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CN1315483C - 组合物内在或相关的改进 - Google Patents

组合物内在或相关的改进 Download PDF

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CN1315483C
CN1315483C CNB038036762A CN03803676A CN1315483C CN 1315483 C CN1315483 C CN 1315483C CN B038036762 A CNB038036762 A CN B038036762A CN 03803676 A CN03803676 A CN 03803676A CN 1315483 C CN1315483 C CN 1315483C
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milligrams
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保罗·A·迪克森
伊恩·G·乔利夫
罗尔夫·米沃尔
保罗·马歇尔
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Abstract

本发明公开了一种固态的、可摄入的组合物，该组合物含有：a)藻酸盐；b)碳酸氢盐和/或碳酸盐；和c)C2-C5的多元醇或聚(C2-C5亚烷基二醇)。

Description

组合物内在或相关的改进
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别涉及用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的组合物，或者用作一种可持续释放或定向转运的组合物。
背景技术
反流性食管炎是指胃部少量的液体、食物和/或胆汁酸反流入食管下部后引起的食管炎症，伴随疼痛，可表现为烧心感。
一种治疗反流性食管炎的方法是使用一种制剂，该制剂与胃酸接触后形成漂浮在胃内容物的表面的含二氧化碳的、凝胶状的泡沫或筏。当反流发生时，这些筏先于胃内容物到达食管，这样就保护了食管粘膜免遭进一步的刺激。已知的这类制剂包括含有藻酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钙的液体制剂。所述组合物可以购买到，商标为GAVISCON和GAVISCON ADVANCE，并在GB-A-1，524，740和WO 95/11668的专利申请说明书中有所描述。
所述制剂还包括例如粉末或片剂形态的固体制剂，也以GAVISCON为商标出售。这类制剂含有藻酸、碳酸氢钠和碳酸钙。藻酸、碳酸氢盐和碳酸盐在口腔的液体环境下反应形成藻酸盐泡沫后被吞咽，在胃部的酸性环境下，藻酸盐又转化为不可溶的藻酸形式，然后形成漂浮在胃内容物表面的筏。
已发现吞咽能够在口腔内形成泡沫的固体组合物并非易事，而且这有时会令人不快。为了提供一种不起泡沫的固体组合物，我们尝试用藻酸盐替代藻酸。然而我们发现服用这种新组合物时，口腔内感到极度不适。这是由于藻酸盐粘性很高，致使组合物粘附在上腭等处，尤其是牙齿。
发明内容
令人惊讶的是，在所述组合物中加入另一种组分，可以降低其粘稠度、改善口感。
因此，本发明提供了一种固态的、可摄入的组合物，该组合物含有：
a.藻酸盐；
b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；和
c.C2-C5的多元醇或分子量至少为6000的聚(C2-C5亚烷基二醇)。
由于本发明的组合物含有藻酸盐而不含藻酸，因此比目前以GAVISCON为商标出售的片剂起泡更少，而且口感良好、不再粘附在牙齿上，这一特性和不含多元醇或聚亚烷基二醇的组合物类似。
本发明所述的组合物含有一种藻酸盐，其可为任何一种藻酸盐，但是以使用碱金属藻酸盐为佳，如藻酸钠或藻酸钾。优选使用低粘度的藻酸盐。所述低粘度的藻酸盐是采用如下粘度测量方法测定的10％重量体积比的藻酸盐水溶液的粘度在200至1,500mpa.s之间的常规级别的藻酸盐，所述粘度测量方法如下：采用Brookfield RVT粘度计，以3号转子、每分钟转速为20和20℃环境的条件测量。FMC BioPolymer公司的Protanal LFR 5/60就是一种可以购买到的、具有适当低粘度的藻酸钠。然而，也可以采用高粘度的藻酸盐。所述高粘度的藻酸盐是采用如下粘度测量方法测定的1％重量体积比的藻酸盐水溶液的粘度在500mPa.s之上的常规级别的藻酸盐，所述粘度测量方法如下：采用Brookfield RVT粘度计，以3号转子、每分钟转速为20和20℃环境的条件测量。FMCBioPolymer公司的Protanal SF200就是一种可以购买到的、具有适当高粘度的藻酸钠。
基于组合物的总重量，本发明的组合物通常含有2重量％至90重量％的藻酸盐，优选5重量％至50重量％的藻酸盐。
本发明所述的组合物还含有碳酸氢盐和/或碳酸盐。所述碳酸氢盐可以是碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，和碱土金属碳酸氢盐。也可以采用一种或两种或更多不同种类的碳酸氢盐。碳酸盐可以是碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)和碱土金属碳酸盐(如碳酸钙和碳酸镁)，也可以是碳酸铝和混合碱金属碳酸盐(如甘氨酸钠碳酸盐)。也可以采用一种或两种或更多不同种类的碳酸盐。而且，一种或一种以上碳酸氢盐可以和一种或一种以上碳酸盐混合使用，尤其以碳酸氢钠和/或碳酸氢钾与碳酸钙合用为佳。
所述碳酸盐和/或碳酸氢盐的使用量是能够提供足够量的气体(二氧化碳)以使藻酸盐与胃酸接触生成的凝胶在胃内漂浮的量。这种凝胶状的碳酸盐泡沫筏的强度和厚度与多种因素有关，例如，碳酸盐和/或碳酸氢盐的相对含量以及藻酸盐的级别。
在本发明所述的组合物中，如果单独使用碳酸氢盐，则其含量通常在1.5重量％至35重量％之间，优选为2重量％至15重量％，最优选为3重量％至10重量％；如果单独使用碳酸盐，则其含量通常在0.2重量％至55重量％之间，优选为0.5重量％至10重量％，最优选为1重量％至4重量％。
优选本发明的组合物同时使用碳酸氢盐和碳酸盐，其各自含量为1重量％至20重量％，例如二者的总量为1重量％至40重量％，优选为1重量％至12重量％。组合物中碳酸氢盐和碳酸盐的量可大致相等，也可以是碳酸氢盐比碳酸盐多一些。碳酸氢盐与碳酸盐的重量比可约在1∶1和2∶1之间。
本发明所述的组合物中也含有C2-C5的多元醇或聚(C2-C5亚烷基二醇)。合适的多元醇含有2、3、4或5个碳原子，并含有2个或2个以上羟基如2、3、4或5个羟基。合适的化合物的例子是乙二醇、丙二醇、丙三醇和赤藓糖醇。
聚(C2-C5亚烷基二醇)优选是聚乙二醇或聚丙二醇。聚亚烷基二醇可含有任意数量的亚烷基二醇单位，例如分子量至少为6000。在室温下(20℃)，聚亚烷基二醇可以呈液态或固态。优选使用固态形式，尤其以自由流动的粉末为佳，因为这样有利于操作和混合。
本发明所述的组合物中，通常多元醇或聚(C2-C5亚烷基二醇)的含量为1重量％至50重量％，优选为1重量％至15重量％，再优选为1.5重量％至10重量％，最优选为2重量％至6重量％。
本发明所述的组合物中，多元醇或聚(C2-C5亚烷基二醇)与藻酸盐的重量比，可以是2∶1至1∶25，优选是1∶4至1∶12.5。
本发明所述的组合物还可能含有更多的、可任意选择的组分。
例如，本发明所述组合物优选含有二价和/或三价金属离子，这些金属离子增强了形成于胃内的泡沫筏的强度。适合的金属离子是钙离子和铝离子。这些离子可由碳酸氢盐和/或碳酸盐提供，但如果需要也可含有其他阴离子。例如，钙离子的合适来源是碳酸钙、乳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、酒石酸钙或柠檬酸钙；铝离子的合适来源是碳酸铝、乳酸铝、氨基乙酸铝或磷酸铝、碳酸铝镁、氢氧化铝或氢氧化镁铝、碱式碳酸铝钠或硅酸铝钠。如果使用所述离子，则按重量计，每500份藻酸盐，优选加入8至800份钙离子，或优选加入2至500份铝离子。
本发明所述组合物也可能含有一种防腐剂，以防被微生物污染并进而变质。合适的防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯以及它们的盐。采用联合使用的方式则更为合适，如甲酯和丙酯联用，或乙酯和丁酯联用。本发明所述的组合物并非必须加入所述防腐剂，但如果加入，则应该按照不超过组合物总重量的0.5重量％的比例加入防腐剂。
本发明所述的组合物也可能含有一种或一种以上着色剂、甜味剂、调味剂、pH调节组分和填充剂。如果希望本发明所述组合物可以起到持续释放的效果，则至少需含有一种适于特异性转运至胃的活性组分，例如一种药物。这种药物可以是镇痛药(如，扑热息痛(sucacetaminophen)、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、酮洛芬、水杨酸胆碱、苄达明、丁丙诺啡、氢化可的松、倍他米松)，解充血药(如，伪麻黄碱、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、赛洛唑啉)，止咳药(如右美沙芬、可待因、弗络可啶(pholocodine))，祛痰药(如，愈创木酚甘油醚、n-乙酰半胱氨酸、溴已新)，消毒防腐药(如，三氯生、氯二甲酚、戊间甲酚、己雷琐辛、二氯苄醇、苄醇)，心血管药(如，三硝酸甘油酯)，局部麻醉药(如，苯佐卡因、利多卡因)，抗酸药(如，碳酸钙、碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁铝)，治疗溃疡药(如，甘珀酸、硫糖铝、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、奥美拉唑、泮托拉唑)，抗组胺药(如，氯雷替定(loratidine)、特非那定、苯海拉明、氯苯羟基胺(chlorphenhydramine)、曲普立啶、阿伐司汀)，止吐药(如，丙氯拉嗪、舒马曲坦)，肠功能调节药(如，地芬诺酯、洛哌丁胺、番泻叶苷)，抗真菌药(如，克霉唑)，抗微生物药和抗生素(如，夫沙芬净、短杆菌素)。
尽管藻酸可在口腔内形成不希望有的泡沫而不推荐使用，但是本发明所述的组合物也可能含有该物质。
本发明所述的组合物可以呈现为任何固体形态。例如，可以是片剂如可咀嚼的药片，也可以是可咀嚼的胶状物、糖果，如软糖、高温熬制的糖果，或者微粒或颗粒状物，如自由流动的散粒或包装好的胶囊如软胶囊或硬胶囊。
本发明所述的组合物可以用于治疗人类或动物的治疗方案之中，尤其可以用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，或者用作一种可持续释放或定向转运的组合物。
本发明所述组合物可以用于制造一种药物，该药物用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，或者用作一种可持续释放或定向转运的组合物。
本发明所述组合物可以用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的治疗方案之中，或者用作可持续释放或定向转运的组合物。该治疗方案包括使需要或很可能需要的患者口服有效剂量的所述组合物。
本发明所述组合物的使用剂量通常为每剂100至2000毫克藻酸盐。
本发明所述组合物可以通过简单地混合各组分而得到，然而更为适合的方法是，先以微粒形态混匀各组分，然后使用一种合适的成粒剂使其颗粒化或成团。所述成粒剂可以是水或C2-C4的醇，如乙醇或异丙醇，也可以是这些物质的混合物。使用自然形态为固态的聚乙二醇(PEG)作为成粒剂尤为合适。也可以将呈液态的聚乙二醇作为成粒剂使剩余组分颗粒化。也可以采用其他成粒粘合剂，例如聚维酮，这是一种纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或淀粉糊。优选淀粉糊使用水作为成粒溶剂，而聚维酮通常与作为成粒溶剂的乙醇或异丙醇合用。令我们惊奇的是，在实施湿法造粒时，即使多元醇或聚亚烷基二醇减量，也可以得到满意的口感。在通常的造粒过程中，多元醇或聚亚烷基二醇与藻酸盐的重量比约为1∶1。然而，在湿法造粒时，多元醇或聚亚烷基二醇与藻酸盐的重量比降至低于0.25∶1，甚至低于0.15∶1时仍可得到满意的口感。
在颗粒化后可以加入一种或一种以上组分，尤其是多元醇或聚亚烷基二醇，尽管增加这些组分的含量是为了获得满意的口感，但这仍然不是优选的。因为人体摄入该类物质的量是被管理机构所限制的，所以应该避免加入过多的多元醇或聚亚烷基二醇。
本发明所述组合物优选的制备过程是这样的，将藻酸盐、碳酸盐和/或碳酸氢盐和多元醇或聚亚烷基二醇一起颗粒化，在进一步混合其他组分前进行干燥和过筛。也可以采用其他制备方法，例如，在加入其他组分前只颗粒化藻酸盐和多元醇或聚亚烷基二醇。
具体实施方式
本发明在下列实施例中有进一步的描述。
实施例
实施例1：
在高速剪切搅拌机中，将下列颗粒状组分(每种颗粒组分最大颗粒尺寸为1毫米)混合1分钟：
藻酸钠LFR 5/60      250克
碳酸氢钠            133.5克
碳酸钙              80克
聚乙二醇20,000      30克
然后，以75毫升蒸馏后的去离子水作为成粒剂，将所述混合物在制粒机中颗粒化。
得到的颗粒在40℃条件下、使用流化床式干燥机干燥20分钟，然后在Quadro Comill整粒机中研磨并依次以610微米和457微米孔径的筛网过筛。研磨过筛后的颗粒再与下列组分在低速剪切桶混机中混合5分钟：
甘露醇                        522.75克
交聚维酮(一种分散剂)          55克
调味剂1                       5.5克
调味剂2                       1.1克
乙酰舒泛钾                    5.5克
阿司帕坦                      1.65克
最后，加15克硬脂酸镁到桶混机中，继续搅拌2分钟。
将搅拌后的颗粒压制成药片，每片含250毫克或500毫克藻酸钠。该药片具有光滑的轻度耐嚼的质地，而无明显塞牙或粘性残余物。
实施例2：
除了以下组分不同以外，制备250毫克和500毫克药片的制作过程与实施例1的相同：
藻酸钠LFR 5/60          250克
碳酸氢钠                133.5克
碳酸钙                  80克
聚乙二醇20,000          30克
甘露醇                  516.5克
交聚维酮                55克
调味剂                  10克
阿司帕坦                10克
硬脂酸镁                15克
比较例1和实施例3至7：
为了说明聚亚烷基二醇对提高组合物的口感的作用，进行了如下对比试验。
制备了下列组合物：
                         实例
  组分(毫克)   比较例1   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7
  ProtanalLFR 5/60   520   500   500   500   500   500
  碳酸氢钠   177   170   170   170   170   170
  甘露醇   1178   950   600   950   1125   300
  硬脂酸镁   31   30   30   30   30   30
  科利当(Koll idon)90F   104   -   -   -   -   -
  聚乙二醇20000   -   -   700   350   175   1000
  聚乙二醇3000   -   350   -   -   -   -
  总重(毫克)   2010   2000   2000   2000   2000   2000
  聚乙二醇∶藻酸盐   -   1∶1.43   1∶0.71   1∶1.43   1∶2.86   1∶0.5
  口感   在口中非常粘，并且塞牙。   由于不粘而有满意的口感。   不粘或不塞牙，轻度油感/奶油感。   起初较干、稍有砂砾感，而后呈奶油感。不粘。   奶油感，不粘。   入口后很快分散。口内洁净，即，不粘、不塞牙。
比较例2和实施例8：
按以下方法制备的药片用于评估其口感。
    组分                实例
    比较例2     实施例8
    毫克/每片     毫克/每片
    藻酸钠LFR 5/60     250.00     250.00
    碳酸氢钠     133.50     133.50
    碳酸钙     80.00     80.00
    甘露醇     607.75     432.75
    聚乙二醇20000     0.00     175.00
    调味剂1     5.50     5.50
    调味剂2     1.10     1.10
    甜味剂1     5.50     5.50
    甜味剂2     1.65     1.65
    硬脂酸镁     15.00     15.00
    药片重量     1100毫克     1100毫克
制作过程
一个批次的制作量为550克。
1.除了硬脂酸镁以外，使用Turbula T2C桶混机混合所述组分5分钟。
2.加入硬脂酸镁，继续混合2分钟。
3.用装备有16毫米熔结环氧涂层防腐(FBE)冲头的Riva Piccola压片机，将所述组合物压制成药片。
不含聚乙二醇的比较例2的组合物所压制成的药片的质量不佳，可见叠片结构和盖层结构。
在实验室中对这些药片的感官性状进行了鉴定：
  实例   塞牙   口感   味觉     余味   综合评价
  实施例8   很轻微   更干燥，更脆，药片很快破碎   令人愉快的，薄荷味     无   良好-可以接受的
  比较例2   所有批次中最差的   干燥的，倒胃口的，糊状的，耐嚼的，粘的   令人愉快的，薄荷味     无   差-不能接受的
为了检验泡沫筏的形成特性及其外观，4片粉碎的药片(总计1克藻酸钠)在37℃条件下与20毫升水混匀，然后倒入一个盛有150毫升0.1摩尔每升浓度盐酸的250毫升烧杯中。观察到在酸性溶液表面形成的凝胶状的、连续泡沫状的、漂浮的筏持续存在了超过30分钟。
两种配方所制的组合物都可以快速形成漂浮的泡沫筏，在烧杯内液体表面呈连续分布，并且较难破裂。并没有观察到两种配方制作的组合物之间存在差别。
因此，在所述组合物中加入聚乙二醇，对改善口感有显著作用，而且不影响形成反流抑制性泡沫筏的能力。
实施例9：
制作包含下列组分的药片。
藻酸钠LFR 5/60    250.00毫克
碳酸氢钠          133.50毫克
碳酸钙            80.00毫克
甘露醇            516.50毫克
聚乙二醇20000     30.00毫克
交聚维酮          55.00毫克
薄荷味调味剂      10.00毫克
甜味剂            10.00毫克
硬脂酸镁          15.00毫克
药片重量          1100毫克
制作过程
1.颗粒组分
1.1将藻酸钠LFR 5/60、碳酸氢钠、碳酸钙和聚乙二醇20000加入到食物搅拌器的碗中(装配有大碗的Magimix 3000搅拌器)。
1.2开动搅拌器混合粉末2分钟。
1.3喷水使之颗粒化，加水量以即将形成湿润的团块为宜(大约70至110克水)。
1.4在流化床式干燥机(Aeromatic Strea 1)上以入口空气温度为40℃的条件干燥颗粒。
1.5在装配有457微米孔径筛网的Quadro Comil整粒机中过筛干燥后的颗粒。
1.6用850微米孔径的筛网过筛颗粒。
2.混合成药组分
2.1除硬脂酸镁以外，将颗粒和适当量的剩余组分翻滚混合5分钟。
2.2加入硬脂酸镁，继续翻滚混合2分钟。
3.制成药片
3.1使用装备有16毫米FBE冲头的Riva Piccola台式可旋转药片冲压机，将得到的药片组合物压制成药片。
用湿法造粒比实施例8中的干法造粒使用的聚乙二醇用量少，但却依然保持了可接受的口感。
实施例10：
使用下列组分制作药片，制作过程如实施例9所述。
藻酸钠LFR 5/60(不含山梨醇)     500.00毫克
碳酸氢钾，中等颗粒             100.00毫克
碳酸钙                         100.00毫克
聚乙二醇20,000                 60.00毫克
甘露醇                         1260.00毫克
交聚维酮                       110.00毫克
薄荷味调味剂                   20.00毫克
甜味剂                         20.00毫克
硬脂酸镁                       30.00毫克
合计                           2200.00毫克
用22毫米平面斜角边模具制成的药片重500毫克。
这些药片具有令人满意的口感，其泡沫筏形成特性和质地至少和实施例9的药片一样好。
实施例11：
重复实施例10的步骤，但使用如下组分：
藻酸钠LFR 5/60           250克
碳酸氢钠                 133.5克
碳酸钙                   80克
聚乙二醇20,000           30克
甘露醇                   571.5克
薄荷味调味剂             10克
甜味剂                   10克
硬脂酸镁                 15克
即使不含交聚维酮，但是制作出的药片仍被认为比实施例10的药片具有更好的口感。
实施例12至17：
使用下列组分制作药片：
    组分
 实施例12  实施例13  实施例14  实施例15  实施例16  实施例17
 毫克/每片  毫克/每片  毫克/每片  毫克/每片  毫克/每片  毫克/每片
藻酸钠LFR 5/60  250.00  250.00  250.00  250.00  250.00  250.00
碳酸氢钠  50.00  250.00  50.00  133.00  133.00  50.00
碳酸钙  25.00  10.00  100.00  20.00  80.00  100.00
聚乙二醇20000  175.00  175.00  175.00  175.00  -  -
聚乙二醇3000  -  -  -   -  175.00  175.00
交聚维酮  1.10  1.10  1.10  1.10  1.10  1.10
调味剂  5.50  5.50  5.50  5.50  5.50  5.50
甜味剂  1.65  1.65  1.65  1.65  1.65  1.65
硬脂酸镁  15.00  15.00  15.00  15.00  15.00  15.00
甘露醇  适量  适量  适量  适量  适量  适量
药片重量  1100毫克  1100毫克  1100毫克  1100毫克  1100毫克  1100毫克
实施例18：
使用下列组分制作药片：
    组分     毫克/每片
藻酸钠     500.00
碳酸氢钾     100.00
碳酸钙     100.00
聚乙二醇20,000     60.00
甘露醇     1370.00
调味剂     20.00
甜味剂     20.00
硬脂酸镁     30.00
合计     2200.00

Claims (10)

1、一种固态的、可摄入的组合物，该组合物含有：
a.藻酸盐；
b.碳酸氢盐和/或碳酸盐；和
c.分子量至少为6,000的聚(C2-C5亚烷基二醇)，其在组合物中的含量为1重量％-50重量％。
2、如权利要求1所述的组合物，其中所述的聚(C2-C5亚烷基二醇)是聚乙二醇。
3、如权利要求1或2所述的组合物，其中所述的藻酸盐是藻酸钠。
4、如权利要求1所述的组合物，其中所述的碳酸氢盐是碳酸氢钠。
5、如权利要求1所述的组合物，其中所述的碳酸盐是碳酸钠。
6、如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物为片剂。
7、如权利要求1所述的组合物，该组合物用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，或者用作一种可持续释放或定向转运的组合物。
8、如权利要求1至6任一项所述的组合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡，或者用作一种可持续释放或定向转运的组合物。
9、如权利要求1所述的组合物的制备方法，该方法包括混合藻酸盐、碳酸氢盐和/或碳酸盐和聚(C2-C5亚烷基二醇)。
10、如权利要求9所述的方法，其中用湿法造粒使组分共同颗粒化。
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