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CN1370179A - 用于治疗或预防心血管疾病的植物甾醇和/或植物甾烷醇的芳族和杂环衍生物 - Google Patents

用于治疗或预防心血管疾病的植物甾醇和/或植物甾烷醇的芳族和杂环衍生物 Download PDF

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CN1370179A
CN1370179A CN00811785A CN00811785A CN1370179A CN 1370179 A CN1370179 A CN 1370179A CN 00811785 A CN00811785 A CN 00811785A CN 00811785 A CN00811785 A CN 00811785A CN 1370179 A CN1370179 A CN 1370179A
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CN
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plant sterol
phytostanols
replacement
acid
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CN00811785A
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J·P·库托尼
R·K·米拉诺瓦
丁岩冰
陈宏明
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Forbes Medi-Tech Inc
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Abstract

通式(I)或(II)表示新的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物,包括其盐,其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分;R2是氧或氢(H2),R3是芳族或杂环单元。这些衍生物能有效的治疗和预防心血管疾病及其潜在的病情,包括高血脂。

Description

用于治疗或预防心血管疾病的植物甾醇和/或 植物甾烷醇的芳族和杂环衍生物
发明领域
本发明涉及植物甾醇和植物甾烷醇(phytostanol)领域及其在治疗和预防心血管疾病和其它疾病中的应用。
发明背景
尽管最近的科学技术进展有助于提高人类生活的质量和延长人的寿命，但是预防动脉粥样硬化(心血管疾病(“CVD”)的潜在病因)的问题没有成功解决。动脉粥样硬化是一种由固有(遗传)因素和环境因素(如饮食和生活方式)相互影响引起的退行性过程。迄今的研究提示，胆固醇可能在动脉粥样硬化中起作用，它在血管中形成动脉粥样硬化斑，最终切断向心肌或大脑或四肢(这取决于该斑在动脉网中的位置)的供血(1，2)。观察表明，人总血清胆固醇减少1％导致冠状动脉发病危险性降低2％(3)。统计学表明，平均血清胆固醇减少10％(例如从6.0毫摩尔/升到5.3毫摩尔/升)在美国每年能防止100000人死亡(4)。
甾醇是起许多关键性细胞功能的天然存在的化合物。植物甾醇如植物中的菜油甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇、真菌中的麦角固醇以及动物中的胆固醇是其各自细胞类型中细胞和亚细胞膜中的主要组分。人体内植物甾醇的饮食来源来自种植物，即蔬菜和植物油。据估计，常规西式饮食中的植物甾醇日含量约为60-80毫克，相反，素食者饮食每日将提供约500毫克。
植物甾醇已经受到很大注意，因为在将其喂给许多哺乳动物(包括人)后，它们能降低血清胆固醇水平。尽管确切的作用机理尚不知道，但是胆固醇和植物甾醇之间的关系显然部分是因为两者化学结构之间有相似性(分子侧链上有差别)。估计植物甾醇代替了胶束相的胆固醇从而减少了其吸收，或可能在胆固醇吸收过程中竞争受体和/或载体部位。
根据报道(5)，四十年前，Eli Lilly出售来自妥尔油的甾醇制剂，后来出售来自豆油的称为CytellinTM的制剂，发现这些制剂能使血清胆固醇减少约9％。随后的各种研究调查了谷甾醇制剂对于血浆脂质和脂蛋白浓度的影响(6)，以及来自大豆和妥尔油的谷甾醇和菜油甾醇对血清胆固醇的影响(7)。发现能高度有效地减少血清胆固醇的植物甾醇组合物公开在Kutney等人的美国专利5,770,749中，该组合物包含不超过70％(重量)的β-谷甾醇、至少10％(重量)菜油甾醇和豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)。该专利中注意到植物甾醇组分之间有某些形式的协同作用，提供了比以前更好的减少胆固醇的结果。
尽管植物甾醇不仅在治疗CVD及其潜伏的状况(如高胆固醇血症、高血脂、动脉粥样硬化、高血压、血栓形成)方面，而且在治疗其它疾病如II型糖尿病、痴呆、癌症和衰老方面有明显的现已熟知的优点，但是由于植物甾醇的高度疏水性(即它们在水中的溶解度很低)，植物甾醇的给药和其掺入食物、药物和其它输送载体中变得复杂。因此，非常需要提供一种前所未有的水溶性植物甾醇衍生物，该衍生物能口服，能掺入输送体系而无需进一步修饰。
本发明目的是避免或减少上述缺点。
发明概述
本发明提供了用以下通式表示的新的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物(包括其盐)：其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。
