[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1384744A - 用作磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物 - Google Patents

用作磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1384744A
CN1384744A CN00814943A CN00814943A CN1384744A CN 1384744 A CN1384744 A CN 1384744A CN 00814943 A CN00814943 A CN 00814943A CN 00814943 A CN00814943 A CN 00814943A CN 1384744 A CN1384744 A CN 1384744A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vinyl
acid
isoxazole
amino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00814943A
Other languages
English (en)
Inventor
H·－M·埃根维勒
R·约纳斯
M·沃尔夫
M·加森
T·维尔格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1384744A publication Critical patent/CN1384744A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

本发明涉及用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式(I)化合物、其生理可接受的盐和/或溶剂化物及其在生产药物中的用途,其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1中所述的含义。

Description

用作磷酸二酯酶VII抑制剂的异噁唑衍生物
本发明涉及用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物其中R1、R2、R3、R4彼此独立地是Hal、OA1、SA1、A、H、COOA1、CN或CONA1A2，R5是COOA1、CN或CONA1A2，A1、A2彼此独立地是H、A、链烯基、环烷基或亚烷基-环烷基，A是含有1至10个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，及其生理可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明还涉及式I化合物在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
Bionet描述了式I的化合物。
本发明的目的是寻找具有有价值的特性、特别是那些可用于生产药物的新化合物。
现已发现，式I的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性良好。
具体地讲，该化合物对“咯利普兰不敏感型”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)显示特异性的抑制作用。
式I化合物的生物学活性可以通过例如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中描述的方法测定。
化合物对cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的亲和性通过测定其IC50值(达到50％酶活性抑制所需的抑制剂浓度)来确定，
测定用匀化的SK-N-SH成神经细胞瘤细胞代替T淋巴细胞来进行，用CI-930来抑制PDEIII。后者是选择性的PDEIII抑制剂(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。
式I化合物可用来治疗哮喘性疾病。
抗哮喘作用可以按照与T.Olsson的方法(Acta allergologica26，438-447(1971))类似的方法测定。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M682，美国骨和矿物研究协会第18届年会的摘要，1996)，式I化合物可用于治疗骨质疏松。
该化合物还显示对TNFα(肿瘤坏死因子)生产的拮抗作用，因此适于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排斥反应、恶病质和脓毒症。
式I化合物的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病例如多发性硬化或类风湿性关节炎的效力可以按照与N.Sommer等，NatureMedicine 1，244-248(1995)或L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法类似的方法进行测定。
该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质的作用可以在TNF依赖性的恶病质模型(P.Costelli等，J.Cli n.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))中进行测试。
PDE VII抑制剂还可以抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于肿瘤的治疗(关于PDE IV抑制剂，参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。
此外，这些化合物还可用于治疗脓毒症以及记忆力障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS，并可用于治疗T细胞依赖性的疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。
本发明还涉及磷酸二酯酶VII抑制剂在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、  记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
式I化合物可以在人和兽药中用作抑制PDE VII的活性药物成分。
A是含有1-10个C原子的烷基，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，优选是甲基、乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基、异戊基或己基。基团中还可以有1-7个H原子被F和/或Cl代替。因此，A还可以是例如三氟甲基或五氟乙基。
环烷基含有3-9个C原子，优选是例如环戊基或环己基。
链烯基含有2-10个C原子，是直链或支链的，优选乙烯基、丙烯基或丁烯基。
亚烷基环烷基含有4-10个C原子，例如亚甲基环戊基、亚乙基环戊基、亚甲基环己基或亚乙基环己基。
因此，本发明尤其涉及其中至少有一个所述的基团具有以上给出的优选含义之一的用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物。某些优选的化合物可以用如下部分结构式Ia至Ig表示，这些结构式相当于式I并且其中未定义的基团具有式I中所述的含义，但是，在Ia中R1           是H；在Ib中R1和R2      是H；在Ic中R1           是H并且
  R2           是F或Cl；在Id中R1、R2      彼此独立地是H或Hal；在Ie中R1、R2      彼此独立地是H或Hal，
  A1、A2      彼此独立地是H或A；在If中A1、A2      彼此独立地是H或A；在Ig中R1、R2      彼此独立地是H或Hal，
  A1、A2      彼此独立地是H或A，
  A             是含有1、2、3或4个C原子的烷基，
  Hal           是F或Cl。
式I的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如，通过将等量的碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应然后蒸发。特别适于该反应的酸是那些可以形成生理可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、  甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。与非生理可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或它的一种生理可接受的盐和/或溶剂化物的、用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物制剂。
该药物制剂优选能够将药物以约1至500mg、特别是5至100mg每剂量单位的剂量给药。日剂量优选在约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于各患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用的具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、联合应用的药物以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
该药物制剂可以用作人用药或兽药。适宜的载体是适用于肠道(例如口服)、胃肠外或局部给药并且不会与新化合物发生反应的有机物或无机物，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、糖类例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、混悬剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂(优选油溶液或水溶液)以及混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给药，软膏、霜剂或扑粉用于局部给药。还可将这些新化合物冷冻干燥，所形成的冷冻干燥物可用于例如生产注射用产品。所述制剂可以是无菌的和/或含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或许多其它活性成分，例如一种或多种维生素。
本发明尤其涉及在以下实施例中列举的用作PDE VII抑制剂的式I化合物及其生理可接受的盐和/或溶剂化物及其在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、  记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
实施例：5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，5-[2-(2，4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(3-甲硫基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(2，4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，5-(2-氨基-2-苯基乙烯基)-4-甲基氨基羰基-3-苯基异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-甲氧基羰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-苯基异噁唑，5-[2-(5-氯-2-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，5-[2-(3，4-二甲基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-(2-氯苯基)-异噁唑，5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-苯基)异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-苯基)异噁唑，5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-苯基)异噁唑，5-[2-(3，5-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯苯基)异噁唑，5-[2-(3-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-异噁唑，5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-甲氧基羰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(2，4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(2，4-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(3，5-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(2，4-二甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(2-苯基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-[2-(4-甲基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-(2-氯-6-氟-苯基)异噁唑，5-[2-(4-羧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-[2-(3-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-[2-(4-氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-甲氧基羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-[2-(2，4-二氯苯基氨基)乙烯基]-4-甲氧基羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-(2-苯基氨基乙烯基)-4-氰基-3-苯基异噁唑，5-[2-(3-三氟甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑，5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(4-甲氧基苯基氨基)乙烯基)-4-甲氧基羰基-3-(2-氯-6-氟苯基)异噁唑，5-[2-(3-甲硫基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(2，4-二氟苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基-异噁唑，5-[2-(2-氟-4-羟基苯基氨基)乙烯基]-4-氰基-3-苯基异噁唑。
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：小瓶
将100g式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，通过过滤灭菌，分装到小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥然后无菌密封。每个小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和100g大豆卵磷脂以及1400g可可脂的混合物熔融，倒入模具中然后冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
用1g式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调至6.8，使体积达到1升，然后通过辐射对溶液灭菌。该溶液剂可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg式I的磷酸二酯酶VII抑制剂与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E：片剂
将1kg式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，从而使每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片
按照与实施例E类似的方式压片然后以常规方式用由蔗糖、土豆淀粉、滑石、西黄蓍胶和着色剂形成的包衣材料进行包衣。
实施例G：胶囊
将2kg式I的磷酸二酯酶VII抑制剂以常规方式填充到硬明胶胶囊中，从而使每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg式I的磷酸二酯酶VII抑制剂在60升双蒸水中的溶液通过过滤灭菌，分装到安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥然后无菌密封。每个安瓿含有10mg活性成分。实施例I：用于吸入的喷雾剂
将14g式I的磷酸二酯酶VII抑制剂溶于10升等渗的NaCl溶液中，然后将该溶液分装到带有泵装置的市售喷雾容器内。可将该溶液喷雾到口或鼻内。每次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (3)

1.用作磷酸二酯酶VII抑制剂的式I化合物其中R1、R2、R3、R4彼此独立地是Hal、OA1、SA1、A、H、COOA1、CN或CONA1A2，R5是COOA1、CN或CONA1A2，A1、A2彼此独立地是H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基，A是含有1至10个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，及其生理可接受的盐和/或溶剂化物。
2.药物制剂，其特征在于，含有至少一种权利要求1所述的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/或它的一种生理可接受的盐和/或它的一种溶剂化物。
3.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在生产用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎症、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
CN00814943A 1999-11-04 2000-10-18 用作磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物 Pending CN1384744A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953024.6 1999-11-04
DE19953024A DE19953024A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1384744A true CN1384744A (zh) 2002-12-11

Family

ID=7927860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00814943A Pending CN1384744A (zh) 1999-11-04 2000-10-18 用作磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6531498B1 (zh)
EP (1) EP1225896B1 (zh)
JP (1) JP2003513042A (zh)
KR (1) KR20020047329A (zh)
CN (1) CN1384744A (zh)
AR (1) AR026350A1 (zh)
AT (1) ATE300945T1 (zh)
AU (1) AU781607B2 (zh)
BR (1) BR0015333A (zh)
CA (1) CA2389647C (zh)
CZ (1) CZ20021441A3 (zh)
DE (2) DE19953024A1 (zh)
ES (1) ES2243313T3 (zh)
HU (1) HUP0203187A3 (zh)
MX (1) MXPA02004441A (zh)
NO (1) NO20022123D0 (zh)
PL (1) PL355021A1 (zh)
RU (1) RU2002113746A (zh)
SK (1) SK5942002A3 (zh)
WO (1) WO2001032175A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725329A (zh) * 2015-01-13 2015-06-24 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的异恶唑羧酸类化合物及其合成方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008001A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
KR100666052B1 (ko) * 2004-02-12 2007-01-09 조극래 원적외선이용한 건조장치
WO2007014848A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Stabilization of body-care and household products against degradation by uv radiation using merocyanine derivatives
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
ES2533206T3 (es) * 2007-03-27 2015-04-08 Omeros Corporation Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
MX2013004943A (es) 2010-11-08 2013-09-02 Omeros Corp Tratamiento de trastornos de adicion y control de impulsos usando inhibidores de pde7.
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
KR102640696B1 (ko) 2017-07-12 2024-02-27 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399577A (en) * 1991-05-01 1995-03-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivatives and salts thereof
JP2802547B2 (ja) 1993-11-26 1998-09-24 ファイザー・インク． 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物
EP0730587B1 (en) * 1993-11-26 1999-12-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725329A (zh) * 2015-01-13 2015-06-24 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的异恶唑羧酸类化合物及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243313T3 (es) 2005-12-01
AR026350A1 (es) 2003-02-05
NO20022123L (no) 2002-05-03
EP1225896B1 (de) 2005-08-03
CA2389647C (en) 2010-08-10
RU2002113746A (ru) 2004-01-10
MXPA02004441A (es) 2004-09-10
SK5942002A3 (en) 2002-09-10
BR0015333A (pt) 2002-07-09
AU781607B2 (en) 2005-06-02
DE50010885D1 (de) 2005-09-08
HUP0203187A2 (hu) 2003-01-28
US6531498B1 (en) 2003-03-11
DE19953024A1 (de) 2001-05-10
WO2001032175A1 (de) 2001-05-10
EP1225896A1 (de) 2002-07-31
CZ20021441A3 (cs) 2002-07-17
CA2389647A1 (en) 2001-05-10
ATE300945T1 (de) 2005-08-15
JP2003513042A (ja) 2003-04-08
AU1026201A (en) 2001-05-14
NO20022123D0 (no) 2002-05-03
PL355021A1 (en) 2004-03-22
KR20020047329A (ko) 2002-06-21
HUP0203187A3 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6737436B1 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
US6613778B1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
CN1384744A (zh) 用作磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的异噁唑唑衍生物
DE19954707A1 (de) Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
CA2388314C (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
EP3397627B1 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
MXPA02008414A (es) Derivados de tienopiridina, su produccion y uso.
CA2264101A1 (en) Preventives/remedies for muscle tissue degenerations
ZA200204430B (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors.
CN1681488A (zh) 含有草尿酸衍生物的肾衰竭用剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication