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CN1230116A - 治疗病毒性疾病的药物组合物 - Google Patents

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J－P·里霍克斯
W·科尼格
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Abstract

2－[2－[4－[(4－氯苯基)苯甲基]－哌嗪基]乙氧基]－乙酸,其旋光异构体或药物可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗由呼吸道合胞病毒引起的疾病的药物组合物中的用途。

Description

治疗病毒性疾病的药物组合物
本发明属治疗人体病毒性疾病的药物组合物及方法领域。更精确地说，本发明涉及用来治疗由呼吸道合胞病毒(RSV)所诱发疾病的药物组合物。
为大家所熟知的是复发性呼吸道病毒感染后，对一或数种抗原快速致敏并增加免疫球蛋白E的水平。可参考，例如，Oscar L.FRICK在“变态反应临床免疫杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)(1986年11月)，第1013-1018页中所述。此外，一种在人体内且更特别地是在小孩上导致喘鸣的优势病毒为呼吸道合胞病毒。后者特别见于二岁以下幼儿，其可导致幼儿细支气管炎及肺炎。
T.CHONMAITREE等人在“感染性疾病杂志”(Journal ofInfections Diseases),vol.164(3)，第592-594页(1991)中揭示来自正常个体之单核白细胞对接触呼吸性病毒反应产生一组胺释放因子(HRF)，其中建议该细胞因子在病毒诱发支气管痉挛的机制上起一定作用。然而这些作者也提出该HRF呈现出与大部分其他细胞因子，例如白细胞介素1-6,8及9或粒性白细胞不同。
R.C.WELLIVER等人在“新英格兰医学杂志”(New EnglandJournal of Medicine)vol.305(15)，第841-846页(1981)中揭示呼吸道合胞病毒(RSV)特异性免疫球蛋白E以及组胺，可在具有因RSV所造成之不同形式的呼吸性疾病及显示喘鸣的大多数婴儿中检测到。然而，并没有确定出RSV-IgE的效价与释放出的组胺量之间直接的相关性。
有许多病毒可能诱发或加重下气道中发炎的理论机制。除肺泡巨噬细胞外，在感染呼吸道合胞病毒后，可观察到细支气管周围有嗜中性粒细胞浸润。嗜中性白细胞并不是具有吞噬作用及释放低分子量炎性物质能力的唯一细胞，但其也具有分泌多种促炎细胞因子的潜力。最近，据报道名为化学因子的新细胞因子活化炎性细胞，可参考，例如，Piotr KUNA在“Pharmacia变态反应研究基金授予册”(Pharmacia Allergy ResearchFoundation Award Book)(1995)第23-31页中所述。在化学因子的族群中，白细胞介素-8(IL-8)为一种对多形核细胞非常有力的趋化性因子。该化学因子，根据B.KONIG等人在“白细胞生物学杂志”(Journal of Leukocyte Biology)(1996年7月)中所述，可在遭受呼吸道合胞病毒期间，由人类多形核细胞高量产生。在由R.ARNOLD等人于“免疫学”(Immunology),85,364-372(1995)所发表的另一研究中，证据显示即使在低剂量，伴随着呼吸道合胞病毒(RSV)感染，外周血单核细胞也合成及分泌促炎细胞因子IL-8。该研究的作者提出在RSV诱发的细支气管炎期间，该来自外周血单核细胞的有力趋化因子IL-8的释放可引起显著的多形核粒细胞在肺泡空间内的累积。
H.P.HECKERT等人在Berliner Munchner TierarzlWschr.Vol.106(7)第230-235页(1993)讨论了牛呼吸道合胞病毒感染。除抗生素治疗法外，通过测量内部体温评估以抗组胺药二苯羟基胺治疗的效果。抗生素治疗法基础上，每天另给予抗组胺药，动物明显地快速发热。然而该文献所教导的为严格限制在牛的方面，且另一方面，其缺乏对所指定组合的每一成分各自作用机制的解释。
