[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1231473C - 取代的芳基吡嗪 - Google Patents

取代的芳基吡嗪 Download PDF

Info

Publication number
CN1231473C
CN1231473C CNB018051316A CN01805131A CN1231473C CN 1231473 C CN1231473 C CN 1231473C CN B018051316 A CNB018051316 A CN B018051316A CN 01805131 A CN01805131 A CN 01805131A CN 1231473 C CN1231473 C CN 1231473C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
compound
phenyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018051316A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1400970A (zh
Inventor
尹泰泳
戈平
雷蒙·F·霍泛斯
S·德隆巴埃尔塔
凯文·J·哈德杰
达瑞尔·达尔
C·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of CN1400970A publication Critical patent/CN1400970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1231473C publication Critical patent/CN1231473C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类芳基吡嗪类化合物，其包含可以以高亲和力及高选择性与CRF1受体结合的芳基吡嗪，包含人类CRF1受体。本发明因而包含治疗与CRF1受体相关的病症及疾病的方法，包含中枢神经系统相关病症及疾病，特别是情感性病症及疾病，以及急性和慢性神经性病症及疾病。

Description

取代的芳基吡嗪
发明领域
本发明涉及新颖的芳基吡嗪类化合物，其具有与细胞受体，包含CRF受体结合的有用药理性质。某些这些化合物可与这种受体结合并调节其活性。重要的是本发明的化合物包含可以以高选择性和/或高亲和力与CRF1受体(促肾上腺皮质激素释放因子1型受体)结合的化合物。本发明也涉及包括这些化合物的药物组合物及这些化合物作为药剂的用途，例如，治疗包含重性抑郁症、焦虑相关病症、创伤后压力症、核上瘫痪及哺养症等精神病学的病症及神经性疾病，以及治疗免疫学、心血管或心脏相关疾病及与精神病理上的失调及压力相关的结肠过敏。此外本发明也涉及这些化合物作为定位组织切片中细胞受体的探针的用途。
技术背景
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)为具有41个氨基酸的肽，且为从垂体前叶腺的肽分泌物衍生的阿片促黑激素皮质素原(POMC)的主要生理调控物。除了其在垂体腺中的内分泌角色外，CRF的免疫组织化学定位已说明该激素在中枢神经是统中广大分布在丘脑下部以外的部位，且在自主性、电生理及行为上产生宽广范围的作用，其与大脑中神经递质或神经调质的角色相符。也有证据显示CRF在整合免疫是统对生理、心理及免疫应激物的反应中扮演重要角色。
临床数据提供CRF作用在包含抑郁、焦虑相关病症及哺养症等精神病学的病症及神经性疾病的证据。CRF也被假定在阿兹海默症(Alzheimer′s disease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏症(Huntington′s disease)、渐进性核上瘫痪及肌萎缩外侧硬化的病因学及病理学中有作用，因为其与中枢神经是统中CRF神经原的功能障碍有关。
在情感性病症或重性抑郁症中，无药个体的脑脊液(CSF)中的CRF浓度显著增加。再者，自杀受害者的额皮质中的CRF受体密度显著增加，与CRF分泌过多一致。此外，在抑郁症病人观察到对CRF(以静脉注射给药)的促肾上腺皮质素(ACTH)反应迟钝。大鼠及非人类灵长类的临床前研究对CRF分泌过多与人类抑郁症的症状可能有关的假设提供额外的证明。也有初步的证据说明三环的抗抑郁剂可改变CRF的水平因而调节大脑中CRF受体数目。
焦虑相关病症的病因学也已涉及CRF。CRF在动物中产生焦虑不安的效应，且在多种行为焦虑模型中已说明苯并二氮杂/非苯并二氮杂抗焦虑剂与CRF间的相互作用。在多种行为范例中使用假定的CRF受体拮抗剂-螺旋形羊的CRF(9-41)的初步研究说明了该拮抗剂产生与该苯并二氮杂在数量上相似的“类抗焦虑剂”效应。神经化学、内分泌及受体结合研究都说明了CRF与苯并二氮杂抗焦虑剂的相互作用，提供CRF与此类病症有关的进一步证明。氯氮在大鼠的心冲突测试及听觉惊吓测试中减弱CRF的”焦虑”效应。氮杂受体拮抗剂Ro15-1788单独在自发反应冲突测试中不具有行为活性，可以剂量依存方式颠倒CRF的效应，而相反的是氮杂逆催动剂FG7142则增进CRF的作用。
某些免疫、心血管或心脏相关疾病如高血压、心搏过速及充血性心衰竭、中风及骨质疏松的病因及与精神病理失调及压力有关的早产、精神社交侏儒病、压力引起的热病、溃疡、腹泻、手术后肠梗阻及结肠过敏也皆涉及CRF。
传统抗焦虑剂及抗抑郁剂产生其治疗效果的作用机制及位置尚待完整阐明。然而，已假定其涉及抑制此类病症中观察到的CRF分泌过多。特别重要的是调查CRF受体拮抗剂肽(α-螺旋形CRF9-41)在种种行为范例中的效应的初步研究，说明了该CRF拮抗剂产生数量上与氮杂相似的“类抗焦虑”效应。
某些用在治疗CRF相关病症的小分子化合物已揭示在文献中(见J.McCarthy等，Curr.Pharm Des.5：289，1999年)。然而，此类化合物无一具有芳基吡嗪结构。
Cox等(WO98/38174)已揭示某些芳基吡嗪衍生物作为治疗中枢神经是统病症中的钠通道阻断剂。该Cox申请案需以两个氨基或酰氨基取代该芳基吡嗪化合物。
发明概述
本发明人现今发现新颖的芳基吡嗪化合物，包含可以以高亲和力及高选择性与CRF1受体结合的芳基吡嗪类，包含人类CRF1受体。本发明因而包含治疗CRF1受体相关病症及疾病的方法，包含中枢神经系统相关病症及疾病，特别是情感性病症及疾病，以及急性和慢性神经性病症及疾病。
本发明的芳基吡嗪化合物优选在2-环位置以碳环芳基如苯基、萘基等，或以杂芳族基，特别是具氮环元的杂芳族基如吡啶基、嘧啶基等取代。本发明的芳基吡嗪化合物也优选在5-环位置(以芳基取代基而言为对位)以非氢取代基，特别是非芳族基如烷基、链链烯基、炔基、杂烷基等，优选为氨基烷基及烷氧基取代。优选地，本发明吡嗪化合物的3-环位置是未取代的(即为氢)或以氨基(-NH2)或烷基酰胺(-NHC(＝O)烷基，特别是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7环烷基)以外化合物取代，和/或本发明吡嗪化合物的5-环位置是除氢、烷基、氨基烷基或含氮杂脂环族化合物以外化合物。
本发明典型的优选化合物包含下述式I表示的化合物：
其中：
Ar为取代的苯基、选择性取代的萘基、或选择性取代的具1至3环，每环3至8环元，且具1至约3个杂原子的杂环基。
R1及R3各别独立为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、选择性取代的烷基、选择性取代的链链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的单或双烷氨基、选择性取代的烷氧基、选择性取代的烷硫基、选择性取代的烷亚硫酰基或选择性取代的烷磺酰基；及
R2为卤素、氰基、硝基、氨基、选择性取代的烷基、选择性取代的链烯基、选择性取代的炔基、选择性取代的烷氨基、选择性取代的烷氧基、选择性取代的烷硫基、选择性取代的烷亚硫酰基或选择性取代的烷磺酰基；
附带条件为若Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤素取代的萘基，则排除R3为氢或氨基的化合物。
本发明化合物优选也包含下述式IA表示的化合物：
Figure C0180513100171
或其医药上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；
R2选自-XRA及Y，其中-X、RA及Y在下文定义；及
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及-S(O)n(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XRA及Y；
R4是不存在或氧原子；
Ar是以Rc作单-、双-或三-取代的苯基，或
Ar是选自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其各为未取代或以RC作单-、双-或三-取代；
附带条件为若Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤素取代的萘基，则排除R3为氢的化合物。
RA及RB可相同或相异，且在每个实例中各别独立选自氢及1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基，其可含有一个或多个双键或三键，其各可进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；
RC在每个实例中为独立选自卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、以0-2个RD选择性取代的C1-6烷基、以0-2个RD取代的C2-6链烯基、以0-2个RD取代的C1-4炔基、以0-2个RD取代的C3-7环烷基、以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、以0-2个RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2个RD取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2个RD、-XRA及Y各自独立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；
RD在每个实例中为独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、吗啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代基、哌嗪基、4-羟哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X在每个实例中为独立选自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；及
Y及Z在每个实例中为独立选自3-至7-元的饱和、不饱和或芳族碳环基及杂环基，该碳环基及杂环基可以以一个或多个选自卤素、卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及该3-至7-元杂环基含有一个或多个以碳或氮为附着点的选自N、O及S的杂原子；及
n在每个实例中为独立选自0、1及2。
本发明芳基吡嗪化合物尤其优选包含下述式IB所示的化合物：
其中：
Ar是选自苯基、1-或2-萘基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基，每一Ar各以1至5个R6基选择性取代，附带条件为至少一个相对于Ar在吡嗪环上的附着点而言的邻-或对-位被取代；
R1是选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、(C3-6环烷基)C1-4烷基、卤素、CN、C1-4卤烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及-S(O)b(C1-4烷基)，其中b为0、1或2。
R2是选自-XR4及Y，其中X、R4及Y是如下文所定义；
X在每个实例中是独立选自-CH2、-CHR5-、-O-、-C(＝O)-、-S(O)n-、-NH-、-NR5-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR5-、-S(O)nNH-、-S(O)nNR5-、-NHC(＝O)-、-NR5C(＝O)-、-NHS(O)n-及-NR5S(O)n-(其中n为0、1或2)；
Y及Z在每个实例中是独立选自3-至7-元的饱和或不饱和杂环基，该杂环基含有以碳或氮为附着点(可适用处)的选自N、O及S的杂原子，且可进一步以选自卤素、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)a(C1-4烷基)(其中a为0、1或2)的取代基取代；
R3是选自氢、卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)c(C1-4烷基)(其中c为0、1或2)、三氟甲基、三氟甲氧基、-XR4及Y，此处X、R4及Y如上文所定义。
R4及R5可相同或相异，且在每个实例中各别独立选自氢及1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基(可含有一个或多个双键或三键)，并其可各别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHS(O)m(C1-4烷基)、-S(O)m(C1-4烷基)、-S(O)mNH(C1-4烷基)、-S(O)mN(C1-4烷基)(C1-4烷基)(其中m为0、1或2)及Z，其中Z如上定义；
R6是独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、以0-2个R7选择性取代的C1-6烷基、以0-2个R7取代的C2-6链烯基、以0-2个R7取代的C1-4炔基、以0-2个R7取代的C3-6环烷基、以0-2个R7取代的(C3-6环烷基)C1-4烷基、以0-2个R7取代的O(C1-4烷基)、以0-2个R7取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2个R7、-XR4、氰基及Y各自独立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；及
R7是独立选自卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、吗啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代基、哌嗪基、4-羟基哌啶子基、-S(O)p(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XR4及Y，其中X、R4及Y如上定义及p为0、1或2；
及其医药上可接受的盐；
并且优选地若Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤素取代的萘基，则排除化合物，其中1)R3为氢、氨基(-NH2)或烷基酰胺基，特别是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7环烷基，和/或2)R2为氢、烷基酰胺基，特别是-NHC(＝O)C1-4烷基或-NHC(＝O)C3-7环烷基、以1或2个烷基，特别是C1-4烷基取代的氨基或含氮6-元环。
上式I、IA及IB，及如下定义的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，优选的Ar基包含2，4-氯苯基、2，4-二甲氧苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-氰基-2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-4，6-二甲基苯基、2-甲氧基-4，6-双(三氟甲基)苯基、2，6-二氯-4-甲氧苯基、2-(2-(1-吗啉代基)乙氧基)-4，6-二甲基苯基、2-(2-(4-羟基-1-哌啶子基)乙氧基)-4，6-二甲基苯基、2-甲基-4-(二甲氨基)-3-吡啶基、2-氯-4-二甲氨基-3-吡啶基及2-甲氧基-4，6-二甲基-3-吡啶基。
上式I、IA及IB，及如下定义的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，优选的R1基包含甲基、乙基、氯、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基及硫甲氧基。
上式I、IA及IB，及如下定义的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，优选的R2基包含二丙胺基、双(2-甲氧乙基)胺基、4-甲基-1-哌啶子基、3-戊胺基、4-庚胺基、1，3-二甲氧基-2-丙胺基、1-(二甲氨基)-2-戊胺基、1-(3-吡啶基)-2-丁胺基、(2-甲氧基-5-吡啶)胺基、3-戊氧基、4-庚氧基、1-甲氧基-2-丁氧基及1，3-二甲氧基-2-丙基氧基。
上式I、IA及IB，及如下定义的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV中，优选的R3基包含甲基、乙基、氯、三氟甲基、甲氧基、二甲氨基、硫甲氧基、甲烷磺酰基、(1-吗啉代基)甲基、2-(1-吡咯烷基)乙基及(2-甲氧基)乙氧基。
优选的本发明芳基吡嗪类在标准体外CRF受体结合分析中展现良好活性，特别在后述实施例96中定义的分析中。尤其优选地，本发明芳基吡嗪类在如此定义的标准体外CRF受体结合分析中具有约1.5毫摩尔或更少的IC50，又更优选为100纳摩尔或更少的IC50，或甚至更优选为在如此定义的标准体外CRF受体结合分析中具有约10纳摩尔或更少或甚至1纳摩尔或更少的IC50。
优选的本发明芳基吡嗪类在标准体外Na通道功能分析中不显示活性，特别是在后述实施例99中定义的分析中。尤其优选的芳基吡嗪类在p＜0.05显著性水平下，在定义的标准体外Na通道功能分析中不显示任何统计上有显著性的活性。
本发明进一步包括以有效量的本发明化合物治疗遭受某些病症或疾病或对其敏感(即预防治疗)的患化合物的方法。该患化合物可为人或其它哺乳类如其它灵长类。本发明包含以有效量的本发明化合物治疗遭受这些疾病的人、家中作伴动物(宠物)或家畜动物。
此外，本发明涉及本发明CRF1化合物作为定位组织切片中受体的探针的用途。
本发明化合物在治疗中枢神经系统病症中有用，特别是情感性病症、焦虑病症、压力相关病症、饮食病症及物质滥用。情感性病症包含所有类型的抑郁、两极病症、躁郁性气质及心理沮丧。焦虑病症包含一般性焦虑症、惊惧、恐怖症及强迫观念及行为病症。压力相关病症包含创伤后压力症、出血性压力症、压力引发的致病性精神创伤、精神性社交侏儒症、压力性头痛、压力引发的免疫系统病症如压力引起的发热及压力相关睡眠病症。饮食病症包含厌食神经质、贪食神经质及肥胖病。这些症状此后称为主要CRF相关中枢神经系统病症。本发明芳基吡嗪化合物(其包含式I、IA及IB，及如下定义的式Ia至Ie、II、IIa至IIi、III、IIIa至IIIe及IV的化合物)也有用在治疗种种神经性疾病包含核上瘫痪、AIDS相关痴呆、多梗塞痴呆、神经变性病症如阿兹海默症、帕金森氏症及亨廷顿氏症、头部损伤、脊髓损伤、缺血性神经元损伤、肌萎缩脊髓侧索硬化、痛觉病症如纤维肌痛及癫痫。这些症状此后称为次要CRF相关中枢神经系统病症。
本发明芳基吡嗪化合物在G-蛋白偶联受体功能中用作调节物。
此外，本发明芳基吡嗪化合物在治疗数种胃肠、心血管、激素、自体免疫及发炎症状时，作为CRF受体的调节物是有用的。这些症状包含肠过敏征状、溃疡、局限性结肠炎、结肠痉挛、腹泻、与精神病理失调或压力有关的手术后肠梗阻及结肠过敏、高血压、心动快速、充血性心衰竭、不孕、甲状腺官能病征状、风湿关节炎及骨关节病影响的发炎症状、疼痛、气喘、干癣及变应性。这些症状此后称为非-中枢神经系统CRF相关病症。
本发明芳基吡嗪化合物在治疗与不正常CRF水平有关的动物症状时，也作为CRF1受体的调节物是有用的。这些症状包含猪压力综合症、牛运输发热、马发作性纤维颤动、及鸡拘束、羊转向压力或狗的人-动物互动压力引发的官能障碍、精神性社交侏儒症及低血糖症。这些动物症状此后称为CRF相关动物病症。
又依据另一方面，本发明提供包括一种或多种本发明芳基吡嗪化合物或其医药上可接受的盐的医药组合物，特别是用在治疗任何主要中枢神经系统病症、次要中枢神经系统病症、非-中枢神经系统CRF相关病症或CRF相关动物病症。
又依据本发明进一步的方面，本发明芳基吡嗪化合物(及特别是本发明标示化合物)在作为测定潜在药物结合CRF受体的能力的标准及反应剂上是有用的。
本发明其它方面揭示于下文中。
发明详述
本发明提供上述式I所示的化合物。优选的本发明化合物包含下述式Ia所示的化合物：
或其医药上可接受盐，其中：
R1是选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；
R2是选自-XRA及Y，其中-X、RA及Y是如下定义；及
R3是选自氢、卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及-S(O)n(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XRA及Y；
R4是不存在或氧原子；
Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基，或
Ar是选自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其中各为未被取代或以RC作单-、双-或三-取代；
附带条件为如Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤索取代的萘基，则排除R3为氢的化合物。
RA及RB可相同或相异，且在每个实例中各别独立选自由氢及1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基(可含有一个或多个双键或三键)，并其可各别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；
RC为独立选自卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、以0-2个RD选择性取代的C1-6烷基、以0-2个RD取代的C2-6链烯基、以0-2个RD取代的C1-4炔基、以0-2个RD取代的C3-7环烷基、以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、以0-2个RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2个RD取代的-NH(C1-4烷基)及以0-2个RD、-XRA及Y各自独立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；
RD为独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、吗啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代基、哌嗪基、4-羟基哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X为独立选自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；及
Y及Z为独立选自3-至7-元的饱和、不饱和或芳族碳环基及杂环基，其可以一个或多个选自卤素、卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及该3-至7-元的杂环基含有一或多个以碳或氮为附着点的选自N、O及S的杂原子；及
n为独立选自0、1及2。
通式Ia所示优选化合物是下述这些化合物，其中：
R4是不存在及Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；R1及R3是选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
这些化合物在此处称为通式Ib的化合物。
本发明化合物中更优选的是通式Ia所示的化合物，其中：
R4是不存在及Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相异，且独立为可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基。
这些化合物称为式Ic的化合物。
通式Ia化合物的尤其优选化合物是这些化合物，其中：
R4是不存在及Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相异，且独立选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；及
R1及R3是独立选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
这些化合物在此处称为通式Id的化合物。
通式Ia化合物的尤其优选化合物是这些化合物，其中：
Figure C0180513100241
其中A为NRA或O。
这些化合物在此处称为通式Ie的化合物。
本发明甚至更优选化合物是通式II所示化合物：
Figure C0180513100251
式II
其中
RX及RY可相同或相异，且各别独立选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基，并其可各别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基独立选自羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及选择性取代的苯基。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；及R1及R3是独立选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
这些化合物在此处称为通式IIa的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以一个或多个取代基在单-、双-或三-取代的苯基，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIb的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以一个或多个取代基作单-、双-或三-取代的苯基，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIc的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
Figure C0180513100261
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IId的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式IIA化合物及其医药上可接受盐，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2及4以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIe的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
Figure C0180513100273
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIf的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
Figure C0180513100281
其中
R是独立选自氢、卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基；及
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基。
这些化合物在此处称为通式IIg的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；
RX及RY可相同或相异，是独立选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；及
R1及R3是独立选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
这些化合物在此处称为通式IIh的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式II化合物及其医药上可接受盐，其中：
其中RX及RY独立为氢或C1-8烷基；或
NRXRY为：
其中z为0或1。
这些化合物在此处称为通式IIi的化合物。
其它尤其优选的本发明化合物包含通式III化合物：
其中：
RX是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基，包含(环烷基)烷基，并其可各别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自
(a)羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及
(b)3-至7-元的饱和、不饱和或芳族碳环基及杂环基组成的族群，其可以一个或多个选自卤素、卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)取代基取代，及其中该3-至7-元的杂环基含有一个或多个以碳或氮为附着点的选自N、O及S的杂原子。
其它优选的本发明化合物包含上述通式III化合物及其医药上可接受盐，其中：
RX是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；及；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以一个或多个取代基作单-、双-或三-取代的苯基，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIIa的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式III化合物及其医药上可接受盐，其中：
Ar是下式的苯基：
其中L示式III中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIIb的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式III化合物及其医药上可接受盐，其中：
Ar是下式的苯基：
其中L示式III中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2及4以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIIc的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式III化合物及其医药上可接受盐，其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
其中L示式B与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2、4及6的1、2或3化合物以取代基取代，该取代基独立选自：卤素、氰基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
这些化合物在此处称为通式IIId的化合物。
其它优选的本发明化合物包含上述通式III化合物及其医药上可接受盐，其中：
R1及R3是独立选自氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
这些化合物在此处称为通式IIIe的化合物。
另一优选的本发明化合物包含2-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-3-乙基-6-甲氨基-5-(1-乙基丙氧基)-吡嗪及其医药上可接受盐，该化合物结构为：
Figure C0180513100313
定义
此处所述的化合物可具有1或多个不对称中心或平面。含有不对称取代的原子的本发明化合物可分离为旋光活性或外消旋型式。如何制备旋光活性型式，如通过解析外消旋型式(外消旋盐)、通过不对称合成或通过旋光活性起始材料合成是业界众所周知的。解析外消旋盐可通过，例如，以已知方法如在解析剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱的色层分析法完成。许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可存在在此处所述化合物中，所有这些稳定异构体皆包含在本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体皆被述及且其可分离为异构体的混合物或分别的异构体型式。除非特别指示特定立体异构性或异构体型式，一结构的所有手性(手性及非立体异构性)及外消旋型式，及所有几何异构体型式皆意图涵括。
本发明提供的CRF拮抗剂化合物及其标示衍生物也有用在作为测定潜在医药物结合CRF受体能力的标准及反应剂。
本发明提供的CRF拮抗剂化合物的标示衍生物也有用在作为阳电子放射局部X射线检法(PET)成像或单一光子放射计算局部X射线检法(SPECT)的放射示踪剂。
此处所用的“取代”一词意义为目标原子上的任1或多个氢以所示族群的选择置换，且不超过目标原子的正常原子价，且该取代导致稳定化合物。当取代基为酮(即＝O)，则原子上的2个氢被置换。酮取代基不存在在芳香族部分上。本发明意图包含所有存在在本化合物原子的同位素。同位素包含具相同原子序数但不同质量数的原子。以一般实例且无限制而言，氢的同位素包含氚及氘。碳的同位素包含11C，13C及14C。
当任何变量在任何化合物成分或化学式中出现不只一次时，其在每次出现时的定义是与其它出现时候的定义无关。因此，例如，若一基显示以0-2个R*取代时，则该基可选择性以最多2个R*基取代，且每次R*是独立选自R*的定义。又，取代基和/或变量的组合仅在当这些组合导致稳定化合物时被容许。
如上所示，种种化学式的不同取代基为”选择性取代”，包含式I的Ar，R1，R2及R3，且这些取代基详述在附属式如式Ia等。取代时，这些取代基(Ar，R1，R2及R3)可以非氢的1或多个适合的基如揭示在此化合物，在1或多个位置取代，典型为1至3或4个位置。可存在在被取代的Ar，R1，R2及R3基或其它取代基上的适合基包含，例如，卤素如氟、氯、溴及碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基如酰基等；酰胺基；烷基包含具有1至约12个碳原子或具有1、2、3、4、5或6个碳原子化合物；链烯基及炔基包含具有1或多个不饱和键结及具有自2至约12个碳，或2、3、4、5或6个碳原子化合物；烷氧基包含具有1或多个氧键结及具有自1至约12个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子化合物；芳氧基如苯氧基；烷硫基包含具有1或多个硫醚键结及具有自1至约12个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子部分化合物；烷基亚硫酰基包含具有1或多个亚硫酰键结及具有自1至约12个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子部分化合物；烷基磺酰基包含具有1或多个磺酰键结及具有自1至约12个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子部分化合物；氨基烷基如具有1或多个N原子及具有自1至约12个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子的基；具有6或更多个碳的碳环芳基，特别是苯基(例如Ar基为被取代或不被取代的双苯基部分)；具有1至3个分开或融合的环及自6至约18个碳环原子的芳烷基，以苄基为优选；具有1至3个分开或融合的环及自6至约18个碳环原子的芳烷氧基，以O-苄基为优选；或具有1至3个分开或融合的环且每环具3至约8个元及1或多个N、O或S原子的杂芳香族或杂脂环基，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代基及吡咯烷基。
如在此所用化合物，取代基在苯环上的取代位置是依据相对在苯环在该化学化合物其它部分附着点的取代基在苯环上附着点。例如，L示苯环在化学化合物其它部分附着点。2、3、4、5及6等数字识别单独环上可被取代基附着的原子。
如在此所用化合物，“烷基”意图包含具有特定碳原子数的支链及直链饱和脂肪族烃基化合物。烷基实例包含但不限在甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第二戊基。烷基典型具有1至约16个碳原子，更典型为1至约12个碳原子。优选烷基为C1-C6烷基。最优选烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、3-戊基。
如在此所用化合物，“环烷基”意图包含具有特定碳原子数的饱和环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基典型具有3至约8个环元。
如上定义的“(C3-6环烷基)C1-4烷基”词中，附着点是在烷基上。此词包含但不限在环丙基甲基、环己基甲基。
如在此所用化合物，“链烯基”意图包含具直链或支链结构及可发生在链上任何稳定点的1或多个不饱和碳-碳键的烃链，如乙链烯基及丙链烯基。链烯基典型具有2至约16个碳原子，更典型为2至约12个碳原子。
如在此所用化合物，“炔基”意图包含具直链或支链结构及可发生在链上任何稳定点的1或多个碳-碳三键的烃链，如乙炔基及丙炔基。炔基典型具有2至约16个碳原子，更典型为2至约12个碳原子。
如在此所用化合物，“卤烷基”意图包含具有特定碳原子数且以1或多个卤素[例如-CvFw，其中v＝1至3及w＝1至(2v+1)]取代的支链及直链饱和脂肪族烃基化合物。卤烷基实例包含但不限在三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。典型卤烷基具有1至约16个碳原子，更典型为1至约12个碳原子。
如在此所用化合物，“烷氧基”表示如上定义的烷基，具以氧架桥附着的指定数字的碳原子。烷氧基实例包含但不限在甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。烷氧基典型具有1至约16个碳原子，更典型为1至约12个碳原子。
如在此所用化合物，“烷硫基”一词包含具有1或多个硫醚键及适合的自1至约16个碳原子化合物，更典型为1至约12个碳原子化合物，又更典型为1至约6或8个碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷亚硫酰基”一词包含具有1或多个亚砜(SO)键基及适合的自1至约16个碳原子化合物，更典型为1至约12个碳原子化合物，又更典型为1至约6或8个碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷磺酰基”一词包含具有1或多个磺酰(SO2)键基及适合的自1至约16个碳原子化合物，更典型为1至约12个碳原子化合物，又更典型为1至约6或8个碳原子化合物。
如在此所用化合物，“烷氨基”一词包含具有1或多个一级、二级和/或三级氨基及适合的自1至约16个碳原子化合物，更典型为1至约12个碳原子化合物，又更典型为1至约6或8个碳原子化合物。
如在此所用化合物，“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘；及“抗衡离子”用在表示小且带负电的种类如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、硫酸盐等。
如在此所用化合物，“碳环”或“碳环残基”意指稳定的3-至7-元单环或双环或7-至13-元双环或三环，其任一可为饱和、部分不饱和或芳香族。这些碳环实例包含但不限在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基及四氢萘基。
如在此所用化合物，“杂环”或“杂环烷基”一词意指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环化合物，其为饱和、部分不饱和或不饱和(芳香族)，及其组成为碳原子及自1至4个独立选自N、O及S的杂原子；及包含任何双环基其中任何如上定义的杂环与苯环融合化合物。氮及硫杂原子可选择性被氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子附着至其附属基且导致稳定结构。如所得化合物为稳定化合物，在此所述杂环可在碳或氮原子被取代。杂环中的氮可选择性被四价化。优选为当杂环中S及O总原子数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。优选为杂环中S及O总原子数不超过1。如在此所用化合物，“芳族杂环系”一词或相似词如“杂烷基”意指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至10-元双环杂环芳族环化合物，其组成为碳原子及自1至4个独立选自N、O及S的杂原子。优选为杂环中S及O总原子数不超过1。杂环实例包含但不限在吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑烷基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢呋喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷啶基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyvidinyl)、吡啶基(pyvidyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。
优选杂环包含但不限在吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、羧基吲哚基、苯并噁唑啉基及靛红肟基。也包含例如含有上述杂环的融合环及螺环化合物。
如在此所用化合物，“碳环芳基”一词包含含有1至3个分开或融合环及6至18个环原子，但无杂原子为环元的族群。最优选碳环芳基包含苯基及萘基，包含1-萘基及2-萘基。
此处所用“医药上可接受”一词是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在正统医学审判范围内是适合用在与人类及动物组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且相称在合理的受益/危险比例。如在此所用化合物，“医药上可接受盐”是指所揭示化合物的衍生物其中母化合物改质产生其酸或碱盐。医药上可接受盐的实例包含但不限在碱残基如胺的矿物或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱或有机盐；等。医药上可接受盐的实例包含，例如，自无毒无机或有机酸形成的母化合物的传统上无毒盐或季铵盐。例如，这些传统上无毒盐包含无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的衍生物；及由有机酸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟羧酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙氧苯酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等制备的盐。本发明医药上可接受盐可由含有碱或酸部分的母化合物以传统化学方法合成。一般这些盐可以这些化合物的自由酸或碱型式与适当碱或酸的化学计量，在水或有机溶剂中或在二化合物的混合物中反应制备；一般优选为非水溶液介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合盐的列表见在Remington氏医药科学(第17版)，Mack出版社，Easton，PA，1418页(1985年)，其中揭示化合物在此并入供参考。
“前药”意图包含任何通过共价键结合的载剂，当投予该前药至哺乳类个体时在体内释放式I所示的活性母药。式I化合物的前药通过修饰存在在化合物中的官能团而制备，该修饰在常规操作中或体内由母化合物分离。前药包含式I化合物，当投予前药或式I化合物至哺乳类个体时，该化合物中键合在任何基的羟基、氨基或氢硫基分离而各自形成自由羟基、自由氨基或自由氢硫基。前药实例包含但不限在式I化合物中醇及胺官能团的乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物等。
取代基和/或变量的组合仅在这些组合导致稳定化合物时被容许。稳定化合物或稳定结构意指化合物其够稳定而可经历从反应混合物中分离为有用程度的纯度，及配制成有效治疗剂。本发明化合物的“治疗上有效量”一词意指在宿主中可拮抗不正常CRF水平，或治疗精神病症、焦虑或抑郁征状的有效量。
通式I化合物可以含有传统无毒性医药上可接受载剂、佐药及赋形剂的剂量单位配方，以口服、局部、非经肠的、吸入或喷雾或直肠方式投药。此处所用“非经肠的”一词包含皮下注射、静脉内、肌内、胸内注射或注入方式。此外，有提供包括通式I化合物及医药上可接受载剂的医药配方。1或多个通式I化合物可与1或多个无毒性医药上可接受载剂和/或稀释剂和/或佐药，及视须要的其它活性成分一起存在。含有通式I化合物的医药组合物可为适合用在口服的型式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。
意欲口服使用的组合物可根据制造医药组合物的技艺上任何已知方法制备，这些组合物可含有1或多种选自糖化剂、加味剂、着色剂及防腐剂，以提供医药上雅致及味美的制剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒性医药上可接受辅药混合的活性成分。这些辅药可为，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化及分散剂如玉米淀粉或藻醣酸；结合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不包覆或可以已知方法包覆以延缓在胃肠道内的分散及吸收，由而提供长期持续的效力。例如，可用延迟时间物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用配方也可以硬明胶胶囊存在，其中活性成分是与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或以软明胶胶囊存在，其中活性成分是与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合制造水性悬浮液的辅药混合的活性物质。这些辅药为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、氢丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙链烯基吡咯烷酮、黄耆胶树胶及阿拉伯胶树胶；分散或湿润剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂，或环氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚环氧乙烷硬脂酸酯，或长链脂族醇与环氧乙烷的缩合产物如十七乙烯氧鲸蜡醇，或衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚环氧乙烷山梨糖醇单油酸酯，或衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液也可含有1或多种防腐剂如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、1或多种着色剂、1或多种加味剂及1或多种糖化剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可使活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或在矿物油如液状石蜡中而配制。油性悬浮液可含有稠化剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。糖化剂如上示这些，及可添加加味剂以提供美味口服制剂。这些组合物可以添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合以加水制备水性悬浮液的可分散粉末及颗粒提供与分散或湿润剂、悬浮剂及1或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或湿润剂及悬浮剂可例示如上述的这些。额外辅药如糖化、加味及着色剂也可存在。
本发明医药组合物也可为油在水中乳剂的型式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液状石蜡或这些的混合物。适合的乳化剂可为天然存在树胶如阿拉伯胶树胶或西黄蓍胶树胶，天然存在磷脂如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或部分酯，如山梨糖醇酐单油酸酯，及环氧乙烷与该部分酯的缩合产物如聚环氧乙烷山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂也可含有糖化及加味剂。