本发明进一步包含一种治疗或预防CVD及其潜在状况(包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分(如痴呆、衰老和癌症)的组合物，将该组合物给予动物，该组合物包含一种或多种具有上述化学式的植物甾醇和/或植物甾烷醇的衍生物，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了添加了一种或多种具有上式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物的食品、饮料和营养药。
本发明还提供了一种治疗或预防CVD及其潜在状况(包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分，如痴呆、衰老和癌症)的方法，该方法是给予动物一种或多种具有上式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物。
与本领域以前知道和描述的未修饰的植物甾醇/植物甾烷醇组合物相比，本发明的植物甾醇/植物甾烷醇衍生物及其盐具有许多优点。具体地说，发现其在水溶液(如水)中的溶解度得到改善，从而使得其本身能够进行口服给药而不需要进一步增强或修饰。因此，本发明的衍生物可以就这样制备和使用，或能容易地掺入食物、饮料、药剂和营养药中而不管这些“载体”是否是基于水的。
本发明衍生物的第二个优点是，根据所选的R3基团，植物甾醇/植物甾烷醇组分和R3基团之间可有添加或协同的治疗效果。这些效果和其它显著的优点将在下文有更详细的描述。
附图简述
通过下列非限制性附图描述本发明的某些方面，其中：
图1显示了本发明的一种衍生物对于apo E-KO小鼠血浆胆固醇水平的影响；
图2显示了本发明的一种衍生物对于apo E-KO小鼠血浆甘油三酯水平的影响；
图3显示了本发明的一种衍生物对于治疗期间apo E-KO小鼠体重的影响；
图4显示了apo E-KO小鼠中血浆烟酸浓度；
图5显示了apo E-KO小鼠中血浆烟酰胺浓度；
图6示意性地显示了制备本发明的一种衍生物二(3-吡啶甲氧基)甾烷氧磷酸(stanoxyphosphate)的方法。
发明较佳实施方案
本发明的一个实施方案提供了一种或多种新的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物，该衍生物本身适合治疗或预防CVD及其潜在病情(如动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及治疗和预防其它疾病(包括氧化性损伤作为潜在疾病过程的一部分，如痴呆、衰老和癌症)。本发明的衍生物用下式表示：
Figure A0081178500061
其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。该衍生物的组分如下所述。
植物甾醇/植物甾烷醇
本文所用的术语“植物甾醇”没有限制地包括所有植物甾醇，例如：谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、指海绵甾醇(chalinosterol)、海绵甾醇、穿贝海绵甾醇、和它们的所有天然或合成的形式和衍生物，包括异构体。术语“植物甾烷醇”包括所有饱和的或氢化的植物甾醇，以及它们的所有的天然或合成形式和衍生物，包括异构体。应理解，对植物甾醇和植物甾烷醇加以修饰(即加入侧链)也在本发明的预计之中。还应理解，在整篇说明书中未确定时，术语“植物甾醇”包括植物甾醇和植物甾烷醇，即这些术语可互换使用，除非另有特指。
用于制成本发明衍生物的植物甾醇和植物甾烷醇可从各种天然来源制得。例如，它们可通过植物油(包括水生植物)加工获得，这些植物油例如是玉米油和其它植物油如麦芽油、大豆提取物、大米提取物、米糠、油菜籽油、芝麻油和鱼油。应当理解，本发明不局限于前述内容，还有其它可制得本发明组合物的植物甾醇和植物甾烷醇来源，例如海生动物。美国专利4,420,427提出了用甲醇等溶剂从植物油滤渣制备甾醇。另外，如美国专利5,770,749(纳入本文作为参考)所述，植物甾醇和植物甾烷醇可从妥尔油树脂或皂(林业副产物)获得。
在一个最佳的形式中，本发明衍生物从天然衍生的或合成的谷甾烷醇或天然衍生的或合成的菜油甾醇或其混合物制得。
R3—芳族或杂环单元
如本文所述，R3定义为包含芳族单元或杂环单元。在本发明的一个实施方案中，R3是芳族，单元是苯或取代的苯环(1)，其中取代基R1-R5是氢或烷基。烷基包含C-1至C-6家族。
在本发明的另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是吡啶或取代的吡啶(2-4)，其中取代基R1-R4是氢或烷基。烷基包含C-1至C-6家族。如下所示，吡啶单元可连接于C3(2)，C2(3)或C4(4)。最佳的是，R3是吡啶β-羧酸(通常称为尼克酸或烟酸)或其衍生物。
Figure A0081178500071
在本发明另一实施方案中，R3是杂环，该杂环可以是喹啉或取代的喹啉(5-7)，其中取代基R1-R6是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，喹啉单元可连接于C2(5)，C3(6)和C4(7)。
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是异喹啉或取代的异喹啉(8-10)，其中取代基R1-R6是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，异喹啉单元可连接于C3(8)、C1(9)或C4(10)。
Figure A0081178500082
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是吲哚或取代的吲哚啉(11-12)，其中取代基R1-R5是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，吲哚单元可连接于C2(11)或C3(12)。
Figure A0081178500083
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是咪唑或取代的咪唑啉(13-15)，其中R1-R2是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，咪唑单元可连接于C2(13)或C4(14)或C5(15)。
