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CN1382135A - 用于治疗肥胖症和其它疾病的作为神经肽yy5受体的配体的胺和酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗肥胖症和其它疾病的作为神经肽yy5受体的配体的胺和酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

是神经肽YY5(NPY5)受体的配体的式(A)胺和酰胺衍生物,其制备方法,和含有式(A)胺和酰胺作为活性组分的药物组合物。式(A)胺和酰胺可用于治疗与NPY受体亚型Y5有关的病症或疾病。

Description

用于治疗肥胖症和其它疾病的作为神经肽Y Y5受体的 配体的胺和酰胺衍生物
                       发明领域
本发明涉及一系列胺和酰胺衍生物，含有它们的药物组合物，和用于其制备的中间体。本发明化合物是神经肽Y Y5(NPY5)受体的配体，所述受体与多种中枢神经系统疾病和情感性精神病有关。此外，许多本发明化合物在啮齿动物进食模型中降低了食物消耗量。
                       发明背景
哺乳动物中枢神经系统的调控和功能受一系列相互依赖的受体、神经元、神经递质、和蛋白的支配。神经元在该系统中起着至关重要的作用，例如当受外部或内部刺激时，它们通过释放能结合特异性蛋白的神经递质而起反应。内源性小分子神经递质的常见实例例如乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸盐、和γ-氨基丁酸是众所周知的，它们是能识别作为配体的这些化合物的特异性受体(″神经药理学的生化基础″，第六版，Cooper，J.R.；Bloom，F.E.；Roth，R.H.Eds.，Oxford University Press，New York，NY 1991)。
除了内源性小分子神经递质以外，有越来越多的证据表明神经肽在神经元动作中起整体作用。现在据信神经肽与也许500亿以上个人中枢神经系统神经元位于同一位置。除了人以外，还在多种动物中发现了神经肽。在某些情况下，这些肽的组合物在物种当中显著地同源。这些发现表明神经肽的功能是至关重要的，并且不受进化改变的影响。此外，不象小分子神经递质，神经肽一般是由神经元核糖体合成的。在某些情况下，活性神经肽是作为较大蛋白的一部分产生的，其中较大蛋白是通过酶的作用被加工成活性物质。基于这些与小分子神经递质的不同，基于神经肽的策略可提供用于治疗CNS疾病和障碍的新疗法。具体来说，影响神经肽与其各自受体结合或者改善神经肽介导的反应的活性剂有可能治疗与神经肽有关的疾病。
有多种病症与中枢神经系统内受体和配体的相互依赖的复杂系统有关；这些病症包括神经变性疾病，情感性精神病例如焦虑症、抑郁症、疼痛和精神分裂症，以及包括代谢组成的情感病症、即肥胖症。这样的病症、障碍和疾病已用调节神经元对内源性神经递质的反应的小分子和肽进行治疗。
这类神经肽的一个实例是神经肽Y(NPY)。NPY首先是从猪脑中分离出来的(Tatemoto，K.等人.Nature 1982，296，659)，并且据表明在结构上与胰腺多肽(PP)家族的其它成员例如主要由肠中内分泌细胞合成的肽YY和由胰腺合成的胰腺多肽类似。神经肽Y是单肽蛋白，其由含有酰胺化C-末端的36个氨基酸构成。象胰腺多肽家族的其它成员一样，NPY具有独特的构象，该构象由通过特征PP-折叠连接的N-末端聚脯氨酸螺旋区域和两亲α-螺旋构成(Vladimir，S.等人.Biochemistry 1990，20，4509)。此外，已探明了得自多种动物的NPY序列，并且它们都表现出与人蛋白的高度氨基酸同源性(在大鼠、狗、兔子、猪、牛、绵羊中＞94％)(参见Larhammar，D.，″神经肽Y与相关肽的生物学″，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，Humana Press，Totowa，NJ 1993)。
已鉴定和辨别了作为配体结合NPY和相关肽的内源性受体蛋白，并且已经克隆和表达了几种这样的蛋白。现在，根据结合特性、药理和/或组成(如果标识是已知的)识别了6种不同受体亚型[Y1、Y2、Y3、Y4(PP)、Y5、Y6(以前称为Y5受体)](Wahlestedt，C.等人.Ann.NY Acad.Sci.1990，611，7；Larhammar，D.等人.J.Biol.Chem.1992，267，10935；Wahlestedt，C.等人.Regul.Pept.1986，13，307；Fuhlendorff，J.U.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，182；Grundemar，L.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe，M.等人.Endocrinology 1986，118，1910；Castan，1.等人.Endocrinology 1992，131，1970；Gerald，C.等人.Nature1996，382，168；Weinberg，D.H.等人.Journal of BiologicalChemistry 1996，271，16435；Gehlert，D.等人.CurrentPharmaceutical Design 1995，1，295；Lundberg，J.M.等人.Trends in Pharmaceutical Sciences 1996，17，301)。大多数，也许是全部NPY受体蛋白都属于所谓的G-蛋白偶联受体(GPCRs)家族。神经肽Y5受体—一种公认的GPCR通过腺苷酸环化酶的作用负调节细胞环腺苷酸单磷酸(cAMP)水平(Gerald，C.等人.Nature 1996，382，168；Gerald，C.等人.PCT WO 96/16542)。例如，在成神经细胞瘤细胞系中NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成/水平。以该方式模拟NPY的Y5配体是激动剂，而竞争地逆转NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成的Y5配体是拮抗剂。
神经肽Y自身是NPY受体的原型底物，并且其结合可在体外和体内引起多种药理和生物作用。当施用给活动物的脑中(脑室内(icv)或扁桃体内)时，NPY在建立的焦虑动物模型例如提高的正迷宫、Vogel惩罚饮酒和Geller-Seifter′s棒压迫冲突模型中产生抗焦虑作用(Heilig，M.等人.Psychopharmacology 1989，98，524；Heilig，M.等人.Reg.Peptides 1992，41，61；Heilig，M.等人.Neuropsycho-pharmacology 1993，8，357)。因此，据假定模拟NPY的化合物可用于治疗焦虑疾病。
在重性抑郁症患者和自杀者的脑脊液中神经肽Y的免疫反应性显著降低(Widdowson，P.S.等人，Journal of Neurochemistry 1992，59，73)，并且与对照组相比，用三环类抗抑郁剂治疗的大鼠中NPY显著增加(Heilig，M等人，European Journal of Pharmacology 1988，147，465)。这些发现意味着不充分的NPY反应可能在一些抑郁症中起作用，并且调节NPY释放系统的化合物可用于治疗抑郁症。
在学习动物模型中，神经肽Y改善了记忆和成绩分数(Flood，J.F.等人，Brain Research 1987，421，280)，并因此可用作用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病(AD)以及与老年性痴呆的认识增强剂。
在经受高交感神经活动发作例如手术、新生儿分娩以及出血的动物和人中存在增高的NPY血浆水平(Morris，M.J.等人，Journal ofAutonomic Nervous System 1986，17，143)。因此改变NPY-能释放系统的化学物质可用于减轻偏头痛、疼痛和紧张症状。
在啮齿动物中神经肽Y还调节内分泌功能例如促黄体激素(LH)的释放(Kalra，S.P.等人，Frontiers in Neuroendrocrinology 1992，13，1)。因为LH对于哺乳动物排卵起关键作用，所以模拟NPY作用的化合物可用于治疗不育症，特别是在患有黄体期缺陷的妇女中治疗不育症。
神经肽Y是食物摄取的强力刺激剂；当直接注射到CNS中时，低至十亿分之一克的NPY使得饱足大鼠进食过量(Clark，J.T.等人，Endocrinology 1984，115，427；Levine，A.S.等人，Peptides 1984，5，1025；Stanley，B.G.等人，Life Sci.1984，35，2635；Stanley，B.G.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985，82，3904)。因此当脑室内施用时，NPY使啮齿动物开胃、但不引起焦虑，所以神经肽受体拮抗剂可用于治疗饮食障碍例如肥胖症、神经性厌食和神经性食欲过盛。
近几年来发现和研发了多种强效、结构不同的小分子Y1拮抗剂(Hipskind，P.A.等人，Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1-10；Rudolf，K.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，271，R11；Serradeil-Le Gal，C.等人，FEBS Lett.1995，362，192；Wright，J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1809；Poindexter，G.S.等人的USP 5668151；Peterson，J.M.等人的WO 9614307(1996))。然而，尽管提出了在进食啮齿动物模型中的活性，但是并不清楚进食反应的抑制是否归因于Y1受体的拮抗作用。
几个划时代的研究有力地提出，“非典型Y1”受体和/或Y5受体而不是经典的Y1受体是在动物中引起NPY刺激的食物消耗的原因。已经有人表明，尽管在经典的Y1受体上结合很弱，但是NPY片段NPY2-36是强效进食诱导剂(Stanley，B.G.等人，Peptides 1992，13，581)。相反，据报道，强效且选择性的Y1激动剂在刺激动物进食方面无效(Kirby，D.A.等人，J.Med.Chem.1995，38，4579)。与本发明更相关的是，据报道，当注射到大鼠丘脑下部时，[D-Trp32]NPY—一种选择性Y5受体激活剂—刺激食物摄取(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168)。因为[D-Trp32]NPY似乎是没有适当Y1活性的Y5受体完全激动剂，因此假定Y5受体是引起进食反应的原因。所以拮抗Y5受体的化合物应当能有效地抑制食物摄取、特别是由NPY刺激的食物摄取。
众多的出版物中已经描述了多种在结构上不同的能拮抗Y5受体的化合物。PCT WO 97/19682中描述了作为Y5拮抗剂的芳基磺酰胺和衍生自芳基烷基胺的磺酰胺，并且据述它们能减少动物的食物消耗量。PCT WO 97/20820、PCT WO 97/20822和PCT WO 97/20823中公开了作为Y5拮抗剂的含有杂环系的磺酰胺例如喹唑啉-2，4-二氮杂环丙烷，并且据述它们能减少进食。PCT WO 99/10330公开了作为NPY Y5拮抗剂的一系列杂环酮。PCT WO 99/01128公开了作为一类新的NPY特异性配体的一些二芳基咪唑衍生物。PCT WO 98/35944公开了作为NPY Y5受体拮抗剂的一系列α-烷氧基和α-硫代烷氧基酰胺。PCT WO98/35957公开了作为选择性神经肽Y受体拮抗剂的一系列酰胺衍生物；然而，这些化合物在结构上与本发明化合物不同。本文所描述的本发明酰胺和胺是新的分子实体，它们可能具有不同于已经在专利申请或出版物中公开的这些和其它Y5配体的结合部分。
                    发明概述
本发明涉及式A化合物、和其对映异构体、非对映异构体以及可药用盐：
Figure A0081356000241
