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CN1378447A - 穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物的用途 - Google Patents

穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物的用途 Download PDF

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CN1378447A
CN1378447A CN00808825A CN00808825A CN1378447A CN 1378447 A CN1378447 A CN 1378447A CN 00808825 A CN00808825 A CN 00808825A CN 00808825 A CN00808825 A CN 00808825A CN 1378447 A CN1378447 A CN 1378447A
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carcinoma
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格哈德·艾森布兰德
海恩兹·赫伯特·菲比格
D·马科
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W·汤
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Abstract

本发明涉及穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物用于制备治疗人实体癌药物的用途。

Description

穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物的用途
本发明涉及穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物用于制备治疗人实体癌药物的用途。
靛类双吲哚包含一系列天然染料材料，许多都可以从植物中得到。因此，靛玉红、靛蓝和异靛是可从不同植物中得到的天然产物，即，Baphicacanthus cusia(爵床科)、Indigoferasuffruticosa(Fabaceae)、Isatis indigotica(Brassicaceae)及其它。β-吲哚葡糖苷是一种在植物中发现的糖苷，经酸性水解或酶水解会生成葡萄糖和3-羟基吲哚。通过空气氧化，3-羟基吲哚被转化成靛蓝及其异构体。青黛是从植物即Isatisindigotica(Brassicaceae)中得到的天然蓝色染料。靛玉红，一种靛蓝异构体，在青黛中的含量最高达到60％(Falbe J.&Regitz M.，Rmpp Chemie Lexikon(1992)，9.Aufl.，Stuttgart，Georg ThiemeVerlag)。它也存在于产于中欧的菘蓝中，含量最高达到5％(GeliusR.，Z.Chem.，20，(1980)，340-341)。很久以来，靛玉红衍生物被称作低持久度染料。
据报道，在中药中青黛被用于治疗细菌和病毒感染过程中的止血剂、退热剂、抗炎剂和镇静剂。青黛的抗白血病作用也已被报道，其有效成分为靛玉红(Ji X.等，Acta Pharm.Sin.，16，(1981)，146-148；Gan W.J.等，J.Hematol.，6，(1985)，611-613)。尽管其抗白血病活性，然而，靛玉红在水中的溶解性很差，因此不易被再吸收。最近，一些溶解性较好的靛玉红衍生物的抗白血病活性已被报道(Ch.Li等，Bull.Chem.Soc.Jpn.69，1621-1627(1996))。
然而，靛类双吲哚或其衍生物对于实体瘤、特别是人实体瘤的作用从未被研究过。而且，溶解度差导致再吸收差的问题也未被充分地解决。
因而，本发明的技术问题是提供新的可用于治疗人实体瘤及其转移的活性物质。此外，所述物质再吸收度应被改善以改善其体内抗肿瘤活性。
解决上述技术问题的方法已通过权利要求书中描述的具体实施方案得到。
特别是，本发明涉及穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物用于制备治疗人实体瘤及其转移的药物的用途，其中的靛类衍生物选自靛蓝、双(3-苯基吲哚-2-基)、异靛和靛玉红衍生物，后者可用下式(I)表示：
Figure A0080882500041
其中，当X表示氧原子时，R1表示氢原子、卤素原子、-NO2、甲基、氨磺酰基团或SO2-NH-CH2CH2-OH，和其中，当X表示NOH时，R1表示氢原子或碘原子。
也可以使用上述靛类双吲哚衍生物生理上可接受盐的形式。此外，本发明的靛类双吲哚衍生物也可以化学偶合到例如德国专利申请DE-A-38 27 488中所述的掩蔽剂中，其作用是将抗肿瘤活性物质携运到肿瘤上。