Figure A0081178500084
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是吡咯或取代的吡咯(16-17)，其中R1-R3是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，吡咯单元可连接于C2(16)或C3(17)。
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是呋喃或取代的呋喃(18-19)，其中R1-R3是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，呋喃环可连接于C2(18)或C3(19)。
Figure A0081178500091
在本发明另一实施方案中，R3是杂环单元，该杂环可以是噻吩或取代的噻吩(20-21)，其中R1-R3是氢或烷基。烷基包含C1至C6家族。如下所示，噻吩环可连接于C2(20)或C3(21)。
根据本发明形成的新的植物甾醇衍生物可以是酯或醚，这取决于R2的性质。简单地说，当R2是氧时，所得衍生物是酯，当R2是H2时，衍生物是醚。
衍生物的形成
本发明上述通式确定了植物甾醇/植物甾烷醇为基的酯或醚。
a)酯的形成
为了形成包含植物甾醇和/或植物甾烷醇的酯衍生物，使一种或多种芳族或杂环羧酸(从上述21个举例的化学式衍生获得)与植物甾醇和/或植物甾烷醇在合适反应条件下缩合。这些条件与其它常见酯化反应(如Fisher酯化过程)中所用的相同，使羧酸组分和醇组分在合适的酸催化剂(如无机酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸)存在下反应。这些酯化反应中通常采用的有机溶剂是醚如乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似芳族溶剂，反应温度可从室温到升高的温度，这取决于进行反应的反应物的反应性。
在另一方法中，为了形成包含植物甾醇和/或植物甾烷醇的酯衍生物，使芳族或杂环羧酸衍生物如对应的酰基卤(酰基氯、酰基溴或酰基碘)或对应的酸酐在合适的反应条件下与植物甾醇/植物甾烷醇缩合。该缩合反应通常在有机溶剂如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或类似芳族溶剂中进行。根据反应物的特性和反应性，反应温度可以从低温(-15℃)到高温。
b)醚的形成
为了形成醚衍生物，采用典型的醚形成方法。该方法涉及在无水惰性溶剂(如乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似的芳族溶剂)中，使植物甾醇/植物甾烷醇与强碱(如氢化钠、氨基钠、醇钠、二异丙基氨基化锂)反应，形成前者的醇盐形成。然后使所得阴离子型植物甾醇/植物甾烷醇衍生物与上式中R3所示亲代芳族或杂环单元的合适衍生物缩合。通常，后一衍生物通过羧酸官能团还原形成，将芳族或杂环连于对应的伯醇上，后者通过醇与亚硫酰氯、三卤化磷、五卤化磷反应或无机酸处理转变成卤化物。使这两个单元在惰性无水溶剂(如乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似的芳族溶剂)中(通常在)室温或升高的温度下缩合，得到所需的醚产物。
在另一方法中，上述形成的阴离子植物甾醇/植物甾烷醇衍生物可与芳族或杂环中羧酸官能团还原所获得的醇的合适的酯衍生物缩合。这些合适的酯可通过后一醇与苯甲酰卤、3，5-二硝基苯甲酰卤、对甲苯磺酰卤或类似物质在上述典型酯化条件下反应来获得。随后，阴离子植物甾醇/植物甾烷醇衍生物与芳族或杂环的酯衍生物在惰性无水溶剂(如乙醚、四氢呋喃、或苯、甲苯或类似的芳族溶剂)中、室温至升高的温度下缩合，得到所需的醚衍生物。
c)盐的形成
由于植物甾醇/植物甾烷醇体系的酯和醚衍生物的大多数有一碱性氮原子杂环组分的连接(如上述通式R3所示，实施例2-10和13-15)，因此这些化合物能形成盐衍生物。预计这些盐比其对应的亲代碱更容易溶于水，因此，它们在体外和体内的效力和评估可能得到很大改善。
这些碱性氮原子衍生物的盐形成可通过一系列酸(例如无机酸、硫酸、磷酸、乙酸和有关的羧酸)处理亲代碱来进行。
d)催化(加氢)和化学方法还原
任选的，本发明的植物甾醇衍生物或其组成部分(植物甾醇或芳族/杂环单元)可在形成衍生物之前或之后氢化或饱和化。杂环体系氢化成部分或全部还原的类似物是熟知的方法。例如，吡啶环催化和/或化学还原成对应的二氢吡啶单元(22)或全部还原的哌啶单元(22)很容易在氢气氛以及金属催化剂(如铂、钯或瑞尼镍)下实现。该还原反应通常在有机溶剂(如乙醇、乙酸乙酯或类似介质)中、环境压力或低压(3-5psi)、室温或稍稍升高的温度下进行。
Figure A0081178500101
这些体系的化学还原是用“氢化物”家族试剂(如氢硼化钠、氢化铝锂及其类似物)进行还原。这些还原通常在无水惰性介质(有乙醚、四氢呋喃、二噁烷或苯、甲苯或类似芳族溶剂)中室温至回流温度下进行。
其它杂环体系(如喹啉和异喹啉)可用相同的催化和/或化学方法类似地还原成对应的二氢(24，25)和四氢(26，27)类似物。
类似的催化或化学方法可应用于本发明的所有植物甾醇类似物。因此，本发明范围内包括全部或部分还原的衍生物，包括R3有部分或全部还原的杂环单元的实施方案和/或植物甾醇部分被部分或全部氢化的实施方案。
e)作为降胆固醇剂的新的植物甾醇类似物的潜在优点