其中R1独立地选自氢；羟基；卤素；C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基选自卤素例如氯、溴、氟和碘、三氟C1-8烷基和C1-8烷氧基；C3-6环烷基；C3-8环烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8环烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基和取代的苯基，其中取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基和氰基；n是1-2；B1是氢；B2是氢；或者B1和B2可以是亚甲基，并连接在一起形成5-6元环；m是0-3；R2独立地选自氢；羟基；C1-6烷基；C2-6链烯基；卤素例如氟和氯；C3 -7环烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；取代的萘基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1 -6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；杂芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的杂芳基，其中取代基选自C1-6烷基和卤素；和杂环烷基例如吡咯烷基(pyrrolidino)或哌啶子基；Y是亚甲基(-CH2-)或羰基(C＝O)L选自C1-8亚烷基；C2-10亚链烯基；C2-10亚炔基；C3-7亚环烷基；C3-7环烷基C1-4亚烷基；芳基C1-4亚烷基；α-氨基C4-7亚烷基；(N-亚甲基)哌啶-4-基；(N-亚甲基)哌嗪-4-基；
Figure A0081356000253
(N-亚甲基)吡咯烷-3-基；(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基；和(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基；Z选自：芳基；
Figure A0081356000264
N-磺酰氨基；N-(芳基)磺酰氨基；
Figure A0081356000266
芳基酰氨基；芳基脲基；
Figure A0081356000272
芳基乙酰氨基；
Figure A0081356000273
(芳氧基)羰基氨基；
Figure A0081356000274
2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；
Figure A0081356000275
和1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基；
Figure A0081356000281
其中芳基分别可如上所述被取代，R3独立地选自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自C1-8烷氧基和卤素；环烷基；取代的环烷基，其中取代基选自C1-8烷氧基和卤素；萘基；取代的萘基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基；杂芳基，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的杂芳基，其中取代基选自卤素、硝基、氨基和氰基；R4独立地选自氢；C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基选自烷氧基和卤素；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基和C1-8二烷基氨基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基是卤素；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基和C1-8二烷基氨基；R5独立地选自氢；C1-8烷基；C1-8烷基羰基；芳酰基；氨基甲酰基；脒基；(C1-8烷基氨基)羰基；(芳基氨基)羰基和芳基C1-8烷基羰基；R6独立地选自氢和C1-8烷基；p是1-3；q是1-3；
条件是：当L是C1-8亚烷基、C2-10亚链烯基、C2-10亚炔基、C3-7亚环烷基、C3-7环烷基C1-4亚烷基、芳基C1-4亚烷基或α-氨基亚烷基时，Z是苯基、N-磺酰氨基或N-(芳基)磺酰氨基；当L是(N-亚甲基)哌嗪-4-基时，Z是苯基或萘基；当L是(N-亚甲基)吡咯烷-3-基或(N-亚甲基)哌啶-4-基时，Z是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基；当L是(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基时，Z是苯基或萘基，且Y是羰基；当L是(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基时，Z是1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基，且Y是羰基；并且当B1和B2都是亚甲基由此形成6元环(氨基四氢萘)，并且L选自C1-8亚烷基、C2-10亚链烯基、C2-10亚炔基或芳基C1-4亚烷基时，Z不能是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基或苯基；式A化合物的所有对映异构体和非对映异构体及其可药用盐都是本发明一部分。
在本发明化合物当中，优选的化合物是其中B1和B2形成6元环、且m＝1-3的那些。
除非另外指出，否则本文所用术语“烷基”和“烷氧基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都包括具有1-8个碳原子的直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚。术语“芳基”包括苯基和萘基，芳酰基包括芳基酰基。术语“酰基”包括C1-8烷基羰基。除非另外指出，否则术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。术语“环烷基”包括具有3-7个碳原子的环烷基。在描述取代基时，术语“独立地”是表示，当可能有一个以上这样的取代基时，这些取代基彼此间可相同或不同。
可通过本领域技术人员已知的技术将包含碱性部分的本发明化合物转化成相应的酸加成盐。可用来形成酸加成盐的适当酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、和糖精等。酸加成盐一般可通过将式A化合物的游离碱与酸反应、并分离所得盐而制得。
含有一种或多种本发明化合物作为活性组分的药物组合物可依据常规制药技术通过将本发明化合物与药物载体充分混合而制得。根据所需给药途径(例如口服或非胃肠道给药)，载体可呈多种形式。因此，对于液体口服制剂例如悬浮剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可用物质例如糖将固体口服制剂包衣，或者进行肠溶包衣以控制主要吸收部位。对于非胃肠道给药，载体通常由无菌水组成，并且可加入其它组分来提高溶解度或保存。还可用含水载体与适当添加剂制备可注射悬浮剂或溶液剂。
为了治疗中枢神经系统疾病，本发明药物组合物一般含有1-约1000mg活性组分/剂量；每天可施用一次或多次剂量。对于特定疾病或病症，确定最适剂量和给药频率在中枢神经系统疾病治疗领域技术人员的实验能力内。优选的剂量为1-100mg/kg。
作为NPY5受体调节剂，式A化合物可用于治疗饮食障碍例如肥胖症、神经性厌食和神经性食欲过盛，和异常病症例如癫痫症、抑郁症、焦虑症、以及调节NPY5受体可能对其有用的性/生殖障碍。本发明化合物与内源性配体NPY和PYY以及可能的非内源性配体竞争，并与NPY5受体结合。此外，本发明化合物通过结合Y5受体来拮抗NPY的作用而表现出拮抗剂活性。
本发明化合物是NPY5受体的配体，但是其作用并不是必须仅局限在由于结合这种或任何神经肽、神经递质或G蛋白偶联受体而有的药理或生物作用上。例如，本发明化合物还结合多巴胺或血清素受体。本发明化合物可用于调节代谢和内分泌功能、特别是与饮食有关的代谢和内分泌功能，并因此可用于治疗肥胖症。此外，本发明化合物可用于调节其它内分泌功能，特别是由垂体和下丘脑腺控制的内分泌功能，并因此可用于治疗由于促黄体激素(LH)释放不足或黄体期缺陷而引起的不排卵/不育症。
本发明包括含有一种或多种式A化合物的药物组合物。此外，本发明还包括在式A化合物的制备中使用的中间体。
优选的式A化合物的实例包括：
Figure A0081356000331
Figure A0081356000391
Figure A0081356000401
                    发明详述
构成本发明的式A胺和酰胺是通过在反应方案1-26中描述的几种不同化学合成方法合成的；每条合成路线由可概括如下的几个依次进行的化学操作组成。当B1和B2一起形成6元环或5元环(分别是氨基四氢萘或氨基二氢化茚)时，一般合成需要下述操作：·将α-取代基引入到四氢萘酮(或二氢茚酮)核上·转化成相应的α-取代的-β-氨基四氢萘(或α-取代的氨基二氢化茚)·将氨基四氢萘(或氨基二氢化茚)酰化以获得式A酰胺·还原以生成式A胺
在该合成的不同阶段可能需要保护基操作。
当B1和B2是氢时，一般合成以下述操作构成：·将α-取代基引入到苯基乙腈上·还原成相应的α-取代的苯乙胺·将苯乙胺酰化以获得式A酰胺·还原以生成式A胺
在该合成的不同阶段可能需要保护基操作。
一般优选将各操作步骤的产物与反应混合物的其它成分分离开，并在用作随后的步骤中的原料之前将其纯化。分离技术一般包括蒸发、提取、沉淀和过滤。纯化技术一般包括柱色谱法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。终产物、中间体和原料的结构是通过分光镜、光谱和分析方法包括核磁共振(NMR)、质谱(MS)和液相色谱法(HPLC)证实的。在关于本发明化合物制备的描述中，乙醚、四氢呋喃、和二氧杂环己烷是醚类溶剂的通常实例；苯、甲苯、己烷和环己烷是典型烃类溶剂，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性卤代烃溶剂。当产物是作为酸加成盐分离出来时，可通过本领域技术人员已知的技术获得游离碱。当产物是作为酸加成盐分离出来时，盐可以含有一当量或多当量的酸。
具体来说，在室温-回流温度下，在惰性卤代烃、醚或烃溶剂例如苯中，在碱例如哌啶存在下，将适当取代的β-四氢萘酮(II)与芳基或杂芳基醛反应，以获得相应的α-亚苄基-β-四氢萘酮或α-杂芳基亚甲基-β-四氢萘酮(III)。将β-四氢萘酮(III)溶于惰性烃、醚、酯或醇溶剂例如甲醇中，并在适当催化剂例如披钯炭存在下于常压-约100p.s.i.压力下与氢气反应。在室温-回流温度下进行该反应，以生成所需的α-取代的-β-四氢萘酮(IV)(反应方案1)。
制备α-取代的-β-四氢萘酮(IV)的另一方法包括，在室温-回流温度下，在惰性卤代烃溶剂例如二氯甲烷或烃溶剂例如苯中于迪安-斯榻克条件下(除去水)，或者在醇溶剂例如甲醇中，将适当取代的β-四氢萘酮(II)与碱例如吡咯烷反应，以获得烯胺(V)。通过在室温-回流温度下在惰性溶剂例如乙腈中与苄基卤、杂环烷基卤或烯丙型卤化物反应来将烯胺(V)烷基化，以获得α-取代的-β-亚铵盐(VI)。通过在惰性烃、醚、醇或卤代烃溶剂或其混合物例如甲醇和二氯甲烷中将(VI)与水和无机酸或有机酸例如盐酸或冰醋酸反应来将盐(VI)水解，以获得所需的α-取代的-β-四氢萘酮产物(IV)(反应方案1)。
Figure A0081356000421
                         反应方案1
可如下所述将α-取代的-β-四氢萘酮(IV)转化成相应的氨基四氢萘：例如在惰性卤代烃、烃、醚或醇溶剂例如甲醇中，在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，将α-取代的-β-四氢萘酮(IV)与铵盐例如乙酸铵反应，以生成顺式氨基四氢萘(VII)。在某些情况下，还形成了副产物反式氨基四氢萘(VIII)，这二种非对映构体都包括在本发明中。通过用有机酸或无机酸例如三氟乙酸或盐酸处理，顺式氨基四氢萘(VII)还可以作为酸加成盐分离出来(反应方案2)。
Figure A0081356000431
                      反应方案2
其中m＝0的化合物可用反应方案2a中显示的合成方法从1-四氢萘酮开始由适当取代的氨基四氢萘(VII；m＝0)制得。