糖浆或酏剂可以糖化剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖而配制。这些配方也可含有润药、防腐剂及加味及着色剂。医药组合物可为无菌注射用水性或油性悬浮液的型式。此悬浮液可根据已知技艺使用这些上述适合的分散或湿润剂及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在无毒性肠外可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇的无菌注射溶液或悬浮液。在可接受赋形剂及溶剂中可使用化合物为水、林格溶液及等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油传统上使用为溶剂或悬浮介质。为此目的任何温和不挥发油，包含合成单-或双甘油脂均可使用。此外，脂肪酸如油酸发现有用在注射剂的制备。
通式I化合物也可以用在直肠给药的栓剂型式投予。这些组合物可以混合该药与适合的非刺激性辅药而制备，该辅药在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释出该药。这些物质为椰子脂及聚乙二醇。
通式I化合物可在无菌介质中以非经肠方式投予。根据使用的赋形剂及浓度，药物可悬浮或溶解在赋形剂中。有利化合物，佐药如局部麻醉药、防腐剂及缓冲剂可溶在赋形剂中。
可投予本发明化合物的典型个体为哺乳类，特别是灵长类，尤其人类。以兽类用途而言，广泛种类的个体皆适合，例如家畜如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽如鸡、鸭、鹅、火鸡等；及驯养动物特别是宠物如狗及猫。以诊断或研究用途而言，广泛种类的哺乳类可为适合个体，包含啮齿动物(如鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类及猪如近亲交配猪等。此外，以体外诊断或研究用途而言，上述个体的体液及细胞样品为适用化合物，如哺乳类，特别是灵长类如人的血、尿或组织样品，或述在兽类用途的动物的血尿或组织样品。
约0.1毫克至约140毫克每公斤体重每天的本发明化合物剂量水平是有用在治疗上示情况(每天每一病人约0.5毫克至约7克)。可与载剂物质结合以制造成单一剂型的活性成分量是根据被治疗的宿主及投药的特定模式而改变。剂量单位型式通常含有介在约1毫克至约500毫克间的活性成分。
剂量频率也可根据使用的化合物及治疗特定疾病而改变。然而，治疗大部分中枢神经系统病症时，一天4次或更少的剂量控制为优选。治疗压力及沮丧时，一天1至2次的剂量控制为最优选。
然而，须了解任何特定病人的明确剂量水平是根据种利因素包含使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、投药时间、投药途径、排泄速率、药物混合及所治疗特定疾病的严重性。
优选本发明化合物具有某些药理特性。这些特性包含但不限在口服生物有效性、低毒性、低血浆蛋白结合性及合意的体外与体内半衰期。治疗中枢神经系统病症所用的化合物必需可贯穿血脑界线，而治疗周边病症所用的化合物的低脑中水平通常为优选。
分析可用在预测这些合意的药理特性。用在预测口服生物有效性的分析包含运输通过人体肠细胞单层(包含Caco-2细胞单层)。对培养的肝细胞的毒性可用在预测化合物毒性。贯穿人体血脑界线的化合物可从经静脉投予该化合物的实验室动物的该化合物脑中水平预测。
血浆蛋白结合性可从白蛋白结合分析预测。这些分析叙述在Oravcová等所著的回顾(Joumal of Chromatography(色谱法期刊)B、1996年、677期、1-27页)。
化合物半衰期与化合物剂量频率成反比。化合物体外半衰期可从微粒体半衰期分析预测，如Kuhnz及Gieschen所述(Drug Metabolismand Disposition(药物代谢及分解)、1998年、26期、1120-1127页)。
本发明也有关改变CRF受体活性的方法，该方法包括使表现这些受体的细胞暴露在有效量的本发明化合物中，其中该化合物是以足以特定地改变在体外表现高水平CRF1的细胞中对CRF的反应信号转导活性的浓度存在在溶液中。此方法包含改变体内CRF受体的信号转导活性，例如给予病人式I化合物，其量足以改变在体外表现高水平CRF1的细胞中对CRF的反应信号转导活性。足以改变对CRF受体的反应信号转导活性的化合物量可以CRF受体媒介的信号转导分析测定，例如其中CRF与细胞表面CRF受体结合造成通讯基因表现变化的分析。
本发明也有关包装的医药组合物以治疗与C5a受体调节相关的病症，例如，饮食病症、抑郁或压力。该包装的医药组合物包含装有有疗效量的至少1种上述CRF1受体调节物的容器及用在治疗在病人中与CRF1受体调节相关病症的说明。
芳基吡嗪类的制备
本发明化合物可以数种在有机合成技艺领域中的技术人员广为知道的方法制备。本发明化合物可使用下述方法与合成有机化学技艺上已知的合成方法一起，或本技术领域的技术人员所知的变化方法制备。优选方法包含但不限在下述这些的方法。每一下述的参考例因此在此处合并为参考。制备本发明化合物优选方法包含但不限在方法I、方法II及方法III所述化合物。本技术领域的技术人员会认同起始原料可变且可使用额外步骤以产生本发明包含的化合物。此处所有述及的参考例因此在此完整合并以为参考。此处所用的缩写如下：
AcOH      乙酸
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
Et2O     乙醚
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
NaH       氢化钠
NaHMDS     双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
THF        四氢呋喃
EX#        实施例编号
方法I(方法A)
根据一般方法A，其中R1及R3如式I定义及Hal示卤原子(适合化合物为氯或溴)，VI中卤化物可以胺或(硫)醇盐亲核试剂置换。因此，氨基吡嗪可在温度范围从环境温度至100℃，在适合的过渡金属催化剂如(但不限在)乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，配位基如(但不限在)1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基、二环己基(2-二苯基)膦、三环己基膦或三-第三丁基膦，及碱如第三-丁氧化钠或钾存在下，在惰性溶剂如(但不限在)甲苯、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、DMF或N-甲基吡咯烷酮中由VI及胺制备。(硫)烃氧基吡嗪可在环境温度或高达使用溶剂沸点的温度下，在惰性溶剂如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮或甲基亚砜中以醇或硫醇的钠或钾盐处理VI而制备。卤化可藉本技艺上已知的多种方法完成，包含以N-氯代琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺、三溴吡啶鎓、二溴三苯基膦、碘及N-碘琥珀酰亚胺，在溶剂如(但不限在)二氯甲烷、乙酸或甲基亚砜中处理。溴吡嗪可藉与金属芳基试剂(Ar-[M])的过渡金属催化偶合反应而转变为芳基吡嗪VII。更常使用的试剂/催化剂对包含芳基硼酸/钯(O)(Suzuki反应；N.Miyaura及A.Suzuki、Chemical Review(化学回顾)、1995年、95期、页2457)、芳基三烷基锡/钯(O)(Stille反应；T.N.Mitchell、Synthesis(合成)、1992年、803)、芳基锌/钯(O)及芳基格里雅(Grignard)/镍(II)。钯(O)示以多种金属/配位基对组合构成的催化是，该金属/配位基对组合包含但不限在四(三苯基膦)钯(O)、乙酸钯(II)/三(邻甲苯基)膦、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)/三-第三丁基膦及二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(O)。镍(II)示含镍催化剂如[1，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯镍(II)及[1，3-双(二苯基膦)丙烷]二氯镍(II)。当X为NH，芳基吡嗪VII可进一步以N-烃化转变为VIII。N-H基在惰性溶剂如(但不限在)THF、DMF或甲基亚中以强碱去质子，该强碱例如(但不限在)碱金属氢化物、碱金属氨化物或碱金属烃氧化物。烃化可使用烷基卤化物(适合化合物为溴化物或碘化物)在温度范围自0℃至100℃下进行。
方法II(方法B)
Figure C0180513100431
在另一方法中，式VII化合物可以概述在方法II化合物制备。叙述在方法A的卤吡嗪VI的过渡金属催化偶合可提供中间物VIII。较小空间位阻的氮的氧化可以使用多种本技艺上已知的氧化剂，其包含间-氯过氧苯甲酸、三氟过乙酸、过氧化氢及单过氧苯二甲酸。N-氧化物可藉氯氧化磷的作用在温度范围自环境温度至100℃下进行重新排列而产生氯吡嗪IX。如方法A所述以氮、氧或硫亲核试剂取代氯可提供式VII化合物。
方法III(方法C)
Figure C0180513100432
此外另一制备式VII化合物的方法说明在方法III中。式X化合物(3，6-二烷基-2，5-二氯吡嗪)可自2-烷基甘氨酸根据已知文献的程序制备(参考文献：Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan(日本化学及医药会刊)1979，27，2027)。如方法A所述以亲核试剂取代一个氯，接着以Suzuki-型偶合取代另一个可提供式VII化合物。
方法IV(方法D)
Figure C0180513100441
又另一制备式VII化合物的方法说明在方法IV中。
购得的2，6-二氯吡嗪可以氮、氧或硫亲核试剂进行单一取代以产生XI。因此，X可与胺在溶剂如(但不限在)二氯甲烷、乙腈、THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲基亚砜、甲醇、乙醇及异丙醇中，在0℃至溶剂沸点的温度范围下反应。此外，X可与钠或钾的(硫)醇盐在惰性溶剂如(但不限在)THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮或甲基亚砜中，在0℃至室温的温度范围下反应。所得单氯吡嗪XI可使用方法A所述条件卤化以产生溴化物的立体异构物XIIa及XIIb混合物。如方法A所述的XIIa的过渡金属催化(杂)芳基-芳基偶合及接续的另一卤化反应可提供VII(R1＝[Ia]，R3＝Cl)，其可进一步藉由以多种相同或相异亲核试剂(R1-[M]及R3-[M])在过渡金属催化剂存在或不存在下，相继或同时地取代1或两个卤原子而转化为VII。前述亲核试剂可包含钠或钾的(硫)醇盐、烷基胺及有机金属试剂如(但不限在)烷基格里雅试剂、烷基硼酸或其酯、或烷基锡烷。前述过渡金属催化剂可示钯或镍催化剂，如方法A所述。另一立体异构物溴化物XIIb也可藉由改变转化顺序的次序而转化为VII。本技术领域的技术人员也明了可进一步改变转化次序以中间物XIII的方法来制备式VII化合物。
如上讨论化合物，优选本发明芳基吡嗪类在标准体外CRF受体结合分析中展现良好活性，特别是如下述实施例96所定义的分析。此处关在“标准体外受体结合分析”意指下述实施例96中定义的方法。一般优选本发明化合物的优选芳基吡嗪类在该如下述实施例96中例示的标准体外CRF受体结合分析中，具有约10微摩尔或更少的IC50，又优选约100纳摩尔或更少的IC50，甚至更优选约10纳摩尔或更少或甚至1纳摩尔或更少的IC50。
实施例
本发明化合物的制备进一步以下述实施例说明，其不应解释为限制本发明的范围及精神在其中所述的特定程序及化合物。
使用购买的试剂而无进一步纯化。室温或环境温度指20至25℃。真空浓缩意味着使用旋转蒸发器。TLC指薄层色谱法。质子核磁共振(1H NMR)光谱数据是在300或400MHz获得。质谱数据是以CI或APCI方法获得。
实施例1
[N-(1-乙基)丙基]-5-(2，4-二甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]
A.在氮气下添加1-乙基丙基胺(1.0毫摩尔)至2-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.83毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(2摩尔％)及BINAP(6摩尔％)在乙二醇二甲醚的混合物中，接着加入第三丁氧化钠(1.25毫摩尔)。在70至80℃下搅拌混合物2.5小时，以氯化铵水溶液稀释，及以1∶1己烷-Et2O萃取。将混合的萃取物干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在硅胶(10∶1至4∶1己烷-Et2OAc洗提液)以色谱法分析而得氨基。
B. N-(1-乙基)丙基-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(0.72克；3.7毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)的溶液冷却至0℃及以部分地加入N-溴琥珀酰亚胺(0.72克；4.1毫摩尔)。添加后，进一步搅拌混合物1小时并使其回温至室温。然后在真空下浓缩混合物至小体积、以己烷滴定、过滤、以己烷洗涤，及浓缩滤液及在硅胶以色谱法分析而得溴化物(1.07克)。
C.在室温下搅拌5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(0.40克；1.47毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(O)(33毫克；2摩尔％)在乙二醇二甲醚(8毫升)中的混合溶液15分钟，此时依序添加2，4-二甲氧基苯硼酸(1.76毫摩尔)及碳酸钠水溶液(1.0M，4毫升)。加热混合物至75℃并搅拌1.5小时，然后以0.1N氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取二次。将混合的萃取物干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在硅胶(4∶1至1∶1己烷-Et2OAc)以色谱法分析而得标题化合物(0.50克)：
                                             1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.6(m，4H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(br d，1H)，4.1(br q，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)7.2(d，1H)；MS(CI)330.
表I中实施例2-20a可依实施例1中所述方法制备。
Figure C0180513100471
6 H 1-甲氧基-2-丁基 2，4-二甲氧基苯基 1.0(t，3H)，1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.4(s，3H)，3.55(m2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.25(br，1H)，4.4(d，1H)，6.5(s，1H)，6.6(d，1H)，7.2(d，1H) 346 3，6-二甲基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
7 2-甲氧基甲基-1-吡咯烷 2，4-二氯苯基 1.9(m，4H)，2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，3.3(dd，1H)，3.35(s，3H)，3.4(br，1H)，3.6(dd，1H)，3.8(m，1H)，4.6(m，1H)，7.3(s，2H)，7.5(s，1H) 366 2-(2，4-二氯苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪
8 2-甲氧基甲基-1-吡咯烷 2，4-二甲氧基苯基 1.9(m，4H)，2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，3.3(dd，1H)，3.4(s，3H)，3.6(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.6(m，1H)，6.5(s，1H)，6.6(d，1H)，7.2(d，1H) 358 2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪
9 H 1-丙基丁基 2，4-二氯苯基 1.0(t，6H)，1.3-1.6(m，8H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，4.0(d，1H)，4.25(m，1H)，7.25(m，2H)，7.45(s，1H) 366 3，6-二甲基-N-(1-丙基丁基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
10 H 1-丙基丁基 4-甲氧基-2-甲基苯基 1.0(t，6H)，1.3-1.6(m，8H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(d，1H)，4.25(m，1H)，6.8(m，2H)，7.1(d，1H) 342 3，6-二甲基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
11 H 1-丙基丁基 4-氯-2-甲基苯基 1.0(t，6H)，1.3-1.6(m，8H)，2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，4.0(d，1H)，4.25(br，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(s，1H) 346 3，6-二甲基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
12 H 1-丙基丁基 4-二甲基胺基-2-三氟甲基苯基 1.0(t，6H)，1.3-1.6(m，8H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，3.0(s，6H)，3.9(d，1H)，4.25(m，1H)，6.8(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H) 409 3，6-二甲基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
    13     H  1-苯基丙基 2，4-二氯苯基 1.0(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.6(d，1H)，5.15(q，1H)，7.2-7.4(m，8H) 386 3，6-二甲基-N-(3-苯基丙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
14 H 1-苯基丙基 4-甲氧基-2-甲基苯基 1.0(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.05(s，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(d，1H)，5.15(q，1H)，6.8(m，2H)，7.0(d，1H)，7.2-7.4(m，5H) 362 3，6-二甲基-N-(3-苯基丙基)-5-(2-甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
15 H 1-苯基丙基 4-氯-2-甲基苯基 1.0(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.05(s，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(d，1H)，5.15(q，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.4(m，7H) 366 3，6-二甲基-N-(3-苯基丙基)-5-(2-氯-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺
16 H 1-苯基丙基 4-二甲基胺基-2-三氟甲基苯基 1.0(t，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.0(s，6H)，4.5(d，1H)，5.15(q，1H)，6.8(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，5H) 429 3，6-二甲基-N-(3-苯基丙基)-5-(2-三氯甲基-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
17 H 1-丙基丁基 2，4-二甲氧基苯基 1.0(t，6H)，1.3-1.6(m，8H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.9(d，1H)，4.25(br，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.2(d，1H) 358 3，6-二甲基-N-(1-丙基丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
18 H 1-苯基丙基 2，4-二甲氧基苯基 1.0(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(d，1H)，5.15(q，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，5H) 378 3，6-二甲基-N-(3-苯基丙基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
19 H 1-乙基丙基 4-氯-2-甲基苯基 1.0(t，6H)，1.4-1.6(m，4H)，2.1(s，3H)，2.15(s，3H)，2.4(s，3H)，4.0-4.1(br，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(s，1H) 318 3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
20 H 1-乙基丙基 4-二甲基胺基-2-三氟甲基苯基 11.0(t，6H)，1.4-1.6(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.0(s，6H)，4.0(d，1H)，4.1(m，1H)，6.8(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，1H) 381 3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氯甲基-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
Figure C0180513100501
实施例21
[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4，6-三甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]
在室温下添加[1，3-双(二苯膦)丙烷]二氯镍(II)(40毫克)至实施例1B中所得5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基吡嗪-2-胺(200毫克)在THF(4毫升)的溶液中。10分钟后，缓慢滴加入2，4，6-三甲基苯基溴化镁(1.0M在THF中，4毫升)。在室温下搅拌混合物1天，然后回流整夜。所得深色溶液倒入氯化铵水溶液及以乙醚萃取二次。混合的萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及以色谱法分析而得所求产物(87毫克)：
                 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，1.95(s，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，3.95(br，1H)，4.1(br，1H)，6.9(s，2H).
