CN1222297C - 组合的软骨和植物提取物组合物 - Google Patents
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Abstract
发现一种包含软骨提取物、葡萄籽提取物和番茄提取物的组合物具有显著的抗氧化作用和自由基抑制作用。包含亲水抗氧化剂、亲脂(疏水)抗氧化剂和软骨提取物的组合物大幅度增加真皮内的胶原合成。而且，所述组合物降低胶原酶活性和高级糖基化终产物(AGE)水平。老化征象，例如由于接触UV照射导致的光老化征象与胶原合成和自由基氧化水平有关。本发明的组合物旨在用于治疗老化皮肤和延缓健康皮肤中老化征象的发生。
Description
发明领域
本发明涉及口服用组合物，该组合物包含软骨或可从软骨中提取的化合物以及亲水和亲脂抗氧化剂。
发明背景
自由基是在体内，如皮肤内形成的，它是由UV照射、污染、酒精等导致的。过量的自由基可能造成对组织结构，包括皮肤结构的严重损伤，从而使老化征象开始出现。
因此已使用抗氧化剂，包括亲水和亲脂抗氧化剂的组合，降低由于皮肤中自由基导致的氧化应激(Maffei Facino等人(″Free RadicalScavenging and Anti-enzyme Activities of Procyanidines fromVitis vinifera(来自葡萄的原花青素的自由基清除和抗酶活性)″Arzneim.-Forsch./Drug Res.，44(1)，Nr.5(1994)，592-601页)。
US 5,648,277公开了包含亲水和亲脂抗氧化剂的口服制剂。
JP 09 241 637公开包含活性自由基清除剂和糖醛酸或粘多糖的组合物。
还已确定施用包含来自海生软骨来源的粘多糖的蛋白质复合物能通过使皮肤的真皮组织更为致密和结实而改善其质地(Kieffer M E，Efsen J.，J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.，1998 Sep；11(2)：129-136)。
发明概述
本研究者已发现软骨提取物与植物提取物的特别混合物的独特组合产生意外有效的用于增加皮肤内胶原合成以及将真皮内自由基介导的氧化降低至显著水平的组合物。胶原合成的减少和自由基氧化都与皮肤老化过程有关。
一方面，本发明涉及一种用于口服的包含植物提取物和软骨提取物的组合物，其中所述植物提取物包含葡萄籽提取物和番茄提取物。
本发明可选择定义为用于口服的包含植物提取物和软骨提取物的组合物，其中该植物提取物包含重量/重量比为大约5∶1-15∶1，优选大约10∶1的葡萄籽提取物和番茄红素。
本发明的另一方面涉及用于口服的组合物，该组合物包含：i)软骨，可从软骨中提取的一种或多种化合物，或它们的衍生物；ii)一种或多种亲水抗氧化剂；和iii)一种或多种亲脂抗氧化剂；其中该组合物将细胞模型中的胶原合成增加至少35％。
本发明的另一方面是本文定义的组合物用于健康皮肤的常规保养，以延迟由于老化或UV照射导致的皮肤退化的发生，并用于治疗皮肤老化征象。
发明详述
在本发明的上下文中，应用于亲水抗氧化剂的术语“亲水的”一般意指该抗氧化剂充分溶于体内的水介质并因此能够在此水介质中发挥功能。在此上下文中，如果抗氧化剂在水中的溶解度超过0.05g/100g水，则认为它是亲水的。亲水抗氧化剂优选在水中的溶解度超过0.5g，更优选超过1g，特别是超过5g，更特别超过10g，最特别超过25g，特别是超过50g，如超过100g/100g水。
类似地，应用于亲脂抗氧化剂的术语“亲脂的”一般意指它充分溶于体内的脂介质并因此能在此脂介质中发挥功能。这也意味着它具有极低的水溶性。在此上下文中，如果抗氧化剂在水中的溶解度低于0.05g/100g水，则认为它是亲脂的。亲脂抗氧化剂优选在水中的溶解度低于0.005g，特别是低于0.0005g/100g水。
术语“软骨提取物”意在包括软骨、可从软骨中提取的组分及其衍生物，包括可从软骨中提取的化合物的合成形式和合成制备的衍生物。称为“软骨提取物”的化合物还可以在其它包含结缔组织的组织如皮肤或兽皮中发现，并可以从中提取。软骨可以选自海生动物软骨、鱼软骨、软体动物软骨和陆栖哺乳动物软骨。海生动物可以选自鲸、海豚和海豹；鱼可以选自鲨鱼、鲑鱼、金枪鱼、鳕鱼和其它已知的鱼；软体动物可以是鱿鱼；而陆栖哺乳动物可以选自牛、猪、鸡、鸭和火鸡。 软骨或其提取物优选选自牛软骨、猪软骨、鲨鱼软骨、鱿鱼软骨、鸡软骨和鲑鱼软骨，及其提取物。
软骨本身可以使用。它一般以干燥，如冻干、捣碎的软骨形式使用。上述类型的软骨或其它包含适宜组分的组织的有用提取物一般可以通过以下方法制备：部分酶促蛋白水解煮熟的组织，然后过滤和干燥水解产物，如通过喷雾干燥或冻干。这种提取物的优点是部分或完全溶于水介质(根据US 3,862,003制备)。
软骨提取物一般包含一种或多种可从软骨中提取的化合物，优选包含任选结合到肽上的糖胺聚糖。软骨提取物优选包含硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸或硫酸皮肤素或它们的混合物。术语“软骨提取物”意在包括可从软骨中获得的化合物，但这些化合物实际上可以从其它来源获得。特别优选的软骨提取物来源是鲨鱼软骨。
术语“软骨提取物”可涉及可从软骨提取的化合物或其衍生物。如上所述，软骨提取物可以来自其它天然来源，但也可以来自合成来源，即合成或半合成制备。优选从天然来源中提取软骨提取物，最优选该提取物可从软骨中提取，特别优选从软骨中提取该提取物。
如上所述，本发明在第一方面涉及用于口服的包含植物提取物和软骨提取物的组合物，其中该植物提取物包含重量/重量比为大约2∶1-1∶2，优选大约1∶1的葡萄籽提取物和番茄提取物。本研究者已发现软骨提取物与植物提取物的特别混合物的独特组合产生意外有效的组合物，用于增加皮肤内胶原合成以及将与真皮内的降解过程相关的UV照射和氧化应激如自由基氧化降低至显著水平。