Figure A0081356000432
                     反应方案2a
取代的苯乙胺(XI)可这样制得：在室温-回流温度下，在碱例如甲醇钠存在下，在惰性醇溶剂例如甲醇中，将适当取代的苯基乙腈(IX)与芳基或杂芳基醛反应，以生成α，β-不饱和腈(X)。然后将腈(X)还原，例如在室温-回流温度下，在惰性溶剂例如含水的醇中，在氧化铂催化剂存在下，于大气压至约100psi压力下与氢气反应来进行还原，以获得β-取代的苯乙胺(XI)。或者，可在室温-回流温度下，在碱例如甲醇钠或氢化钠存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃或乙腈中，将苯基乙腈(X)与芳基烷基卤、杂芳基烷基卤或烷基卤例如烯丙基溴反应，以生成α-取代的苯基乙腈(XII)。然后将腈(XII)还原，例如通过氢解来还原，以生成β-取代的苯乙胺(XI)(反应方案3)。
                        反应方案3
通过合适的酰胺化方法将上述β-氨基四氢萘(VII)和苯乙胺(XI)酰化(参见Gross和Meienhofer，Eds.，″The Peptides″，Vols.1-3，Academic Press，New York，NY，1979-1981)。通过本领域技术人员已知的肽偶联方法将羧酸转化成活化酯，然后与氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)反应，以获得相应的酰胺。
例如，在室温-回流温度下，在碱例如二异丙基乙基胺存在下，在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，将羧酸例如反式-4-(2-氟苯磺酰氨基)甲基环己烷甲酸或4-(叔丁氧基羰基)氨基甲基环己烷甲酸与HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)和适当的苯乙胺(XI)反应，以分别生成相应的酰胺(XIII)或(XIV)。用三氟乙酸将BOC(丁氧基羰基)保护基从氨基甲酸酯(XIV)上裂解下来以生成游离的胺，将该胺磺酰化以生成酰胺(XIII)。
本发明N-取代的苯乙胺化合物A是通过下述方法将酰胺(XIII)还原而制得的：将酰胺(XIII)与合适的还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物或氢化锂铝在惰性烃溶剂例如甲苯或醚溶剂例如四氢呋喃中于室温-回流温度下反应。通过用合适的有机酸例如三氟乙酸或或无机酸例如盐酸处理，可将终产物作为酸加成盐分离出来(反应方案4)。
                    反应方案4
氨基四氢萘类似物(B1和B2分别是亚甲基)是用上述化学方法，但是用氨基四氢萘(VII)替代苯乙胺(XI)原料而制得的(反应方案5)。
Figure A0081356000461
                      反应方案5
其中Z＝2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，且L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基的式A化合物是由β-氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)和[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸制得的(反应方案6-7)。例如，在室温-回流温度下，在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，在惰性溶剂例如乙腈中，将4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶与溴乙酸酯例如溴乙酸乙酯反应，以获得[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸乙酯。在碱性条件下将该酯水解，例如在醇溶液如甲醇水溶液中用氢氧化钠处理，然后用无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸酸化，以生成[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸。在上述肽偶联条件下，在胺碱存在下，将该羧酸与β-氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)直接反应，以生成式A苯并咪唑啉酮(XVII)和(XVIII)，其中Y＝羰基，且L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基(反应方案6-7)。
Figure A0081356000471
                      反应方案6
Figure A0081356000481
                   反应方案7
其中Y＝亚甲基，L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基，且Z＝2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基的式A化合物是通过如上所述用还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物或氢化锂铝将酰胺(XVII)和酰胺(XVIII)还原而制得的。使用氨基四氢萘(VII)作为原料生成了产物(XIX)(反应方案8)，而使用苯乙胺作为原料生成类似的胺(XX)(反应方案9)。
                      反应方案8
                      反应方案9
其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)哌嗪-4-基，且Z＝苯基的式A化合物可这样制得：在室温-回流温度下，在惰性溶剂如乙腈中，在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，将苯基哌嗪与卤代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反应，以获得(4-芳基哌嗪-1-基)乙酸乙酯。在碱性条件下将该酯水解，例如在甲醇水溶液中用氢氧化钠处理，然后用无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸酸化，以生成(4-芳基哌嗪-1-基)乙酸。在上述肽偶联条件下，在碱例如三乙胺存在下，将该羧酸与β-氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)反应，以分别生成式A芳基哌啶(XXI)和(XXII)，其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)哌嗪-4-基，且Z＝芳基或取代的芳基(反应方案10-11)。
Figure A0081356000501
                    反应方案10
Figure A0081356000511
                    反应方案11
其中Y＝亚甲基，L＝(N-亚甲基)哌嗪-4-基，且Z＝芳基的式A化合物可这样制得：用还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物或氢化锂铝将酰胺(XXI)和(XXII)还原(参见反应方案9)，以分别生成氨基四氢萘(XXIII)和苯乙胺(XIV)(反应方案12-13)
Figure A0081356000512
                    反应方案12
Figure A0081356000521
                        反应方案13
在反应方案10和11中，用4-芳基哌啶代替4-芳基哌嗪，获得了式A四氢萘酰胺(XXV)和苯乙基酰胺(XXVI)，其中L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基，Z＝芳基，且Y＝羰基(反应方案14-15)。
                    反应方案14
Figure A0081356000532
                    反应方案15
用还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物将酰胺(XXV)和(XXVI)分别还原，获得了式A酰胺(XXVII)和(XXVIII)，其中L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基，Z＝芳基，且Y＝亚甲基(反应方案16)。
                      反应方案16
其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝N-(芳基)磺酰氨基的式A化合物可这样制得：在室温-回流温度下，在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，在惰性溶剂例如乙腈中，将适当保护的氨基吡咯烷例如(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷与卤代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反应，以生成[(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]乙酸乙酯。在碱性条件下将该酯水解，例如在甲醇水溶液中用氢氧化钠处理，然后用无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸酸化，以生成[(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]乙酸。在上述肽偶联条件下，在碱例如三乙胺存在下，将该羧酸与β-氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)反应，以分别生成四氢萘酰胺(XXIX)和苯乙基酰胺(XXX)。然后用有机酸或无机酸例如三氟乙酸和盐酸处理，以生成游离的胺(XXXI)和(XXXII)。可在碱存在下，用磺酰卤例如苯磺酰氯将这些化合物磺酰化，以获得四氢萘酰胺(XXXIII)和苯乙基酰胺(XXXIV)(反应方案17-18)。
Figure A0081356000551
                    反应方案17
                      反应方案18
用还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物将酰胺(XXXIII)和(XXXIV)分别还原，获得了式A胺(XXXV)和(XXXVI)，其中L＝N-(亚甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，Y＝亚甲基(反应方案19)。
Figure A0081356000571
                      反应方案19
其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝苯甲酰氨基，苯基脲基、苯基乙酰氨基和苯氧基羰基氨基(或丁氧基羰基氨基)的式A四氢萘酰胺和苯乙基酰胺可这样制得：在室温-回流温度下，在碱例如胺或氢氧化物存在下，在惰性溶剂中，将胺(XXXI)和(XXXII)分别与芳酰卤、异氰酸芳基酯、芳基乙酰卤或氯甲酸酯例如氯甲酸苯酯(或二碳酸二叔丁酯)反应，以分别获得苯甲酰胺(XXXVII)和(XXXXI)、苯基脲(XXXVIII)和(XXXXII)、苯基乙酰胺(XXXIX)和(XXXXIII)、以及氨基甲酸苯酯(XXXX)和(XXXIV)(反应方案20-21)。
                    反应方案20
Figure A0081356000591
                      反应方案21
其中Y＝亚甲基，L＝N-(亚甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基和苯基羰基氨基(或丁氧基羰基氨基)的式A化合物可这样制得：通过用还原剂例如硼烷-四氢呋喃络合物或氢化锂铝处理将酰胺(XXXI)和(XXXII)还原成其各自的胺(XXXXV)和(XXXXVI)。然后如反应方案20-21所述，在碱存在下、在惰性溶剂中，将胺(XXXXV)和(XXXXVI)分别与芳酰卤、异氰酸芳基酯、芳基乙酰卤或氯甲酸芳基酯(或碳酸酯如碳酸二叔丁酯)反应，以分别获得苯甲酰胺(XXXXVII)和(XXXXXI)、苯基脲(XXXXVIII)和(XXXXXII)、苯基乙酰胺(XXXXIX)和(XXXXXIII)、以及氨基甲酸苯酯(XXXXX)和(XXXXXIV)(反应方案22-24)。