实施例22
3-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4，6-三甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝CH2CH3R3＝CH3]
在0℃下添加正丁基锂(2.5M在己烷中，0.24毫升)至[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-(2，4，6-三甲基苯基)吡嗪-2-胺(74毫克；0.24毫摩尔)在THF(2毫升)的溶液中。10分钟后，在0℃下加入碘甲烷(0.020毫升)。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后将混合物倒入氯化铵水溶液及以Et2O萃取。萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及残余物以制备型TLC(10％EtOAc在己烷中，展开3次)纯化而得标题化合物(17毫克)：
                                                                           1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(t，6H)，1.25(t.3H)，1.5-1.7(m，4H)，1.95(s，3H)，2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.65(q，2H)，4.05(m，2H)，6.9(s，2H).
实施例23
3，6-二乙基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]
2-氯-3，6-二乙基吡嗪(Chem.Pharm.Bull.Jap.，27，2027(1979))依实施例1中所述步骤转化为所求产物：
                                                                      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，6H)，1.15(t，3H)，1.25(t，3H)，1.5-1.7(m，4H)，2.45(q，2H)，2.65(q，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.0-4.2(br，2H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.2(d，1H).LC-MS：358
表11中实施例24-28可依实施例23所述之一般程序制备。
Figure C0180513100531
  23d H 1-乙基丙基  4-甲氧基-2-三氟甲基苯基 0.96(t，6H)，1.11(t，3H)，1.24(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.34(q，2H)，2.63(q，2H)，3.87(s，3H)，4.10(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.24(d；1H)，7.25(s，1H)   396 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  23e H 1-乙基丙基  2-甲氧基-4-甲基-苯基 0.95(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.38(s，3H)，2.46(m，2H)，2.64(q，2H)，3.75(s，3H)，4.10(m，2H)，6.74(s，1H)，6.82(d，1H)，7.14(d，1H)   342 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺
  23f H 1-乙基丙基  2，4-二三氟甲氧基苯基 0.96(t，6H)，1.17(t，3H)，1.27(t，3H)，1.57(m，2H)，1.69(m，2H)，2.44(m，2H)，2.64(q，2H)，4.10(m，2H)，7.20(s，1H)，7.22(d，1H)，7.44(d，1H)   466 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2，4-雙-三氟甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  23g H 1-乙基丙基 2，4-二氯苯基 0.96(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.43(m，2H)，2.64(q，2H)，4.12(m，2H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.46(d，1H)   366 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
  24     H 1-甲氧基-2-丁基 2，4-二氯苯基   382 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
  25     H 1-甲基丙基 2，4-二氯苯基   352 3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
    26     H 1-苯基乙基 2，4-二氯苯基     400 3，6-二乙基-N-(2-苯基乙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    27     H 1-丙基丁基 4-氯-2-甲基苯基     374 3，6-三乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    28     H 1-甲氧基-2-丁基 4-氯-2-甲基苯基     362 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    29     H 1-甲基丙基 4-氯-2-甲基苯基     332 3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    30     H 1-苯基乙基 4-氯-2-甲基苯基     380 3，6-二乙基-N-(2-苯基乙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    31     H 1-丙基丁基 4-甲氧基-2-甲基苯基     370 3，6-二乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺
    32     H 1-甲氧基-2-丁基 4-甲氧基-2-甲基苯基     358 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-甲基-4-甲基氧基苯基)吡嗪-2-胺
    33     H 1-甲基丙基 4-甲氧基-2-甲基苯基     328 3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2-甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  34     H 1-丙基丁基 2，4-二甲氧基苯基     386 3，6-二乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  35     H 1-甲氧基-2-丁基 2，4-二甲氧基苯基     374 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  36     H 1-甲基丙基 2，4-二甲氧基苯基     344 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基丙基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  37     H 1-苯基乙基 2，4-二甲氧基苯基     392 3，6-二乙基-N-(2-苯基乙基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  38     H 苄基 2，4-二甲氧基苯基     378 3，6-二乙基-N-苄基-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
  39     H 2-甲基-1-苯基丙基 2，4-二甲氧基苯基     420
  40 H 1-丙基丁基 2-氯-4-(二甲基胺基)苯基     403 3，6-二乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-氯-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
  41 H 1-甲氧基-2-丁基 2-氯-4-(二甲基胺基)苯基     391 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-氯-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
  42 H 1-甲基丙基 2-氯-4-(二甲基胺基)苯基     361 3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2-氯-4-二甲基胺基苯基)吡嗪-2-胺
Figure C0180513100601
Figure C0180513100631
实施例48a
3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二乙氧基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]
A.在-78℃下添加BBr3(1N，6毫升)至3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(910毫克，2.54毫摩尔)(在实施例23中获得)在二氯甲烷的溶液中。混合物搅拌10分钟然后逐渐回温至室温，将其倒入冰-水中的前搅拌3小时，以二氯甲烷萃取。水层以饱和NaHCO3碱化及以二氯甲烷萃取。混合的萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及残余物以管柱(20％EtOAc在己烷中)纯化而得黄色油状的3，6-二乙基-5-(2，4-二乙氧基)苯基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(590毫克，71％)：
                                                                      1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(t，6H)，1.30(t，3H)，1.36(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.62(q，2H)，2.86(q，2H)，4.15(m，2H)，6.41(d，1H)，6.51(d，1H)，7.27(d，1H).LC-MS：330(M+1).
B.上述黄色油(60毫克，0.182毫摩尔)溶在DMF(2毫升)及在K2CO3(125毫克)存在下在75℃下以碘乙烷(0.072毫升，0.9毫摩尔)烃化2小时。然后反应混合物以水稀释及以EtOAc萃取。萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及残余物以管柱(2.5％MeOH在二氯甲烷中)纯化而得油状的标题化合物(49毫克，70％)：
                                                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.13(t，3H)，1.27(m，6H)，1.42(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.47(m，2H)，2.66(q，2H)，3.95-4.15(m，6H)，6.49(s，1H)，6.53(d，1H)，7.15(d，1H).LC-MS：387(M+1).
实施例48b至48k可依实施例48a所述一般程序制备。
48f OCH3 OH 0.95(t，6H)，1.13(t，3H)，1.29(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.45(q，2H)，2.70(q，2H)，3.68(s，3H)，4.10(m，2H)，6.32(d，1H)，6.33(s，1H)，6.99(d，1H) 344(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-羥基苯基吡嗪2-胺
48g OCH3 OCH2CH3 0.95(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.43(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.46(q，2H)，2.65(q，2H)，3.74(s，3H)，4.07(q，2H)，4.10(m，2H)，6.51(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.15(d，1H) 372(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-乙氧基苯基吡嗪2-胺
48h OCH3 OCH(CH3)2 0.95(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.33(d，6H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.46(q，2H)，2.65(q，2H)，3.74(s，3H)，4.02(d，1H)，4.08(m，1H)，4.59(m，1H)，6.51(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.15(d，1H) 386(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-[2-甲氧基-4-(2-丙氧基)苯基吡嗪2-胺
48i OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 0.95(t，6H)，1.14(t，3H)，1.18(br，6H)，1.28(t，3H)，1.34(d，6H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.46(m，2H)，2.65(q，2H)，4.02(br，1H)，4.10(m，1H)，4.34(m，1H)，4.55(m，1H)，6.48(d，1H)，6.54(dd，1H)，7.15(d，1H) 414(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2，4-雙-(2-丙氧基)苯基吡嗪2-胺
48j OCHF2 OCHF2 0.96(t，6H)，1.16(t，3H)，1.28(t，3H)，1.57(m，2H)，1.69(m，2H)，2.46(q.2H)，2.63(q，2H)，4.15(m，2H)，6.51(t，J＝75Hz，1H)，6.55(t，J＝74Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.04(d，1H)，7．35(d，1H) 430(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2，4-雙-三氟甲氧基苯基吡嗪-2-胺
48k OH CH3 0.95(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.38(s，3H)，2.46(q，2H)，2.65(q，2H)，3.75(s，3H)，4.02(d，1H)，4.08(m，1H)，6.74(s，1H)，6.69(d，1H)，7.13(d，1H) 342(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-羥基-4-甲氧基苯基吡嗪-2-胺
48l OCH2CH2OH CH3 0.95(t，6H)，1.16(t，3H)，1.25(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.38(s，3H)，2.54(q，2H)，2.68(q，2H)，3.74(t，2H)，4.11(m，2H)，4.22(m，2H)，6.83(d，1H)，6.87(s，1H)，7.07(d，1H) 372(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-羥基乙氧基-4-甲基苯基吡嗪-2-胺
48m OCH2CH2OCH3 CH3 0.95(t，6H)，1.12(t，3H)，1.25(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.36(s，3H)，2.48(m，2H)，2.63(q，2H)，3.23(s，3H)，3.58(t，2H)，4.02(d，1H)，4.04(t，2H)，4.11(m，1H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(d，1H) 386(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基乙氧基-4-甲基苯基吡嗪-2-胺
48n O(CH2)2N(CH3)2 CH3 0.94(t，6H)，1.12(t，3H)，1.25(t，3H)，1.55(m，2H)，1.67(m，2H)，2.15(s，6H)，2.36(s，3H)，2.48(m，2H)，2.58(t，2H)，2.63(q，2H)，4.00(t，2H)，4.02(d，1H)，4.11(m，1H)，6.74(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(d，1H) 399(M+1) 3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-二甲基胺基乙氧基-4-甲基苯基吡嗪-2-胺
实施例48o
[N-(1-乙基)丙基]-5-[(2-二甲氨基-4-甲基)啶-5-基]-3，6-二乙基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝(2-二甲氨基-4-甲基)啶-5-基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH2CH3]
在实施例23中获得的5-溴-3，6-二乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺与实施例21中获得的[(2-二甲氨基-4-甲基)吡啶-5-基]溴化镁反应以产生标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.14(t，3H)，1.28(t，3H)，1.57(m，2H)，1.67(m，2H)，2.12(s，3H)，2.48(m，2H)，2.64(q，2H)，3.12(s，6H)，4.10(m，2H)，6.43(s，1H)，7.89(s，1H).LC-MS：356
实施例49
[N-(1-乙基)丙基]-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基吡嗪-2-胺[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-N-(1-乙基)丙基；R1＝R3＝CH3]
A.添加2-甲氧基-4，6-二甲基苯硼酸(1.08克，6.0毫摩尔)至2-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.71克，5.0毫摩尔)及四(三苯膦)钯(O)(140毫克，2.5摩尔％)在乙二醇二甲醚(30毫升)的溶液中，接着加入1M碳酸钠水溶液(15毫升)。混合物在70-75℃搅拌整夜，让其冷却，以饱和碳酸氢钠水溶液稀释，及以Et2O萃取两次。混合的萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤及在真空下浓缩。残余物经二氧化硅胶短片过滤纯化而得1.4克粗产物。
B.上述所得的粗产物溶在二氯甲烷(20毫升)，及冷却至0℃，及以部分地添加间-氯过氧苯酸(70％，1.2克)。在环境温度4小时后，混合物以正己烷(20毫升)稀释及以1M氢氧化钠水溶液洗涤。分离的有机相经干燥(硫酸钠)、过滤、在真空下浓缩，直接使用残余物在下一步骤而无进一步纯化。
C.粗N-氧化物溶在氯氧化磷(10毫升)及在80℃加热溶液整夜。氯氧化磷蒸发，残余物依一般程序处理接着在二氧化硅上进行色谱法而得白色固体的2-芳基-5-氯-3，6-二甲基吡嗪(0.76克)。
D.添加0.2M三-第三丁基膦在甲苯的溶液(0.10毫升)至C中所得氯吡嗪(260毫克，0.94毫摩尔)及三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(11毫克)在甲苯的溶液(10毫升)。在环境温度15分钟后，依序加入1-乙基丙基胺(0.14毫升)及第三丁氧化钾(1.0M在THF中，1.4毫升)及在80℃加热反应混合物4小时。使混合物冷却至室温，以乙醚稀释，以氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩及在二氧化硅上进行色谱法而得白色固体状的所求产物：
                                           1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.0(s，3H)，2.1(s，3H)，2，4(s，6H)，3.7(s，3H)，3.95(br d，1H)，4.1(br q，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H).
实施例50至53可依实施例49所述的一般程序制备。
实施例50
N-苄基-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH2C6H5；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)376。
实施例51
5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-[N-(1-苯基-2-乙基)丙基]-2-胺
[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(C6H5)CH(CH3)CH3R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)418。
实施例52
5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-[N-(丙基)丁基]-2-胺
[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(CH2CH2CH3)2；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)384。
实施例53
[N-(1-甲基)-2-丁基]-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NCH(CH2OCH3)CH2CH3；R1＝R3＝CH2CH3]MS(CI)372。
实施例54
5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)-3，6-二乙基-2-(3-戊氧基)吡嗪
[式I：Ar＝2-甲氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-OCH(CH2CH3)2；R1＝R3＝CH3]
添加3-戊醇(0.1毫升)至NaH(60％在矿物油中，40毫克)在DMF(0.5毫升)的悬浮液中。混合物在环境温度下搅拌直到氢释出停止为止。添加实施例49C中所得2-芳基-5-氯-3，6-二甲基吡嗪的N-甲基吡咯烷酮溶液(20毫克在0.5毫升溶剂)至所得烷氧化物溶液。在室温1小时后，使其冷却前在70℃加热混合物另1小时，以氯化铵水溶液稀释及以Et2O萃取两次。混合有机物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在二氧化硅凝胶上进行色谱法而得无色油状的标题化合物(15毫克)：
                                                                 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(t，6H)，1.75(m，4H)，1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(quint，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H)：MS(CI)329，259.
表III中实施例55-62可依实施例54-63中所述一般程序制备。
                     表III
Figure C0180513100721
Figure C0180513100741
实施例63
[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲基-5-{2-[2-(4-吗啉代基)乙基]氧基-4，6-二甲基苯基}吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2-[2-(4-吗啉代基)乙基]氧基-4，6-二甲基苯基；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R1＝R3＝CH3]
A.使2-氯-3，6-二甲基-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)吡嗪(180毫克)在二氯甲烷的溶液冷却至0℃，缓慢滴加三溴化硼(0.1毫升)。添加后，混合物又在0℃搅拌1.5小时，以Et2O稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经干燥(硫酸钠)，过滤及在真空下浓缩。残余物使用在下一步骤而无进一步纯化。
B.添加一部分4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(200毫克)至粗苯酚及碳酸钾(400毫克)在DMF(4毫升)的悬浮液中，混合物在60℃搅拌4小时。又在室温搅拌整夜后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中及以Et2O-己烷萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在二氧化硅上进行色谱法(洗提液5％三乙基胺在1∶1EtOAc-己烷中)而得无色油状产物(160毫克)。
C.氯吡嗪依实施例49D的相同方法转化为相对应的氨基吡嗪：
                                        1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(m，6H)，1.6(m，4H)，2.0(s，3H)，2.1(s，3H)，2.3(m，4H)，2.35(s，6H)，2.6(m，2H)，3.6(m，2H)，3.9(d，1H)，4.0(m，2H)，4.05(m，1H)，6.55(s，1H)，6.7(s，1H)；MS(CI)427.
表IV中实施例64至67可依实施例63所述一般程序制备。
71 Et H 1-甲基丙基 1.0(t，3H)，1.1(t，3H)，1.2(t+d，6H)，1.5-1.7(m，2H)，2.0(s，3H)，2.25(brs，4H)，2.3(s，3H)，2.35(q，2H)，2.55(br s，2H)，2.6(q，2H)，3.55(app t，4H)，4.0(m，3H)，4.2(m，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H) 441 3，6-二乙基-N-(1-甲丙基)-5-[2，4-二甲基-6-(2-吗啉代基-4-基-乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺
72 Et H    1-甲氧基-2-丁基 1.0(t，3H)，1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，1.7(br，2H)，2.0(s，3H)，2.25(br s，4H)，2.3(s，3H)，2.35(q，2H)，2.55(br s，2H)，2.6(q，2H)，3.4(s，3H)，3.6(br s，6H)，4.0(br，2H)，4.25(br，1H)，4.45(d，1H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H) 471 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-[2，4-二甲基-6-(2-吗啉代基-4-基-乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺
73 Et 丙基 环丙烷-甲基 0.1(app d，2H)，0.45(app d，2H)，0.9(t，3H)，1.05(m，1H)，1.1(t，3H)，1.2(t，3H)，2.0(s，3H)，2.25(m，4H)，2.3(s，3H)，2.4(m，2H)，2.55(br s，2H)，2.8(m，2H)，3.1(d，2H)，3.3(m，2H)，3.6(br s，4H)，4.0(br，2H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H) 481 3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-[2，4-二甲基-6-(2-吗啉代基-4-基-乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺
74 Et 乙基 苄基 1.0-1.3(m，9H)，2.0(s，3H)，2.25(brs，4H)，2.3(s，3H)，2.4(m，2H)，2.55(br s，2H)，2.8(m，2H)，3.25(q，2H)，3.6(br s，4H)，4.0(br，2H)，4.45(appq，2H)，6.6(s，1H)，6.7(s，1H)，7.25(m，1H)，7.3(t，2H)，7.4(d，2H) 503 3，6-二乙基-N-乙基-N-苄基-5-[2，4-二甲基-6-(2-吗啉代基-4-基-乙氧基)苯基]吡嗪-2-胺
实施例75
3-溴-6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]
A.在140℃加热特氟隆刻度管中的2，6-二氯吡嗪(2.2克)及1-乙基丙基胺(5毫升)在乙醇(10毫升)的溶液。所得溶液在真空下浓缩，以水稀释及以己烷-乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、在真空下浓缩及残余物经二氧化硅胶短片过滤纯化。浓缩滤液而得静置固化的褐色油状2-(3-戊氨基)-6-(氯吡嗪)(3.0克)。
B.上述胺(4.09克；20.48毫摩尔)在氯仿(80毫升)的溶液冷却至0℃及以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(3.65克；20.48毫摩尔)。在0℃搅拌混合物30分钟，将其倒入饱和NAHCO3水溶液，及以二氯甲烷萃取。混合萃取物依序以水及盐水洗涤，干燥(硫酸钠)及在真空下浓缩。残余物在二氧化硅胶(6％EtOAc在己烷中)上进行色谱法而得所求次产物3-溴吡嗪(0.53克；9％)及主产物6-氯-5-溴-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(4.37克；77％)。
C.如上所得的5-溴吡嗪依实施例1C程序与2，4-二氯苯硼酸进行Suzuki偶合而得6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺。
D.如实施例75B所述再使用N-溴琥珀酰亚胺溴化芳基吡嗪而得所求产物；
                                       1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.58(m，2H)，1.70(m，2H)，4.00(m，1H)，5.20(d，1H)，7.30(s，2H)，7.50(s，1H)；MS(CI)422.
实施例76
6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3-(2-丙链烯基)吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH＝CH2；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]
实施例75中所得溴吡嗪依实施例1C相同程序使用烯丙基硼酸转化为所求产物：
                                                            1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，6H)，1.50-1.71(m，4H)，3.50(d，2H)，4.05(m，1H)，4.55(d，1H)，5.22(m，2H)，5.92(m，1H)，7.34(m，2H)，7.48(m，1H)；MS(CI)384.
实施例77
6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝CH3CH2R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]
实施例75中所得溴吡嗪依实施例1C相同程序使用乙烷硼酸转化为所求产物：
                                                                  1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，6H)，1.30(t，3H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.65(t，2H)，4.08(m，1H)，4.35(d，1H)，7.32(d，1H)，7.33(s，H)，7.48(d，1H)；MS(CI)372.
实施例78
5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝H；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
A.实施例75A中所得6-氯-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺与实施例21的乙基溴化镁反应而得6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺。
B.分别依实施例75B及75C所述相同程序以2，4-二氯苯硼酸溴化及偶合上述的胺，得到标题化合物：
                      1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.13(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.45(m，2H)，3.72(m，1H)，4.45(d，1H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.74(s，1H)；MS(CI)338.
实施例79
3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
如实施例75B溴化实施例78产物得到标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.14(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.45(m，2H)，4.02(m，1H)，5.00(d，1H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)416.
表V中实施例80至82可依实施例79所述的一般程序使用相对应的在表中所示卤化剂制备。
Figure C0180513100831
(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.48(d，1H).
81 Cl N-氯琥珀酰亚胺 0.97(t，6H)，1.14(t，3H)，1.55(m，2H)，1.70(m，2H)，2.46(m，2H)，4.05(m，1H)，4.93(d，1H)，7.24(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.47(d，1H). 372 3-氯-6-乙基-N-(1-乙丙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
82 I N-碘琥珀酰亚胺 0.97(t，6H)，1.14(t，3H)，1.55(m，2H)，1.68(m，2H)，2.43(m，2H)，4.00(m，1H)，4.95(d，1H)，7.24(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.46(d，1H). 464 3-碘-6-乙基-N-(1-乙丙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
实施例83
5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-甲氧基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
添加实施例79所得的3-溴-6-乙基-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺至1N甲氧化钠在N-甲基吡咯烷酮的溶液。在70℃加热混合物6小时后使其冷却及以水稀释，以20％EtOAc在己烷中萃取反应混合物。混合萃取物以水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤、在真空下浓缩及在二氧化硅胶进行色谱法而得标题化合物：
                              1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.12(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.40(q，2H)，3.92(s，3H)，4.04(m，1H)，4.82(d，1H)，7.28(m，2H)，7.48(d，1H)；MS(CI)368.
实施例84
5-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]
A：在室温下添加[1，3-双(二苯膦)丙烷]二氯镍(II)(540毫克)至2-(3-戊氨基)-6-氯吡嗪(4.26克；21.3毫摩尔)(在实施例75中获得)在THF(30毫升)的溶液。10分钟后，在0℃缓慢滴加甲基溴化镁(3.0M在二乙醚，15.7毫升)。在室温搅拌混合物1小时。将所得深色溶液倒入氯化铵水溶液及以乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及进行色谱法而得淡褐色油状所求产物(98％)。
B：使上述油在氯仿(60毫升)的溶液冷却至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(3.8克)。添加后，进一步搅拌混合物1小时且使其回温至室温。然后在真空下浓缩混合物至小体积，以己烷滴定，过滤，以己烷洗涤及浓缩滤液及在二氧化硅胶(8％乙酸乙酯在己烷中洗提)进行色谱法而得5-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲基吡嗪-2-胺(92％)。
C：在室温搅拌上述溴化物(1.2克；4.65毫摩尔)及四(三苯膦)钯(O)(4摩尔％)在乙二醇二甲醚(60毫升)的混合溶液15分钟，同时依序添加2，4-二氯苯硼酸(1.3克，7毫摩尔)及碳酸钠水溶液(1.0M，12毫升)。在75℃加热混合物并搅拌1.5小时，然后以0.1N氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在二氧化硅胶(4∶1己烷-EtOAc)进行色谱法而得黄色油状5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(1.46克，97％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.54(m，2H)，1.67(m，2H)，2.22(s，3H)，3.65(m，1H)，4.50(br，1H)，7.27(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.76(s，1H).
D：使上述油(1.27克，3.92毫摩尔)在氯仿(40毫升)的溶液冷却至0℃，以部分地添加N-溴琥珀亚胺(770毫克)。添加后，搅拌混合物1小时并使其回温至室温。然后在真空下浓缩混合物至小体积，以己烷滴定，过滤，以己烷洗涤及浓缩滤液及在二氧化硅胶(3％乙酸乙酯在己烷中洗提)进行色谱法而得3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(1.56克，98％)。
E：在室温下搅拌3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(960毫克，2.38毫摩尔)及四(三苯膦)钯(O)(4摩尔％)在乙二醇二甲醚(25毫升)的混合溶液15分钟，同时依序添加乙烷硼酸(1.0克)及碳酸钠水溶液(1.0M，8.5毫升)。在75℃加热混合物并搅拌12小时，然后以0.1N氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在二氧化硅胶(10∶1己烷-EtOAc)进行色谱法而得黄色油状标题化合物(460毫克，55％)：
         1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.28(t，3H)，1.54(m，2H)，1.67(m，2H)，2.20(s，3H)，2.65(q，2H)，4.13(m，2H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)，7.48(s，1H).LC-MS：352(M+1).
实施例84a
5-(2，4-二氯苯基)-3-乙氧基-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH2CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
如实施例83相同与乙氧化钠反应而得标题化合物：
1HNMR(CDCl3，400MHz))δ0.95(t，6H)，1.10(t，3H)，1.37(t，3H)，1.55(m，2H)，1.68(m，2H)，2.36(m，2H)，4.05(m，1H)，4.33(q，2H)，4.81(d，1H)，7.24(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)382.
实施例85
5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝CH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH2CH3]
得自实施例79的3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺根据实施例21相同程序使用甲基溴化镁转化为标题化合物：
                                                   1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.12(t，3H)，1.56(m，2H)，1.65(m，2H)，2.35(s，3H)，2.42(m，2H)，4.04(m，2H)，7.25(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.46(d，1H)；MS(CI)352.
实施例86
3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝Br；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝OCH3]
得自实施例75C的6-氯-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺根据实施例83相同程序使用甲基溴化镁转化为5-(2，4-二氯苯基)-6-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺，其进一步根据实施例79相同程序转化为标题化合物：
                                                                   1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.60(m，2H)，1.70(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，4.98(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.44(d，1H)；MS(CI)418.
实施例86a
5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3，6-二甲氧基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝R3＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2]
添加甲氧化钠(3.0毫摩尔)至3-溴-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(0.8毫摩尔，得自实施例86)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)的溶液。加热所得混合物至80℃历时3天。然后混合物以水稀释及以乙酸乙酯萃取。混合萃取物以水然后盐水彻底洗涤及干燥。溶剂移除后，粗产物以二氧化硅胶柱纯化(以3％EtOAc在己烷中洗提)而得淡黄色油状标题化合物(65％产率)。
                               1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.56(m，2H)，1.68(m，2H)，3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(m，1H)，4.82(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.44(d，1H).MS(CI)370.
实施例86b
3-乙基-5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝CH2CH3；R3＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2]
A：在室温下添加甲氧化钠在甲醇中的溶液(5.0M，10毫升)至2-(3-戊氨基)-6-氯吡嗪(3.3克，16.5毫摩尔)(在实施例75中获得)在1-甲基-2-吡咯烷酮(15毫升)的溶液。加热所得溶液至50℃历20小时，然后蒸发及将其倒入水中及以乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及进行色谱法而得淡黄色固体状N-(1-乙基)丙基-6-甲氧基吡嗪-2-胺(98％)。
B：上述固体在氯仿(60毫升)的溶液冷却至0℃并以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(3.0克)。添加后，进一步搅拌混合物1小时且使其回温至室温。然后混合物以二氯甲烷稀释，以饱和NaHCO3、水、盐水洗涤及干燥，过滤。浓缩滤液及在二氧化硅胶(二氯甲烷/己烷1∶1洗提)进行色谱法而得黄色油状3-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(35％)。
                                                                    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，6H)，1.56(m，2H)，1.66(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(m，1H)，4.85(d，1H)，7.18(s，1H).
C：添加[1，3-双(二苯膦)丙烷]二氯镍(II)(125毫克)至上述3-溴-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(1.27克，4.63毫摩尔)在THF(30毫升)的溶液。10分钟后，在0℃缓慢滴加甲基溴化镁(1.0M在THF中，9.7毫升)。在室温搅拌混合物1小时。将所得深色溶液倒入氯化铵水溶液及以乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及进行色谱法(2.5％MeOH/CH2Cl2)而得淡黄色油状所求产物3-乙基-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺(55％)
D：使上述油(0.55克，2.46毫摩尔)在氯仿(10毫升)的溶液冷却至0℃并以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(445毫克)。添加后，进一步搅拌混合物30分钟并使其回温至室温。然后在真空下浓缩混合物至干，及在二氧化硅胶(5％乙酸乙酯在己烷中洗提)进行色谱法而得5-溴-3-乙基-6-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(85％)。
E：在室温搅拌上述溴化物(100毫克，0.33毫摩尔)及四(三苯膦)钯(O)(5摩尔％)在乙二醇二甲醚(3毫升)的混合溶液15分钟，并依序添加2，4-二氯苯硼酸(95毫克)及碳酸钠水溶液(1.0M，0.75毫升)。在75℃加热混合物并搅拌15小时，然后以水稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、浓缩及在二氧化硅胶(6％乙酸乙酯在己烷中)进行色谱法而得黄色油状标题化合物(121毫克，99％)：
                    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，6H)，1.27(t，3H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.62(q，2H)，3.85(s，3H)，4.00(m，1H)，4.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.38(d，1H)，7.44(s，1H).MS：368.
表VI中实施例86C至86D可依实施例86b或实施例86e所述的一般程序使用表中所示相对应的苯硼酸制备。
实施例86f
3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-6-甲氧基吡嗪-2-胺
方法V
Figure C0180513100901
Figure C0180513100902
A.(1-乙基-丙基)-(3-乙基-吡嗪-2-基)-胺。在压力管中，将2-氯-3-乙基-吡嗪(1.4克，10毫摩尔)、Pd2(dba)3(229毫克，0.25毫摩尔)及P(t-Bu)3(100升，0.4毫摩尔)溶在甲苯(15毫升)并在室温搅拌30分钟。添加1-乙基-丙胺(1.75毫升，15毫摩尔)及KOt-Bu(1M在THF中，15毫摩尔，15毫升)，及在55℃搅拌该深色溶液90分钟。使反应混合物达到室温，以乙醚稀释(100毫升)及以盐水洗涤(3×100毫升)。以MgSO4干燥后，在减压下移除溶剂而得深色油。快速色谱法(100％己烷至20％乙酸乙酯在己烷中)产生所求产物(710毫克，37％)。
                                                        H-1 NMR(CDCl3，300MHz)：7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，4.15(br，1H)，4.05(quint，1H)，2.6(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz).
MS：194(M+1，正型)及192(M-1，负型)。
B.(5-溴-3-乙基-吡嗪-2-基)-(1-乙基-丙基)-胺。使步骤1的产物(650毫克，3.4毫摩尔)溶在氯仿(20毫升)并在室温以N-溴琥珀酰亚胺(600毫克，3.5毫摩尔)处理。5分钟后，混合物以氯仿(100毫升)稀释，有机溶液以盐水洗涤(3×100毫升)，经干燥(MgSO4)，过滤及在减压下移除溶剂而得(5-溴-3-乙基-吡嗪-2-基)-(1-乙基-丙基)-胺(700毫克，77％)。
                                     H-1 NMR(CDCl3，400MHz)：7.94(1H，s)，4.1(br，1H)，3.95(quint，1H)，2.60(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz).
MS：274.1(M+1，正型)及270.3(M-1，负型)。
C.[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。在压力管中，在80℃油浴中加热步骤2的产物(700毫克，2.6毫摩尔)、2-甲氧基-4-三氟甲氧基硼酸(1.0克，4.2毫摩尔)及Pd(PPh3)4(100毫克)在甲苯(10毫升)、乙醇(0.5毫升)及K2CO3水溶液(2M，5毫升)中的混合物16小时。混合物以乙酸乙酯稀释，有机部分以NaOH(2M，50毫升)及盐水(3×50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)过滤，及在减压下移除溶剂。快速色谱法(100％己烷至4％乙酸乙酯在己烷中)提供油状所求产物(850毫克，85％)。
                                       H-1 NMR(CDCl3，300MHz)：8.53(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(s，1H)，4.18(1H，d，J＝8.2Hz)，4.10(quint，1H，J＝5.8Hz)，3.88(3H，s)，2.6(2H，q，J＝7.4Hz)，1.4-1.6(m，4H)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)，0.95(t，6H，J＝7.4Hz).
MS：384.3(M+1，正型)及382.2(M-1，负型)。
D.[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-4-氧基-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。使得自步骤3的氨基吡嗪(370毫克，0.97毫摩尔)溶在二氯甲烷(15毫升)并在室温以间-氯过氧苯酸(374毫克，1.3cq)固体处理。3小时后，反应以二氯甲烷(50毫升)稀释而终止，并以2M NaOH(25毫升)及盐水(3×50毫升)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤及在减压下蒸发溶剂。残余物以制备型薄层色谱法纯化，以30％乙酸乙酯在己烷中洗提，提供所求产物(55毫克，14％)。
                                                NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.86(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝7.2Hz)，6.81(s，1H)，4.21(1H，d，J＝8.0Hz)，4.08(quint，1H，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，2.9(2H，q，J＝7.6Hz)，1.5-1.75(m，4H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，0.96(t，6H，J＝7.6Hz).C-13：158.96，154.43，150.64，142.56，132.86，132.47，131.32，119.15，112.22，104.58，104.58，56.01，53.35，26.96，17.89，10.04，8.86.F-19 NMR：-58.04(s).
(MS：400.3(M+1，正型)及398.3(M-1，负型)。
E.[6-氯-3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。步骤4的胺N-氧化物(40毫克，0.1毫摩尔)溶在OPCl3(1.5毫升)并在80℃加热16小时。冷却至室温后，反应混合物以乙醚(100毫升)稀释及以NaOH(2M，25毫升)及盐水(3×50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及在减压下蒸发溶剂以得所求氯吡嗪(40毫克，96％)。
                                  NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，dJ＝7.2Hz)，6.80(s，1H)，4.26(1H，d，J＝8.4Hz)，4.07(quint，1H，J＝5.6Hz)，3.82(3H，s)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，1.5-1.75(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)，0.96(t，6H，J＝7.2Hz).C-13：158.20，150.91，150.14，143.80，140.95，134.30，131.94，126.07，112.44，104.58，55.78，53.01，26.81，25.75，10.80，10.02.F-19NMR：-58.03(s).
(MS：418.2(M+1，正型)及416.2(M-1，负型)。
F.[3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。在压力管中，使步骤5的氯吡嗪(30毫克)溶在DMF(2毫升)及在80℃以甲氧化钠(100毫克)处理120小时。反应混合物以乙醚(50毫升)稀释及以盐水洗涤。残余物以制备型薄层色谱法纯化(15％乙酸乙酯在己烷中)以产生[3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺(10毫克，33％)，以真实样品以tlc及NMR辨识。
实施例87
6-氯-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝Cl]
A.将得自实施例75B的次产物3-溴-6-氯-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(0.50克，1.8毫摩尔)在DMF(2毫升)的溶液加至甲氧化钠(以90毫克钠金属在甲醇中新鲜制备；3.9毫摩尔)在DMF(3毫升)的溶液。在室温搅拌混合物整夜，然后倒入氯化铵水溶液及以己烷-乙醚萃取两次。混合萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤、在真空下浓缩及在二氧化硅胶进行色谱法而得6-氯-3-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺(410毫克)。
B.根据实施例79相同程序溴化上述物质及进一步根据实施例1C中相同的Suzuki偶合程序转化为标题化合物：
                          1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.8(br d，1H)，6.55(s，1H)，6.55(d，1H)，7.3(d，1H).
实施例88
5-(2，4-二氯苯基)-[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]
A.根据实施例85相同程序将得自实施例87A的6-氯-3-甲氧基-[N-(1-乙基)丙基]吡嗪-2-胺转化为6-甲基衍生物及根据实施例79中相同程序进一步溴化的。
B.根据实施例1C中相同程序转化上述所得5-溴吡嗪为标题化合物：
                                               1H MR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.9(s，3H)，4.05(m，1H)，4.8(br d，1H)，7.3(s，2H)，7.45(s，1H)；MS(CI)356.
实施例89至90可依实施例88所述一般程序制备。
实施例89
[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2，4-二氯苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(br d，1H)，6.5(s，1H)，6.55(d，1H)，7.2(d，1H)；MS(CI)346.
实施例90
[N-(1-乙基)丙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基吡嗪-2-胺
[式I：Ar＝2-甲基-4-甲氧基苯基；R1＝OCH3；R2＝-NHCH(CH2CH3)2；R3＝CH3]
         1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.95(t，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(br d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.15(d，1H)；MS(CI)330.
实施例91
{4-[6-乙基-5-(乙基丙氧基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-3-甲氧基苯氧基}三氟甲烷
A.添加4-甲氧基苄胺(68.6克，0.5摩尔)至密封管中的2，6-二氯吡嗪(25克，0.167摩尔)及乙醇(120毫升)的搅拌溶液。加热混合物至115℃历12小时并冷却。过滤以去除白色固体及蒸发滤液。残余物溶在乙酸乙酯并依序以2M氢氧化钠、水及氯化钠水溶液洗涤。有机物经干燥(硫酸镁)、过滤及蒸发而得白色固体状的(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(35.5克)。
B.添加甲氧化钠(7.50克，125.0毫摩尔)至(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(5.0克，20.0毫摩尔)在DMF(30毫升)的搅拌溶液。在回流下加热混合物12小时，冷却及在乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)间分层。将层分离，有机层以水(3×100毫升)洗涤。混合萃取物经干燥(硫酸镁)、过滤及蒸发而得黄色固体状的[(4-甲氧基苯基)甲基](6-甲氧基吡嗪-2-基)胺(4.65克)。
C.[(4-甲氧基苯基)甲基](6-甲氧基吡嗪-2-基)胺(2.45克，10.0毫摩尔)在氯仿(50毫升)溶液冷却至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(1.8克，10.0毫摩尔)。添加后，进一步搅拌混合物1小时并使其回温至室温。混合物以饱和碳酸氢钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤及蒸发。残余物以快速色谱法纯化，以20％乙醚在己烷中洗提而得(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(1.1克)。
D.添加四(三苯膦)钯(O)(100毫克)及碳酸钾(2.0M，2.0毫升)至(5-溴-6-甲氧基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(0.80克，2.50毫摩尔)及2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯硼酸(1.75克，7.5毫摩尔)在甲苯(25毫升)的搅拌溶液。加热混合物至85℃历8小时，冷却至室温，以2.0M氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。将混合萃取物干燥(硫酸钠)、过滤及浓缩。残余物以快速色谱法纯化，以60％己烷在乙醚中洗提而得{6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(967毫克)。
E.{6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(870毫克，2.0毫摩尔)在氯仿(10毫升)的溶液冷却至0℃，以部分地添加N-溴琥珀亚胺(356毫克，2.0毫摩尔)。添加后，进一步搅拌混合物1小时并使其回温至室温。混合物以饱和碳酸氢钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤及蒸发而得黄色固体状的{3-溴-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(920毫克)。
F.添加四(三苯膦)钯(0)(50毫克)及碳酸钾(2.0M，1.0毫升)至{3-溴-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(514毫克，1.0毫摩尔)及乙基硼酸(219毫克，3.0毫摩尔)在甲苯(8毫升)的搅拌溶液。加热混合物至85℃历8小时，冷却至室温，以2.0M氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。将混合萃取物干燥(硫酸钠)、过滤及浓缩。残余物以快速色谱法纯化，以20％乙醚在己烷中洗提而得{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(430毫克)。
G.在氮气氛围下添加1M盐酸在乙醚中(2毫升)及10％钯在碳上(40毫克)至{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(115毫克，0.25毫摩尔)在甲醇(3毫升)中。在1ATM氢化混合物18小时，经硅藻土过滤及蒸发而得3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基胺(80毫克)。
H.在0℃添加亚硝酸钠(21毫克，0.3毫摩尔)在水(1毫升)的溶液至3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基胺(86毫克，0.25毫摩尔)在48％溴化氢(0.3毫升)的搅拌溶液。1.5小时后，添加溴化铜(43毫克，0.3毫摩尔)及加热混合物至70℃历1小时。混合物冷却至室温及以乙醚萃取。萃取物经干燥(硫酸钠)、过滤及浓缩而得[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷(76毫克)。
I.添加60％氢化钠(12毫克，0.3毫摩尔)至3-戊醇(88毫克，1毫摩尔)在THF(1毫升)的搅拌溶液，0.5小时后添加[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷(41毫克，0.1毫摩尔)。加热混合物至50℃历12小时，冷却及在乙酸乙酯与水间分层。有机层以水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤及浓缩。残余物以制备型TLC纯化，以50％乙醚在己烷中洗提而得无色油状的{4-[6-乙基-5-(乙基丙氧基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-3-甲氧基苯氧基}三氟甲烷(19毫克)。
                                                                             NMR(CDCL3，400MHz)0.98(t，6H)，1.22(t，3H)，1.78(m，4H)2.80(q，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，5.05(quintet，1H)，6.8(s，1H)，6.90(d，1H)，7.37(d，1H)；MS 345(M+1).
以此处所述方法制备及分析的额外化合物示在表VII。
Figure C0180513100971
实施例92
合成[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-甲基磺胺酰基吡嗪--2-基]-(1-乙基-丙基)-胺。
Figure C0180513100981
混合得自实施例86e步骤E的[6-氯-3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-(1-乙基-丙基)-胺(100毫克)、NaSMe(200毫克)、THF(5毫升)及DMF(3毫升)在配置有特氟隆O-环的压力管中。在80℃(油浴温度)加热混合物72小时。粗混合物以乙酸乙酯(40毫升)及水(40毫升)稀释，有机相以盐水洗涤(3×100毫升)。干燥(MgSO4)、过滤及在减压下去除溶剂后，以制备型薄层色谱法(10％EtOAc在己烷中)分离出透明油状标题化合物。产率为50毫克(49％)。
                           NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，m)，6.78(s，1H)，4.18(1H，d)，4.07(m，1H)，3.78(3H，s)，2.64(2H，q)，2，24(s，3H)，1.5-1.75(m，4H)，1.25(t，3H)，0.96(t，6H).
MS：430.2(M+1，正型)及428.4(M-1，负型)。
实施例93
2-第二丁基磺胺酰基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪
Figure C0180513100982
添加NaH(60毫克，1.5毫摩尔，60％在矿物油中)至丁烷-2-硫醇(170微升，1.5毫摩尔)在THF(5毫升)溶液中。10分钟后，滴加得自实施例45步骤A-C的2-氯-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪(100毫克，0.33毫摩尔)在THF(1毫升)，及在80℃(油浴温度)加热混合物16小时。萃取完成后，制备型薄层色谱法(己烷)提供透明油状标题化合物(60毫克，51％)。
                                 NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.60(s，1H，J＝2.4Hz)，3.99(sext，1H，J＝6.8Hz)，3.85(3H，s)，3.75(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.58(2H，br q，J＝6.8Hz)，1.6-1.9(m，4H)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(t，3H，J＝7.6Hz)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz).C-13：161.10，157.86，153.49，151.79，151.67，144.47，131.68，121.18，104.78，98.60，55.44，55.33，40.87，29.65，27.54，27.08，20.56，12.43，12.09，11.51.
MS：414.2(M+1，正型)及412.2(M-1，负型)。
实施例93a
2-第二丁基磺胺酰基-5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪
以相似程序但由得自实施例49步骤A至C的2-氯-5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪起始，而得2-第二丁基磺胺酰基-5-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二乙基-吡嗪。
                                   NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，3.92(1H，sext，J＝6.8Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，2.58(2H，br)，1.6-1.8(m，4H)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)，1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz).C-13：153.93，152.40，152.00，143.69，136.46，134.73，134.40，131.94，129.48，127.24，41.01，29.56，27.40，27.10，20.45，12.48，11.86，11.51.
MS：369.2(M+1，正型)。
实施例93b
2-第二丁基磺胺酰基-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪
以相似程序但由得自实施例49步骤A-C的2-溴-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪起始，而得2-第二-丁基磺胺基-3-乙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪。
                                                                               NMR(CDCl3，400MHz)H-1：7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，m)，6.80(1H，s)，3.94(3H，s)，3.89(1H，m)，3.79(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.7-1.9(m，4H)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.07(3H，t，J＝7.2Hz).C-13：158.43，155.85，150.32，149.90，146.33，135.34，133.73，131.85，124.81，112.66，104.85，55.93，53.57，41.47，29.61，26.83，20.61，12.30，11.54.F-19NMR：-58.04(s).
MS：417.2(M+1，正型)。
实施例94
1-[3，6-二乙基-5-(2-甲基丁基)吡嗪-2-基]-2，4-二甲氧基苯
Figure C0180513101001
添加BBN(9-硼双环[3，3，1]壬烷)在THF(0.5M，6.0毫升，3.0毫摩尔)的溶液至2-甲基-1-丁烯(210毫克，3.0毫摩尔)在THF的溶液中。在回流下在氮气氛围下加热混合物12小时并冷却。在该溶液添加得自实施例49步骤A至C的1-(5-溴-3，6-二乙基吡嗪-2-基)-2，4-二甲氧基苯(664毫克，2.0毫摩尔)、四(三苯膦)钯(O)(50毫克)及氢氧化钠(3.0M，3.0毫升，3.0毫摩尔)。在50℃加热混合物12小时并冷却。添加30％过氧化氢(1毫升)，搅拌溶液1小时及以乙醚萃取反应混合物。将混合萃取物干燥(硫酸钠)、过滤及浓缩。残余物以快速色谱法纯化，以40％乙醚在己烷中洗提而得1-[3，6-二乙基-5-(2-甲基丁基)吡嗪-2-基]-2，4-二甲氧基苯(393毫克)。
实施例95
2-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-3-乙基-6-甲基氨基-5-(1-乙基丙氧基)-吡嗪
Figure C0180513101011
(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺以实施例91步骤A制备。
A.(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺在氯仿(4毫升/毫摩尔NBS)的溶液冷却至0℃，以部分地添加N-溴琥珀酰亚胺(1.05eq)并搅拌反应混合物。完全添加后，进一步搅拌混合物1小时并使其回温至室温。然后混合物以二氯甲烷稀释，以饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，然后干燥及过滤。浓缩滤液及在二氧化硅胶进行色谱法纯化而得(5-溴-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺。
B.在压力管中，加热步骤A的产物(1当量)、2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基硼酸(1.6当量)及Pd(PPh3)4(0.04当量)在甲苯(4毫升/毫摩尔步骤A的产物)、乙醇(2毫升/毫摩尔步骤A的产物)及K2CO3水溶液(2M，2毫升/毫摩尔步骤A的产物)的混合物至80℃历16小时。混合物以乙酸乙酯稀释，有机部分以NaOH(2M，20毫升/毫摩尔步骤A的产物)及盐水(3×20毫升/毫摩尔步骤A的产物)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在减压下移除溶剂。残余物进行色谱法而提供(3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺。
C.(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺可以实施例1步骤A的方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代2-氯-3，6-二甲基吡嗪而制备。
D.(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)胺可以实施例91步骤G的氢化方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]胺而制备。
E.2-溴-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以实施例91步骤H的氢化方法以(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)胺取代{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}胺而制备。
F.2-(3-戊氧基)-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以实施例91步骤I的方法以2-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺取代[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲氧基苯氧基]三氟甲烷而制备。
G.2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪可以本实施例步骤A的方法以2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪取代(6-氯吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺而制备。
H.在氮气下添加甲基胺(1.2当量)至2-(3-戊氧基)-3-溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪(1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(2摩尔％)及1，1’-二基-2，2’-二(二苯膦)(BINAP)(6摩尔％)在乙二醇二甲醚(2.4毫升/毫摩尔基质)的混合物，接着添加第四丁氧化钠(1.5当量)。在70至80℃搅拌混合物约2.5小时，以氯化铵水溶液稀释及以1∶1己烷-二乙醚萃取。混合萃取物经干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩然后在二氧化硅胶进行色谱法纯化而得2-(3-戊氧基)-3-(N-甲基氨基)-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-6-乙基吡嗪。
Figure C0180513101031
Figure C0180513101041
Figure C0180513101061
Figure C0180513101081
Figure C0180513101091
Figure C0180513101101
Figure C0180513101111
Figure C0180513101131
Figure C0180513101181
Figure C0180513101191
Figure C0180513101221
Figure C0180513101241
Figure C0180513101261
Figure C0180513101281
Figure C0180513101291
Figure C0180513101301
Figure C0180513101311
Figure C0180513101321
Figure C0180513101341
Figure C0180513101351
Figure C0180513101371
Figure C0180513101411
Figure C0180513101461
Figure C0180513101491
Figure C0180513101511
Figure C0180513101521
实施例96
CRF受体结合活性分析
如上讨论，下述分析在此定义为标准体外CRF受体结合活性分析。
本发明化合物的医药上利用以下述CRF1受体活性分析所示。CRF受体结合以使用改良型的Grigoriadis及De Souza(Methods inNeurosciences(神经科学方法)，第5卷，1991)所述分析进行。IMR-32人类神经母细胞瘤细胞为自然表现CRF1受体的细胞株，且在含有FBS的DMEM中长到铺满期。
细胞在洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4)中同质化及在4℃以48,000xg离心10分钟以制备含有受体的膜。使沉淀物重新悬浮在洗涤缓冲液，再进行同质化及离心步骤两次。
含有CRF受体的膜沉淀物重新悬浮在含有10mM MgCl2及2mMEDTA的pH7.7 50mM缓冲液并在48,000g离心10分钟。再洗涤膜及使其在结合缓冲液中最终浓度为1500毫克/毫升(含有0.1％BSA、15mM杆菌肽及0.01毫克/毫升抑蛋白酶肽的上述Tris缓冲液)。在结合分析时，添加100毫升制备膜至含有100毫升125I-CRF(SA2200Ci/毫摩尔，最终浓度100pM)及50毫升测试化合物的96槽微管盘。结合在室温下2小时实行。然后盘以Brande196槽细胞收成器收成及在Wallac1205β盘液体闪烁计数器计算滤器的γ辐射线。非特定结合以1mM冷CRF定义。以非线性曲线拟合程序RS/1(BBN软件产品公司，剑桥，MA)计算IC50值。式I化合物的结合亲合力以IC50值表示，一般范围从约0.5纳摩尔至约10微摩尔。式I优选化合物表现的IC50值小于或等于1.5微摩尔，式I更优选化合物表现的IC50值小于500纳摩尔，式I更优选化合物表现的IC50值小于100纳摩尔，并且式I最优选化合物表现的IC50值小于10纳摩尔。实施例1-95和实施例100-396所示的化合物已经在本分析中进行了测试，发现它们表现出的IC50值小于或等于1.5微摩尔。
实施例97
制备本发明放射性标示的探针化合物
本发明化合物以使用包括至少1个放射性同位素原子的前驱物实行合成而制备为放射性标示的探针。放射性同位素优选选自碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)的至少1化合物。这些放射性标示的探针可由专门惯例合成放射性探针化合物的放射性同位素供货商方便地合成。这些供货商包含Amersham公司，ArlingtonHeights，IL；剑桥同位素实验室公司，Andover，MA；SRI国际，MenloPark，CA；Wizard实验室，West Sacramento，CA；ChemSyn实验室，Lexena，KS；美国放射性标示化学制品公司，St.Louis，MO；及Moravek生化制品公司，Brea，CA。
氚标示的探针化合物也可藉在氚化乙酸中铂催化的交换、在氚化三氟乙酸中酸催化的交换或氚气异相催化的交换而方便地催化制备。这些制备也可方便地由任何列在前段的供货商使用本发明化合物为受质而实行为惯例放射性标示。此外，某些前驱物可适当施以氚气的氚-卤素交换、不饱和键的氚气还原或使用硼氚化钠还原。
实施例98
受体放射自显影
受体放射自显影(受体绘图)是如Kuhar在Current Protocols inPharmacology(目前药理学方法)(1998)(JohnWiley & Sons，New York)章节8.1.1至8.1.9所述，使用如前实施例所述制备的本发明放射性标示化合物在体外实施。
实施例99
本发明优选化合物的其它情况
本发明最优选的化合物适合在治疗人类病人中具有药物用途。相应地，这种优选化合物是无毒性的。它们不表现单剂量或多剂量的急性或长期毒性，致突变性(例如，用细菌回复突变试验例如埃姆斯测验法确定)，致畸性，致瘤性等，并且当以治疗学上有效的剂量施用时很少引发反作用(副效应)。
优选地，在一定剂量施用本发明优选的这些化合物(例如，产生体内治疗有效浓度的剂量或优选剂量为10、50、100、150或200毫克/公斤一优选150毫克/公斤一肠胃外给药或优选口服)不会导致心脏QT间隙的延长(即，通过心电图确定，例如，在豚鼠、小种猪或狗中)。当每天施用连续5天或者优选10天，这种优选化合物的这种剂量也不会引起肝脏增大，与实验啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)的相应对照组相比，导致肝脏比体重的比率的增加不超过100％，优选不超过75％，更优选不超过50％。在另外一个方面，这种优选化合物的这种剂量也不会引起肝脏增大，与狗或其它非啮齿动物的未处理相应对照组相比，导致肝脏比体重的比率的增加不超过50％，优选不超过25％，更优选不超过10％。
仍在另外一个方面，这种优选化合物的这种剂量也优选不刺激体内肝酶(例如，ATL，LDH，或AST)从肝细胞中释放出来。优选地，与实验啮齿动物的相应未处理对照组相比，这种剂量不会将这些酶提高超过100％，优选不超过75％，更优选不超过50％。相似地，等于体内治疗浓度的最小值的两倍，优选五倍，最优选十倍的浓度(在培养基中或其它与体外细胞接触和温育的溶液中)不会在体外导致这种肝细胞酶中的任一一种的释放。
因为通常副效应是因为不需要的受体得以激活或者是因为拮抗作用，所以本发明优选化合物是在具有高度选择性的情况下发挥它们的受体调节效应的。这意味着它们不会以高亲和性与某些其它受体结合(例如，CRF受体以外的其它受体)，而是仅仅结合，激活或抑制这些特定的其它受体的活性，亲和常数大于100纳摩尔，优选大于1纳摩尔，更优选大于10纳摩尔，最优选大于100纳摩尔。这些受体优选自离子通道受体，包括钠离子通道受体、神经递质受体例如α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体、毒蕈碱受体(尤其是ml、m2、m3受体)、多巴胺受体和代谢性促谷氨酸受体(Metabotropic glutamate receptors)；并且也包括组胺受体和细胞因子受体，例如白介素受体，尤其是IL-8受体。优选化合物不以高亲合力与其它受体结合的受体也包括氨基丁酸受体(GABAA受体)、生物活性肽受体(包括NPY和VIP受体)、神经激肽受体、舒缓激肽受体(例如，BK1受体和BK2受体)和激素受体(包括促甲状腺激素释放素受体和黑素细胞聚集激素受体)。
实施例99a
无Na离子通道活性
本发明优选化合物不表现作为钠离子通道阻断剂的活性。钠通道活性可以用标准的体外钠通道结合分析例如由Brown等(J.Neurosci.(1986)265：17995-18004)所给出的分析方法确定。当以4uM的浓度存在时，本发明优选化合物对钠通道特异性配体的结合表现出小于15％的抑制率，更优选小于10％的抑制率。所用钠通道特异性配体可以是标记的树蛙毒素、河豚毒素或蛤蚌毒素。这些分析，包括上面参考的Brown分析，是由CEREP，INC.，Redmond，WA以商业服务的形式完成的。
钠离子通道活性也可以通过在体内分析抗癫痫活性来确定。化合物的抗癫痫活性可以通过在超最大电击模型中该化合物抑制后肢伸张的能力来确定。在测试前2小时，将1到20毫克的测试化合物置于0.25％的甲基纤维素中制成悬剂，对雄性Han Wistar大鼠(150毫克到200毫克)给药。就在测试共济失调存在之前，进行肉眼观察。使用电流200mA，作用时间200毫秒的心耳电极，记录是否存在或不存在后肢伸张。当使用统计学显著性的标准参数分析例如student’s T测试测量时，本发明优选化合物在显著性水平p＜0.1时，不表现显著的抗癫痫活性或者更优选在显著性水平p＜0.05时。
实施例99b
体外半衰期的最适值
通过下述标准肝脏微粒体半衰期分析可以确定化合物的半衰期值(t1/2值)。从混合肝脏样品中收获并制备肝微粒体，以便P-450酶含量是大约为0.5纳摩尔/毫克蛋白质。如下所述在5ml孔的深孔平板进行反应：
磷酸盐缓冲液：19ml 0.1M NaH2PO4，81ml 0.1Na2HPO4，用H3PO4滴定为pH7.4。
辅因子混合物：16.2mg NADP，45.4mg葡萄糖-6-磷酸溶解于4ml100mM MgCl2。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶：214.3ul葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，1285.7ul蒸馏水。
起始反应混合物：制备3ml辅因子混合物，1.2ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，6个相同的样品孔中每个含有25ul的微粒体，5ul测试化合物(是从100uM的储存液中取出的)，和399ul 0.1M的磷酸盐缓冲液，pH7.4。第七个孔中含有25ul的微粒体，399ul 0.1M的磷酸盐缓冲液，pH7.4，和5ul测试化合物(是从100uM的储存液中取出的)，例如二氮杂，氯氮平，它们的代谢性质抑制，被用作正对照。反应物先在39℃温育10分钟。将71ul的起始反应混合物加到六个反应孔中的五个中以及正对照孔中，将71ul 100mM MgCl2加到第六个孔中，作为负对照。在每一个时间点(0，1，3，5和10分钟)，将75ul反应物吸到96孔深孔平板中，每个反应孔含有冰预冷的75ul乙腈。将样品混匀，在6000rpm(Sorval T 6000D转子)上离心10分钟。从每个反应孔中取75ul上清转移到一个96孔平板，每孔含有150ul内置标准。剩余的试验化合物通过LCMS定量，并绘制化合物浓度对时间的图，可以用可以买到的统计软件来推断试验化合物的t1/2值。
本发明所述优选的化合物表现出的体外t1/2值大于10分钟，小于4小时。本发明所述最优选的化合物在人类肝脏微粒体中表现出的体外t1/2值介于30分钟和1小时之间。
实施例99c
MDCK毒性
可以用MDCK细胞通过测量该化合物对其ATP产生的影响来确定试验化合物的毒性。
产品号为CCL-34的MDCK细胞是从ATCC，Manassas，VA购买的，并且用供应商的产品信息表中所描述的方法保存在无菌条件下。PACKARD BIOSCIENCE(Groningen，The Netherlands)ATP-LITE-M荧光ATP检测试剂盒，产品号为6016941，可以用来检测MDCK细胞中的ATP产生。
在试验前，将1ul的试验化合物或对照样品加入PACKARD(Meriden，CT)底部透明的96孔平板。在DMSO中稀释试验化合物和对照样品，以便使分析中的最终浓度为10微摩尔、100微摩尔或微摩尔。对照样品是具有毒性的药物化合物。
将融合的MDCK细胞用胰蛋白酶酶解，回收，并用热的ATCCEagle基本必要培养基(目录#30-2003)稀释值至终细胞浓度0.1×106细胞/毫升。将无细胞的热Eagle’MEM(100ul)加入到96孔板的5个孔中。这些孔用于确定标准曲线。将Eagle’MEM中的细胞(100ul或1000个细胞)加入到96孔板中的剩余孔中。所有的样品在不断振荡下在carbogen(95％O2，5％CO2)中37℃下温育2小时。温育后，将50ul哺乳动物细胞裂解溶液加入到96孔板的孔中，用Packardtopseal stickers覆盖孔，并在微型滴定摇床上在大约700rpm的条件下将平板摇动2分钟。
在温育过程中，使用Packard ATP Lite-M试剂平衡到室温。一旦达到平衡，冷冻的底物溶液重构在5.5ml的底物缓冲溶液中(来自于试剂盒)。冷冻的ATP标准溶液重构在去离子水中，得到10mM的储存液。标准量(10ul)，进行稀释以便达到10ul等量物，其最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM或12.5nM，将其加到五个标准曲线孔中的每一个之中，这些孔中不含细胞。
将底物溶液(50ul)加到所有的孔中。用Packard topseal stickers覆盖孔，并在微型滴定摇床上在大约700rpm的条件下将平板摇动2分钟。用白色Packard stickers附着到每一个平板的底部，通过使用将平板包入锡纸的方法使样品处于黑暗中，并放在黑暗中保持10分钟。然后在22用荧光计数器对荧光进行计量，例如Packard TopCount MicroplateScintillation和荧光计数器或Tecan Spectrafluor plus。
将每一浓度下的荧光值与从标准曲线计算出的那种浓度下的值进行比较。当使用10微摩尔的试验化合物时，优选的试验化合物表现出的荧光值是标准值的80％或更高，或优选的是标准值的90％或更高。当使用100微摩尔的试验化合物时，优选的试验化合物表现出的荧光值是标准值的50％或更高，或优选的是标准值的80％或更高。
本发明及其制造及使用的方法及过程现以完整、清楚、简明及正确术语叙述，以使任何熟悉本发明相关技艺的人员均可制造及使用。应了解前述化合物是本发明优选具体实例，可在不偏离如权利要求书所示的本发明精神及范围下将其修改。下述权利要求书总结此说明书以特定地指出及清楚地主张视为发明的标的物。

Claims (50)

1.一种下式所示的化合物或其医药上可接受盐，
Figure C018051310002C1
其中：
R1选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；
R2选自-XRA及Y，其中-X、RA及Y在下文定义；及
R3选自氢、卤素、G1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及-S(O)n(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基以及三氟甲氧基；
R4是不存在或氧原子；
Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基，或
Ar选自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其中各自为未取代或以RC作单-、双-或三-取代化合物；
附带条件为若Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤素取代的萘基，则排除R3为氢的化合物；
RA及RB可相同或相异，且在每个实例中各别独立选自氢及1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基，其可含有一个或多个双键或三键，并且每个可分别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；
RC在每个实例中独立选自卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、及以0-2 RD选择性取代的C1-6烷基、以0-2 RD取代的C2-6链烯基、以0-2 RD取代的C1-4炔基、以0-2 RD取代的C3-7环烷基、以0-2 RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、以0-2 RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2 RD取代的-NH(C1-4烷基)、以0-2 RD、-XRA及Y各自独立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；
RD在每个实例中独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、吗啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代基、哌嗪基、4-羟基哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X在每个实例中独立选自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；和
Y及Z在每个实例中分别独立选自3-至7-元碳环基及杂环基，其为饱和、不饱和或芳族基，可以一个或多个选自卤素、C1-4卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及所述的3-至7-元杂环基含有一个或多个选自N、O及S的杂原子，且该3-至7-元杂环基是以碳或氮为附着点；及
n在每个实例中为独立选自0、1及2。
2.权利要求第1项的化合物，其中Ar为以Rc作单-、双-或三-取代的苯基。
3.权利要求第1项的化合物，其中R4为不存在及Ar为以RC作单-、双-或三-取代的苯基。
4.权利要求第1项的化合物，其中R4为不存在及Ar为以RC作单-、双-或三-取代的苯基，及R1及R3为独立选自氢、卤素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
5.权利要求第1项的化合物，其中R4为不存在及Ar为以RC作单-、双-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相异，且独立为可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基。
6.权利要求第1项的化合物，其中R4为不存在及Ar为以RC作单-、双-或三-取代的苯基；RA及RB可相同或相异，且为独立选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；及
R1及R3为独立选自氢、卤素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
7.一种根据权利要求1所述的下式所示的化合物，
Figure C018051310004C1
式A
其中：
R1选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)及S(O)n(C1-4烷基)；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及-S(O)n(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基以及三氟甲氧基；
RX是氢或选自含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基组成的族群化合物，并且可分别进一步以一或多个取代基取代，该取代基独立选自羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及苯基；
RY选自由1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基组成的族群，每一烷基组群含有一个或多个双键或三键，并且进一步以一或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及可选择的被-O(C1-4烷基)取代的苯基；以及
Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基，或
Ar选自萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基，其中各自为未取代或以RC作单-、双-或三-取代化合物；
附带条件为若Ar为以卤素取代的苯基、萘基或以卤素取代的萘基，则排除R3为氢的化合物；
RA及RB可相同或相异，且在每个实例中分别独立选自1至8个碳原子组成的直链、支链或环状烷基，其可含有一个或多个双键或三键，并且每个可分别进一步以一个或多个取代基取代，该取代基选自含氧基、羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(＝O)(C1-4烷基)、-NHS(O)n(C1-4烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-4烷基)、-S(O)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)及Z；
RC在每个实例中独立选自卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、及以0-2 RD选择性取代的C1-6烷基、以0-2 RD取代的C2-6链烯基、以0-2 RD取代的G1-4炔基、以0-2 RD取代的C3-7环烷基、以0-2 RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、以0-2 RD取代的-O(C1-4烷基)、以0-2 RD取代的-NH(C1-4烷基)、以0-2 RD、-XRA及Y各自独立取代的-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；
RD在每个实例中独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、吗啉代基、吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代基、哌嗪基、4-羟基哌啶子基、-S(O)n(C1-4烷基)、三氟甲基、三氟甲氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X在每个实例中独立选自-CH2、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n-及-NRBS(O)n-；和
Y及Z在每个实例中分别独立选自3-至7-元碳环基及杂环基，其为饱和、不饱和或芳族基，可以一个或多个选自卤素、C1-4卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(C1-4烷基)的取代基取代，及所述的具有3-至7-元杂环基含有一个或多个选自N、O及S的杂原子，且该3-至7-元杂环基是以碳或氮为附着点；及
n在每个实例中为独立选自0、1及2。
8.权利要求第7项的化合物，其中Ar为以RC作单-、双-或三-取代的苯基；及R1及R3为独立选自氢、卤素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
9.权利要求第7项的化合物，其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar为以1或多个取代基作单-、双-或三-取代的苯基，该取代基是独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单或双(C1-4烷基)氨基。
10.权利要求第7项的化合物，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以取代基作单-、双-或三-取代的苯基，该取代基是独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
11.权利要求第7项的化合物，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在一、二或三个的位置2、4及6上用取代基取代化合物，该取代基独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
12.权利要求第7项的化合物，其中：
RX是氢；
RY是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
Figure C018051310007C1
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2及4以取代基取代化合物，该取代基独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
13.权利要求第7项的下式化合物，
其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
其中L示式A中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在一、二或三个的位置2、4及6以取代基取代化合物，该取代基独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
14.权利要求第7项的下式化合物，
Figure C018051310008C1
其中：