通过加入软骨提取物意外地大幅改进葡萄籽提取物与番茄提取物组合作为抗氧化剂的有益效果。结果在某种程度上是令人惊奇的，因为软骨提取物本身不具有抗氧化活性。
典型地，软骨提取物和植物提取物存在的重量/重量比为大约1∶2-2∶1，优选大约1∶1。
软骨提取物优选包含选自软骨素酯、角质素酯、透明质酸或其酯、皮肤素酯、肝素、乙酰肝素酯的糖胺聚糖。这些物质可以结合到蛋白质或肽上或作为以下物质的差向异构体或聚合物形式：软骨素酯、角质素酯，透明质酸或其酯、皮肤素酯，肝素、乙酰肝素酯，优选硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸或其酯、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素。
糖胺聚糖可以选自软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯和硫酸角质素，其中每一种可任选结合到肽上。最优选本发明的组合物包含软骨提取物，所述软骨提取物包含任选结合到肽上的硫酸软骨素。
在本发明的一个典型的实施方案中，软骨提取物包含5-100％w/w硫酸软骨素。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含少于1％重量/重量的胶原，优选少于0.5％，特别优选少于0.1％的胶原蛋白。胶原提取物以典型的方式制备，它不包含任何明显数量的胶原。所述提取物优选通过酶促蛋白水解从而将胶原蛋白消化成肽来制备。包含这种具有该低胶原水平的提取物的组合物表现出意外的有益效果。因此，优选不进一步将胶原或其来源加到本发明组合物中。在最优选的实施方案中，所述组合物基本上不含胶原。
类似地，本发明的组合物一般包含少于0.025％的β-胡萝卜素，优选少于0.02％的β-胡萝卜素，特别是少于0.01％的β-胡萝卜素。因此，本发明的另一方面涉及可以获得下述的有益效果且含有极少或基本上不含β-胡萝卜素的组合物。
相反，目前的认识是，番茄红素含量，相对或绝对地，对于本发明组合物的意外有益效果来说特别重要。植物提取物，特别是番茄提取物，包含番茄红素。优选番茄提取物包含大约5-12％，一般大约10％番茄红素(重量/重量)。番茄提取物可以来自单个番茄或番茄的混合物。
在一个典型的实施方案中，用于制备番茄提取物的番茄品种是番茄(Lycopersicum aesculentum)，借此提供适宜的绝对和相对水平的番茄红素。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述组合物包含0.1-5％番茄红素(重量/重量)，优选0.2-4％番茄红素，如0.3-2％番茄红素，最优选0.3-1％番茄红素，特别是0.3-0.8％，如0.3-0.6％番茄红素。
在本发明组合物的一个可选择的定义中，所述组合物包含植物提取物和软骨提取物，其中植物提取物包含重量/重量比为大约5∶1-15∶1，优选大约10∶1的葡萄籽提取物和番茄红素。如上所述，根据目前对本发明的理解，所述比例的番茄红素对于获得令人惊奇的有益抗氧化效果来说是非常重要的。
在一个适宜的实施方案中，对于清除处在水介质中的不饱和磷脂的脂质过氧化作用中的R-/ROO-自由基来说，亲脂抗氧化剂的抗氧化活性IC50低于1.2×10-7。通常，对于清除处在水介质中的不饱和磷脂的脂质过氧化作用中的R-/ROO-自由基来说，抗氧化活性IC50至多为1.2×10-7的亲脂抗氧化剂是类胡萝卜素化合物番茄红素(也称为Ψ，Ψ-胡萝卜素)。番茄红素一般可以从某些新鲜水果如番茄、西瓜、红葡萄柚或番石榴中以目前已知的方式提取获得，或者它可以用已知的方式合成制备。
本发明的口服组合物的有益效果是以下三种组分的新组合产生的结果：软骨提取物、葡萄籽提取物和番茄提取物。葡萄籽提取物提供亲水抗氧化剂。番茄提取物提供亲脂抗氧化剂。因此，本发明涉及抗氧化剂与可从软骨提取的化合物的新组合。因此本发明的另一方面涉及用于口服的组合物，该组合物包含i)软骨，可从软骨中提取的一种或多种化合物，或它们的衍生物；ii)一种或多种亲水抗氧化剂；和iii)一种或多种亲脂抗氧化剂；其中由测试方法A测得该组合物将胶原合成增加至少35％。
在老化皮肤细胞中胶原合成显著减少。皮肤中胶原的减少导致皮肤组织质地和流变特征的改变和典型的老化征象如皱纹、光滑度降低、失去弹性和结实。
如实施例2所示，与其它组合和单独组分相比，本发明组合物导致令人惊奇地大幅增加胶原合成。通过测定掺入含有脯氨酸的蛋白质中的放射性脯氨酸([14C]-脯氨酸)来评价胶原的合成，所述含有脯氨酸的蛋白质大部分被认为是胶原，其中氨基酸总数的30％是脯氨酸。
在含有葡萄籽(G)提取物和番茄(T)提取物组合GT的培养基(如在US 5,648,277中公开)中培养的皮肤成纤维细胞与对照相比导致脯氨酸掺入程度降低：3.6％掺入，与对照的4.8％相比，降低25％。含有鱼(F)提取物和番茄(T)提取物组合FT的细胞培养物对脯氨酸掺入没有显著影响，因为其掺入程度为5.0％，与对照的4.8％相比仅增加4％。含有鱼(F)和葡萄籽(G)提取物组合FG的细胞培养物导致脯氨酸掺入程度的少量增加：5.5％掺入，与对照相比增加10％。仅含有鱼(F)提取物的细胞培养物导致脯氨酸掺入程度的增加：6.2％掺入，增加29％。
但是，用本发明组合物培养的细胞，其中包含鱼提取物(F)、葡萄籽提取物(G)和番茄提取物(T)(FGT提取物)，令人惊奇地导致脯氨酸掺入大幅增加80％：(8.4％掺入的脯氨酸)。已知GT提取物导致胶原合成降低25％，而F提取物导致胶原合成增加29％，则将F与GT组合时胶原合成增加80％是令人惊奇的。
本发明组合物的一种或多种亲水抗氧化剂可以来自天然或合成来源，优选天然来源。在一个典型的实施方案中，天然来源选自松树皮、葡萄(Vitis vinifera)、大叶茶(Camelia sinensis)、欧洲七叶树(Aesculus hippocastanum)、银杏(Gingo biloba)、水飞蓟(Cardusmarianum)、欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)、水飞蓟(Silybummarianum)。
在一个适宜的实施方案中，所述一种或多种亲水抗氧化剂可以从葡萄(Vitis vinifera)的葡萄籽中提取。
一种或多种亲水抗氧化剂的天然来源一般包含多至25％w/w的儿茶素、表儿茶素和没食子酸；多至90％w/w的表儿茶素二聚物、三聚物和/或四聚物，和/或它们的没食子酸盐；和多至10％w/w的表儿茶素五聚物、六聚物和/或七聚物，和/或它们的没食子酸盐。
所述一种或多种亲水抗氧化剂可以选自多酚及其酯；抗坏血酸(维生素C)及其酯；和它们的药学上可接受的盐。多酚一般为儿茶素；无色花色素和黄烷酮；黄烷素(flavanins)、黄酮和花色素苷；黄酮醇；黄酮木脂素；和它们的低聚物。
在一个优选的实施方案中，该亲水抗氧化剂是选自原花色素苷A2和寡聚原儿茶精(oligomeric procyanidol)(OPC)的儿茶素，最优选寡聚原儿茶精。
黄酮木脂素一般为水飞蓟素或其组分之一如水飞蓟素(silybin)、水飞蓟宁、水飞蓟亭和异水飞蓟素(isosilybin)。
在本发明的组合物中，亲水抗氧化剂一般是这样的抗氧化剂：对于清除处在水介质中的不饱和磷脂的脂质过氧化作用中的R-/ROO-自由基来说，其抗氧化活性IC50至多5×10-7。
如上所述，特别优选的亲水抗氧化剂是来自葡萄籽，即葡萄(Vitis vinifera)的种子的提取物，该提取物一般是这样获得的：使用有机溶剂如丙酮和/或乙酸乙酯等提取葡萄籽，蒸发溶剂，将残留物再溶于水并过滤和干燥滤液，例如通过喷雾干燥或冻干。在一个特别优选的实施方案中，这种提取物一般包含多至25％w/w的儿茶素、表儿茶素和没食子；多至90％w/w的表儿茶素二聚物、三聚物和/或四聚物，和/或它们的没食子酸盐；和多至10％w/w的表儿茶素五聚物、六聚物和/或七聚物，和/或它们的没食子酸盐。
所述的一种或多种亲脂抗氧化剂也可以来自天然或合成来源，典型为天然来源。亲脂抗氧化剂可以是抗氧化剂的混合物，如包含亲脂抗氧化剂的复杂混合物的天然来源的提取物。亲脂抗氧化剂的适宜的天然来源是番茄品种，特别是番茄(Lycopersicum aesculentum)品种。
所述一种或多种亲脂抗氧化剂一般为类胡萝卜素、原类胡萝卜素、生育酚、植物甾醇和泛醌。类胡萝卜素是特别令人感兴趣的亲脂抗氧化剂且可以选自α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、番茄红素(Ψ，Ψ-胡萝卜素)、玉米黄质、隐黄素、叶黄素(lutein)和胡萝卜醇(xanthofyll)。
如上所述，类胡萝卜素番茄红素是特别令人感兴趣的亲脂抗氧化剂。本发明组合物最优选包含番茄红素。用作亲脂抗氧化剂来源的提取物优选包含5-12％番茄红素，如7-12％番茄红素，优选大约10％番茄红素。这一般可以转换为本发明组合物包含0.1-5％番茄红素(重量/重量)，优选0.2-4％番茄红素，如0.3-2％番茄红素，最优选0.3-1％番茄红素，特别是0.3-0.8％，如0.3-0.6％番茄红素(重量/重量)。
亲脂抗氧化剂的天然来源优选包含
5-12％ 番茄红素
1-1.5％ 生育酚
0.05-0.15％ β-胡萝卜素
0.5-0.75％ 八氢番茄红素
0.5-0.55％ 六氢番茄红素；
最优选包含
7-12％ 番茄红素
1-1.5％ 生育酚
0.05-0.15％ β-胡萝卜素
0.5-0.75％ 八氢番茄红素
0.5-0.55％ 六氢番茄红素。
一种或多种亲脂抗氧化剂的来源优选包含少于1％的β-胡萝卜素，如少于0.75％，如少于0.5％，优选少于0.25％，最优选少于0.2％，特别是少于0.15％。类似地，本发明的组合物一般包含少于0.025％的β-胡萝卜素，优选少于0.02％的β-胡萝卜素，特别是少于0.01％的β-胡萝卜素。因此，本发明的另一方面涉及可以获得下文所述的有益效果同时含有极少或基本上不含β-胡萝卜素的组合物。
在典型的实施方案中，亲脂抗氧化剂的唯一来源是由番茄提取物提供的。可选择地，亲脂抗氧化剂为番茄提取物。
在本发明的一个典型的实施方案中，所述组合物包含
20-40％软骨提取物，如25-35％，优选27-35％，如30-35％软骨提取物(重量/重量)；
1-10％葡萄籽提取物，如2-8％，优选3-7％，如3-5％葡萄籽提取物(重量/重量)；和
1-10％番茄提取物，如2-8％，优选3-7％，如3-5％番茄提取物(重量/重量)。
本发明的一种典型的组合物包含重量比为大约5∶1∶1-15∶1∶1，如大约10∶1∶1的鱼提取物(F)、葡萄籽提取物(G)和番茄提取物(T)。
如上所述，由测试方法A测得本发明的组合物能够将胶原合成增加至少35％。但优选在测试方法A的条件下使用组合物使胶原合成增加至少40％，如至少45％，如至少50％，至少55％，优选至少60％，如至少65％，至少70％，最优选至少75％。
因此，本发明的另一方面涉及增加真皮中胶原合成或减轻真皮中胶原合成减少的方法，所述方法包括口服本文定义的组合物。
本研究者发现，本发明的新组合物不仅导致胶原合成增加，而且还可用于治疗老化或接触UV照射的皮肤。因此，在一个适宜的实施方案中，在测试方法B的条件下，与对照相比，由MMP-1活性测得该组合物将自由基的有害作用降低至少40％，如至少45％，如至少50％。氧自由基及其有害作用一般是由暴露于UV导致的，但也可能是其它环境、生理或遗传因素造成的。
认为UV-诱发的MMP的过度产生是光老化的主要原因之一。UV照射激活真皮细胞，导致MMP过度产生，而MMP是降解构成真皮细胞外基质的胶原和其它蛋白质的酶。真皮降解(破坏)之后的修复是不完全的。不完全的修复产生真皮结构完整性方面的缺陷，并随着每次间歇地与UV照射接触而重复，导致真皮疤痕的累积，并最终产生可见的光老化征象(2-5)。还在体外成纤维细胞培养物中证实UV光线对诱导MMP的作用(6，7)。其它关注UV诱导MMP的机理的研究表明UV诱导的单线态氧(一种反应性氧种类)直接作用于细胞导致MMP产生(8)。因此，抗氧化剂特别是清除单线态氧的物质将对抗UV刺激的MMP合成。但是，不能排除在MMP合成的刺激中还涉及其它自由基种类。培养物中的老化细胞和接触UV或阳光的皮肤细胞产生更高数量的MMP。因此，使用本发明组合物导致的MMP-1活性降低指示它用于健康皮肤保养的用途。
而且，在测试方法C的条件下测量，与对照相比，本发明的组合物将高级糖基化终产物(AGE)的形成降低至少10％，如至少20％，如至少30％、40％、50％或60％，优选至少70％，特别是至少80或90％，最优选至少100或110％。
AGE(高级糖基化终产物，还已知为Amadori产物)是糖化(glycoxidation)(一种蛋白质和糖之间的非特异性结合反应)的结果。AGE累积在个体细胞内和由长寿命蛋白质如皮肤中的胶原组成的组织的细胞外基质中。AGE-交联的蛋白质是非功能性蛋白质并趋于聚集在细胞外基质中或细胞的细胞质内，且认为它对整体蛋白质合成具有有害的影响。最初，当葡萄糖与蛋白质反应时形成早期产物(Amadori产物)。然后这种Amadori产物经过进一步的重排以形成可以交联蛋白质的后期棕色色素。在重排之后，后期产物继续在长时间内累积在长寿命蛋白质如胶原中并高度交联蛋白质。已表明AGE的体内形成随机体和细胞在体内和体外的老化而增加。在体内，认为AGE累积水平反映血清葡萄糖水平。后期AGE形成中的一个关键的作用归因于氧化，因为糖化本身是可逆的过程。但是，氧化是由于永久性交联而导致永久性化学损伤和蛋白质功能丧失的原因(9)。除了对整体蛋白质合成无效和具有降低作用之外，还表明AGE是发色团，即它在UV光照射之后产生显著数量的活性氧自由基(10)。因此氧化应激导致AGE的形成。
经单一剂量接触UV照射(5J/cm2)，未添加物质的对照细胞中的AGE水平比未照射的对照细胞增加大约20倍。在相同的条件下，补充F的培养物中的AGE水平增加大约40倍，表明F对经UV照射AGE形成不具有保护作用。用F处理的细胞中的AGE水平的增加幅度在7.5J/cm2时更大。由图3可以看出，补充FG的细胞中的AGE水平增加72个单位，与未处理的经照射的对照细胞处于同一范围之内(相对于对照降低10％)。
值得注意的是，相对于未照射的细胞而言，FGT处理的细胞表现出令人惊奇的AGE水平降低大约22单位，相对于未处理的经照射细胞而言这等于AGE浓度降低120％。
因此，本发明的组合物改善了脯氨酸掺入，并就MMP-1活性和AGE形成而言对暴露于UV的细胞提供有益的作用。
因此，本发明的另一方面涉及适于化妆性冶疗皮肤老化征象和常规保养健康皮肤的组合物。老化征象可能是多种因素如阳光、时间、饮食和其它环境条件的结果。
本发明的组合物典型地包含：
1-80％w/w可从软骨提取的化合物(重量/重量)；
0.1-75％w/w葡萄籽提取物(重量/重量)；和
0.002-25％番茄红素(重量/重量)。
最优选，本发明组合物包含
27-35％，通常30-35％软骨提取物(重量/重量)；
1-10％葡萄籽提取物，如3-5％葡萄籽提取物(重量/重量)；和
0.1-5％番茄红素，通常0.2-1％番茄红素(重量/重量)。
本研究者已制备了包含以下物质的适宜组合物：
100-110mg鱼提取物
95-105mg植物提取物
25-35mg山楂果(Acerola)提取物
60-90mg微晶纤维素
3.5-4.5mg二氧化硅
其中，植物提取物包含寡聚原儿茶精和番茄红素，而鱼提取物包含糖胺聚糖。
本发明的其它适宜的组合物包含
100-110mg鱼提取物
95-105mg植物提取物
60-65mg菊粉
25-35.00mg抗坏血酸
10-20mg葡糖酸锌
10-15mg二氧化硅
其中，植物提取物包含寡聚原儿茶精和番茄红素，而鱼提取物包含糖胺聚糖。
因此，本发明的组合物可以进一步包含其它组分，例如进一步包含其它营养补充剂如维生素、矿物质、氨基酸和糖。在一个优选的实施方案中，所述组合物进一步包含维生素C或含维生素C的提取物，例如还包含山楂果(Acerola)提取物。
如上所述，在目前对本发明的理解下，组分的相对和绝对量对于获得本发明组合物的令人惊奇的有益效果来说是非常重要的。因此，亲水和亲脂抗氧化剂优选存在的重量/重量比范围为大约1∶1至大约200∶1，如2∶1-100∶1，特别是5∶1-50∶1，尤其是5∶1-20∶1，优选5∶1-15∶1，最优选大约7∶1至12∶1，如大约10∶1。
类似地，软骨、可从软骨中提取的一种或多种化合物和亲水抗氧化剂优选存在的重量/重量比范围为大约1∶1至大约200∶1，如2∶1-100∶1，特别是5∶1-50∶1，尤其是5∶1-20∶1，优选5∶1-15∶1，最优选大约7∶1至12∶1，如大约10∶1。
总地来说，本发明的一个重要方面涉及这样一种组合物，其中：i)软骨，可从软骨提取的一种或多种提取物，或它们的衍生物，ii)一种或多种亲水抗氧化剂，和iii)一种或多种亲脂抗氧化剂同时存在，其数量足以抑制MMP-1活性，抑制AGE形成或增加体外培养的人成纤维细胞中的胶原合成。
类似地，本发明的另一个重要方面涉及这样一种组合物，其中：i)软骨，可从软骨提取的一种或多种提取物，或它们的衍生物，ii)一种或多种亲水抗氧化剂，和iii)一种或多种亲脂抗氧化剂，这三者存在的比例适于抑制MMP-1活性，抑制AGE形成或增加体外培养的人成纤维细胞中的胶原合成。
在优选实施方案的组合中，所述组合物可以包含0.25-15mg番茄红素和2.5-100mg葡萄籽提取物，优选0.5-5mg番茄红素和5-50mg葡萄籽提取物，特别是0.75-2.5mg番茄红素和10-30mg葡萄籽提取物，尤其是1-2.5mg番茄红素和10-25mg葡萄籽提取物。
在实施方案的另一个组合中，所述组合物可以包含1-2.5mg番茄红素、5-50mg葡萄籽提取物和50-200mg软骨提取物。
本发明的组合物用于口服，并可以以下列形式给药：固体剂型如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、小药囊；或液体剂型如溶液、悬浮液、补剂或糖浆。这些剂型可以用制药技术中的已知方式制备，且可以包含一种或多种在本领域中常规使用的任何赋形剂。对于固体组合物，可以使用的常规无毒固体赋形剂包括但不限于如药物等级的甘露醇、乳糖、淀粉、大豆纤维、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素如微晶纤维素、葡萄糖、蔗糖、二氧化硅、碳酸镁等等。液体剂型的获得可以通过在赋形剂如水或基于水的液体如汁、油或醇中将活性组分和任选的药物辅剂溶解、分散等来获得，以形成溶液或悬浮液。如果需要的话，本发明的口服组合物还可以包含少量的本领域中已知的添加剂如湿润剂或乳化剂、缓冲剂等等。这些剂型可以根据本领域中已知的原理配制，例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington制药科学)，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，第15版，1975；或Martindale，The Extra Pharmacopeia(特别药典)，The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain，第31版，1996。
所述组合物可以是这样的：将亲脂抗氧化剂如番茄提取物或包含番茄红素的提取物，配制成用于正常释放，而将亲水抗氧化剂，如葡萄籽提取物配制成用于延迟或缓慢释放。
如实施例5所述，所述组合物在口服时对皮肤状况具有明显可见的效果。图4还说明服用本发明组合物的志愿者观察到在整体皮肤状况、柔软度、眼周围和嘴周围皮肤质量方面的改善。因此，实施例1-4的结果成功地转换到体内，所述组合物似乎在口服时发生系统作用。
本发明的组合物可以用作口服化妆品、食品或食物补充剂、药物或膳食。
本发明的另一方面涉及用于健康皮肤常规保养，延迟由于老化或UV接触导致的皮肤退化的发生和用于治疗皮肤老化征象的组合物。本发明的组合物适于治疗老化皮肤、接触阳光或其它形式的UV照射的皮肤、干燥皮肤、粗糙皮肤、变色皮肤、带痤疮的皮肤、疤痕皮肤、带牵张纹的皮肤、湿疹和牛皮癣。
本发明的一个重要方面是用于化妆性或预防性治疗皮肤以对抗皮肤老化征象和由于接触UV照射导致的损伤的方法，所述方法包括口服以上定义的组合物。类似地，本发明另一方面是用于化妆性或预防性治疗老化皮肤、接触阳光或其它类型UV照射的皮肤、干燥皮肤、粗糙皮肤、变色皮肤、带痤疮的皮肤、疤痕皮肤、带牵张纹的皮肤、湿疹和牛皮癣的方法，所述方法包括口服以上定义的组合物。以上定义的组合物用于制备预防或减缓皮肤老化征象、预防或减少接触UV照射的有害作用、治疗牵张纹、治疗痤疮、减轻湿疹症状、有助于疤形成和伤口愈合、减少疤痕、减轻牛皮癣症状或治疗粗糙、变色或干燥皮肤的药剂的用途是预期的。
在这些用途中，普通成人的典型日剂量为55-3700mg以上定义的软骨组分、亲水抗氧化剂和亲脂抗氧化剂的混合物，如70-1000mg。给药可以以一次日剂量或多至每天4次的分剂量进行，如1、2、3或4次，优选每天1或2次。
可以根据本领域中已知的原理包装组合物，如包装在片剂容器、泡罩包装或瓶中。如果组分之一对光敏感，具体在亲脂抗氧化剂为番茄红素的情况下，则建议对该组合物加以避光防护。在例如泡罩包装的情况下，如果该泡罩包装是分别由铝箔和铝包衣塑料箔两片形成的已知类型，如分别由塑料/铝薄压制品(如PVC、铝和取向聚酰胺箔的薄层制品)的成形(形成凹陷)薄片和薄的任选涂覆(varnished)的铝箔形成的已知类型的话，则这种避光要求是可以适宜获得的。
通过以下非限定性实施例进一步例示本发明。
实施例
实施例1
亲水抗氧化剂、疏水抗氧化剂和软骨提取物有效浓度的测定
以剂量依赖性方式，在体外培养的人皮肤成纤维细胞中测试各种不同浓度的葡萄籽提取物(1-200microg/ml)、软骨提取物(0-1000mg/ml)和番茄提取物(0-200microg/ml)。评价在所有培养条件下的细胞存活和生长率之后，选择每种成分的单一最佳浓度。
方法
如下制备软骨提取物、葡萄籽提取物和含番茄红素的番茄糊的工作溶液：
软骨溶液(40mg/mL)：
将200mg鱼粉(通过酶促蛋白水解软骨、过滤并喷雾干燥水解产物而制备的软骨提取物)溶于5mL Hanks缓冲盐水溶液(Hanks)并无菌过滤。
葡萄籽溶液(40mg/mL)：
将200mg葡萄籽提取物(Indena，米兰，意大利)溶于5mL Hanks缓冲盐水溶液(Hanks)并无菌过滤。
番茄溶液(预贮存液：100mg/mL)
预贮存液：将400mg番茄糊(含40mg番茄红素)溶于4mL四氢呋喃，无菌过滤并储藏在-80℃下直至使用。
番茄工作溶液(100μ
g/mL)：
番茄工作溶液：将预贮存液1∶1000稀释，然后立即用于细胞培养基DMEM。
如下培养人成纤维细胞：
将10,000细胞/孔接种到24-孔盘中。使细胞贴壁过夜，然后将培养基换成含不同浓度软骨提取物(F)、葡萄籽提取物(G)和番茄提取物(T)的培养基。每两至三天更换细胞培养基DMEM(10％胎牛血清，+谷氨酰胺，青霉素/链霉素)，除了含有TE的培养基要每天更新。细胞生长至汇合(37℃，5％CO2，95％湿度)并且每两天进行计数，使用每孔300μL胰蛋白酶/EDTA以使细胞在37℃培养箱中停留10分钟期间解吸下来，其中200μL用于计数细胞/mL。
在多至15天后评价细胞存活和细胞生长。
通过测定细胞摄入的MTT来评价细胞存活。摄入水平对应于可以用作细胞生存能力征象的线粒体活性水平。MTT还原成蓝色化合物甲，在595nm处检测UV/VIS吸收，以655nm作为对照。
细胞生长评价为每培养瓶中使用Coulter电子计数器计数的细胞数。
结果
补充70μg/mL软骨提取物、10μg/mL葡萄籽提取物和10μg/mL番茄提取物(＝1.0μg/mL番茄红素)的细胞培养物给细胞生长提供最佳的环境。这些浓度无毒性作用也不改变细胞分裂的速率。这些结果进一步被成纤维细胞在补充所选组合(上述)的培养基中的50天长期培养所证实。所监测的对应于细胞分裂数和细胞生长的累积群体倍增水平(CPDL)不受测试成分的影响。结果描述在表1和图1中。
表1
| 天 | 0 | F | FGT | GT |
| 0 | 18 | 18 | 18 | 18 |
| 3 | 19.17 | 19.34 | 18.87 | 18.8 |
| 9 | 21.4 | 21.52 | 21.28 | 21.32 |
| 14 | 23.08 | 22.93 | 23.05 | 23.02 |
| 21 | 25.65 | 25.87 | 25.59 | 25.67 |
| 28 | 27.53 | 27.57 | 27.73 | 27.78 |
| 35 | 28.88 | 28.88 | 29.2 | 29.15 |
| 42 | 31.45 | 31.54 | 31.4 | 32.03 |
| 50 | 32.98 | 33.14 | 33.42 | 33.39 |
实施例2
组合物对胶原合成的影响
建立体外测试体系测试F、G和T对胶原合成的影响。通过测定大部分被认为是胶原的含脯氨酸的蛋白质内放射性脯氨酸([14C]-脯氨酸)的掺入来评价胶原合成，其中脯氨酸残基的数目占氨基酸总数的30％以上。将如实施例1)所述确定的最佳浓度的F、G和T的各种组合加到细胞培养基中，并在24小时之后测定分泌和标记的蛋白质的放射性。
方法
如实施例1生产F、G和T提取物
人成纤维细胞培养物中放射性标记的脯氨酸的掺入如下进行(测试方法A)：在接种后一天加入F、G和T的各种组合，细胞生长至汇合(大约1周)。每天更换培养基。在汇合时，将培养基换成0.5mL放射性溶液(25μCi)+不含F、G或T的2.5mL培养基。
将细胞再置于培养箱中24小时，然后收集培养基，并进行以下方法测定放射性：
TCA沉淀：将5μL培养基与20μLBSA(0.5g/L)和1mL TCA(10％)混合，并在-20℃下放置30分钟。使样品融化并通过硝化纤维素过滤器以从标记的蛋白质中分离游离的放射性脯氨酸。将过滤器转至试管中并向其中加入2.5mL闪烁液。将此管在黑暗中放置1小时，然后使用闪烁计数器测定5μL样品的放射性。
结果
结果总结如表2a和2b所示。与对照相比，含有GT提取物的细胞培养物导致脯氨酸掺入程度降低：3.6％掺入，与对照的4.8％相比，降低25％。含有FT提取物的细胞培养物对脯氨酸掺入没有显著影响，因为其掺入程度为5.0％，与对照的4.8％相比，仅增加4％。含有FG提取物的细胞培养物导致脯氨酸掺入程度的少量增加：5.5％掺入，与对照相比增加10％。
含F提取物的细胞培养物导致脯氨酸掺入程度增加：6.2％掺入，增加29％。但是，FGT提取物令人惊奇地导致脯氨酸掺入大幅增加80％：(8.4％掺入的脯氨酸)。
在这种类型的实验中，差异超过30％认为是显著的。
表2
| 处理 | 活性(dpm) | 以μCi输出表示的活性 | ％掺入的脯氨酸 | 相对于对照的结果 |
| GT | 4516 | 0.0015 | 3.6 | 20％降低 |
| 对照 | 5787 | 0.0020 | 4.8 | - |
| FT | 4516 | 0.0021 | 5.0 | 没有改变 |
| FG | 5137 | 0.0023 | 5.5 | 10％增加 |
| F | 5787 | 0.0026 | 6.2 | 30％增加 |
| FGT | 7738 | 0.0035 | 8.4 | 80％增加 |
实施例3
组合物对人成纤维细胞接触UV的影响
UVA接触是多种导致可见的老化(光老化)征象的皮肤退化改变的原因。通过监测经UV照射皮肤成纤维细胞培养物中与光老化有关的生物化学标记(MMP-1和AGE的水平)来测试F、G和T提取物及它们的组合对抗UV诱导的损伤的潜在保护作用。
人成纤维细胞的细胞培养物每天接触一剂量的UVA照射，持续4天。使用两种不同的剂量(5和7.5J/cm2)，且它们对应于细胞死亡发生之前细胞耐受的最大剂量。
使用最佳浓度的F、G和T(如实施例1确定和描述)给细胞培养物补充F、G和T的各种组合(F、FG、FT、GT和FGT)，并在1天和4天后测定MMP-1活性和AGE形成。
方法
如实施例1所述生产提取物。
细胞培养如下进行：
将给定传代的细胞换到含F、G和T处理组合的培养基。在汇合时将它们分成1∶4以获得4瓶用于每种处理。在汇合时将一瓶(1∶4平分)或两瓶(1∶2平分)连续传代至四个新瓶。
细胞培养物的UVA照射如下进行：
使用6×Philips 40W UVA Cleo Performance管产生一定的UVA剂量。使用Hagner UVA计量器测定以W/m2为单位的剂量并计算获得期望剂量5、7.5、10和15J/cm2所需的接触时间。初步实验表明不导致细胞死亡的最佳照射剂量为7.5J/cm2。
使用可从APBiotech商购的测试体系，Code RPN 2629(测试方法B)进行MMP-1活性(内源性活性加潜在水平)的测定。
AGE的测定基于ELISA技术(测试方法C)：
第一天：用在碳酸盐缓冲液中稀释的50ng AGE/孔包被微板，在+4℃过夜。
第二天：用PBST(PBS和0.05％Tween 20)将孔洗涤4次，然后在室温下在200μL/孔的PBS-乳(6％)中封闭2小时。随后用PBST将孔洗涤4次，然后首先往孔中加入50μL AGE标准品(20-20,000单位/孔)或50μL样品(50μg蛋白质/mL)，接着加入50μL AGE多克隆抗体(稀释1/1000)。室温下将此板在快速振荡下放置2小时。用PBST将孔洗涤4次，然后以50μL/孔加入二抗(多克隆兔，HRP，稀释1/1000)，并室温下振荡放置2小时。最后用PBST将孔洗涤4次，然后以100μL/孔加入底物(10PD片剂/3mL ddH2O+1/1000(v/v)过氧化氢(35％))。将此板置于暗处，并在产生适宜颜色后加入50μL H2SO4(1M)终止反应。在490nm处读取板的吸光度(参比655nm)。
结果
MMP-1活性和AGE形成的结果分别表显在图2和3中。
I.MMP-1活性
已表明在第1天和第4天研究中，UVA照射在未处理的细胞(对照)中诱导MMP-1活性，从而证明UVA在培养的成纤维细胞中诱导MMP1的能力。对照细胞的MMP-1活性在光老化过程中大约增加一倍。
用GT处理的细胞在第1天和第4天分别表现出34％和58％增加。相反，在补充F的细胞中MMP-1活性被诱导。MMP-1活性在第1天和第4天UV接触后分别大约增至三倍和增至四倍。
令人惊奇地，将F与GT组合形成FGT在暴露于UV的细胞中没有引起MMP-1活性增加。因此，同等条件下FGT处理的细胞具有的MMP-1活性是对照细胞的一半。
表3
第一天
| 0J/cm2 | 5J/cm2 | 7.5J/cm2 | |
| 对照 | 1 | 2.01 | 1.80 |
| GT | 1 | 1.34 | 1.34 |
| FGT | 1 | 0.97 | 0.99 |
表3a
第4天
| 0J/em2 | 5J/cm2 | 7.5J/cm2 | |
| 对照 | 1 | 2.02 | 2.3 |
| GT | 1 | 1.37 | 1.58 |
| FGT | 1 | 1.04 | 0.99 |
II.AGE形成
结果描述在图3和表4中。经单一剂量接触UV照射(5J/cm2)，未补充物质的对照细胞中AGE水平比未照射的对照细胞增加大约20倍。在相同的条件下，补充F的培养物中的AGE水平增加40倍，这表明F对UV照射形成AGE不具有保护作用。由图3可以看出，补充FG的细胞中AGE水平增加72个单位，它在与未处理的经照射的对照细胞相同的范围之内(相对于对照降低10％)。
值得注意的是，相对于未照射的细胞而言，用FGT处理的细胞表现出令人惊奇的AGE水平降低大约22单位，相对于未处理的经照射细胞而言这相当于AGE浓度降低120％。
因此，本发明的组合物改善了脯氨酸掺入，并就MMP-1活性和AGE形成而言在接触UV的细胞中提供了有益的效果。
表4
| 5J/cm2 | 7.5J/em2 | |
| 对照 | 80.06 | 67.88 |
| F | 152.72 | 258.21 |
| FG | 72.04 | 118.58 |
| FGT | -21.94 | -34.92 |
实施例4
使用以所述比例混合的以下成分制备本发明的组合物(所给出的数量是每最终剂量单位)：
番茄红素对氧化敏感，因此颗粒混合和操作、压片、片剂储藏和在铝-铝泡罩卡中包装都是在保护性氮气氛下进行的。
组合物1(片剂代码SF)
-105mg软骨提取物(通过酶促蛋白水解软骨、过滤并喷雾干燥水解产物而制备)；
-100mg植物提取物(含大约1.5mg从番茄中提取的番茄红素和大约14mg从葡萄籽中提取的类黄酮，其余为大豆纤维、番茄油和二氧化硅；Alextan，购自Indena，米兰，意大利)；
-30mg山楂果(Acerola)提取物(包含大约7.5mg抗坏血酸，其余为山楂果(Acerola)组分和麦芽糖糊精)；
-66mg微晶纤维素；
-4mg二氧化硅(粒径2.4-3.6μm)。
混合在Ldige混合器中进行6分钟。将粉末混合物压成重305mg的片剂。
组合物2(片剂代码SF-1)
-105mg软骨提取物(通过酶促蛋白水解软骨、过滤并喷雾干燥水解产物而制备)；
-100mg植物提取物(包含大约1.5mg从番茄中提取的番茄红素和大约14mg从葡萄籽中提取的类黄酮，其余为大豆纤维、番茄油和二氧化硅；Alextan，购自Indena，米兰，意大利)；
-30mg山楂果(Acerola)提取物(包含大约7.5mg抗坏血酸，其余为山楂果(Acerola)组分和麦芽糖糊精)；
-81mg微晶纤维素；
-4mg二氧化硅(粒径2.4-3.6μm)。
混合在Ldige混合器中进行6分钟。将粉末混合物压成重320mg的片剂。
组合物3(片剂代码SS)
-105mg软骨提取物(通过酶促蛋白水解软骨、过滤并喷雾干燥水解产物而制备)；
-100mg植物提取物(包含大约1.5mg从番茄中提取的番茄红素和大约14mg从葡萄籽中提取的类黄酮，其余为大豆纤维、番茄油和二氧化硅；Alextan，购自Indena，米兰，意大利)；
-62mg菊粉；
-30mg抗坏血酸；
-15mg葡糖酸锌；
-13mg二氧化硅(粒径2.4-3.6mum)。
混合在Ldige混合器中进行6分钟。将粉末混合物压成重325mg的片剂。
典型组合物
FE：105mg
GE：13.75mg
TE：14.38mg(来自此物质的番茄红素为10％＝1.44mg)
实施例5
在消费者试验中测试实施例1的组合物以测定消费者对皮肤改变的感知。
129名志愿者参加了三个月的研究，每天服用两片含有实施例1的组合物的片剂。在进入试验之前他们记录了自身的皮肤外观和质量。在1、2和3个月的补充后，他们根据以下代码评价皮肤外观和质量的改变：0-情况未改变，1-轻微改善，2-改善，3-大大改善。
图4显示参数“整体皮肤状况”、“柔软度”、“眼周皮肤”和“口周皮肤”的质量评价结果。改善是体验改善的志愿者的百分比。
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Claims (32)
1.组合物，其包含：
i)可通过酶促蛋白水解切割获得的软骨提取物，其中所述提取物包含糖胺聚糖，
或通过酶促蛋白水解切割可从软骨提取的糖胺聚糖的合成形式；
ii)含有亲水抗氧化剂的提取物，其中所述提取物包含选自以下的亲水抗氧化剂：多酚及其酯，或可从葡萄籽提取的多酚及其酯的合成形式；和
iii)番茄红素或包含番茄红素的番茄提取物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述软骨提取物和可从软骨提取的化合物包含选自以下的糖胺聚糖：软骨素酯、角质素酯、透明质酸或其酯、皮肤素酯、肝素、乙酰肝素酯，和它们的差向异构体与聚合物，其中每一种可结合到肽上。
3.根据权利要求1的组合物，其中该糖胺聚糖选自软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯和硫酸角质素，其中每一种可结合到肽上。
4.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含小于1％重量/重量的胶原。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述含有亲水抗氧化剂的提取物可从葡萄籽获得。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述亲水抗氧化剂提取自松树皮、葡萄、大叶茶、欧洲七叶树、银杏、水飞蓟、欧洲越桔、水飞蓟。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述亲水抗氧化剂包含寡聚原儿茶精。
8.根据权利要求1的组合物，其中所述番茄提取物进一步包含选自α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、玉米黄质、隐黄素、叶黄素和胡萝卜醇的类胡萝卜素。
9.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含0.1-5％重量/重量的番茄红素。
10.根据前述权利要求之任一项的组合物，其进一步包含生育酚和植物甾醇。
11.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含小于0.025％的β-胡萝卜素。
12.根据权利要求2的组合物，其中可通过酶促蛋白水解切割获得的软骨提取物或通过酶促蛋白水解切割可从软骨提取的化合物的合成形式与亲水抗氧化剂存在的wt/wt比范围为2∶1至100∶1。
13.根据权利要求5的组合物，所述组合物包含0.25-15mg番茄红素和2.5-100mg葡萄籽提取物。
14.根据权利要求5的组合物，所述组合物包含1-2.5mg番茄红素和10-25mg葡萄籽提取物。
15.根据权利要求5的组合物，所述组合物包含1-2.5mg番茄红素、5-50mg葡萄籽提取物和50-200mg软骨提取物。
16.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含
i)20-40％重量/重量的软骨提取物；
ii)1-10％重量/重量的葡萄籽提取物；和
iii)1-10％重量/重量的番茄提取物。
17.根据权利要求1的组合物，所述组合物还包含山楂果提取物。
18.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含
100-110mg软骨提取物
95-105mg组合的葡萄籽提取物和番茄提取物
25-35mg山楂果提取物
60-90mg微晶纤维素
3.5-4.5mg二氧化硅
其中，葡萄籽提取物包含寡聚原儿茶精；番茄提取物包含番茄红素，而软骨提取物包含糖胺聚糖。
19.根据权利要求1的组合物，所述组合物包含
100-110mg软骨提取物
95-105mg组合的葡萄籽提取物和番茄提取物
60-65mg菊粉
25-35mg抗坏血酸
10-20mg葡糖酸锌
10-15mg二氧化硅
其中，葡萄籽提取物包含寡聚原儿茶精；番茄提取物包含番茄红素，而软骨提取物包含糖胺聚糖。
20.根据权利要求5的组合物，其中将葡萄籽提取物配制成用于缓释，而将番茄红素配制成用于正常释放。
21.根据权利要求1的组合物，其制成化妆产品。
22.根据权利要求1的组合物，其制成食品或食物补充剂。
23.根据权利要求1的组合物，其制成药物。
24.根据权利要求1的组合物，其制成膳食。
25.根据权利要求1的组合物，其中该组合物配制为片剂、粉剂、粒剂、颗粒、胶囊、小药囊；或者溶液、悬浮液、补剂或糖浆。
26.根据权利要求1的组合物，其中由测试方法A测得该组合物将胶原合成增加至少35％。
27.根据权利要求1的组合物，其中在测试方法B的条件下，与对照相比，由MMP-1活性测得该组合物将氧自由基的有害作用降低至少40％。
28.根据权利要求1的组合物，其中在测试方法C的条件下，与对照相比，该组合物将高级糖基化终产物(AGE)的形成减少至少10％。
29.根据权利要求1的组合物，其中在测试方法B的条件下，与对照相比，由MMP-1活性测得该组合物将氧自由基的有害作用降低至少45％。
30.以下物质的组合用于制备预防或减缓皮肤老化征象、预防与减少接触UV照射的有害作用、治疗牵张纹、减轻疤痕或有助于疤痕形成的药剂的用途：
i)可通过酶促蛋白水解切割获得的软骨提取物，其中所述提取物包含糖胺聚糖；
或通过酶促蛋白水解可从软骨提取的糖胺聚糖的合成形式；
ii)含有亲水抗氧化剂的提取物，其中所述提取物可从葡萄籽获得；且其中所述提取物包含选自多酚及其酯的亲水抗氧化剂；
iii)番茄红素或包含番茄红素的番茄提取物。
31.以下物质的组合用于制备治疗痤疮的药剂的用途：
i)可通过酶促蛋白水解切割获得的软骨提取物，其中所述提取物包含糖胺聚糖；
或通过酶促蛋白水解可从软骨提取的糖胺聚糖的合成形式；
ii)含有亲水抗氧化剂的提取物，其中所述提取物可从葡萄籽获得；且其中所述提取物包含选自多酚及其酯的亲水抗氧化剂；
iii)番茄红素或包含番茄红素的番茄提取物。
32.以下物质的组合用于制备减轻湿疹症状、减轻牛皮癣的症状或治疗粗糙、变色或干燥皮肤的药剂的用途：
i)可通过酶促蛋白水解切割获得的软骨提取物，其中所述提取物包含糖胺聚糖；
或通过酶促蛋白水解可从软骨提取的糖胺聚糖的合成形式；
ii)含有亲水抗氧化剂的提取物，其中所述提取物可从葡萄籽获得；且其中所述提取物包含选自多酚及其酯的亲水抗氧化剂；
iii)番茄红素或包含番茄红素的番茄提取物。
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