从治疗的观点来看，必须指出的是没有治疗呼吸道合胞病毒感染的特异性治疗方法。而且，为大家所熟知的数种用作治疗变态反应及气喘的药物(皮质类固醇、茶硷、酮替芬)显示对直接参与免疫防御机制的细胞的抑制效果，从而增加微生物和病毒感染的危险。
因此，本发明的一个目的为提供有效的药物组合物，以用来治疗人体内由呼吸道合胞病毒所诱发的疾病。
本发明基于如下的意外发现：2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其旋光异构体或药物可接受的盐，显示出对病毒复制的明显抑制效果及对RSV所诱发细胞修饰(IL-8生产)的抑制效果。此外，此药效的产生并不会降低患者的免疫系统。
该发现证明下述治疗方法在治疗疾病，例如，在人体内由呼吸道合胞病毒所诱发之急性细支气管炎及病毒性肺炎中，存在意外的保护效果，该方法包括对需要这种治疗的人施与一种药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的有效量的至少一种选择自2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其旋光异构体或药物可接受的盐的化合物。
这里所提到的名词“药物可接受的盐”是关于2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，不仅指其与无毒性有机及无机酸，如乙酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及其类似物的加合盐，还包括其金属盐类(例如钠或钾盐)、包括季铵盐及氨基酸盐的铵盐。
这里所提到的名词“旋光异构体”，其意思为左旋及右旋的对映异构体。如本领域中所熟知的，这种对映异构体的纯化为一相当困难的过程，这取决于所选择的制备该化合物的方法及起始物质的光学纯度。因此，这里所提到的名词“旋光异构体”，其意思为该化合物包括至少90％，较佳为95％重量的该(右旋或左旋二者之一)旋光异构体及最多10％，较佳为最多5％重量的另一(分别为左旋或右旋)旋光异构体。每一旋光异构体可自其外消旋混合物中用如英国专利申请案号2,225,321中的常规方法获得。此外，每一旋光异构体可自其外消旋混合物中用如美国专利案号4,800,162及5,057,427所揭示的酶生物催化拆分法制备。
本发明最优选的活性成分为2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸外消旋混合物和其二盐酸盐(为一种组胺H1受体拮抗剂，熟知为二盐酸西替利嗪)，及其左旋和右旋对映异构体。
为了实施本发明，上述组合物应包含有效量的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其药物可接受的盐或旋光异构体。“有效量”可以容易地通过使用传统的技术及在类似的情况下所获得的观察结果来决定。在决定有效量时，所考虑的一些因素包括但不局限于：患者的物种；其大小、年龄、及一般健康；所牵涉的特定疾病；疾病的严重程度；个体患者的反应；所施与的特别化合物；给药的方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案及共同用药。
在本发明的组合物中，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其药物可接受的盐或旋光异构体的有效量大体上在大约每天每公斤体重0.1毫克(毫克/公斤/天)至大约0.5毫克/公斤/天之间变化。优选大约5毫克至大约50毫克的剂量，优选每天给药一次或两次。
根据本发明的组合物，其可用使其生物可吸收的任何形态或方式给药于患者，如口服途径。例如，其可经口服、鼻内或直肠内给药。口服给药一般是优选的使用方式。制剂领域的技术人员，视欲治疗的疾病状态的特性、该疾病的阶段及其他相关情况而定，可容易地选择合适的给药形式及方式。
本发明的组合物可单独包括2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸、其药物可接受的盐或旋光异构体，或与至少一种药物可接受载体或赋形剂组合，其比例及性质由所选择组合物的溶解度及化学性质、选择的给药途径及标准药物实践来决定。
该载体物质可以是适合作为活性成分赋形剂或介质的固体、半固体或是液体物质。合适的载体物质为本领域中所熟知的。本发明的药物组合物可适合口服使用，且可以片剂、胶囊、粉剂、酏剂、糖浆、溶液、悬浮液或其类似的形式给药于患者。本发明的药物组合物也可适合直肠使用，且可以栓剂的形式给药于患者。
根据预定的给药形式及传统药物实践应适当地选择载体物质。例如，以片剂或胶囊的形式口服给药，治疗活性药物成分可与任何口服无毒性药物可接受惰性载体如乳糖或淀粉组合使用。可选择地，本发明的药物组合物也可包含粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍树胶或明胶，崩解剂如藻酸，润滑剂如硬脂酸镁，滑动剂如胶态二氧化硅，甜味剂如蔗糖或糖精，着色剂或增香剂如欧薄荷或水杨酸甲酯。
由于其为容易的给药方式，片剂及胶囊代表最佳的口服剂量形式。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术包覆糖、虫胶片或其他肠衣剂。可依需要，每一片剂或胶囊包含自大约5毫克至大约50毫克的活性成分。
为了口服治疗给药方式的目的，本发明的组合物可以制成溶液或悬浮液。这些制剂应包含至少0.1％重量的本发明组合物的活性成分。
这种溶液或悬浮液也可包括一种或多种如下的佐剂：无菌稀释剂如注射用水、生理盐水、油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗细菌剂如苯甲醇，抗氧化剂如抗坏血酸或硫酸氢钠，螯合剂如乙二胺四乙酸，缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖。该制剂可以用安瓿或多剂量玻璃或塑料小瓶包装。
以如下详述本发明组合物及其用途的实施例作为参考以进一步定义本发明。
虽然以特定的优选实施方案作为参考而描述及展示了本发明，本领域技术人员将认识到可以从中作出不同的变化、修改及取代但不会脱离本发明的精神。例如，如果有任何观察到的或相似的考虑，在上述活性成分的优选范围外的有效剂量，可因所治疗人体反应的变化、症状的严重程度、相关剂量的付作用而适用。由上所述，这种在本发明实施上所预期的变异或差异和所获得的结果皆在本发明所预期的目的及实践之内。
材料及方法
缓冲液
用来清洗多形核细胞的缓冲液包括137mM氯化钠、8mM磷酸氢二钠、3mM氯化钾及3mM磷酸二氢钾，pH7.4(修改的Dulbecco磷酸缓冲盐溶液)。为了进行刺激分析，细胞混悬于RPMI1640培养基(Gibco BRL,Eggenstein，德国)。
多形核(PMN)嗜中性粒细胞的制备
人类粒细胞分离自健康捐赠者的200毫升肝素化血(15U/毫升)，在菲可-3-乙酰氨基-5-乙酰甲氨基-2,4,6-三碘苯甲酸(Ficoll-metrizoate)梯度中分离，然后用葡聚糖沉淀，以300g清洗两次。该方法可以得到95％以上纯的PMN。这些细胞被稀释至最终浓度为1×106PMN。
细胞存活力
细胞存活力通过锥虫蓝排阻分离、乳酸脱氢酶(Boehringer,Mannheim，德国)分析及在刺激或非刺激的细胞中使用WST-1(Boehringer,Mannheim，德国)测定线粒体活性来研究。这些试验按厂商(Boehringer,Mannheim，德国)所述来进行。在这样的条件下进行所有的实验：使在所有三种分析系统中相关类型细胞的存活力大于80％。
细胞培养
Hep-2上皮细胞，一种上皮肿瘤细胞系，获自美国典型培养物保藏中心ATCC，保藏号为ATCC CCL23，培养在摄氏37度5％二氧化碳下包含5％热灭活胎牛血清、4mML-谷氨酰胺及80微克/毫升庆大霉素的Dulbecco's modified eagle培养基中。该细胞每个星期分培养两次。
病毒制备
病毒制备按R.ARNOLD等人在“免疫学”(Immunology)82,126-133(1994)所描述的方法进行。为了粗制备，呼吸道合胞病毒(RSV)长株(Long Strain,ATCC)在HEP-2细胞内生长及测定效价。该RSV效价以噬斑形成单位(PFU)试验测定。在本研究所使用的病毒原液的效价为5×106PFU/毫升。该原溶液储存在摄氏零下70度直到被使用。原溶液中白介素-8(IL-8)的水平在检测限以下，由酶联免疫吸附测定法(ELISA)分析。由微原生质体专一性聚合酶链反应证实无支原体感染。
刺激实验
如果没有另外说明，人类PMN(1×106/毫升)在指定的时间间隔内以不同量的RSV(103-107)噬斑形成单位(PFU)处理，相当于0.001直到10的感染复数，体积为一毫升RPMI-1640培养基。该培养在指定浓度下于二盐酸西替利嗪缺乏或存在下进行。该刺激实验的细胞上清液经离心收集且储存在摄氏零下70度直到被分析使用。该细胞上清液用于IL-8测定；而细胞沉淀用于RSVSH基因组核糖核酸(RNA)检测。
IL-8分析
PMN以浓度1×106/毫升悬浮在RPMI培养基中。该细胞于适当的刺激存在下培养直到24小时。收集培养上清液并分析其IL-8含量。根据前述的方法，使用夹心ELISA测定IL-8的释放。简言之，在96孔培养板(Nunc Maxisorb,Roskilde，丹麦)的每一孔中，涂覆100微升包含浓度为5微克/毫升的抗IL-8抗体的缓冲液/聚氧化乙稀脱水山梨糖醇单月桂酸酯(一种以商品名Tween 20出售的产品)(0.1％)于摄氏4度过夜。该培养板用缓冲液/Tween清洗三次，加入适当的标准IL-8样品(重组人类IL-8,Calbiochem,Bad Soden，德国)在摄氏37度进行培养二小时。在这之后，加入碱性磷酸酶联结的抗IL-8抗体。在加入磷酸对硝基苯酯(15mg/ml)用于定量后，使用ELISA阅读机，用Mikrotek软件(SLT Labinstruments,Crailsheim，德国)进行计算。
基因组RSV-RNA的分析
RSV特异性基因组RNA分析是以先前由R.ARNOLD等人在“免疫学”82,126-133(1994)所描述，检测编码RSV小疏水性蛋白质(SH)的RSV基因组RNA的逆转录联合聚合酶链反应PCR的方法进行。来自非感染及RSV感染PMN(1×106/毫升)的总RNA使用Trizol(Gibco,Niedereggenstein，德国)提取。将总RNA溶解于30微升水中。在以有义引物逆转录及cDNA转录本的PCR扩增之后，分析基因组RSVSHRNA的表达。该逆转录步骤使用一包含10mM Tris-HCI(Ph8.3)、50mM氯化钾、5mM氯化镁、1mM脱氧核苷酸、100pM RSVSH有义引物、10U核糖核酸酶抑制剂、10微升RNA样品及200U来自莫洛尼氏-鼠-白血病-病毒(Moloney-Murine-leukemia-virus)(Gibco,Eggenstein,德国)的逆转录酶的反应混合物(最终体积为20微升)。逆转录反应在摄氏37度下进行60分钟。为了cDNA产物的PCR扩增，反应混合物与50pM有义及反义引物及2U Taq聚合酶(Gibro,Eggenstein，德国)混合。20、25及30循环(1分钟，摄氏94度；2分钟，摄氏53度；3分钟，摄氏72度)的产物在琼脂糖凝胶上分析并用溴化乙锭染色显现。RSVSH的两个引物为：有义：5′-ACCAATGGAAAATACATCC-3′；反义：5′-TGAATGCTATGTGTTG-3′。根据R.ARONLD等人(上文已引用)，该RSVSH扩增产物的预测大小为204碱基对。
统计分析
如果没有另外说明，所有显示的数据为用来自不同捐赠者的细胞进行的至少三个实验的平均值。
西替利嗪对RSV特异性mRNA合成的影响
最近，我们已证明RSV特异性基因组RNA驻留在PMN内达24小时。在以RSV刺激人类PMN之后，我们分析西替利嗪对RSV特异性mRNA表达的影响。因此，在第一组实验中，人类PMN(1×106/毫升)以感染复数1,0.5,0.05,0.005的RSV处理2小时及16小时。这些实验的结果显于图1：人类PMN(1×106/毫升)：未处理(1,2及7,8道)或以RSV37℃下处理(感染复数1:3,9道；感染复数0.5:4,10道；感染复数0.05:5,11道；感染复数0.005:6,12道)2小时(1-6道)及16小时(7-12道)。细胞沉淀用来分析SH基因的RSV特异性mRNA表达。箭头所指为扩增的PCR产物。M:123碱基对阶梯(Gibco BRL,Eggenstein，德国)。图1显示延长培养时间，RSV特异性mRNA在PMN内增加。
下一步，人类PMN(1×106/毫升)于西替利嗪缺乏或存在时，以感染复数1的RSV处理。这些实验的结果显示于图2：人类PMN：未处理(1道)或于缺乏(2道)或存在西替利嗪(3-7道；100,10,1,0,0.1,0.01微克/106pMN)下以RSV处理(感染复数1)。培养在摄氏37度进行2小时(图2A)及16小时(图2B)。细胞沉淀通过RT-PCR分析RSV-SH-基因的RSV特异性mRNA。箭头所指为合适大小的扩增产物。M:123碱基对阶梯(Gibco BRL,Eggenstein，德国)。图2显示加入西替利嗪抑制小疏水性(SH)基因的RSV特异性mRNA表达。在整个西替利嗪的浓度范围可观察到RSV特异性mRNA表达的减少。而且RSV特异性mRNA表达的减少显示复制性病毒的减少。应注意的是这种抗组胺药的病毒复制抑制作用是以前从未观察到的。
二盐酸西替利嗪对从人类PMN中的RSV诱发IL-8释放的影响
人类PMN(1×106/毫升)以感染复数1，于二盐酸西替利嗪缺乏或存在(100,10,1,0.1,0.01微克/毫升)下，用RSV处理，于摄氏37度培养2小时。在缺少RSV(缓冲液对照组)下，细胞以西替利嗪(100,10,1,0.1,0.01微克/毫升)或无西替利嗪处理作为对照组。细胞上清液以ELISA分析IL-8释放。这些实验的结果显示于图3：所显示的数据为来自八个独立实验的平均值及标准偏差值。图3显示二盐酸西替利嗪(下文之“西替利嗪”)向下调节RSV诱发的IL-8释放。然而，该西替利嗪的影响为剂量依赖性的。关于这一点，西替利嗪浓度大于0.01微克/毫升但小于100微克/毫升会导致明显的减低RSV诱发的IL-释放。在培养时间直到二十四小时且同样地在RSV浓度直到感染复数5后，可获得相似的结果。应注意的是这种抗组胺药和RSV的IL-8诱发间的相互影响是以前从未观察到的。
西替利嗪对进行中的由RSV诱发的IL-8释放的影响
进行进一步的实验分析西替利嗪对进行中的由RSV诱发的IL-8释放的影响。因此，人类PMN(1×106/毫升)用RSV(感染复数1)及西替利嗪(100微克，10微克，1微克，0.1微克，0.01微克)处理。在开始RSV处理之后，立刻加入西替利嗪(图4A),或30分钟(图4B),60分钟(图4C)或90分钟(图4D)时加入西替利嗪。选择在摄氏37度下的总培养时间为2小时。细胞上清液以ELISA分析IL-8释放。我们的数据显示西替利嗪向下调节由RSV诱发的进行中的IL-8释放。然而，当西替利嗪在开始RSV处理时加入，可观察到最显著的效果。RSV诱发的IL-8释放的向下调节在西替利嗪浓度大于0.01微克/毫升及小于10微克/毫升时最显著。

Claims (10)

1．2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其旋光异构体或药物可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗呼吸道合胞病毒引起的疾病的药物组合物中的用途。
2．根据权利要求1的用途，其中该药物组合物为包含自5毫克至50毫克活性成分的剂量形式。
3．根据权利要求1的用途，其中被治疗的疾病选自急性细支气管炎及病毒性肺炎。
4．根据权利要求1的用途，其中该药物组合物进一步含有至少一种药物可接受的载体或赋形剂。
5．根据权利要求1至4任一项的用途，其中该药物组合物为一种适合口服使用的形式。
6．根据权利要求5的用途，其中该药物组合物为片剂、胶囊、粉剂、酏剂、糖浆、溶液或悬浮液形式。
7．根据权利要求1至4任一项的用途，其中该药物组合物为一种适合直肠使用的形式。
8．根据权利要求7的药物组合物，其中该药物组合物为栓剂的形式。
9．根据权利要求6的用途，其中该药物组合物为一种包含至少0.1重量％活性成分的溶液或悬浮液的形式。
10．用于治疗呼吸道合胞病毒引起的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸，其旋光异构体或药物可接受的盐及药物可按受的载体。
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