R是独立选自氢、卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基；及
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；以及
Rx和Ry如权利要求7所定义。
15.权利要求第7项的化合物，其中Ar是以RC作单-、双-或三-取代的苯基；
RX及RY可相同或相异，是独立选自由可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基组成的族群化合物；及
R1及R3是独立选自氢、卤素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基。
16.权利要求第1项的下式化合物，
Figure C018051310008C2
其中RX及RY独立为氢或C1-8烷基；或
NRXRY为：
Figure C018051310008C3
其中z为0或1；以及
R1、R3和Ar如权利要求1所定义。
17.第1项式B化合物：
式B
其中：
RX是选自含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基和具有1至8个碳原子的环烷基一烷基，并且可分别进一步以一或多个取代基取代，该取代基是独立选自：
(a)羟基、卤素、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，及
(b)3-至7-元的饱和、不饱和或芳族羰环基及杂环基，其可以一或多个选自卤素、C1-4卤烷基、含氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)的取代基取代，及其中该3-至7-元的杂环基含有一或多个选自N、O及S的杂原子，且该3-至7-元的杂环基是以碳或氮为附着点；以及
R1、R3和Ar如权利要求1所定义。
18.权利要求第17项的化合物，其中：
RX是选自可含有一个或多个双键或三键的具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烷基；及；
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是以一或多个取代基作单-、双-或三-取代的苯基，该取代基是独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基，及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)，及单-或双(C1-4烷基)氨基。
19.权利要求第18项的化合物，其中：
Ar是下式的苯基：
Figure C018051310010C1
其中L示式B中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在一、二或三个的位置2、4及6上用取代基取代化合物，该取代基独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、及C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
20.权利要求第18项的化合物，其中：
Ar是下式的苯基：
Figure C018051310010C2
其中L示式B中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在位置2及4以取代基取代化合物，该取代基是独立选自卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
21.权利要求第17项的下式化合物，
其中：
R1及R3是独立选自卤素、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4卤烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；及
Ar是下式的苯基：
其中L示式B中与吡嗪环结合的键；
及该苯基是在一、二或三个的位置2、4及6以取代基取代化合物，该取代基独立选自：卤素、氰基、C1-4卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4烷氧基)、单-或双(C1-4)氨基(C1-4烷氧基)及单-或双(C1-4烷基)氨基。
22.权利要求第17项的化合物，其中R1及R3是独立选自由氢、卤素、甲基、乙基、乙氧基及甲氧基组成的族群化合物。
23.权利要求第1项的下式化合物：
其中A为NRA或O；以及
R1、R3、RA和Ar如权利要求1所定义。
24.一种医药组合物，包括医药上可接受的载剂及如权利要求第1项的化合物。
25.如权利要求第1项的化合物，名为5-(2，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基吡嗪-2-胺。
26.如权利要求第1项的化合物，名为3-乙基-N-(1-乙基丙基)-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡嗪-2-胺。
27.如权利要求第1项的化合物，名为2-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-3，6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基)吡嗪。
28.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺。
29.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氟苯基)吡嗪-2-胺。
30.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N，N-(2-甲氧基乙基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
31.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-丙基-N-(环丙基甲基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
32.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2-甲氧基-4，6-二甲基苯基)吡嗪。
33.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二甲基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪。
34.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2-羟基-4，6-二甲基苯基)吡嗪。
35.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪。
36.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二甲基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
37.如权利要求第1项的化合物，名为2-(2，4-二氯苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪。
38.如权利要求第1项的化合物，名为2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-3，6-二甲基吡嗪。
39.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲基-4-氯苯基)吡嗪-2-胺。
40.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二甲基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
41.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
42.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)吡嗪-2-胺。
43.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-三氟甲基-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。
44.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-乙基丙基)-5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡嗪-2-胺。
45.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
46.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-甲基丙基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
47.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(2-甲基丙基)-5-(2-氯-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
48.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(2-苯基乙基)-5-(2-氯-4-二甲基苯基)吡嗪-2-胺。
49.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-丙基丁基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
50.如权利要求第1项的化合物，名为3，6-二乙基-N-(1-甲氧基-2-丁基)-5-(2-三氟甲基-4-二甲基氨基苯基)吡嗪-2-胺。
CNB018051316A 2000-02-16 2001-02-16 取代的芳基吡嗪 Expired - Fee Related CN1231473C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18293400P 2000-02-16 2000-02-16
US60/182,934 2000-02-16
US20645500P 2000-05-22 2000-05-22
US60/206,455 2000-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1400970A CN1400970A (zh) 2003-03-05
CN1231473C true CN1231473C (zh) 2005-12-14

Family

ID=26878562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018051316A Expired - Fee Related CN1231473C (zh) 2000-02-16 2001-02-16 取代的芳基吡嗪

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6995161B2 (zh)
EP (1) EP1255740B1 (zh)
JP (1) JP2004500383A (zh)
KR (2) KR20080021603A (zh)
CN (1) CN1231473C (zh)
AP (1) AP2002002620A0 (zh)
AT (1) ATE307121T1 (zh)
AU (1) AU783915B2 (zh)
BG (2) BG106968A (zh)
BR (1) BR0108363A (zh)
CA (2) CA2651825A1 (zh)
CR (1) CR6735A (zh)
CZ (1) CZ20022739A3 (zh)
DE (1) DE60114153T2 (zh)
DK (1) DK1255740T3 (zh)
DZ (1) DZ3293A1 (zh)
EA (1) EA006938B1 (zh)
EE (1) EE200200453A (zh)
ES (1) ES2247070T3 (zh)
HK (1) HK1051191A1 (zh)
HR (1) HRP20020747A2 (zh)
HU (1) HUP0301573A3 (zh)
IL (1) IL151020A0 (zh)
IS (1) IS2192B (zh)
MA (1) MA26874A1 (zh)
MX (1) MXPA02007868A (zh)
NO (1) NO324473B1 (zh)
NZ (1) NZ520484A (zh)
OA (1) OA12178A (zh)
PL (1) PL365238A1 (zh)
SK (1) SK11542002A3 (zh)
TW (1) TWI232215B (zh)
WO (1) WO2001060806A2 (zh)
YU (1) YU61002A (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6710048B2 (en) * 2000-09-20 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
IL158958A0 (en) 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp 5-substituted-2-arylpyridines as crfi modulators
AP2003002924A0 (en) * 2001-06-12 2003-12-31 Neurogen Corp 2,5-diarylpyrazines, 2,5 - diarylpyridines and 2,5 - diarylpyrimidines as CRF1 receptor modulators
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
US6852737B2 (en) * 2001-08-06 2005-02-08 Recordati Ireland Limited Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride
ITMI20011726A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
ES2333586T3 (es) * 2001-11-21 2010-02-24 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
MXPA04008384A (es) 2002-04-26 2004-11-26 Upjohn Co Derivados de pirazina sustituidos.
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
CA2496197A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
BR0314139A (pt) * 2002-09-12 2005-07-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de 1,4-pirazina substituìdos
WO2004046136A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazine compounds as crf modulators
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP1603570B9 (en) 2003-02-26 2013-10-23 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2524352A1 (en) 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidine derivatives
JP2006525993A (ja) * 2003-05-09 2006-11-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｒｆ１受容体拮抗剤である化合物
US7595316B2 (en) * 2003-06-27 2009-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
EP1678160A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-12 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
US20060211710A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
EP1871762A2 (en) * 2005-04-18 2008-01-02 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US7825137B2 (en) * 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP1963302B1 (en) * 2005-12-05 2013-02-27 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
SG157264A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-29 Inzign Pte Ltd A golf tee and method of producing a golf tee
US7932256B2 (en) * 2008-07-31 2011-04-26 Bristol-Myers Squibb Company (S)-4-(1-cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-(6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile: a pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity
AU2015218402B2 (en) 2014-02-14 2019-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazines modulators of GPR6
WO2016105118A2 (ko) * 2014-12-24 2016-06-30 주식회사 엘지생명과학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
MX2019000548A (es) 2016-07-12 2019-10-30 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2.
EP4230623A3 (en) 2017-01-23 2023-10-11 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2018210770B2 (en) 2017-01-23 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
RU2672470C1 (ru) * 2017-07-10 2018-11-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина
JP2020536881A (ja) 2017-10-12 2020-12-17 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン、ピラジンおよびトリアジン化合物
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
KR20210009321A (ko) * 2018-04-20 2021-01-26 버지니아 테크 인터렉추얼 프라퍼티스, 인크. 미토콘드리아 언커플러로서 유용한 이미다조피리딘
JP7319395B2 (ja) * 2019-06-14 2023-08-01 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤
GB202006076D0 (en) * 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2425355A1 (de) 1974-05-25 1975-12-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von pyrazinen
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
FR2398738A1 (fr) * 1977-06-22 1979-02-23 Lilly Co Eli Preparation de benzoylurees
US4293552A (en) * 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
US4211870A (en) * 1979-04-06 1980-07-08 Eli Lilly And Company Preparation of substituted 2-aminopyrazines
JPS59144772A (ja) * 1983-02-08 1984-08-18 Ube Ind Ltd 液晶性ピラジン誘導体およびその製法
JPS625970A (ja) * 1985-03-15 1987-01-12 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
JPH0739398B2 (ja) * 1986-10-04 1995-05-01 宇部興産株式会社 液晶性ピラジン誘導体
NZ227684A (en) * 1988-01-30 1991-07-26 Merck Sharp & Dohme Pyrazine, pyridazine, and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0348666A (ja) 1989-07-17 1991-03-01 Rasa Kogyo Kk 芳香族ジアミン化合物の製造方法
DE3940477A1 (de) * 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Hetaryl-substituierte pyridinylpyrimidin-derivate
GB2272216A (en) * 1992-11-04 1994-05-11 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline di-, tri- and tetra-fluorinated phenylpyrazines
RU2153494C2 (ru) 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
AU7095496A (en) * 1995-09-26 1997-04-17 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole compounds, process for preparing the same, and agrohorticultural bactericide
WO1998011075A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
MA26473A1 (fr) * 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.
BE1011077A3 (fr) 1997-03-28 1999-04-06 Univ Catholique Louvain Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes.
NZ506101A (en) 1998-01-28 2003-06-30 Shionogi & Co Tricyclic immunosupressant, anti-allergic and IgE production suppressant compounds
GB9818881D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2361561A1 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO324473B1 (no) 2007-10-29
CA2651825A1 (en) 2001-08-23
HUP0301573A2 (hu) 2003-12-29
EP1255740A2 (en) 2002-11-13
EE200200453A (et) 2003-12-15
OA12178A (en) 2003-12-24
US20030018035A1 (en) 2003-01-23
US20050215559A1 (en) 2005-09-29
HK1051191A1 (en) 2003-07-25
CN1400970A (zh) 2003-03-05
IL151020A0 (en) 2003-02-12
WO2001060806A2 (en) 2001-08-23
CA2398937A1 (en) 2001-08-23
DZ3293A1 (fr) 2001-08-23
EA200200766A1 (ru) 2003-10-30
DE60114153D1 (de) 2006-03-02
NO20023869L (no) 2002-09-11
NZ520484A (en) 2005-03-24
JP2004500383A (ja) 2004-01-08
BR0108363A (pt) 2004-02-10
NO20023869D0 (no) 2002-08-15
AP2002002620A0 (en) 2002-09-30
EP1255740B1 (en) 2005-10-19
TWI232215B (en) 2005-05-11
IS6488A (is) 2002-07-29
AU3849401A (en) 2001-08-27
IS2192B (is) 2007-01-15
MA26874A1 (fr) 2004-12-20
CR6735A (es) 2003-11-25
HRP20020747A2 (en) 2004-12-31
WO2001060806A3 (en) 2002-02-07
US20070225287A1 (en) 2007-09-27
ES2247070T3 (es) 2006-03-01
HUP0301573A3 (en) 2004-03-29
ATE307121T1 (de) 2005-11-15
KR20030031886A (ko) 2003-04-23
KR20080021603A (ko) 2008-03-07
BG106968A (bg) 2003-04-30
BG110174A (en) 2009-05-29
US7202250B2 (en) 2007-04-10
DE60114153T2 (de) 2006-07-06
SK11542002A3 (sk) 2003-03-04
US6995161B2 (en) 2006-02-07
CZ20022739A3 (cs) 2003-02-12
AU783915B2 (en) 2005-12-22
MXPA02007868A (es) 2003-02-10
DK1255740T3 (da) 2006-02-06
EA006938B1 (ru) 2006-06-30
YU61002A (sh) 2005-06-10
PL365238A1 (en) 2004-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1231473C (zh) 取代的芳基吡嗪
CN100345847C (zh) 新的联芳基甲酰胺
CN1227236C (zh) 取代的咪唑神经肽yy5受体拮抗剂
CN1086387C (zh) N－(芳氧基烷基)杂芳基呱啶及一杂芳基呱嗪,它们的制备方法以及它们作为药物的应用
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1149209C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN1823068A (zh) 作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
CN1443170A (zh) 辣椒素受体配体
CN1867336A (zh) 1－芳基－4－取代的哌嗪衍生物用作ccr1拮抗剂以治疗炎症和免疫疾病
CN1703405A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的氨基苯甲酰胺衍生物
CN1655779A (zh) 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用
CN1468241A (zh) 作为gabaa受体配体的杂环化合物
CN1694871A (zh) 咪唑并吡啶及其制备和使用方法
CN1553909A (zh) 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
CN1553916A (zh) 用作gabaa受体配体的杂芳基取代的稠合双环杂芳基化合物
CN1518543A (zh) 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
CN1923812A (zh) 新化合物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1518546A (zh) 作为vegrf-2和vegfr-3抑制剂的选择性邻氨基苯甲酰胺吡啶酰胺
CN1753670A (zh) 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN1751038A (zh) 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
CN1145364A (zh) 杂环化合物及其制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051214

Termination date: 20110216