Figure A0081356000601
                    反应方案22
                    反应方案23
                      反应方案24
在反应方案17-24中，使用适当保护的氨基哌啶例如(4-叔丁氧基羰基氨基)哌啶来代替(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，获得了其中L＝(N-亚甲基)哌啶-4-基，Y＝亚甲基或羰基，且Z＝N-(芳基)磺酰氨基、磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基的式A化合物。
其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基，且Z＝1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基的式A化合物是这样制得的：在室温-回流温度下，在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，在惰性溶剂例如乙腈中，将1-芳基-1，3，8-三氮杂螺-[4，5]癸烷-4-酮与卤代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反应，以获得(1-芳基-1，3，8-三氮杂螺-[4，5]癸烷-4-酮-8-基)乙酸乙酯。在碱性条件下将该酯水解，例如在醇溶液如甲醇水溶液中用氢氧化钠处理，然后用无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸酸化，以生成(1-芳基-1，3，8-三氮杂螺-[4，5]癸烷-4-酮-8-基)乙酸。在上述肽偶联条件下，在碱例如三乙胺存在下，将该羧酸与β-四氢萘(V11)或苯乙胺(XI)直接反应，以分别获得式A氨基四氢萘酰胺(XXXXXV)和苯乙基酰胺(XXXXXVI)其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基，且Z＝1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基(反应方案25-26)。
Figure A0081356000631
                    反应方案25
                      反应方案26
其中L＝(N-亚甲基)-4-乙酰基哌啶-4-基，且Z＝苯基的式A化合物可这样制得：在室温-回流温度下，在胺碱例如二异丙基乙基胺存在下，在惰性溶剂例如乙腈中，将4-乙酰基-4-苯基哌啶与卤代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反应，以生成[(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基]乙酸乙酯。在碱性条件下将该酯水解，例如在甲醇水溶液中用氢氧化钠处理，然后用无机酸或有机酸例如盐酸或乙酸酸化，以生成[(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基]乙酸。在上述肽偶联条件下，在碱例如三乙胺存在下，将该羧酸与β-氨基四氢萘(VII)或苯乙胺(XI)反应，以分别生成式A(四氢萘酰氨基)芳基哌啶(XXXXXVII)和(苯乙基酰氨基)芳基哌啶(XXXXXVIII)，其中Y＝羰基，L＝(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基，且Z＝苯基(反应方案27-28)。
                    反应方案27
Figure A0081356000652
                    反应方案28
具有式A的其它本发明化合物可使用本文所描述的方法制得；上述实验方案的变型是已知的、或显而易见的、或者在本领域技术人员的能力内。例如，多种不同的β-四氢萘酮是已知的，或者可通过在路易斯酸存在下将苯乙酸与乙烯气体反应而方便地制得(例如，Stjernlof，P.等人.J.Med.Chem.1995，38，2202)；可通过还原胺化将这些化合物直接转化成氨基四氢萘(VII)(反应方案2)。苯乙胺中间体(XI)可使用文献中的方法由苯基乙腈制得(Jounral，Hawes和Wibberley，J.Chem.Soc.C.1966，315和320；还参见J.Am.Chem.Soc.1989，111，5954和Synthesis 1997，11，1268)，并且可用于制备其中B1和B2都是氢的式A化合物(反应方案3)。其中R1不同的化合物可用上述化学方法制得；在某些情况下，可采用保护基操作，并且这对于本领域技术人员来说是显而易见的或已知的。实例包括将氨基作为氨基甲酸酯、酰胺或邻苯二甲酰胺掩蔽起来，将羟基作为酯或醚掩蔽起来。其它R1取代基可通过官能团处理例如将硝基还原成胺或者将酰胺脱水以生成腈来获得。
R2基团的变更可通过使用取代的苯甲醛、萘基甲醛和杂芳基甲醛，或通过使用烷基卤、链烯基卤、炔基卤和苄基卤，或者通过在反应方案1和3中使用苯氧基烷基卤和卤代烷基卤来实现。其中L基团改变的化合物可如反应方案6、10、14、17和25所述由哌嗪、哌啶或吡咯烷制得。其中L是亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚环烷基或环烷基亚烷基的化合物可由氨基羧酸例如氨基己酸、氨基己烯酸、氨基己炔酸制得。其中L是α-氨基亚烷基的化合物可由氨基酸例如赖氨酸制得，赖氨酸可以以外消旋或对映异构形式使用。
其中Z是磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，R3或R4是改变的式A化合物可通过磺酰化获得；有数百种市售的磺酰卤或磺酸，已知的磺酰卤或磺酸更多。其中Z是磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，R3取代基是杂芳基的式A化合物可通过在反应方案4-5中用吡啶基磺酰氯、噻吩基磺酰氯或呋喃基磺酰氯代替苯磺酰胺而制得。类似地，可单独使用或在活化剂例如路易斯酸存在下使用烷基磺酰卤和环烷基磺酰卤来制备其中R3取代基分别是烷基或环烷基的式A化合物。其中Z是苯基或芳基的化合物可分别按照反应方案10和14中描述的方法直接由芳基哌嗪和芳基哌啶制得；有数百种芳基哌嗪和芳基哌啶是已知的或市售的，并且可用于制备本发明化合物。其中Z是苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基、(苯氧基)羰基氨基的式A化合物可按照反应方案20-21和23-24中描述的方法由芳酰卤、异氰酸酯、苯基乙酰卤和氯甲酸酯制得，并且有数百种这些类试剂是市售的或已知的。
其中B1和B2连在一起以形成5元环(氨基二氢化茚)的式A化合物是使用本文所描述的化学方法由二氢茚酮制得的。优选使用对称的二氢茚-2-酮，以防止形成难以分离的区域化学异构体(regiochemicalisomers)。
                      实施例
下述实施例更详细地描述了本发明，并且是举例说明本发明，而不是限制本发明。所有化合物都是通过包括核磁共振、质谱、以及在某些情况下红外光谱和元素分析在内的多种方法鉴定的。核磁共振(300MHz NMR)数据是以距离四甲基硅烷的百万分之低磁场报告的。质谱数据是以质量/电荷(m/z)单位报告的。除非另外指出，否则在实施例中使用的材料都是从商业渠道方便地获得的，或者通过本领域技术人员已知的标准方法合成的。实施例1-22-氨基-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基-(2S)-己酰胺二盐酸盐7N-[5-氨基-6-[[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三盐酸盐8A.在100mL园底烧瓶内，在搅拌下将6-甲氧基-β-四氢萘酮1(2.0g，11.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.20mL，1.1mmol)溶解在苯(60mL)中。加入3-吡啶基甲醛(1.1mL，11.7mmol)，用氩气吹扫该反应容器，并附加上具有回流冷凝器的迪安-斯榻克分水器。将该混合物加热回流19小时。冷却后，HPLC分析表明没有形成任何产物。同时加入哌啶(0.094mL，1.1mmol)，并继续加热回流23小时。真空除去溶剂，获得了玻璃状橙色固体。进行色谱纯化[硅胶柱(大小5×29cm)，用100％己烷(400mL)、75％/25％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、50％/50％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、25％/75％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、100％乙酸乙酯进行梯度洗脱]。将适当级分蒸发后，获得了3，4-二氢-6-甲氧基-1-((3-吡啶基)亚甲基)-2-萘酮2(1.484g，5.59mmol)，为橙色油状物，其在冰箱中放置时会固化。
          MS(MH+)266；1H NMR(CDCl3)δ2.67(t，2H)，3.02(t，2H)，3，83(s，3H)，6.60(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.19(m，2H)，7.51(s，1H)，7.71(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.65(d，1H).B.将上述获得的萘-2-酮2(1.442g，5.44mmol)溶解在无水乙醇(50mL)中，并转移到250mL Parr氢化瓶中。将乙醇单独加到10％披钯炭(0.020g)中，并将该浆状液加到Parr瓶中。将该混合物在50psi压力下氢化16小时。通过经由硅藻土过滤除去催化剂。光谱证据表明存在一些原料，因此再向该乙醇溶液中加入钯催化剂(0.081g)，并重复氢化20小时。然后通过经由硅藻土过滤除去催化剂。真空除去溶剂，获得了3，4-二氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2(1H)-萘酮3，为橙色油状物，不用进一步纯化直接用于下一步骤。MS(MH+)268。C.在1L园底烧瓶中，将上述获得的萘-2-酮3溶解在甲醇(275mL)中。将乙酸铵(4.27g，55.4mmol)加到该搅拌的甲醇溶液中，并让其完全溶解。然后向该甲醇溶液中加入氰基硼氢化钠(1.703g，27.5mmol)。用氮气吹扫该反应容器，并将该溶液回流18小时。然后真空除去溶剂，获得了黄色固体，将其溶解在乙醚(500mL)和0.1M氢氧化钠(275mL)。除去有机层，并用0.1M氢氧化钠溶液(275mL)和水(250mL)洗涤。将合并的水洗涤液用乙醚(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，把残余物置于乙醚和最小量的二氯甲烷中。加入过量1M氯化氢乙醚溶液，形成了深褐色沉淀。真空除去溶剂，用乙醚研制所得固体，并在真空烘箱中干燥，获得了1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐4，为褐色-橙色固体(1.208g，3.54mmol)
                                              MS(MH+)269；1HNMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(m，2H)，2.68-3.29(m，4H)，3.30-3.48(m，2H)，3.69(s，3H)，5.98(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.75(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.68-8.89(m，5H)(Figure 1).
