胺/谷氨酰胺或赖氨酸/天冬氨酸替换。
    位点1                枯草杆菌蛋白酶BPN’
    Gly-80     G→S/T     G→N/Q     G→K/D
    Asn-77     N→D/E     N→K/R     N→A/C
    Gln-2     Q→D/E     Q→K/R     Q→A/C
    Pro-5     P→G/A     P→C/S     P→K/D
    Lys-43    K→S/T/C    K→D/E/R     K→Q/N
    Tyr-214     Y→N/Q     Y→A/G/C     Y→K/H
    Gln-206     Q→D/E     Q→K/R     Q→A/C
    Thr-22     T→K/R     T→Q/N/A     T→D/E/C
    Gly-215     G→S/T     G→N/Q     G→K/D
    Pro-14     P→G/A     P→C/S     P→K/D
    Ser-9     S→K/R     S→Q/N/A     S→D/E/C
    Gly-211     G→S/T     G→N/Q     G→K/D
    位点2                枯草杆菌蛋白酶BPN’
    Glu-195     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Gly-166     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Gly-154     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Ser-163     S→K/R     S→Q/N/A    S→D/E/C
    Arg-247     R→K/H     R→Q/N    R→A/C/E
    Lys-265     K→S/T/C     K→D/E/R    K→Q/N
    Val-143     V→A/G/H     V→Q/E/C    V→T/S/K
    Gly-127     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Ser-260     S→K/R     S→Q/N/A    S→D/E/C
    Gly-131     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Gly-128     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
实施例2PD498用Brokhaven蛋白质数据库(PDB)表的X-射线晶体图测定的PD498的三维结构
用于阐明三维结构的序列构成了本发明的基础，其由来自芽孢杆菌属的种PD498，NCIMB No.404484(如SEQ ID NO 2所示)的280各氨基酸组成。
按照“X-射线结构测定”，Stout，G.K.和Jensen，L.H.John Wiley& Sons，inc.NY，1989和“蛋白质晶体学”(Blundell，T.L.和Johnson，L.N.)，Academic Press，London，1990)所述以X-射线晶体图谱方法解析PD498的结构。利用同晶置换方法以2.2埃分辨率表示的PD498解析晶体结构的结构坐标以标准PDB格式(Brookhaven蛋白质数据库)在附录I中给出。应当理解，附录I中构成本发明的一部分。
通过3字母氨基酸编码(大写字母)给出附录I中酶的氨基酸残基。
PD498具有3个结合的金属离子。位点1等同于枯草杆菌蛋白酶BPN’中的位点1，且含有钙离子。位点2在枯草杆菌蛋白酶BPN’中不具有等同物，且含有钙离子。位点3位于如枯草杆菌蛋白酶BPN’中第二个位点的相同区域，且不含有钙离子和单丙二醇配基。
应用如上述实施例1的方法得到：
位点1：
残基    resno  dist(Cα)  dist(Cβ)  ACC 
Figure A9981211700391
 ACC (％)
GLY     89     4.26                     4
ASP     5      5.02        3.92         0
ASP     48     5.10        4.36         0
ASN     86     5.15        4.73         33          20.63
ALA     82     5.84        4.97         0
GLY     87     6.05                     41          54.67
GLY    92      7.33                    0
TYR    8       7.87       7.12         12
TYR    7       8.01       7.63         89          38.70
PRO    47      8.13       8.09         59          40.69
PRO    3       8.61       7.55         9
GLY    78      8.69                    0
THR    213     9.19       8.55         0
ARG    51      10.39      9.61         162         72.00
HIS    46      10.41      9.93         1
LYS    52      10.56      9.41         10
TYR    219     10.74      9.79         56          24.35
ALA    211     11.55      11.03        9
GLN    12      11.67      10.44        22          12.22
GLY    218     12.00                   18          24.00
ALA    10      12.35      12.15        65          56.52
TYR    11      12.46      12.00        121         47.45
VAL    53      13.30      13.18        18          11.61
PRO    15      13.52      12.10        0
ARG    28      13.77      12.93        103         45.78
ILE    99      14.16      13.16        0
ASP    43      14.36      14.04        8
TRP    1       14.43      13.90        71          27.84
GLY    14      14.60                   1
GLY    234     14.85                   0
GLY    29      14.97                   13          17.33
位点2：
残基   resno   dist(Cα)  dist(Cβ)    ACC   ACC (％)
ASN    65      4.25       4.04          65          40.63
ASP    61      4.98       3.62          88          58.67
ASP    63      5.30       4.43          46          30.67
ASP    58      5.39       3.87           0
MET    67      5.53       5.42          42          22.70
ILE    60    7.09     6.76    48    27.43
ARG    103   7.67     6.23    4
GLY    41    8.03             1
LEU    69    8.99     8.35    114   67.06
GLY    56    10.02            2
LYS    55    10.15    9.43    115   57.50
ALA    101   11.02    10.20   0
TYR    44    11.83    11.14   35    15.22
GLY    73    13.18            0
ASN    45    13.57    13.14   114   71.25
GLY    119   13.62            0
GLY    111   13.75            36    48.00
GLY    71    13.78            4
SER    115   13.82    12.77   24    20.87
GLY    109   13.90            32    42.67
THR    74    13.96    13.69   0
PRO    215   14.41    13.20   30    20.69
VAL    53    14.70    13.64   18    11.61
VAL    37    14.80    14.62   1
位点3：
resid  resno dist(Cα)dist(Cβ)ACC 
Figure A9981211700411
 ACC(％)
ALA    179   4.07      4.05     0
ALA    181   4.65      4.11     0
TRP    200   6.65      6.57     46            18.04
ASP    202   6.86      6.02     19            12.67
ALA    160   7.85      7.10     0
VAL    158   8.84      8.28     0
THR    170   9.23      8.58     65            46.43
VAL    148   10.12     8.77     0
LYS    268   10.74     9.64     108           54.00
ARG    250   11.05     10.04    30            13.33
GLY    183   11.15             2
GLY    198   11.37             8
TRP    152   11.64     10.35    35            13.73
LEU    133    11.65    10.63    0
GLU    254    11.66    10.63    15    7.89
GLY    136    11.84             39    52.00
TYR    269    12.12    11.37    45    19.57
GLY    163    12.15             11    14.67
SER    229    12.16    11.65    0
LEU    144    13.01    12.62    2
ASN    196    13.01    12.00    1
VAL    232    13.12    11.71    0
LEU    131    13.25    12.69    0
ILE    253    13.27    12.22    1
ALA    151    13.59    12.87    0
THR    225    13.88    12.66    1
ASN    246    14.04    13.33    17    10.63
GLY    270    14.22             0
ILE    249    14.51    14.36    4
ALA    228    14.65    14.00    0
SER    141    14.78    14.70    21    18.26
ALA    236    14.93    13.63    0
下表显示PD498中位点1、2、和3中优选的功能性替换。
   位点1                   PD498
   Asn-86    N→D/E     N→K/R    N→A/C
   Gly-87    G→S/T     G→N/Q    G→K/D
   Tyr-7    Y→N/Q     Y→A/G/C    Y→K/H
   Pro-47    P→G/A     P→C/S    P→K/D
   Arg-51    R→K/H     R→Q/N    R→A/C/E
   Tyr-219    Y→N/Q     Y→A/G/C    Y→K/H
   Gly-218    G→S/T     G→N/Q    G→K/D
   Ala-10    A→N/Q     A→K/R    A→D/E
   Tyr-11    Y→N/Q     Y→A/G/C    Y→K/H
   Arg-28    R→K/H     R→Q/N    R→A/C/E
   Trp-1    W→N/Q     W→A/G/C    W→K/H
   Gly-29    G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    位点2                       PD498
    Asn-65     N→D/E     N→K/R     N→A/C
    Asp-61     D→N/Q     D→K/H     D→A/G/C
    Asp-63     D→N/Q     D→K/H     D→A/G/C
    Met-67     M→A/G/H     M→Q/E/C     M→T/S/K
    Ile-60     l→A/G/H     l→Q/E/C     I→T/S/K
    Leu-69     L→A/G/H     L→Q/E/C     L→T/S/K
    Lys-55     K→S/T/C     K→D/E/R     K→Q/N
    Tyr-44     Y→N/Q     Y→A/G/C     Y→K/H
    Asn-45     N→D/E     N→K/R     N→A/C
    Gly-111     G→S/T     G→N/Q     G→K/D
    Ser-115     S→K/R     S→Q/N/A     S→D/E/C
    Gly-109     G→S/T     G→N/Q     G→K/D
    Pro-215     P→G/A     P→C/S     P→K/D
位点3                    PD498
 Trp-200     W→N/Q    W→A/G/C    W→K/H
 Thr-170     T→K/R    T→Q/N/A    T→D/E/C
 Lys-268     K→S/T/C    K→D/E/R    K→Q/N
 Gly-136     G→S/T    G→N/Q    G→K/D
 Tyr-269     Y→N/Q    Y→A/G/C    Y→K/H
 Ser-141     S→K/R    S→Q/N/A    S→D/E/C
实施例3Savinase
对于本实施例，使用Brookhaven蛋白质数据库中入口1SVN的X-射线结构。该结构含有两个金属离子。位点1含有钙离子且位于等同于枯草杆菌蛋白酶BPN’中位点1的位置。位点2含有钙离子且位于等同于枯草杆菌蛋白酶BPN’中位点2的位置。下面列举的内容中应用了序列编号，而不是用在结构文件中的编号系统。
位点1：残基  resno dist(Cα)   dist(Cβ)   ACC    ACC
                                  
Figure A9981211700441
 (％)
GLY    78    4.28                     14    18.67
ASN    75    4.74          4.64       61    38.13
ASP    40    5.08          4.34       0
GLN    2     5.39          4.59       45    25.0
ALA    72    5.49          4.99       0
GLY    81    7.68                     0
PRO    84    8.28          7.29       5
GLY    68    8.88                     1
THR    202   9.19          8.67       0
HIS    38    10.40         9.89       13
PRO    5     10.47         10.26      14    9.66
ASN    42    10.55         10.50      94    58.75
TYR    208   10.72         9.76       65    28.26
GLN    200   11.75         11.39      82    45.56
ILE    8     12.10         10.58      3
PRO    14    12.91         12.63      49    33.79
THR    22    13.01         12.24      29    20.71
HIS    17    13.44         12.07      29    14.87
ALA    13    13.78         12.63      0
GLY    7     14.60                    2
LEU    88    14.86         13.68      0
GLY    223   14.89                    0
GLY    23    14.93                    0
位点2：
残基  resno dist(Cα)    dist(Cβ)    ACC    ACC
                                  
Figure A9981211700442
   (％)
ALA    170    4.88          4.24       0
GLY    189    5.10                     46    61.33
ASP    191    7.22          6.52       6
ALA    149    7.79          7.05       0
ILE    159    8.29          6.89       1
VAL    147    8.98          8.40       0
VAL    137    9.81          8.44       0
GLY    187    10.71                    3
GLY    258    10.85                    3
ARG    241    10.90    9.77     39    17.33
GLY    172    11.27             0
GLY    125    11.66             46    61.33
THR    141    11.72    10.47    20    14.29
LEU    122    11.73    10.70    0
GLY    152    11.96             8
LEU    133    12.29    11.70    3
GLN    185    12.41    11.63    14     7.74
THR    218    12.51    11.95    0
LYS    245    12.79    11.71    48    24.00
SER    259    12.93    12.67    35    30.43
ASN    237    13.34    12.53    22    13.75
ALA    120    13.49    13.00    0
THR    254    13.53    13.19    100   71.43
VAL    221    13.62    12.14    0
ALA    140    13.65    13.13    0
VAL    145    13.91    13.88    0
THR    214    14.00    12.84    2
GLY    157    14.11             42    56.00
LEU    244    14.27    13.26    0
ALA    217    14.97    14.17    0
下表显示Savinase中位点1和2中优选的功能性替换。
    位点1                Savinas
   Gly-78    G→S/T    G→N/Q    G→K/D
   Asn-75    N→D/E    N→K/R    N→A/C
   Gln-2    Q→D/E    Q→K/R    Q→A/C
   Asn-42    N→D/E    N→K/R    N→A/C
   Tyr-208    Y→N/Q    Y→A/G/C    Y→K/H
   Gln-200    Q→D/E    Q→K/R    Q→A/C
   Pro-14    P→G/A    P→C/S    P→K/D
   Thr-22    T→K/R    T→Q/N/A    T→D/E/C
   His-17    H→S/T/C    H→D/E    H→Q/N
     位点2                    Savinase
    Gly-189     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Arg-241     R→K/H     R→Q/N    R→A/C/E
    Gly-125     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
    Lys-245     K→S/T/C     K→D/E/R    K→Q/N
    Ser-259     S→K/R     S→Q/N/A    S→D/E/C
    Thr-254     T→K/R     T→Q/N/A    T→D/E/C
    Gly-157     G→S/T     G→N/Q    G→K/D
实施例4淀粉酶(AA560)
对于本实施例，利用公开于WO96/23874的BAN/Termamylα-淀粉酶结构(此处引入作为参考)通过同源建模发现了AA560结构。该结构含有两个金属离子。位点1和位点2均含有钙离子。
实施例显示了利用同源性结构的坐标通过建模测定的三维结构是如何被用于确定配基结合位点的残基的，这些残基可以被修饰以降低免疫应答。
应用上述方法得到：
位点1：
Figure A9981211700461
ARG 127：CA 17
ASN 128：CA 107 66.88
THR 141：CA 0
TRP 159：CA 75 29.41
TYR 160：CA 96 41.74
HIS 161：CA 2
PHE 162：CA 0
ASP 163：CA 1
GLY 164：CA 0
VAL 165：CA 6
ASP 166：CA5 64 42.67
ILE 177：CA 12
TYR 178：CA 0
LYS 179：CA 27 13.50
PHE 180：CA 0
LYS 185：CA 36 18.00
GLY 186：CA 24 32.00
TRP 187：CA 27 10.59
ASP 188：CA 0
TRP 189：CA 136 53.33
GLU 190：CA 39 20.53
VAL 191：CA 0
ASP 192：CA 11
THR 193：CA 84 60.00
GLU 194：CA 88 46.32
ASN 195：CA 36 22.50
GLY 196：CA 27 36.00
ASN 197：CA 8
TYR 198：CA 41 17.83
ASP 199：CA 1
TYR 200：CA 2
LEU 201：CA 50 29.41
MET 202：CA 72 38.92
TYR 203：CA 93 40.43
ALA 204：CA 2
ASP 205：CA 0
ILE 206：CA 4
ASP 207：CA 6
MET 208：CA 5
ASP 209：CA 74 49.33
HIS 210：CA 39 20.00
VAL 213：CA 0
VAL 214：CA 26 16.77
LEU 217：CA 4
ILE 235：CA 0
ASP 236：CA 15
ALA 237：CA 5
VAL 238：CA 0
LYS 239：CA 14
HIS 240：CA 13
ILE 241：CA 1
LYS 242：CA 44 22.00
TYR 243：CA 5
SER 244：CA 40 34.78
PHE 245：CA 10
THR 246：CA 0
ARG 247：CA 60 26.67
TRP 249：CA 0
ALA 265：CA 0
GLU 266：CA 17 8.95
PHE 267：CA 2
TRP 268：CA 27 10.59
位点2：
Figure A9981211700481
MET 430：CA 5
SER 431：CA 0
ASP 432：CA 5
GLY 433：CA 19 25.33
ALA 434：CA 73 63.48
GLY 435：CA 35 46.67
GLY 436：CA 21 28.00
ASN 437：CA 86 53.75
VAL 474：CA 0
ASN 475：CA 53 33.13
GLY 476：CA 41 54.67
GLY 477：CA 29 38.67
SER 478：CA 18 15.65
VAL 479：CA 2
下表显示淀粉酶AA560中位点1和2中优选的功能性替换。对于ASN126，N向D/E的替换是指位置126的精氨酸可优选被天冬氨酸或谷氨酸，赖氨酸或精氨酸，或丙氨酸或半胱氨酸替换。
功能性优选的替换
  位点1    位点2
  ASN126 N→D/E N→K/R N→A/C     LYS302 K→S/T/C K→D/E K→Q/N
  ASN128 N→D/E N→K/R N→A/C     SER303 S→K/R S→Q/N/A S→D/E/C
  TRP159 W→N/Q W→A/G/C W→K/H     ASN306 N→D/E N→K/R N→A/C
  TYR160 Y→N/Q Y→A/G/C Y→K/H     TYR307 Y→N/Q Y→A/G/C Y→K/H
  ASP166 D→N/Q D→K/H D→A/G/C     ASP308 D→N/Q D→K/H D→A/G/C
  LYS185 K→S/T/C K→D/E K→Q/N     ARG310 R→K/H R→Q/N R→A/C/E
  TRP189 W→N/Q W→A/G/C W→K/H     GLN311 Q→D/E Q→K/R Q→A/C
  GLU190 E→N/Q E→K/H E→A/G/C     ASN314 N→D/E N→K/R N→A/C
  ASP209 D→N/Q D→K/H D→A/G/C     GLU345 E→N/Q E→K/H E→A/G/C
  HIS210 H→S/T/C H→D/E H→Q/N     TRP347 W→N/Q W→A/G/C W→K/H
  VAL214 V→Q/N V→G/A/C V→K/H/D     ASP406 D→N/Q D→K/H D→A/G/C
  LYS242 K→S/T/C K→D/E K→Q/N     HIS407 H→S/T/C H→D/E H→Q/N
  SER244 S→K/R S→Q/N/A S→D/E/C     HIS406 H→S/T/C H→D/E H→Q/N
  ARG247 R→K/H R→Q/N R→A/C/E     ALA434 A→N/Q A→K/R A→D/E
    ASN437 N→D/E N→K/R N→A/C
    ASN475 N→D/E N→K/R N→A/C
    GLY476 G→S/T G→N/Q G→K/D
    SER478 S→K/R S→Q/N/A S→D/E/C
实施例5Savinase变体R241K与活化的双PEG1000偶联
在带有510mg N-琥珀酰亚胺碳酸酯活化的双PEG1000的50mM硼酸钠(pH9.5)溶液中在约30ml的反应体积中温育228mg Savinase变体。利用磁力搅拌器在室温下进行反应，同时通过加入0.5M NaOH保持pH在9.0-9.5的范围。反应时间2小时。通过加入1M HCl至终pH为6.0终止反应。利用Filtron-Ultrasette超过滤除去过量的试剂，终产物在-20℃下于50mM硼酸钠，150mM NaCl，1mM CaCl2，50％单丙二醇(pH6.0)中储存。
与亲本酶相比，对肽底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pto-Phe-对硝基苯胺)的残余活性接近100％。实施例6Savinase变体R241K与活化的双PEG2000偶联
在带有1621mg N-琥珀酰亚胺碳酸酯活化的双PEG2000的50mM硼酸钠(pH9.5)溶液中在约35ml的反应体积中温育353mg Savinase变体。利用磁力搅拌器在室温下进行反应，同时通过加入0.5M NaOH保持pH在9.0-9.5的范围。反应时间2小时。通过加入1M HCl至终pH为6.0终止反应。利用Filtron-Ultrasette超过滤除去过量的试剂，终产物在-20℃下于50mM硼酸钠，150mM NaCl，1mM CaCl2，50％单丙二醇(pH6.0)中储存。
与亲本酶相比，对肽底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺)的残余活性接近100％。实施例7测定大鼠中R241KbPEG1000和R241KbPEG2000的IgE水平方法：
样本处理：每一样本均稀释为0.075mg蛋白质/ml，每一份1.5ml。将这些等份在-20℃保存待用。此外，各等分的100μl在-20℃储存在实验室冰箱中，用于在研究的开始、中途和结尾的免疫化学分析。对于每次免疫接种和每一分析，取出一个新等份。
免疫接种：用100μl 0.9％(wt/vol)NaCl(对照组)或100μl上述蛋白质稀释液每周进行20个气管内免疫接种。组5为未修饰的R24IK Savinase，组6为R241K双-S-PEG1000，组7为R241K双-S-PEG2000。每一组有10只大鼠。每个第二次免疫接种后的一周从眼部取血(2ml)。通过凝血和离心获得血清。
ELISA：利用对大鼠IgE特异的ELISA进行特异性IgE水平的测定。以1/2稀释度滴定血清，从未稀释的开始。在492/620nm出测定光密度。
结果示于图1。可见，同savinase变体R241K相比，偶联的savinase变体R241K具有降低的IgE水平。实施例8测定小鼠中savinase变体R241Q，R241E，R241H和R241K的IgE水平
用野生型savinase以及具有位置R241中单点突变的变体(R241Q，R241E，R241H和R241K)皮下免疫9周龄的雌性Balb/c小鼠接种20连续周。每隔一周，用ELISA测定IgG1和IgE的血清水平。
样本处理：每一样本均稀释为0.010mg蛋白质/ml，每一份1.5ml。将这些等份在-20℃保存待用。此外，各等份的100μl在-20℃储存在实验室冰箱中，用于在研究的开始、中途和结尾的免疫化学分析。对于每次免疫接种和每一分析，取出一个新等份。
免疫接种：用100μl 0.9％(wt/vol)NaCl(对照组)或100μl上述蛋白质稀释液每周进行20个皮下免疫接种。由此，组1接受野生型Savinase，组2接受(R241Q)，组3接受(R241H)，组4接受(R241E)和组5接受(R241K)。每一组有10只小鼠。每个第二次免疫接种后的一周从眼部取血(100μl)。通过凝血和离心获得血清。
ELISA：利用对小鼠IgG1特异的ELISA进行特异性IgG1水平的测定。以1/2稀释度滴定血清，从1∶160稀释的开始。
利用对小鼠IgE特异的ELISA进行特异性IgE水平的测定。以1/2稀释度滴定血清，从未稀释的开始。在492/620nm出测定光密度。
统计分析：利用非参数方法：Kruskal-Wallis检验和Dunn’s多重比较检验分析了数据组之间的差异。
结果示于图2。可见，savinase变体具有明显降低的IgE水平。
附录1
以Brookhaven蛋白质数据库(PDB)格式
由X-射线晶体学测定的PD498的结构CRYST    45.070    67.090     81.100 90.00   90.00   90.00   P212121SCALE1        0.02219      0.00000 0.00000           0.00000SCALE2        0.00000      0.01491 0.00000           0.00000SCALE3        0.00000      0.00000 0.01233           0.00000ATOM     1    N     TRP A    1    17.560  -14.241    47.742    1.00 15.33    7ATOM     2    CA    TRP A    1    18.953  -13.784    47.487    1.00 15.36    6ATOM     3    C     TRP A    1    19.164  -12.349    48.002    1.00 14.46    6ATOM     4    O     TRP A    1    18.277  -11.567    47.654    1.00 17.10    8ATOM     5    CB    TRP A    1    19.316  -13.777    46.000    1.00 21.00    6ATOM     6    CG    TRP A    1    20.729  -13.519    45.607    1.00 15.22    6ATOM     7    CD1   TRP A    1    21.877  -14.241    45.845    1.00 14.54    6ATOM     8    CD2   TRP A    1    21.184  -12.390    44.857    1.00 16.51    6ATOM     9    NE1   TRP A    1    22.998  -13.643    45.245    1.00 18.87    7ATOM    10    CE2   TRP A    1    22.542  -12.469    44.624    1.00 14.70    6ATOM    11    CE3   TRP A    1    20.514  -11.271    44.272    1.00 20.67    6ATOM    12    CZ2   TRP A    1    23.347  -11.559    43.931    1.00 20.48    6ATOM    13    CZ3   TRP A    1    21.309  -10.381    43.596    1.00 16.65    6ATOM    14    CH2   TRP A    1    22.661  -10.472    43.360    1.00 16.74    6ATOM    15    N     SER A    2    20.202  -12.093    48.812    1.00 13.43    7ATOM    16    CA    SER A    2    20.289  -10.697    49.312    1.00 15.64    6ATOM    17    C     SER A    2    21.710  -10.249    49.014    1.00 15.52    6ATOM    18    O     SER A    2    22.776  -10.605    49.501    1.00 18.28    8ATOM    19    CB    SER A    2    19.980  -10.591    50.815    1.00 25.19    6ATOM    20    OG    SER A    2    18.701  -11.130    51.119    1.00 27.27    8ATOM    21    N     PRO A    3    21.785   -9.317    48.032    1.00 14.76    7ATOM    22    CA    PRO A    3    23.056   -8.803    47.578    1.00 14.21    6ATOM    23    C     PRO A    3    23.708   -7.855    48.606    1.00 14.51    6ATOM    24    O     PRO A    3    23.048   -7.406    49.556    1.00 14.63    8ATOM    25    CB    PRO A    3    22.743   -8.050    46.281    1.00 12.74    6ATOM    26    CG    PRO A    3    21.293   -7.620    46.498    1.00 14.64    6ATOM    27    CD    PRO A    3    20.663   -8.776    47.270    1.00 14.83    6ATOM    28    N     ASN A    4    25.005   -7.718    48.445    1.00 10.92    7ATOM    29    CA    ASN A    4    25.792   -7.034    49.477    1.00 13.99    6ATOM    30    C     ASN A    4    25.899   -5.526    49.311    1.00 13.94    6ATOM    31    O     ASN A    4    26.667   -4.870    50.046    1.00 12.98    8ATOM    32    CB    ASN A    4    27.215   -7.626    49.502    1.00 12.72    6ATOM    33    CG    ASN A    4    28.075   -7.328    48.321    1.00 16.43    6ATOM    34    OD1   ASN A    4    27.647   -6.473    47.509    1.00 14.80    8ATOM    35    ND2   ASN A    4    29.265   -7.911    48.155    1.00 18.33    7ATOM    36    N     ASP A    5    25.165   -4.896    48.360    1.00 11.85    7ATOM    37    CA    ASP A    5    25.401   -3.474    48.156    1.00 12.19    6ATOM    38    C     ASP A    5    25.065   -2.624    49.348    1.00 11.69    6ATOM    39    O     ASP A    5    23.954   -2.816    49.936    1.00 10.53    8ATOM    40    CB    ASP A    5    24.570   -2.988    46.920    1.00 10.10    6ATOM    41    CG    ASP A    5    24.777   -4.005    45.780    1.00  9.83    6ATOM    42    OD1   ASP A    5    24.199   -5.106    45.756    1.00 12.14    8ATOM    43    OD2   ASP A    5    25.568   -3.642    44.871    1.00 12.15    8ATOM    44    N     PRO A    6    25.900   -1.745    49.795    1.00 11.28    7ATOM    45    CA    PRO A    6    25.673   -1.089    51.084    1.00 11.29    6ATOM    46    C     PRO A    6    24.481   -0.190    51.146    1.00 11.12    6ATOM    47    O     PRO A    6    23.759   -0.196    52.180    1.00 12.14    8ATOM    48    CB    PRO A    6    26.984   -0.356    51.426    1.00 12.53    6ATOM    49    CG    PRO A    6    27.599   -0.217    50.014    1.00 14.20    6ATOM    50    CD    PRO A    6    27.226   -1.453    49.202    1.00 11.88    6ATOM    51    N     TYR A    7    24.143    0.465    50.046    1.00 11.91    7ATOM    52    CA    TYR A    7    23.015    1.415    50.137    1.00 12.11    6ATOM    53    C     TYR A    7    21.733    0.635    49.875    1.00 11.41    6ATOM    54    O     TYR A    7    20.642    1.099    50.172    1.00 11.81    8ATOM    55    CB    TYR A    7    23.237    2.509    49.078    1.00 13.43    6ATOM    56    CG    TYR A    7    24.375    3.451    49.407    1.00 16.52    6ATOM    57    CD1   TYR A    7    24.897    3.394    50.732    1.00 19.41    6ATOM     58    CD2   TYR A     7    24.900     4.310    48.518    1.00 25.90    6ATOM     59    CE1   TYR A     7    25.932     4.231    51.078    1.00 23.70    6ATOM     60    CE2   TYR A     7    25.942     5.152    48.885    1.00 25.53    6ATOM     61    CZ    TYR A     7    26.454     5.099    50.157    1.00 30.83    6ATOM     62    OH    TYR A     7    27.491     5.983    50.400    1.00 33.22    8ATOM     63    N     TYR A     8    21.819    -0.575    49.311    1.00 11.44    7ATOM     64    CA    TYR A     8    20.685    -1.490    49.258    1.00 10.93    6ATOM     65    C     TYR A     8    20.237    -1.852    50.698    1.00 10.97    6ATOM     66    O     TYR A     8    19.073    -1.666    51.030    1.00 10.70    8ATOM     67    CB    TYR A     8    20.975    -2.737    48.431    1.00 11.45    6ATOM     68    CG    TYR A     8    19.938    -3.813    48.547    1.00  8.84    6ATOM     69    CD1   TYR A     8    18.683    -3.646    47.894    1.00 10.94    6ATOM     70    CD2   TYR A     8    20.110    -4.990    49.259    1.00 10.83    6ATOM     71    CE1   TYR A     8    17.705    -4.627    47.983    1.00 10.64    6ATOM     72    CE2   TYR A     8    19.112    -5.961    49.350    1.00 12.45    6ATOM     73    CZ    TYR A     8    17.902    -5.782    48.678    1.00 12.68    6ATOM     74    OH    TYR A     8    16.908    -6.733    48.789    1.00 13.25    8ATOM     75    N     SER A     9    21.247    -2.270    51.460    1.00 10.94    7ATOM     76    CA    SER A     9    20.949    -2.660    52.854    1.00 11.34    6ATOM     77    C     SER A     9    20.483    -1.450    53.656    1.00  9.76    6ATOM     78    O     SER A     9    19.549    -1.582    54.465    1.00 11.69    8ATOM     79    CB    SER A     9    22.271    -3.179    53.448    1.00 12.98    6ATOM     80    OG    SER A     9    21.986    -3.491    54.840    1.00 14.32    8ATOM     81    N     ALA A    10    21.018    -0.283    53.428    1.00  9.72    7ATOM     82    CA    ALA A    10    20.805     0.860    54.332    1.00  9.30    6ATOM     83    C     ALA A    10    19.596     1.655    53.965    1.00 12.42    6ATOM     84    O     ALA A    10    18.883     2.230    54.794    1.00 11.71    8ATOM     85    CB    ALA A    10    22.036     1.757    54.363    1.00 12.70    6ATOM     86    N     TYR A    11    19.352     1.779    52.621    1.00 12.14    7ATOM     87    CA    TYR A    11    18.374     2.754    52.188    1.00 11.21    6ATOM     88    C     TYR A    11    17.339     2.269    51.177    1.00 12.10    6ATOM     89    O     TYR A    11    16.323     2.972    51.018    1.00 11.98    8ATOM     90    CB    TYR A    11    19.141     3.914    51.448    1.00  9.82    6ATOM     91    CG    TYR A    11    20.208     4.587    52.293    1.00 11.77    6ATOM     92    CD1   TYR A    11    19.815     5.317    53.419    1.00 15.20    6ATOM     93    CD2   TYR A    11    21.541     4.493    51.970    1.00 16.78    6ATOM     94    CE1   TYR A    11    20.773     5.955    54.196    1.00 17.43    6ATOM     95    CE2   TYR A    11    22.494     5.125    52.756    1.00 19.92    6ATOM     96    CZ    TYR A    11    22.084     5.837    53.864    1.00 18.68    6ATOM     97    OH    TYR A    11    23.095     6.450    54.626    1.00 20.61    8ATOM     98    N     GLN A    12    17.490     1.075    50.573    1.00  9.57    7ATOM     99    CA    GLN A    12    16.421     0.747    49.622    1.00 10.23    6ATOM    100    C     GLN A    12    15.251     0.052    50.260    1.00  9.88    6ATOM    101    O     GLN A    12    15.422    -0.710    51.235    1.00 10.94    8ATOM    102    CB    GLN A    12    16.984    -0.155    48.471    1.00 10.30    6ATOM    103    CG    GLN A    12    17.846     0.612    47.491    1.00  9.41    6ATOM    104    CD    GLN A    12    18.378    -0.293    46.387    1.00  9.03    6ATOM    105    OE1   GLN A    12    19.616    -0.526    46.434    1.00 10.69    8ATOM    106    NE2   GLN A    12    17.572    -0.688    45.438    1.00  9.50    7ATOM    107    N     TYR A    13    14.053     0.139    49.639    1.00  8.12    7ATOM    108    CA    TYR A    13    12.931    -0.656    50.006    1.00  8.04    6ATOM    109    C     TYR A    13    12.175    -1.201    48.793    1.00 11.46    6ATOM    110    O     TYR A    13    11.392    -2.128    48.912    1.00 10.57    8ATOM    111    CB    TYR A    13    11.899     0.042    50.915    1.00  8.33    6ATOM    112    CG    TYR A    13    11.153     1.131    50.181    1.00  8.81    6ATOM    113    CD1   TYR A    13     9.906     0.863    49.604    1.00  8.32    6ATOM    114    CD2   TYR A    13    11.653     2.441    50.097    1.00  8.79    6ATOM    115    CE1   TYR A    13     9.192     1.837    48.913    1.00  9.23    6ATOM    116    CE2   TYR A    13    10.942     3.429    49.381    1.00  7.86    6ATOM    117    CZ    TYR A    13     9.687     3.114    48.835    1.00  9.91    6ATOM    118    OH    TYR A    13     8.956     4.116    48.210    1.00 10.94    8ATOM    119    N     GLY A    14    12.538    -0.722    47.591    1.00 10.19    7ATOM    120    CA    GLY A    14    11.702    -1.114    46.428    1.00 10.55    6ATOM    121    C     GLY A    14    11.732    -2.616    46.134    1.00 11.11    6ATOM    122    O     GLY A    14    10.681    -3.246    45.967    1.00 11.34    8ATOM    123    N     PRO A    15    12.909    -3.176    46.030    1.00  8.71    7ATOM    124    CA    PRO A    15    12.958    -4.630    45.810    1.00  9.03    6ATOM    125    C     PRO A    15    12.372    -5.426    46.996    1.00 10.83    6ATOM    126    O     PRO A    15    11.557    -6.333    46.772    1.00 10.41    8ATOM    127    CB    PRO A    15    14.480    -4.906    45.683    1.00 10.96    6ATOM    128    CG    PRO A    15    15.102    -3.549    45.304    1.00  9.61    6ATOM    129    CD    PRO A    15    14.229    -2.508    46.030    1.00  9.57    6ATOM    130    N     GLN A    16    12.741    -5.038    48.222    1.00 10.84    7ATOM    131    CA    GLN A    16    12.216    -5.795    49.382    1.00  9.58    6ATOM    132    C     GLN A    16    10.677    -5.822    49.420    1.00  9.41    6ATOM    133    O     GLN A    16    10.047    -6.896    49.711    1.00 12.05    8ATOM    134    CB    GLN A    16    12.784    -5.110    50.653    1.00  9.56    6ATOM    135    CG    GLN A    16    14.295    -5.237    50.750    1.00 10.85    6ATOM    136    CD    GLN A    16    15.079    -4.045    50.301    1.00  9.18    6ATOM    137    OE1   GLN A    16    14.615    -3.357    49.328    1.00 11.39    8ATOM    138    NE2   GLN A    16    16.242    -3.776    50.867    1.00 10.81    7ATOM    139    N     ASN A    17    10.073    -4.629    49.215    1.00 10.52    7ATOM    140    CA    ASN A    17     8.627    -4.532    49.347    1.00  9.85    6ATOM    141    C     ASN A    17     7.909    -5.151    48.185    1.00 11.20    6ATOM    142    O     ASN A    17     6.658    -5.131    48.244    1.00 14.71    8ATOM    143    CB    ASN A    17     8.208    -3.046    49.509    1.00 11.59    6ATOM    144    CG    ASN A    17     8.432    -2.520    50.937    1.00 13.87    6ATOM    145    OD1   ASN A    17     9.226    -3.101    51.658    1.00 13.47    8ATOM    146    ND2   ASN A    17     7.687    -1.460    51.259    1.00 12.64    7ATOM    147    N     THR A    18     8.566    -5.563    47.128    1.00 10.29    7ATOM    148    CA    THR A    18     7.890    -6.216    45.992    1.00 12.51    6ATOM    149    C     THR A    18     8.300    -7.680    45.974    1.00 12.13    6ATOM    150    O     THR A    18     8.100    -8.386    44.963    1.00 11.44    8ATOM    151    CB    THR A    18     8.244    -5.529    44.659    1.00  9.68    6ATOM    152    OG1   THR A    18     9.696    -5.431    44.525    1.00 10.42    8ATOM    153    CG2   THR A    18     7.591    -4.187    44.624    1.00 12.66    6ATOM    154    N     SER A    19     8.884    -8.204    47.078    1.00 10.54    7ATOM    155    CA    SER A    19     9.287    -9.606    47.140    1.00 12.19    6ATOM    156    C     SER A    19    10.334    -9.982    46.079    1.00 10.66    6ATOM    157    O     SER A    19    10.372   -11.143    45.609    1.00 11.55    8ATOM    158    CB    SER A    19     8.113   -10.594    47.058    1.00 15.77    6ATOM    159    OG    SER A    19     7.242   -10.315    48.179    1.00 14.40    8ATOM    160    N     THR A    20    11.176    -9.000    45.757    1.00 11.05    7ATOM    161    CA    THR A    20    12.179    -9.303    44.731    1.00  9.03    6ATOM    162    C     THR A    20    13.341   -10.159    45.212    1.00 10.84    6ATOM    163    O     THR A    20    13.841   -10.974    44.462    1.00 12.64    8ATOM    164    CB    THR A    20    12.652    -8.005    44.067    1.00 11.34    6ATOM    165    OG1   THR A    20    11.486    -7.307    43.584    1.00 10.88    8ATOM    166    CG2   THR A    20    13.563    -8.230    42.867    1.00 13.97    6ATOM    167    N     PRO A    21    13.788   -10.140    46.474    1.00 10.13    7ATOM    168    CA    PRO A    21    14.814   -11.028    46.940    1.00 10.60    6ATOM    169    C     PRO A    21    14.417   -12.506    46.749    1.00 11.26    6ATOM    170    O     PRO A    21    15.311   -13.256    46.270    1.00 13.61    8ATOM    171    CB    PRO A    21    14.916   -10.701    48.467    1.00 10.30    6ATOM    172    CG    PRO A    21    14.710    -9.205    48.354    1.00 10.51    6ATOM    173    CD    PRO A    21    13.477    -9.064    47.464    1.00 10.93    6ATOM    174    N     ALA A    22    13.151   -12.862    46.938    1.00 12.78    7ATOM    175    CA    ALA A    22    12.706   -14.246    46.639    1.00 13.32    6ATOM    176    C     ALA A    22    12.644   -14.482    45.123    1.00 14.57    6ATOM    177    O     ALA A    22    13.070   -15.576    44.679    1.00 15.26    8ATOM    178    CB    ALA A    22    11.317   -14.454    47.282    1.00 13.94    6ATOM    179    N     ALA A    23    12.273   -13.425    44.396    1.00 12.81    7ATOM    180    CA    ALA A    23    12.317   -13.614    42.917    1.00 14.03    6ATOM    181    C     ALA A    23    13.716   -13.880    42.477    1.00 12.10    6ATOM    182    O     ALA A    23    13.915   -14.577    41.425    1.00 12.81    8ATOM    183    CB    ALA A    23    11.712   -12.341    42.261    1.00 12.05    6ATOM    184    N     TRP A    24    14.752   -13.217    42.989    1.00 11.24    7ATOM    185    CA    TRP A    24    16.128   -13.387    42.591    1.00 11.78    6ATOM    186    C     TRP A    24    16.654   -14.840    42.845    1.00 13.08    6ATOM    187    O     TRP A    24    17.723   -15.104    42.305    1.00 15.03    8ATOM    188    CB    TRP A    24    16.971   -12.366    43.334    1.00 15.91    6ATOM    189    CG    TRP A    24    16.890   -10.942    42.898    1.00 12.46    6ATOM    190    CD1   TRP A    24    16.549   -10.488    41.656    1.00 11.81    6ATOM    191    CD2   TRP A    24    17.146    -9.775    43.673    1.00 12.89    6ATOM    192    NE1   TRP A    24    16.584    -9.109    41.590    1.00 11.12    7ATOM    193    CE2   TRP A    24    16.965    -8.633    42.853    1.00 11.48    6ATOM    194    CE3 TRP A    24    17.514    -9.554    45.015    1.00 14.60    6ATOM    195    CZ2 TRP A    24    17.132    -7.300    43.254    1.00 12.39    6ATOM    196    CZ3 TRP A    24    17.643    -8.268    45.452    1.00 12.43    6ATOM    197    CH2 TRP A    24    17.501    -7.164    44.601    1.00 11.45    6ATOM    198    N   ASP A    25    15.955   -15.602    43.660    1.00 16.22    7ATOM    199    CA  ASP A    25    16.307   -17.019    43.816    1.00 19.28    6ATOM    200    C   ASP A    25    16.013   -17.758    42.511    1.00 19.51    6ATOM    201    O   ASP A    25    16.674   -18.766    42.232    1.00 21.06    8ATOM    202    CB  ASP A    25    15.474   -17.590    44.987    1.00 15.40    6ATOM    203    CG  ASP A    25    15.889   -17.050    46.378    1.00 16.84    6ATOM    204    OD1 ASP A    25    14.914   -16.931    47.182    1.00 20.99    8ATOM    205    OD2 ASP A    25    17.069   -16.798    46.451    1.00 18.83    8ATOM    206    N   VAL A    26    15.083   -17.234    41.717    1.00 16.85    7ATOM    207    CA  VAL A    26    14.677   -17.883    40.450    1.00 16.29    6ATOM    208    C   VAL A    26    15.490   -17.307    39.300    1.00 14.78    6ATOM    209    O   VAL A    26    16.049   -18.044    38.463    1.00 16.30    8ATOM    210    CB  VAL A    26    13.181   -17.689    40.253    1.00 15.77    6ATOM    211    CG1 VAL A    26    12.727   -18.260    38.878    1.00 16.26    6ATOM    212    CG2 VAL A    26    12.288   -18.249    41.341    1.00 14.73    6ATOM    213    N   THR A    27    15.627   -15.970    39.244    1.00 13.62    7ATOM    214    CA  THR A    27    16.434   -15.392    38.191    1.00 13.55    6ATOM    215    C   THR A    27    16.969   -13.994    38.562    1.00 13.11    6ATOM    216    O   THR A    27    16.239   -13.327    39.294    1.00 12.83    8ATOM    217    CB  THR A    27    15.570   -15.267    36.899    1.00 16.42    6ATOM    218    OG1 THR A    27    16.481   -14.652    35.997    1.00 20.55    8ATOM    219    CG2 THR A    27    14.260   -14.538    37.127    1.00 15.35    6ATOM    220    N   ARG A    28    18.167   -13.715    38.082    1.00 13.95    7ATOM    221    CA  ARG A    28    18.707   -12.376    38.350    1.00 14.11    6ATOM    222    C   ARG A    28    18.914   -11.569    37.058    1.00 13.63    6ATOM    223    O   ARG A    28    19.518   -10.522    37.077    1.00 13.70    8ATOM    224    CB  ARG A    28    20.007   -12.487    39.167    1.00 13.10    6ATOM    225    CG AARG A    28    19.786   -12.592    40.676    0.50 16.44    6ATOM    226    CD AARG A    28    21.015   -13.229    41.319    0.50 13.92    6ATOM    227    NE AARG A    28    21.173   -14.653    40.989    0.50 20.11    7ATOM    228    CZ AARG A    28    22.394   -15.198    41.007    0.50 22.04    6ATOM    229    NH1AARG A    28    23.372   -14.370    41.347    0.50 16.08    7ATOM    230    NH2AARG A    28    22.629   -16.456    40.719    0.50 19.93    7ATOM    231    CG BARG A    28    19.609   -13.094    40.526    0.50 12.85    6ATOM    232    CD BARG A    28    20.809   -13.394    41.414    0.50 12.14    6ATOM    233    NE BARG A    28    21.589   -14.471    40.795    0.50 12.31    7ATOM    234    CZ BARG A    28    21.281   -15.746    40.991    0.50 10.72    6ATOM    235    NH1BARG A    28    20.289   -16.183    41.754    0.50 13.92    7ATOM    236    NH2BARG A    28    22.032   -16.678    40.382    0.50 18.15    7ATOM    237    N   GLY A    29    18.305   -12.018    35.941    1.00 12.92    7ATOM    238    CA  GLY A    29    18.362   -11.296    34.672    1.00 12.43    6ATOM    239    C   GLY A    29    19.326   -12.019    33.736    1.00 11.85    6ATOM    240    O   GLY A    29    19.589   -13.202    33.991    1.00 16.10    8ATOM    241    N   SER A   330    19.705   -11.325    32.693    1.00 11.08    7ATOM    242    CA  SER A   330    20.543   -11.993    31.666    1.00 12.22    6ATOM    243    C   SER A   330    21.461   -10.943    31.078    1.00 13.35    6ATOM    244    O   SER A   330    21.121    -9.889    30.574    1.00 13.86    8ATOM    245    CB  SER A   330    19.712   -12.583    30.525    1.00 15.19    6ATOM    246    OG  SER A   330    20.650   -12.917    29.463    1.00 17.47    8ATOM    247    N   SER A   331    22.855   -11.292    31.059    1.00 14.23    7ATOM    248    CA  SER A   331    23.828   -10.406    30.487    1.00 13.69    6ATOM    249    C   SER A   331    23.784   -10.224    28.959    1.00 12.34    6ATOM    250    O   SER A   331    24.497    -9.322    28.490    1.00 19.86    8ATOM    251    CB  SER A   331    25.268   -10.725    30.898    1.00 18.58    6ATOM    252    OG  SER A   331    25.541   -12.037    30.388    1.00 22.11    8ATOM    253    N   THR A   332    22.962   -11.067    28.421    1.00 11.83    7ATOM    254    CA  THR A   332    22.892   -10.969    26.958    1.00 15.40    6ATOM    255    C   THR A   332    21.538   -10.413    26.518    1.00 17.11    6ATOM    256    O   THR A   332    21.235   -10.376    25.323    1.00 16.83    8ATOM    257    CB  THR A   332    22.969   -12.367    26.285    1.00 17.26    6ATOM    258    OG1 THR A   332    22.107   -13.305    26.854    1.00 22.90    8ATOM    259    CG2 THR A   332    24.448   -12.815    26.411    1.00 22.90    6ATOM    260    N   GLN A   333    20.861    -9.716    27.512    1.00 13.07    7ATOM    261    CA  GLN A   333    19.630    -8.974    27.160    1.00 12.63    6ATOM    262    C    GLN A 333    19.830    -7.523    27.631    1.00 13.44    6ATOM    263    O    GLN A 333    20.686    -7.227    28.461    1.00 12.88    8ATOM    264    CB   GLN A 333    18.420    -9.526    27.862    1.00 10.82    6ATOM    265    CG   GLN A 333    18.173   -10.962    27.360    1.00 12.25    6ATOM    266    CD   GLN A 333    16.999   -11.643    27.966    1.00 11.24    6ATOM    267    OE1  GLN A 333    16.554   -11.300    29.074    1.00 13.22    8ATOM    268    NE2  GLN A 333    16.375   -12.657    27.326    1.00 16.24    7ATOM    269    N    THR A  33    18.960    -6.642    27.102    1.00 11.79    7ATOM    270    CA   THR A  33    18.984    -5.248    27.523    1.00 11.06    6ATOM    271    C    THR A  33    17.582    -4.748    27.909    1.00 12.71    6ATOM    272    O    THR A  33    16.558    -5.185    27.394    1.00 10.99    8ATOM    273    CB   THR A  33    19.560    -4.307    26.452    1.00 12.32    6ATOM    274    OG1  THR A  33    18.727    -4.350    25.274    1.00 15.31    8ATOM    275    CG2  THR A  33    20.994    -4.701    26.098    1.00 15.29    6ATOM    276    N    VAL A  34    17.606    -3.738    28.781    1.00  9.33    7ATOM    277    CA   VAL A  34    16.448    -2.906    29.047    1.00  9.03    6ATOM    278    C    VAL A  34    16.817    -1.513    28.545    1.00 10.82    6ATOM    279    O    VAL A  34    17.894    -1.011    28.947    1.00 11.09    8ATOM    280    CB   VAL A  34    16.075    -2.760    30.525    1.00 11.19    6ATOM    281    CG1  VAL A  34    14.975    -1.712    30.731    1.00 12.05    6ATOM    282    CG2  VAL A  34    15.715    -4.091    31.092    1.00 14.97    6ATOM    283    N    ALA A  35    16.062    -0.937    27.616    1.00  9.42    7ATOM    284    CA   ALA A  35    16.349     0.401    27.149    1.00 12.14    6ATOM    285    C    ALA A  35    15.788     1.446    28.086    1.00  9.96    6ATOM    286    O    ALA A  35    14.616     1.449    28.408    1.00 11.17    8ATOM    287    CB   ALA A  35    15.810     0.631    25.724    1.00 11.54    6ATOM    288    N    VAL A  36    16.662     2.296    28.554    1.00  8.03    7ATOM    289    CA   VAL A  36    16.307     3.428    29.435    1.00  9.34    6ATOM    290    C    VAL A  36    16.255     4.660    28.537    1.00  9.42    6ATOM    291    O    VAL A  36    17.290     5.187    28.168    1.00 10.30    8ATOM    292    CB   VAL A  36    17.253     3.591    30.610    1.00  7.40    6ATOM    293    CG1  VAL A  36    16.943     4.884    31.357    1.00 12.02    6ATOM    294    CG2  VAL A  36    17.063     2.359    31.521    1.00  9.73    6ATOM    295    N    LEU A  37    15.003     4.992    28.181    1.00  8.33    7ATOM    296    CA   LEU A  37    14.774     6.125    27.245    1.00  9.07    6ATOM    297    C    LEU A  37    14.527     7.355    28.100    1.00  9.81    6ATOM    298    O    LEU A  37    13.443     7.499    28.695    1.00 10.06    8ATOM    299    CB   LEU A  37    13.552     5.776    26.380    1.00 10.14    6ATOM    300    CG   LEU A  37    13.933     4.661    25.362    1.00 11.82    6ATOM    301    CD1  LEU A  37    12.792     3.693    25.283    1.00 16.87    6ATOM    302    CD2  LEU A  37    14.217     5.400    24.043    1.00 15.43    6ATOM    303    N    ASP A  38    15.548     8.192    28.216    1.00  9.99    7ATOM    304    CA   ASP A  38    15.523     9.245    29.265    1.00  7.85    6ATOM    305    C    ASP A  38    16.535    10.334    29.014    1.00 10.38    6ATOM    306    O    ASP A  38    16.838    10.581    27.810    1.00 10.43    8ATOM    307    CB   ASP A  38    15.714     8.495    30.588    1.00 10.08    6ATOM    308    CG   ASP A  38    15.095     9.159    31.806    1.00  9.45    6ATOM    309    OD1  ASP A  38    15.411    10.307    32.115    1.00 11.41    8ATOM    310    OD2  ASP A  38    14.232     8.509    32.424    1.00 11.17    8ATOM    311    N    SER A  39    17.006    11.024    30.039    1.00  8.46    7ATOM    312    CA   SER A  39    17.914    12.155    29.835    1.00  9.33    6ATOM    313    C    SER A  39    19.333    11.738    29.583    1.00 10.03    6ATOM    314    O    SER A  39    20.239    12.604    29.544    1.00 12.39    8ATOM    315    CB   SER A  39    17.825    13.046    31.076    1.00 10.11    6ATOM    316    OG   SER A  39    18.301    12.377    32.234    1.00 11.06    8ATOM    317    N    GLY A  40    19.611    10.436    29.422    1.00 10.54    7ATOM    318    CA   GLY A  40    20.956     9.937    29.276    1.00 11.06    6ATOM    319    C    GLY A  40    21.309     9.106    30.504    1.00 11.64    6ATOM    320    O    GLY A  40    20.508     9.044    31.415    1.00 12.31    8ATOM    321    N    VAL A  41    22.464     8.494    30.478    1.00 11.73    7ATOM    322    CA   VAL A  41    22.862     7.692    31.677    1.00 10.62    6ATOM    323    C    VAL A  41    24.328     8.026    31.875    1.00 11.66    6ATOM    324    O    VAL A  41    25.086     7.934    30.912    1.00 13.26    8ATOM    325    CB   VAL A  41    22.679     6.202    31.427    1.00 10.61    6ATOM    326    CG1  VAL A  41    23.194     5.368    32.618    1.00 10.20    6ATOM    327    CG2  VAL A  41    21.181     5.897    31.236    1.00 11.88    6ATOM    328    N    ASP A  42    24.763     8.180    33.136    1.00 11.44    7ATOM    329    CA   ASP A  42    26.196     8.426    33.402    1.00 13.13    6ATOM    330    C    ASP A    42    26.852     7.060    33.461    1.00 12.56    6ATOM    331    O    ASP A    42    26.966     6.459    34.518    1.00 13.21    8ATOM    332    CB   ASP A    42    26.379     9.170    34.745    1.00 13.74    6ATOM    333    CG   ASP A    42    27.857     9.433    35.018    1.00 18.39    6ATOM    334    OD1  ASP A    42    28.140    10.034    36.082    1.00 21.20    8ATOM    335    OD2  ASP A    42    28.672     9.005    34.208    1.00 12.32    8ATOM    336    N    TYR A    43    27.358     6.645    32.283    1.00 11.92    7ATOM    337    CA   TYR A    43    27.980     5.350    32.095    1.00 12.00    6ATOM    338    C    TYR A    43    29.429     5.271    32.714    1.00 13.62    6ATOM    339    O    TYR A    43    29.966     4.179    32.656    1.00 14.17    8ATOM    340    CB   TYR A    43    28.031     4.952    30.604    1.00 14.19    6ATOM    341    CG   TYR A    43    28.532     6.090    29.719    1.00 13.96    6ATOM    342    CD1  TYR A    43    29.876     6.376    29.758    1.00 21.10    6ATOM    343    CD2  TYR A    43    27.649     6.817    28.949    1.00 13.89    6ATOM    344    CE1  TYR A    43    30.377     7.422    28.982    1.00 23.78    6ATOM    345    CE2  TYR A    43    28.162     7.877    28.152    1.00 17.35    6ATOM    346    CZ   TYR A    43    29.499     8.136    28.197    1.00 21.91    6ATOM    347    OH   TYR A    43    30.054     9.174    27.458    1.00 25.51    8ATOM    348    N    ASN A    44    29.860     6.400    33.220    1.00 14.70    7ATOM    349    CA   ASN A    44    31.144     6.357    33.963    1.00 15.55    6ATOM    350    C    ASN A    44    30.923     6.074    35.433    1.00 14.58    6ATOM    351    O    ASN A    44    31.889     5.965    36.221    1.00 14.97    8ATOM    352    CB   ASN A    44    31.874     7.711    33.833    1.D0 15.61    6ATOM    353    CG   ASN A    44    32.294     7.939    32.344    1.00 13.41    6ATOM    354    OD1  ASN A    44    32.052     9.147    32.103    1.00 22.06    8ATOM    355    ND2  ASN A    44    32.766     6.911    31.724    1.00 16.45    7ATOM    356    N    HIS A    45    29.653     6.081    35.908    1.00 13.02    7ATOM    357    CA   HIS A    45    29.474     5.865    37.376    1.00 11.13    6ATOM    358    C    HIS A    45    29.917     4.462    37.727    1.00 10.90    6ATOM    359    O    HIS A    45    29.653     3.499    37.064    1.00 11.84    8ATOM    360    CB   HIS A    45    27.929     5.959    37.618    1.00 13.07    6ATOM    361    CG   HIS A    45    27.519     6.069    39.068    1.00 11.25    6ATOM    362    ND1  HIS A    45    27.779     5.071    40.007    1.00 11.49    7ATOM    363    CD2  HIS A    45    26.921     7.129    39.661    1.00 10.98    6ATOM    364    CE1  HIS A    45    27.307     5.517    41.159    1.00 12.50    6ATOM    365    NE2  HIS A    45    26.810     6.732    41.035    1.00 11.54    7ATOM    366    N    PRO A    46    30.635     4.274    38.874    1.00 11.14    7ATOM    367    CA   PRO A    46    31.062     2.985    39.335    1.00 11.47    6ATOM    368    C    PRO A    46    29.978     1.921    39.380    1.00 10.59    6ATOM    369    O    PRO A    46    30.196     0.767    39.040    1.00 11.62    8ATOM    370    CB   PRO A    46    31.677     3.220    40.742    1.00 10.94    6ATOM    371    CG   PRO A    46    32.043     4.671    40.670    1.00 14.48    6ATOM    372    CD   PRO A    46    31.085     5.353    39.688    1.00 11.69    6ATOM    373    N    ASP A    47    28.728     2.326    39.705    1.00 12.70    7ATOM    374    CA   ASP A    47    27.682     1.314    39.825    1.00 11.42    6ATOM    375    C    ASP A    47    26.899     1.133    38.520    1.00 12.51    6ATOM    376    O    ASP A    47    25.902     0.416    38.521    1.00 11.59    8ATOM    377    CB   ASP A    47    26.702     1.688    40.990    1.00 12.16    6ATOM    378    CG   ASP A    47    26.587     0.469    41.896    1.00  9.76    6ATOM    379    OD1  ASP A    47    27.288    -0.541    41.945    1.00 10.00    8ATOM    380    OD2  ASP A    47    25.518     0.471    42.653    1.00 10.91    8ATOM    381    N    LEU A    48    27.369     1.772    37.435    1.00 10.44    7ATOM    382    CA   LEU A    48    26.697     1.562    36.155    1.00 11.43    6ATOM    383    C    LEU A    48    27.672     1.221    35.027    1.00 12.97    6ATOM    384    O    LEU A    48    27.191     0.683    34.023    1.00 11.53    8ATOM    385    CB   LEU A    48    25.972     2.837    35.638    1.00 11.21    6ATOM    386    CG   LEU A    48    24.787     3.235    36.572    1.00 10.61    6ATOM    387    CD1  LEU A    48    24.254     4.643    36.324    1.00 11.90    6ATOM    388    CD2  LEU A    48    23.677     2.180    36.462    1.00 13.84    6ATOM    389    N    ALA A    49    28.975     1.461    35.252    1.00 12.23    7ATOM    390    CA   ALA A    49    29.841     1.298    34.073    1.00  9.36    6ATOM    391    C    ALA A    49    29.855    -0.091    33.513    1.00 10.78    6ATOM    392    O    ALA A    49    30.048    -0.245    32.236    1.00 16.98    8ATOM    393    CB   ALA A    49    31.268     1.712    34.531    1.00 12.23    6ATOM    394    N    ARG A    50    29.747    -1.164    34.276    1.00 11.88    7ATOM    395    CA   ARG A    50    29.780    -2.522    33.800    1.00 11.57    6ATOM    396    C    ARG A    50    28.444    -2.946    33.165    1.00 12.53    6ATOM    397    O    ARG A    50    28.348    -4.048    32.602    1.00 16.06    8ATOM    398    CB  ARG A    50    30.103    -3.524    34.930    1.00 15.47    6ATOM    399    CG  ARG A    50    31.531    -3.240    35.482    1.00 11.83    6ATOM    400    CD  ARG A    50    32.055    -4.513    36.187    1.00 15.45    6ATOM    401    NE  ARG A    50    31.187    -4.897    37.307    1.00 16.23    7ATOM    402    CZ  ARG A    50    31.384    -5.965    38.064    1.00 19.96    6ATOM    403    NH1 ARG A    50    32.429    -6.782    37.837    1.00 22.22    7ATOM    404    NH2 ARG A    50    30.526    -6.230    39.057    1.00 18.50    7ATOM    405    N   LYS A    51    27.436    -2.075    33.346    1.00 11.50    7ATOM    406    CA  LYS A    51    26.104    -2.471    32.907    1.00 11.63    6ATOM    407    C   LYS A    51    25.570    -1.744    31.675    1.00 12.77    6ATOM    408    O   LYS A    51    24.582    -2.212    31.104    1.00 13.77    8ATOM    409    CB  LYS A    51    25.152    -2.127    34.077    1.00 12.63    6ATOM    410    CG  LYS A    51    25.387    -2.922    35.380    1.00 13.22    6ATOM    411    CD  LYS A    51    25.538    -4.413    35.201    1.00 14.71    6ATOM    412    CE  LYS A    51    24.312    -5.051    34.628    1.00 13.09    6ATOM    413    NZ  LYS A    51    23.056    -4.815    35.491    1.00 12.18    7ATOM    414    N   VAL A    52    26.124    -0.623    31.345    1.00 11.71    7ATOM    415    CA  VAL A    52    25.551     0.247    30.312    1.00 10.53    6ATOM    416    C   VAL A    52    26.166     0.046    28.941    1.00 14.73    6ATOM    417    O   VAL A    52    27.383     0.061    28.778    1.00 16.03    8ATOM    418    CB  VAL A    52    25.711     1.692    30.750    1.00 10.80    6ATOM    419    CG1 VAL A    52    25.233     2.601    29.613    1.00 15.73    6ATOM    420    CG2 VAL A    52    24.874     1.987    32.005    1.00 11.42    6ATOM    421    N   ILE A    53    25.247    -0.130    27.987    1.00 11.33    7ATOM    422    CA  ILE A    53    25.609    -0.098    26.552    1.00 11.76    6ATOM    423    C   ILE A    53    25.210     1.272    26.028    1.00 14.46    6ATOM    424    O   ILE A    53    24.071     1.711    26.289    1.00 13.75    8ATOM    425    CB  ILE A    53    24.877    -1.179    25.791    1.00 12.46    6ATOM    426    CG1 ILE A    53    25.331    -2.530    26.296    1.00 14.67    6ATOM    427    CG2 ILE A    53    25.229    -1.050    24.291    1.00 11.24    6ATOM    428    CD1 ILE A    53    24.535    -3.702    25.780    1.00 20.94    6ATOM    429    N   LYS A    54    26.112     1.975    25.367    1.00 14.25    7ATOM    430    CA  LYS A    54    25.812     3.317    24.896    1.00 12.81    6ATOM    431    C   LYS A    54    24.994     3.315    23.618    1.00 12.98    6ATOM    432    O   LYS A    54    25.458     2.835    22.572    1.00 17.68    8ATOM    433    CB  LYS A    54    27.109     4.126    24.613    1.00 13.38    6ATOM    434    CG  LYS A    54    27.905     4.467    25.886    1.00 13.70    6ATOM    435    CD  LYS A    54    29.303     4.949    25.440    1.00 23.57    6ATOM    436    CE  LYS A    54    30.311     4.482    26.488    1.00 25.44    6ATOM    437    NZ  LYS A    54    30.879     3.152    26.128    1.00 39.20    7ATOM    438    N   GLY A    55    23.737     3.675    23.690    1.00 12.13    7ATOM    439    CA  GLY A    55    22.853     3.848    22.554    1.00 12.94    6ATOM    440    C   GLY A    55    22.968     5.304    22.070    1.00 12.91    6ATOM    441    O   GLY A    55    23.771     6.146    22.479    1.00 13.22    8ATOM    442    N   TYR A    56    22.084     5.613    21.090    1.00 13.51    7ATOM    443    CA  TYR A    56    22.092     6.918    20.449    1.00 12.80    6ATOM    444    C   TYR A    56    21.594     8.052    21.346    1.00 14.95    6ATOM    445    O   TYR A    56    20.699     7.845    22.158    1.00 14.71    8ATOM    446    CB  TYR A    56    21.369     6.789    19.085    1.00 12.24    6ATOM    447    CG  TYR A    56    21.659     7.944    18.131    1.00 12.40    6ATOM    448    CD1 TYR A    56    22.915     7.978    17.542    1.00 15.33    6ATOM    449    CD2 TYR A    56    20.766     8.959    17.915    1.00 13.06    6ATOM    450    CE1 TYR A    56    23.255     9.010    16.664    1.00 15.12    6ATOM    451    CE2 TYR A    56    21.106    10.017    17.016    1.00 15.08    6ATOM    452    CZ  TYR A    56    22.347    10.002    16.421    1.00 16.78    6ATOM    453    OH  TYR A    56    22.603    11.097    15.574    1.00 20.74    8ATOM    454    N   ASP A    57    22.042     9.257    21.061    1.00 12.59    7ATOM    455    CA  ASP A    57    21.604    10.456    21.735    1.00 11.21    6ATOM    456    C   ASP A    57    20.882    11.313    20.683    1.00 14.11    6ATOM    457    O   ASP A    57    21.559    11.878    19.812    1.00 14.49    8ATOM    458    CB  ASP A    57    22.814    11.201    22.293    1.00 15.01    6ATOM    459    CG  ASP A    57    22.480    12.521    22.943    1.00 13.70    6ATOM    460    OD1 ASP A    57    21.400    13.019    22.765    1.00 13.31    8ATOM    461    OD2 ASP A    57    23.391    13.058    23.622    1.00 17.36    8ATOM    462    N   PHE A    58    19.554    11.263    20.737    1.00 11.17    7ATOM    463    CA  PHE A    58    18.729    12.002    19.764    1.00 13.01    6ATOM    464    C   PHE A    58    18.675    13.475    20.055    1.00 16.32    6ATOM    465    O   PHE A    58    18.071    14.222    19.282    1.00 17.71    8ATOM    466    CB    PHE A    58    17.292    11.407    19.790    1.00 14.04    6ATOM    467    CG    PHE A    58    17.284    10.018    19.247    1.00 11.93    6ATOM    468    CD1   PHE A    58    17.055     9.878    17.861    1.00 12.43    6ATOM    469    CD2   PHE A    58    17.546     8.841    19.950    1.00 11.15    6ATOM    470    CE1   PHE A    58    17.078     8.627    17.325    1.00 13.41    6ATOM    471    CE2   PHE A    58    17.564     7.606    19.383    1.00 13.98    6ATOM    472    CZ    PHE A    58    17.345     7.456    17.990    1.00 12.24    6ATOM    473    N     ILE A    59    19.092    13.940    21.25I    1.00 13.50    7ATOM    474    CA    ILE A    59    19.180    15.354    21.596    1.00 15.65    6ATOM    475    C     ILE A    59    20.410    15.974    20.964    1.00 18.12    6ATOM    476    O     ILE A    59    20.220    17.014    20.263    1.00 23.97    8ATOM    477    CB    ILE A    59    19.241    15.477    23.146    1.00 15.66    6ATOM    478    CG1   ILE A    59    17.951    15.100    23.855    1.00 19.46    6ATOM    479    CG2   ILE A    59    19.590    16.921    23.536    1.00 22.80    6ATOM    480    CD1   ILE A    59    16.626    15.695    23.499    1.00 21.33    6ATOM    481    N     ASP A    60    21.568    15.421    21.177    1.00 19.52    7ATOM    482    CA    ASP A    60    22.810    15.974    20.563    1.00 20.37    6ATOM    483    C     ASP A    60    23.051    15.391    19.176    1.00 23.56    6ATOM    484    O     ASP A    60    24.039    15.842    18.532    1.00 21.66    8ATOM    485    CB    ASP A    60    24.011    15.638    21.423    1.00 24.04    6ATOM    486    CG    ASP A    60    24.163    16.251    22.799    1.00 29.23    6ATOM    487    OD1   ASP A    60    23.498    17.279    23.093    1.00 27.86    8ATOM    488    OD2   ASP A    60    24.968    15.676    23.597    1.00 22.41    8ATOM    489    N     ARG A    61    22.353    14.341    18.772    1.00 18.93    7ATOM    490    CA    ARG A    61    22.668    13.639    17.519    1.00 18.74    6ATOM    491    C     ARG A    61    24.106    13.184    17.487    1.00 22.32    6ATOM    492    O     ARG A    61    25.042    13.415    16.667    1.00 20.82    8ATOM    493    CB    ARG A    61    22.241    14.566    16.363    1.00 20.03    6ATOM    494    CG    ARG A    61    20.743    14.751    16.239    1.00 27.06    6ATOM    495    CD    ARG A    61    20.210    15.689    15.210    0.00 20.00    6ATOM    496    NE    ARG A    61    19.042    16.306    15.859    0.00 20.00    7ATOM    497    CZ    ARG A    61    18.388    17.288    15.185    0.00 20.00    6ATOM    498    NH1   ARG A    61    18.805    17.666    13.981    0.00 20.00    7ATOM    499    NH2   ARG A    61    17.318    17.872    15.746    0.00 20.00    7ATOM    500    N     ASP A    62    24.436    12.342    18.480    1.00 18.53    7ATOM    501    CA    ASP A    62    25.742    11.759    18.713    1.00 19.28    6ATOM    502    C     ASP A    62    25.598    10.378    19.351    1.00 17.15    6ATOM    503    O     ASP A    62    24.462     9.943    19.708    1.00 17.25    8ATOM    504    CB    ASP A    62    26.663    12.711    19.495    1.00 19.71    6ATOM    505    CG    ASP A    62    26.330    12.887    20.966    1.00 25.11    6ATOM    506    OD1   ASP A    62    25.880    11.940    21.630    1.00 17.54    8ATOM    507    OD2   ASP A    62    26.480    13.999    21.532    1.00 26.53    8ATOM    508    N     ASN A    63    26.690     9.644    19.555    1.00 16.07    7ATOM    509    CA    ASN A    63    26.714     8.291    20.046    1.00 18.08    6ATOM    510    C     ASN A    63    27.071     8.238    21.540    1.00 14.21    6ATOM    511    O     ASN A    63    27.589     7.220    22.004    1.00 19.73    8ATOM    512    CB    ASN A    63    27.775     7.473    19.289    1.00 22.90    6ATOM    513    CG    ASN A    63    29.335     7.776    19.315    0.00 20.00    6ATOM    514    OD1   ASN A    63    30.201     6.934    19.572    0.00 20.00    8ATOM    515    ND2   ASN A    63    29.600     9.079    19.152    0.00 20.00    7ATOM    516    N     ASN A    64    26.975     9.391    22.182    1.00 15.25    7ATOM    517    CA    ASN A    64    27.400     9.532    23.602    1.00 16.89    6ATOM    518    C     ASN A    64    26.266    10.079    24.433    1.00 14.33    6ATOM    519    O     ASN A    64    25.999    11.262    24.588    1.00 14.56    8ATOM    520    CB    ASN A    64    28.546    10.586    23.613    1.00 16.40    6ATOM    521    CG    ASN A    64    29.073    10.797    25.019    1.00 20.17    6ATOM    522    OD1   ASN A    64    28.566    10.200    25.964    1.00 24.63    8ATOM    523    ND2   ASN A    64    30.049    11.702    25.183    1.00 24.89    7ATOM    524    N     PRO A    65    25.502     9.138    24.989    1.00 11.21    7ATOM    525    CA    PRO A    65    24.242     9.477    25.665    1.00 13.27    6ATOM    526    C     PRO A    65    24.437     9.812    27.151    1.00 13.67    6ATOM    527    O     PRO A    65    23.672     9.379    28.013    1.00 12.46    8ATOM    528    CB    PRO A    65    23.409     8.174    25.491    1.00 12.03    6ATOM    529    CG    PRO A    65    24.468     7.118    25.660    1.00 13.48    6ATOM    530    CD    PRO A    65    25.668     7.692    24.820    1.00 11.45    6ATOM    531    N     MET A    66    25.496    10.590    27.413    1.00 12.49    7ATOM    532    CA    MET A    66    25.738    11.074    28.772    1.00 10.69    6ATOM    533    C     MET A    66    24.601    11.947    29.263    1.00 10.89    6ATOM    534    O    MET A    66    23.929    12.691    28.560    1.00 12.73    8ATOM    535    CB   MET A    66    27.055    11.880    28.760    1.00 14.19    6ATOM    536    CG   MET A    66    27.469    12.471    30.079    1.00 13.14    6ATOM    537    SD   MET A    66    27.514    11.384    31.542    1.00 14.24   16ATOM    538    CE   MET A    66    28.725    10.247    30.960    1.00 16.73    6ATOM    539    N    ASP A    67    24.280    11.753    30.541    1.00 12.39    7ATOM    540    CA   ASP A    67    23.223    12.441    31.250    1.00 13.65    6ATOM    541    C    ASP A    67    23.622    13.848    31.714    1.00 13.30    6ATOM    542    O    ASP A    67    24.628    13.878    32.457    1.00 14.71    8ATOM    543    CB   ASP A    67    22.881    11.608    32.498    1.00 12.61    6ATOM    544    CG   ASP A    67    21.584    12.025    33.128    1.00 10.52    6ATOM    545    OD1  ASP A    67    20.838    12.937    32.766    1.00 10.71    8ATOM    546    OD2  ASP A    67    21.311    11.380    34.194    1.00 11.95    8ATOM    547    N    LEU A    68    22.901    14.887    31.398    1.00 12.91    7ATOM    548    CA   LEU A    68    23.230    16.219    31.935    1.00 11.29    6ATOM    549    C    LEU A    68    22.184    16.689    32.938    1.00 17.10    6ATOM    550    O    LEU A    68    21.977    17.877    33.191    1.00 18.88    8ATOM    551    CB   LEU A    68    23.273    17.220    30.784    1.00 13.93    6ATOM    552    CG   LEU A    68    24.425    16.942    29.829    1.00 18.76    6ATOM    553    CD1  LEU A    68    24.437    18.059    28.780    1.00 20.21    6ATOM    554    CD2  LEU A    68    25.787    16.856    30.516    1.00 23.79    6ATOM    555    N    ASN A    69    21.312    15.750    33.311    1.00 14.50    7ATOM    556    CA   ASN A    69    20.183    16.121    34.185    1.00 13.25    6ATOM    557    C    ASN A    69    20.208    15.373    35.507    1.00 15.28    6ATOM    558    O    ASN A    69    20.055    15.947    36.595    1.00 13.89    8ATOM    559    CB   ASN A    69    18.837    15.820    33.493    1.00 13.49    6ATOM    560    CG   ASN A    69    17.700    16.122    34.412    1.00 13.28    6ATOM    561    OD1  ASN A    69    17.292    15.258    35.220    1.00 15.35    8ATOM    562    ND2  ASN A    69    17.132    17.347    34.413    1.00 12.65    7ATOM    563    N    GLY A    70    20.371    14.062    35.389    1.00 11.32    7ATOM    564    CA   GLY A    70    20.428    13.126    36.501    1.00 12.47    6ATOM    565    C    GLY A    70    19.248    12.180    36.565    1.00 12.10    6ATOM    566    O    GLY A    70    19.392    11.092    37.153    1.00 11.37    8ATOM    567    N    HIS A    71    18.098    12.548    36.033    1.00 10.92    7ATOM    568    CA   HIS A    71    16.928    11.677    36.064    1.00 12.16    6ATOM    569    C    HIS A    71    17.178    10.320    35.425    1.00 10.47    6ATOM    570    O    HIS A    71    16.936     9.246    36.005    1.00 10.18    8ATOM    571    CB   HIS A    71    15.866    12.443    35.303    1.00 12.10    6ATOM    572    CG   HIS A    71    14.491    11.898    35.281    1.00 10.59    6ATOM    573    ND1  HIS A    71    14.070    11.083    34.222    1.00  9.81    7ATOM    574    CD2  HIS A    71    13.448    12.059    36.137    1.00 11.36    6ATOM    575    CE1  HIS A    71    12.804    10.755    34.481    1.00  9.45    6ATOM    576    NE2  HIS A    71    12.394    11.339    35.617    1.00 11.67    7ATOM    577    N    GLY A    72    17.747    10.309    34.214    1.00  9.91    7ATOM    578    CA   GLY A    72    17.985     9.019    33.539    1.00  8.20    6ATOM    579    C    GLY A    72    18.943     8.130    34.294    1.00 10.22    6ATOM    580    O    GLY A    72    18.851     6.914    34.210    1.00 11.25    8ATOM    581    N    THR A    73    19.996     8.710    34.949    1.00  9.41    7ATOM    582    CA   THR A    73    20.943     7.870    35.678    1.00 10.00    6ATOM    583    C    THR A    73    20.264     7.190    36.904    1.00  9.47    6ATOM    584    O    THR A    73    20.593     6.058    37.215    1.00 10.68    8ATOM    585    CB   THR A    73    22.092     8.789    36.140    1.00 12.41    6ATOM    586    OG1  THR A    73    22.771     9.288    34.942    1.00 11.16    8ATOM    587    CG2  THR A    73    23.170     8.096    36.950    1.00 11.66    6ATOM    588    N    HIS A    74    19.332     7.989    37.489    1.00  9.10    7ATOM    589    CA   HIS A    74    18.615     7.468    38.683    1.00 10.08    6ATOM    590    C    HIS A    74    17.725     6.317    38.222    1.00  8.45    6ATOM    591    O    HIS A    74    17.755     5.193    38.797    1.00  9.63    8ATOM    592    CB   HIS A    74    17.893     8.629    39.336    1.00 11.77    6ATOM    593    CG   HIS A    74    17.373     8.281    40.697    1.00 10.65    6ATOM    594    ND1  HIS A    74    16.237     7.546    40.892    1.00 10.09    7ATOM    595    CD2  HIS A    74    17.889     8.640    41.909    1.00 10.65    6ATOM    596    CE1  HIS A    74    16.057     7.418    42.194    1.00 10.71    6ATOM    597    NE2  HIS A    74    17.011     8.091    42.847    1.00 11.39    7ATOM    598    N    VAL A    75    16.991     6.560    37.128    1.00  8.72    7ATOM    599    CA   VAL A    75    16.102     5.516    36.601    1.00  9.96    6ATOM    600    C    VAL A    75    16.861     4.281    36.196    1.00  9.80    6ATOM    601    O    VAL A    75    16.493     3.159    36.569    1.00  9.73    8ATOM    602    CB   VAL A    75    15.368     6.143    35.397    1.00  8.91    6ATOM    603    CG1  VAL A    75    14.632     5.037    34.614    1.00 11.90    6ATOM    604    CG2  VAL A    75    14.373     7.207    35.906    1.00 12.26    6ATOM    605    N    ALA A    76    18.045     4.463    35.550    1.00  9.95    7ATOM    606    CA   ALA A    76    18.828     3.299    35.109    1.00 10.80    6ATOM    607    C    ALA A    76    19.311     2.512    36.325    1.00  8.05    6ATOM    608    O    ALA A    76    19.350     1.268    36.257    1.00  9.57    8ATOM    609    CB   ALA A    76    20.067     3.817    34.296    1.00 11.31    6ATOM    610    N    GLY A    77    19.719     3.244    37.394    1.00  8.67    7ATOM    611    CA   GLY A    77    20.240     2.442    38.509    1.00 10.66    6ATOM    612    C    GLY A    77    19.100     1.609    39.154    1.00  8.38    6ATOM    613    O    GLY A    77    19.432     0.501    39.628    1.00  9.24    8ATOM    614    N    THR A    78    17.898     2.146    39.196    1.00  8.84    7ATOM    615    CA   THR A    78    16.820     1.294    39.724    1.00  9.31    6ATOM    616    C    THR A    78    16.604     0.018    38.930    1.00  7.59    6ATOM    617    O    THR A    78    16.379    -1.093    39.396    1.00 10.79    8ATOM    618    CB   THR A    78    15.550     2.127    39.833    1.00  9.05    6ATOM    619    OG1  THR A    78    15.760     3.175    40.796    1.00 10.11    8ATOM    620    CG2  THR A    78    14.375     1.266    40.327    1.00 10.42    6ATOM    621    N    VAL A    79    16.642     0.189    37.555    1.00  9.12    7ATOM    622    CA   VAL A    79    16.411    -0.985    36.685    1.00  8.17    6ATOM    623    C    VAL A    79    17.466    -2.025    36.875    1.00  8.18    6ATOM    624    O    VAL A    79    17.192    -3.196    36.970    1.00 10.26    8ATOM    625    CB   VAL A    79    16.354    -0.577    35.186    1.00 13.01    6ATOM    626    CG1  VAL A    79    16.039    -1.862    34.342    1.00 16.27    6ATOM    627    CG2  VAL A    79    15.250     0.388    34.873    1.00 16.24    6ATOM    628    N    ALA A    80    18.753    -1.594    36.861    1.00  9.76    7ATOM    629    CA   ALA A    80    19.799    -2.612    36.679    1.00  9.95    6ATOM    630    C    ALA A    80    21.149    -2.084    37.067    1.00 11.86    6ATOM    631    O    ALA A    80    22.196    -2.334    36.405    1.00 10.30    8ATOM    632    CB   ALA A    80    19.814    -3.107    35.195    1.00 10.99    6ATOM    633    N    ALA A    81    21.287    -1.333    38.172    1.00 10.11    7ATOM    634    CA   ALA A    81    22.606    -1.043    38.738    1.00  8.94    6ATOM    635    C    ALA A    81    23.431    -2.334    38.881    1.00 10.93    6ATOM    636    O    ALA A    81    22.877    -3.375    39.066    1.00 10.46    8ATOM    637    CB   ALA A    81    22.577    -0.382    40.119    1.00  8.60    6ATOM    638    N    ASP A    82    24.767    -2.153    38.897    1.00  9.68    7ATOM    639    CA   ASP A    82    25.667    -3.283    39.195    1.00 13.33    6ATOM    640    C    ASP A    82    25.333    -3.770    40.643    1.00  9.64    6ATOM    641    O    ASP A    82    25.341    -2.891    41.492    1.00 10.48    8AT0M    642    CB   ASP A    82    27.068    -2.744    39.036    1.00 11.80    6ATOM    643    CG   ASP A    82    28.160    -3.765    38.888    1.00 13.40    6ATOM    644    OD1  ASP A    82    29.241    -3.350    38.394    1.00 12.00    8ATOM    645    OD2  ASP A    82    27.952    -4.901    39.318    1.00 12.74    8ATOM    646    N    THR A    83    25.143    -5.049    40.755    1.00  9.60    7ATOM    647    CA   THR A    83    24.598    -5.567    42.041    1.00 10.59    6ATOM    648    C    THR A    83    25.509    -6.677    42.574    1.00 11.19    6ATOM    649    O    THR A    83    26.203    -7.421    41.875    1.00 13.87    8ATOM    650    CB   THR A    83    23.240    -6.205    41.715    1.00 12.73    6ATOM    651    OG1  THR A    83    22.452    -5.144    41.178    1.00 11.10    8ATOM    652    CG2  THR A    83    22.502    -6.829    42.913    1.00 11.07    6ATOM    653    N    ASN A    84    25.558    -6.640    43.926    1.00 11.01    7ATOM    654    CA   ASN A    84    26.421    -7.579    44.672    1.00 12.42    6ATOM    655    C    ASN A    84    27.916    -7.260    44.404    1.00 12.70    6ATOM    656    O    ASN A    84    28.717    -8.171    44.505    1.00 14.84    8ATOM    657    CB   ASN A    84    26.083    -9.024    44.364    1.00 14.55    6ATOM    658    CG   ASN A    84    26.516    -9.910    45.538    1.00 17.95    6ATOM    659    OD1  ASN A    84    26.308    -9.587    46.712    1.00 16.26    8ATOM    660    ND2  ASN A    84    27.136   -11.035    45.221    1.00 19.28    7ATOM    661    N    ASN A    85    28.181    -5.973    44.137    1.00 11.37    7ATOM    662    CA   ASN A    85    29.540    -5.534    43.883    1.00 11.85    6ATOM    663    C    ASN A    85    30.208    -4.745    44.988    1.00 11.88    6ATOM    664    O    ASN A    85    31.195    -4.054    44.863    1.00 14.14    8ATOM    665    CB   ASN A    85    29.614    -4.736    42.574    1.00 12.33    6ATOM    666    CG   ASN A    85    28.901    -3.418    42.600    1.00 12.64    6ATOM    667    OD1  ASN A    85    27.959    -3.237    43.365    1.00 11.43    8ATOM    668    ND2  ASN A    85    29.298    -2.439    41.789    1.00 11.56    7ATOM    669    N    GLY A    86    29.539    -4.755    46.163    1.00 12.16    7ATOM    670    CA   GLY A    86    29.982    -4.130    47.358    1.00 12.38    6ATOM    671    C    GLY A    86    30.003    -2.614    47.377    1.00 14.42    6ATOM    672    O    GLY A    86    30.591    -1.914    48.220    1.00 18.31    8ATOM    673    N    ILE A    87    29.329    -2.004    46.388    1.00 12.81    7ATOM    674    CA   ILE A    87    29.278    -0.603    46.104    1.00 11.71    6ATOM    675    C    ILE A    87    27.805    -0.195    45.920    1.00 10.49    6ATOM    676    O    ILE A    87    27.039    -0.898    45.250    1.00 11.65    8ATOM    677    CB   ILE A    87    30.001    -0.268    44.734    1.00 13.16    6ATOM    678    CG1  ILE A    87    31.488    -0.601    44.998    1.00 15.49    6ATOM    679    CG2  ILE A    87    29.743     1.152    44.317    1.00 17.65    6ATOM    680    CD1  ILE A    87    32.209    -0.655    43.631    1.00 17.42    6ATOM    681    N    GLY A    88    27.452     0.954    46.442    1.00 12.42    7ATOM    682    CA   GLY A    88    26.194     1.569    45.989    1.00 11.25    6ATOM    683    C    GLY A    88    24.950     0.749    46.250    1.00  9.96    6ATOM    684    O    GLY A    88    24.668     0.199    47.288    1.00 11.18    8ATOM    685    N    VAL A    89    24.106     0.667    45.193    1.00 10.48    7ATOM    686    CA   VAL A    89    22.741     0.149    45.260    1.00  8.53    6ATOM    687    C    VAL A    89    22.639    -1.190    44.549    1.00 11.23    6ATOM    688    O    VAL A    89    23.666    -1.596    43.948    1.00 10.26    8ATOM    689    CB   VAL A    89    21.727     1.175    44.689    1.00 10.06    6ATOM    690    CG1  VAL A    89    21.615     2.398    45.639    1.00 11.70    6ATOM    691    CG2  VAL A    89    22.081     1.654    43.263    1.00 10.54    6ATOM    692    N    ALA A    90    21.477    -1.829    44.640    1.00  7.95    7ATOM    693    CA   ALA A    90    21.184    -3.046    43.869    1.00  8.13    6ATOM    694    C    ALA A    90    20.078    -2.755    42.876    1.00  8.97    6ATOM    695    O    ALA A    90    19.085    -2.156    43.204    1.00 10.80    8ATOM    696    CB   ALA A    90    20.696    -4.124    44.835    1.00 11.49    6ATOM    697    N    GLY A    91    20.356    -3.266    41.655    1.00  9.50    7ATOM    698    CA   GLY A    91    19.313    -3.059    40.624    1.00 10.29    6ATOM    699    C    GLY A    91    18.278    -4.178    40.615    1.00 10.12    6ATOM    700    O    GLY A    91    18.457    -5.295    41.120    1.00  9.70    8ATOM    701    N    MET A    92    17.069    -3.849    40.120    1.00 10.51    7ATOM    702    CA   MET A    92    15.995    -4.836    40.046    1.00 10.40    6ATOM    703    C    MET A    92    16.312    -6.044    39.169    1.00  8.63    6ATOM    704    O    MET A    92    15.853    -7.173    39.474    1.00 10.07    8ATOM    705    CB   MET A    92    14.700    -4.133    39.525    1.00 10.66    6ATOM    706    CG   MET A    92    14.024    -3.346    40.670    1.00 10.45    6ATOM    707    SD   MET A    92    13.253    -4.371    41.946    1.00 11.55   16ATOM    708    CE   MET A    92    11.912    -5.093    41.007    1.00 12.16    6ATOM    709    N    ALA A    93    17.126    -5.840    38.098    1.00  8.87    7ATOM    710    CA   ALA A    93    17.598    -6.935    37.268    1.00 10.60    6ATOM    711    C    ALA A    93    19.126    -6.945    37.275    1.00 12.63    6ATOM    712    O    ALA A    93    19.803    -6.326    36.467    1.00 11.07    8ATOM    713    CB   ALA A    93    17.041    -6.652    35.841    1.00 11.23    6ATOM    714    N    PRO A    94    19.692    -7.579    38.287    1.00 10.81    7ATOM    715    CA   PRO A    94    21.127    -7.515    38.517    1.00 12.42    6ATOM    716    C    PRO A    94    21.963    -7.765    37.291    1.00 12.53    6ATOM    717    O    PRO A    94    22.990    -7.094    37.087    1.00 14.34    8ATOM    718    CB   PRO A    94    21.350    -8.634    39.578    1.00 11.90    6ATOM    719    CG   PRO A    94    20.077    -8.538    40.360    1.00 12.96    6ATOM    720    CD   PRO A    94    18.941    -8.272    39.338    1.00 12.20    6ATOM    721    N    ASP A    95    21.647    -8.786    36.456    1.00 11.92    7ATOM    722    CA   ASP A    95    22.593    -9.148    35.399    1.00 11.78    6ATOM    723    C    ASP A    95    22.215    -8.578    34.037    1.00 12.73    6ATOM    724    O    ASP A    95    23.039    -8.643    33.127    1.00 14.73    8ATOM    725    CB   ASP A    95    22.661   -10.672    35.300    1.00 12.28    6ATOM    726    CG   ASP A    95    23.335   -11.242    36.572    1.00 18.00    6ATOM    727    OD1  ASP A    95    24.147   -10.496    37.098    1.00 20.06    8ATOM    728    OD2  ASP A    95    22.929   -12.386    36.860    1.00 27.51    8ATOM    729    N    THR A    96    21.016    -7.956    33.957    1.00 12.12    7ATOM    730    CA   THR A    96    20.613    -7.407    32.635    1.00 12.08    6ATOM    731    C    THR A    96    21.336    -6.110    32.325    1.00 11.03    6ATOM    732    O    THR A    96    21.555    -5.271    33.207    1.00 12.04    8ATOM    733    CB   THR A    96    19.095    -7.274    32.590    1.00 10.42    6ATOM    734    OG1  THR A    96    18.501    -8.585    32.725    1.00 12.83    8ATOM    735    CG2  THR A    96    18.523    -6.733    31.241    1.00 11.86    6ATOM    736    N    LYS A    97    21.685    -5.929    31.026    1.00 10.74    7ATOM    737    CA   LYS A    97    22.392    -4.675    30.685    1.00 11.13    6ATOM    738    C   LYS A  97    21.400    -3.550    30.376    1.00 12.38    6ATOM    739    O   LYS A  97    20.182    -3.832    30.148    1.00 11.36    8ATOM    740    CB ALYS A  97    23.198    -4.880    29.382    0.50 12.99    6ATOM    741    CG ALYS A  97    24.181    -6.046    29.425    0.50 17.25    6ATOM    742    CD ALYS A  97    25.152    -5.891    30.584    0.50 15.11    6ATOM    743    CE ALYS A  97    26.500    -6.533    30.211    0.50 12.42    6ATOM    744    NZ ALYS A  97    27.416    -6.547    31.382    0.50 18.98    7ATOM    745    CB BLYS A  97    23.436    -4.843    29.571    0.50 14.58    6ATOM    746    CG BLYS A  97    24.588    -5.769    29.995    0.50 15.40    6ATOM    747    CD BLYS A  97    25.597    -5.958    28.888    0.50 16.62    6ATOM    748    CE BLYS A  97    26.770    -6.845    29.293    0.50 22.87    6ATOM    749    NZ BLYS A  97    27.610    -6.168    30.320    0.50 27.60    7ATOM    750    N   ILE A  98    21.861    -2.310    30.465    1.00 10.38    7ATOM    751    CA  ILE A  98    21.048    -1.145    30.182    1.00 10.34    6ATOM    752    C   ILE A  98    21.459    -0.617    28.815    1.00 10.92    6ATOM    753    O   ILE A  98    22.618    -0.354    28.624    1.00 12.98    8ATOM    754    CB  ILE A  98    21.342    -0.073    31.253    1.00 10.78    6ATOM    755    CG1 ILE A  98    20.779    -0.412    32.644    1.00 11.69    6ATOM    756    CG2 ILE A  98    20.758     1.269    30.847    1.00 11.52    6ATOM    757    CD1 ILE A  98    21.604     0.253    33.746    1.00 14.34    6ATOM    758    N   LEU A  99    20.522    -0.415    27.892    1.00  9.93    7ATOM    759    CA  LEU A  99    20.815     0.298    26.649    1.00 10.06    6ATOM    760    C   LEU A  99    20.432     1.743    26.901    1.00 10.51    6ATOM    761    O   LEU A  99    19.225     2.085    27.071    1.00  9.69    8ATOM    762    CB  LEU A  99    19.984    -0.359    25.506    1.00 11.55    6ATOM    763    CG  LEU A  99    20.103     0.469    24.236    1.00 11.50    6ATOM    764    CD1 LEU A  99    21.553     0.416    23.750    1.00 12.90    6ATOM    765    CD2 LEU A  99    19.138    -0.039    23.204    1.00 10.92    6ATOM    766    N   ALA A 100    21.356     2.645    27.040    1.00 10.31    7ATOM    767    CA  ALA A 100    21.060     4.046    27.338    1.00  9.78    6ATOM    768    C   ALA A 100    20.713     4.770    26.039    1.00  9.48    6ATOM    769    O   ALA A 100    21.557     4.833    25.119    1.00 11.85    8ATOM    770    CB  ALA A 100    22.296     4.739    27.974    1.00 11.54    6ATOM    771    N   VAL A 101    19.480     5.268    26.012    1.00  9.16    7ATOM    772    CA  VAL A 101    19.062     6.013    24.795    1.00 10.09    6ATOM    773    C   VAL A 101    18.654     7.409    25.253    1.00 10.39    6ATOM    774    O   VAL A 101    17.733     7.523    26.060    1.00  9.86    8ATOM    775    CB  VAL A 101    17.937     5.305    24.085    1.00 10.01    6ATOM    776    CG1 VAL A 101    17.556     6.021    22.742    1.00 11.37    6ATOM    777    CG2 VAL A 101    18.227     3.846    23.765    1.00 12.69    6ATOM    778    N   ARG A 102    19.294     8.449    24.771    1.00 10.96    7ATOM    779    CA  ARG A 102    19.041     9.797    25.252    1.00 10.28    6AT0M    780    C   ARG A 102    18.003    10.499    24.396    1.00 13.39    6ATOM    781    O   ARG A 102    18.193    10.765    23.188    1.00 14.69    8ATOM    782    CB  ARG A 102    20.353    10.595    25.469    1.00 11.23    6ATOM    783    CG  ARG A 102    19.993    12.026    25.927    1.00 11.92    6ATOM    784    CD  ARG A 102    21.318    12.674    26.332    1.00 11.26    6ATOM    785    NE  ARG A 102    21.088    13.998    26.872    1.00 13.14    7ATOM    786    CZ  ARG A 102    21.537    15.160    26.462    1.00 17.86    6ATOM    787    NH1 ARG A 102    22.286    15.196    25.353    1.00 17.29    7ATOM    788    NH2 ARG A 102    21.231    16.264    27.119    1.00 13.78    7ATOM    789    N   VAL A 103    16.871    10.780    24.968    1.00 11.62    7ATOM    790    CA  VAL A 103    15.757    11.445    24.301    1.00 11.54    6ATOM    791    C   VAL A 103    15.264    12.696    25.053    1.00 12.58    6ATOM    792    O   VAL A 103    14.272    13.343    24.613    1.00 15.25    8ATOM    793    CB  VAL A 103    14.520    10.520    24.049    1.00 12.23    6ATOM    794    CG1 VAL A 103    14.893     9.393    23.047    1.00 15.01    6ATOM    795    CG2 VAL A 103    13.912     9.972    25.323    1.00 14.01    6ATOM    796    N   LEU A 104    15.806    13.018    26.201    1.00 13.17    7ATOM    797    CA  LEU A 104    15.505    14.207    26.989    1.00 13.95    6ATOM    798    C   LEU A 104    16.824    14.933    27.248    1.00 11.06    6ATOM    799    O   LEU A 104    17.900    14.395    27.389    1.00 12.49    8ATOM    800    CB  LEU A 104    14.908    13.887    28.361    1.00 16.60    6ATOM    801    CG  LEU A 104    13.683    12.967    28.283    1.00 12.90    6ATOM    802    CD1 LEU A 104    13.236    12.655    29.717    1.00 15.91    6ATOM    803    CD2 LEU A 104    12.590    13.532    27.433    1.00 17.02    6ATOM    804    N   ASP A 105    16.640    16.297    27.188    1.00 14.57    7ATOM    805    CA  ASP A 105    17.795    17.210    27.308    1.00 11.73    6ATOM    806    C    ASP A 105    18.165    17.499    28.737    1.00 14.97    6ATOM    807    O    ASP A 105    17.755    16.820    29.654    1.00 13.31    8ATOM    808    CB   ASP A 105    17.447    18.495    26.529    1.00 15.08    6ATOM    809    CG   ASP A 105    16.415    19.378    27.163    1.00 21.30    6ATOM    810    OD1  ASP A 105    16.024    19.199    28.320    1.00 16.65    8ATOM    811    OD2  ASP A 105    15.940    20.341    26.470    1.00 22.26    8ATOM    812    N    ALA A 106    19.112    18.442    28.926    1.00 15.23    7ATOM    813    CA   ALA A 106    19.549    18.691    30.304    1.00 13.88    6ATOM    814    C    ALA A 106    18.448    19.148    31.242    1.00 14.07    6ATOM    815    O    ALA A 106    18.632    18.970    32.464    1.00 15.73    8ATOM    816    CB   ALA A 106    20.623    19.791    30.277    1.00 16.83    6ATOM    817    N    ASN A 107    17.337    19.694    30.787    1.00 15.93    7ATOM    818    CA   ASN A 107    16.227    20.076    31.629    1.00 18.54    6ATOM    819    C    ASN A 107    15.139    19.031    31.736    1.00 17.24    6ATOM    820    O    ASN A 107    14.093    19.274    32.355    1.00 19.75    8ATOM    821    CB   ASN A 107    15.587    21.347    31.038    1.00 23.46    6ATOM    822    CG   ASN A 107    16.601    22.481    31.051    1.00 26.78    6ATOM    823    OD1  ASN A 107    17.162    22.753    32.113    1.00 25.51    8ATOM    824    ND2  ASN A 107    16.820    23.099    29.904    1.00 26.59    7ATOM    825    N    GLY A 108    15.389    17.863    31.134    1.00 16.72    7ATOM    826    CA   GLY A 108    14.401    16.793    31.185    1.00 19.02    6ATOM    827    C    GLY A 108    13.346    16.911    30.090    1.00 19.28    6ATOM    828    O    GLY A 108    12.324    16.199    30.201    1.00 23.96    8ATOM    829    N    SER A 109    13.569    17.695    29.071    1.00 18.97    7ATOM    830    CA   SER A 109    12.556    17.941    28.046    1.00 19.93    6ATOM    831    C    SER A 109    12.936    17.281    26.738    1.00 19.26    6ATOM    832    O    SER A 109    14.111    17.132    26.434    1.00 16.92    8ATOM    833    CB   SER A 109    12.425    19.456    27.829    1.00 27.39    6ATOM    834    OG   SER A 109    12.017    20.008    29.076    1.00 36.14    8ATOM    835    N    GLY A 110    11.937    16.950    25.927    1.00 19.72    7ATOM    836    CA   GLY A 110    12.225    16.262    24.673    1.00 20.18    6ATOM    837    C    GLY A 110    11.058    16.418    23.718    1.00 21.15    6ATOM    838    O    GLY A 110     9.991    16.848    24.138    1.00 27.11    8ATOM    839    N    SER A 111    11.377    16.282    22.422    1.00 16.93    7ATOM    840    CA   SER A 111    10.303    16.416    21.451    1.00 18.93    6ATOM    841    C    SER A 111     9.655    15.052    21.244    1.00 17.00    6ATOM    842    O    SER A 111    10.258    14.004    21.422    1.00 17.14    8ATOM    843    CB   SER A 111    10.853    16.982    20.148    1.00 21.62    6ATOM    844    OG   SER A 111    11.640    16.039    19.448    1.00 23.26    8ATOM    845    N    LEU A 112     8.354    15.122    20.969    1.00 16.14    7ATOM    846    CA   LEU A 112     7.698    13.807    20.756    1.00 15.65    6ATOM    847    C    LEU A 112     8.360    13.083    19.577    1.00 14.33    6ATOM    848    O    LEU A 112     8.393    11.832    19.644    1.00 17.13    8ATOM    849    CB   LEU A 112     6.187    13.940    20.629    1.00 21.81    6ATOM    850    CG   LEU A 112     5.437    14.470    21.857    1.00 22.13    6ATOM    851    CD1  LEU A 112     3.926    14.464    21.622    1.00 28.11    6ATOM    852    CD2  LEU A 112     5.685    13.699    23.153    1.00 25.27    6ATOM    853    N    ASP A 113     8.726    13.761    18.498    1.00 17.80    7ATOM    854    CA   ASP A 113     9.300    12.973    17.388    1.00 18.50    6ATOM    855    C    ASP A 113    10.622    12.343    17.758    1.00 19.37    6ATOM    856    O    ASP A 113    10.820    11.187    17.316    1.00 18.50    8ATOM    857    CB   ASP A 113     9.322    13.894    16.160    1.00 20.24    6ATOM    858    CG   ASP A 113     8.011    14.173    15.519    1.00 19.59    6ATOM    859    OD1  ASP A 113     7.995    15.140    14.672    1.00 29.00    8ATOM    860    OD2  ASP A 113     6.943    13.587    15.713    1.00 24.47    8ATOM    861    N    SER A 114    11.438    12.963    18.569    1.00 17.25    7ATOM    862    CA   SER A 114    12.699    12.385    19.032    1.00 20.51    6ATOM    863    C    SER A 114    12.440    11.230    19.998    1.00 17.38    6ATOM    864    O    SER A 114    13.134    10.212    19.896    1.00 16.74    8ATOM    865    CB   SER A 114    13.525    13.459    19.733    1.00 25.71    6ATOM    866    OG   SER A 114    14.016    14.313    18.706    1.00 28.28    8ATOM    867    N    ILE A 115    11.470    11.380    20.891    1.00 13.42    7ATOM    868    CA   ILE A 115    11.184    10.283    21.816    1.00 11.54    6ATOM    869    C    ILE A 115    10.687     9.106    21.001    1.00 11.78    6ATOM    870    O    ILE A 115    11.072     7.934    21.265    1.00 12.76    8ATOM    871    CB   ILE A 115    10.132    10.720    22.855    1.00 12.31    6ATOM    872    CG1  ILE A 115    10.815    11.775    23.737    1.00 15.30    6ATOM    873    CG2  ILE A 115     9.621     9.579    23.726    1.00 14.78    6ATOM    874    CD1  ILE A 115     9.771    12.522    24.544    1.00 16.55    6ATOM    875    N    ALA A 116     9.807     9.353    20.024    1.00 12.41    7ATOM    876    CA   ALA A 116     9.318     8.291    19.178    1.00 11.46    6ATOM    877    C    ALA A 116    10.435     7.610    18.400    1.00 10.70    6ATOM    878    O    ALA A 116    10.537     6.377    18.397    1.00 11.22    8ATOM    879    CB   ALA A 116     8.292     8.902    18.184    1.00 14.75    6ATOM    880    N    SER A 117    11.370     8.395    17.848    1.00 12.15    7ATOM    881    CA   SER A 117    12.490     7.738    17.150    1.00 12.96    6ATOM    882    C    SER A 117    13.387     6.913    18.093    1.00 10.71    6ATOM    883    O    SER A 117    13.805     5.814    17.704    1.00 13.52    8ATOM    884    CB   SER A 117    13.345     8.825    16.510    1.00 15.02    6ATOM    885    OG   SER A 117    12.600     9.369    15.405    1.00 17.64    8ATOM    886    N    GLY A 118    13.537     7.392    19.343    1.00 11.17    7ATOM    887    CA   GLY A 118    14.357     6.612    20.301    1.00 11.65    6ATOM    888    C    GLY A 118    13.617     5.336    20.707    1.00 12.79    6ATOM    889    O    GLY A 118    14.241     4.305    20.887    1.00 11.77    8ATOM    890    N    ILE A 119    12.284     5.358    20.869    1.00 10.37    7ATOM    891    CA   ILE A 119    11.517     4.140    21.164    1.00  9.25    6ATOM    892    C    ILE A 119    11.754     3.131    20.016    1.00  9.88    6ATOM    893    O    ILE A 119    11.966     1.949    20.317    1.00  9.88    8ATOM    894    CB   ILE A 119    10.045     4.484    21.337    1.00  8.90    6ATOM    895    CG1  ILE A 119     9.871     5.274    22.714    1.00 10.96    6ATOM    896    CG2  ILE A 119     9.131     3.264    21.306    1.00 10.98    6ATOM    897    CD1  ILE A 119     8.439     5.822    22.768    1.00 11.18    6ATOM    898    N    ARG A 120    11.557     3.597    18.756    1.00  9.24    7ATOM    899    CA   ARG A 120    11.799     2.616    17.683    1.00 10.97    6ATOM    900    C    ARG A 120    13.239     2.125    17.652    1.00  9.58    6ATOM    901    O    ARG A 120    13.447     0.905    17.482    1.00 11.11    8ATOM    902    CB   ARG A 120    11.497     3.354    16.336    1.00 10.45    6ATOM    903    CG   ARG A 120    10.021     3.739    16.215    1.00 12.73    6ATOM    904    CD   ARG A 120     9.770     4.717    14.988    1.00 12.77    6ATOM    905    NE   ARG A 120     9.824     3.724    13.911    1.00 13.28    7ATOM    906    CZ   ARG A 120     8.753     3.068    13.512    1.00 11.79    6ATOM    907    NH1  ARG A 120     7.523     3.292    13.896    1.00 12.69    7ATOM    908    NH2  ARG A 120     8.965     2.095    12.638    1.00 11.60    7ATOM    909    N    TYR A 121    14.187     3.005    17.934    1.00 10.24    7ATOM    910    CA   TYR A 121    15.594     2.588    17.988    1.00 12.90    6ATOM    911    C    TYR A 121    15.860     1.471    18.969    1.00  9.83    6ATOM    912    O    TYR A 121    16.522     0.447    18.788    1.00 11.54    8ATOM    913    CB   TYR A 121    16.416     3.837    18.292    1.00 12.06    6ATOM    914    CG   TYR A 121    17.853     3.571    18.596    1.00 11.82    6ATOM    915    CD1  TYR A 121    18.818     3.475    17.604    1.00 13.12    6ATOM    916    CD2  TYR A 121    18.273     3.395    19.896    1.00 11.97    6ATOM    917    CE1  TYR A 121    20.157     3.225    17.930    1.00 13.85    6ATOM    918    CE2  TYR A 121    19.575     3.177    20.250    1.00 11.79    6ATOM    919    CZ   TYR A 121    20.518     3.073    19.252    1.00 15.08    6ATOM    920    OH   TYR A 121    21.856     2.849    19.585    1.00 17.95    8ATOM    921    N    ALA A 122    15.231     1.676    20.166    1.00  9.11    7ATOM    922    CA   ALA A 122    15.446     0.670    21.197    1.00  9.16    6ATOM    923    C    ALA A 122    14.894    -0.675    20.774    1.00 10.24    6ATOM    924    O    ALA A 122    15.500    -1.733    21.045    1.00 12.08    8ATOM    925    CB   ALA A 122    14.726     1.101    22.481    1.00 10.97    6ATOM    926    N    ALA A 123    13.672    -0.746    20.160    1.00 10.00    7ATOM    927    CA   ALA A 123    13.177    -2.032    19.660    1.00  9.79    6ATOM    928    C    ALA A 123    14.082    -2.548    18.522    1.00 10.77    6ATOM    929    O    ALA A 123    14.298    -3.791    18.464    1.00 12.07    8ATOM    930    CB   ALA A 123    11.747    -1.789    19.135    1.00 12.17    6ATOM    931    N    ASP A 124    14.513    -1.608    17.684    1.00 10.69    7ATOM    932    CA   ASP A 124    15.338    -2.079    16.548    1.00 11.25    6ATOM    933    C    ASP A 124    16.699    -2.611    17.014    1.00 11.36    6ATOM    934    O    ASP A 124    17.263    -3.536    16.372    1.00 12.55    8ATOM    935    CB   ASP A 124    15.528    -0.967    15.527    1.00 10.62    6ATOM    936    CG   ASP A 124    14.197    -0.704    14.727    1.00 11.72    6ATOM    937    OD1  ASP A 124    13.461    -1.679    14.609    1.00 13.58    8ATOM    938    OD2  ASP A 124    14.060     0.480    14.352    1.00 13.00    8ATOM    939    N    GLN A 125    17.178    -2.140    18.152    1.00 10.69    7ATOM    940    CA   GLN A 125    18.385    -2.681    18.772    1.00 11.00    6ATOM    941    C    GLN A 125    18.156    -3.958    19.527    1.00 10.13    6ATOM    942    O    GLN A 125    19.112   -4.519    20.114    1.00 14.93    8ATOM    943    CB   GLN A 125    19.045   -1.632    19.690    1.00 13.56    6ATOM    944    CG   GLN A 125    19.636   -0.472    18.900    1.00 15.15    6ATOM    945    CD   GLN A 125    20.953   -0.735    18.192    1.00 21.96    6ATOM    946    OE1  GLN A 125    21.571   -1.784    18.291    1.00 28.15    8ATOM    947    NE2  GLN A 125    21.464    0.234    17.433    1.00 29.01    7ATOM    948    N    GLY A 126    16.930   -4.457    19.666    1.00  9.97    7ATOM    949    CA   GLY A 126    16.710   -5.768    20.279    1.00 11.91    6ATOM    950    C    GLY A 126    16.402   -5.656    21.789    1.00  9.69    6ATOM    951    O    GLY A 126    16.461   -6.756    22.347    1.00 11.42    8ATOM    952    N    ALA A 127    16.191   -4.473    22.311    1.00 10.80    7ATOM    953    CA   ALA A 127    15.916   -4.514    23.775    1.00 11.01    6ATOM    954    C    ALA A 127    14.656   -5.298    24.094    1.00 11.87    6ATOM    955    O    ALA A 127    13.625   -5.169    23.382    1.00 11.59    8ATOM    956    CB   ALA A 127    15.812   -3.046    24.241    1.00 11.61    6ATOM    957    N    LYS A 128    14.714   -6.115    25.193    1.00 10.72    7ATOM    958    CA   LYS A 128    13.507   -6.851    25.520    1.00 10.65    6ATOM    959    C    LYS A 128    12.450   -6.045    26.274    1.00  8.78    6ATOM    960    O    LYS A 128    11.270   -6.377    26.201    1.00 10.35    8ATOM    961    CB   LYS A 128    13.834   -8.046    26.442    1.00 12.01    6ATOM    962    CG   LYS A 128    14.845   -9.003    25.841    1.00 17.41    6ATOM    963    CD   LYS A 128    14.181   -9.713    24.663    1.00 17.61    6ATOM    964    CE   LYS A 128    15.182  -10.781    24.174    1.00 24.85    6ATOM    965    NZ   LYS A 128    14.810  -11.333    22.835    1.00 23.69    7ATOM    966    N    VAL A 129    12.912   -4.970    26.905    1.00  9.09    7ATOM    967    CA   VAL A 129    12.007   -4.094    27.687    1.00  8.78    6ATOM    968    C    VAL A 129    12.468   -2.678    27.406    1.00  8.25    6ATOM    969    O    VAL A 129    13.664   -2.390    27.317    1.00 10.23    8ATOM    970    CB   VAL A 129    12.239   -4.362    29.188    1.00 10.07    6ATOM    971    CG1  VAL A 129    11.286   -3.527    30.071    1.00 10.09    6ATOM    972    CG2  VAL A 129    11.977   -5.856    29.468    1.00 10.08    6ATOM    973    N    LEU A 130    11.489   -1.779    27.289    1.00  8.25    7ATOM    974    CA   LEU A 130    11.736   -0.350    27.185    1.00  8.42    6ATOM    975    C    LEU A 130    11.104    0.353    28.411    1.00  8.00    6ATOM    976    O    LEU A 130     9.952    0.083    28.784    1.00  9.41    8ATOM    977    CB   LEU A 130    11.008    0.264    25.940    1.00 11.97    6ATOM    978    CG   LEU A 130    11.719    0.108    24.579    1.00 10.92    6ATOM    979    CD1  LEU A 130    11.814   -1.346    24.191    1.00 13.24    6ATOM    980    CD2  LEU A 130    10.890    0.862    23.514    1.00 10.28    6ATOM    981    N    ASN A 131    11.941    1.213    29.065    1.00  7.78    7ATOM    982    CA   ASN A 131    11.363    1.989    30.168    1.00  8.96    6ATOM    983    C    ASN A 131    11.240    3.469    29.713    1.00  9.31    6ATOM    984    O    ASN A 131    12.244    4.033    29.259    1.00 11.04    8ATOM    985    CB   ASN A 131    12.331    1.939    31.372    1.00  9.40    6ATOM    986    CG   ASN A 131    11.721    2.692    32.537    1.00  9.88    6ATOM    987    OD1  ASN A 131    10.903    2.118    33.269    1.00 10.13    8ATOM    988    ND2  ASN A 131    12.055    3.968    32.661    1.00  9.63    7ATOM    989    N    LEU A 132     9.984    3.975    29.880    1.00  8.49    7ATOM    990    CA   LEU A 132     9.726    5.379    29.557    1.00  9.46    6ATOM    991    C    LEU A 132     9.192    6.133    30.788    1.00  9.52    6ATOM    992    O    LEU A 132     8.007    6.230    31.045    1.00  9.42    8ATOM    993    CB   LEU A 132     8.612    5.453    28.466    1.00  9.79    6ATOM    994    CG   LEU A 132     9.154    4.944    27.085    1.00 11.13    6ATOM    995    CD1  LEU A 132     8.014    4.418    26.261    1.00 12.43    6ATOM    996    CD2  LEU A 132     9.822    6.117    26.408    1.00 15.07    6ATOM    997    N    SER A 133    10.203    6.676    31.523    1.00  9.31    7ATOM    998    CA   SER A 133     9.908    7.485    32.708    1.00  8.09    6ATOM    999    C    SER A 133     9.697    8.938    32.219    1.00  9.51    6ATOM    1000   O    SER A 133    10.434    9.828    32.570    1.00 12.68    8ATOM    1001   CB   SER A 133    11.008    7.383    33.752    1.00 10.34    6ATOM    1002   OG   SER A 133    10.943    6.119    34.401    1.00  9.84    8ATOM    1003   N    LEU A 134     8.623    9.104    31.429    1.00  9.63    7ATOM    1004   CA   LEU A 134     8.400   10.415    30.762    1.00  9.62    6ATOM    1005   C    LEU A 134     6.942   10.351    30.296    1.00 12.30    6ATOM    1006   O    LEU A 134     6.298    9.299    30.147    1.00 11.68    8ATOM    1007   CB   LEU A 134     9.378   10.676    29.612    1.00 12.20    6ATOM    1008   CG   LEU A 134     9.390    9.650    28.500    1.00 11.16    6ATOM    1009   CD1  LEU A 134     8.275    9.976    27.482    1.00 13.93    6ATOM    1010    CD2  LEU A 134   10.722    9.590    27.782    1.00 16.32    6ATOM    1011    N    GLY A 135    6.429   11.549    29.949    1.00 12.94    7ATOM    1012    CA   GLY A 135    5.066   11.531    29.372    1.00 16.25    6ATOM    1013    C    GLY A 135    4.494   12.937    29.388    1.00 20.76    6ATOM    1014    O    GLY A 135    5.104   13.911    29.837    1.00 19.61    8ATOM    1015    N    CYS A 136    3.264   12.934    28.855    1.00 16.71    7ATOM    1016    CA   CYS A 136    2.541   14.220    28.850    1.00 20.54    6ATOM    1017    C    CYS A 136    1.077   13.966    28.524    1.00 16.55    6ATOM    1018    O    CYS A 136    0.649   12.886    28.170    1.00 14.70    8ATOM    1019    CB   CYS A 136    3.085   15.195    27.836    1.00 22.72    6ATOM    1020    SG   CYS A 136    3.714   14.546    26.303    1.00 26.03   16ATOM    1021    N    GLU A 137    0.333   15.093    28.682    1.00 18.30    7ATOM    1022    CA   GLU A 137   -1.056   15.040    28.175    1.00 17.88    6ATOM    1023    C    GLU A 137   -1.003   15.557    26.748    1.00 22.52    6ATOM    1024    O    GLU A 137   -1.289   16.704    26.391    1.00 21.83    8ATOM    1025    CB   GLU A 137   -2.021   15.837    29.031    1.00 20.26    6ATOM    1026    CG   GLU A 137   -2.281   15.296    30.439    1.00 22.38    6ATOM    1027    CD   GLU A 137   -3.418   16.130    31.064    1.00 26.72    6ATOM    1028    OE1  GLU A 137   -3.051   17.088    31.746    1.00 35.28    8ATOM    1029    OE2  GLU A 137   -4.576   15.757    30.819    1.00 21.07    8ATOM    1030    N    CYS A 138   -0.616   14.673    25.866    1.00 21.75    7ATOM    1031    CA   CYS A 138   -0.209   14.969    24.515    1.00 27.45    6ATOM    1032    C    CYS A 138   -0.666   13.873    23.581    1.00 31.92    6ATOM    1033    O    CYS A 138   -0.656   12.705    23.982    1.00 30.57    8ATOM    1034    CB   CYS A 138    1.332   15.100    24.522    1.00 29.63    6ATOM    1035    SG   CYS A 138    2.180   13.664    25.316    1.00 26.98   16ATOM    1036    N    ASN A 139   -1.166   14.258    22.421    1.00 30.94    7ATOM    1037    CA   ASN A 139   -1.597   13.300    21.407    1.00 30.40    6ATOM    1038    C    ASN A 139   -0.544   13.308    20.306    1.00 27.83    6ATOM    1039    O    ASN A 139   -0.056   14.362    19.882    1.00 27.73    8ATOM    1040    CB   ASN A 139   -2.957   13.676    20.845    1.00 34.15    6ATOM    1041    CG   ASN A 139   -4.122   12.993    21.530    1.00 44.83    6ATOM    1042    OD1  ASN A 139   -4.207   13.025    22.756    1.00 38.38    8ATOM    1043    ND2  ASN A 139   -4.999   12.389    20.735    1.00 50.90    7ATOM    1044    N    SER A 140   -0.166   12.120    19.829    1.00 18.15    7ATOM    1045    CA   SER A 140    0.870   12.081    18.795    1.00 18.59    6ATOM    1046    C    SER A 140    0.759   10.738    18.087    1.00 16.05    6ATOM    1047    O    SER A 140    0.941    9.697    18.736    1.00 16.64    8ATOM    1048    CB   SER A 140    2.267   12.165    19.402    1.00 20.72    6ATOM    1049    OG   SER A 140    3.309   11.908    18.514    1.00 23.30    8ATOM    1050    N    THR A 141    0.370   10.712    16.804    1.00 18.63    7ATOM    1051    CA   THR A 141    0.271    9.420    16.137    1.00 18.09    6ATOM    1052    C    THR A 141    1.670    8.843    15.884    1.00 15.35    6ATOM    1053    O    THR A 141    1.750    7.578    15.886    1.00 15.18    8ATOM    1054    CB   THR A 141   -0.540    9.429    14.838    1.00 20.90    6ATOM    1055    OG1  THR A 141    0.118   10.358    13.966    1.00 23.57    8ATOM    1056    CG2  THR A 141   -1.990    9.800    15.085    1.00 17.57    6ATOM    1057    N    THR A 142    2.720    9.626    15.861    1.00 16.63    7ATOM    1058    CA   THR A 142    4.094    9.149    15.775    1.00 14.88    6ATOM    1059    C    THR A 142    4.529    8.429    17.053    1.00 13.11    6ATOM    1060    O    THR A 142    5.094    7.345    16.979    1.00 14.05    8ATOM    1061    CB   THR A 142    4.997   10.341    15.457    1.00 24.16    6ATOM    1062    OG1  THR A 142    4.523   10.835    14.153    1.00 28.29    8ATOM    1063    CG2  THR A 142    6.432    9.970    15.210    1.00 26.14    6ATOM    1064    N    LEU A 143    4.124    8.997    18.199    1.00 13.69    7ATOM    1065    CA   LEU A 143    4.512    8.335    19.463    1.00 13.71    6ATOM    1066    C    LEU A 143    3.729    7.043    19.617    1.00 12.67    6ATOM    1067    O    LEU A 143    4.267    6.012    20.055    1.00 11.28    8ATOM    1068    CB   LEU A 143    4.184    9.316    20.618    1.00 12.30    6ATOM    1069    CG   LEU A 143    4.738    8.845    21.995    1.00 15.95    6ATOM    1070    CD1  LEU A 143    6.227    8.878    22.029    1.00 15.41    6ATOM    1071    CD2  LEU A 143    4.099    9.884    22.948    1.00 15.72    6ATOM    1072    N    LYS A 144    2.400    7.101    19.314    1.00 11.25    7ATOM    1073    CA   LYS A 144    1.651    5.858    19.420    1.00 11.23    6ATOM    1074    C    LYS A 144    2.211    4.764    18.517    1.00 10.18    6ATOM    1075    O    LYS A 144    2.312    3.600    18.899    1.00 10.89    8ATOM    1076    CB   LYS A 144    0.159    6.178    19.140    1.00 15.25    6ATOM    1077    CG   LYS A 144   -0.627    4.905    19.387    1.00 18.48    6ATOM    1078    CD    LYS A 144   -2.062    4.950    19.844    1.00 24.85    6ATOM    1079    CE    LYS A 144   -2.564    3.597    20.366    1.00 15.78    6ATOM    1080    NZ    LYS A 144   -2.599    2.616    19.228    1.00 14.78    7ATOM    1081    N     SER A 145    2.539    5.151    17.273    1.00 11.46    7ATOM    1082    CA    SER A 145    3.097    4.182    16.357    1.00 10.88    6ATOM    1083    C     SER A 145    4.407    3.579    16.834    1.00 10.64    6ATOM    1084    O     SER A 145    4.628    2.364    16.771    1.00 11.55    8ATOM    1085    CB    SER A 145    3.372    4.933    15.034    1.00 11.53    6ATOM    1086    OG    SER A 145    4.095    4.059    14.159    1.00 12.02    8ATOM    1087    N     ALA A 146    5.223    4.406    17.500    1.00 11.16    7ATOM    1088    CA    ALA A 146    6.521    3.907    17.961    1.00 10.64    6ATOM    1089    C     ALA A 146    6.280    2.864    19.071    1.00  8.68    6ATOM    1090    O     ALA A 146    6.945    1.842    19.103    1.00 10.24    8ATOM    1091    CB    ALA A 146    7.363    5.053    18.531    1.00 13.58    6ATOM    1092    N     VAL A 147    5.345    3.181    19.973    1.00  9.25    7ATOM    1093    CA    VAL A 147    5.063    2.216    21.057    1.00 10.47    6ATOM    1094    C     VAL A 147    4.479    0.936    20.530    1.00  9.13    6ATOM    1095    O     VAL A 147    4.842   -0.172    20.914    1.00 11.53    8ATOM    1096    CB    VAL A 147    4.051    2.840    22.072    1.00  9.11    6ATOM    1097    CG1   VAL A 147    3.468    1.828    23.057    1.00 10.14    6ATOM    1098    CG2   VAL A 147    4.741    3.918    22.848    1.00 11.38    6ATOM    1099    N     ASP A 148    3.531    1.044    19.538    1.00 10.88    7ATOM    1100    CA    ASP A 148    2.945   -0.158    18.998    1.00  9.20    6ATOM    1101    C     ASP A 148    3.904   -0.986    18.148    1.00 10.40    6ATOM    1102    O     ASP A 148    3.989   -2.216    18.235    1.00 12.08    8ATOM    1103    CB    ASP A 148    1.722    0.191    18.150    1.00  9.51    6ATOM    1104    CG    ASP A 148    0.523    0.649    18.916    1.00 12.65    6ATOM    1105    OD1   ASP A 148   -0.36     1.347    18.361    1.00 13.89    8ATOM    1106    OD2   ASP A 148    0.454    0.337    20.139    1.00 12.46    8ATOM    1107    N     TYR A 149    4.776   -0.203    17.443    1.00 10.28    7ATOM    1108    CA    TYR A 149    5.839   -0.920    16.701    1.00 11.03    6ATOM    1109    C     TYR A 149    6.725   -1.735    17.654    1.00 11.91    6ATOM    1110    O     TYR A 149    7.097   -2.870    17.371    1.00 11.38    8ATOM    1111    CB    TYR A 149    6.606    0.125    15.893    1.00  9.52    6ATOM    1112    CG    TYR A 149    7.854   -0.425    15.218    1.00  9.13    6ATOM    1113    CD1   TYR A 149    7.714   -1.156    14.034    1.00 13.04    6ATOM    1114    CD2   TYR A 149    9.133   -0.220    15.669    1.00  9.76    6ATOM    1115    CE1   TYR A 149    8.844   -1.655    13.380    1.00 11.71    6ATOM    1116    CE2   TYR A 149   10.277   -0.692    15.036    1.00 10.97    6ATOM    1117    CZ    TYR A 149   10.099   -1.415    13.843    1.00 13.29    6ATOM    1118    OH    TYR A 149   11.230   -1.879    13.246    1.00 12.70    8ATOM    1119    N     ALA A 150    7.149   -1.061    18.759    1.00 10.29    7ATOM    1120    CA    ALA A 150    8.086   -1.801    19.644    1.00 10.75    6ATOM    1121    C     ALA A 150    7.409   -3.014    20.263    1.00 12.48    6ATOM    1122    O     ALA A 150    7.986   -4.102    20.400    1.00 11.16    8ATOM    1123    CB    ALA A 150    8.414   -0.867    20.792    1.00 11.39    6ATOM    1124    N     TRP A 151    6.140   -2.882    20.642    1.00  9.91    7ATOM    1125    CA    TRP A 151    5.362   -4.015    21.124    1.00 10.13    6ATOM    1126    C     TRP A 151    5.261   -5.146    20.085    1.00  9.48    6ATOM    1127    O     TRP A 151    5.539   -6.305    20.358    1.00 10.95    8ATOM    1128    CB    TRP A 151    3.927   -3.582    21.579    1.00 10.48    6ATOM    1129    CG    TRP A 151    3.161   -4.785    21.971    1.00 11.85    6ATOM    1130    CD1   TRP A 151    2.277   -5.511    21.197    1.00 13.81    6ATOM    1131    CD2   TRP A 151    3.146   -5.490    23.235    1.00  9.96    6ATOM    1132    NE1   TRP A 151    1.771   -6.612    21.846    1.00 15.34    7ATOM    1133    CE2   TRP A 151    2.285   -6.592    23.111    1.00 11.52    6ATOM    1134    CE3   TRP A 151    3.799   -5.270    24.452    1.00 12.17    6ATOM    1135    CZ2   TRP A 151    2.055   -7.487    24.161    1.00 11.76    6ATOM    1136    CZ3   TRP A 151    3.603   -6.161    25.520    1.00 14.83    6ATOM    1137    CH2   TRP A 151    2.747   -7.235    25.354    1.00 11.91    6ATOM    1138    N     ASN A 152    4.921   -4.758    18.850    1.00 10.31    7ATOM    1139    CA    ASN A 152    4.758   -5.805    17.805    1.00 10.90    6ATOM    1140    C     ASN A 152    6.078   -6.365    17.381    1.00 12.51    6ATOM    1141    O     ASN A 152    6.094   -7.498    16.850    1.00 18.29    8ATOM    1142    CB    ASN A 152    4.057   -5.138    16.614    1.00 12.21    6ATOM    1143    CG    ASN A 152    2.596   -4.898    16.919    1.00 15.60    6ATOM    1144    OD1   ASN A 152    1.888   -5.697    17.581    1.00 16.16    8ATOM    1145    ND2   ASN A 152    2.084   -3.807    16.394    1.00 16.47    7ATOM    1146    N     LYS A 153    7.214    -5.769    17.698    1.00 12.60    7ATOM    1147    CA    LYS A 153    8.552    -6.282    17.497    1.00 12.34    6ATOM    1148    C     LYS A 153    8.890    -7.341    18.558    1.00 11.63    6ATOM    1149    O     LYS A 153    9.908    -8.014    18.454    1.00 16.70    8ATOM    1150    CB    LYS A 153    9.587    -5.158    17.537    1.00 14.85    6ATOM    1151    CG    LYS A 153    9.633    -4.265    16.316    1.00 21.79    6ATOM    1152    CD    LYS A 153   10.522    -4.776    15.210    1.00 20.60    6ATOM    1153    CE    LYS A 153   12.016    -4.864    15.642    1.00 14.64    6ATOM    1154    NZ    LYS A 153   12.600    -5.708    14.521    1.00 23.18    7ATOM    1155    N     GLY A 154    8.101    -7.351    19.658    1.00 11.47    7ATOM    1156    CA    GLY A 154    8.345    -8.288    20.722    1.00 10.77    6ATOM    1157    C     GLY A 154    8.817    -7.664    22.030    1.00 10.93    6ATOM    1158    O     GLY A 154    9.088    -8.468    22.922    1.00 12.36    8ATOM    1159    N     ALA A 155    8.909    -6.356    22.134    1.00 10.32    7ATOM    1160    CA    ALA A 155    9.381    -5.744    23.380    1.00  9.51    6ATOM    1161    C     ALA A 155    8.226    -5.469    24.340    1.00 10.33    6ATOM    1162    O     ALA A 155    7.074    -5.268    23.959    1.00 10.45    8ATOM    1163    CB    ALA A 155    10.101   -4.418    22.994    1.00 10.15    6ATOM    1164    N     VAL A 156    8.529    -5.419    25.626    1.00 10.20    7ATOM    1165    CA    VAL A 156    7.608    -4.930    26.644    1.00  9.64    6ATOM    1166    C     VAL A 156    7.900    -3.424    26.826    1.00 11.32    6ATOM    1167    O     VAL A 156    9.077    -3.071    26.918    1.00 11.90    8ATOM    1168    CB    VAL A 156    7.867    -5.665    27.974    1.00  8.78    6ATOM    1169    CG1   VAL A 156    6.965    -5.108    29.060    1.00  8.99    6ATOM    1170    CG2   VAL A 156    7.629    -7.139    27.784    1.00 10.63    6ATOM    1171    N     VAL A 157    6.818    -2.653    26.805    1.00  8.38    7ATOM    1172    CA    VAL A 157    6.923    -1.208    27.010    1.00  7.61    6ATOM    1173    C     VAL A 157    6.322    -0.872    28.402    1.00  7.95    6ATOM    1174    O     VAL A 157    5.156    -1.202    28.638    1.00  9.65    8ATOM    1175    CB    VAL A 157    6.194    -0.421    25.888    1.00  9.67    6ATOM    1176    CG1   VAL A 157    6.257     1.064    26.099    1.00 11.64    6ATOM    1177    CG2   VAL A 157    6.789    -0.831    24.528    1.00 11.35    6ATOM    1178    N     VAL A 158    7.116    -0.189    29.203    1.00  8.45    7ATOM    1179    CA    VAL A 158    6.700     0.190    30.574    1.00  9.13    6ATOM    1180    C     VAL A 158    6.807     1.706    30.663    1.00  9.56    6ATOM    1181    O     VAL A 158    7.873     2.222    30.248    1.00  9.44    8ATOM    1182    CB    VAL A 158    7.639    -0.489    31.598    1.00  8.39    6ATOM    1183    CG1   VAL A 158    7.139    -0.079    33.007    1.00  9.17    6ATOM    1184    CG2   VAL A 158    7.635    -2.003    31.414    1.00  9.94    6ATOM    1185    N     ALA A 159    5.799     2.385    31.165    1.00  8.36    7ATOM    1186    CA    ALA A 159    5.874     3.865    31.227    1.00  8.80    6ATOM    1187    C     ALA A 159    5.232     4.389    32.506    1.00  9.68    6ATOM    1188    O     ALA A 159    4.251     3.858    33.049    1.00  9.19    8ATOM    1189    CB    ALA A 159    5.122     4.442    30.023    1.00 11.81    6ATOM    1190    N     ALA A 160    5.842     5.486    32.979    1.00 10.16    7ATOM    1191    CA    ALA A 160    5.305     6.213    34.150    1.00  8.09    6ATOM    1192    C     ALA A 160    3.970     6.867    33.890    1.00 10.59    6ATOM    1193    O     ALA A 160    3.740     7.477    32.843    1.00 12.25    8ATOM    1194    CB    ALA A 160    6.379     7.244    34.509    1.00 10.91    6ATOM    1195    N     ALA A 161    3.077     6.756    34.901    1.00 10.18    7ATOM    1196    CA    ALA A 161    1.740     7.326    34.667    1.00  9.20    6ATOM    1197    C     ALA A 161    1.681     8.838    34.846    1.00  9.69    6ATOM    1198    O     ALA A 161    0.615     9.381    34.494    1.00 11.99    8ATOM    1199    CB    ALA A 161    0.757     6.678    35.666    1.00 11.17    6ATOM    1200    N     GLY A 162    2.697     9.461    35.379    1.00 10.16    7ATOM    1201    CA    GLY A 162    2.728    10.929    35.525    1.00 11.47    6ATOM    1202    C     GLY A 162    2.542    11.334    36.997    1.00 11.99    6ATOM    1203    O     GLY A 162    2.058    10.534    37.818    1.00 11.61    8ATOM    1204    N     ASN A 163    2.830    12.646    37.210    1.00 13.68    7ATOM    1205    CA    ASN A 163    3.016    13.100    38.616    1.00 14.00    6ATOM    1206    C     ASN A 163    2.233    14.384    38.911    1.00 14.39    6ATOM    1207    O     ASN A 163    2.725    15.174    39.760    1.00 18.79    8ATOM    1208    CB    ASN A 163    4.477    13.375    38.878    1.00 17.01    6ATOM    1209    CG    ASN A 163    5.442    12.263    38.552    1.00 20.97    6ATOM    1210    OD1   ASN A 163    5.223    11.120    38.907    1.00 22.23    8ATOM    1211    ND2   ASN A 163    6.522    12.569    37.843    1.00 40.92    7ATOM    1212    N     ASP A 164    1.039    14.444    38.394    1.00 14.22    7ATOM    1213    CA    ASP A 164    0.248    15.664    38.640    1.00 15.43    6ATOM    1214    C   ASP A 164    -0.891    15.376    39.610    1.00 16.52    6ATOM    1215    O   ASP A 164    -1.808    16.205    39.791    1.00 16.92    8ATOM    1216    CB  ASP A 164    -0.340    16.092    37.304    1.00 18.79    6ATOM    1217    CG  ASP A 164     0.611    16.817    36.382    1.00 31.26    6ATOM    1218    OD1 ASP A 164     0.099    17.435    35.437    1.00 32.77    8ATOM    1219    OD2 ASP A 164     1.843    16.799    36.578    1.00 32.99    8ATOM    1220    N   ASN A 165    -0.956    14.222    40.228    1.00 13.48    7ATOM    1221    CA  ASN A 165    -2.032    13 774    41.047    1.00 13.19    6ATOM    1222    C   ASN A 165    -3.417    13.950    40.424    1.00 12.14    6ATOM    1223    O   ASN A 165    -4.334    14.510    41.036    1.00 15.12    8ATOM    1224    CB  ASN A 165    -2.028    14.587    42.369    1.00 12.06    6ATOM    1225    CG  ASN A 165    -2.933    13.893    43.348    1.00 10.24    6ATOM    1226    OD1 ASN A 165    -3.244    12.729    43.479    1.00 12.45    8ATOM    1227    ND2 ASN A 165    -3.428    14.777    44.297    1.00 11.65    7ATOM    1228    N   VAL A 166    -3.533    13.571    39.169    1.00 12.64    7ATOM    1229    CA  VAL A 166    -4.803    13.600    38.442    1.00 13.30    6ATOM    1230    C   VAL A 166    -5.190    12.205    37.908    1.00 13.31    6ATOM    1231    O   VAL A 166    -4.366    11.280    37.855    1.00 11.72    8ATOM    1232    CB  VAL A 166    -4.852    14.651    37.330    1.00 15.75    6ATOM    1233    CG1 VAL A 166    -4.413    16.035    37.817    1.00 19.38    6ATOM    1234    CG2 VAL A 166    -3.879    14.327    36.205    1.00 15.73    6ATOM    1235    N   SER A 167    -6.430    12.097    37.425    1.00 15.05    7ATOM    1236    CA  SER A 167    -6.858    10.862    36.753    1.00 14.74    6ATOM    1237    C   SER A 167    -7.051    10.847    35.266    1.00 11.97    6ATOM    1238    O   SER A 167    -7.439     9.759    34.833    1.00 14.98    8ATOM    1239    CB  SER A 167    -8.159    10.374    37.453    1.00 21.93    6ATOM    1240    OG  SER A 167    -9.169    11.371    37.231    1.00 21.70    8ATOM    1241    N   ARG A 168    -6.733    12.019    34.760    1.00 14.80    7ATOM    1242    CA  ARG A 168    -6.628    12.185    33.336    1.00 14.30    6ATOM    1243    C   ARG A 168    -5.557    11.225    32.761    1.00 14.04    6ATOM    1244    O   ARG A 168    -4.583    11.016    33.472    1.00 16.56    8ATOM    1245    CB  ARG A 168    -6.450    13.600    32.868    1.00 14.72    6ATOM    1246    CG  ARG A 168    -7.590    14.492    33.412    1.00 17.52    6ATOM    1247    CD  ARG A 168    -7.488    15.866    32.744    1.00 19.22    6ATOM    1248    NE  ARG A 168    -6.152    16.434    32.854    1.00 19.87    7ATOM    1249    CZ  ARG A 168    -5.777    17.137    33.946    1.00 18.90    6ATOM    1250    NH1 ARG A 168    -6.683    17.234    34.915    1.00 22.35    7ATOM    1251    NH2 ARG A 168    -4.590    17.669    34.037    1.00 27.26    7ATOM    1252    N   THR A 169    -5.775    10.681    31.545    1.00 13.30    7ATOM    1253    CA  THR A 169    -4.663     9.851    31.036    1.00 14.18    6ATOM    1254    C   THR A 169    -3.476    10.689    30.653    1.00 14.82    6ATOM    1255    O   THR A 169    -3.422    11.859    30.220    1.00 16.21    8ATOM    1256    CB  THR A 169    -5.168     9.131    29.752    1.00 14.96    6ATOM    1257    OG1 THR A 169    -5.576    10.096    28.754    1.00 15.86    8ATOM    1258    CG2 THR A 169    -6.305     8.184    30.046    1.00 17.51    6ATOM    1259    N   PHE A 170    -2.290    10.036    30.708    1.00 12.69    7ATOM    1260    CA  PHE A 170    -0.978    10.559    30.350    1.00 10.15    6ATOM    1261    C   PHE A 170    -0.366     9.550    29.382    1.00 10.51    6ATOM    1262    O   PHE A 170    -0.516     8.340    29.517    1.00 13.04    8ATOM    1263    CB APHE A 170     0.010    10.860    31.486    0.50  9.69    6ATOM    1264    CG APHE A 170    -0.086    12.208    32.151    0.50 12.91    6ATOM    1265    CD1APHE A 170     1.046    12.996    32.247    0.50 15.42    6ATOM    1266    CD2APHE A 170    -1.271    12.657    32.723    0.50 15.96    6ATOM    1267    CE1APHE A 170     0.999    14.230    32.893    0.50 17.60    6ATOM    1268    CE2APHE A 170    -1.322    13.894    33.359    0.50 14.69    6ATOM    1269    CZ APHE A 170    -0.193    14.664    33.434    0.50 18.78    6ATOM    1270    CB BPHE A 170    -0.239    10.454    31.713    0.50 11.27    6ATOM    1271    CG BPHE A 170     1.070    11.133    31.830    0.50 10.40    6ATOM    1272    CD1BPHE A 170     2.277    10.418    31.853    0.50 10.22    6ATOM    1273    CD2BPHE A 170     1.133    12.520    31.939    0.50 13.93    6ATOM    1274    CE1BPHE A 170     3.482    11.075    31.968    0.50 12.32    6ATOM    1275    CE2BPHE A 170     2.348    13.165    32.052    0.50 13.83    6ATOM    1276    CZ BPHE A 170     3.544    12.456    32.077    0.50 15.52    6ATOM    1277    N   GLN A 171     0.238    10.113    28.331    1.00 11.14    7ATOM    1278    CA  GLN A 171     0.856     9.335    27.255    1.00 10.59    6ATOM    1279    C   GLN A 171     2.348     9.422    27.239    1.00 10.58    6ATOM    1280    O   GLN A 171     2.822    10.459    27.645    1.00 13.39    8ATOM    1281    CB  GLN A 171     0.297     9.849    25.865    1.00 11.19    6ATOM    1282    CG    GLN A 171   -1.200    9.613    25.647    1.00 11.83    6ATOM    1283    CD    GLN A 171   -2.121   10.468    26.524    1.00 13.12    6ATOM    1284    OE1   GLN A 171   -2.934    9.928    27.305    1.00 15.76    8ATOM    1285    NE2   GLN A 171   -2.011   11.790    26.391    1.00 14.42    7ATOM    1286    N     PRO A 172    3.043    8.320    26.919    1.00 11.03    7ATOM    1287    CA    PRO A 172    2.572    7.108    26.347    1.00 11.46    6ATOM    1288    C     PRO A 172    2.006    6.025    27.235    1.00 11.03    6ATOM    1289    O     PRO A 172    1.509    5.023    26.809    1.00 11.22    8ATOM    1290    CB    PRO A 172    3.819    6.511    25.610    1.00 11.89    6ATOM    1291    CG    PRO A 172    4.908    6.978    26.569    1.00 11.81    6ATOM    1292    CD    PRO A 172    4.490    8.404    26.935    1.00 12.12    6ATOM    1293    N     ALA A 173    2.069    6.254    28.594    1.00  9.12    7ATOM    1294    CA    ALA A 173    1.563    5.194    29.473    1.00  9.14    6ATOM    1295    C     ALA A 173    0.120    4.778    29.127    1.00 10.86    6ATOM    1296    O     ALA A 173   -0.157    3.582    29.296    1.00 11.28    8ATOM    1297    CB    ALA A 173    1.640    5.713    30.931    1.00 11.79    6ATOM    1298    N     SER A 174   -0.804    5.696    28.751    1.00  9.25    7ATOM    1299    CA    SER A 174   -2.184    5.257    28.562    1.00 10.77    6ATOM    1300    C     SER A 174   -2.434    4.456    27.262    1.00 11.85    6ATOM    1301    O     SER A 174   -3.559    3.938    27.120    1.00 12.90    8ATOM    1302    CB    SER A 174   -3.071    6.504    28.585    1.00 12.82    6ATOM    1303    OG    SER A 174   -2.887    7.251    27.376    1.00 13.72    8ATOM    1304    N     TYR A 175   -1.417    4.375    26.405    1.00 11.48    7ATOM    1305    CA    TYR A 175   -1.695    3.533    25.228    1.00 12.72    6ATOM    1306    C     TYR A 175   -1.927    2.094    25.655    1.00 10.63    6ATOM    1307    O     TYR A 175   -1.259    1.611    26.603    1.00 11.10    8ATOM    1308    CB    TYR A 175   -0.435    3.567    24.316    1.00 11.23    6ATOM    1309    CG    TYR A 175   -0.125    4.914    23.750    1.00 10.17    6ATOM    1310    CD1   TYR A 175   -1.068    5.887    23.517    1.00 13.17    6ATOM    1311    CD2   TYR A 175    1.198    5.229    23.425    1.00  9.64    6ATOM    1312    CE1   TYR A 175   -0.763    7.116    22.977    1.00 11.74    6ATOM    1313    CE2   TYR A 175    1.529    6.450    22.873    1.00 11.86    6ATOM    1314    CZ    TYR A 175    0.574    7.397    22.648    1.00 15.00    6ATOM    1315    OH    TYR A 175    0.880    8.636    22.122    1.00 16.46    8ATOM    1316    N     PRO A 176   -2.776    1.327    25.028    1.00 11.70    7ATOM    1317    CA    PRO A 176   -2.959   -0.092    25.360    1.00 11.01    6ATOM    1318    C     PRO A 176   -1.660   -0.878    25.468    1.00 10.13    6ATOM    1319    O     PRO A 176   -1.615   -1.766    26.289    1.00 11.27    8ATOM    1320    CB    PRO A 176   -3.990   -0.665    24.357    1.00 12.68    6ATOM    1321    CG    PRO A 176   -4.746    0.637    24.093    1.00 11.38    6ATOM    1322    CD    PRO A 176   -3.780    1.833    24.052    1.00 13.11    6ATOM    1323    N     ASN A 177   -0.723   -0.656    24.506    1.00 11.05    7ATOM    1324    CA    ASN A 177    0.441   -1.544    24.522    1.00 12.20    6ATOM    1325    C     ASN A 177    1.551   -1.045    25.410    1.00 11.24    6ATOM    1326    O     ASN A 177    2.629   -1.720    25.402    1.00 11.19    8ATOM    1327    CB    ASN A 177    0.857   -1.640    23.046    1.00 10.48    6ATOM    1328    CG    ASN A 177    0.051   -2.684    22.321    1.00 12.91    6ATOM    1329    OD1   ASN A 177   -0.414   -3.689    22.832    1.00 14.78    8ATOM    1330    ND2   ASN A 177   -0.019   -2.441    20.970    1.00 15.54    7ATOM    1331    N     ALA A 178    1.283   -0.058    26.278    1.00 10.52    7ATOM    1332    CA    ALA A 178    2.264    0.293    27.312    1.00  9.20    6ATOM    1333    C     ALA A 178    1.728   -0.191    28.662    1.00 11.35    6ATOM    1334    O     ALA A 178    0.548    0.004    28.907    1.00 10.58    8ATOM    1335    CB    ALA A 178    2.471    1.825    27.370    1.00 11.60    6ATOM    1336    N     ILE A 179    2.559   -0.779    29.554    1.00  9.76    7ATOM    1337    CA    ILE A 179    2.080   -0.944    30.966    1.00  8.57    6ATOM    1338    C     ILE A 179    2.217    0.427    31.641    1.00  9.10    6ATOM    1339    O     ILE A 179    3.315    0.926    31.750    1.00 10.06    8ATOM    1340    CB    ILE A 179    3.011   -1.961    31.637    1.00  8.69    6ATOM    1341    CG1   ILE A 179    2.926   -3.292    30.879    1.00 11.26    6ATOM    1342    CG2   ILE A 179    2.632   -2.226    33.097    1.00 10.57    6ATOM    1343    CD1   ILE A 179    3.905   -4.323    31.403    1.00 13.43    6ATOM    1344    N     ALA A 180    1.097    0.950    32.181    1.00  8.93    7ATOM    1345    CA    ALA A 180    1.104    2.243    32.870    1.00  8.88    6ATOM    1346    C     ALA A 180    1.312    1.988    34.378    1.00  9.81    6ATOM    1347    O     ALA A 180    0.623    1.134    34.956    1.00 10.08    8ATOM    1348    CB    ALA A 180   -0.257    2.936    32.657    1.00 10.99    6ATOM    1349    N     VAL A 181    2.333    2.692    34.886    1.00  8.81    7ATOM    1350    CA   VAL A 181    2.750    2.473    36.298    1.00  7.21    6ATOM    1351    C    VAL A 181    2.625    3.698    37.175    1.00 10.43    6ATOM    1352    O    VAL A 181    3.187    4.746    36.896    1.00  9.18    8ATOM    1353    CB   VAL A 181    4.252    2.124    36.222    1.00  7.41    6ATOM    1354    CG1  VAL A 181    4.729    1.806    37.634    1.00  9.89    6ATOM    1355    CG2  VAL A 181    4.527    0.886    35.362    1.00  8.70    6ATOM    1356    N    GLY A 182    1.839    3.465    38.248    1.00 10.46    7ATOM    1357    CA   GLY A 182    1.639    4.475    39.285    1.00  9.36    6ATOM    1358    C    GLY A 182    2.682    4.200    40.403    1.00 10.52    6ATOM    1359    O    GLY A 182    3.453    3.263    40.320    1.00 10.35    8ATOM    1360    N    ALA A 183    2.714    5.147    41.349    1.00  9.62    7ATOM    1361    CA   ALA A 183    3.677    4.975    42.430    1.00  8.49    6ATOM    1362    C    ALA A 183    2.990    4.939    43.792    1.00 10.18    6ATOM    1363    O    ALA A 183    2.028    5.635    44.041    1.00 10.96    8ATOM    1364    CB   ALA A 183    4.536    6.262    42.471    1.00 11.75    6ATOM    1365    N    ILE A 184    3.671    4.126    44.619    1.00  8.08    7ATOM    1366    CA   ILE A 184    3.277    4.029    46.044    1.00  9.34    6ATOM    1367    C    ILE A 184    4.522    4.315    46.889    1.00 10.84    6ATOM    1368    O    ILE A 184    5.660    4.279    46.425    1.00 10.59    8ATOM    1369    CB   ILE A 184    2.765    2.623    46.440    1.00  9.26    6ATOM    1370    CG1  ILE A 184    3.623    1.537    45.777    1.00  9.29    6ATOM    1371    CG2  ILE A 184    1.298    2.458    46.049    1.00 10.38    6ATOM    1372    CD1  ILE A 184    3.337    0.145    46.343    1.00  9.89    6ATOM    1373    N    ASP A 185    4.246    4.604    48.177    1.00  9.31    7ATOM    1374    CA   ASP A 185    5.388    4.755    49.122    1.00 11.76    6ATOM    1375    C    ASP A 185    5.646    3.419    49.776    1.00  9.50    6ATOM    1376    O    ASP A 185    5.128    2.363    49.400    1.00 11.06    8ATOM    1377    CB   ASP A 185    4.996    5.878    50.077    1.00 12.42    6ATOM    1378    CG   ASP A 185    3.878    5.520    51.008    1.00 16.62    6ATOM    1379    OD1  ASP A 185    3.498    4.359    51.188    1.00 19.16    8ATOM    1380    OD2  ASP A 185    3.331    6.525    51.584    1.00 21.71    8ATOM    1381    N    SER A 186    6.557    3.525    50.791    1.00 10.02    7ATOM    1382    CA   SER A 186    6.943    2.275    S1.483    1.00 11.07    6ATOM    1383    C    SER A 186    5.904    1.628    52.388    1.00 11.68    6ATOM    1384    O    SER A 186    6.089    0.458    52.791    1.00 12.40    8ATOM    1385    CB   SER A 186    8.278    2.475    52.195    1.00 12.70    6ATOM    1386    OG   SER A 186    8.020    3.342    53.353    1.00 13.04    8ATOM    1387    N    ASN A 187    4.805    2.372    52.571    1.00 12.58    7ATOM    1388    CA   ASN A 187    3.674    1.829    53.284    1.00 11.75    6ATOM    1389    C    ASN A 187    2.521    1.414    52.403    1.00 14.42    6ATOM    1390    O    ASN A 187    1.387    1.286    52.844    1.00 14.41    8ATOM    1391    CB   ASN A 187    3.208    2.885    54.299    1.00 13.43    6ATOM    1392    CG   ASN A 187    2.435    2.266    55.455    1.00 24.32    6ATOM    1393    OD1  ASN A 187    2.664    1.109    55.787    1.00 28.21    8ATOM    1394    ND2  ASN A 187    1.561    3.083    56.015    1.00 24.99    7ATOM    1395    N    ASP A 188    2.816    1.287    51.095    1.00 12.93    7ATOM    1396    CA   ASP A 188    1.790    0.919    50.135    1.00 12.49    6ATOM    1397    C    ASP A 188    0.681    1.950    49.920    1.00 12.89    6ATOM    1398    O    ASP A 188   -0.362    1.549    49.382    1.00 16.50    8ATOM    1399    CB   ASP A 188    1.210   -0.478    50.410    1.00 14.69    6ATOM    1400    CG   ASP A 188    2.107   -1.661    50.168    1.00 14.67    6ATOM    1401    OD1  ASP A 188    3.257   -1.503    49.644    1.00 15.16    8ATOM    1402    OD2  ASP A 188    1.754   -2.821    50.535    1.00 17.10    8ATOM    1403    N    ARG A 189    0.944    3.168    50.317    1.00 11.91    7ATOM    1404    CA   ARG A 189   -0.057    4.193    50.068    1.00 11.81    6ATOM    1405    C    ARG A 189    0.318    4.940    48.809    1.00 10.44    6ATOM    1406    O    ARG A 189    1.490    5.032    48.450    1.00 11.22    8ATOM    1407    CB   ARG A 189   -O.070    5.188    51.257    1.00 12.95    6ATOM    1408    CG   ARG A 189   -0.635    4.385    52.458    1.00 19.11    6ATOM    1409    CD   ARG A 189   -0.942    5.273    53.602    0.00 20.00    6ATOM    1410    NE   ARG A 189   -1.563    4.465    54.658    0.00 20.00    7ATOM    1411    CZ   ARG A 189   -2.073    5.120    55.718    0.00 20.00    6ATOM    1412    NH1  ARG A 189   -2.009    6.439    55.778    0.00 20.00    7ATOM    1413    NH2  ARG A 189   -2.641    4.429    56.712    0.00 20.00    7ATOM    1414    N    LYS A 190   -0.725    5.371    48.044    1.00 12.65    7ATOM    1415    CA   LYS A 190   -0.437    6.168    46.830    1.00 13.29    6ATOM    1416    C    LYS A 190    0.475    7.292    47.111    1.00 12.33    6ATOM    1417    O    LYS A 190    0.366    8.054    48.112    1.00 12.55    8ATOM    1418    CB    LYS A 190    -1.739    6.688    46.193    1.00 14.04    6ATOM    1419    CG    LYS A 190    -1.575    7.374    44.863    1.00 13.43    6ATOM    1420    CD    LYS A 190    -2.892    8.042    44.365    1.00 14.23    6ATOM    1421    CE    LYS A 190    -2.848    9.547    44.467    1.00 11.74    6ATOM    1422    NZ    LYS A 190    -1.794   10.509    44.344    1.00 14.74    7ATOM    1423    N     ALA A 191     1.539    7.488    46.284    1.00  9.54    7ATOM    1424    CA    ALA A 191     2.402    8.643    46.397    1.00 10.14    6ATOM    1425    C     ALA A 191     1.569    9.962    46.232    1.00 12.32    6ATOM    1426    O     ALA A 191     0.650    9.922    45.406    1.00 12.53    8ATOM    1427    CB    ALA A 191     3.479    8.638    45.324    1.00 12.15    6ATOM    1428    N     SER A 192     1.965   10.976    46.997    1.00 13.24    7ATOM    1429    CA    SER A 192     1.044   12.139    46.993    1.00 15.23    6ATOM    1430    C     SER A 192     0.868   12.637    45.580    1.00 11.65    6ATOM    1431    O     SER A 192    -0.259   13.044    45.208    1.00 11.90    8ATOM    1432    CB    SER A 192     1.586   13.158    48.008    1.00 19.44    6ATOM    14 33   OG    SER A 192     2.765   13.652    47.508    1.00 23.70    8ATOM    1434    N     PHE A 193     1.863   12.658    44.721    1.00 12.20    7ATOM    1435    CA    PHE A 193     1.810   13.199    43.381    1.00 14.48    6ATOM    1436    C     PHE A 193     1.385   12.209    42.289    1.00 13.11    6ATOM    1437    O     PHE A 193     1.238   12.595    41.135    1.00 11.70    8ATOM    143 8   CB    PHE A 193     3.310   13.582    43.106    1.00 17.86    6ATOM    1439    CG    PHE A 193     4.249   12.384    43.353    1.00 20.29    6ATOM    1440    CD1   PHE A 193     4.287   11.322    42.438    1.00 22.95    6ATOM    1441    CD2   PHE A 193     5.040   12.214    44.448    1.00  8.24    6ATOM    1442    CE1   PHE A 193     5.098   10.236    42.710    1.00 19.68    6ATOM    1443    CE2   PHE A 193     5.864   11.222    44.781    1.00 21.76    6ATOM    1444    CZ    PHE A 193     5.910   10.164    43.860    1.00 19.49    6ATOM    1445    N     SER A 194     1.240   10.942    42.667    1.00 10.08    7ATOM    1446    CA    SER A 194     1.056   10.001    41.524    1.00  9.55    6ATOM    1447    C     SER A 194    -0.269   10.206    40.817    1.00 10.73    6ATOM    1448    O     SER A 194    -1.304   10.320    41.445    1.00 11.77    8ATOM    1449    CB    SER A 194     1.096    8.580    42.077    1.00 10.02    6ATOM    1450    OG    SER A 194     0.951    7.609    41.021    1.00 11.46    8ATOM    1451    N     ASN A 195    -0.250   10.146    39.487    1.00  9.56    7ATOM    1452    CA    ASN A 195    -1.500   10.042    38.765    1.00  9.33    6ATOM    1453    C     ASN A 195    -2.095    8.658    39.068    1.00 12.48    6ATOM    1454    O     ASN A 195    -1.471    7.723    39.599    1.00 11.95    8ATOM    1455    CB    ASN A 195    -1.288   10.176    37.252    1.00  9.08    6ATOM    1456    CG    ASN A 195    -0.941   11.572    36.865    1.00 11.88    6ATOM    1457    OD1   ASN A 195    -1.104   12.515    37.608    1.00 12.04    8ATOM    1458    ND2   ASN A 195    -0.437   11.729    35.635    1.00 12.30    7ATOM    1459    N     TYR A 196    -3.396    8.535    38.769    1.00 11.14    7ATOM    1460    CA    TYR A 196    -4.117    7.344    39.186    1.00  9.82    6ATOM    1461    C     TYR A 196    -5.386    7.196    38.350    1.00 13.03    6ATOM    1462    O     TYR A 196    -5.716    8.132    37.629    1.00 14.68    8ATOM    1463    CB    TYR A 196    -4.544    7.490    40.681    1.00 11.85    6ATOM    1464    CG    TYR A 196    -5.414    8.701    40.933    1.00 12.37    6ATOM    1465    CD1   TYR A 196    -4.871    9.945    41.165    1.00 12.29    6ATOM    1466    CD2   TYR A 196    -6.802    8.592    40.906    1.00 11.59    6ATOM    1467    CE1   TYR A 196    -5.612   11.084    41.371    1.00 13.98    6ATOM    1468    CE2   TYR A 196    -7.586    9.704    41.112    1.00 15.81    6ATOM    1469    CZ    TYR A 196    -7.009   10.918    41.336    1.00 15.20    6ATOM    1470    OH    TYR A 196    -7.817   12.040    41.542    1.00 19.65    8ATOM    1471    N     GLY A 197    -5.882    5.993    38.403    1.00 11.13    7ATOM    1472    CA    GLY A 197    -7.170    5.755    37.680    1.00 11.68    6ATOM    1473    C     GLY A 197    -7.164    4.338    37.161    1.00 12.24    6ATOM    1474    O     GLY A 197    -6.200    3.578    37.267    1.00 13.15    8ATOM    1475    N     THR A 198    -8.311    3.905    36.542    1.00 12.40    7ATOM    1476    CA    THR A 198    -8.425    2.531    36.111    1.00 11.46    6ATOM    1477    C     THR A 198    -7.578    2.248    34.855    1.00 12.92    6ATOM    1478    O     THR A 198    -7.329    1.063    34.613    1.00 14.81    8ATOM    1479    CB    THR A 198    -9.918    2.151    35.818    1.00 13.71    6ATOM    1480    OG1   THR A 198   -10.361    2.988    34.785    1.00 20.98    8ATOM    1481    CG2   THR A 198   -10.785    2.300    37.056    1.00 17.57    6ATOM    1482    N     TRP A 199    -7.107    3.325    34.195    1.00 12.12    7ATOM    1483    CA    TRP A 199    -6.192    3.157    33.081    1.00 12.81    6ATOM    1484    C     TRP A 199    -4.774    2.869    33.525    1.00 11.15    6ATOM    1485    O     TRP A 199    -3.896    2.557    32.737    1.00 13.41    8ATOM    1486    CB    TRP A 199    -6.194    4.421    32.173    1.00 11.96    6ATOM    1487    CG    TRP A 199    -5.744    5.662    32.884    1.00 11.22    6ATOM    1488    CD1   TRP A 199    -6.470    6.564    33.633    1.00 16.14    6ATOM    1489    CD2   TRP A 199    -4.419    6.188    32.931    1.00 10.56    6ATOM    1490    NE1   TRP A 199    -5.702    7.565    34.144    1.00 16.05    7ATOM    1491    CE2   TRP A 199    -4.397    7.379    33.705    1.00 14.41    6ATOM    1492    CE3   TRP A 199    -3.218    5.745    32.325    1.00 12.64    6ATOM    1493    CZ2   TRP A 199    -3.239    8.128    33.914    1.00 17.36    6ATOM    1494    CZ3   TRP A 199    -2.092    6.505    32.566    1.00 15.03    6ATOM    1495    CH2   TRP A 199    -2.081    7.654    33.347    1.00 14.87    6ATOM    1496    N     VAL A 200    -4.468    3.143    34.811    1.00 10.34    7ATOM    1497    CA    VAL A 200    -3.115    2.805    35.303    1.00 12.70    6ATOM    1498    C     VAL A 200    -3.087    1.330    35.623    1.00 11.86    6ATOM    1499    O     VAL A 200    -4.069    0.763    36.157    1.00 14.02    8ATOM    1500    CB    VAL A 200    -2.815    3.607    36.568    1.00 10.90    6ATOM    1501    CG1   VAL A 200    -1.476    3.218    37.118    1.00 11.75    6ATOM    1502    CG2   VAL A 200    -2.907    5.097    36.300    1.00 10.81    6ATOM    1503    N     ASP A 201    -2.127    0.525    35.152    1.00  9.45    7ATOM    1504    CA    ASP A 201    -2.205   -0.917    35.269    1.00 10.79    6ATOM    1505    C     ASP A 201    -1.714   -1.428    36.611    1.00 11.73    6ATOM    1506    O     ASP A 201    -2.428   -2.193    37.259    1.00 10.74    8ATOM    1507    CB    ASP A 201    -1.361   -1.532    34.104    1.00 10.60    6ATOM    1508    CG    ASP A 201    -2.014   -1.237    32.785    1.00 14.68    6ATOM    1509    OD1   ASP A 201    -3.197   -1.603    32.591    1.00 12.39    8ATOM    1510    OD2   ASP A 201    -1.329   -0.642    31.929    1.00 11.24    8ATOM    1511    N     VAL A 202    -0.478   -1.016    36.955    1.00 10.17    7ATOM    1512    CA    VAL A 202     0.069   -1.498    38.207    1.00 10.76    6ATOM    1513    C     VAL A 202     0.716   -0.337    38.925    1.00  9.89    6ATOM    1514    O     VAL A 202     0.872    0.733    38.352    1.00  9.72    8ATOM    1515    CB    VAL A 202     1.128   -2.591    38.016    1.00  9.97    6ATOM    1516    CG1   VAl A 202     0.504   -3.847    37.440    1.00 12.13    6ATOM    1517    CG2   VAL A 202     2.283   -2.104    37.130    1.00 14.06    6ATOM    1518    N     THR A 203     1.041   -0.552    40.192    1.00  9.69    7ATOM    1519    CA    THR A 203     1.817    0.426    40.984    1.00  8.33    6ATOM    1520    C     THR A 203     3.076   -0.208    41.542    1.00  8.20    6ATOM    1521    O     THR A 203     3.152   -1.455    41.659    1.00  8.89    8ATOM    1522    CB    THR A 203     0.899    1.018    42.077    1.00 10.11    6ATOM    1523    OG1   THR A 203     1.528    2.183    42.573    1.00  9.97    8ATOM    1524    CG2   THR A 203     0.604    0.003    43.200    1.00 10.55    6ATOM    1525    N     ALA A 204     4.060    0.625    41.900    1.00  8.43    7ATOM    1526    CA    ALA A 204     5.322    0.114    42.440    1.00  7.80    6ATOM    1527    C     ALA A 204     5.934    1.201    43.307    1.00  7.92    6ATOM    1528    O     ALA A 204     5.639    2.403    43.176    1.00  8.87    8ATOM    1529    CB    ALA A 204     6.215   -0.218    41.206    1.00  9.02    6ATOM    1530    N     PRO A 205     6.889    0.857    44.167    1.00  9.20    7ATOM    1531    CA    PRO A 205     7.626    1.788    44.988    1.00 10.66    6ATOM    1532    C     PRO A 205     8.167    2.923    44.122    1.00 10.80    6ATOM    1533    O     PRO A 205     8.865    2.755    43.103    1.00 10.53    8ATOM    1534    CB    PRO A 205     8.810    0.934    45.486    1.00 11.87    6ATOM    1535    CG    PRO A 205     8.066   -0.386    45.743    1.00  9.61    6ATOM    1536    CD    PRO A 205     7.222   -0.568    44.424    1.00 10.97    6ATOM    1537    N     GLY A 206     7.855    4.139    44.552    1.00  9.51    7ATOM    1538    CA    GLY A 206     8.265    5.328    43.848    1.00  8.77    6ATOM    1539    C     GLY A 206     8.571    6.543    44.702    1.00  9.82    6ATOM    1540    O     GLY A 206     8.762    7.640    44.198    1.00 12.47    8ATOM    1541    N     VAL A 207     8.608    6.363    46.053    1.00  9.75    7ATOM    1542    CA    VAL A 207     8.789    7.498    46.954    1.00 11.01    6ATOM    1543    C     VAL A 207    10.120    7.353    47.646    1.00 10.23    6ATOM    1544    O     VAL A 207    10.366    6.348    48.257    1.00 11.51    8ATOM    1545    CB    VAL A 207     7.679    7.624    48.011    1.00  9.92    6ATOM    1546    CG1   VAL A 207     7.938    8.802    48.933    1.00 10.74    6ATOM    1547    CG2   VAL A 207     6.369    7.832    47.256    1.00 12.64    6ATOM    1548    N     ASN A 208    10.960    8.360    47.573    1.00  9.70    7ATOM    1549    CA    ASN A 208    12.257    8.317    48.278    1.00  9.99    6ATOM    1550    C     ASN A 208    13.030    7.058    47.981    1.00  9.86    6ATOM    1551    O     ASN A 208    13.447    6.265    48.772    1.00 10.57    8ATOM    1552    CB    ASN A 208    12.033    8.481    49.791    1.00 12.47    6ATOM    1553    CG    ASN A 208    11.614    9.893    50.142    1.00 16.00    6ATOM    1554    OD1   ASN A 208    11.947   10.841    49.487    1.00 17.81    8ATOM    1555    ND2   ASN A 208    10.820    9.952    51.225    1.00 23.41    7ATOM    1556    N     ILE A 209    13.185    6.904    46.648    1.00 11.72    7ATOM    1557    CA    ILE A 209    13.934    5.767    46.091    1.00 11.01    6ATOM    1558    C     ILE A 209    15.425    6.097    45.962    1.00 10.83    6ATOM    1559    O     ILE A 209    15.707    7.084    45.253    1.00 10.52    8ATOM    1560    CB    ILE A 209    13.406    5.365    44.711    1.00  9.48    6ATOM    1561    CG1   ILE A 209    11.918    4.982    44.806    1.00  9.44    6ATOM    1562    CG2   ILE A 209    14.242    4.273    44.034    1.00 10.15    6ATOM    1563    CD1   ILE A 209    11.642    3.820    45.762    1.00  9.01    6ATOM    1564    N     ALA A 210    16.292    5.399    46.705    1.00  8.36    7ATOM    1565    CA    ALA A 210    17.741    5.665    46.491    1.00  9.20    6ATOM    1566    C     ALA A 210    18.266    5.060    45.191    1.00 11.06    6ATOM    1567    O     ALA A 210    18.035    3.879    45.016    1.00 11.02    8ATOM    1568    CB    ALA A 210    18.464    5.038    47.678    1.00 10.57    6ATOM    1569    N     SER A 211    19.037    5.807    44.408    1.00 10.47    7ATOM    1570    CA    SER A 211    19.647    5.229    43.209    1.00  9.26    6ATOM    1571    C     SER A 211    20.849    6.075    42.839    1.00 10.82    6ATOM    1572    O     SER A 211    21.241    7.011    43.573    1.00 12.70    8ATOM    1573    CB    SER A 211    18.572    5.218    42.076    1.00 11.65    6ATOM    1574    OG    SER A 211    19.186    4.429    41.031    1.00  9.57    8ATOM    1575    N     THR A 212    21.521    5.684    41.776    1.00  9.45    7ATOM    1576    CA    THR A 212    22.650    6.435    41.237    1.00  9.57    6ATOM    1577    C     THR A 212    22.316    7.786    40.601    1.00 10.33    6ATOM    1578    O     THR A 212    21.312    7.897    39.943    1.00 11.17    8ATOM    1579    CB    THR A 212    23.230    5.539    40.123    1.00 10.82    6ATOM    1580    OG1   THR A 212    22.197    5.032    39.255    1.00 11.01    8ATOM    1581    CG2   THR A 212    23.860    4.247    40.683    1.00 11.54    6ATOM    1582    N     VAL A 213    23.202    8.751    40.854    1.00 11.50    7ATOM    1583    CA    VAL A 213    23.084   10.032    40.112    1.00 10.64    6ATOM    1584    C     VAL A 213    24.479   10.365    39.618    1.00 12.70    6ATOM    1585    O     VAL A 213    25.449    9.733    40.023    1.00 14.01    8ATOM    1586    CB    VAL A 213    22.430   11.117    40.929    1.00 10.58    6ATOM    1587    CG1   VAL A 213    2 0.952  10.866    41.236    1.00 15.95    6ATOM    1588    CG2   VAL A 213    23.176   11.444    42.212    1.00 16.49    6ATOM    1589    N     PRO A 214    24.599   11.271    38.634    1.00 12.29    7ATOM    1590    CA    PRO A 214    25.893   11.455    38.032    1.00 14.14    6ATOM    1591    C     PRO A 214    27.016   11.909    38.959    1.00 15.71    6ATOM    1592    O     PRO A 214    26.744   12.410    40.052    1.00 16.38    8ATOM    1593    CB    PRO A 214    25.641   12.502    36.919    1.00 15.16    6ATOM    1594    CG    PRO A 214    24.175   12.119    36.585    1.00 11.84    6ATOM    1595    CD    PRO A 214    23.489   11.956    37.969    1.00 14.36    6ATOM    1596    N     ASN A 215    28.217   11.674    38.451    1.00 17.19    7ATOM    1597    CA    ASN A 215    29.421   12.081    39.228    1.00 19.26    6ATOM    1598    C     ASN A 215    29.493   11.275    40.514    1.00 18.85    6ATOM    1599    O     ASN A 215    29.781   11.814    41.595    1.00 21.66    8ATOM    1600    CB    ASN A 215    29.417   13.592    39.493    1.00 19.94    6ATOM    1601    CG    ASN A 215    29.256   14.419    38.223    1.00 31.85    6ATOM    1602    OD1   ASN A 215    29.976   14.179    37.251    1.00 28.69    8ATOM    1603    ND2   ASN A 215    28.346   15.396    38.116    1.00 31.00    7ATOM    1604    N     ASN A 216    29.395    9.955    40.364    1.00 15.65    7ATOM    1605    CA    ASN A 216    29.543    9.014    41.466    1.00 14.86    6ATOM    1606    C     ASN A 216    28.733    9.469    42.678    1.00 14.58    6ATOM    1607    O     ASN A 216    29.202    9.375    43.865    1.00 19.68    8ATOM    1608    CB    ASN A 216    31.049    8.938    41.893    1.00 15.86    6ATOM    1609    CG    ASN A 216    31.212    7.736    42.799    1.00 19.49    6ATOM    1610    OD1   ASN A 216    30.528    6.722    42.724    1.00 15.44    8ATOM    1611    ND2   ASN A 216    32.178    7.841    43.735    1.00 22.33    7ATOM    1612    N     GLY A 217    27.452    9.740    42.450    1.00 15.37    7ATOM    1613    CA    GLY A 217    26.528   10.146    43.484    1.00 15.63    6ATOM    1614    C     GLY A 217    25.397    9.108    43.658    1.00 12.67    6ATOM    1615    O     GLY A 217    25.274    8.223    42.830    1.00 13.61    8ATOM    1616    N     TYR A 218    24.763    9.167    44.820    1.00 14.53    7ATOM    1617    CA    TYR A 218    23.540    8.474    45.147    1.00 13.47    6ATOM    1618    C     TYR A 218    22.573    9.467    45.748    1.00 17.36    6ATOM    1619    O     TYR A 218    23.042   10.313    46.555    1.00 19.27    8ATOM    1620    CB    TYR A 218    23.781    7.308    46.161    1.00 11.47    6ATOM    1621    CG    TYR A 218    24.809    6.356    45.591    1.00 12.20    6ATOM    1622    CD1  TYR A 218    26.208    6.488    45.773    1.00 13.37    6ATOM    1623    CD2  TYR A 218    24.426    5.277    44.820    1.00 12.84    6ATOM    1624    CE1  TYR A 218    27.084    5.638    45.230    1.00 13.51    6ATOM    1625    CE2  TYR A 218    25.300    4.451    44.233    1.00 11.27    6ATOM    1626    CZ   TYR A 218    26.691    4.566    44.425    1.00 11.33    6ATOM    1627    0H   TYR A 218    27.563    3.704    43.856    1.00 14.19    8ATOM    1628    N    SER A 219    21.302    9.383    45.406    1.00 13.70    7ATOM    1629    CA   SER A 219    20.345   10.292    45.991    1.00 12.43    6ATOM    1630    C    SER A 219    18.946    9.690    45.979    1.00 12.57    6ATOM    1631    O    SER A 219    18.687    8.690    45.259    1.00 11.67    8ATOM    1632    CB   SER A 219    20.380   11.571    45.175    1.00 16.94    6ATOM    1633    OG   SER A 219    19.543   11.401    44.030    1.00 27.04    8ATOM    1634    N    TYR A 220    18.080   10.236    46.794    1.00 11.86    7ATOM    1635    CA   TYR A 220    16.690    9.896    46.724    1.00 11.51    6ATOM    1636    C    TYR A 220    16.047   10.722    45.635    1.00 12.74    6ATOM    1637    O    TYR A 220    16.188   11.953    45.508    1.00 13.70    8ATOM    1638    CB   TYR A 220    16.005   10.337    48.053    1.00 11.07    6ATOM    1639    CG   TYR A 220    16.356    9.479    49.223    1.00 15.23    6ATOM    1640    CD1  TYR A 220    16.096    8.130    49.290    1.00 12.19    6ATOM    1641    CD2  TYR A 220    16.970   10.065    50.348    1.00 20.94    6ATOM    1642    CE1  TYR A 220    16.418    7.319    50.363    1.00 17.15    6ATOM    1643    CE2  TYR A 220    17.282    9.257    51.432    1.00 20.63    6ATOM    1644    CZ   TYR A 220    17.013    7.927    51.455    1.00 20.24    6ATOM    1645    OH   TYR A 220    17.330    7.134    52.548    1.00 22.60    8ATOM    1646    N    MET A 221    15.085   10.098    44.923    1.00 12.98    7ATOM    1647    CA   MET A 221    14.179   10.786    43.985    1.00 10.83    6ATOM    1648    C    MET A 221    12.794   10.191    44.197    1.00 10.00    6ATOM    1649    O    MET A 221    12.691    9.016    44.620    1.00 11.94    8ATOM    1650    CB   MET A 221    14.581   10.675    42.492    1.00 12.31    6ATOM    1651    CG   MET A 221    15.728   11.611    42.190    1.00 13.70    6ATOM    1652    SD   MET A 221    15.997   11.530    40.390    1.00 15.78   16ATOM    1653    CE   MET A 221    17.585   12.292    40.256    1.00 23.46    6ATOM    1654    N    SER A 222    11.723   10.901    43.905    1.00 10.92    7ATOM    1655    CA   SER A 222    10.357   10.422    44.042    1.00  9.76    6ATOM    1656    C    SER A 222     9.586   10.751    42 758    1.00 12.04    6ATOM    1657    O    SER A 222     9.755   11.827    42.185    1.00 15.35    8ATOM    1658    CB   SER A 222     9.609   11.100    45.197    1.00 14.86    6ATOM    1659    OG   SER A 222    10.216   10.861    46.463    1.00 13.78    8ATOM    1660    N    GLY A 223     8.779    9.812    42.394    1.00 12.72    7ATOM    1661    CA   GLY A 223     7.819   10.014    41.264    1.00 15.17    6ATOM    1662    C    GLY A 223     7.505    8.657    40.630    1.00 10.31    6ATOM    1663    O    GLY A 223     8.041    7.604    40.919    1.00 11.61    8ATOM    1664    N    THR A 224     6.499    8.863    39.717    1.00 10.35    7ATOM    1665    CA   THR A 224     6.175    7.685    38.909    1.00  8.89    6ATOM    1666    C    THR A 224     7.383    7.335    38.027    1.00  9.98    6ATOM    1667    O    THR A 224     7.487    6.168    37.607    1.00  9.81    8ATOM    1668    CB   THR A 224     4.920    7.788    38.038    1.00  8.97    6ATOM    1669    OG1  THR A 224     5.026    8.958    37.216    1.00 11.03    8ATOM    1670    CG2  THR A 224     3.671    7.909    38.950    1.00  9.27    6ATOM    1671    N    SER A 225     8.317    8.243    37.735    1.00 10.17    7ATOM    1672    CA   SER A 225     9.552    7.955    37.067    1.00 11.35    6ATOM    1673    C    SER A 225    10.427    6.946    37.830    1.00  8.09    6ATOM    1674    O    SER A 225    11.258    6.285    37.163    1.00  8.80    8ATOM    1675    CB   SER A 225    10.482    9.186    36.881    1.00 12.32    6ATOM    1676    OG   SER A 225     9.832   10.043    35.881    1.00 13.46    8ATOM    1677    N    MET A 226    10.191    6.844    39.146    1.00  8.91    7ATOM    1678    CA   MET A 226    10.978    5.898    39.914    1.00  9.87    6ATOM    1679    C    MET A 226    10.277    4.558    40.071    1.00  8.01    6ATOM    1680    O    MET A 226    10.852    3.512    40.318    1.00 10.42    8ATOM    1681    CB   MET A 226    11.246    6.476    41.336    1.00 10.18    6ATOM    1682    CG   MET A 226    12.310    7.569    41.381    1.00  9.98    6ATOM    1683    SD   MET A 226    11.911    9.112    40.574    1.00 11.41   16ATOM    1684    CE   MET A 226    13.090    8.930    39.205    1.00 13.09    6ATOM    1685    N    ALA A 227     8.939    4.581    39.923    1.00  9.49    7ATOM    1686    CA   ALA A 227     8.136    3.349    40.019    1.00  9.59    6ATOM    1687    C    ALA A 227     8.327    2.524    38.724    1.00  8.92    6ATOM    1688    O    ALA A 227     8.449    1.279    38.759    1.00  9.60    8ATOM    1689    CB   ALA A 227     6.684    3.754    40.239    1.00 12.00    6ATOM    1690    N    SER A 228     8.258    3.251    37.598    1.00  8.46    7ATOM    1691    CA   SER A 228     8.366    2.564    36.293    1.00  9.33    6ATOM    1692    C    SER A 228     9.597    1.685    36.177    1.00  9.11    6ATOM    1693    O    SER A 228     9.393    0.525    35.768    1.00  8.88    8ATOM    1694    CB   SER A 228     8.311    3.644    35.222    1.00  8.72    6ATOM    1695    OG   SER A 228     8.326    3.035    33.893    1.00  8.59    8ATOM    1696    N    PRO A 229    10.790    2.071    36.569    1.00  9.43    7ATOM    1697    CA   PRO A 229    11.941    1.221    36.420    1.00  9.18    6ATOM    1698    C    PRO A 229    11.901   -0.018    37.312    1.00  9.20    6ATOM    1699    O    PRO A 229    12.519   -1.041    37.077    1.00 10.50    8ATOM    1700    CB   PRO A 229    13.198    2.065    36.744    1.00 10.68    6ATOM    1701    CG   PRO A 229    12.614    3.303    37.459    1.00 10.44    6ATOM    1702    CD   PRO A 229    11.196    3.448    36.832    1.00 10.93    6ATOM    1703    N    HIS A 230    11.144    0.079    38.459    1.00  8.14    7ATOM    1704    CA   HIS A 230    10.984   -1.193    39.194    1.00  8.04    6ATOM    1705    C    HIS A 230    10.199   -2.229    38.398    1.00  8.61    6ATOM    1706    O    HIS A 230    10.502   -3.422    38.383    1.00 11.42    8ATOM    1707    CB   HIS A 230    10.245   -0.952    40.567    1.00  8.82    6ATOM    1708    CG   HIS A 230    11.092   -0.269    41.632    1.00  7.05    6ATOM    1709    ND1  HIS A 230    11.161    1.109    41.777    1.00  7.95    7ATOM    1710    CD2  HIS A 230    11.925   -0.847    42.579    1.00 10.46    6ATOM    1711    CE1  HIS A 230    12.001    1.359    42.791    1.00 11.65    6ATOM    1712    NE2  HIS A 230    12.464    0.188    43.283    1.00 10.70    7ATOM    1713    N    VAL A 231     9.136   -1.757    37.702    1.00  9.27    7ATOM    1714    CA   VAL A 231     8.379   -2.623    36.808    1.00  9.26    6ATOM    1715    C    VAL A 231     9.199   -3.052    35.601    1.00  8.69    6ATOM    1716    O    VAL A 231     9.159   -4.237    35.255    1.00  9.29    8ATOM    1717    CB   VAL A 231     7.078   -1.927    36.389    1.00  8.06    6ATOM    1718    CG1  VAL A 231     6.310   -2.873    35.444    1.00 12.86    6ATOM    1719    CG2  VAL A 231     6.254   -1.603    37.646    1.00  9.44    6ATOM    1720    N    ALA A 232     9.967   -2.118    35.010    1.00  8.72    7ATOM    1721    CA   ALA A 232    10.810   -2.548    33.900    1.00  9.54    6ATOM    1722    C    ALA A 232    11.885   -3.530    34.291    1.00  9.30    6ATOM    1723    O    ALA A 232    12.173   -4.505    33.567    1.00  9.44    8ATOM    1724    CB   ALA A 232    11.466   -1.262    33.299    1.00 10.48    6ATOM    1725    N    GLY A 233    12.382   -3.408    35.553    1.00  9.18    7ATOM    1726    CA   GLY A 233    13.367   -4.396    36.019    1.00  9.95    6ATOM    1727    C    GLY A 233    12.770   -5.794    36.214    1.00  8.05    6ATOM    1728    O    GLY A 233    13.315   -6.802    35.870    1.00  9.80    8ATOM    1729    N    LEU A 234    11.543   -5.846    36.799    1.00  8.56    7ATOM    1730    CA   LEU A 234    10.797   -7.116    36.861    1.00  9.22    6ATOM    1731    C    LEU A 234    10.564   -7.685    35.452    1.00  8.93    6ATOM    1732    O    LEU A 234    10.703   -8.869    35.257    1.00 11.08    8ATOM    1733    CB   LEU A 234     9.502   -6.924    37.673    1.00 10.61    6ATOM    1734    CG   LEU A 234     8.527   -8.118    37.675    1.00 10.54    6ATOM    1735    CD1  LEU A 234     9.338   -9.334    38.172    1.00 10.76    6ATOM    1736    CD2  LEU A 234     7.332   -7.778    38.516    1.00 11.53    6ATOM    1737    N    ALA A 235    10.192   -6.794    34.514    1.00  8.31    7ATOM    1738    CA   ALA A 235     9.995   -7.321    33.159    1.00  9.02    6ATOM    1739    C    ALA A 235    11.282   -7.907    32.638    1.00  9.50    6ATOM    1740    O    ALA A 235    11.236   -8.925    31.905    1.00  9.26    8ATOM    1741    CB   ALA A 235     9.452   -6.193    32.283    1.00  8.43    6ATOM    1742    N    ALA A 236    12.423   -7.302    32.983    1.00  9.58    7ATOM    1743    CA   ALA A 236    13.686   -7.893    32.481    1.00 10.25    6ATOM    1744    C    ALA A 236    13.951   -9.229    33.200    1.00  9.83    6ATOM    1745    O    ALA A 236    14.536  -10.134    32.561    1.00 11.26    8ATOM    1746    CB   ALA A 236    14.866   -6.960    32.777    1.00 11.37    6ATOM    1747    N    LEU A 237    13.560   -9.388    34.455    1.00 10.12    7ATOM    1748    CA   LEU A 237    13.759  -10.691    35.102    1.00 11.28    6ATOM    1749    C    LEU A 237    12.950  -11.749    34.387    1.00 11.62    6ATOM    1750    O    LEU A 237    13.438  -12.838    34.062    1.00 11.77    8ATOM    1751    CB   LEU A 237    13.237  -10.615    36.577    1.00  9.89    6ATOM    1752    CG   LEU A 237    14.114   -9.812    37.528    1.00 10.68    6ATOM    1753    CD1  LEU A 237    13.489   -9.905    38.936    1.00 10.83    6ATOM    1754    CD2  LEU A 237    15.587  -10.206    37.543    1.00 12.79    6ATOM    1755    N    LEU A 238    11.724  -11.386    34.007    1.00 10.46    7ATOM    1756    CA   LEU A 238    10.866  -12.313    33.258    1.00 10.34    6ATOM    1757    C    LEU A 238    11.442  -12.561    31.856    1.00 11.39    6ATOM    1758    O     LEU A 238   11.368  -13.727    31.401    1.00 11.82    8ATOM    1759    CB    LEU A 238    9.446  -11.747    33.253    1.00 11.04    6ATOM    1760    CG    LEU A 238    8.748  -11.652    34.596    1.00  9.18    6ATOM    1761    CD1   LEU A 238    7.624  -10.610    34.653    1.00 13.12    6ATOM    1762    CD2   LEU A 238    8.198  -13.037    34.992    1.00 14.13    6ATOM    1763    N     ALA A 239   11.985  -11.570    31.187    1.00 11.41    7ATOM    1764    CA    ALA A 239   12.536  -11.834    29.836    1.00 11.12    6ATOM    1765    C     ALA A 239   13.707  -12.810    29.917    1.00 13.22    6ATOM    1766    O     ALA A 239   13.904  -13.584    28.964    1.00 14.69    8ATOM    1767    CB    ALA A 239   13.017  -10.507    29.271    1.00 11.43    6ATOM    1768    N     SER A 240   14.399  -12.833    31.034    1.00 10.04    7ATOM    1769    CA    SER A 240   15.560  -13.706    31.190    1.00 11.57    6ATOM    1770    C     SER A 240   15.069  -15.158    31.346    1.00 11.74    6ATOM    1771    O     SER A 240   15.978  -16.007    31.212    1.00 17.10    8ATOM    1772    CB    SER A 240   16.467  -13.253    32.339    1.00 15.20    6ATOM    1773    OG    SER A 240   15.907  -13.487    33.636    1.00 15.38    8ATOM    1774    N     GLN A 241   13.796  -15.390    31.539    1.00 12.24    7ATOM    1775    CA    GLN A 241   13.311  -16.765    31.686    1.00 13.26    6ATOM    1776    C     GLN A 241   12.864  -17.298    30.311    1.00 16.69    6ATOM    1777    O     GLN A 241   12.259  -18.381    30.257    1.00 17.39    8ATOM    1778    CB    GLN A 241   12.171  -16.794    32.671    1.00 12.49    6ATOM    1779    CG    GLN A 241   12.632  -16.408    34.116    1.00 14.22    6ATOM    1780    CD    GLN A 241   11.364  -16.351    34.927    1.00 14.64    6ATOM    1781    OE1   GLN A 241   10.413  -15.569    34.925    1.00 15.36    8ATOM    1782    NE2   GLN A 241   11.248  -17.409    35.756    1.00 14.32    7ATOM    1783    N     GLY A 242   13.086  -16.404    29.347    1.00 16.05    7ATOM    1784    CA    GLY A 242   12.689  -16.812    27.982    1.00 17.81    6ATOM    1785    C     GLY A 242   11.249  -16.549    27.658    1.00 18.23    6ATOM    1786    O     GLY A 242   10.619  -17.054    26.710    1.00 19.39    8ATOM    1787    N     LYS A 243   10.538  -15.778    28.476    1.00 15.28    7ATOM    1788    CA    LYS A 243    9.137  -15.458    28.344    1.00 12.91    6ATOM    1789    C     LYS A 243    9.010  -14.336    27.290    1.00 13.52    6ATOM    1790    O     LYS A 243    9.837  -13.408    27.296    1.00 16.08    8ATOM    1791    CB    LYS A 243    8.541  -14.995    29.664    1.00 15.99    6ATOM    1792    CG    LYS A 243    8.278  -16.185    30.633    1.00 16.79    6ATOM    1793    CD    LYS A 243    8.070  -15.687    32.070    1.00 21.08    6ATOM    1794    CE    LYS A 243    8.016  -17.016    32.871    1.00 25.90    6ATOM    1795    NZ    LYS A 243    8.276  -16.829    34.309    1.00 25.09    7ATOM    1796    N     ASN A 244    7.971  -14.396    26.458    1.00 12.59    7ATOM    1797    CA    ASN A 244    7.851  -13.360    25.428    1.00 12.14    6ATOM    1798    C     ASN A 244    7.060  -12.172    26.019    1.00 12.86    6ATOM    1799    O     ASN A 244    6.643  -12.195    27.204    1.00 12.30    8ATOM    1800    CB    ASN A 244    7.141  -13.969    24.225    1.00 11.92    6ATOM    1801    CG    ASN A 244    5.733  -14.363    24.487    1.00 14.11    6ATOM    1802    OD1   ASN A 244    4.907  -13.891    25.246    1.00 14.17    8ATOM    1803    ND2   ASN A 244    5.380  -15.450    23.740    1.00 25.93    7ATOM    1804    N     ASN A 245    6.779  -11.158    25.223    1.00 11.75    7ATOM    1805    CA    ASN A 245    6.231   -9.925    25.803    1.00 12.32    6ATOM    1806    C     ASN A 245    4.838  -10.185    26.373    1.00 11.73    6ATOM    1807    O     ASN A 245    4.488   -9.607    27.389    1.00 11.85    8ATOM    1808    CB    ASN A 245    6.266   -8.706    24.917    1.00  9.82    6ATOM    1809    CG    ASN A 245    5.639   -8.895    23.503    1.00 11.05    6ATOM    1810    OD1   ASN A 245    5.182   -9.975    23.141    1.00 12.49    8ATOM    1811    ND2   ASN A 245    5.668   -7.759    22.832    1.00 11.22    7ATOM    1812    N     VAL A 246    4.041  -10.938    25.608    1.00 12.28    7ATOM    1813    CA    VAL A 246    2.701  -11.231    26.102    1.00 11.50    6ATOM    1814    C     VAL A 246    2.798  -11.932    27.464    1.00 12.02    6ATOM    1815    O     VAL A 246    2.046  -11.541    28.399    1.00 13.42    8ATOM    1816    CB    VAL A 246    1.936  -12.088    25.084    1.00 13.60    6ATOM    1817    CG1   VAL A 246    0.562  -12.527    25.579    1.00 17.63    6ATOM    1818    CG2   VAL A 246    1.693  -11.266    23.802    1.00 15.00    6ATOM    1819    N     GLN A 247    3.644  -12.913    27.577    1.00 13.17    7ATOM    1820    CA    GLN A 247    3.880  -13.682    28.797    1.00 12.37    6ATOM    1821    C     GLN A 247    4.332  -12.767    29.958    1.00 13.38    6ATOM    1822    O     GLN A 247    3.853  -12.922    31.081    1.00 13.69    8ATOM    1823    CB    GLN A 247    4.936  -14.778    28.529    1.00 14.20    6ATOM    1824    CG    GLN A 247    4.208  -15.911    27.719    1.00 16.06    6ATOM    1825    CD    GLN A 247    5.269  -16.941    27.390    1.00 19.34    6ATOM    1826    OE1  GLN A 247    6.402  -16.706    27.042    1.00 16.30    8ATOM    1827    NE2  GLN A 247    4.878  -18.224    27.535    1.00 34.55    7ATOM    1828    N    ILE A 248    5.310  -11.937    29.616    1.00 11.49    7ATOM    1829    CA   ILE A 248    5.861  -10.997    30.646    1.00  9.94    6ATOM    1830    C    ILE A 248    4.771  -10.099    31.209    1.00 13.72    6ATOM    1831    O    ILE A 248    4.620   -9.931    32.436    1.00 10.62    8ATOM    1832    CB   ILE A 248    6.992  -10.169    30.002    1.00  9.93    6ATOM    1833    CG1  ILE A 248    8.162  -11.067    29.687    1.00 12.15    6ATOM    1834    CG2  ILE A 248    7.433   -9.060    30.990    1.00 12.79    6ATOM    1835    CD1  ILE A 248    9.257  -10.336    28.894    1.00 12.72    6ATOM    1836    N    ARG A 249    4.049   -9.408    30.310    1.00 11.43    7ATOM    1837    CA   ARG A 249    3.025   -8.484    30.767    1.00 10.98    6ATOM    1838    C    ARG A 249    1.907   -9.207    31.499    1.00 10.67    6ATOM    1839    O    ARG A 249    1.515   -8.692    32.585    1.00 12.16    8ATOM    1840    CB   ARG A 249    2.523   -7.745    29.486    1.00 12.64    6ATOM    1841    CG   ARG A 249    1.422   -6.790    30.009    1.00 14.83    6ATOM    1842    CD   ARG A 249    0.941   -5.857    28.893    1.00 11.70    6ATOM    1843    NE   ARG A 249    0.026   -4.852    29.485    1.00 12.16    7ATOM    1844    CZ   ARG A 249   -0.233   -3.681    28.909    1.00 17.32    6ATOM    1845    NH1  ARG A 249    0.242   -3.351    27.697    1.00 12.81    7ATOM    1846    NH2  ARG A 249   -1.008   -2.825    29.582    1.00 17.64    7ATOM    1847    N    GLN A 250    1.444  -10.388    31.087    1.00 12.08    7ATOM    1848    CA   GLN A 250    0.444  -11.146    31.801    1.00 12.15    6ATOM    1849    C    GLN A 250    0.953  -11.527    33.183    1.00 12.65    6ATOM    1850    O    GLN A 250    0.181  -11.410    34.154    1.00 13.71    8ATOM    1851    CB   GLN A 250    0.049  -12.401    30.982    1.00 13.50    6ATOM    1852    CG   GLN A 250   -1.139  -13.177    31.520    1.00 25.34    6ATOM    1853    CD   GLN A 250   -1.654  -14.042    30.351    1.00 34.38    6ATOM    1854    OE1  GLN A 250   -0.926  -14.231    29.379    1.00 40.16    8ATOM    1855    NE2  GLN A 250   -2.883  -14.525    30.453    1.00 47.06    7ATOM    1856    N    ALA A 251    2.236  -11.906    33.278    1.00 10.23    7ATOM    1857    CA   ALA A 251    2.706  -12.323    34.620    1.00 12.97    6ATOM    1858    C    ALA A 251    2.739  -11.135    35.535    1.00 12.84    6ATOM    1859    O    ALA A 251    2.312  -11.212    36.717    1.00 12.96    8ATOM    1860    CB   ALA A 251    4.077  -12.957    34.470    1.00 14.38    6ATOM    1861    N    ILE A 252    3.171   -9.986    35.045    1.00 11.02    7ATOM    1862    CA   ILE A 252    3.233   -8.795    35.947    1.00 10.23    6ATOM    1863    C    ILE A 252    1.845   -8.365    36.406    1.00 10.23    6ATOM    1864    O    ILE A 252    1.633   -8.028    37.616    1.00 13.67    8ATOM    1865    CB   ILE A 252    3.878   -7.669    35.112    1.00 12.15    6ATOM    1866    CG1  ILE A 252    5.396   -7.885    34.981    1.00 11.82    6ATOM    1867    CG2  ILE A 252    3.648   -6.337    35.843    1.00 13.44    6ATOM    1868    CD1  ILE A 252    6.044   -6.969    33.949    1.00 13.14    6ATOM    1869    N    GLU A 253    0.879   -8.376    35.492    1.00 12.32    7ATOM    1870    CA   GLU A 253   -0.44    -7.831    35.833    1.00 13.24    6ATOM    1871    C    GLU A 253   -1.23    -8.841    36.640    1.00 12.78    6ATOM    1872    O    GLU A 253   -1.89    -8.507    37.621    1.00 15.59    8ATOM    1873    CB   GLU A 253   -1.189   -7.514    34.507    1.00 11.47    6ATOM    1874    CG   GLU A 253   -0.638   -6.220    33.908    1.00 11.43    6ATOM    1875    CD   GLU A 253   -1.256   -5.936    32.527    1.00 15.21    6ATOM    1876    OE1  GLU A 253   -1.899   -6.803    31.926    1.00 18.21    8ATOM    1877    OE2  GLU A 253   -1.005   -4.753    32.206    1.00 17.23    8ATOM    1878    N    GLN A 254   -1.220  -10.134    36.212    1.00 12.34    7ATOM    1879    CA   GLN A 254   -2.095  -11.122    36.842    1.00 13.43    6ATOM    1880    C    GLN A 254   -1.626  -11.501    38.222    1.00 13.73    6ATOM    1881    O    GLN A 254   -2.499  -11.966    39.024    1.00 19.17    8ATOM    1882    CB   GLN A 254   -2.151  -12.364    35.966    1.00 14.03    6ATOM    1883    CG   GLN A 254   -2.890  -12.159    34.651    1.00 15.03    6ATOM    1884    CD   GLN A 254   -4.361  -11.906    34.885    1.00 16.67    6ATOM    1885    OE1  GLN A 254   -5.113  -12.665    35.520    1.00 18.71    8ATOM    1886    NE2  GLN A 254   -4.734  -10.738    34.346    1.00 19.67    7ATOM    1887    N    THR A 255   -0.340  -11.323    38.570    1.00 12.59    7ATOM    1888    CA   THR A 255    0.078  -11.666    39.938    1.00 12.50    6ATOM    1889    C    THR A 255    0.218  -10.480    40.876    1.00 11.92    6ATOM    1890    O    THR A 255    0.652  -10.698    41.999    1.00 13.55    8ATOM    1891    CB   THR A 255    1.449  -12.367    39.919    1.00 11.55    6ATOM    1892    OG1  THR A 255    2.490  -11.507    39.357    1.00 12.19    8ATOM    1893    CG2  THR A 255    1.423  -13.635    39.054    1.00 12.96    6ATOM    1894    N    ALA A 256    -0.211    -9.309    40.417    1.00 12.42    7ATOM    1895    CA   ALA A 256     0.004    -8.131    41.307    1.00 11.98    6ATOM    1896    C    ALA A 256    -0.832    -8.313    42.563    1.00 13.19    6ATOM    1897    O    ALA A 256    -1.957    -8.835    42.505    1.00 15.40    8ATOM    1898    CB   ALA A 256    -0.438    -6.931    40.502    1.00 13.07    6ATOM    1899    N    ASP A 257    -0.266    -7.824    43.683    1.00 10.82    7ATOM    1900    CA   ASP A 257    -1.023    -7.893    44.954    1.00 11.39    6ATOM    1901    C    ASP A 257    -2.151    -6.879    44.921    1.00 12.69    6ATOM    1902    O    ASP A 257    -1.949    -5.658    44.672    1.00 12.22    8ATOM    1903    CB   ASP A 257    -0.048    -7.519    46.064    1.00 12.06    6ATOM    1904    CG   ASP A 257     0.966    -8.615    46.339    1.00 14.17    6ATOM    1905    OD1  ASP A 257     0.623    -9.774    46.083    1.00 17.70    8ATOM    1906    OD2  ASP A 257     2.038    -8.290    46.893    1.00 18.13    8ATOM    1907    N    LYS A 258    -3.323    -7.323    45.341    1.00 12.79    7ATOM    1908    CA   LYS A 258    -4.489    -6.445    45.358    1.00 13.57    6ATOM    1909    C    LYS A 258    -4.583    -5.594    46.592    1.00 14.49    6ATOM    1910    O    LYS A 258    -5.543    -5.711    47.389    1.00 16.26    8ATOM    1911    CB   LYS A 258    -5.790    -7.213    45.052    1.00 17.86    6ATOM    1912    CG   LYS A 258    -5.563    -7.937    43.706    1.00 22.99    6ATOM    1913    CD   LYS A 258    -6.836    -8.271    42.954    1.00 27.90    6ATOM    1914    CE   LYS A 258    -6.527    -9.082    41.707    1.00 24.57    6ATOM    1915    NZ   LYS A 258    -5.879    -8.283    40.605    1.00 25.24    7ATOM    1916    N    ILE A 259    -3.678    -4.648    46.756    1.00 15.10    7ATOM    1917    CA   ILE A 259    -3.576    -3.775    47.898    1.00 13.74    6ATOM    1918    C    ILE A 259    -4.677    -2.717    47.867    1.00 13.04    6ATOM    1919    O    ILE A 259    -5.360    -2.579    46.845    1.00 12.63    8ATOM    1920    CB   ILE A 259    -2.175    -3.096    47.981    1.00 14.87    6ATOM    1921    CG1  ILE A 259    -1.974    -2.187    46.764    1.00 14.73    6ATOM    1922    CG2  ILE A 259    -1.086    -4.132    48.153    1.00 13.52    6ATOM    1923    CD1  ILE A 259    -0.796    -1.246    46.901    1.00 14.29    6ATOM    1924    N    SER A 260    -4.840    -1.987    48.985    1.00 13.66    7ATOM    1925    CA   SER A 260    -5.820    -0.905    48.928    1.00 13.91    6ATOM    1926    C    SER A 260    -5.545     0.022    47.760    1.00 14.86    6ATOM    1927    O    SER A 260    -4.392     0.338    47.415    1.00 15.35    8ATOM    1928    CB   SER A 260    -5.652    -0.158    50.271    1.00 23.45    6ATOM    192 9   OG   SER A 260    -6.523     0.961    50.264    1.00 32.81    8ATOM    1930    N    GLY A 261    -6.615     0.415    47.065    1.00 14.79    7ATOM    1931    CA   GLY A 261    -6.451     1.204    45.853    1.00 15.91    6ATOM    1932    C    GLY A 261    -6.756     0.360    44.617    1.00 12.68    6ATOM    1933    O    GLY A 261    -6.863     0.965    43.534    1.00 12.20    8ATOM    1934    N    THR A 262    -6.655    -0.924    44.705    1.00 12.44    7ATOM    1935    CA   THR A 262    -6.915    -1.796    43.537    1.00 10.57    6ATOM    1936    C    THR A 262    -8.331    -1.542    43.030    1.00 13.90    6ATOM    1937    O    THR A 262    -9.301    -1.632    43.819    1.00 15.95    8ATOM    1938    CB   THR A 262    -6.699    -3.286    43.840    1.00 13.48    6ATOM    1939    OG1  THR A 262    -5.331    -3.420    44.229    1.00 14.15    8ATOM    1940    CG2  THR A 262    -6.959    -4.137    42.617    1.00 16.51    6ATOM    1941    N    GLY A 263    -8.396    -1.179    41.747    1.00 11.09    7ATOM    1942    CA   GLY A 263    -9.735    -0.902    41.152    1.00 12.45    6ATOM    1943    C    GLY A 263   -10.071     0.568    41.158    1.00 11.46    6ATOM    1944    O    GLY A 263   -10.990     1.093    40.464    1.00 14.08    8ATOM    1945    N    THR A 264    -9.309     1.422    41.872    1.00 10.76    7ATOM    1946    CA   THR A 264    -9.488     2.859    41.933    1.00 10.53    6ATOM    1947    C    THR A 264    -8.266     3.602    41.401    1.00 11.33    6ATOM    1948    O    THR A 264    -8.356     4.471    40.518    1.00 13.25    8ATOM    1949    CB  ATHR A 264    -9.810     3.214    43.400    0.50 13.28    6ATOM    1950    OG1 ATHR A 264   -10.941     2.511    43.897    0.50 13.13    8ATOM    1951    CG2 ATHR A 264    -9.919     4.711    43.436    0.50  8.33    6ATOM    1952    CB  BTHR A 264    -9.844     3.467    43.308    0.50 11.69    6ATOM    1953    OG1 BTHR A 264    -8.956     2.998    44.344    0.50 11.80    8ATOM    1954    CG2 BTHR A 264   -11.253     3.162    43.724    0.50 10.13    6ATOM    1955    N    ASN A 265    -7.080     3.363    42.000    1.00 10.66    7ATOM    1956    CA   ASN A 265    -5.841     4.057    41.612    1.00 10.59    6ATOM    1957    C    ASN A 265    -5.059     3.298    40.573    1.00 11.52    6ATOM    1958    O    ASN A 265    -4.186     3.892    39.906    1.00 11.50    8ATOM    1959    CB   ASN A 265    -4.983     4.241    42.859    1.00 11.37    6ATOM    1960    CG   ASN A 265    -5.590     5.258    43.826    1.00 12.28    6ATOM    1961    OD1  ASN A 265    -6.418     6.059    43.416    1.00 15.68    8ATOM    1962    ND2   ASN A 265    -5.153     5.175    45.083    1.00 16.82    7ATOM    1963    N     PHE A 266    -5.368     2.029    40.370    1.00 12.07    7ATOM    1964    CA    PHE A 266    -4.728     1.230    39.337    1.00 13.47    6ATOM    1965    C     PHE A 266    -5.576    -0.003    39.144    1.00 11.98    6ATOM    1966    O     PHE A 266    -6.414    -0.342    40.025    1.00 13.68    8ATOM    1967    CB    PHE A 266    -3.273     0.833    39.743    1.00 11.51    6ATOM    1968    CG    PHE A 266    -3.191     0.624    41.228    1.00 10.99    6ATOM    1969    CD1   PHE A 266    -2.709     1.603    42.034    1.00 12.36    6ATOM    1970    CD2   PHE A 266    -3.617    -0.589    41.768    1.00 12.87    6ATOM    1971    CE1   PHE A 266    -2.646     1.489    43.437    1.00 15.18    6ATOM    1972    CE2   PHE A 266    -3.548    -0.720    43.157    1.00 13.50    6ATOM    1973    CZ    PHE A 266    -3.086     0.299    43.954    1.00 13.91    6ATOM    1974    N     LYS A 267    -5.481    -0.713    38.018    1.00 10.86    7ATOM    1975    CA    LYS A 267    -6.372    -1.827    37.757    1.00 12.35    6ATOM    1976    C     LYS A 267    -5.996    -3.143    38.415    1.00 11.29    6ATOM    1977    O     LYS A 267    -6.827    -3.835    39.018    1.00 14.13    8ATOM    1978    CB    LYS A 267    -6.427    -2.056    36.234    1.00 10.21    6ATOM    1979    CG    LYS A 267    -7.269    -3.230    35.800    1.00 10.69    6ATOM    1980    CD    LYS A 267    -7.434    -3.314    34.277    1.00 17.41    6ATOM    1981    CE    LYS A 267    -8.125    -4.645    33.961    1.00 20.47    6ATOM    1982    NZ    LYS A 267    -9.590    -4.515    34.312    1.00 28.85    7ATOM    1983    N     TYR A 268    -4.703    -3.507    38.377    1.00 10.94    7ATOM    1984    CA    TYR A 268    -4.306    -4.845    38.774    1.00 10.54    6ATOM    1985    C     TYR A 268    -3.780    -4.934    40.185    1.00 12.48    6ATOM    1986    O     TYR A 268    -4.004    -5.966    40.828    1.00 14.47    8ATOM    1987    CB    TYR A 268    -3.247    -5.379    37.737    1.00 11.99    6ATOM    1988    CG    TYR A 268    -3.869    -5.582    36.354    1.00 12.59    6ATOM    1989    CD1   TYR A 268    -4.729    -6.636    36.098    1.00 17.30    6ATOM    1990    CD2   TYR A 268    -3.567    -4.713    35.315    1.00 11.77    6ATOM    1991    CE1   TYR A 268    -5.286    -6.819    34.836    1.00 16.83    6ATOM    1992    CE2   TYR A 268    -4.127    -4.878    34.044    1.00 14.50    6ATOM    1993    CZ    TYR A 268    -4.975    -5.940    33.842    1.00 16.27    6ATOM    1994    OH    TYR A 268    -5.578    -6.179    32.594    1.00 16.50    8ATOM    1995    N     GLY A 269    -2.951    -3.959    40.589    1.00 11.21    7ATOM    1996    CA    GLY A 269    -2.363    -4.068    41.950    1.00 11.42    6ATOM    1997    C     GLY A 269    -0.884    -3.640    41.935    1.00 12.63    6ATOM    1998    O     GLY A 269    -0.410    -2.979    40.981    1.00 12.33    8ATOM    1999    N     LYS A 270    -0.250    -3.975    43.039    1.00 10.84    7ATOM    2000    CA    LYS A 270     1.158    -3.689    43.298    1.00 10.02    6ATOM    2001    C     LYS A 270     1.989    -4.849    42.786    1.00 10.57    6ATOM    2002    O     LYS A 270     1.759    -6.030    43.116    1.00 10.24    8ATOM    2003    CB    LYS A 270     1.355    -3.550    44.835    1.00  9.80    6ATOM    2004    CG    LYS A 270     2.838    -3.440    45.234    1.00 10.47    6ATOM    2005    CD    LYS A 270     2.766    -3.574    46.792    1.00 13.93    6ATOM    2006    CE    LYS A 270     4.141    -3.882    47.323    1.00 13.15    6ATOM    2007    NZ    LYS A 270     4.141    -4.146    48.814    1.00 12.38    7ATOM    2008    N     ILE A 271     3.068    -4.553    41.981    1.00  9.21    7ATOM    2009    CA    ILE A 271     3.827    -5.684    41.486    1.00 10.54    6ATOM    2010    C     ILE A 271     4.345    -6.567    42.615    1.00 10.27    6ATOM    2011    O     ILE A 271     4.722    -6.097    43.676    1.00 10.76    8ATOM    2012    CB    ILE A 271     5.015    -5.309    40.579    1.00  9.40    6ATOM    2013    CG1   ILE A 271     5.942    -4.342    41.302    1.00 10.70    6ATOM    2014    CG2   ILE A 271     4.462    -4.651    39.299    1.00 12.37    6ATOM    2015    CD1   ILE A 271     7.353    -4.230    40.661    1.00 11.12    6ATOM    2016    N     ASN A 272     4.358    -7.864    42.304    1.00 11.32    7ATOM    2017    CA    ASN A 272     4.927    -8.895    43.187    1.00 11.90    6ATOM    2018    C     ASN A 272     5.887    -9.781    42.379    1.00 10.24    6ATOM    2019    O     ASN A 272     5.512   -10.582    41.534    1.00 11.33    8ATOM    2020    CB    ASN A 272     3.791    -9.719    43.774    1.00 10.81    6ATOM    2021    CG    ASN A 272     4.423   -10.703    44.785    1.00 13.73    6ATOM    2022    OD1   ASN A 272     5.449   -11.324    44.563    1.00 11.13    8ATOM    2023    ND2   ASN A 272     3.754   -10.772    45.915    1.00 15.82    7ATOM    2024    N     SER A 273     7.192    -9.406    42.462    1.00 11.18    7ATOM    2025    CA    SER A 273     8.176   -10.054    41.573    1.00  9.11    6ATOM    2026    C     SER A 273     8.243   -11.575    41.796    1.00 10.89    6ATOM    2027    O     SER A 273     8.463   -12.256    40.830    1.00 11.77    8ATOM    2028    CB    SER A 273     9.575    -9.501    41.899    1.00 12.03    6ATOM    2029    OG    SER A 273     9.574    -8.068    41.685    1.00 11.29    8ATOM    2030    N    ASN A 274     8.098  -11.968    43.092    1.00 11.68    7ATOM    2031    CA   ASN A 274     8.221  -13.417    43.328    1.00 13.05    6ATOM    2032    C    ASN A 274     7.075  -14.195    42.716    1.00 11.54    6ATOM    2033    O    ASN A 274     7.388  -15.228    42.085    1.00 14.09    8ATOM    2034    CB   ASN A 274     8.376  -13.678    44.846    1.00 13.98    6ATOM    2035    CG   ASN A 274     8.826  -15.149    45.061    1.00 13.57    6ATOM    2036    OD1  ASN A 274     9.757  -15.640    44.474    1.00 16.37    8ATOM    2037    ND2  ASN A 274     8.018  -15.690    45.988    1.00 19.49    7ATOM    2038    N    LYS A 275     5.882  -13.699    42.841    1.00 12.00    7ATOM    2039    CA   LYS A 275     4.726  -14.366    42.195    1.00 11.46    6ATOM    2040    C    LYS A 275     4.874  -14.299    40.667    1.00 12.56    6ATOM    2041    O    LYS A 275     4.574  -15.288    40.002    1.00 12.54    8ATOM    2042    CB   LYS A 275     3.383  -13.896    42.682    1.00 14.49    6ATOM    2043    CG   LYS A 275     3.025  -13.902    44.182    1.00 17.77    6ATOM    2044    CD   LYS A 275     1.573  -13.451    44.400    1.00 21.72    6ATOM    2045    CE   LYS A 275     1.152  -12.015    44.481    1.00 28.84    6ATOM    2046    NZ   LYS A 275    -0.267  -11.496    44.363    1.00 26.58    7ATOM    2047    N    ALA A 276     5.310  -13.118    40.185    1.00 12.51    7ATOM    2048    CA   ALA A 276     5.385  -13.059    38.706    1.00 10.12    6ATOM    2049    C    ALA A 276     6.375  -14.014    38.107    1.00 10.25    6ATOM    2050    O    ALA A 276     6.048  -14.635    37.070    1.00 10.48    8ATOM    2051    CB   ALA A 276     5.743  -11.617    38.304    1.00 11.31    6ATOM    2052    N    VAL A 277     7.553  -14.226    38.736    1.00 11.74    7ATOM    2053    CA   VAL A 277     8.541  -15.041    38.026    1.00 10.78    6ATOM    2054    C    VAL A 277     8.167  -16.518    38.194    1.00 14.27    6ATOM    2055    O    VAL A 277     8.780  -17.298    37.504    1.00 13.97    8ATOM    2056    CB   VAL A 277     9.970  -14.842    38.526    1.00 12.43    6ATOM    2057    CG1  VAL A 277    10.448  -13.425    38.246    1.00 12.15    6ATOM    2058    CG2  VAL A 277    10.184  -15.151    40.012    1.00 16.20    6ATOM    2059    N    ARG A 278     7.190  -16.809    39.071    1.00 12.39    7ATOM    2060    CA   ARG A 278     6.784  -18.223    39.175    1.00 15.11    6ATOM    2061    C    ARG A 278     5.497  -18.504    38.446    1.00 16.59    6ATOM    2062    O    ARG A 278     5.089  -19.689    38.350    1.00 20.78    8ATOM    2063    CB   ARG A 278     6.542  -18.587    40.655    1.00 15.94    6ATOM    2064    CG   ARG A 278     7.824  -18.422    41.383    1.00 17.42    6ATOM    2065    CD   ARG A 278     7.595  -18.572    42.905    1.00 15.96    6ATOM    2066    NE   ARG A 278     8.833  -18.230    43.559    1.00 19.66    7ATOM    2067    CZ   ARG A 278     9.900  -18.901    43.897    1.00 24.54    6ATOM    2068    NH1  ARG A 278     9.966  -20.223    43.611    1.00 23.93    7ATOM    2069    NH2  ARG A 278    10.918  -18.305    44.529    1.00 26.20    7ATOM    2070    N    TYR A 279     4.913  -17.490    37.831    1.00 12.78    7ATOM    2071    CA   TYR A 279     3.644  -17.626    37.129    1.00 14.37    6ATOM    2072    C    TYR A 279     3.850  -18.378    35.829    1.00 24.50    6ATOM    2073    O    TYR A 279     4.901  -18.165    35.189    1.00 24.68    8ATOM    2074    CB   TYR A 279     3.005  -16.277    36.932    1.00 13.65    6ATOM    2075    CG   TYR A 279     1.693  -16.105    36.231    1.00 13.86    6ATOM    2076    CD1  TYR A 279     0.452  -16.189    36.858    1.00 14.68    6ATOM    2077    CD2  TYR A 279     1.736  -15.872    34.847    1.00 15.48    6ATOM    2078    CE1  TYR A 279    -0.683  -16.037    36.103    1.00 15.73    6ATOM    2079    CE2  TYR A 279     0.575  -15.702    34.121    1.00 14.88    6ATOM    2080    CZ   TYR A 279    -0.652  -15.770    34.740    1.00 15.75    6ATOM    2081    OH   TYR A 279    -1.834  -15.612    34.089    1.00 17.03    8ATOM    2082    OT   TYR A 279     3.000  -19.258    35.525    1.00 24.50    8ATOM    2083    C1   GLL A 296    -3.949    0.135    29.717    1.00 17.61    6ATOM    2084    C2   GLL A 296    -4.024    1.580    29.221    1.00 16.18    6ATOM    2085    C3   GLL A 296    -5.461    2.100    29.213    1.00 18.89    6ATOM    2086    O1   GLL A 296    -2.578   -0.308    29.529    1.00 15.42    8ATOM    2087    O2   GLL A 296    -3.163    2.400    30.001    1.00 15.61    8ATOM    2088    O3   GLL A 296    -5.525    3.473    28.806    1.00 23.45    8ATOM    2089    CA   WAT A   1    25.973   -1.842    43.443    1.00 11.05   20ATOM    2090    CA   WAT A   2    25.647   13.399    23.751    1.00 17.24   20ATOM    2091    NA   WAT A   3    -1.258    1.535    28.929    1.00 12.14   11ATOM    2092    OW0  WAT W   4    16.838    2.112    43.195    1.00  9.07    8ATOM    2093    OW0  WAT W   5    13.085    6.361    31.187    1.00 10.24    8ATOM    2094    OW0  WAT W   6    18.887    0.537    42.447    1.00 10.28    8ATOM    2095    OW0  WAT W   7    14.445    5.591    39.775    1.00 10.40    8ATOM    2096    OW0  WAT W   8    14.210    1.611    47.107    1.00 10.59    8ATOM    2097    OW0  WAT W   9    14.918    3.839    48.721    1.00 10.61    8ATOM    2098    OW0 WAT W    10    10.698    -1.779    53.649    1.00 10.77    8ATOM    2099    OW0 WAT W    11    -1.751     5.117    40.655    1.00 10.86    8ATOM    2100    OW0 WAT W    12    14.945     0.687    44.697    1.00 10.99    8ATOM    2101    OW0 WAT W    13    -0.327     4.307    42.978    1.00 11.25    8ATOM    2102    OW0 WAT W    14     4.023    -3.345    27.168    1.00 11.76    8ATOM    2103    OW0 WAT W    15     3.256    -8.810    39.822    1.00 11.88    8ATOM    2104    OW0 WAT W    16    18.664     7.646    28.905    1.00 12.48    8ATOM    2105    OW0 WAT W    17    29.275    -1.039    37.125    1.00 12.57    8ATOM    2106    OW0 WAT W    18    20.255    15.290    29.790    1.00 12.74    8ATOM    2107    OW0 WAT W    19    10.140    -8.862    25.520    1.00 12.92    8ATOM    2108    OW0 WAT W    20    -1.402     0.794    22.084    1.00 13.07    8ATOM    2109    OW0 WAT W    21     5.723    -0.410    49.244    1.00 13.11    8ATOM    2110    OW0 WAT W    22    11.383   -11.545    49.015    1.00 13.37    8ATOM    2111    OW0 WAT W    23    32.574    -0.530    38.835    1.00 13.78    8ATOM    2112    OW0 WAT W    24     6.840     6.391    14.824    1.00 13.94    8ATOM    2113    OW0 WAT W    25     4.270    -7.073    46.186    1.00 14.15    8ATOM    2114    OW0 WAT W    26    16.914    -1.439    53.452    1.00 14.17    8ATOM    2115    OW0 WAT W    27    25.377    -6.748    38.454    1.00 14.66    8ATOM    2116    OW0 WAT W    28    16.613    -9.407    30.953    1.00 14.93    8ATOM    2117    OW0 WAT W    29     3.879     7.957    30.204    1.00 14.99    8ATOM    2118    OW0 WAT W    30    11.580    -4.612    12.085    1.00 15.06    8ATOM    2119    OW0 WAT W    31     8.559   -11.110    22.717    1.00 15.31    8ATOM    2120    OW0 WAT W    32    31.655    -2.825    39.954    1.00 15.39    8ATOM    2121    OW0 WAT W    33     5.355     5.671    12.382    1.00 15.85    8ATOM    2122    OW0 WAT W    34    14.542     5.167    15.017    1.00 15.88    8ATOM    2123    OW0 WAT W    35    15.681     2.641    14.612    1.00 16.11    8ATOM    2124    OW0 WAT W    36    22.959    -5.924    55.817    1.00 16.14    8ATOM    2125    OW0 WAT W    37    17.792    -7.760    24.674    1.00 16.20    8ATOM    2126    OW0 WAT W    38    -5.745    -0.511    32.819    1.00 16.38    8ATOM    2127    OW0 WAT W    39     8.911     8.038    13.921    1.00 16.56    8ATOM    2128    OW0 WAT W    40     0.345    -4.964    25.288    1.00 16.65    8ATOM    2129    OW0 WAT W    41    11.031   -11.431    25.798    1.00 16.84    8ATOM    2130    OW0 WAT W    42    13.079     5.575    51.582    1.00 17.00    8ATOM    2131    OW0 WAT W    43     9.891    -5.124    53.560    1.00 17.04    8ATOM    2132    OW0 WAT W    44     5.686    -8.148    48.229    1.00 17.09    8ATOM    2133    OW0 WAT W    45    25.251    13.768    26.180    1.00 17.19    8ATOM    2134    OW0 WAT W    46    -0.436     1.365    15.687    1.00 17.45    8ATOM    2135    OW0 WAT W    47    -9.577    -3.555    38.689    1.00 17.51    8ATOM    2136    OW0 WAT W    48    30.018     9.014    37.735    1.00 18.20    8ATOM    2137    OW0 WAT W    49    15.370    -7.155    29.434    1.00 18.50    8ATOM    2138    OW0 WAT W    50    20.118    20.536    34.111    1.00 18.97    8ATOM    2139    OW0 WAT W    51    23.269    -5.467    51.272    1.00 19.01    8ATOM    2140    OW0 WAT W    52    18.707   -18.348    45.501    1.00 19.39    8ATOM    2141    OW0 WAT W    53    29.237     2.519    48.044    1.00 19.62    8ATOM    2142    OW0 WAT W    54    -2.442     2.172    47.419    1.00 19.63    8ATOM    2143    OW0 WAT W    55    19.933    -4.327    22.737    1.00 19.76    8ATOM    2144    OW0 WAT W    56    34.473    -1.581    37.164    1.00 19.96    8ATOM    2145    OW0 WAT W    57    12.821    11.824    47.078    1.00 20.13    8ATOM    2146    OW0 WAT W    58    11.503     7.499    13.241    1.00 20.21    8ATOM    2147    OW0 WAT W    59    23.684    -1.037    20.633    1.00 20.22    8ATOM    2148    OW0 WAT W    60    -0.612    -3.323    51.692    1.00 20.28    8ATOM    2149    OW0 WAT W    61    17.007    14.116    44.269    1.00 20.65    8ATOM    2150    OW0 WAT W    62    -0.273    -9.571    27.817    1.00 20.67    8ATOM    2151    OW0 WAT W    63   -11.316    -4.375    40.684    1.00 20.73    8ATOM    2152    OW0 WAT W    64    25.755    -8.111    33.313    1.00 20.89    8ATOM    2153    OW0 WAT W    65    -3.039    -2.283    51.281    1.00 20.99    8ATOM    2154    OW0 WAT W    66    14.409    -8.631    51.937    1.00 20.99    8ATOM    2155    OW0 WAT W    67    -3.784    -5.571    30.454    1.00 20.99    8ATOM    2156    OW0 WAT W    68    28.701     0.916    24.873    1.00 21.03    8ATOM    2157    OW0 WAT W    69    -2.298     4.090    45.230    1.00 21.11    8ATOM    2158    OW0 WAT W    70    30.077     4.491    44.090    1.00 21.11    8ATOM    2159    OW0 WAT W    71    -4.539     6.907    25.235    1.00 21.20    8ATOM    2160    OW0 WAT W    72     7.930    16.602    17.863    1.00 21.38    8ATOM    2161    OW0 WAT W    73    25.030     5.431    18.766    1.00 21.46    8ATOM    2162    OW0 WAT W    74    21.967   -14.316    49.321    1.00 21.78    8ATOM    2163    OW0 WAT W    75     2.376    -6.419    49.074    1.00 21.92    8ATOM    2164    OW0 WAT W    76     4.085    10.456    48.716    1.00 22.11    8ATOM    2165    OW0 WAT W    77     5.239   -12.232    48.334    1.00 22.25    8ATOM    2166    OW0 WAT W    78    -4.190    -2.933    30.508    1.00 22.26    8ATOM    2167    OW0 WAT W    79     8.378     5.587    51.200    1.00 22.44    8ATOM    2168    OW0 WAT W    80    12.983    -5.518    20.760    1.00 22.55    8ATOM    2169    OW0 WAT W    81     9.499    10.528    14.890    1.00 22.84    8ATOM    2170    OW0 WAT W    82     2.960   -17.253    40.993    1.00 23.00    8ATOM    2171    OW0 WAT W    83     6.098   -15.849    34.785    1.00 23.11    8ATOM    2172    OW0 WAT W    84    -9.765    -5.816    36.844    1.00 23.23    8ATOM    2173    OW0 WAT W    85    17.165    -8.431    51.079    1.00 23.38    8ATOM    2174    OW0 WAT W    86    26.762     4.780    20.872    1.00 23.45    8ATOM    2175    OW0 WAT W    87    -3.582    -0.255    20.689    1.00 23.52    8ATOM    2176    OW0 WAT W    88    24.998    -0.493    54.746    1.00 23.60    8ATOM    2177    OW0 WAT W    89    15.378     4.977    52.842    1.00 23.62    8ATOM    2178    OW0 WAT W    90    -3.290    -9.213    32.314    1.00 23.62    8ATOM    2179    OW0 WAT W    91    -1.217     9.980    21.173    1.00 23.69    8ATOM    2180    OW0 WAT W    92    -4.575     5.139    23.029    1.00 23.74    8ATOM    2181    OW0 WAT W    93     5.660   -20.272    33.874    1.00 23.86    8ATOM    2182    OW0 WAT W    94     2.570   -19.717    32.700    1.00 23.93    8ATOM    2183    OW0 WAT W    95    -2.768     8.489    18.967    1.00 24.13    8ATOM    2184    OW0 WAT W    96    -9.884     0.662    45.427    1.00 24.32    8ATOM    2185    OW0 WAT W    97     5.619    -4.476    51.362    1.00 24.37    8ATOM    2186    OW0 WAT W    98     8.421    11.297    38.167    1.00 24.65    8ATOM    2187    OW0 WAT W    99    25.813    -8.535    52.635    1.00 24.70    8ATOM    2188    OW0 WAT W   100    20.832    19.605    26.661    1.00 24.82    8ATOM    2189    OW0 WAT W   101    16.258    -9.256    21.262    1.00 24.86    8ATOM    2190    OW0 WAT W   102    12.349    13.826    43.372    1.00 24.89    8ATOM    2191    OW0 WAT W   103    13.170   -19.745    35.451    1.00 24.90    8ATOM    2192    OW0 WAT W   104     7.075    17.770    20.578    1.00 24.93    8ATOM    2193    OW0 WAT W   105    22.242    -3.099    22.446    1.00 24.94    8ATOM    2194    OW0 WAT W   106     2.596   -15.349    31.525    1.00 25.01    8ATOM    2195    OW0 WAT W   107    13.138   -13.432    26.305    1.00 25.13    8ATOM    2196    OW0 WAT W   108    27.906    13.991    24.255    1.00 25.14    8ATOM    2197    OW0 WAT W   109     6.218    -4.057    14.703    1.00 25.22    8ATOM    2198    OW0 WAT W   110    10.505    12.665    32.677    1.00 25.29    8ATOM    2199    OW0 WAT W   111    -3.781    -2.725    27.641    1.00 25.30    8ATOM    2200    OW0 WAT W   112    30.677    10.964    34.167    1.00 25.31    8ATOM    2201    OW0 WAT W   113    17.661   -13.781    50.306    1.00 25.32    8ATOM    2202    OW0 WAT W   114    34.541     6.057    36.868    1.00 25.36    8ATOM    2203    OW0 WAT W   115    23.605     3.174    17.711    1.00 25.38    8ATOM    2204    OW0 WAT W   116    17.497   -13.278    24.578    1.00 25.43    8ATOM    2205    OW0 WAT W   117    26.337   -11.225    48.970    1.00 25.54    8ATOM    2206    OW0 WAT W   118    -5.239    13.734    29.361    1.00 25.59    8ATOM    2207    OW0 WAT W   119    -2.765     6.609    16.532    1.00 25.61    8ATOM    2208    OW0 WAT W   120    -0.782    -2.817    17.108    1.00 25.71    8ATOM    2209    OW0 WAT W   121    16.158     7.089    14.095    1.00 25.77    8ATOM    2210    OW0 WAT W   122    18.930    12.534    48.368    1.00 26.12    8ATOM    2211    OW0 WAT W   123    24.403    -6.067    53.444    1.00 26.65    8ATOM    2212    OW0 WAT W   124    -3.404     4.730    49.022    1.00 26.81    8ATOM    2213    OW0 WAT W   125    32.619    10.296    29.183    1.00 26.88    8ATOM    2214    OW0 WAT W   126    -6.804    14.466    42.289    1.00 27.19    8ATOM    2215    OW0 WAT W   127    24.517    14.294    40.806    1.00 27.26    8ATOM    2216    OW0 WAT W   128    -4.697    17.443    41.250    1.00 27.26    8ATOM    2217    OW0 WAT W   129    15.601    -5.581    15.252    1.00 27.49    8ATOM    2218    OW0 WAT W   130    19.225    -7.757    52.854    1.00 27.55    8ATOM    2219    OW0 WAT W   131    20.571    -7.244    23.187    1.00 27.79    8ATOM    2220    OW0 WAT W   132    -5.634    12.995    45.863    1.00 27.84    8ATOM    2221    OW0 WAT W   133    29.455     2.015    28.288    1.00 27.85    8ATOM    2222    OW0 WAT W   134    35.253     6.005    33.542    1.00 27.91    8ATOM    2223    OW0 WAT W   135    26.528     7.004    17.380    1.00 28.00    8ATOM    2224    OW0 WAT W   136     4.802    -2.134    53.088    1.00 28.06    8ATOM    2225    OW0 WAT W   137     7.702   -19.316    35.292    1.00 28.29    8ATOM    2226    OW0 WAT W   138    33.637    -3.892    43.427    1.00 28.32    8ATOM    2227    OW0 WAT W   139    -3.078   -11.204    41.616    1.00 28.34    8ATOM    2228    OW0 WAT W   140     7.296   -11.855    20.394    1.00 28.39    8ATOM    2229    OW0 WAT W   141    -8.355    14.458    38.156    1.00 28.47    8ATOM    2230    OW0 WAT W   142    -3.786   -10.077    45.809    1.00 28.51    8ATOM    2231    OW0 WAT W   143    17.884     8.271    55.001    1.00 28.52    8ATOM    2232    OW0 WAT W   144    -7.450     9.431    27.023    1.00 28.66    8ATOM    2233    OW0 WAT W   145    25.034    10.848    14.171    1.00 28.68    8ATOM    2234    OW0 WAT W 146    27.154    14.822    33.256    1.00 28.71    8ATOM    2235    OW0 WAT W 147     3.930    14.554    35.353    1.00 28.86    8ATOM    2236    OW0 WAT W 148     3.832    14.101    17.367    1.00 28.94    8ATOM    2237    OW0 WAT W 149    -7.141     6.522    26.433    1.00 28.95    8ATOM    2238    OW0 WAT W 150    16.291    15.441    37.748    1.00 28.96    8ATOM    2239    OW0 WAT W 151    23.732   -13.472    32.813    1.00 29.06    8ATOM    2240    OW0 WAT W 152    31.579     0.528    49.009    1.00 29.17    8ATOM    2241    OW0 WAT W 153     0.948    11.515    50.856    1.00 29.19    8ATOM    2242    OW0 WAT W 154    20.562    20.238    24.104    1.00 29.61    8ATOM    2243    OW0 WAT W 155    14.815    22.549    27.658    1.00 29.72    8ATOM    2244    OW0 WAT W 156    -0.505    13.461    15.844    1.00 29.79    8ATOM    2245    OW0 WAT W 157    27.503    -7.381    36.814    1.00 29.90    8ATOM    2246    OW0 WAT W 158    31.766    -7.236    46.577    1.00 29.96    8ATOM    2247    OW0 WAT W 159     2.280     5.918    54.243    1.00 30.06    8ATOM    2248    OW0 WAT W 160    15.109    18.191    36.248    1.00 30.13    8ATOM    2249    OW0 WAT W 161     4.637   -16.479    32.113    1.00 30.14    8ATOM    2250    OW0 WAT W 162    17.268    13.651    16.688    1.00 30.17    8ATOM    2251    OW0 WAT W 163    19.452    14.125    43.037    1.00 30.18    8ATOM    2252    OW0 WAT W 164    -4.171    13.696    26.886    1.00 30.24    8ATOM    2253    OW0 WAT W 165    14.909   -15.477    49.534    1.00 30.29    8ATOM    2254    OW0 WAT W 166    -8.602    11.318    30.557    1.00 30.42    8ATOM    2255    OW0 WAT W 167    19.207   -15.058    28.159    1.00 30.52    8ATOM    2256    OW0 WAT W 168    26.601    10.511    46.969    1.00 30.58    8ATOM    2257    OW0 WAT W 169    31.110    -8.170    41.359    1.00 30.61    8ATOM    2258    OW0 WAT W 170    29.593     8.135    46.349    1.00 30.72    8ATOM    2259    OW0 WAT W 171   -10.368    -1.876    34.504    1.00 30.74    8ATOM    2260    OW0 WAT W 172    28.564    -4.100    29.544    1.00 30.83    8ATOM    2261    OW0 WAT W 173   -12.777     4.044    45.410    1.00 30.92    8ATOM    2262    OW0 WAT W 174     7.794   -21.931    42.319    1.00 30.96    8ATOM    2263    OW0 WAT W 175    18.808   -10.251    23.688    1.00 31.07    8ATOM    2264    OW0 WAT W 176     0.113    -6.364    50.914    1.00 31.09    8ATOM    2265    OW0 WAT W 177    -3.585     3.671    16.785    1.00 31.12    8ATOM    2266    OW0 WAT W 178     4.754   -21.901    38.826    1.00 31.24    8ATOM    2267    OW0 WAT W 179     3.124    -4.459    52.013    1.00 31.30    8ATOM    2268    OW0 WAT W 180    27.364    15.293    27.098    1.00 31.43    8ATOM    2269    OW0 WAT W 181    19.204   -18.620    42.633    1.00 31.46    8ATOM    2270    OW0 WAT W 182    23.808   -11.495    40.059    1.00 31.53    8ATOM    2271    OW0 WAT W 183    29.332    -1.923    29.953    1.00 31.57    8ATOM    2272    OW0 WAT W 184    12.448    14.328    33.070    1.00 31.59    8ATOM    2273    OW0 WAT W 185     1.205    17.345    29.981    1.00 31.67    8ATOM    2274    OW0 WAT W 186    -9.791     7.997    34.844    1.00 31.75    8ATOM    2275    OW0 WAT W 187    -7.837    18.408    38.069    1.00 31.89    8ATOM    2276    OW0 WAT W 188    11.140    -9.008    50.792    1.00 31.95    8ATOM    2277    OW0 WAT W 189    26.511    -2.526    54.760    1.00 32.13    8ATOM    2278    OW0 WAT W 190    23.093    -7.348    24.192    1.00 32.27    8ATOM    2279    OW0 WAT W 191   -10.284     6.288    39.379    1.00 32.43    8ATOM    2280    OW0 WAT W 192    -7.821    -0.312    31.358    1.00 32.44    8ATOM    2281    OW0 WAT W 193    20.703   -19.058    40.128    1.00 32.50    8ATOM    2282    OW0 WAT W 194    23.085    18.180    25.298    1.00 32.52    8ATOM    2283    OW0 WAT W 195    18.564    11.924    14.883    1.00 32.61    8ATOM    2284    OW0 WAT W 196    19.725   -15.776    37.227    1.00 32.93    8ATOM    2285    OW0 WAT W 197     9.423   -12.850    50.029    1.00 33.07    8ATOM    2286    OW0 WAT W 198    -5.226   -11.891    39.040    1.00 33.31    8ATOM    2287    OW0 WAT W 199   -10.872    11.311    41.622    1.00 33.34    8ATOM    2288    OW0 WAT W 200    24.953   -10.123    51.108    1.00 33.47    8ATOM    2289    OW0 WAT W 201    10.234    12.343    37.442    1.00 33.61    8ATOM    2290    OW0 WAT W 202    -1.385     9.325    49.590    1.00 33.68    8ATOM    2291    OW0 WAT W 203    13.133   -13.562    50.516    1.00 33.68    8ATOM    2292    OW0 WAT W 204    32.332     3.720    31.230    1.00 33.72    8ATOM    2293    OW0 WAT W 205    -4.769    19.603    30.890    1.00 34.01    8ATOM    2294    OW0 WAT W 206   -10.676     2.037    32.373    1.00 34.14    8ATOM    2295    OW0 WAT W 207     5.473   -14.541    47.418    1.00 34.18    8ATOM    2296    OW0 WAT W 208    -0.600    -4.653    18.959    1.00 34.35    8ATOM    2297    OW0 WAT W 209     5.122    13.867    48.979    1.00 34.37    8ATOM    2298    OW0 WAT W 210    -4.776    -9.796    38.696    1.00 34.40    8ATOM    2299    OW0 WAT W 211    22.711     8.507    56.151    1.00 34.54    8ATOM    2300    OW0 WAT W 212    -5.723    12.192    25.199    1.00 34.59    8ATOM    2301    OW0 WAT W 213    -5.854     7.368    47.036    1.00 34.60    8ATOM    2302    OW0 WAT W 214     2.162    12.775    15.472    1.00 34.69    8ATOM    2303    OW0 WAT W 215    29.086    -4.835    51.244    1.00 34.91    8ATOM    2304    OW0 WAT W 216    29.521     1.500    30.290    1.00 35.03    8ATOM    2305    OW0 WAT W 217     9.270    16.229    27.647    1.00 35.08    8ATOM    2306    OW0 WAT W 218    -0.559   -13.990    44.942    1.00 35.09    8ATOM    2307    OW0 WAT W 219    31.092    12.772    28.102    1.00 35.13    8ATOM    2308    OW0 WAT W 220     4.053    17.330    40.649    1.00 35.18    8ATOM    2309    OW0 WAT W 221     9.804    12.126    12.806    1.00 35.19    8ATOM    2310    OW0 WAT W 222    16.382    10.037    14.084    1.00 35.33    8ATOM    2311    OW0 WAT W 223    34.860     8.861    43.050    1.00 35.36    8ATOM    2312    OW0 WAT W 224     2.481    -1.469    55.185    1.00 35.39    8ATOM    2313    OW0 WAT W 225    27.639    15.901    20.220    1.00 35.45    8ATOM    2314    OW0 WAT W 226    13.522    14.546    22.193    1.00 35.58    8ATOM    2315    OW0 WAT W 227    18.759   -16.368    34.341    1.00 35.64    8ATOM    2316    OW0 WAT W 228    29.746     6.054    47.983    1.00 35.88    8ATOM    2317    OW0 WAT W 229     1.824     8.703    50.441    1.00 35.91    8ATOM    2318    OW0 WAT W 230     4.304   -10.212    20.566    1.00 36.11    8ATOM    2319    OW0 WAT W 231    25.903    -4.307    53.039    1.00 36.25    8ATOM    2320    OW0 WAT W 232    30.041    -9.858    50.314    1.00 36.32    8ATOM    2321    OW0 WAT W 233     2.098     9.375    12.724    1.00 36.32    8ATOM    2322    OW0 WAT W 234    -6.517   -10.587    46.846    1.00 36.56    8ATOM    2323    OW0 WAT W 235    -6.610    -3.836    30.415    1.00 36.57    8ATOM    2324    OW0 WAT W 236   -10.495    12.363    34.899    1.00 36.64    8ATOM    2325    OW0 WAT W 237    -9.368     9.062    33.012    1.00 36.76    8ATOM    2326    OW0 WAT W 238    19.878    23.075    33.288    1.00 36.92    8ATOM    2327    OW0 WAT W 239    -4.530     7.046    20.896    1.00 36.93    8ATOM    2328    OW0 WAT W 240    33.313     6.152    46.202    1.00 36.93    8ATOM    2329    OW0 WAT W 241    -8.607     4.039    46.924    1.00 37.16    8ATOM    2330    OW0 WAT W 242    -0.158    -8.511    20.728    1.00 37.69    8ATOM    2331    OW0 WAT W 243     5.83 3   13.274    13.596    1.00 37.75    8ATOM    2332    OW0 WAT W 244     5.857   -19.503    31.198    1.00 37.77    8ATOM    2333    OW0 WAT W 245    -2.468   -11.125    30.496    1.00 37.88    8ATOM    2334    OW0 WAT W 246     8.010   -18.250    25.554    1.00 37.97    8ATOM    2335    OW0 WAT W 247    -2.981    10.860    22.607    1.00 38.01    8ATOM    2336    OW0 WAT W 248    29.73 3    2.478    51.185    1.00 38.06    8ATOM    2337    OW0 WAT W 249    -1.876    18.713    35.692    1.00 38.18    8ATOM    2338    OW0 WAT W 250    -0.040    -2.395    54.365    1.00 38.20    8ATOM    2339    OW0 WAT W 251    -2.499    -1.254    18.143    1.00 38.26    8ATOM    2340    OW0 WAT W 252     1.301    15.936    18.064    1.00 38.65    8ATOM    2341    OW0 WAT W 253    -7.703     5.024    28.841    1.00 38.66    8ATOM    2342    OW0 WAT W 254     8.197   -10.548    51.105    1.00 38.97    8ATOM    2343    OW0 WAT W 255    19.072    -5.777    16.600    1.00 39.02    8ATOM    2344    OW0 WAT W 256    -1.755    -6.479    25.704    1.00 39.11    8ATOM    2345    OW0 WAT W 257    15.948   -20.846    38.342    1.00 39.37    8ATOM    2346    OW0 WAT W 258    -7.884    13.866    29.148    1.00 39.59    8ATOM    2347    OW0 WAT W 259    34.511    11.821    32.723    1.00 39.65    8ATOM    2348    OW0 WAT W 260    16.479   -16.084    27.952    1.00 39.69    8ATOM    2349    OW0 WAT W 261    -8.601     2.060    30.456    1.00 39.87    8ATOM    2350    OW0 WAT W 262    -0.861    17.301    21.849    1.00 39.89    8ATOM    2351    OW0 WAT W 263     8.555   -18.275    47.241    1.00 39.93    8ATOM    2352    OW0 WAT W 264    24.23 0   -5.252    22.664    1.00 40.00    8ATOM    2353    OW0 WAT W 265    -1.056     0.937    53.921    1.00 40.53    8ATOM    2354    OW0 WAT W 266    16.017   -13.902    22.326    1.00 40.63    8ATOM    2355    OW0 WAT W 267    23.066    10.127    50.334    1.00 40.86    8ATOM    2356    OW0 WAT W 268    12.877    15.614    35.023    1.00 40.87    8ATOM    2357    OW0 WAT W 269    21.711    -4.797    18.761    1.00 40.90    8ATOM    2358    OW0 WAT W 270    28.676    -7.905    40.739    1.00 41.51    8ATOM    2359    OW0 WAT W 271    21.557    -6.991    52.277    1.00 42.05    8ATOM    2360    OW0 WAT W 272    18.619     5.353    14.661    1.00 42.32    8ATOM    2361    OW0 WAT W 273     6.542    -6.740    51.852    1.00 42.53    8ATOM    2362    OW0 WAT W 274    13.730    15.335    37.537    1.00 42.69    8ATOM    2363    OW0 WAT W 275    25.430     5.894    14.816    1.00 42.71    8ATOM    2364    OW0 WAT W 276    -6.269     3.726    22.288    1.00 43.87    8ATOM    2365    OW0 WAT W 277    19.099   -16.349    31.912    1.00 43.95    8ATOM    2366    OW0 WAT W 278    19.470     8.026    13.818    1.00 43.97    8ATOM    2367    OW0 WAT W 279    22.549    19.383    22.028    1.00 44.26    8ATOM    2368    OW0 WAT W 280    -7.882   -11.624    39.578    1.00 44.88    8ATOM    2369    OW0 WAT W 281    12.425    -9.624    21.392    1.00 45.09    8ATOM    2370    OW0 WAT W 282     9.040    -7.996    13.289    1.00 45.24    8ATOM    2371    OW0 WAT W 283    18.170    -7.822    17.373    1.00 45.27    8ATOM    2372    OW0 WAT W 284    20.862     6.192    13.601    1.00 45.89    8ATOM    2373    OW0 WAT W 285     7.780   -19.941    30.094    1.00 46.04    8ATOM    2374    OW0 WAT W 286    25.580    16.286    35.358    1.00 46.89    8ATOM    2375    OW0 WAT W 287    16.268    22.912    35.142    1.00 47.83    8ATOM    2376    OW0 WAT W 288     7.741    15.092    27.401    1.00 48.86    8ATOM    2377    OW0 WAT W 289    30.772    12.835    22.683    1.00 49.34    8ATOM    2378    OW0 WAT W 290    22.334    12.132    49.136    1.00 49.76    8ATOM    2379    OW0 WAT W 291    -9.173    -1.103    47.956    1.00 50.16    8
                 序列表(1)一般信息：
(i)申请人：
    (A)姓名：Novo Nordisk A/S
    (B)街道：Novo Alle
    (C)城市：Bagsveard
    (E)国家：丹麦
    (F)邮政编码：DK-2880
    (G)电话：45 4444 8888
    (H)传真：45 4449 3256
(ii)发明名称：一种修饰的多肽
(iii)序列数目：9
(v)计算机可读形式：
    (A)介质类型：磁盘
    (B)计算机：IBM PC兼容机
    (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
    (D)软件：PatentIn Release#1.0 Version#1.25(EPO)(2)SEQ.ID.NO.1的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：840个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：DNA(基因组)
(vi)初始来源：
    (B)菌株：芽孢杆菌属PD498，NClMB No。40484
(ix)特征：
    (A)名称/关键词：CDS
    (B)位置：1..840
(xi)SEQ.ID.NO.1的序列描述：TGG TCA CCG AAT GAC CCT TAC TAT TCT GCT TAC CAG TAT GGA CCA CAA        48Trp Ser Pro Asn Asp Pro Tyr Tyr Ser Ala Tyr Gln Tyr Gly Pro Gln1               5                  10                  15AAC ACC TCA ACC CCT GCT GCC TGG GAT GTA ACC CGT GGA AGC AGC ACT        96Asn Thr Ser Thr Pro Ala Ala Trp Asp Val Thr Arg Gly Ser Ser Thr
         20                  25                  30CAA ACG GTG GCG GTC CTT GAT TCC GGA GTG GAT TAT AAC CAC CCT GAT       144Gln Thr Val Ala Val Leu Asp Ser Gly Val Asp Tyr Asn His Pro Asp
     35                  40                  45CTT GCA AGA AAA GTA ATA AAA GGG TAC GAC TTT ATC GAC AGG GAC AAT       192Leu Ala Arg Lys Val Ile Lys Gly Tyr Asp Phe Ile Asp Arg Asp Asn
 50                  55                  60AAC CCA ATG GAT CTT AAC GGA CAT GGT ACC CAT GTT GCC GGT ACT GTT       240Asn Pro Met Asp Leu Asn Gly His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Val65                  70                  75                  80GCT GCT GAT ACG AAC AAT GGA ATT GGC GTA GCC GGT ATG GCA CCA GAT       288Ala Ala Asp Thr Asn Asn Gly Ile Gly Val Ala Gly Met Ala Pro Asp
             85                  90                  95ACG AAG ATC CTT GCC GTA CGG GTC CTT GAT GCC AAT GGA AGT GGC TCA       336Thr Lys Ile Leu Ala Val Arg Val Leu Asp Ala Asn Gly Ser Gly Ser
        100                 105                 110CTT GAC AGC ATT GCC TCA GGT ATC CGC TAT GCT GCT GAT CAA GGG GCA       384Leu Asp Ser Ile Ala Ser Gly Ile Arg Tyr Ala Ala Asp Gln Gly Ala
    115                 120                 125AAG GTA CTC AAC CTC TCC CTT GGT TGC GAA TGC AAC TCC ACA ACT CTT       432Lys Val Leu Asn Leu Ser Leu Gly Cys Glu Cys Asn Ser Thr Thr Leu
130                 135                 140AAG AGT GCC GTC GAC TAT GCA TGG AAC AAA GGA GCT GTA GTC GTT GCT       480Lys Ser Ala Val Asp Tyr Ala Trp Asn Lys Gly Ala Val Val Val Ala145                 150                 155                 160GCT GCA GGG AAT GAC AAT GTA TCC CGT ACA TTC CAA CCA GCT TCT TAC       528Ala Ala Gly Asn Asp Asn Val Ser Arg Thr Phe Gln Pro Ala Ser Tyr
            165                 170                 175CCT AAT GCC ATT GCA GTA GGT GCC ATT GAC TCC AAT GAT CGA AAA GCA       576Pro Asn Ala Ile Ala Val Gly Ala Ile Asp Ser Asn Asp Arg Lys Ala
        180                 185                 190TCA TTC TCC AAT TAC GGA ACG TGG GTG GAT GTC ACT GCT CCA GGT GTG       624Ser Phe Ser Asn Tyr Gly Thr Trp Val Asp Val Thr Ala Pro Gly Val
    195                 200                 205AAC ATA GCA TCA ACC GTT CCG AAT AAT GGC TAC TCC TAC ATG TCT GGT       672Asn Ile Ala Ser Thr Val Pro Asn Asn Gly Tyr Ser Tyr Met Ser Gly
210                 215                 220ACG TCC ATG GCA TCC CCT CAC GTG GCC GGT TTG GCT GCT TTG TTG GCA       720Thr Ser Met Ala Ser Pro His Val Ala Gly Leu Ala Ala Leu Leu Ala225                 230                 235                 240AGT CAA GGT AAG AAT AAC GTA CAA ATC CGC CAG GCC ATT GAG CAA ACC         768Ser Gln Gly Lys Asn Asn Val Gln Ile Arg Gln Ala Ile Glu Gln Thr
            245                 250                 255GCC GAT AAG ATC TCT GGC ACT GGA ACA AAC TTC AAG TAT GGT AAA ATC         816Ala Asp Lys Ile Ser Gly Thr Gly Thr Asn Phe Lys Tyr Gly Lys Ile
        260                 265                 270AAC TCA AAC AAA GCT GTA AGA TAC                                         840Asn Ser Asn Lys Ala Val Arg Tyr
    275                 280(2)SEQ.ID.NO.2的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：280个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(xi)SEQ.ID.NO.2的序列描述：
Trp Ser Pro Asn Asp Pro Tyr Tyr Ser Ala Tyr Gln Tyr Gly Pro Gln
  1               5                  10                  15
Asn Thr Ser Thr Pro Ala Ala Trp Asp Val Thr Arg Gly Ser Ser Thr
             20                  25                  30
Gln Thr Val Ala Val Leu Asp Ser Gly Val Asp Tyr Asn His Pro Asp
         35                  40                  45
Leu Ala Arg Lys Val Ile Lys Gly Tyr Asp Phe Ile Asp Arg Asp Asn
     50                  55                  60
Asn Pro Met Asp Leu Asn Gly His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Val
 65                  70                  75                  80
Ala Ala Asp Thr Asn Asn Gly Ile Gly Val Ala Gly Met Ala Pro Asp
                 85                  90                  95
Thr Lys Ile Leu Ala Val Arg Val Leu Asp Ala Asn Gly Ser Gly Ser
            100                 105                 110
Leu Asp Ser Ile Ala Ser Gly Ile Arg Tyr Ala Ala Asp Gln Gly Ala
        115                 120                 125
Lys Val Leu Asn Leu Ser Leu Gly Cys Glu Cys Asn Ser Thr Thr Leu
    130                 135                 140
Lys Ser Ala Val Asp Tyr Ala Trp Asn Lys Gly Ala Val Val Val Ala
145                 150                 155                 160
Ala Ala Gly Asn Asp Asn Val Ser Arg Thr Phe Gln Pro Ala Ser Tyr
                165                 170                 175
Pro Asn Ala Ile Ala Val Gly Ala Ile Asp Ser Asn Asp Arg Lys Ala
            180                 185                 190
Ser Phe Ser Asn Tyr Gly Thr Trp Val Asp Val Thr Ala Pro Gly Val
        195                 200                 205
Asn Ile Ala Ser Thr Val Pro Asn Asn Gly Tyr Ser Tyr Met Ser Gly
    210                 215                 220
Thr Ser Met Ala Ser Pro His Val Ala Gly Leu Ala Ala Leu Leu Ala
225                 230                 235                 240
Ser Gln Gly Lys Asn Asn Val Gln Ile Arg Gln Ala Ile Glu Gln Thr
                245                 250                 255
Ala Asp Lys Ile Ser Gly Thr Gly Thr Asn Phe Lys Tyr Gly Lys Ile
            260                 265                 270
Asn Ser Asn Lys Ala Val Arg Tyr
        275                 280(2)SEQ.ID.NO.3的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：269个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：蛋白质
(vi)初始来源：
    (B)菌株：迟缓芽孢杆菌
(ix)特征：
    (A)名称/关键词：CDS
    (B)位置：1..1458
(xi)SEQ.ID.NO.3的序列描述：
Ala Gln Ser Val Pro Trp Gly Ile Ser Arg Val Gln Ala Pro Ala Ala
1               5                   10                  15
His Asn Arg Gly Leu Thr Gly Ser Gly Val Lys Val Ala Val Leu Asp
            20                  25                  30
Thr Gly Ile Ser Thr His Pro Asp Leu Asn Ile Arg Gly Gly Ala Ser
        35                  40                  45
Phe Val Pro Gly Glu Pro Ser Thr Gln Asp Gly Asn Gly His Gly Thr
    50                  55                  60
His Val Ala Gly Thr Ile Ala Ala Leu Asn Asn Ser Ile Gly Val Leu
65                  70                  75                  80
Gly Val Ala Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ala Val Lys Val Leu Gly Ala
                85                  90                  95
Ser Gly Ser Gly Ser Val Ser Ser Ile Ala Gln Gly Leu Glu Trp Ala
            100                 105                 110
Gly Asn Asn Gly Met His Val Ala Asn Leu Ser Leu Gly Ser Pro Ser
        115                 120                 125
Pro Ser Ala Thr Leu Glu Gln Ala Val Asn Ser Ala Thr Ser Arg Gly
    130                 135                 140
Val Leu Val Val Ala Ala Ser Gly Asn Ser Gly Ala Gly Ser Ile Ser
145                 150                 155                 160
Tyr Pro Ala Arg Tyr Ala Asn Ala Met Ala Val Gly Ala Thr Asp Gln
                165                 170                 175
Asn Asn Asn Arg Ala Ser Phe Ser Gln Tyr Gly Ala Gly Leu Asp Ile
           180                  185                 190
Val Ala Pro Gly Val Asn Val Gln Ser Thr Tyr Pro Gly Ser Thr Tyr
        195                 200                 205
Ala Ser Leu Asn Gly Thr Ser Met Ala Thr Pro His Val Ala Gly Ala
    210                 215                 220
Ala Ala Leu Val Lys Gln Lys Asn Pro Ser Trp Ser Asn Val Gln Ile
225                 230                 235                 240
Arg Asn His Leu Lys Asn Thr Ala Thr Ser Leu Gly Ser Thr Asn Leu
                245                 250                 255
Tyr Gly Ser Gly Leu Val Asn Ala Glu Ala Ala Thr Arg
            260                 265(2)SEQ.ID.NO.4的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：1458个碱基对
    (B)类型：核酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：DNA(基因组)
(vi)初始来源：
    (B)菌株：芽孢杆菌属DSM No.12649
(xi)SEQ.ID.NO.4的序列描述：cac cat aat ggt acg aac ggc aca atg atg cag tac ttt gaa tgg tat        48His His Asn Gly Thr Asn Gly Thr Met Met Gln Tyr Phe Glu Trp Tyr1               5                   10                  15cta cca aat gac gga aac cat tgg aat aga tta agg tct gat gca agt        96Leu Pro Asn Asp Gly Asn His Trp Asn Arg Leu Arg Ser Asp Ala Ser
         20                  25                  30aac cta aaa gat aaa ggg atc tca gcg gtt tgg att cct cct gca tgg       144Asn Leu Lys Asp Lys Gly Ile Ser Ala Val Trp Ile Pro Pro Ala Trp
     35                  40                  45aag ggt gcc tct caa aat gat gtg ggg tat ggt gct tat gat ctg tat       192Lys Gly Ala Ser Gln Asn Asp val Gly Tyr Gly Ala Tyr Asp Leu Tyr
 50                  55                  60gat tta gga gaa ttc aat caa aaa gga acc att cgt aca aaa tat gga       240Asp Leu Gly Glu Phe Asn Gln Lys Gly Thr Ile Arg Thr Lys Tyr Gly65                  70                  75                  80acg cgc aat cag tta caa gct gca gtt aac gcc ttg aaa agt aat gga       288Thr Arg Asn Gln Leu Gln Ala Ala Val Asn Ala Leu Lys Ser Asn Gly
             85                  90                  95att caa gtg tat ggc gat gtt gta atg aat cat aaa ggg gga gca gac       336Ile Gln Val Tyr Gly Asp Val Val Met Asn His Lys Gly Gly Ala Asp
        100                 105                 110gct acc gaa atg gtt agg gca gtt gaa gta aac ccg aat aat aga aat       384Ala Thr Glu Met Val Arg Ala Val Glu Val Asn Pro Asn Asn Arg Asn
    115                 120                 125caa gaa gtg tcc ggt gaa tat aca att gag gct tgg aca aag ttt gac       432Gln Glu Val Ser Gly Glu Tyr Thr Ile Glu Ala Trp Thr Lys Phe Asp
130                 135                 140ttt cca gga cga ggt aat act cat tca aac ttc aaa tgg aga tgg tat       480Phe Pro Gly Arg Gly Asn Thr His Ser Asn Phe Lys Trp Arg Trp Tyr145                 150                 155                 160cac ttt gat gga gta gat tgg gat cag tca cgt aag ctg aac aat cga       528His Phe Asp Gly Val Asp Trp Asp Gln Ser Arg Lys Leu Asn Asn Arg
            165                 170                 175att tat aaa ttt aga ggt gat gga aaa ggg tgg gat tgg gaa gtc gat       576Ile Tyr Lys Phe Arg Gly Asp Gly Lys Gly Trp Asp Trp Glu Val Asp
        180                 185                 190aca gaa aac ggt aac tat gat tac cta atg tat gca gat att gac atg       624Thr Glu Asn Gly Asn Tyr Asp Tyr Leu Met Tyr Ala Asp Ile Asp Met
    195                 200                 205gat cac cca gag gta gtg aat gag cta aga aat tgg ggt gtt tgg tat       672Asp His Pro Glu Val Val Asn Glu Leu Arg Asn Trp Gly Val Trp Tyr
210                 215                 220acg aat aca tta ggc ctt gat ggt ttt aga ata gat gca gta aaa cat       720Thr Asn Thr Leu Gly Leu Asp Gly Phe Arg Ile Asp Ala Val Lys His225                 230                 235                 240ata aaa tac agc ttt act cgt gat tgg att aat cat gtt aga agt gca       768Ile Lys Tyr Ser Phe Thr Arg Asp Trp Ile Asn His Val Arg Ser Ala
            245                 250                 255act ggc aaa aat atg ttt gcg gtt gcg gaa ttt tgg aaa aat gat tta       816Thr Gly Lys Asn Met Phe Ala Val Ala Glu Phe Trp Lys Asn Asp Leu
        260                 265                 270ggt gct att gaa aac tat tta aac aaa aca aac tgg aac cat tca gtc       864Gly Ala Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Lys Thr Asn Trp Asn His Ser Val
    275                 280                 285ttt gat gtt ccg ctg cac tat aac ctc tat aat gct tca aaa agc gga       912Phe Asp Val Pro Leu His Tyr Asn Leu Tyr Asn Ala Ser Lys Ser Gly
290                 295                 300ggg aat tat gat atg agg caa ata ttt aat ggt aca gtc gtg caa aga       960Gly Asn Tyr Asp Met Arg Gln Ile Phe Asn Gly Thr Val Val Gln Arg305                 310                 315                 320cat cca atg cat gct gtt aca ttt gtt gat aat cat gat tcg caa cct      1008His Pro Met His Ala Val Thr Phe Val Asp Asn His Asp Ser Gln Pro
            325                 330                 335gaa gaa gct tta gag tct ttt gtt gaa gaa tgg ttc aaa cca tta gcg      1056Glu Glu Ala Leu Glu Ser Phe Val Glu Glu Trp Phe Lys Pro Leu Ala
        340                 345                 350tat gct ttg aca tta aca cgt gaa caa tac tac cct tct gta ttt tat      1104Tyr Ala Leu Thr Leu Thr Arg Glu Gln Gly Tyr Pro Ser Val Phe Tyr
    355                 360                 365gga gat tat tat ggc att cca acg cat ggt gta cca gcg atg aaa tcg      1152Gly Asp Tyr Tyr Gly Ile Pro Thr His Gly Val Pro Ala Met Lys Ser
370                 375                 380aaa att gac ccg att cta gaa gcg cgt caa aag tat gca tat gga aga      1200Lys Ile Asp Pro Ile Leu Glu Ala Arg Gln Lys Tyr Ala Tyr Gly Arg385                 390                 395                 400caa aat gac tac tta gac cat cat aat atc atc ggt tgg aca cgt gaa      1248Gln Asn Asp Tyr Leu Asp His His Asn Ile Ile Gly Trp Thr Arg Glu
            405                 410                 415ggg aat aca gca cac ccc aac tcc ggt tta gct act atc atg tcc gat      1296Gly Asn Thr Ala His Pro Asn Ser Gly Leu Ala Thr Ile Met Ser Asp
        420                 425                 430ggg gca gga gga aat aag tgg atg ttt gtt ggg cgt aat aaa gct ggt      1344Gly Ala Gly Gly Asn Lys Trp Met Phe Val Gly Arg Asn Lys Ala Gly
    435                 440                 445caa gtt tgg acc gat atc act gga aat cgt gca ggt act gtt acg att      1392Gln Val Trp Thr Asp Ile Thr Gly Asn Arg Ala Gly Thr Val Thr Ile
450                 455                 460aat gct gat gga tgg ggt aat ttt tct gta aat gga gga tca gtt tct      1440Asn Ala Asp Gly Trp Gly Asn Phe Ser Val Asn Gly Gly Ser Val Ser465                 470                 475                 480att tgg gta aac aaa taa                                              1458Ile Trp Val Asn Lys  *
            485

Claims (34)

1.一种具有降低的免疫应答的多肽，其具有一个或多个修饰的氨基酸残基，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距所述多肽结合的配基的15之内。
2.权利要求1的多肽，其中所述的多肽具有降低的变应原性。
3.权利要求1或2中任一项的多肽，其中氨基酸的Cβ-原子比Cα-原子更接近配基。
4.权利要求1-3中任一项的多肽，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距配基的10之内，且所述氨基酸残基具有至少15％的可及性。
5.权利要求1-4中任一项的多肽，其中配基是金属或金属离子。
6.前述任一项权利要求的多肽，其中多肽通过氨基酸残基的替换被修饰。
7.权利要求1-6中任一项的多肽，其中修饰的多肽选自变体多样性文库。
8.权利要求6的多肽，其中替换含有呈赖氨酸残基形式的氨基之氨基酸或含有呈天冬氨酸或谷氨酸残基形式的羧基之氨基酸或含有呈半胱氨酸形式的SH-基团之氨基酸。
9.权利要求6的多肽，其中修饰是通过氨基酸残基的保守性替换进行的，例如精氨酸向赖氨酸的替换，或天冬酰胺向天冬氨酸/谷氨酸或谷氨酰胺向天冬氨酸/谷氨酸的替换，或苏氨酸/丝氨酸向半胱氨酸的替换。
10.权利要求1-9的多肽，其中多肽的修饰是通过向所述多肽偶联一个或多个聚合物分子，由此提供多肽-聚合物偶联物。
11.权利要求10的多肽，其中偶联物的亲本多肽部分具有1-1000kDa，优选的4-100kDa，更优选的12-60kDa的分子量。
12.权利要求10的多肽，其中偶联于多肽的聚合物分子具有0.1-100kDa，优选的0.1-60kDa，更优选的0.3-5kDa，最优选的1-2kDa的分子量。
13.根据前述权利要求任一项的多肽，其中所述多肽或亲本多肽是选自下述的一种酶：氧化还原酶，包括漆酶和超氧化物歧化酶(SOD)；水解酶，包括糖酶，淀粉酶，蛋白酶，特别是枯草杆菌蛋白酶；转移酶，包括转谷氨酰胺酶(TG酶)；异构酶，包括蛋白质二硫键异构酶(PDI)；裂合酶，包括Pectate裂合酶。
14.根据权利要求13的多肽，其中所述多肽或亲本多肽是PD498，Savinase，BPN’，淀粉酶，蛋白酶K，蛋白酶R，枯草杆菌蛋白酶DY，Lion Y，Rennilase，JA16，Alcalase。
15.根据权利要求14的多肽，其中所述偶联物的多肽或亲本多肽是具有下述一或多个替换的PD498变体：用K，D，E或C替换86，87，7，47，51，219，12，218，10，11，53，28，1，65，61，63，67，60，69，55，44，45，111，115，109，215，200，202，170，268，250，152，254，136，269，246，141位置的氨基酸残基，优选R250K，R250D，R250E，R250C。
16.根据权利要求14的多肽，其中所述多肽或亲本多肽是具有下述一或多个替换的BPN’变体：用K，D，E或C替换77，2，5，43，214，206，22，215，14，17，9，36，211，195，197，154，163，247，265，251，143，127，260，131，128，243位置的氨基酸残基，优选R247K，R247D，R247E，R247C。
17.根据权利要求14的多肽，其中所述多肽或亲本多肽是具有下述一或多个替换的Savinas变体：用K，D，E或C替换75，2，42，208，200，14，22，17，189，241，125，125，141，245，259，237，254，157位置的氨基酸残基，优选R241K，R241D，R241E，R241C。
18.根据权利要求14的多肽，其中所述多肽或亲本多肽是具有下述一或多个替换的淀粉酶变体：用K，D，E或C替换124，126，128，159，160，166，185，186，189，190，193，194，195，196，198，201，202，203，209，210，214，242，244，247，296，298，299，302，303，304，306，307，308，310，311，314，345，347，405，406，407，408，409，433，434，435，436，437，475，476，477，478位置的氨基酸残基。
19.根据权利要求10或12的多肽，其中所述聚合物分子选自包含天然或合成同聚物和杂聚物的组中，该组包括含如下的合成聚合物分子：分支PEG、聚乙烯醇(PVA)、聚羧酸、聚(乙烯吡咯烷酮)和聚D，L-氨基酸，或者含如下的天然存在的聚合物分子：葡聚糖包括羧甲基葡聚糖，和纤维素如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，以及聚氨基葡糖的水解产物，淀粉如羟乙基淀粉、羟丙基淀粉，糖原，琼脂糖，瓜尔胶，菊粉，支链淀粉，黄原胶，角叉菜胶，果胶和藻酸。
20.权利要求19的多肽，其中所述修饰的多肽为savinase变体R241KbPEG1000或R241KbPEG2000。
21.权利要求1-7中任一项的多肽，其中所述修饰的多肽为savinase变体R241Q，R241E，R241H或R241K。
22.一种制备具有降低的免疫应答的多肽的方法，包括以下步骤：a)鉴定出位于目标亲本多肽的三维结构表面上的氨基酸残基，b)选择出所述待修饰的亲本多肽的所述三维结构表面上的靶氨基酸残基，c)用其他氨基酸残基替换步骤b)中选定的一个或多个氨基酸残基，和/或d)将聚合物分子偶联到步骤b)和/或c)的氨基酸残基上。
23.根据权利要求22的方法，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距所述多肽结合的配基的15之内。
24.根据权利要求22-23中任一项的方法，其中所述氨基酸的Cβ-原子比Cα-原子更接近配基。
25.根据权利要求22-24中任一项的方法，其中所述氨基酸残基的Cα-原子位于距配基的10之内，且所述氨基酸残基具有至少15％的可及性，优选至少20％的，更优选至少30％的可及性。
26.根据权利要求22-25中任一项的方法，其中步骤a)中所指的位于多肽表面上的氨基酸残基的鉴定是利用计算机程序分析目标亲本多肽三维结构进行的。
27.根据权利要求22-26中任一项的方法，其中步骤b)包括选择出亲本多肽表面上的精氨酸或赖氨酸残基。
28.根据权利要求27的方法，其中，在步骤c)中用赖氨酸残基替换步骤b)中鉴定出的一个或多个精氨酸残基。
29.权利要求1-21中的修饰的多肽在降低工业产品变应原性中的用途。
30.权利要求1-21中的修饰的多肽在降低药物免疫原性中的用途。
31.一种含有权利要求1-21中任一项的修饰的多肽以及工业产品中所用成分的组合物。
32.根据权利要求31的组合物，其中所述工业产品是洗涤剂，如洗衣、洗碟或硬表面清洁产品，包括生物膜产品，或者是食品或饲料产品，或纺织产品。
33.根据权利要求32的组合物，其中含有权利要求1-21中任一项的修饰的多肽以及个人护理用品，尤其是皮肤护理产品中使用的成分。
34.一种含有权利要求1-21中任一项的修饰的多肽以及制药中所用成分的组合物。
CN99812117A 1998-10-13 1999-10-12 具有降低的免疫应答的修饰多肽 Pending CN1323345A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801301 1998-10-13
DKPA199801301 1998-10-13
DKPA199901418 1999-10-04
DKPA199901418 1999-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1323345A true CN1323345A (zh) 2001-11-21

Family

ID=26065557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99812117A Pending CN1323345A (zh) 1998-10-13 1999-10-12 具有降低的免疫应答的修饰多肽

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1121424A1 (zh)
JP (1) JP2002527059A (zh)
CN (1) CN1323345A (zh)
AU (1) AU6078899A (zh)
CA (1) CA2346929A1 (zh)
WO (1) WO2000022103A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104357410A (zh) * 2014-11-05 2015-02-18 岭南师范学院 一种修饰龙舌兰麻sod冻干粉的制备方法
CN104404020A (zh) * 2014-11-05 2015-03-11 岭南师范学院 一种龙舌兰麻SOD修饰物mPEG-SOD冻干粉的制备方法

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE50107849D1 (de) * 2000-07-28 2005-12-01 Henkel Kgaa Neues amylolytisches enzym aus bacillus sp. a 7-7 (dsm 12368) sowie wasch- und reinigungsmittel mit diesem neuen amylolytischen enzym
EP2159279A3 (en) 2001-05-15 2010-05-12 Novozymes A/S Alpha-amylase variant with altered properties
UA78726C2 (en) * 2001-11-01 2007-04-25 Sciclone Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment
CN101177675B (zh) 2002-02-08 2014-05-21 诺维信公司 肌醇六磷酸酶变体
JP4597528B2 (ja) * 2002-02-26 2010-12-15 ジェネンコー・インターナショナル・インク 免疫原性が減少したズブチリシン・カールスバーグタンパク質
US20060228791A1 (en) * 2002-06-26 2006-10-12 Novozymes A/S Subtilases and subtilase variants having altered immunogenicity
AU2004247802B2 (en) 2003-06-19 2010-08-05 Novozymes A/S Proteases
WO2004111224A1 (en) 2003-06-19 2004-12-23 Novozymes A/S Improved proteases and methods for producing them
ES2358092T3 (es) 2003-10-10 2011-05-05 Novozymes A/S Variantes de proteasa.
CN1969042B (zh) 2004-04-02 2014-09-24 诺维信公司 具有改变的免疫原性的枯草杆菌酶变体
EP2258838A1 (en) 2004-06-21 2010-12-08 Novozymes A/S Nocardiopsis proteases
EP3620523A3 (en) 2004-07-05 2020-08-19 Novozymes A/S Alpha-amylase variants with altered properties
WO2006031554A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Novozymes North America, Inc. Methods for preventing, removing, reducing, or disrupting biofilm
DE102004047776B4 (de) 2004-10-01 2018-05-09 Basf Se Gegen Di- und/oder Multimerisierung stabilisierte Alpha-Amylase-Varianten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE102004047777B4 (de) 2004-10-01 2018-05-09 Basf Se Alpha-Amylase-Varianten mit erhöhter Lösungsmittelstabilität, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
EP2272964A3 (en) 2004-10-04 2011-08-31 Novozymes A/S Polypeptides having phytase activity and polynucleotides encoding same
WO2007107573A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Novozymes A/S Use of polypeptides having antimicrobial activity
DK2365064T3 (en) 2006-04-04 2015-03-30 Novozymes As Phytasevarianter
CN103933606B (zh) 2006-12-15 2016-08-24 生命连结有限公司 明胶-转谷氨酰胺酶止血敷料和密封材料
CA2670643C (en) 2006-12-21 2017-04-25 Novozymes A/S Lipase variants for pharmaceutical use
US8221743B2 (en) 2006-12-22 2012-07-17 Novozymes A/S Use of polypeptides against diseases caused by protozoans
CA2681392C (en) 2007-03-26 2017-08-01 Novozymes A/S Hafnia phytase
EP2075331A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-01 Qiagen GmbH Modified enzymes and their uses
CN102124058B (zh) 2008-06-18 2014-05-28 生命连结有限公司 改进的交联组合物
AU2009295852B2 (en) 2008-09-26 2015-06-25 Novozymes A/S Hafnia phytase variants
AU2010334412B2 (en) 2009-12-22 2016-02-04 Lifebond Ltd Modification of enzymatic crosslinkers for controlling properties of crosslinked matrices
CA2807012A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Lifebond Ltd. Dry composition wound dressings and adhesives
DE102010063457A1 (de) * 2010-12-17 2012-06-21 Henkel Ag & Co. Kgaa Lagerstabiles flüssiges Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend Protease und Cellulase
WO2018099762A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Basf Se Stabilization of enzymes in compositions
CA3083390A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Basf Se Storage-stable enzyme preparations, their production and use
EP3784779A1 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Basf Se Lipase enzymes
EP3788145A1 (en) 2018-05-03 2021-03-10 Basf Se Amylase enzymes
WO2019238761A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Basf Se Water soluble multilayer films containing wash active chemicals and enzymes
US11998654B2 (en) 2018-07-12 2024-06-04 Bard Shannon Limited Securing implants and medical devices
BR112021005412A2 (pt) 2018-10-05 2021-06-15 Basf Se preparação de enzima, processo para fabricar uma preparação de enzima estável, métodos para reduzir a perda da atividade proteolítica, para preparação de uma formulação detergente, para remover manchas e para aumentar a estabilidade na armazenagem de uma formulação detergente líquida, usos de um composto e da preparação de enzima, e, formulação detergente
EP3677676A1 (en) 2019-01-03 2020-07-08 Basf Se Compounds stabilizing amylases in liquids
EP3861116A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Basf Se Compounds stabilizing hydrolases in liquids
CN112805377A (zh) 2018-10-05 2021-05-14 巴斯夫欧洲公司 在液体中稳定淀粉酶的化合物
US20220186234A1 (en) 2019-02-20 2022-06-16 Basf Se Industrial Fermentation Process for Bacillus Using Defined Medium and Trace Element Feed
US20220186177A1 (en) 2019-02-20 2022-06-16 Basf Se Industrial fermentation process for bacillus using defined medium and magnesium feed
WO2020193532A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Basf Se Cleaning composition having amylase enzymes
WO2020193534A2 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Basf Se Amylase enzymes
US20220162576A1 (en) 2019-03-25 2022-05-26 Basf Se Amylase enzymes
WO2020229480A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Basf Se Compounds stabilizing hydrolases in liquids
CN113993878A (zh) 2019-06-13 2022-01-28 巴斯夫欧洲公司 用二价阳离子从发酵液中回收蛋白的方法
CN114096677A (zh) 2019-07-05 2022-02-25 巴斯夫欧洲公司 使用补料分批预培养的微生物细胞工业发酵方法
MX2022002182A (es) 2019-08-22 2022-03-11 Basf Se Variantes de amilasa.
US20240132808A1 (en) 2019-10-18 2024-04-25 Basf Se Storage-Stable Hydrolase Containing Liquids
WO2021105336A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Basf Se Compositions comprising polymer and enzyme
WO2021115912A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Basf Se Formulations comprising a hydrophobically modified polyethyleneimine and one or more enzymes
WO2022008732A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Basf Se Enhancing the activity of antimicrobial preservatives
BR112023002578A2 (pt) 2020-08-13 2023-03-14 Novozymes As Variantes de fitase e polinucleotídeos codificando as mesmas
BR112023005106A2 (pt) 2020-09-22 2023-04-18 Basf Se Composição líquida, formulação de detergente líquida, e, usos de pelo menos um diol (exceto 1,2-proanodiol) e das formulações de detergente
JP2023544111A (ja) 2020-09-22 2023-10-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 第二の酵素を含む、プロテアーゼとプロテアーゼ阻害薬との改善された組合せ
EP4015629A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Basf Se Polymer mixtures for increasing stability and performance of hydrolase-containing detergents
EP4047088A1 (en) 2021-02-22 2022-08-24 Basf Se Amylase variants
EP4294917A1 (en) 2021-02-22 2023-12-27 Basf Se Amylase variants
WO2023117962A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Basf Se Chemical product passport
AU2023272468A1 (en) 2022-05-14 2024-11-14 Novonesis Plant Biosolutions A/S Compositions and methods for preventing, treating, supressing and/or eliminating phytopathogenic infestations and infections
WO2024012894A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Basf Se Alkanolamine formates for enzyme stabilization in liquid formulations
WO2024033135A2 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Basf Se Amylase variants
WO2024033136A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Basf Se Amylase variants
WO2024094735A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Basf Se Polypeptides having protease activity for use in detergent compositions
WO2024094733A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Basf Se Polypeptides having protease activity for use in detergent compositions
WO2024094732A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Basf Se Polypeptides having protease activity for use in detergent compositions
EP4389864A1 (en) 2022-12-20 2024-06-26 Basf Se Cutinases
WO2024146919A1 (en) 2023-01-05 2024-07-11 Basf Se Use of foldases to improve heterologous expression of secreted molecules
WO2024213755A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Basf Se Porous starch

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996017929A1 (en) * 1994-12-07 1996-06-13 Novo Nordisk A/S Polypeptide with reduced allergenicity
WO1996040792A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Novo Nordisk A/S Modification of polypeptides
EP0894128A1 (en) * 1996-02-15 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Conjugation of polypeptides
CN1253585A (zh) * 1997-01-10 2000-05-17 诺沃挪第克公司 一种用于皮肤护理的被修饰酶
WO1998035026A1 (en) * 1997-02-06 1998-08-13 Novo Nordisk A/S Polypeptide-polymer conjugates having added and/or removed attachment groups

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104357410A (zh) * 2014-11-05 2015-02-18 岭南师范学院 一种修饰龙舌兰麻sod冻干粉的制备方法
CN104404020A (zh) * 2014-11-05 2015-03-11 岭南师范学院 一种龙舌兰麻SOD修饰物mPEG-SOD冻干粉的制备方法
CN104357410B (zh) * 2014-11-05 2017-04-05 岭南师范学院 一种修饰龙舌兰麻sod冻干粉的制备方法
CN104404020B (zh) * 2014-11-05 2017-04-26 岭南师范学院 一种龙舌兰麻SOD修饰物mPEG‑SOD冻干粉的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000022103A1 (en) 2000-04-20
JP2002527059A (ja) 2002-08-27
EP1121424A1 (en) 2001-08-08
AU6078899A (en) 2000-05-01
CA2346929A1 (en) 2000-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1323345A (zh) 具有降低的免疫应答的修饰多肽
CN100335624C (zh) 一种被修饰多肽
CN1206237C (zh) 低免疫原性蛋白质变体
CN1246891A (zh) 添加和/或除去了连接基团的多肽－聚合物偶联物
CN1168694A (zh) 具有减弱的变应原性的多肽
CN1163507C (zh) 蛋白酶缀合物
CN1293191C (zh) 酸－稳定性枯草蛋白酶在动物饲料中的用途
CN1038035C (zh) 聚乙二醇蛋白质结合物的制备方法
CN1198837C (zh) 组织纤溶酶原激活物(tPA)的纯化
CN1263859C (zh) 具有蛋白酶活性的多肽的编码核酸
CN1253585A (zh) 一种用于皮肤护理的被修饰酶
CN1662649A (zh) 具有改变的免疫原性的枯草杆菌酶和枯草杆菌酶变体
CN1198913C (zh) 在活性位点环区中具有额外氨基酸残基的i－s1和i－s2亚组枯草杆菌酶
CN1447855A (zh) 枯草杆菌酶
CN1322243A (zh) 尿酸氧化酶
CN1118131A (zh) 一种酶饲料添加剂和包含它的动物饲料
CN1351657A (zh) 具有碱性α－淀粉酶活性的多肽及其编码核酸
CN1509330A (zh) 具有纤维二糖酶活性的多肽和编码其的多核苷酸
CN1622761A (zh) 热稳定酶组合物
CN1906303A (zh) 丝氨酸蛋白酶、编码丝氨酸酶的核酸以及包含它们的载体和宿主细胞
CN1505679A (zh) 新型碱性蛋白酶变体及含有该新型碱性蛋白酶变体的洗涤剂和清洗剂
CN1151761A (zh) 具有更低吸附性和更高水解能力的枯草溶菌素bpn’变异体
CN1252258C (zh) 具有改进的卵污渍洗涤性能的新枯草杆菌酶
CN1120351A (zh) α-半乳糖苷酶
CN1151252C (zh) 生产微生物转谷氨酰胺酶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication