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CN1230114A - Leptine抵抗的新疗法 - Google Patents

Leptine抵抗的新疗法 Download PDF

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CN1230114A
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G·H·波斯特
S·A·史密斯
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

治疗和/或预防人类或非人类哺乳动物Leptin抵抗和/或与Leptin抵抗有关的疾病及/或其并发症的方法,该方法包括Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物的有效的、无毒的和药学上可接受量的体内给药。

Description

Leptine抵抗的新疗法
本发明涉及一个新疗法，确切地说是一种治疗和/或预防Leptin抵抗和/或与Leptin抵抗有关的疾病和/或其并发症的方法。
Y.Zhang等(Nature,372,425-431,1994年)提出在能量平衡调节中发挥关键作用的分子之一是ob蛋白。Zhang等还报道了对小鼠和人类ob基因蛋白或“Leptin”的克隆和测序。
英国专利申请公开号2292382特别涉及到多肽，OB多肽或等位变异或其同类物以及它们在调节体重中的作用，具体地说，GB2292382公开了OB多肽及其某些类似物如激动剂将被用于肥胖症的治疗。
欧洲专利申请公开号0306228公开了某些噻唑烷二酮衍生物，尤其是那些已被公开的，似乎具有降血糖和降血脂的活性以及治疗某些进食紊乱的效能的衍生物。
国际专利申请公开号WO95/25026也公开了EP0306228本身的化合物对于患有与摄食不足有关的疾病如神经性厌食症和与摄食过量有关的疾病如肥胖症和厌食性食欲过盛(anorexia bulimia)的患者的食欲和食物摄取的调节是有用的。EP030628的实施例30中的化合物是5-(4-[2-(氮-甲基-氮-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2,4-噻唑烷二酮(或‘BRL49653’)。
欧洲专利申请公开号：0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852也公开了某些噻唑烷二酮衍生物具有降血糖和降血脂的活性，这些化合物亦被认为具有胰岛素敏化物(sensitiser)活性。
通常被认为具有胰岛素敏化物活性的化合物的另一系列是那些以国际专利申请公开号WO93/21166和WO94/01420所公开化合物为代表的那一类。这些化合物在此处被称为“无环胰岛素敏化物”。美国专利号5232945和国际专利申请公开号WO92/03425和WO91/19702公开了无环胰岛素敏化物的其它实施例。
欧洲专利申请公开号0533933，日本专利申请公开号05271204和美国专利号5264451公开了其它胰岛素敏化物的实施例。
已知过氧物酶体增生激活受体的γ-异构体(此后为PPARγ)是一种核受体超家族的成员，该家族包括类固醇、甲状腺素和视黄醛衍生物激素的受体[Evans,Science 240,889-895,(1988年)]。从Chawla等处还获知PPARγ是在脂肪细胞分化过程的早期表达的(Endocrinology 135,798-800,1994年)。
从J.Biol.Chem.270,12963-12966中获知噻唑烷二酮如BRL49653是PPARγ激动剂。
在Proceedings ofthe National Academy of Sciences[93,(12),5793-5796(1996年)]的近期发表中，Kallen等提出，他们的结果表明BRL49653和其它抗糖尿病的噻唑烷二酮下行调节(down-regulate)Leptin的基因表达导致了血浆Leptin浓度的降低，Kallen等使这种对Leptin的作用与所述噻唑烷二酮类的PPARγ激动剂活性相互关联起来。
在应用胰岛素抵抗的大鼠的独立的系列实验中，我们发现BRL49653在大鼠脂肪组织中对Leptin表达不起作用，更重要的是，其循环血浆中Leptin浓度明显降低。关键地是这种降低发生于没有食物摄入和体重增加的情况下，因此得出一个提议，即BRL 49653及由此产生的其它相似化合物在对Leptin应答时必须致敏其靶细胞，因此提示BRL 49653和相似化合物将促进Leptin及其激动剂和其它能放大细胞对Leptin的应答的物质的厌食和体重丢失的作用。这点对于那些对Leptin信号不能完全反应的，如Leptin抵抗的病人的治疗特别重要。
此外，本发明提供治疗和/或预防人类或非人类哺乳动物Leptin抵抗和/或与Leptin抵抗有关的疾病和/或其并发症的方法，该方法包括体内给予有效的无毒的而且药学上可接受的剂量的Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物。具体地说，该方法包括了选择性的Leptin敏化物的使用。
所述Leptin敏化物与Leptin和/或其同类物如其激动剂适宜联合给药，这样有利的一面是，本方法包括了Leptin敏化物和Leptin和/或Leptin同类物如激动剂的有效、无毒并且药学上可接受的剂量的联合给予。
Leptin抵抗性引起肥胖和食物摄入及能量损耗的控制紊乱。
与Leptin抵抗性有关的疾病和并发症包括心血管疾病，特别是动脉粥样硬化，葡萄糖耐量受损和非胰岛素依赖型糖尿病。
特殊的一面是，本发明提供治疗和/或预防人类或非人类哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物的有效、无毒并且药学上可接受的剂量的体内给药。
优选所述肥胖症是与Leptin抵抗有关的或由Leptin抵抗所导致的。
本方法同样对患有胰岛素抵抗性糖尿病综合征包括所述综合征的前一糖尿病的葡萄糖耐量损害期的患者特别有益，对预防所述综合征的前一糖尿病的糖耐量损害期特别有益。
合适的Leptin敏化物是胰岛素敏化物，包括噻唑烷二酮和无环胰岛素敏化物。
合适的Leptin敏化物是PPARγ激动剂。
合适的PPARγ激动剂包括噻唑烷二酮。
特别的Leptin敏化物是同时具有胰岛素敏化物和PPARγ激动剂两者活性的敏化物。
合适的噻唑烷二酮是噻唑烷-2,4-二酮衍生物，它是一个含有式(A)部分的化合物。包含式(a)部分的合适的化合物包括式(Ⅰ)化合物：或其互变异构体形式和/或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物，其中T表示用一个或多个烷基，芳烷基或杂环基烷基任选取代的芳基或杂环基，所述烷基、芳烷基和杂环烷基本身可任选被取代。
结构式(Ⅰ)中用星号(*)标记的合适的碳原子是手性碳。
T适合表示在包含(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Il)、(Ⅰm)、(Ⅰn)、(Ⅰo)和(Ⅰp)的所述目录中选择的部分。
Figure A9719772200083
其中A1、A2、R1和n如下所定义，并与EP0306228中的结构式(Ⅰ)有关，或者其中L1和L2相同或不同，并且分别表示氢或低级烷基或L1和L2结合形成亚烷基；L3是被取代的或未被取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯烷基、苯基、芳酰基，包括1或2个选自含有氮、氧和硫的杂原子或下式的基团的5-或6-元杂环基。
Figure A9719772200091
其中R13和R14相同或不同，并且分别为低级烷基或R13和R14互相直接结合或被选自氮、氧或硫中的杂原子间断而形成5-或6-元环。R2是键或低级亚烷基或其药学上可接受的盐。(化合物如EP 8203所定义)。或者
Figure A9719772200092
其中R1、R2相同或不同，并且分别表示氢原子或C1-5烷基。R3表示氢原子，C1-6脂肪酰基、脂肪环酰基、芳酰基、杂环酰基、芳基脂肪酰基、(C1-6烷氧基)羰基或芳烷氧基羰基。R4和R5相同或不同，并分别表示氢原子，C1-5烷基或C1-5烷氧基，或者R4和R5共同表示C1-4亚烷二氧基；n是1、2或3；W表示-CH2-,＞CO，或CH-OR6基团(此处R6’表示如R3所定义的任何一个原子或基团，并且可以与R3相同或不同)，而且Y和Z相同或不同，并各自表示氧原子或亚氨基(=NH)和其药学上可接受的盐，(式(Ⅰ)化合物如EP0139421所定义)；或者其中R1、R2和R3被定义为与EP0032128中的式(Ⅰ)相关；或者
Figure A9719772200101
或者其药学上可接受的盐，其中R是3到7个碳原子的环烷基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯基，或被取代的苯基，其中所述取代基是1到3个碳原子的烷基，1到3个碳原子的烷氧基，三氟甲基、氯或双(三氟甲基)；R’为1到3个碳原子的烷基；X为O或C=O；A为O或S，以及B为N或CH；(化合物如EP 0428312中式(Ⅰ)有关的所定义)；或
Figure A9719772200102
其中A、B、R和R1被定义为与上述式(Ⅰe)有关及与EP0428312的式(Ⅱ)有关；或者
Figure A9719772200103
其中R1被定义为与EP 0489663的式(Ⅰ)有关；或者其中R1、R2、R3和n被定义为与EP0155845的式(Ⅰ)有关；或
Figure A9719772200112
当R1为如EP0257781所定义的C1-6烷基，特别是乙基时；或
Figure A9719772200113
其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、n、u和W被定义为与美国专利号5104888中的式(Ⅰ)有关；或
Figure A9719772200114
当A、R1、R2和X被定义为与EP0208420中的式(Ⅰ)有关时；或
Figure A9719772200121
根据EP0319189中的结构式(Ⅰ)；或
Figure A9719772200122
其中A和B分别独立为CH或N，但前提是当A或B是N时，则另一个是CH；X为S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，但必须当n是l及Y1是NR21时，则X是SO2或CO；Z是CHR22、CH2CH2、CH=CH、OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22分别各自为氢或甲基；并且X2和X3分别独立是氢、甲基、三氟甲基、苯基、苄基、羟基、甲氧基、苯氧基、苄氧基、溴、氯或氟；或其药学上可接受的阳离子盐，或其药学上可接受的酸加成盐，其中A或B是N，(如与EP0332331中式(Ⅰ)有关的所定义的化合物)；或
Figure A9719772200131
其中V是-CH=CH-、-N=CH-、-CH=N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C=NOR17或CH=CH；X是S、O、NR18、-CH=Nor-N=CH；Y是CH或N；Z是氢，(C1-7)烷基、(C1-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯基、由下列相同或不同的基团一或二取代：(C1-7)烷基、三氟甲基、(C1-3)烷氧基、氟、氯或溴Z1是氢或(C1-3)烷基；R17和R18各自是氢或甲基；并且n是1、2或3；或其药学上可接受的阳离子盐，或其药学上可接受的酸加成盐(当所述化合物含有碱性氮时)，(提供如与EP0332332中式(Ⅰ)有关的所定义的化合物)；及
Figure A9719772200132
其中Q和X被定义为与国际申请号WO92/18501中式(Ⅰ)有关。
T更适于表示上述定义为结构式(Ⅰa)、(Ⅰc)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰi)、(Ⅰk)、(Ⅰm)或(Ⅰo)的一部分。
具体地说，T表示选自包括(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h)和(i)的目录中的部分：
结构式(a),(b),(c),(d)和(e)的所述部分应被确切地提出。
本发明所述治疗中也包括欧洲专利申请公开号0008203、0139421、0032128、0428321、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734和0508740，国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852中所公开的噻唑烷二酮和/或PPARγ激动剂。这些公开的所述内容结合到本文中作为参考。
EP0306228和WO94/05659所公开的是噻唑烷二酮的详细的实施例。
EP0139421和USP5478852公开的是噻唑二烷酮的更详细的实施例。
EP0306228和WO94/05659的所述化合物具体地包括式(Ⅱ)的所述化合物：
Figure A9719772200151
或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，和/或人类或非人类哺乳动物所需要的，药学上可接受的溶剂化物，其中：A1表示取代的或未取代的芳香杂环基团；R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中所述芳基部分可以被取代或不被取代，或者取代的或未取代的芳基；R2和R3分别表示氢，或R2和R3结合共同表示键；A2表示具有总共可达5个取代基的苯环；并且n表示从2到6的整数；当A1表示5-元芳香杂环基团时，其合适的基团包括噻唑基或噁唑基，特别是噁唑基。当A1表示6-元芳基杂环基团时，其合适的基团包括吡啶基或嘧啶基，特别是吡啶基。
A1优选表示式(j)、(k)或(l)的部分：
Figure A9719772200161
其中：R6和R7分别独立表示氢或卤原子，烷基或烷氧基或者取代的或未取代的芳香基或当R6和R7分别与邻近的碳原子连接时，则R6和R7与它们所连结的碳原子一起形成苯环，其中被R6和R7共同代表的每个碳原子可被取代或未被取代；并且在式(j)的所述部分中X1表示氧或硫。
适当地，A1表示上述式(j)所定义的部分。
适当地，A1表示上述式(k)所定义的部分。
适当地，A1表示上述式(l)所定义的部分。
(l)部分的特殊形式是(l’)部分
Figure A9719772200162
其中R6和R7定义为与式(l)有关。
R6和R7优选共同表示式(m)的部分：
Figure A9719772200163
其中R8a和R8b分别独立表示氢、卤原子，取代的或未取代的烷基或烷氧基。
合适地，R8a和R8b分别独立表示氢、卤原子、烷基或烷氧基。优选R8a表示氢，优选R8b表示氢。更优选R8a和R8b均表示氢。
R6和R7优选分别各自表示氢、烷基或者取代的或未取代的苯基基团。并且更优选R6和R7分别各自表示氢、烷基或苯基。
对于式(j)的所述部分，优选R6和R7共同表示式(m)的所述部分。
对于式(k)、(l)或(l’)的所述部分，优选R6和R7均表示氢。
应该理解A2的5个取代基包括3个任选取代基，对于所述A2部分，合适的任选取代基包括卤原子，取代的或未取代的烷基或烷氧基。
对不同的A2、R1、R2、R3和n而言，更合适的，优选的和较优选变量如EP0306228和WO94/05659中所定义。
式(Ⅱ)化合物的特殊实施例是5-[4-[2-(氮-甲基-氮-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其互变异构体形式和/或其药学上可接受的盐，包括WO94/05659所公开的那些盐和其最特别的马来酸盐，和/或其药学上可接受的溶剂化物。
如上所述，式(Ⅰ)化合物可能以几种互变异构体形式中的一种形式存在，本发明所述方法中包括其所有的异构形式。将了解到本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体形式和其药学上可接受的盐，包括其任一立体异构体即无论是单独的异构体还是异构体的混合物的应用。
EP0139421和USP5478852公开更具体的噻唑烷二酮，具有如上述定义的式(Ⅰ)，其中T部分表示上述定义的(Ⅰc)部分，特别是，(+)-5-[[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-氢-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(或troglitazone),5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或ciglitazone),5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或pioglitazone)或5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮(或englitazone)。
欧洲专利申请公开号0306228、0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740，国际专利申请公开号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852所公开的合适的优选的和较优选的噻唑烷二酮是那些在各自的专利公开中定义为合适的，优选的和较优选的化合物。
国际专利申请公开号WO91/19702、WO92/03425、WO93/21166和WO94/01420和美国专利号52329452所公开的合适的，优选的无环胰岛素敏化物是那些在各自的专利公开中定义为合适的，优选的和较优选的化合物。
其它合适的，优选的和更优选的胰岛素敏化物是欧洲专利申请公开号0533933，国际专利申请公开号WO93/02079，日本专利申请号05271204和美国专利号52644515和5478852所公开的合适的，优选的和更优选的化合物。
本发明所述方法中也特别包括上述提及的专利申请所公开的特殊的实施例。
GB2292382说明了leptin合适的药学上可接受的形式和/或其同类物，如激动剂，和/或模仿(mimic)或增加leptin的药理作用的物质，GB2292382的公开结合到本文中作为参考。
应该了解到当这种治疗包括上述定义的式(Ⅱ)化合物，作为唯一的化合物药剂应用时，本发明的所述治疗不包括与摄食过度有关的疾病如由摄食过度和食欲过盛导致的肥胖症的治疗。结构式(Ⅱ)包括5-[4-[2-(氮-甲基-氮-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其互奕异构体和/或其药学上可接受的盐。
此处应用的术语Leptin敏化物涉及能增加靶细胞的药理学反应，例如增加Leptin血浆浓度的物质。
“选择性的Leptin敏化物”发挥作用以便基本上不受某些作用的影响，如降低Leptin血浆浓度或减少Leptin的表达和分泌，特别是当这些效能在脂肪组织中发挥时。
此处应用的术语Leptin抵抗涉及所述的疾病，其中患者对Leptin的药理学反应低于正常人，例如因为降低了靶细胞的反应，使血浆Leptin浓度增加。
‘Leptin的同类物’包括其激动剂和GB2292382公开的所述同类物。
此处应用的术语‘PPARγ激动剂’涉及所述过氧物酶体的增生激活受体的伽玛(γ)亚型激动剂，如低分子量激动剂，这种核受体是配体激活的转录因子家族的成员，该家族包括类固醇、视黄醛衍生物样的和甲状腺的受体。
通过Lehmann等公开的方法学的应用可评估PPARγ激动剂的活性。(Joumal of Biological Chem.270,12953-12956,1995年)。
此处应用的‘肥胖症的治疗’包括具有导致体重下降趋势的药物或美容治疗，特别重要的是所述肥胖症与糖尿病综合征有关。
此处应用的术语‘芳基’包括用具有不超过5个，优选不超过3个的选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基的基团任选取代的苯基和萘基。
合适的杂环基团是芳香族和非芳香族杂环基团。
合适的非芳香族杂环基团包括单环或稠合的杂环基，每个环上的杂环基含有不超过4个选自氧、硫或氮中的杂原子，任选稠合成一或多个芳基。
合适的芳香族杂环基团包括取代的或未取代的，在每个环中含有不超过4个选自氧、硫或氮的杂原子的单环或稠环芳香族杂环基。
优选的芳香族杂环基包括取代的或未取代的含有5到7个环原子，优选5或6个环原子的单环芳香族杂环基。
确切地说，所述芳香族杂环基包括1、2或3个特别是1或2个选自氧、硫或氮中的杂原子。
合适的杂环基取代基包括从含有烷基、烷氧基、芳基和卤原子中选择的不超过4个的取代基，或者任何两个邻近碳原子上的取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成芳基，优选苯环。其中通过所述两个取代基表示的所述芳基的碳原子可被其自身取代或未取代。
应该理解本文上述提及的‘芳基’，‘杂环基’和其取代基的定义不同于那些本文公开的特定化合物有关的上述提及的专利公开中的定义，所述公开中的定义是普遍的。
此处应用的术语‘卤原子’是指氟、氯、溴和碘，优选氯。
此处应用的术语‘烷基’和‘烷氧基’指具有不超过12个碳原子的直链或支链碳链基团。
此处应用的术语‘酰基’包括烷基羰基。
合适的烷基是C1-12烷基基团，特别是C1-6烷基基团，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基或叔-丁基。
任何烷基的合适的取代基包括上述与术语‘芳基’有关的那些基团。
合适的药学上可接受的盐包括羧基盐和酸加成盐。
合适的药学上可接受的羧基盐包括金属盐，如铝；碱金属盐如锂、钠或钾；碱土金属盐如钙或镁，以及铵盐或取代的铵盐，如那些包含低级烷基胺的盐，诸如三乙胺；羟基烷基胺如2-羟乙胺，双-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺；环烷基胺如二环己胺，或包含普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢枞胺、N,N’-双脱氢枞胺、谷氨酰胺、N-甲基谷氨酰胺或与吡啶类型的碱如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉所成的盐。
合适的酸加成盐包括药学上可接受的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐和药学上可接受的有机酸加成盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲烷磺酸酯、α-酮基谷氨酸和α-甘油磷酸盐，特别是马来酸盐。
合适的药学上可接受的溶剂化物包括水合物。
采用上述提及的专利公开中所公开的方法可方便地制备本文所述噻唑烷二酮。
按照上述提及的专利公开所公布的方法可方便地制备本文所述PPARγ激动剂。在这些专利公开中，这些方法已被公开。这样可采用EP0306228和WO94/05659中说明的程序制备结构式(Ⅰ)的化合物或其互变异构体形式和/或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物。同样的例子，troglitazone也可以象EP0139421或USP5478852中说明的那样来制备。
所述噻唑烷二酮的盐和/或溶剂化物可按照上述提及的专利公开中公开的那些常规步骤来制备和分离。
本发明也提供一种Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物，以用于治疗和/或预防Leptin抵抗和/或与Leptin抵抗有关的疾病及/或其并发症。
本发明也提供一种Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物，以用于治疗和/或预防Leptin抵抗及/或与Leptin抵抗有关的疾病及/或其并发症的药物的生产。
在上述提及的方法中，Leptin敏化物可以本身或优选地以一种包含有药学上可接受载体的药用组合物给药。
本发明的治疗中，本文提到的Leptin敏化物是按照上述提及的专利申请和专利中公布的方法配制和给药的。
相应地，本发明也提供了一种治疗和/或预防肥胖症的药用组合物，该组合物包括一种Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物，以及其药学上可接受的载体。
如上述所表明的，如果药剂或者也包括有效的、无毒的和药学上可接受的剂量的Leptin和/或其同类物，如激动剂及/或仿效或增加Leptin药理学效应的物质，则其为优选的。
此处应用的术语‘药学上可接受的’包括人类和兽医使用的化合物，组合物和配料成份，例如所述术语‘药学上可接受的盐’，包括了兽医可接受的盐。
如果需要的话，所述组合物可以以写有或印有说明书的小包装的形式使用。
本发明的药用组合物通常适合于口服给药，尽管也设想了经其它途径(如经注射和皮下吸收)给药的组合物。
口服给药特别合适的药用组合物是单位剂量形式，如片剂和胶囊，其它固定的单位剂量形式，如装于小袋中的粉剂也可应用。
按照常规的药学实践，所述载体可包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或其他常用佐剂。
典型的载体包括如微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠或蔗糖。
最合适的组合物是以单位剂量的形式配制。该单位剂量通常含有活性成分量的范围在0.1到1000毫克，较通常在0.1到500毫克，尤其是0.1到250毫克，优选0.5到10毫克。
合适地，所述活性成分可以以本文前面定义的药用组合物给药，并且这也形成了本发明的一个特殊方面。
以上提及的方法中，活性化合物是以剂量给药，如上所述，以每天1到6次的方式使70公斤的成人每日总剂量通常在0.1到6000毫克的范围内，较通常在约1到1500毫克，通常约0.5到10毫克，也就是在1.429×10-3到85.74毫克/公斤/天的范围内，较经常在约1.429×10-2到21.429毫克/公斤/天，一般约7.143×10-3到0.1429毫克/公斤/天。
在另一方面，本发明提供了一种新的Leptin敏化物，特别是不包括任何上述提及的专利和专利申请如其特殊的实施例中公开的化合物的Leptin敏化物。
当本发明的方法在上述提及的剂量范围内实施时，没有出现不可接受的毒性作用。
本发明中的活性化合物的功效可由常规方法学的应用来证明，如在欧洲专利号0023385或GB2292382中所公开的试验步骤。
药理学数据
所述噻唑烷二酮胰岛素敏化物，BRL49653对血浆Leptin浓度和对附睾脂肪ob信息核糖核酸(mRNA)表达的作用在高脂肪喂饲和高碳水化合物喂饲的Wistar成年大鼠中进行检测。已知喂饲大鼠高脂肪饮食可引起胰岛素抵抗(Storlein等，Diabetes 40:280-289,1991年)。喂饲给予4周，最后4天经管饲口服给予BRL49653(10微摩尔/公斤/天)。在高脂肪喂饲的大鼠中，用BRL49653治疗减低了血浆中Leptin浓度，由2.34±0.19降到1.42+0.09ng/ml(P＜0.001)。在高碳水化合物喂饲的大鼠中，血浆Leptin不受BRL49653的影响。在高脂肪喂饲大鼠和高碳水化合物喂饲大鼠间，治疗与否对其ob mRNA表达没有差异。在体重增加或食物摄取方面，BRL49653没有作用(表1)。在胰岛素抵抗型大鼠中BRL49653减少循环Leptin，但对食物摄取和体重增加无作用的观察结果提示该化合物增强了细胞对Leptin的反应。
表1：喂饲高脂(HF)或高碳水化合物(HC)
饮食大鼠的体重和食物摄取±治疗
                          高脂                   高碳水化合物
                  对照        BRL 49653        对照         BRL 49653(治疗前)体重(克)   378.3±7.1     378.3±6.6     353.1±8.3    366.0±6.5(治疗后)体重(克)   392.1±5.8     390.3±6.4     364.0±9.6    380.3±5.8治疗中食物摄取     17.66±0.64    17.60+0.33     25.91±1.41   24.88±0.91(克/动物/天)饮食的可代谢能     78.39±2.84    78.14±1.45    83.18±4.53   79.86±2.93量(千卡/动物/天)
表2：喂饲HF或HC饮食大鼠的血浆快速检测±治疗
                          高脂                高碳水化合物
                    对照     BRL 49653      对照      BRL 49653Leptin(纳克/毫升)    2.34+0.19  ***1.42+0.09 2.10±0.11  1.91+0.09
***高脂喂饲治疗组与高脂喂饲对照组相比，P＜0.001。
表3：喂饲高脂和高碳水化合物大鼠的ob mRNA表达±治疗
               高脂                高碳水化合物结合强度    对照      BRL 49653      对照      BRL 49653ob    0.89+0.27    1.11+0.28    1.00+0.29   1.15+0.22材料和方法：动物：得自Charles River,UK的成年雄性大鼠(175-200克)，允许自由进食和水，并且置于温度控制在21℃±2℃的房间内，相对湿度55％±10％，经12小时光照，12小时黑暗的循环(光照在06:00-18:00)。饮食：大鼠分为2组，一组喂饲高脂肪(HF)饮食4周，一组喂饲高碳水化合物饮食(HC)包含4周。所述HF饮食含有(按重量)30.7％酪蛋白，7.5％纤维，7.2％多聚不饱和脂肪，35.2％饱和脂肪和10.4％谷类淀粉。所述HC饮食含有21.2％酪蛋白，3.3％纤维，5.0％多聚不饱和脂肪和61.8％谷类淀粉。
HF饮食的可代谢的能量为4440千卡/公斤，HC饮食为3210千卡/公斤。对于HF饮食，可代谢能量的百分比是20％来自蛋白，12％来自碳水化合物及68％来自脂肪。HC饮食相对应的值是20％来自蛋白，68％来自碳水化合物及12％来自脂肪。
治疗：在喂饲HF饮食3周后，大鼠被分成2组，对照组每日给予一定剂量的载体(1.0毫升/公斤体重)共4天，治疗组每日接受抗高血糖的噻唑烷二酮BRL 49653的口服剂量共4天(10μmol/kg)。喂饲HC饮食的大鼠也同样分为2组。
在四天的治疗期期间大鼠继续接受它们各自的饮食。体重以及食物和水的摄取被记录下来。在第五天，大鼠从08:00开始被禁食6小时，在14:00时它们被用苯巴比妥钠麻醉。血液由背侧主动脉收集，用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝并且血浆贮存在-20℃以备Leptin检测。处死大鼠，切取附睾脂肪垫，立即冷冻夹紧并贮存于-80℃。
血浆检测：Leptin浓度由免疫测定法测定，用重组鼠Leptin作标准，用标有铕的链霉抗生物素蛋白孵育进行生物素化及随后的荧光法进行测定，对重组鼠Leptin兔抗-Leptin的免疫球蛋白G(IgG)升高。
总RNA提取和RNA印迹杂交分析(Northern分析)：在Northern分析之前，提取(17)总RNA，并在1.1％琼脂糖凝胶中检测所述RNA总量。20微克总RNA加样至1.1％变性甲醛凝胶中，150毫安电泳分离3小时。
室温下，所述凝胶在2×SSC中洗涤2次，每次10分钟，所述RNA由毛细管转移到一块带正电荷的尼龙膜上点印过夜。RNA样本转印后由紫外交联(crosslinking)后固定在膜上。探针标记：通过PCR，地高辛-11-尿苷三磷酸(UTP)被结合到ob和b-肌动蛋白的互补DNA(cDNA)中，b-肌动蛋白被用于标化每个样本中的RNA。杂交：在预杂交缓冲液中(地高辛探针杂交试剂盒DIG Easy Hyb,Boehringer Mannheim)于42℃进行预杂交1小时。煮沸5分钟使所述互补DNA探针变性，置于冰上并加入新鲜的杂交缓冲液(地高辛探针杂交试剂盒，Boehringer Mannheim)。地高辛标记探针的免疫学检测：杂交后，所述膜在室温下洗涤2次(2×SSC,0.1％SDS)，每次10分钟，再在48℃洗2次(0.1×SSC，0.1％SDS)，每次10分钟。其后Boehringer Mannheim说明书作为标准的免疫学检测被用于随后的阻断、洗涤和检测步骤。所述注膜封装于塑料袋中并在室温下进行X线摄片。在光密度计上分析X片，ob的mRNA的表达水平与存在于所有样本中的b-肌动蛋白的量有关(结合强度)。数据分析：结果以均值+SEM表示，n=9。由于治疗或饮食所致均值差异的统计学的显著性用2-方向(2-way)方差分析(ANOVA)和Studentst-检验来检验。

Claims (15)

1．在人类或非人类的哺乳动物中治疗和/或预防Leptin抵抗和/或与Leptin抵抗有关的疾病及/或其并发症的方法，所述方法包括体内给予有效的无毒的和药学上可接受量的Leptin敏化物或其药学上可接受的衍生物。
2．权利要求1的方法，其中所述治疗是一种预防性治疗。
3．权利要求1或权利要求2的方法，其中所述Leptin敏化物是一种选择性Leptin敏化物。
4．权利要求1到3中任何一项的方法，其中所述Leptin敏化物与Leptin和/或其同类物如激动剂联合给药。
5．权利要求1到4中任何一项的方法，其中所述与Leptin抵抗有关的疾病是肥胖症。
6．权利要求5的方法，其中所述肥胖症与Leptin抵抗有关或由Leptin抵抗引起。
7．权利要求1到4中任何一项的方法，其中所述与Leptin抵抗有关的疾病是胰岛素抵抗型糖尿病综合征。
8．权利要求7的方法，其中所述与Leptin抵抗有关的疾病是前-糖尿病，胰岛素抵抗糖尿病综合征的糖耐量损害期。
9．权利要求1到8中任何一项的方法，其中所述Leptin敏化物是胰岛素敏化物。
10．权利要求1到8中任何一项的方法，其中所述Leptin敏化物是PPARγ同类物，如激动剂。
11．权利要求1到8中任何一项的方法，其中所述Leptin敏化物是glitazone。
12．权利要求1到8中任何一项的方法，其中所述Leptin敏化物是含有式(A)部分的化合物。
13．权利要求12的方法，其中所述含有式(A)部分的化合物是式(Ⅰ)化合物：
或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物，其中T表示用一个或多个烷基，芳烷基或杂环烷基任选取代的芳基或杂环基，所述烷基，芳烷基和杂环烷基本身也可任选被取代。
14．权利要求12或权利要求13的方法，其中给予需要此治疗的人类或非人类哺乳动物的含有式(A)部分的化合物是式(Ⅱ)化合物：或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，和/或其药学上可接受的溶剂化物，其中：A1表示取代的或未取代的芳香族杂环基。R1表示氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中所述芳基部分可能被取代或未被取代，或者取代的或未取代的芳香基团。R2和R3各自表示氢，或R2和R3结合在一起表示键。A2表示含有总共不超过5个取代基的苯环，并且n表示从2到6的整数。
15．权利要求12或权利要求13的方法，其中所述含有式(A)部分的化合物是5-[4-[2-(氮-甲基-氮-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮；(+)-5-[[4-[3,4-双氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-氢-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮；或5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并吡喃)-5-基-甲基)噻唑烷-2,4-二酮；或其药学上可接受的衍生物。
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