在本发明的新衍生物中，芳族和/或杂环(如上述通式中R3所示)与植物甾醇部分相连，与采用没有此连接的植物甾醇/植物甾烷醇相比，本发明的衍生物提供了许多饮食和治疗上的优点。首先最重要的是，与“未连接的”植物甾醇的给药相比，除有其它治疗用途外，该衍生物减少血清胆固醇的效力得到增强。植物甾醇部分和芳族/杂环单元之间甚至非常有可能有协同或添加效果。第二，同样重要的是，这些衍生物的形成减少或消除了某些芳族/杂环单元(例如烟酸)给药的有害副作用，同时保留了它们的治疗效果。尽管这些新衍生物降低血清胆固醇水平的作用机理尚不清楚，但肠胆固醇吸收可能被阻断，即，在肠细胞(enterocyte)处被“完整的”衍生物阻断，而且，衍生物的至少一些部分被独立吸收，从而降低了胆固醇的全身水平。杂环单元与植物甾醇/植物甾烷醇结构的连接特征可能导致衍生物在肠内稳定。尽管我们不希望局限于任一建议的作用机理，但据信，如果衍生物是酯(其中通式中R2是氧)，那么体内酯酶水解或胃和/或肠中酸性或碱性的水解能通过水解除去R3单元，从而释放出游离的部分(植物甾醇和烟酸)来独立起作用。然后，这些部分将被吸收并全身性地降低胆固醇水平。另一方面，据信如果衍生物是醚(其中通式中R2是氢)，水解不可能发生，因为醚键水解通常需要在高温下有催化剂。降低血清胆固醇的最优组合物可包含本发明衍生物的酯和醚。
本发明新衍生物的第三个优点是其溶解度增高。这在制备如下所述的“输送”载体中是特别重要的。
在一个较佳的形式中，R3是吡啶/二氢吡啶单元。尽管其它R3单元也能有效地形成本发明衍生物，但是发现吡啶/二氢吡啶单元能形成降低血清胆固醇水平惊人地有效的植物甾醇衍生物。多年以来，一种最佳的吡啶单元(烟酸)已被用作降胆固醇药，其表现出强效的(20-30％)“好”的HDL胆固醇升高。不幸的是，其用途受到不希望的副作用的限制(J.D.Alderman，Am.J.Cardiol.64，725(1987)；H.van den Berg，Eur.J.Clin.Nutr.51，增补版1，S64(1997))。这些副作用包括严重的肝损伤和皮肤病。本发明范围内所发现的是，本文所述的衍生物(其中R3是烟酸)的形成产生了一种至少一样好或比烟酸和植物甾醇部分单独使用疗效更好的化合物，而且单用烟酸时通常伴有的有害副作用减少。
输送体系
尽管本发明范围内完全考虑了衍生物可直接不作任何进一步修饰来给予动物(尤其是人)，但是也可采用进一步的措施来增强输送，确保衍生物在要加入的食物、饮料、药物、营养物等中均匀分布。这些增强可通过许多合适的方法来实现，例如使衍生物溶解或分散形成乳液、溶液和分散液或自乳化体系；将其冻干、喷雾干燥、控制沉淀或其组合；形成固体分散体、悬浮液、水化的脂质体系；和环糊精形成包涵络合物(inclusion complexations)；用具有胆汁酸及其衍生物的水溶助长剂(hydrotopes)和制剂。
可用于本发明的各种技术如下所述。
乳液
乳液是包含两个不混溶相(例如水和油)的细分或胶态分散液，其中一个相(内相或不连续相)以液滴形式分散在另一相(外相或不连续相)中。因此，水包油乳液由作为内相的油和作为不连续相或外相的水组成，而油包水乳液则相反。可制成包含植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的各种乳化体系，包括标准乳液、微乳液和自乳化(在接触搅动的水性液体如胃液或肠液时乳化)的那些体系。
乳液通常可包括油相和水相、乳化剂、乳液稳定剂和任选的防腐剂、调味剂、pH调节剂和缓冲液、螯合剂、防沫剂、张力调节剂和抗氧化剂。合适的乳化剂(其中括号内的数字指较佳的HLB值)包括：阴离子表面活性剂，如醇醚硫酸盐、烷基硫酸盐(30-40)、皂类(12-20)和磺基琥珀酸盐；阳离子表面活性剂，如季铵化合物；两性离子表面活性剂，如烷基甜菜碱衍生物；两性表面活性剂，如脂肪胺硫酸盐，二脂肪烷基三乙醇胺衍生物(16-17)；和非离子表面活性剂，如脂族或环脂族醇的聚乙二醇衍生物，饱和脂肪酸和烷基苯酚(alkyphenol)、加成到聚丙二醇和烷基聚丙二醇上的水溶性聚乙烯氧(polyethyleneoxy)加成物、壬基苯酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加成物、三丁基苯氧基-聚乙氧基乙醇、聚乙二醇、辛基苯氧基-聚乙氧基乙醇、羊毛脂醇、聚氧乙基化(POE)烷基苯酚(12-13)、POE脂肪族酰胺、POE脂肪族醇醚、POE脂肪族胺、POE脂肪族酯、泊洛沙姆(7-19)、POE乙二醇一醚(13-16)、多氧乙基醚(17-19)和脱水山梨糖醇酯(2-9)。该列表并非穷尽的，因为其它乳化剂同样也是合适的。
合适的乳液稳定剂包括，但不局限于，亲液胶体如多糖、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐胶、西黄蓍胶、黄原胶；两性物(例如明胶)和合成或半合成的聚合物(例如卡波姆(carbomer)树脂、纤维素醚和酯、羧甲基壳多糖、聚乙二醇-n(环氧乙烷聚合物H(OCH2CH2)nOH)；细分的固体，包括粘土(如绿坡缕石、澎润土、锂蒙脱石、高岭土、硅酸铝镁和蒙脱土)、微晶纤维素氧化物和氢氧化物(例如氢氧化铝、氢氧化镁和氧化硅)；和群聚的促进剂/胶凝剂(包括氨基酸、肽、蛋白质卵磷脂和其它磷脂和泊洛沙姆)。
用于形成乳液的合适的抗氧化剂包括：螯合剂，如柠檬酸、EDTA、苯丙氨酸、磷酸、酒石酸和色氨酸；优先氧化的化合物，如抗坏血酸、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠；水溶性链终止剂如硫醇和脂溶性链终止剂如没食子酸烷酯、棕榈酸抗坏血酸酯、叔丁基氢醌、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、氢醌、去甲基二氢愈创木酸和α-生育酚。合适的防腐剂、pH调节剂和缓冲液、螯合剂、渗透剂、着色剂和调味剂在下文“悬浮液”中有所描述，但是同样适用于乳液的形成。
乳液的通常制备如下：将两相(油相和水相)分开加热至合适的温度，在两种情况下是相同的，在固体或半固体油的情况下，通常比熔点最高的组分的熔点高5-10℃，或当油相是液体时，经常规实验测得的合适温度。水溶性组分溶解在水相(水)中，油溶性组分溶解在油相中。为了产生水包油乳液，将油相剧烈混合到水相中，产生合适的分散液，搅拌同时使产物以控制的速度冷却。油包水乳液以相反方式形成，即，将水相加入油相。当亲水性胶体作为乳液稳定剂成为体系的一部分时，可采用相转化技术，即在加入至水相之前，将胶体混合入油相而非水相中。当使用植物甾醇或植物甾烷醇衍生物时，宜在加热前将这些衍生物加入油相中。