以下，本发明的选自靛蓝、异靛和靛玉红衍生物的靛类衍生物也被称作“本发明的抗肿瘤活性化合物”。
根据本发明，术语“穿透细胞膜的”和“细胞可再吸收的”是指肿瘤细胞通过细胞膜吸收靛类双吲哚衍生物的能力。
本发明术语“人实体瘤”优选包括癌、黑色素瘤、腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、胚胎性畸胎瘤、星细胞瘤、神经胶母细胞瘤和间皮瘤。具体的例子是乳腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、肺表皮样癌和腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、黑色素瘤、宫颈癌、骨肉瘤等。
上述确认的本发明的靛类双吲哚衍生物可被制成任选地含有可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以例如口服、局部、静脉内、腹膜内、皮下和直肠给以药物有效量。
药物学领域的一个常规问题是可用于人体的药物组合物中药物活性物质的配方。由于大多数生理流体都是水基的，药物活性物质应可溶于水和/或与水混溶的溶剂，当然，后者须是低浓度时生理上可接受的，比如乙醇。此外，口服药物活性物质须是能被再吸收到人体表面的-包括胃肠黏膜，或在通过使用注射器的情况下，例如腹膜内或血管内，应通过目标细胞的细胞膜再特定地吸收到肿瘤细胞中。
根据本发明，现已发现，在本发明的靛类双吲哚衍生物的情况下，良好的溶解度不是确保体内良好抗肿瘤活性的唯一前提，这点将在下列实施例和比较实施例中明显表明。靛类双吲哚衍生物抗肿瘤活性的一个重要因素是它们对肿瘤细胞细胞膜的穿透能力。细胞膜是由脂组成的，并组成一个相当非极性介质。因此，用强极性基团如磺酸酯基取代一方面可以改善化合物的水溶性，而另一方面妨碍甚至是阻止抗肿瘤活性物质被再吸收到肿瘤细胞中。因而，在某些体外条件下显示出良好抗肿瘤活性的抗肿瘤活性物质不得不被排除，因为在使用完整细胞或体内试验时未显示出任何活性。
因此，下列实施例中抗肿瘤活性物质试验是用完整肿瘤细胞在体外实验的，另外，也进行了体内试验。此外，活性比较实验结果和细胞膜穿透能力评价实验表明，显示出良好细胞穿透能力的靛类双吲哚化合物也显示出良好至非常好的抗肿瘤活性。
附图说明：
图1是个曲线图，表明用本发明的靛类双吲哚衍生物(实施例1、4和6化合物)对LXFL 529/17化疗期间，相对肿瘤体积随时间的变化。按照下列表4中的时间和剂量给裸鼠腹膜内注射本发明的抗肿瘤活性物质。与赋形剂对照进行比较，所有化合物都显著地抑制肿瘤生长。
图2是个曲线图，表明在LXFL 529/17化疗期间试验裸鼠相对体重随时间的变化。5-甲基靛玉红(实施例6)在100mg/kg-300mg/kg剂量时在体重无明显减少情况下(图2和图4)显示出非常高的抗肿瘤活性(图1和图3)，因而证明高抗肿瘤活性、无明显毒性。
图3、图5和图7是曲线图，表明用本发明的其它靛类双吲哚衍生物(实施例8、9、10和14化合物)对LXFL 529/17化疗期间，相对肿瘤体积对时间的变化。
图4、图6和图8是曲线图，表明用所述本发明的其它靛类双吲哚衍生物对LXFL 529/17化疗期间，所试验裸鼠的相对体重随时间的变化。
通过下列实施例和比较实施例详细解释本发明，它们也使本发明进一步的优点变得明显。
1.靛类双吲哚衍生物的合成
实施例1(靛玉红)
氩气氛下，向0.42g(2.4mmol)羟基吲哚乙酸酯(indoxylacetate)溶于20ml甲醇的溶液中加入0.35g(2.4mmol)靛红和0.55g(5.2mmol)碳酸钠。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。在环境温度下放置24小时后，滤出反应混合物。用少量甲醇和水洗涤沉淀直到滤液显示出中性pH。在真空干燥器中贮存，通过氢氧化钾除去残留水分。自乙醇或吡啶中重结晶，得到深紫色结晶(RussellG.A.，Kaupp G.(1969)，J.Am.Chem.Soc.，913851-9，修改)。
收率：0.51g(81％)，深紫色细针状，Fp：341-343℃
CHN-分析：(C16H10N2O2)；MW：262.26g/mol；
计算值：73.3％C，3.8％H，10.7％N；
实验值：73.2％C，4.0％H，10.6％N；
质谱：m/z＝262：(M+，100％)，234(43％)，205(25％)，158(3％)，131(4％)，103(7％)，76(3％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
IR谱：3340cm-1：ν(N-H)，1710cm-1：ν(3’-C＝O)，1650cm-1：ν(2-C＝O)，1590cm-1：ν(C＝C，芳基)，1450cm-1：ν(C＝C，芳基)，745cm-1：ν(具有四个相邻氢原子的芳基)。
UV/Vis谱(DMSO)：290nm，363nm，383nm(肩)，551nm。
用基本上相同的合成方法进行下列实施例2至9、12、13和比较
实施例1和2。
实施例2(5-碘代靛玉红)
收率：80％，深紫色细针状，Fp：334-335℃(分解)；
CHN-分析：(C16H9IN2O2)；MG：388.16g/mol；
计算值：49.5％C，2.3％H，7.2％N；
实验值：49.7％C，2.5％H，7.1％N；
质谱：388(M+，100％)，360(3％)，269(9％)，261(6％)，233(16％)，205(16％)，128(1％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
UV/Vis谱(DMSO)：370nm，386nm(肩)，555nm。
实施例3(5-溴靛玉红)
收率：70％，深紫色细针状；
CHN-分析：(C16H9BrN2O2)；MG＝341.16g/mol；
计算值：56.3％C，2.7％H，8.2％N；
实验值：56.4％C，2.7％H，8.2％N；
质谱：342(M+，100％)，340((M+，99％)，314(18％)，262(64％)，233(34％)，205(81％)，177(10％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例4(5-氯靛玉红)
收率：95％，深紫色细针状；
CHN-分析：(C16H9ClN2O2)；MG＝296.70g/mol；
计算值：49.5％C，2.3％H，7.2％N；
实验值：49.7％C，2.5％H，7.1％N；
质谱：m/z＝296(M+，100％)，268(39％)，239(8％)，233(35％)，205(50％)，177(7％)，153(6％)，137(7％)，77(7％)，120(4％)，102(6％)，77(7％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例5(5-氟靛玉红)
收率：92％，深紫色细针状；
CHN-分析：(C16H9FN2O2)；MG＝280.25g/mol；
计算值：68.6％C，3.2％H，9.9％N；
实验值：68.0％C，3.2％H，9.9％N；
质谱：m/z＝281(M++H+，19％)，280(M+，100％)，252(73％)，223(32％)，176(6％)，140(7％)，121(13％)，94(4％)，76(12％)，77(7％)，57(4％)，44(15％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例6(5-甲基靛玉红)
收率：92％，深紫色细针状；
CHN-分析：(C17H12N2O2)；MG＝276.28g/mol；
计算值：73.9％C，4.4％H，10.1％N；
实验值：73.8％C，4.3％H，10.2％N；
质谱：m/z＝276(M+，100％)，261(10％)，248(47％)，247(53％)，220(6％)，219(18％)，205(7％)，171(4％)，165(10％)，138(4％)，133(15％)，104(7％)，77(7％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例7(5-硝基靛玉红)
收率：88％，深紫色细针状；
CHN-分析：(C16H9N3O4)；MG＝307.26g/mol；
计算值：62.5％C，3.0％H，13.7％N；
实验值：62.4％C，3.0％H，13.3％N；
质谱：m/z＝307(M+，5％)，276(10％)，262(100％)，234(23％)，205(22％)，158(6％)，131(10％)，104(19％)，76(12％)，50(6％)；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例8(靛玉红-3’-肟)
通过将靛玉红与盐酸羟胺在吡啶溶液中反应合成出靛玉红-3’-肟(Farbwerke vorm.Meister Lucius & Brüning in Hoechst a.M.，Patentschrift des Reichspatentamtes Nr.283726(1913))。13C-NMR谱显示羟基亚氨基残基的位置在3’位(δ(C2)＝171.05ppm；δ(C3’)＝145.42ppm；DMSO-d6，RT)。
收率：90％，红色结晶；
CHN-分析：(C16H11N3O2)；MG＝277.30g/mol；
计算值：69.3％C，4.0％H，15.2％N；
实验值：69.0％C，4.0％H，14.9％N；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例9(5-碘靛玉红-3’-肟)
通过将5-碘靛玉红与盐酸羟胺在吡啶溶液中反应合成出靛玉红-3’-肟。13C-NMR谱显示羟基亚氨基残基的位置在3’位(δ(C2)＝170.25ppm；δ(C3’)＝151.52ppm；DMSO-d6，RT)。
收率：90％，红色结晶；
CHN-分析：(C16H10IN3O2)；MG＝403.20g/mol；
计算值：47.7％C，2.5％H，10.4％N；
实验值：47.1％C，2.5％H，10.1％N；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例10(异靛)
Figure A0080882500091
通过将羟吲哚与靛红在醋酸中加入盐酸进行反应合成出异靛(Wahl A.，Bayard P.，Comptes Rendues Hebdomadaires desSeances de L’Academie des Sciences，148，(1909)，716-719)。
收率：84％，棕色结晶状物质；
CHN-分析：(C16H10N2O2)；MG＝262.26g/mol；
计算值：73.3％C，3.8％H，10.7％N；
实验值：73.0％C，3.8％H，10.9％N；
质谱：m/z＝262(M+，100％)，234(85％)，220(5％)，205(18％)，190(4％)，177(5％)，151(5％)，132(17％)，103(6％)，76(4％)，32(26％)。
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例11(靛蓝)
购得由Fluka Chemie AG公司生产的化学级靛蓝。
实施例12(靛玉红-5-磺酰胺)
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例13(靛玉红-5-砜(2-羟乙基)酰胺)
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
实施例14(双(3-苯基吲哚-2-基))
Figure A0080882500101
惰性气体保护下，向2-氨基二苯酮溶于二氯甲烷和吡啶的冷溶液中滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。反应毕，加入0.5N盐酸，滤出生成的沉淀，随后用0.5N盐酸、碳酸氢钠溶液和水洗涤。将所得产物(N，N’-双(2-苯甲酰基苯基)-草酰胺)、锌粉和氯化钛(III)悬浮于二甲氧基乙烷中加热至回流。加热3小时后，将混合物冷至环境温度，滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。用柱层析(硅胶)纯化粗产物，然后溶于乙酸乙酯，加入石油醚，以白色结晶形式沉淀析出。
CHN-分析：(C28H20N2)，MG＝384.48g/mol；
计算值：87.5％C，5.2％H，7.3％N；
实验值：87.3％C，5.3％H，7.3％N；
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
比较实施例1(靛玉红-5-磺酸)
收率：76％，深紫色结晶状物质；
质谱：388(M+，100％)，360(3％)，269(9％)，261(6％)，233(16％)，205(16％)，128(1％).
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
比较实施例2(靛玉红-3’-肟-5-磺酸)
收率：76％，深紫色结晶状物质；
质谱：388(M+，100％)，360(3％)，269(9％)，261(6％)，233(16％)，205(16％)，128(1％).
1H-NMR和13C-NMR谱与目标结构一致。
表2概括出实施例1至9和比较实施例1和2的靛玉红化合物的结构。
                              表1
Figure A0080882500111
实施例  化合物 R1  X
 1  靛玉红 H  O
 2  5-碘靛玉红 I  O
 3  5-溴靛玉红 Br  O
 4  5-氯靛玉红 Cl  O
 5  5-氟靛玉红 F  O
 6  5-甲基靛玉红 CH3  O
 7  5-硝基靛玉红 NO2  O
 8  靛玉红-3’-肟 H  NaOH
 9  5-碘靛玉红-3’-肟 I  NaOH
 10  异靛
 11  靛蓝
 12  靛玉红-5-磺酰胺 SO2-NH2  O
 13  靛玉红-5-砜(2-羟乙基)酰胺 SO2-NH-CH2CH2OH  O
 14  双(3-苯基吲哚-2-基)
比较实施例
 1  靛玉红-5-磺酸 SO3H  O
 2  靛玉红-3’-肟-5-磺酸 SO3H  NOH
2.细胞吸收进入LXFL 529L细胞
研究了实施例1、6和8和比较实施例1和2化合物对培养号为P23至P39的LXFL 529L细胞的穿透能力。结果列于表2中。所给出的被细胞吸收物质的量取决于培养基中该物质的浓度。所有实验中的培养时间都为2小时。此外，评价了被细胞溶质和细胞器官(特定的)中细胞吸收物质的分布，并在表2的中间栏中列出。按照Skehan等在J.Natl.Cancer Institute 82，第1107-1112页(1990)中的sulfo-rhodamine B试验(SRB试验)测定肿瘤细胞生长抑制。在含血清的培养基中培养3天。实验用肿瘤细胞系是大细胞肺癌异种移植系LXFL 529L和乳腺癌系MCF-7。结果以IC50[μM]给出，对应于与赋形剂对照试验进行比较使50％生长抑制时化合物的浓度。
                           表2
物质   培养浓度[μM]   细胞内物质的量[μm/mg蛋白]   分布[％]     肿瘤细胞生长抑制(SRB-试验法)IC50[μM]
  细胞溶质   细胞器官   LXFL529L   MCF7
  实施例1   1020   0.15±0.080.20±0.08   7±5.76±1.4   93±5.794±1.4   9.9±0.1   4.0±2.0
  实施例6   1020   0.52±0.10.86±0.22   13±0.76±2.8   87±0.794±2.8   7.5±0.5   4.8±0.5
  实施例8   1020   0.16±0.010.23±0.03   43±14.144±15.6   57±14.156±15.6   3.0±0.5   3.3±0.4
  比较实施例1   1020   ＜0.02＜0.02   --   --   ＞100   ＞100
  比较实施例2   1020   ＜0.05＜0.05   --   --   ＞100   ＞100
实施例1、6和8化合物都能被肿瘤细胞吸收。与母体化合物靛玉红(实施例1)进行比较，实施例6化合物穿透细胞膜的能力有了实质性改善。与非取代靛玉红(实施例1)比较，实施例8化合物的吸收也略有改善。
尽管比较实施例1和2化合物能很好地溶于生理溶液，但它们基本上不能被细胞吸收。显然，磺酸酯基阻止了其穿透细胞膜。此外，对于比较实施例2，引入肟基也不能补偿这一不利结果。
3.抗肿瘤活性的评价
用例如D.P.Berger等在Annals of Oncology 1，第333-341页(1990)中描述的菌落形成试验来评价化合物的抗肿瘤活性“人肿瘤异种移植clonongenic试验法，评价、预测值及药物筛选应用”。
实验是用各种肿瘤细胞系进行的，特别是乳腺癌(MAXF)、肺腺癌(LXFA)、大细胞肺癌(LXFL)、小细胞肺癌(LXFS)、结肠癌(CXF)、黑色素瘤(MEXF)、胰腺癌(PAXF)、肾癌(RXF)、卵巢癌(OVXF)和膀胱癌(BXF)。
IC70-值和IC50-值分别定义为与未进行治疗的对照物比较使集落生成分别减少70％和50％时药物活性化合物的浓度。因此，IC70-和IC50-值用于表明药物活性化合物的抗肿瘤活性，低的IC70-和/或IC50-值表明为优越的抗肿瘤活性。根据本发明，IC70-值优选为20μM或更低，更优选10μM或更低。
表3表明本发明实施例和比较实施例1化合物的抗肿瘤活性。本发明实施例化合物对各种类型的肿瘤细胞系显示出良好至优秀的抗肿瘤活性。比较实施例1化合物对任何肿瘤系都未显示出抗肿瘤活性。正如上述表2中说明的，这一行为与该物质缺乏对细胞膜的穿透能力相一致。
非常令人吃惊的是，取代方式的微小变化导致抗肿瘤活性范围的显著变化。然而，几乎所有实施例的化合物都对乳腺癌显示出良好的抗肿瘤活性。
                               表3
实施例     IC50[μM]     IC70[μM]     肿瘤异种移植
类型 异种移植
1(靛玉红)     25.32.012.36.4     35.66.0＞30＞30 肺大细胞乳腺卵巢胰腺 LXFL529MCF7XOVXF1353PAXF738
 2(5-碘-靛玉红)     6.38.013.7＜1.018.0     ＞302324.62.5＞30 结肠肺腺癌肺小细胞乳腺胰腺 HT29XLXFA526LXFS650MCF7XPAXF546
 3(5-溴-靛玉红)     ＜1.02.3＜1.03.413.2     17.314.4＜1.08.0＞30 结肠肺腺癌乳腺黑色素瘤胰腺 HT29XLXFA526MCF7XMEXF514HT29X
 04(5-氯-靛玉红)     ＜1.017.13.211.24.6＜1     ＜1.026.08.024.7＞3017.3 乳腺黑色素瘤胰腺肾胰腺结肠 MCF7XMEXF514PAXF7361220PAXF546HT29X
 5(5-氟-靛玉红)     ＜1.0＜1.0＜1.0     ＜1.06.11.1 乳腺卵巢胰腺 MCF7XOVXF1353PAXF736
 6(5-甲基-靛玉红)     ＜1.0＜1.019.215.41.0     14.41.227.827.5＞30 结肠乳腺黑色素瘤胰腺卵巢 HT29XMCF7XMEXF514PAXF736OVXF1352
                                        表3(续)
实施例     IC50[μM]     IC70[μM]     肿瘤异种移植
类型 异种移植
 7(5-硝基-靛玉红)     ＜1.04.9     15.1＞10.0 乳腺黑色素瘤 MCF7XMEXF514
 8(靛玉红-3′-肟)     10.88.00.97.71.02.8     16.112.63.49.22.65.7 膀胱结肠肺腺癌乳腺黑色素瘤黑色素瘤 BXF1301CXF280LXFA289MX1MEXF989MEXF515LX
 9(5-碘-3′-肟-靛玉红)     4.010.70.052.42.6     5.816.30.710.44.9 膀胱结肠肺腺癌乳腺黑色素瘤 BXF1301CXF280LXFA289MCF7XMEXF515LX
 10(异靛)     6.0＜1.02.6＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0     8.2＜1.04.5＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0＜1.0 膀胱结肠肺大细胞肺小细胞乳腺乳腺黑色素瘤卵巢胰腺胰腺结肠 BXF1301CXF280LXFL529LXFS650MX1MCF7XMEXF989OVXF1355PAXF546PAXF736HT29X
                                 表3(续)
实施例     IC50[μM]     IC70[μM]        肿瘤异种移植
类型 异种移植
11(靛蓝)     3.33.53.9     26.112.316.7 结肠肺腺癌卵巢 HT29XLXFA289OVXF1353
13(5-SO2-NH-CH2-CH2-OH-靛玉红]     12.01.13.40.6＜0.10.3     17.32.65.92.10.40.4 结肠肺腺癌肺大细胞乳腺黑色素瘤卵巢 CXF280LXFA289LXFL529MCF7XMEXF515LXOVXF899
14(双(3-苯基吲哚-2-基))     2.7＜1.01.54.72.8     6.27.23.46.74.8 膀胱结肠结肠肺小细胞乳腺 BXF1299CXF280HT29XLXFS650MX1
化合物1     ＞30.0     ＞30.0 (所有)
4.体内试验
将实施例1、4、6、8、9和10化合物在皮下接种人肿瘤异种移植LXFL 529的裸鼠体内进行试验。按照表4中的剂量和时间表给动物腹膜内注射靛类双吲哚衍生物。
                               表4
    剂量[mg/kg/天] 用药时间(天)  活性评价  图中曲线
实施例1     100200  1-5，8-91-5，8-9     +++   图1和2图1和2
实施例4     100300  1-51-5     ++++   图1和2图1和2
实施例6     100300  1-5，8-12，15，17，19，221，4，8，11，15，18，22     ++++   图1和2图3和4
实施例8     100300  1，4，8，11，15，18，221，4，8，11，15，18，22     --   图3和4图3和4
实施例9     100300  1，4，8，11，15，18，221，4，8，11，15，18，22     -+   图3和4图3和4
实施例10     30100300  1-51-51-5     --+   图5和6图5和6图5和6
实施例14     10100300  1-5，8-721-5，8-121-5，8-12     -++   图7和8图7和8图7和8
试验进行2 1或28天。与相对于对照的肿瘤体积中间值进行比较评价抗肿瘤活性，以％T/C表示，其中T为试验组，C为赋形剂对照组。表4中，根据活性评价标度给出抗肿瘤活性。
活性评价：
-    无活性    T/C＞50％
+  肿瘤抑制    T/C＞25-50％
++ 肿瘤停滞    T/C≤25％
附图1-8进一步具体说明该结果。
通常，试验小鼠体重减少20％以上时被看作是毒性剂量。

Claims (3)

1.穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物用于制备治疗人实体瘤及其转移的药物的用途，其中靛类衍生物选自靛蓝、双(3-苯基吲哚-2-基)、异靛蓝和靛玉红衍生物，后者可用下式(I)表示
Figure A0080882500021
其中，当X表示氧原子时，R1表示氢原子、卤素原子、-NO2、甲基、氨磺酰基团或SO2-NH-CH2CH2-OH；和其中，当X表示NOH时，R1表示氢原子或碘原子。
2.权利要求1的用途，其中实体瘤选自乳腺癌、黑色素瘤、大细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。
3.权利要求1或2的用途，其中靛类双吲哚衍生物为生理上可接受盐的形式。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication