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CN1312802A - 作为5－羟色胺能药物的环烷基取代的芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶 - Google Patents

作为5－羟色胺能药物的环烷基取代的芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶 Download PDF

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CN1312802A
CN1312802A CN99809567A CN99809567A CN1312802A CN 1312802 A CN1312802 A CN 1312802A CN 99809567 A CN99809567 A CN 99809567A CN 99809567 A CN99809567 A CN 99809567A CN 1312802 A CN1312802 A CN 1312802A
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CN
China
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methyl
alkyl
ethyl
cyclohexyl
alkynyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN99809567A
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English (en)
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W·E·奇尔德斯
M·G·凯利
Y·L·帕尔默
E·J·波德莱斯尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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Abstract

本发明涉及具有5－HT1A激动剂和拮抗剂样活性的化合物,其可用于治疗焦虑症、抑郁症、认知障碍和前列腺癌。有效的化合物是式(Ⅰ)的那些化合物或其旋光异构体或其药学上可接受的盐,其中:X选自(1)、(2)、(3)的基团;n选自1到5的整数;R1是任选取代的C6－C10－芳香基或单或双环杂芳基,条件为杂芳基不是噻二唑;R2选自H和C1－C6烷基;R3选自H、COR5、COOR5和CONR5R6;R4、R5和R6如上文所定义。

Description

作为5-羟色胺能药物的环烷基取代的 芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶
发明背景
在5-HT1A受体上具有选择性部分激动活性的化合物已经作为有效的抗焦虑药而上市销售(buspirone,Buspar，美国专利3,717,634)。可以发现5-HT1A激动剂和拮抗剂用于治疗几种疾病，如焦虑症、抑郁症、精神分裂症、由神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病引起的认知障碍、恶心及呕吐，以及用于前列腺癌的治疗(最新参考文献参见：K.Rasmussen和V.P.Rocco,5-羟色胺(5-HT)1A受体调节剂的最新进展，药物化学年度报告，第30卷，J.A.Bristol编辑，第1-9页(1995))。
发明描述
按照本发明，提供了一组新的化合物，包括它们的对映体，其具有5-HT1A激动剂和拮抗剂样活性。本发明的化合物由下列通式说明：
Figure A9980956700081
其中：X选自下列基团：
Figure A9980956700082
n选自1到5的整数；R1是C6-C10-芳基或单或双环杂芳基，由F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、
CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯
基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、OR4和C1-C6全卤烷氧基任选
取代，条件为杂芳基不是噻二唑；R2是选自H和C1-C6烷基的基团；R3是选自H、COR5、COOR5和CONR5R6的基团；R4是选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、
单或双环杂芳基、C7-C14芳烷基和单或双环杂芳烷基的基团，其
中所述芳基或杂芳基基团由1到3个独立地选自F、Cl、Br、I、
CN、-NH2、-NO2、-OH、烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-
C6全卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全卤烷氧基的取代基任选取
代；R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6
环烷基、C2-C6环烯基、金刚烷基和noradamantyl，或者R5和R6
与中间插入的氮原子连接在一起形成5-7元氮杂环，任选含有
选自O、S或NR4的另外的杂原子；其旋光异构体；和其药学上可接受的盐。
术语C6-C10芳基包括苯基和萘基。单环杂芳基表示具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基基团，如吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噁唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、噻唑和噁噻唑。双环杂芳基包括稠合到单环5-6元杂芳基基团的苯基或稠合到另一个5-6元杂芳基基团的5-6元杂芳基基团，包括但不限于吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并噻吩、苯并咪唑、萘啶和咪唑并吡啶。术语C7-C14芳烷基表示具有作为取代基的苯基或萘基基团的C1-C4烷基基团，而术语杂芳烷基则表示具有如上所定义的作为取代基的单或双环杂芳基基团的C1-C4烷基基团。
本发明化合物的旋光异构体可采用有机合成领域中的技术人员已知的常规方法选择性地合成或分离。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由发明化合物和药学上可接受的有机或无机酸形成的常规酸加成盐。所述酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、磷酸盐、半硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟碱盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。用诸如低级烷基卤化物、二烷基硫酸盐、长链卤化物(如月桂基溴)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴)的物质也可使碱性含氮基团季铵化。本发明详述
以四个步骤(方案1)从环烷基丙氨酸开始合成R2和R3至少一个为氢的化合物，该环烷基丙氨酸在氮原子上已用叔-丁氧基羰基基团(BOC)保护。用二环己基碳二亚胺(DCC)将该物质偶联为合适取代的芳基杂环，其中X是CH、N、或具有与相邻碳原子经双键连接的碳，以获得化合物1。在酸性条件下去除BOC基团，随后用硼烷复合物还原获得倒数第二的中间体2。然后用合适的酰基氯酰化2获得化合物3，将该化合物3作为可接受的盐分离出。方案1．使用两个普通方法制备R2和R3两者不都是氢的化合物。用氢化铝锂(LAH)还原BOC保护的酰胺1步获得甲胺4(方案2)。随后用合适的酰基氯酰化获得N-甲基酰胺5。方案2．或者，在中间体2酰化后再用合适的还原剂如硼烷-二甲基硫化物还原获得烷基胺6，然后将其转化为最终的酰化产物7(方案3)。方案3．通过用合适的异氰酸盐处理或通过用光气等同物如氯甲酸三氯甲酯或三光气与所述胺反应随后用合适的醇或胺处理，可由中间体胺2、4和6制备氨基甲酸酯和尿素。其它合成步骤对有机合成领域的技术人员来说是清楚明了的。
通过化学领域的技术人员所熟知的常规方法，采用市售化学物品或按照标准文献步骤易于制备的化学物品来制备本发明的化合物。以下实施例仅包含说明目的，并不意味着以任何方式限制本发明。
实施例1环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-胺(0.31g,0.94mmol)和三乙胺(0.26mL,1.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加环己烷甲酰氯(0.15g,1.03mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。使该反应混合物在0℃氮气下搅拌1小时，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，然后用乙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的二盐酸盐，获得0.41g(85％)米色固体；mp=121-131℃；MS(+)ESI m/z=442(M+H)+。C27H43N3O2·2HCl分析计算值：C:63.02；H:8.81；N:8.17实测值：C:63.56；H:9.27；N:8.07。
实施例21-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-胺(0.30g,0.91mmol)和三乙胺(0.25mL,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1-甲基-环己烷甲酰氯(0.16g,1.00mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。使该反应混合物在0℃氮气下搅拌1小时，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，然后用乙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的水合盐酸盐，获得0.30g(63％)淡黄色固体；mp=119-121℃；MS(+)ESI m/z=456(M+H)+。C28H45N3O2·HCl·H2O分析计算值：C:65.92；H:9.48；N:8.24实测值：C:65.85；H:9.26；N:7.67。
实施例3环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.30g,0.87mmol)和三乙胺(0.25mL,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加环己烷甲酰氯(0.19g,1.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，然后用乙醇化的HCl将其转化为二盐酸盐，获得0.41g(89％)的白色固体的将其标题化合物；mp=222-224℃；MS(+)ESI m/z=456(M+H)+。C27H43N3O2·2HCl分析计算值：C:63.62；H:8.96；N:7.95实测值：C:63.11；H:8.81；N:7.97。
实施例41-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.30g,0.87mmol)和三乙胺(0.25mL,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1-甲基-环己烷甲酰氯(0.21g,1.31mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，然后用乙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的二盐酸盐，获得0.41g(86％)白色固体；mp=208-210℃；MS(+)ESIm/z=470(M+H)+。C29H47N3O2·2HCl分析计算值：C:64.19；H:9.10；N:7.74实测值：C:63.89；H:9.03；N:7.93。
实施例5环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3)-二氢苯并[1,4]-二氧芑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.7g,1.87mmol)和三乙胺(0.5mL,3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加环己烷甲酰氯(0.27g,1.87mmol)的二氯甲烷溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用H2O和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(乙酸乙酯/己烷)上快速层析纯化，然后用醚制HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐半水合物，获得0.82g(91％)的白色固体；mp=147-148℃；MS(+)ESI m/z=484(M+H)+。C29H45N3O3·HCl·0.5H2O分析计算值：C:65.82；H:8.95；N:7.94实测值：C:65.90；H:9.04；N:7.98。
实施例61-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(o.7g,1.87mmol)和三乙胺(0.5mL,3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1-甲基-环己烷甲酰氯(0.3g,1.87mmol)的二氯甲烷溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用H2O和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(乙酸乙酯/己烷)上快速层析纯化，然后用醚制HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐，获得0.85g(91％)的白色固体的所述标题化合物；mp=219-220℃；MS(+)ESI m/z=498(M+H)+。C30H47N3O3·HCl分析计算值：C:67.45；H:9.06；N:7.87实测值：C:67.04；H:9.17；N:7.88。
实施例7环已烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.6g,1.69mmol)和三乙胺(0.5mL,3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加环己烷甲酰氯(O.25g,1.69mmol)的二氯甲烷溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用H2O和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(乙酸乙酯/己烷)上快速层析纯化，然后用醚制HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.3水合物，获得0.68 g(87％)的白色固体；mp=＞260℃；MS(+)ESI m/z=465(M+H)+。C29H44N4O·HCl·0.3H2O分析计算值：C:68.76；H:9.07；N:11.06实测值：C:68.52；H:9.15；N:11.18。
实施例8l-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.6g,1.69mmol)和三乙胺(0.5mL,3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1-甲基-环己烷甲酰氯(0.27g,1.69mmol)的二氯甲烷溶液。使该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用H2O和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(乙酸乙酯/己烷)上快速层析纯化，然后用醚制HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐，获得0.7g(87％)的白色固体；mp=253-254℃；MS(+)ESI m/z=479(M+H)+。C30H46N4O·HCl分析计算值：C:69.94；H:9.20；N:10.88实测值：C:69.68；H:9.21；N:10.89。
实施例9N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲酰胺
将2.10mL(23.6mmol)的冰醋酸和1.23mL(32.1mmol)的甲酸在60℃搅拌4小时形成混合的酸酐。在氮气下将所得溶液缓慢加入到冰冷的{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-胺(1.18g,3.56mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液中。该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜，然后缓慢倾倒入60mL的饱和含水NaHCO3中并搅拌10分钟。分离各层并用两份额外的乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用乙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐1.5水合物，获得1.03g(80％)的白色固体；mp=157-159℃；MS(+)ESI m/z=360(M+H)+。C21H33N3O2·HCl·1.5H2O分析计算值：C:59.62；H:8.81；N:9.93实测值：C:59.54；H:8.63；N:9.33。
实施例10环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺
向碳酸钾(0.076g,0.54mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺(0.18g,0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.076mL的环己烷甲酰氯(0.54mmol)。使该反应混合物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的水合盐酸盐，获得0.177g(68％)的白色固体；mp=100-103℃；MS(+)ESIm/z=441(M+H)+。C28H44N2O2·HCl·H2O分析计算值：C:67.91；H:9.56；N:5.66实测值：C:68.15；H:9.57；N:5.59。
实施例111-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺
向碳酸钾(0.076g,0.54mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺(0.18g,0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.085g的1-甲基-环己烷碳酰氯(0.54mmol)。使该反应物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.75水合物，获得0.35g(55％)的白色固体；mp=208-210℃；MS(+)ESI m/z=455(M+H)+。C28H44N2O2·HCl·0.75 H2O分析计算值：C:69.01；H:9.69；N:5.55实测值：C:69.03；H:9.60；N:5.45。
实施例12环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺
向碳酸钾(0.080g,0.58mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.20g,0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.090g的环己烷甲酰氯(0.58mmol)。使该反应物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.75水合物，获得0.195g(69％)的白色固体；mp=135-137℃；MS(+)ESIm/z=455(M+H)+。C29H46N2O2·HCl·0.75 H2O分析计算值：C:69.01；H:9.69；N:5.55实测值：C:69.07；H:9.52；N:5.19。
实施例131-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺向碳酸钾(0.08g,0.58mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.18g,0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.093g的1-甲基-环己烷甲酰氯(0.58mmol)。使该反应混合物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.75水合物，获得0.220g(75％)的白色固体；mp=169-171℃；MS(+)ESI m/z=469(M+H)+。C30H48N2O2·HCl·0.75 H2O分析计算值：C:69.52；H:9.82；N:5.40实测值：C:69.44；H:9.61；N:4.94。
实施例14N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-丙酰胺向碳酸钾(0.076g,0.54mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺(0.18g,0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.066g的三甲基乙酰氯(0.54mmol)。使该反应物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.75水合物，获得0.137g(56％)的白色固体；mp=97-99℃；MS(+)ESI m/z=415(M+H)+。C26H42N2O2·HCl·0.75 H2O分析计算值：C:67.22；H:9.65；N:6.02实测值：C:66.91；H:9.68；N:5.90。
实施例15N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-2,2,N-三甲基-丙酰胺
向碳酸钾(0.08g,0.58mmol)的水(1ml)溶液中加入{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.20g,0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。所得混合物冷却至0℃并加入0.075g的三甲基乙酰氯(0.62mmol)。使该反应物在0℃搅拌过夜，然后用5mL水和20mL二氯甲烷稀释并分离各相。用三份额外的二氯甲烷萃取含水相。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，并用异丙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐0.25水合物，获得0.157g(58％)的白色固体；mp=233-236℃；MS(+)ESIm/z=429(M+H)+。C27H44N2O2·HCl·0.25 H2O分析计算值：C:69.05；H:9.77；N:5.97实测值：C:69.28；H:9.96；N:5.90。
实施例161-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-酰胺
在0℃向{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-胺(0.25g,0.76mmol)和三乙胺(0.21mL,1.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加1-甲基-环己烷甲酰氯(0.13g,0.84mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。使该反应混合物在0℃氮气下搅拌1小时，然后在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并在旋转式蒸发器上浓缩获得粗产物，该产物通过在硅胶(二氯甲烷/甲醇)上快速层析纯化，然后用乙醇化的HCl将其转化为所述标题化合物的盐酸盐半水合物，获得0.15g(41％)的黄色固体；mp=93-95℃；MS(+)ESIm/z=453(M+H)+。C29H44N2O2·HCl·0.5 H2O分析计算值：C:69.92；H:9.31；N:5.62实测值：C:69.92；H:9.03；N:5.23。
药理学按照J.Dunlop、Y.Zhang、D.Smith和L.Schechter所描述的步骤(Eur.J.Pharmacol.，提交的；由J.Zgombick等所描述的步骤的修改，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.,354,226-236(1996))，通过检测受试化合物从其在CHO细胞的受体复合物上的结合位点置换[3H]8-OHDPAT的能力来确定5-羟色胺5-HT1A受体的亲和力，该CHO细胞是由人5-HT1A受体稳定转染的。如表1说明的，本发明的所述化合物表现出对5-HTIA受体的高亲和力。
                     表1
       5-HT1A亲和力 激动剂活性    拮抗剂活性实施例      (IC50)     GTPγS(EC50)   cAMP(IC50)实施例1    0.57nM        0.9nM            -实施例2    1.23nM         -             14.6nM实施例3    1.46nM         -              4.0nM实施例4    2.82nM         -             10.2nM实施例5    2.37nM         -              4.6nM实施例6    6.92nM         -              7.3nM实施例7    8.84nM         -             10.5nM实施例8    32.68nM        -              -实施例9    1.49nM         -             17.3nM实施例10   1.08nM         3.9nM          -实施例11   5.97nM         -             46.0nM实施例12   1.69nM         -             91.5nM实施例13   5.33nM         -             97.5nM实施例14   2.19nM         -             40.0nM实施例15   5.00nM         -              -实施例16   2.75nM         -             45.5nM
本发明的某些化合物表现出5-HT1A部分激动活性，如同按照由Lazareno和Birdsall所描述的修改步骤[Br.J.Pharmacol.,109,1120(1993)]，通过评估所述受试化合物刺激[35S]-GTPγS与CHO细胞中5-HT1A受体-G蛋白复合物结合的能力所显示的那样，该CHO细胞是由人5-HT1A受体稳定转染的。表1给出了在该项检测中证明有激动活性的本发明的选择性化合物。
采用J.Dunlop、Y.Zhang、D.Smith和L.Schechter所描述的步骤[Eur.J.Pharmacol.，提交的；由J.Zgombick等所描述的步骤的修改，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.,354,226-236(1996)]，通过测定所述受试化合物抑制CHO细胞中毛喉素-刺激的cAMP代谢的能力，该CHO细胞是由人5-HT1A受体稳定转染的，证明本发明的某些化合物具有5-HT1A拮抗活性。表1给出了在该项检测中证明有5-HT1A拮抗活性的本发明的选择性化合物。
药用组合物
适用的固体载体包括也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂(gidants)、压片辅剂、粘合剂或片剂崩解剂或胶囊材料的一种或多种物质。在粉剂中，所述载体是精细分散的固体，其与精细分散的活性成分相混合。在片剂中，所述活性成分与具有所需压缩特性的载体以合适的比例混合并以所需的形状和大小压制。所述粉剂和片剂优选含有超过99％的活性成分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂。本发明中的所述活性成分可溶于或混悬于药学上可接受的液体载体中如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂中。所述液体载体可含有其它合适的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和胃肠外给药的液体载体的合适的实例包括水(尤其是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，如乙二醇)及其衍生物和油(例如分级的椰子油和花生油)。用于胃肠外给药的所述载体也可为油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物。
无菌溶液或混悬液的液体药用组合物能用于例如肌内、腹腔内或皮下注射。无菌溶液也能静脉内给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
优选药用组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这种形式中，所述组合物以含有合适量的所述活性成分的单位剂量再分开；所述单位剂量形式可为包装的组合物，例如小包的粉末、含有液体的小瓶、安瓿、预充入的注射器或小袋。所述单位剂量形式可为，例如，胶囊或片剂本身，或者它可以是包装形式的合适数量的任何此类组合物。
用于治疗特定疾病的剂量必须由经治医生主观地决定。涉及的变量包括特定的疾病状态以及患者的体重、年龄和反应模式。

Claims (10)

1．下式的化合物或其旋光异构体或其药学上可接受的盐
Figure A9980956700021
其中：X选自下列基团：
Figure A9980956700022
n选自1到5的整数；
R1是具有5-10个原子的C6-C10-芳基或单或双环杂芳基，其1-3原子为独立地选自N、S或O的杂原子，其中所述芳基或杂芳基基团由F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、OR4和C1-C6全卤烷氧基任选取代，条件为杂芳基不是噻二唑；
R2选自H和C1-C6烷基；
R3选自H、COR5、COOR5和CONR5R6；
R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、如以上所定义的C6-C10芳基或单或双环杂芳基、C7-C14芳烷基和单或双环杂芳烷基，其中所述芳基或单或双环杂芳基基团如上所定义并由1到3个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、-NH2、-NO2、-OH、烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全卤烷氧基的取代基任选取代；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6环烯基、金刚烷基和noradamantyl，或者R5和R6与中间插入的氮原子连接在一起形成5-7元氮杂环，任选含有选自O、S或NR4的另外的杂原子。
2．按照权利要求1的具有下式的化合物或其旋光异构体或其药学上可接受的盐
Figure A9980956700031
其中：X选自下列基团：
n选自1到5的整数；
R1是C6-C10-芳基或单或双环杂芳基，由F、Cl、Br、I、CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、OR4和C1-C6全卤烷氧基任选取代，条件为杂芳基不是噻二唑；
R2选自H和C1-C6烷基；
R3选自H、COR5、COOR5和CONR5R6；
R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、单或双环杂芳基、C7-C14芳烷基和单或双环杂芳烷基，其中所述芳基或杂芳基基团由1到3个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全卤烷氧基的取代基任选取代；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6环烯基、金刚烷基和noradamantyl，或者R5和R6与中间插入的氮原子连接在一起形成在4号位由选自R4的取代基取代的哌啶、吗啉或哌嗪。
3．按照权利要求1的化合物是：
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺，
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3)-二氢苯并[1,4]-二氧芑(dioxinyl)-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基酰胺，
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲酰胺，
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺，
环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺，
N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-丙酰胺，
N-{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-2,2,N-三甲基-丙酰胺，或
1-甲基-环己烷羧酸{(1R)-1-环己基甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基}-酰胺，
或其旋光异构体，
或其药学上可接受的盐。
4．一种治疗哺乳动物疾病的方法，该疾病由中枢神经系统和体内的5-羟色胺5-HT1A受体调节，该方法包括给予患有该病的哺乳动物治疗学上有效量的下式化合物或其旋光异构体或其药学上可接受的盐其中：X选自下列基团：
Figure A9980956700052
n选自1到5的整数；
R1是具有5-10个原子的C6-C10-芳基或单或双环杂芳基，其1-3原子为独立地选自N、S或O的杂原子，其中所述芳基或杂芳基基团由F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、OR4和C1-C6全卤烷氧基任选取代，条件为杂芳基不是噻二唑；
R2选自H和C1-C6烷基；
R3选自H、COR5、COOR5和CONR5R6；
R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、如上所定义的C6-C10芳香基或单或双环杂芳基、C7-C14芳烷基和单或双环杂芳烷基，其中所述芳基或单或双环杂芳基基团如上所定义并由1到3个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、-NH2、-NO2、-OH、烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全卤烷氧基的取代基任选取代；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6环烯基、金刚烷基和noradamantyl，或者R5和R6与中间插入的氮原子连接在一起可形成5-7元氮杂环，任选含有选自O、S或NR4的另外的杂原子。
5．按照权利要求4的方法，其中治疗的所述疾病是抑郁症。
6．按照权利要求4的方法，其中治疗的所述疾病是焦虑症。
7．按照权利要求4的方法，其中治疗的所述疾病是由神经变性的疾病如阿尔茨海默氏病引起的记忆和/或学习障碍。
8．按照权利要求4的方法，其中治疗的所述疾病是前列腺癌。
9．按照权利要求4的方法，其中治疗的所述疾病是恶心及呕吐。
10．药用组合物，其包括药学上可接受的载体和治疗学上有效量的下式化合物或其旋光异构体或其药学上可接受的盐其中：X选自下列基团：
n选自1到5的整数；
R1是具有5-10个原子的C6-C10-芳基或单或双环杂芳基，其1-3原子为独立地选自N、S或O的杂原子，其中所述芳基或杂芳基基团由F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、CO2H、-CO2-C1-C6烷基、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、OR4和C1-C6全卤烷氧基任选取代，条件为杂芳基不是噻二唑；
R2选自H和C1-C6烷基；
R3选自H、COR5、COOR5和CONR5R6；
R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、如上所定义的C6-C10芳基或单或双环杂芳基、C7-C14芳烷基和单或双环杂芳烷基的基团，其中所述芳基或单或双环杂芳基基团如以上所定义并由1到3个独立地选自F、Cl、Br、I、CN、-NH2、-NO2、-OH、烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6全卤烷氧基的取代基任选取代；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6环烯基、金刚烷基和noradamantyl，或者R5和R6与中间插入的氮原子可连接在一起形成5-7元氮杂环，任选含有选自O、S或NR4的另外的杂原子。
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