                    图1D.将N-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸(2.49g，10.1mmol)置于200mL园底烧瓶中。加入磁搅拌棒，然后加入10mL二氧杂环己烷和21mL 1N氢氧化钠溶液。将该溶液搅拌数分钟直至完全溶解。经由移液管加入2-氟苯磺酰氯(2.00g，10.3mmol)在二氧杂环己烷(11mL)中的溶液。用氩气吹扫该反应容器，盖上塞子，并在室温搅拌大约1.5小时。然后取出搅拌棒，并将溶剂减压蒸发直至仅剩余水。向该混合物中加入水至体积约为50mL，加入1N盐酸(22mL)，形成了胶粘的沉淀。用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物，将合并的有机相依次用1N盐酸(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得了磺酰化的N-叔丁氧基羰基-赖氨酸5(3.93g，9.7mmol)，为黄白色玻璃状半固体。
              NMR(d6-DMSO)：δ12.42(s，1H)，7.90(t，1H)，7.79(t，1H)，7.71(m，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.02(d，1H)，3.78(m，1H)，2.83(m，2H)，1.63-1.16(m，15H)；MS：M-H＝403.E.将得自前一反应的磺酰化的L-赖氨酸5(3.92g，9.69mmol)置于与1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐4(3.53g，10.34mmol)以及搅拌棒一起置于300mL园底烧瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)，然后加入二异丙基乙基胺(5.6mL，32.1mmol)，并将该混合物搅拌。溶解后，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.72g，9.81mmol)，用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，并在室温搅拌30分钟。然后加入水(~5mL)以中止该反应，并真空除去溶剂，获得了棕色油状物。通过硅胶柱色谱(大小为6×12cm)纯化该油状物，用二氯甲烷-丙酮-甲醇进行梯度洗脱。将适当级分蒸发后，获得了加成物6(为褐色-绿色泡沫状物，4.63g，7.07mmol)，为非对映异构体混合物。MS：MH+＝655。F.将得自前一反应的磺酰化的赖氨酸-四氢萘酰胺6(4.59g，7.01mmol)与搅拌棒和二氯甲烷(100mL)一起置于200mL园底烧瓶中。在搅拌下加入95％TFA/5％H2O(v/v)(10mL)溶液，并将该反应混合物在氮气氛下于室温搅拌3.5小时。然后将该反应混合物真空浓缩，并用乙醚研制残余物。倾泻出液体，并再加入乙醚。过滤出所得固体，并真空干燥，获得了所需的四氢萘酰胺赖氨酸-磺酰胺二盐酸盐7(4.28g，5.47mmol)，为非对映异构体混合物。通过反相色谱(Bondapak C18，6×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)进行梯度洗脱)将一部分该物质(4.01g)分离成外消旋形式的非对映异构体。分离出适当级分，并冷冻干燥，获得了非对映异构体a(2.17g，2.77mmol)和非对映异构体b(1.78g，2.27mmol)，为二TFA盐(没有确定非对映异构体的绝对构型)。非对映异构体a：
              de＝96％；NMR(d6-DMSO)：δ8.57(m，2H)，8.30(s，1H)，8.11(br，3H)，7.96(t，1H)，7.80-7.64(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.48-7.32(m，2H)，6.71(s，1H)，6.58-6.46(m，2H)，4.03(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(s，3H)，3.24(m，1H)，3.03-2.73(m，6H)，2.08-1.91(m，1H)，1.85-1.58(m，3H)，1.53-1.31(m，4H)；MS：MH+＝555.非对映异构体b：
                                    de＝100％；NMR(d6-DMSO)：δ8.68(d，1H)，8.57(d，1H)，8.49(s，1H)，8.21(br，3H)，8.01(d，1H)，7.93(t，1H)，7.78(dt，1H)，7.73(m，2H)，7.52-7.37(m，2H)，6.75(s，1H)，6.56(m，2H)，3.99(m，1H)，3.85(m，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，1H)，3.08-2.76(m，6H)，2.00-1.59(m，4H)，1.53-1.22(m，4H)；MS：MH+＝555(图2).G.将得自前一反应的非对映异构体a 7(2.02g，2.58mmol)与搅拌棒和THF(60mL)一起置于200mL园底烧瓶中。搅拌后，加入硼烷的THF溶液(40mL 1M溶液，40mmol)，用氮气吹扫该烧瓶，挂接上回流冷凝器。将该混合物加热回流24小时，再加入一部分硼烷溶液(10mL)。将该反应混合物加热14小时。将该反应混合物冷却，并小心地加入水(10mL)以中止该反应。加入盐酸(20mL 1N溶液)，并将该反应混合物加热回流2小时。真空除去溶剂，并把残余物悬浮在水(250mL)中。通过加入1N盐酸将该混合物调节至弱酸性。用二氯甲烷(3×250mL)洗涤该水溶液，并分离出水层。加入氢氧化铵溶液直至pH呈碱性。然后真空除去水，获得了白色固体。用二氯甲烷研制所得固体，通过过滤除去沉淀出的硼烷盐。将剩余有机相真空浓缩，获得了粗产物，为泡沫状物。通过快速硅胶柱(大小为6×11cm)色谱纯化该粗产物，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵进行梯度洗脱。将适当级分蒸发后，用过量乙醇-氯化氢处理残余物，然后蒸发并真空干燥，获得了氨基四氢萘磺酰胺8，为黄色三盐酸盐(0.898g，1.38mmol)。
                                     NMR(d6-DMSO)：δ10.83(br，1H)，10.08(br，1H)，8.80(d，1H)，8.73(m，4H)，8.43(d，1H)，7.97(m，2H)，7.81(t，1H)，7.71(m，1H)，7.51-7.33(m，2H)，6.75(s，1H)，6.37(d，1H)，5.83(d，1H)，3.80(m，1H)，3.71-3.30(m，8H)，3.11(m，1H)，2.98-2.69(m，4H)，2.34-2.13(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，1.54-1.29(m，4H)；MS：MH+＝541(图2).
                         图2实施例3N-[5-氨基-6-[[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三盐酸盐9
将得自前一反应的氨基四氢萘磺酰胺8(0.160g，0.246mmol)与搅拌棒一起置于50mL园底烧瓶中。加入二氯甲烷(25mL)，并将该浆状液在冰浴上冷却几分钟。向该反应中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M，1.25mL，1.25mmol)。用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，温热至室温，并将该混合物搅拌16小时，通过加入甲醇(1mL)来中止该反应。真空除去溶剂，并将另一等分试样的甲醇加到所得残余物中。将溶剂从该混合物中蒸发出去，获得了粗产物，通过反相色谱(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)进行梯度洗脱)纯化。收集适当级分，并冷冻干燥。然后用乙醇-氯化氢处理所得物质，之后蒸发并真空干燥，获得了酚产物9，为白色三盐酸盐(0.145g，0.228mmol)。NMR(d6-DMSO)：δ10.77(br，1H)，10.01(br，1H)，9.31(br，1H)，8.79(d，1H)，8.67(m，4H)，8.37(d，1H)，7.97(m，2H)，7.81(dt，1H)，7.72(m，1H)，7.52-7.36(m，2H)，6.57(s，1H)，6.22(dd，1H)，5.69(d，1H)，3.79(m，1H)，3.68-3.30(m，5H)，3.04(m，1H)，2.92-2.68(m，4H)，2.33-2.10(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)，1.55-1.32(m，4H)；MS：MH+＝527(图3).
Figure A0081356000741
                     图3实施例4(2S)-2-(乙酰基氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二盐酸盐10
将非对映异构混合的四氢萘酰胺赖氨酸-磺酰胺7(0.195g，0.249mmol)与搅拌棒一起置于50mL园底烧瓶中。加入乙腈(25mL)，然后加入三乙胺(0.122mL，0.875mmol)。在搅拌下加入乙酰氯(0.021mL，0.295mmol)，用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，并在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物置于二氯甲烷(75mL)中。将该混合物依次用1N氢氧化钠(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得了乙酸酯产物10，为褐色固体(0.139g，0.233mmol)，是1∶1非对映异构体混合物。
                   NMR(CDCl3)：δ8.52(d，0.5H)，8.43(d，0.5H)，8.28(d，1H)，7.89(m，1H)，7.57(m，1H)，7.44(d，0.5H)，7.39-7.13(m，3.5H)，6.92(t，0.5H)，6.77(d，0.5H)，6.70-6.54(m，3H)，6.48(dd，1H)，6.34(d，0.5H)，5.59(t，0.5H)，4.40-4.06(m，2H)，3.78(d，3H)，3.29(m，1H)，3.19-2.82(m，6H)，2.01(d，3H)，1.92-1.71(m，2H)，1.72-1.32(m，6H)；MS：MH+＝597(图4).实施例5(2S)-2-(乙酰基氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二盐酸盐11
将得自前一反应的二酰胺10(0.114g，0.191mmol)与搅拌棒一起置于50mL园底烧瓶中。加入二氯甲烷(20mL)，并将该溶液在冰浴上冷却几分钟。向该反应中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M，1.0mL，1.0mmol)。用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，温热至室温，并将该混合物搅拌16小时，通过加入甲醇(1mL)来中止该反应。真空除去溶剂，并用另一等分试样的甲醇处理所得残余物。将该混合物真空蒸发，获得了酚四氢萘酰胺11粗产物，通过分离和纯化外消旋非对映异构体对的反相色谱进行纯化(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)进行梯度洗脱)。将适当级分冷冻干燥后，用乙醇-氯化氢处理各非对映异构体，蒸发，最后真空干燥，获得了单独的外消旋的非对映异构体，为褐色盐酸盐：非对映异构体a(0.036g，0.058mmol)和非对映异构体b(0.057g，0.092mmol)(非对映异构体的绝对构型没有确定)。非对映异构体a：
                                                        de＝100％；NMR(d6-DMSO)：δ9.22(ν.br，1H)，8.79(d，1H)，8.48(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08-7.87(m，4H)，7.83-7.63(m，2H)，7.50-7.33(m，2H)，6.54(s，1H)，6.43-6.28(m，2H)，4.19(q，1H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)， 3.08-2.67(m，6H)，1.92(m，1H)，1.84(s，3H)，1.73(m，1H)，1.58-1.16(m，6H)；MS：MH+＝583.
非对映异构体b：
             de＝66％；NMR(d6-DMSO)：δ9.20(ν.br，1H)，8.77(d，1H)，8.57(s，1H)，8.28-8.14(m，2H)，8.08-7.84(m，3H)，7.83-7.62(m，2H)，7.50-7.32(m，2H)，6.54(s，1H)，6.47-6.29(m，2H)，4.10(q，1H)，3.85(m，1H)，3.27-3.08(m，2H)，3.03-2.66(m，5H)，1.90(s，3H)，1.87-1.63(m，2H)，1.57-1.13(m，6H)；MS：MH+＝583(图4).
Figure A0081356000761
                    图4实施例63-[(苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二三氟乙酸盐17A.将外消旋3-(N-丁氧基羰基)氨基吡咯烷(5.13g，27.5mmol)与搅拌棒一起置于300mL园底烧瓶中，加入乙腈(100mL)，形成了浆状液，向该浆状液中加入二异丙基乙基胺(7.2mL，41.3mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(3.1mL，28.0mmol)。用氮气吹扫该烧瓶，并挂接上回流冷凝器。将该反应混合物加热回流1.5小时，然后冷却并在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，获得了油状固体。将该固体溶于二氯甲烷(200mL)中，并依次用碳酸氢钠溶液(1×200mL)、水(1×200mL)和盐水(200mL)洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并真空除去溶剂，获得了粘稠油状物，该油状物在静置时缓慢地结晶，获得了吡咯烷基乙酸酯12(6.96g，25.6mmol)。
          NMR(CDCl3)：δ4.98(br d，1H)，4.27-4.13(m，3H)，3.33(s，2H)，2.98(m，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.48(m，1H)，2.27(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28(t，3H).B.将得自前一反应的吡咯烷基乙酸酯12(6.95g，25.5mmol)置于300mL园底烧瓶中。加入搅拌棒和甲醇(100mL)。将该混合物搅拌直至所有原料都溶解。向所得溶液中加入氢氧化钠溶液(1N，75.0mL，75.0mmol)。将该反应容器盖上塞子，把该混合物搅拌20小时，然后加入盐酸(1N，75.0mL，75.0mmol)。将所得混合物搅拌几分钟。真空除去溶剂，用二氯甲烷处理所得固体。用硫酸镁将有机萃取液干燥，过滤并真空浓缩，获得了吡咯烷基乙酸13，为白色粉末(6.30g，25.8mmol)。
                                           NMR(d6-DMSO)：δ7.21(br d，1H)，4.05(m，1H)，3.38(s，2H)，3.23(m，1H)，3.02(m，2H)，2.78(m，1H)，2.12(m，1H)，1.73(m，1H)，1.39(s，9H)；MS：MH+＝245.C.将按照实施例1中描述的方法(附图1)由6-氟-β-四氢萘酮制得的1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐14(0.331g，1.01mmol)与搅拌棒一起置于25mL园底烧瓶中，并加入DMF(5mL)。加入得自前一反应的吡咯烷基乙酸13(0.250g，1.02mmol)，然后依次加入二异丙基乙基胺(0.580mL，3.33mmol)和HBTU(0.387g，1.02mmol)。用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，并在室温搅拌2小时。用盐水(50mL)和二氯甲烷(150mL)稀释该反应，并分离各层。再用盐水(2×50mL)洗涤有机相。用二氯甲烷(2×25mL)萃取合并的盐水洗涤液，用用硫酸镁将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，获得了粗产物。通过反相柱色谱(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)进行梯度洗脱)纯化该粗产物。将适当级分冷冻干燥，获得了吡咯烷乙酰胺二TFA盐15，为白色粉末(0.251g，0.35mmol)；MS：MH+＝483。D.将得自前一反应的吡咯烷乙酰胺15(0.205g，0.288mmol)与搅拌棒一起置于50mL园底烧瓶中。加入二氯甲烷(25mL)，然后加入少量水(～0.5mL)和TFA(2mL)。盖上反应容器的塞子，并在室温搅拌19小时，然后真空除去溶剂，获得了3-氨基吡咯烷乙酰胺三TFA盐16(0.204g，0.282mmol)。
    NMR(d6-DMSO)：δ8.69(d，1H)，8.64(d，1H)，8.49(s，1H)，8.36(br，3H)，7.93(d，1H)，7.67(t，1H)，7.02(d，1H)，6.83(m，2H)，4.13(s，2H)，4.07-3.88(m，3H)，3.87-3.22(m，4H)，3.15-2.69(m，4H)，2.41(m，1H)，2.14-1.69(m，3H)；MS：MH+＝383.E.将得自前一反应的氨基吡咯烷乙酰胺16(0.074g，0.102mmol)与搅拌棒一起置于50mL园底烧瓶中，并加入乙腈(20mL)。加入二异丙基乙基胺(0.078mL，0.448mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.013mL，0.102mmol)。用氩气吹扫该烧瓶，盖上塞子，并在室温搅拌3小时，然后真空除去溶剂。通过反相柱色谱(H2O/CH3CN(+0.1％TFA))纯化残余物。分离并将适当级分冷冻干燥后，获得了3-[(苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二TFA盐17，为白色固体(0.067g，0.089mmol)。
                                            NMR(d6-DMSO)：δ8.62(d，2H)，8.47(s，1H)，8.25(m，1H)，7.92(d，1H)，7.83(m，2H)，7.66(m，4H)，7.02(d，1H)，6.84(m，2H)，4.18-3.73(m，4H)，3.72-2.72(m，9H)，2.07(m，1H)，1.98-1.67(m，3H)；MS：MH+＝523(图5).
Figure A0081356000791
                    图5实施例7-84-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐194-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[反式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐20
将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.974g，2.57mmol)、4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶乙酸(1.20g，2.57mmol)、和N，N-二异丙基乙基胺(1.8mL，10.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液于室温搅拌5分钟。向该混合物中加入1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐4(0.80g，2.34mmol)，并继续搅拌18小时。将该溶液在100℃加热1小时。将该溶液冷却，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。通过过滤收集绿色细沉淀通过反相C18 HPLC纯化该固体，用水/乙腈/三氟乙酸10/90/0.1-90/10/0.1进行梯度洗脱。分离到了顺式产物19，为无色固体(0.386g，22％)：
   1H NMR(DMSO-d6)δ1.76(m，4H)，2.72-3.02(m，4H)，3.16(d，2H)，3.29-3.46(m，3H)，3.54-3.75(m，2H)重叠在3.72(s，3H)上，3.92-4.07(m，3H)，4.53-4.65(m，1H)，6.63(d，1H)，6.70-6.77(m，2H)，7.04(br s，3H)，7.59(br s，1H)，7.99(t，1H)，8.37(d，1H)，8.74(m，2H)，8.96(d，1H)，10.5-10.71(br s，1H)，and 11.03(s，1H)；MS m/e 512(MH+).
还获得了顺式/反式异构体～8/2混合物0.490g(28％)，和纯化的反式异构体20，为无色固体(0.136g，8％)：
                                      1HNMR(DMSO-d6)δ1.70(m，6H)，2.63-3.81(m，9H)重叠在3.72(s，3H)上，3.83-4.00(m，3H)，4.47-4.60m，1H)，6.67-6.82(m，3H)，7.02(br s，3H)，7.21(d，1H)，7.70(t，1H)，8.14(d，1H)，8.50-8.73(m，3H)，9.70-10.10(br s，1H)，and 11.0(s，1H)；)；MS m/e 512(MH+)(图6).
Figure A0081356000811
                    图6实施例94-乙酰基-4-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐21
如实施例7-8所述，将1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐4(0.75g，2.41mmol)与2-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(0.86g，2.65mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(2.0mL，11.3mmol)和HBTU(1.01g，2.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室温反应2小时。通过从含水的后处理物中过滤来收集产物。将该物质溶解在异丙醇(～30mL)中，并用饱和氯化氢的异丙醇溶液(～5mL)处理。将溶剂真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了4-乙酰基-4-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐21，为无定形浅黄色固体(1.2g，90％)：MS m/e 482(MH+)(附图7)。
                    图7实施例104-氧代-1-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二盐酸盐22
如实施例7-8所述，将1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二盐酸盐4(0.75g，2.41mmol)与2-(1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮)乙酸(1.12g，2.41mmol)、N，N二异丙基乙基胺(1.68mL，9.63mmol)和HBTU(0.91g，2.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室温搅拌4小时。通过从含水的后处理物中过滤来收集产物。将该物质溶解在甲醇(～30mL)中，并用浓盐酸(～5mL)处理。将溶剂真空蒸发，用乙醚研制残余物，获得了4-氧代-1-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二盐酸盐22，为无定形褐色固体(1g，81％)：
                            1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，4H)，2.80-3.08(m，4H)，3.18-3.30(m，2H)，3.38-3.66(m，3H)，3.70.3.89(m，2H)，3.94-4.13(m，3H)，4.65(s，2H)，6.80(t，2H)，7.00-7.29(m，8H)，8.03(t，1H)，8.44(d，1H)，8.81(br s，2H)，8.97(d，1H)，9.16(s，1H)，10.83(br s，1H)；MS m/e 510(MH+)(图8).
                    图8实施例114-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐23
在0℃，将4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺19(0.28g，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加到三溴化硼(1.8mmol)在二氯甲烷(22mL)内的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1.5小时后，加入甲醇(～2mL)，继续在0℃搅拌0.5小时。将该溶液真空蒸发，通过反相C18 HPLC纯化该残余物，用水/乙腈/TFA 90/10/0.1-10/90/0.1进行梯度洗脱。将产物溶解在甲醇中，并用氯化氢乙醇溶液处理。将溶剂蒸发，并把该操作重复2次，获得了4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐23(0.148，68％)，为无色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.03(m，4H)，2.70-2.94(m，4H)，3.05-3.20(br s，2H)，3.27-3.47(m，3H)，3.55-3.76(m，2H)，3.92-4.15(m，3H)，4.54-4.67(m，1H)，6.46(d，1H)，6.58(s，2H)，7.05(m，s，3H)，7.60(br s，1H)，7.94(t，1H)，8.30(d，1H)，8.72-8.83(m，2H)，8.96(d，1H)，9.30(br s，1H)，10.64(br s，1H)，and 11.05(s，1H)；MS m/e 512(MH+)(图9).
                   图9实施例12-13反式-N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺酰基)氨基)甲基]-1-环己酰胺盐酸盐26反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二盐酸盐27A.将金属钠(0.71g，30.9mmol)加到甲醇(75mL)中，并在室温搅拌直至该固体消耗完毕。然后加入4-氟苯基乙腈(3.5mL，29.3mmol)，并将该混合物在室温搅拌10分钟。加入3-吡啶甲醛(2.77mL，29.3mmol)，并将所得溶液加热回流2小时。将该反应冷却至室温，并用2N盐酸(16mL，32mmol)中和。将溶剂真空蒸发，把所得残余物在水(～200mL)与二氯甲烷(～200mL)之间分配。用硫酸钠将有机层干燥，过滤，并真空除去溶剂，获得了2-(4-氟苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈24，为无色固体(6.11g，93％)：
                                                     1H NMR(CDCl3)d7.16(t，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66-7.70(m，2H)，8.47(d，1H)，8.65(d，1H)，8.84(s，1H)；MS m/e 225(MH+)B.将2-(4-氟苯基)-3-吡啶基-3-丙烯腈24(1.5g，6.68mmol)与氧化铂(IV)(0.51g，2.24mmol)在乙醇(60mL)和水(15mL)中的悬浮液与氢气在65psi压力下反应6小时。通过过滤除去催化剂，将溶剂真空蒸发。把残余物溶解在乙醚(50mL)中，通过过滤除去少量不溶性物质。用1N氯化氢乙醚溶液(20mL)处理该乙醚溶液。通过过滤收集沉淀出的黄色固体，用乙醚充分洗涤，获得了β-(3-吡啶基甲基)-4-氟苯乙胺二盐酸盐25，为浅黄色固体(1.67g，82％)。
                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ3.03-3.21(m，4H)，3.44-3.53(m，1H)，7.13(t，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.93(t，1H)，8.27(d，1H)，8.42(br s，3H)，8.72-8.80(m，2H)；MS m/e 231(MH+).C.将2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.03g，2.57mmol)、反式-4-[(2-氟苯基)磺酰基氨基甲基]环己烷甲酸(1.20g，2.57mmol)、和N，N-二异丙基乙基胺(1.9mL，11.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液于室温搅拌10分钟。加入2-(4-氟苯基)-3-吡啶-3-基-丙基胺二盐酸盐25(0.75g，2.47mmol)，并将所得溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中(～100mL)，并将产物萃取到二氯甲烷(～100mL)中。将有机层用水(3×100mL)洗涤，浓缩，并通过快速色谱法纯化所得残余物，用甲醇(5-10％)和三乙胺(0.5％)在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了所需的环己酰胺，为油状物。将该油状物溶解在乙醚(～50mL)中，并用1N氯化氢的乙醚溶液处理。形成了无色固体，通过过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥，获得了N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺酰基)氨基)甲基]-1-环己酰胺盐酸盐26，为无色固体。
                                              1H NMR(DMSO-d6)δ0.69-0.83(m，2H)，1.07-1.19(m，3H)，1.52-1.71(m，4H)，1.94(t，1H)，2.66(br s，2H)，2.99-3.10(m，1H)，3.17-3.43(m，4H)，7.07(t，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7.66-7.95(m，5H)，8.28(d，1H)，and 8.74(br s，2H)；MS m/e 528(MH+)(图10).D.将N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺酰基)氨基)甲基]-1-环己酰胺盐酸盐26在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。用硫酸钠将有机层干燥，将溶剂真空蒸发，获得了游离碱，为油状物。将该油状物(0.5g，0.944mmol)溶解在四氢呋喃(～20mL)中，在室温将所得溶液滴加到硼烷(4.0mmol)在四氢呋喃(14mL)内的溶液中。将该溶液加热回流2小时。将所得混合物冷却至室温，并加入几滴水直至未反应的硼烷消耗完毕。加入4N盐酸(2mL)，并将该溶液加热回流45分钟。将该溶液冷却后，加入3N氢氧化钠水溶液(2.7mL)，并将该混合物真空浓缩。将残余物在水(～50mL)与二氯甲烷(～50mL)之间分配。用硫酸钠将有机层干燥，将溶剂真空蒸发。将残余物溶解在乙醚(～20mL)中，并用1N氯化氢乙醚溶液(～4mL)处理。通过过滤收集无色沉淀，通过过滤收集无色沉淀，用乙醚充分洗涤，并真空干燥，获得了反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二盐酸盐27(0.371g，67％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ0.70-0.87(m，4H)，1.22-1.36(br s，1H)，1.64-1.88(m，6H)， 2.65-2.77(m，3H)，2.99-3.33(m，3H)，3.54-3.70(m，2H)，7.13(t，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，7.67-7.87(m，3H)，7.96(t，1H)，8.17(d，1H)，8.68(s，1H)，8.70(s，1H)，9.03(br s，1H)，and 9.24(br s，1H)；MS m/e 514(MH+)(图10).
Figure A0081356000871
                   图10实施例14N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸盐30A.将[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基哌啶-1-基]乙酸(0.5g，1.94mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.73g，1.94mmol)、和N，N-二异丙基乙基胺(1.5mL，8.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室温搅拌5分钟。加入β-(3-吡啶基甲基)-4-氟苯乙胺二盐酸盐25(0.586g，1.94mmol)，并将所得溶液在室温搅拌24小时。将该溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(～100mL)中，将产物萃取到二氯甲烷(～100mL)中。将有机层用水(5×~100mL)洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂真空蒸发，获得了哌啶乙酰胺28，为油状物0.52g(57％)：
1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.25(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.75-3.00(m，3H)，3.04-3.17(m，1H)，3.33-3.47(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，4.36(br s，1H)，6.93-7.14(m，7H)，7.25(m，1H)，8.24(s，1H)，8.39(d，1H)；MS m/e 471(MH+).B.将哌啶乙酰胺28(0.46g，0.977mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)处理，并在室温搅拌3小时。将溶剂真空蒸发。把残余物溶解在1，2-二氯乙烷(～10mL)中，将溶剂真空蒸发(重复2次以除去残余的三氟乙酸)，获得了4-氨基-1-哌啶乙酰胺29，为三-三氟乙酸，是琥珀色玻璃状物，0.66g(95％)：1H NMR(DMSO-d6)；MSm/e 371(MH+)。C.在室温，将2-氟苯磺酰氯(25mg，0.126mmol)加到4-氨基-1-哌啶乙酰胺29(82mg，0.115mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL，0.575mmol)在乙腈(1mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，然后加入水(0.30mL)，并将该溶液施加到C18反相柱上以通过HPLC纯化。用水/乙腈/三氟乙酸对该柱进行梯度洗脱，获得了N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸盐30，为无色固体，28mg(32％)：
                                                1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.85(m，4H)，2.91-3.47(m，10H)，3.66-3.80(m，2H)，7.07(t，2H)，7.18(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.64(t，1H)，7.71-7.85(m，2H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(s，1H)，8.57(s，1H)，8.60(s，1H)；MS m/e 529(MH+)(图11).
Figure A0081356000891
                   图11用上述实验方法制得的其它本发明化合物包括：
            化合物质谱数据
Figure A0081356000902
Figure A0081356000921
Figure A0081356000951
Figure A0081356000961
体外测定
                 NPY5 HTS离心测定
评价本发明化合物结合人神经肽Y5受体的能力。稳定的转染
将人NPY5受体cDNA(Genbank Accession号U66275)插到载体pCIneo(Invitrogen)内，并通过磷酸钙法(Cullen 1987)转染到人胚胎肾细胞(HEK-293)内。用G-418(600μg/mL)选择稳定转染的细胞。在NPY5受体结合试验中，稳定转染的细胞用作膜的来源。膜制备
让NPY5-转染的HEK293细胞在150cm2培养皿中生长至融合。用磷酸盐缓冲盐水(Gibco Cat#14040-133)将细胞洗涤一次。然后将细胞在不含钙和镁、补充有2mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水中培养。将细胞在室温培养10分钟，然后通过反复吸移来收集细胞。让细胞形成小团，然后在-80℃冷冻直至使用。用polytron以全速将冷冻的细胞团在均化缓冲液(20mM Tris HCl，5mM EDTA，pH 7.4)均化12秒。将均化物在4℃以200g离心5分钟。把上清液转移到Corex管中，并以28000g离心25分钟。将离心所得小团重悬在Binding(20mM HEPES，10mM NaCl，0.22mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，0.8mM MgSO4，pH 7.4)中。将所得膜制备物在冰上保存直至使用。
使用本领域技术人员已知的竞争结合测定，其中式A化合物和125I-PYY竞争与细胞膜的结合。说得简单一点，有较少125I-PYY结合到细胞膜上意味着化合物是良好抑制剂(竞争剂)。如下所述测定结合的125I-PYY：将细胞膜离心，抽吸上清液，洗涤掉残余的125I-PYY，然后将结合样本在g-计数器上计数。放射标记结合测定的操作
将测试化合物在结合缓冲液中制备成10×贮备液，并首先加到测定管(RIA瓶，Sarstedt)中。将20μL各10×化合物贮备液吸移到小瓶中，并向化合物管中加入已经在0.25％BSA结合缓冲液中稀释至200pM浓度的80μl 125I-PYY(NEN目录号NEX240)(125I-PYY的终浓度为80pM)。向每个管中加入100μL细胞膜，通过吸移2次搅拌该混合物。将样本在室温培养1小时。然后将放有这些小瓶的铝铸板(Sarstedt)在Sorvall RT6000中以3200rpm的转速离心10分钟。抽吸出上清液。向每个小瓶中加入400μL PBS，然后再次抽吸。将小瓶放置到载体聚丙烯12×75管中，并在γ计数器(Packard)上计数。在300nM NPY存在下测定非特异性结合。如下所述计算125I-PYY结合的抑制百分比：从测试样本(化合物(I))中减去非特异性结合，获得这些计数并除以总的结合，再乘100。表示适当抑制125I-PYY结合的化合物的抑制浓度值(ID50)是这样计算的：获得在不同浓度的测试化合物下的125I-PYY结合的抑制百分比，使用图形绘制程序例如GraphPadPrism(San Diego，CA)来计算将125I-PYY结合抑制50％的测试化合物的浓度(表4)。这些操作是本领域技术人员已知的。
          化合物A对人NPY Y5受体的结合亲合力
           (以125I-PYY结合的％抑制表示)
Figure A0081356000981
  #   ％抑制@3uM     ％抑制@300nM
    7a     97     69
    7b     67     11
    8     100     96
    9     98     104
    10     96     60
    17     102     98
    19     101     69
    20     96     88
    21     98     83
    22     70     32
    23     100     96
    26     110     108
    27     110     105
    30     110     100
    31     100     91
    32     100     62
    33     96     52
    34a     97     87
    34b     99     61
    35     96     54
    36     95     22
    37     102     89
    38a     104     80
    38b     101     89
    39     95     70
    40     92     21
    41     94     54
    42     85     21
    43a     93     84
    43b     86     62
    44     98     93
    45     95     68
    46     107     90
    47     98     91
    48     103     97
    49     95     85
    50     108     103
    51     102     85
    52     100     96
    53     92     84
    54     100     99
    55     106     96
    56     94     88
    57     93     87
    58     91     93
    59     93     90
    60     109     86
    61     87     66
    62     103     74
    63     71     33
    64     103     91
    65     98     79
    66     102     98
    67     99     102
    68     108     109
    69     56     26
    70     92     93
    71     73     59
    72     73     41
    73     63     32
    74     100     89
    75     78     28
    76     91     45
    77     84     56
    78     75     65
    79     99     69
    80     82     47
    81     94     89
    82     85     63
    83     92     72
    84     93     79
    85     100     96
    86     91     88
    87     96     97
    88     103     104
    89     100     103
    90     88     93
    91     100     104
    92     104     92
    93     97     81
    94     98     93
    95     102     96
    96     98     91
                        表2
                     体外测定
                 啮齿动物进食模型：
         在不给食物的大鼠中测定食物摄取
单独饲养雄性Long-Evans大鼠(180-200克)，并维持每天一次的喂食方案(即从上午10点到下午4点)，持续5天，然后隔离以使动物在规定时间期间适应用粉状食物(#5002 PMI Certified Rodent Meal)进行的饲养。把食物放在通过金属丝固定在笼子中的开口罐中，用金属随件覆盖食物以将溢出降至最小。让动物能自由获得水。
在测试前18小时将动物禁食。在禁食结束时，给动物施用本发明化合物或载体。载体和测试化合物在实验前60分钟口服施用(5mL/kg)，或者在实验前30分钟皮下施用(1mL/kg)或腹膜内施用(1mL/kg)。本发明化合物作为在0.5％甲基纤维素-0.4％吐温80中的悬浮液口服施用，或者作为在PEG 200中的溶液或悬浮液腹膜内施用。化合物浓度一般为1mg/kg-100mg/kg、优选为10-30mg/kg。在给药后第2、4、和6小时，通过在实验前和特定时间称重盛食物的罐来测定食物摄取。实验完成后，在重新测试前让所有动物恢复一周。
如下所述计算食物摄取的减少百分比：从对照组摄取的食物的克数减去治疗组摄取的食物的克数，再除以对照组摄取的食物的克数，并乘以100。％改变＝(治疗-载体)/载体×100
负值意味着食物摄取减少，而正值意味着食物摄取增加。
                         食物摄取(克)化合物  剂量(mg/kg)2小时    4小时    6小时      2-6小时
      (#大鼠) (％改变) (％改变) (％改变)    (％改变)载体     N＝6      8.85g    13.97g    22.85g    14.00gPEG-200070       30(i.p.)  1.30g    3.44g     6.14g     4.84g
     N＝7      (-85.3％)(-75.4％) (-73.1％) (-65.4％)

Claims (16)

1.式A化合物、和其对映异构体、非对映异构体以及可药用盐：
Figure A0081356000021
其中R1独立地选自氢；羟基；卤素；C1-8烷基；取代的C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基；三氟烷基；C1-8烷硫基；取代的C1-8烷硫基；C3-6环烷基；C3-8环烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8环烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；和取代的苯基；n是1-2；B1是氢；B2是氢；或者B1和B2可以是亚甲基，并连接在一起形成5-6元环；m是0-3；R2独立地选自氢；羟基；C1-6烷基；C2-6链烯基；卤素；C3-7环烷基；苯基；取代的苯基；萘基；取代的萘基；苯氧基；取代的苯氧基；杂芳基；取代的杂芳基；和杂环烷基；L选自C1-8亚烷基；C2-10亚链烯基；C2-10亚炔基；C3-7亚环烷基；C3-7环烷基C1-4亚烷基；芳基C1-4亚烷基；α-氨基C4-7亚烷基；
Figure A0081356000031
(N-亚甲基)哌啶-4-基；(N-亚甲基)哌嗪-4-基；(N-亚甲基)吡咯烷-3-基；(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基；
Figure A0081356000035
和(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基；
Figure A0081356000036
Y是亚甲基或羰基；Z选自：芳基；N-磺酰氨基；
Figure A0081356000042
N-(芳基)磺酰氨基；芳基酰氨基；芳基脲基；芳基乙酰氨基；(芳氧基)羰基氨基；
Figure A0081356000051
2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；
Figure A0081356000052
和1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基；R3独立地选自C1-6烷基；取代的C1-8烷基；环烷基；取代的环烷基；萘基；取代的萘基；杂芳基；和取代的杂芳基；R4独立地选自氢；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基；和C1-8二烷基氨基；R5独立地选自氢；C1-8烷基；C1-8烷基羰基；芳酰基；氨基甲酰基；脒基；C1-8烷基；C1-8烷基氨基羰基；(芳基氨基)羰基；和芳基C1-8烷基羰基；R6独立地选自氢和C1-8烷基；p是1-3；q是1-3；
条件是：当L是C1-6亚烷基、C2-10亚链烯基、C2-10亚炔基、C3-7亚环烷基、C3-7环烷基C1-4亚烷基、芳基C1-4亚烷基或α-氨基C4-7亚烷基时，Z是苯基、N-磺酰氨基或N-(芳基)磺酰氨基；当L是(N-亚甲基)哌嗪-4-基时，Z是苯基或萘基；当L是(N-亚甲基)吡咯烷-3-基或(N-亚甲基)哌啶-4-基时，Z是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基；当L是(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基时，Z是苯基或萘基，且Y是羰基；当L是(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基时，Z是1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基，且Y是羰基；并且当B1和B2都是亚甲基由此形成6元环，且L是C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基、C2-10亚炔基或芳基C1-4亚烷基时，Z不能是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基或苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H；烷基；取代的烷基；烷氧基；卤素；取代的烷氧基；羟基；三氟烷基；硝基；氨基；烷基氨基；环烷基氨基；氰基；羧基；环烷基；苯基；和取代的苯基；R2是H；羟基；烷基；取代的烷基；卤素；杂环烷基；杂芳基；苯基；取代的苯基；萘基和取代的萘基；B1是氢；B2是氢；或者B1和B2可以是亚甲基，并连接在一起形成5元或6元环；Y是亚甲基或羰基；Z选自芳基；取代的芳基；N-磺酰氨基；N-(芳基)磺酰氨基；取代的N-(芳基)磺酰氨基；芳基酰氨基；取代的芳基酰氨基；芳基脲基；取代的芳基脲基；芳基乙酰氨基；取代的芳基乙酰氨基；(芳氧基)羰基氨基；取代的(芳氧基)羰基氨基；2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；取代的2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基；取代的1-芳基-2，3-二氢-4-氧代-咪唑-5，5-二基；L是C1-6亚烷基；C2-10亚链烯基；C2-10亚炔基；C3-7亚环烷基；C3-7环烷基C1-4亚烷基；芳基C1-4亚烷基；α-氨基C4-7亚烷基；(N-亚甲基)哌啶-4-基；取代的(N-亚甲基)哌啶-4-基；(N-亚甲基)哌嗪-4-基；(N-亚甲基)吡咯烷-3-基；(N-亚甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基；和(N-亚甲基)哌啶-4，4-二基；n是1-2；m是1-3；p是1-3；且q是1-3。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000081
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000101
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000111
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000131
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000141
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A0081356000151
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：2-氨基-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基-(2S)-己酰胺二盐酸盐，N-[5-氨基-6[[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三盐酸盐，N-[5-氨基-6-[[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三盐酸盐，(2S)-2-(乙酰基氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二盐酸盐，(2S)-2-(乙酰基氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二盐酸盐，3-[(苯基磺酰基)氨基]-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二-三氟乙酸盐，4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐，4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[反式-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐，4-乙酰基-4-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐，4-氧代-1-苯基-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二盐酸盐，4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[顺式-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐，反式-N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺酰基)氨基)甲基]-1-环己酰胺盐酸盐，反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二盐酸盐，和N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸盐。
14.治疗与NPY受体亚型5有关的病症和疾病的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.治疗与NPY Y5受体亚型有关的疾病或病症的药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物用于治疗由下述病症引起的障碍或疾病状态：饮食障碍、肥胖症、神经性食欲过盛、糖尿病、记忆力遗失、癫痫发作、偏头痛、睡眠障碍、疼痛、性/生殖障碍、抑郁症、和焦虑症。
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