也可形成包含植物甾醇或植物甾烷醇衍生物的微乳液，该微乳液的特征是粒径比标准乳液小至少一个数量级(10-100nm)，其定义为“水、油和两亲物的体系，它是单一的光学各向同性的热动力学稳定的液体”(8)。在较佳形式中，微乳液包含表面活性剂或表面活性剂混合物、辅助表面活性剂(通常是短链醇)、所选植物甾醇或植物甾烷醇衍生物、水和任选的其它添加剂。
作为本发明衍生物的输送体系，该体系有几个优点。首先，微乳液有自发形成的趋势，即，不需要形成标准乳液所需的剧烈混合。从商业角度来看，这简化了生产过程。第二，由于微液滴的直径小，因此微乳液可用微过滤技术来除菌，而不会破坏微结构。第三，微乳液是高度热动力学稳定的。第四，微乳液具有很高增溶能力，这特别重要，因为它们能进一步增强衍生物的溶解。
适用于形成微乳液的表面活性剂或表面活性剂混合物可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂，且其HLB(亲水-亲油平衡值)在1-20之间，更佳的在2-6和8-17之间。特别佳的试剂是非离子表面活性剂，它选自脂族或环脂族醇的聚乙二醇衍生物、饱和脂肪酸和烷基苯酚(alkyphenol)、加成到聚丙二醇和烷基聚丙二醇上的水溶性聚乙烯氧(polyethyleneoxy)加成物、壬基苯酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加成物、三丁基苯氧基-聚乙氧基乙醇、聚乙二醇、辛基苯氧基-聚乙氧基乙醇、羊毛脂醇、聚氧乙基化(POE)烷基苯酚(12-13)、POE脂肪族酰胺、POE脂肪族醇醚、POE脂肪族胺、POE脂肪族酯、泊洛沙姆(7-19)、POE乙二醇一醚(13-16)、多氧乙基醚(10-17)和脱水山梨糖醇酯(2-9)。
本领域技术人员知道和使用许多方法来制备微乳液。在形成本发明微乳液的较佳方法中，混合表面活性剂、辅助表面活性剂和植物甾醇或植物甾烷醇衍生物(预先以合适比例溶解在合适油中)，然后用水滴定，直至获得具有所需透明度的体系。
在另一较佳的实施方案中，可通过混合植物甾醇或植物甾烷醇衍生物与水溶助长剂和食物级表面活性剂来形成微乳液(参见9)。
溶液和分散液
可将植物甾醇或植物甾烷醇溶解或分散在合适的油载体中，加入或不加入赋其它形剂，以此形式用于例如普通的食品、用于给肉和鱼涂油、以及用于掺入动物饲料中。
合适的增溶剂包括所有食品级油如植物油、海产油(如鱼油)和植物油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、生育酚等以及它们的混合物。
自乳化的体系
植物甾醇或植物甾醇衍生物可与合适赋形剂如表面活性剂、乳液稳定剂(上述)等混合，加热(如果需要)和冷却，形成在接触水性介质时能自发形成乳液的半固体产物。该半固体产物可以其它许多形式使用，例如作为两半式硬或软明胶胶囊中的填充物，或可加以改变用于其它输送体系。
固体分散体
进一步增加本发明衍生物的溶解度/可分散性的其它方式涉及使用固体分散液体系。这些分散体可包括分子溶液(低共溶混合物)、物理分散体或两者的组合。
例如，固体分散液通常可用水溶性聚合物作为载体制得。这些载体包括，但不局限于，下列单独的物质或其组合：加入或未加入液体级PEG的固体级聚乙二醇(PEG)；聚乙烯吡咯烷酮或其与乙酸乙烯酯以及纤维素醚和酯的共聚物。其它赋形剂，如乙二醇家族的其它成员(如丙二醇、多元醇如甘油等)，也可加入该分散体中。
固体分散体可用本领域技术人员熟知的许多方法来制备。这些方法包括，但不局限于，下列方法：
(a)使组分熔化，然后控制冷却使其固化，随后机械研磨产生合适的粉末。或者，可将熔融(熔化)的分散液在喷雾干燥器中喷入冷却的空气流中，形成固体颗粒(造粒)或使其通过挤出机和成球仪(spheroniser)，形成粒径控制的固体物质。在另一方案中，将熔融的分散液直接填入两半式硬明胶胶囊中；
(b)将组分溶解在合适的溶剂体系(如有机物、有机混合物、有机物-水)中，然后例如通过在环境压力下或真空下蒸发、喷雾干燥、冻干等方法除去溶剂；或采用前述的变化方案，和
(c)将组分溶解在合适的溶剂体系中，随后用不互溶的溶剂(组分在其中的溶解度很低或不溶解)使它们从溶液中沉淀出来，过滤，除去溶剂，干燥并任选地研磨，得到合适的粉末形式。
悬浮液
可用来进一步增强衍生物溶解度和/或可分散性的悬浮液包括固体(可能是细分的)内相，该内相分散在油性或水性外相(赋形剂)中。另外，在其形成期间，固体内相可加入上述乳液中，得到具有与悬浮液和乳液共同性质的输送体系。
本领域常用的许多赋形剂适用于制备在本发明范围内的悬浮液。悬浮液通常包含油性或水性赋形剂、分散(悬浮)的内相、分散剂和/或润湿剂(表面活性剂)、pH调节剂/缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、调节离子强度的试剂(渗透剂)、着色剂、调味剂、使悬浮液稳定并增加粘度的物质(悬浮剂)和防腐剂。
合适的赋形剂包括，但不局限于：水、油、醇、多元醇、植物甾醇组合物在其中部分溶解或不溶解的其它食用或食物级化合物及其混合物。合适的分散剂包括，但不局限于：卵磷脂；磷脂；非离子表面活性剂如聚山梨酯65、辛苯聚醇-9、壬苯聚醇-10、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯40、泊洛沙姆235、聚山梨酯20和泊洛沙姆188；阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠和多库酯钠(docusate sodium)；脂肪酸、脂肪酸盐、其它脂肪酸酯和它们的混合物。
调节pH的试剂/缓冲剂包括柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、磷酸及其盐、乙酸及其盐、盐酸、氢氧化钠和碳酸氢钠。合适的螯合剂包括EDTA盐(二钠、二钠钙等)、柠檬酸和酒石酸。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其盐、棕榈酸抗坏血酸酯、生育酚(尤其是α-生育酚)、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。合适的渗透剂包括单价、二价和三价电解质、单糖和二糖。合适的防腐剂包括羟基苯甲酸(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及其混合物)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡糖酸洗必太和苯乙醇。着色剂和调味剂可按需加入，可选自所有天然、与天然相同和合成的种类。
水化的脂质体系
在本发明的另一实施方案中，本发明衍生物的溶解度/可分散性可通过物理包容形成磷脂体系(如脂质体和其它水化的脂相)来进一步增强。包涵(包络)指捕获分子但不形成共价键，该方法被广泛用来提高活性组分的溶解度，随后改善其溶解。
水化脂质体系(包括脂质体)可用各种脂质和脂质混合物制得，这些脂质包括磷脂如磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷酸甘油二酯和鞘酯、糖脂等。脂质宜和带电荷物质(如带电荷磷脂、脂肪酸、它们的钾盐和钠盐)一起使用，以使所得脂质体系稳定。形成脂质体的典型方法如下：
1)将一种或多种脂质以及植物甾醇或植物甾烷醇或它们的混合物和生育三稀酚组分分散在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙醇或其它醇，或它们的组合)中。在形成脂质体期间，可加入带电荷物质以减少随后的聚集。还可加入抗氧化剂(如棕榈酸抗坏血酸酯、α-生育酚、丁基化羟基甲苯和丁基化羟基苯甲醚)，以保护任何未饱和的脂质(如果有的话)；
2)过滤该混合物，除去少量不可溶的组分；
3)在一定条件(压力、温度)下除去溶剂，以确保组分没有发生相分离；
4)通过接触含有溶解溶质(包括缓冲盐、螯合剂、低温保护剂等)的水性介质，使“干的”脂质混合物水化；和
5)用合适的技术(如匀浆化、挤出等)减小脂质体粒径，改变片层体(lamellarity)的状态。
本发明中可采用本领域已知的产生和加载具有活性组分的水化脂质的任何方法。例如，制备脂质体的合适方法在参考文献10和11中有所描述，这两篇文献均纳入本文作为参考。这些方法的变化方案在美国专利5,096,629中也有所描述，该文也纳入本文作为参考。
美国专利4,508,703(纳入本文作为参考)描述了使两亲性脂质组分和疏水性组分溶解形成溶液、然后使该溶液在气流中雾化产生粉末化混合物来制备脂质体的方法。
环糊精络合物
环糊精是一类环状寡糖分子，它包含葡萄吡喃糖亚基，具有环形圆柱状空间结构。该组中通常可获得的成员是含有6个、7个和8个葡萄吡喃糖分子的分子(分别是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)，分子中极性(亲水性)羟基朝向结构外，非极性(亲油性)主链碳和醚氧衬在环的内腔中。该空腔能通过非共价方式结合形成包涵体络合物来容纳(接受)活性组分(外来分子，在这里是本发明的衍生物)的亲油性部分。
环糊精分子的外部羟基取代基可加以改性，以形成在水性介质中溶解度改善的、以及有其它所需增强效果(如毒性降低等)的衍生物。这些衍生物的例子是：烷基化衍生物，如2，6-二甲基-β-环糊精；羟基烷基化衍生物，如羟丙基-β-环糊精；支链衍生物如二葡糖基-β-环糊精；磺烷基衍生物，如磺基丁基醚-β-环糊精；和羧甲基化衍生物，如羧甲基-β-环糊精。本领域已知的其它类型的化学修饰也在本发明范围内。
环糊精络合物通常给外来分子(在这里是本发明的衍生物)带来了改善的溶解度、可分散性、稳定性(化学、物理学和微生物学)、生物利用率和降低的毒性。
本领域已知有许多方法可产生环糊精络合物。环糊精例如可用下列基本方法来产生：在加热或不加热的条件下，将一种或多种衍生物搅拌加入环糊精的水溶液或水-有机物混合溶液中；在加热或不加热的条件下，在合适装置中捏和、浆液化或混合环糊精以及本发明组合物，并加入适量水性的、有机物的或水性的-有机的混合液体；或用合适的混合装置物理掺混环糊精和本发明组合物。如此形成的包含物络合物的分离可通过下列方式来实现：共沉淀、过滤和干燥；挤出/粉末化和干燥；对潮湿的物质进行再分，然后干燥；喷雾干燥；冻干或用其它合适的技术(这取决于形成环糊精络合物所用的方法)。还可采用对分离的固体络合物进行进一步机械研磨的任选步骤。
这些环糊精络合物进一步增强了衍生物的溶解度和溶解速度，提高了衍生物的稳定性。关于环糊精络合物的综述请参见文献12。
与胆汁酸盐络合
适当配制的胆汁酸、其盐和偶联衍生物可用来使本发明的衍生物增溶，从而提高这些组合物的溶解度和分散性质。合适的胆汁酸例子包括：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸和石胆酸。合适的胆汁酸盐的例子包括：胆酸钠、脱氧胆酸钠和其它盐形式。合适的偶联的胆汁酸例子包括：鹅脱氧甘胆酸、甘胆酸(glycholic acid)、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸及其盐。
用来进一步增强本发明衍生物溶解度的合适体系由一种或多种衍生物加上一种或多种胆汁酸、胆汁酸盐或偶联的胆汁酸组成。可加入其它物质来产生具有额外增溶能力的配方。这些物质包括，但不局限于：磷脂、糖脂和甘油单酯。这些组分可配制在固相中，或采用合适的溶剂或载体赋形剂，经适当分离，任选地用上述技术减小粒径。
由于胆汁酸及其衍生物具有令人讨厌的味道且对胃粘膜和肠胃道上部区域有刺激性，因此可用本领域已知的技术将合适的肠溶包衣施加到固体配方颗粒上。其中，典型的肠溶包衣包括：乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸、丙烯酸酯聚合物及其衍生物(例如EudragitTM系列的合适成员)、乙基纤维素或它们的组合物。在包衣配方中可加入额外的赋形剂，以修饰膜官能团或有助于包衣(例如表面活性剂、增塑剂、沟流剂、渗透调节剂等)。包衣配方载体可包含水体系、有机物体系或两者的混合物。
水溶助长剂络合物
能打开与疏水性(亲油性)和其它分子结合的水结构的化合物称为水溶助长剂。这些化合物可用来进一步增强衍生物的水溶解度。水溶助长剂的例子包括，苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠、水杨酸钠、烟酰胺、烟酸钠、龙胆酸钠、龙胆酸乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钠、丁基单乙二醇硫酸钠、间苯二酚等。
本质上非共价的络合物形成可通过将一种或多种衍生物与水溶助长剂或其混合物混合在合适液体载体中来实现，该液体载体可以是水的、有机的或两者的组合物。可加入其它赋形剂，如表面活性剂、多元醇、二糖等，来促进络合或帮助分散。所得络合物可用本领域已知的方法(共沉淀和干燥、蒸发除去液体载体、喷雾干燥、冻干等)以干粉形式分离得到。如果需要，粒径可用本文上述的标准技术来减小。所得水溶助长剂络合物可直接使用而无需进一步修饰，或可根据需要混合到各种其它配方或载体中。
使用方法
本发明衍生物可不作任何改动地直接给予动物(尤其是人)，或可如上所述那样进行处理以进一步增强该组合物的溶解度和/或可分散性。另外，在任选地结合这些增强溶解度和/或可分散性的方法的情况下，衍生物可如下文所述那样掺入各种载体中，以便治疗和/或预防CVD及其潜在状况(如高胆固醇血症、高血脂、动脉粥样硬化、高血压、血栓形成)、有关疾病如II型糖尿病以及包括氧化性损伤作为潜在疾病过程一部分的其它疾病(如痴呆、衰老和癌症)。在被认为有CVD或任何氧化相关疾病的“高危险性”人群中，预计本发明的衍生物可用于一级、二级和三级治疗程序。
在不限制前述内容普遍性的条件下，可将本发明衍生物与各种载体或佐剂掺混，以有助于直接给药或有助于将组合物掺入食物、饮料、营养药或药物中。为了评价输送衍生物用的各种可能的载体，提供了下面的清单。衍生物的剂量因输送方式、患者体型和状况、要达到的结果以及食物添加剂和药剂领域技术人员已知的其它因素而异。然而，通常较佳的是本发明衍生物以包含每日最多6克植物甾醇和/或植物甾烷醇的形式给予人。也应认识到，提供日剂量大得多的衍生物对动物宿主无害，因为过量的剂量只是通过正常的排泄通道。
1)药物剂型：
本发明衍生物可与通常的赋形剂和/或稀释剂和稳定剂一起掺入各种常规药物制剂和剂型中，这些剂型例如是用于口服、经颊或经舌给药的片剂(普通型和包衣型)、胶囊(硬和软明胶，有或没有额外的包衣)粉末、颗粒(包括泡腾颗粒)、丸粒、微粒、溶液(如胶束、糖浆、酏剂和滴剂)、锭剂、芳香熏剂、安瓿、乳液、微乳液、油膏、软膏、栓剂、凝胶、透皮贴剂和改进释放的剂型，这些均在本发明的范围内。
如上所述经过改进适用于合适剂型的本发明衍生物可通过口服、注射(静脉内、皮下、腹膜内、皮内或肌内)、外用或其它方式给予动物(包括人)。尽管其确切的作用机制还不清楚，但是静脉内给予的本发明衍生物降低了血清胆固醇水平。据信，某些基于植物甾醇的产物除了起肠内胆固醇吸收抑制剂作用外，还对通过胆汁酸合成的胆固醇体内平衡、肠细胞和胆汁胆固醇分泌、胆汁酸分泌、体内不同区室之间胆固醇输送和酶动力学的变化有全身性影响(PCT/CA97/00474，1998年1月15日出版)。
2)食品/饮料/营养药：
在本发明的另一形式中，本发明衍生物可掺入食品、饮料和营养药中，它们包括但不局限于下列这些：
1)乳制品—如奶酪、黄油、牛奶和其它乳制饮料、涂在面包上的软质食品和乳制品混合物、冰淇淋和酸奶；
2)以脂肪为基的制品—如麦淇淋、涂在面包上的软质食品、蛋黄酱、起酥、烹饪和油炸用油和调味品；
3)以谷物为基的制品—包含谷物(例如面包和面食)，无论这些食物是烹饪、烘烤还是以其它方式加工的；
4)糖果—如巧克力、糖果、口香糖、甜点、非乳制浇头(topping)(例如Cool WhipTM)、果汁冰糕、糖衣和其它馅料；
5)饮料—无论是酒精类还是非酒精类饮料，包括可乐和其它软饮料、果汁、饮食添加物、代替进餐的饮料，如以商标BoostTM和EnsureTM出售的那些饮料；和
6)其它制品—包括蛋和蛋制品、加工的食品如汤、预制的面食沙司、预先制成的膳食等。
本发明衍生物可用诸如混合、灌输、注射、掺混、分散、乳化、浸泡、喷雾和捏和等方法不作进一步修饰而直接掺入食物、营养药或饮料中。或者，该衍生物可由消费者在摄食前直接涂抹到食物上或加入饮料中。这些是简单而经济的输送方式。
实施例
实施例1  烟酸甾烷醇酯的制备
将烟酰氯(6克)悬浮在氯仿(150毫升)和甾烷醇混合物(11克，菜油甾醇36.4％；谷甾烷醇62.3％)中。混合物于室温下搅拌，在上述制得的混合物中滴加入无水吡啶(6毫升)。继续搅拌3小时。加完后，浓缩该混合物，除去溶剂，然后在其余的残余物中加入丙酮(100毫升)。收集所得白色沉淀，在丙酮∶氯仿(2∶1)中重结晶。获得10克白色晶体。
实施例2  盐酸烟酸甾烷醇酯的制备
将上述制得的烟酸甾烷醇酯(2克)溶解在无水乙醚(20毫升)中，在室温下向其中加入36％HCl(1毫升)并搅拌。过滤出白色沉淀，用乙醚(10毫升)洗涤，干燥，获得盐酸烟酸甾烷醇酯(2克)白色粉末。
实施例3  烟酰氧乙酸甾烷醇酯的制备
步骤a.单氯乙酸甾烷醇酯的合成
使含甾烷醇混合物(4克，菜油甾烷醇(36.4％)和甾烷醇(62.3％))在单氯乙酸(10毫升)中在120℃加热搅拌3小时。冷却后，将50毫升水加入反应混合物中，收集沉淀，用10毫升水洗涤，干燥，得到白色固体(4.5克)。
步骤b.烟酰氧乙酸甾烷醇酯的合成。将含烟酸钠(0.5克)的无水DMF(10毫升)加入上述制得的氯乙酸甾烷醇酯(1.5克)中，混合物于140℃加热搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合物倾入100毫升水中，收集灰白色固体，干燥并称重(1.8克)。
实施例4  二(3-吡啶甲氧基)甾烷氧基(stanoxy)磷酸酯的制备
二(3-吡啶甲氧基)甾烷氧基磷酸酯的合成参见图6
步骤a.甾烷氧基磷酰氯的合成
将含甾烷醇混合物(4.0克)(菜油甾烷醇36.4w/w％；谷甾烷醇62.3w/w％)的THF(30毫升)和吡啶(4毫升)的混合物滴加入含POCl3(1.2克)的THF(10毫升)中，0℃下搅拌。加完后，室温下搅拌混合物1小时。过滤除去所得盐酸吡啶，将滤液浓缩至干，获得油状物(6.5克)。
1HMNR(CDCl3)：0.7(3H，s)，4.7(1H，m).
31PNMR(CDCl3)：约7ppm(s).
步骤b.二(3-吡啶甲氧基)甾烷氧基磷酸酯的合成
将吡啶(5毫升)加入上述制得的油状物中，混合物于0℃搅拌，在0.5小时内在其中滴加入含3-吡啶甲醇(3.5毫升)的吡啶(10毫升)溶液。加完后，混合物维持搅拌1小时，然后倒入水(100毫升)中，用乙醚萃取(50毫升×2)，用硫酸钠(8克)干燥，浓缩，在硅胶柱(50毫升)上用洗脱溶剂(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行色谱。最终获得白色蜡状物(3.7克)。得率为(从甾烷醇混合物起)56.4％。
1HNMR(CDCl3)：8.60(s，4H)，7.70(s，2H)，7.30(s，2H)，5.0(d，4H)，4.30(1H)
实施例5—小鼠模型中衍生物降低胆固醇的效果
材料和方法
40只4周龄雄性载脂蛋白E剔除(apo E-KO)小鼠购自Jackson实验室，喂养于Research Center，BC Children＇s Hospital的动物饲养工具中。PhytoNic(本发明的一种衍生物)由Forbes Medi-Tech Inc.(“FMI”)制备。PhytoNic的亲代材料植物甾醇和烟酸也由FMI提供。胆固醇购自Sigma，9％(w/w)PicoLab小鼠食物购自Jameison＇s Pet FoodDistributor，Delta，BC。实验室化学试剂如以前所述(13-16)那样制备和使用。
实验设计：
动物和饮食：根据我们以前的实验，每组8只动物就足以检测统计学上有意义的与处理相关的对于血浆胆固醇水平的影响。因此，如下所述，将40只雄性apo E-KO小鼠分成5组，每组8只小鼠的血浆胆固醇水平和体重相似。给动物喂以实验食物14周。食物准备按以前公开的方法(13-16)进行。小鼠实验组和食物的概要显示在表1中。
在基线和实验期间从小鼠尾部抽血，用于测定血浆脂质水平。在研究最后，用二氧化碳气体处死小鼠，从心脏取血。取出心脏和主动脉，固定在福尔马林中，以评价动脉粥样硬化病灶。一份血浆送至BRI实验室(Burnaby，BC)来测定烟酸和植物甾醇浓度。
表1：小鼠实验组和食物
  组(n)     处理(食物类型)
  1(8)     对照小鼠食物，含9％脂肪和0.15％(w/w)胆固醇(MC)
  2(8)     MC+2％(w/w)PhytoNic
  3(8)     MC+1.5％(w/w)植物甾醇(与组2接受的量相等)
  4(8)     MC+0.5％(w/w)烟酸(与组2接受的量相等)
  5(8)     MC+与组2接受量相等的游离植物甾醇(1.5％w/w)和游离的烟酸(0.5％w/w)
生物化学和组织学评价：
如前所述(13-16)，在基线和实验间4-6周间隔和实验最后估计血浆胆固醇水平。用气相色谱技术测定一份血浆样品的烟酸或其代谢物烟酰胺水平以及植物甾醇组成。如前所述(13-14)，用主动脉根部切片来评价动脉粥样硬化病灶的发展。
A：血浆总胆固醇水平
图1显示了PhytoNic及其亲代药物对于血浆总胆固醇水平的影响。总胆固醇在St.Paul＇s医院的临床实验室中进行测定。结果显示PhytoNic在第四周有降低胆固醇的效果。植物甾醇(β-谷甾醇、菜油甾醇、菜油甾烷醇和谷甾烷醇的混合物，内部称“FCP-3P4”)在研究期的12周内有恒定的降低胆固醇的效应。与对照相比，PhytoNic统计学上使血浆总胆固醇水平减少高达27％。
B：血浆甘油三酯
图2显示了化合物对血浆甘油三酯水平的影响。血浆甘油三酯水平在St.Paul＇s医院的临床实验室中进行测定。烟酸和PhytoNic均使甘油三酯水平降低，但是FCP-3P4显示出使甘油三酯升高的效应。
C：体重
在研究的15周内，所有小鼠均相似地增加体重，且具有正常生长和物理外观。结果在图3中。
D：血浆烟酸和烟酰胺
血浆烟酸和烟酰胺水平在GLP条件下在BRI测定。与对照相比，PhytoNic处理伴有统计学上不显著的血浆烟酸增加。植物甾醇和烟酸的组合物导致烟酸和烟酰胺水平均显著提高。结果显示在图4和5中。
结论
PhytoNic是降低血浆总胆固醇水平的有效药物，且不伴有任何明显的副作用。PhytoNic抑制其亲代3P4的增加甘油三酯的效应。PhytoNic和烟酸具有相似的降低血浆甘油三酯水平的效果，而FCP-3P4则显示出增加的效果。烟酸和烟酰胺的分析(显示在图4和图5中)表明PhytoNic在肠中不可能完全水解。因此，鉴于所有这些因素，可以认为PhytoNic显著减少了烟酸的毒性，同时增强了其有益的治疗效果。
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Claims (17)

1.一种具有下式之一的植物甾醇或植物甾烷醇衍生物及其所有的盐：其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其中芳族单元是苯。
3.根据权利要求1所述的衍生物，其中杂环单元包含选自吡啶或取代的吡啶、喹啉或取代的喹啉、异喹啉或取代的异喹啉、吲哚或取代的吲哚、咪唑或取代的咪唑、吡咯或取代的吡咯、呋喃或取代的呋喃、噻吩或取代的噻吩的环。
3.根据权利要求1所述的衍生物，其中杂环单元包含烟酸。
4.根据权利要求1所述的衍生物，其中R2是氧。
5.根据权利要求1所述的衍生物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1所述的衍生物，其中植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、链甾醇、指海绵甾醇、海绵甾醇、穿贝海绵甾醇、和它们的所有天然或合成的形式和衍生物，包括异构体。
7.根据权利要求1所述的衍生物，其中植物甾烷醇选自所有饱和的或氢化的植物甾醇以及它们所有的天然或合成的形式和衍生物，包括异构体。
8.根据权利要求1所述的衍生物，其中植物甾烷醇是谷甾烷醇。
9.一种治疗和预防心血管疾病的组合物，该组合物包含具有下式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物及其所有的盐：
Figure A0081178500022
其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元；以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中芳族单元是苯。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中杂环单元包含烟酸。
12.一种食品或饮料，它含有具有下式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物及其所有的盐：其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。
13.根据权利要求12所述的食品或饮料，其中杂环单元包含烟酸。
14.一种治疗或预防动物心血管疾病及其包括高胆固醇血症的潜在病情的方法，该方法包括给予该动物一种或多种具有下式之一的植物甾醇和/或植物甾烷醇衍生物及其所有的盐：
Figure A0081178500032
其中R是植物甾醇或植物甾烷醇部分；R2是氧或氢(H2)，R3是芳族或杂环单元。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述动物是人。
16.根据权利要求14所述的方法，其中杂环单元包含烟酸。
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